RU2020115295A - ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ΤΒΚ/ΙΚΚε И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents

ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ΤΒΚ/ΙΚΚε И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Download PDF

Info

Publication number
RU2020115295A
RU2020115295A RU2020115295A RU2020115295A RU2020115295A RU 2020115295 A RU2020115295 A RU 2020115295A RU 2020115295 A RU2020115295 A RU 2020115295A RU 2020115295 A RU2020115295 A RU 2020115295A RU 2020115295 A RU2020115295 A RU 2020115295A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound according
ring
nrc
independently
halogen
Prior art date
Application number
RU2020115295A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020115295A3 (ru
Inventor
Сриниваса Р. Карра
Юйфан Сяо
Брайан А. ШЕРЕР
Юджин ЧЕКЛЕР
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2020115295A3 publication Critical patent/RU2020115295A3/ru
Publication of RU2020115295A publication Critical patent/RU2020115295A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Claims (57)

1. Соединение формулы I,
Figure 00000001
R1 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-6 алифатический остаток, -OR, или галоген;
кольцо Z представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, который содержит 1, 2, или 3 атома азота;
каждый R2 представляет собой независимо -R, галоген, -OR, SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, или -N(R)2;
каждый R3 представляет собой независимо -R, галоген, -OR, SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, или -N(R)2;
кольцо А представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, который содержит 1, 2, или 3 атома азота;
R4 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, или -N(R)2;
каждый R5 представляет собой независимо -R, галоген, -OR, SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, или -N(R)2;
каждый R представляет собой независимо водород, C1-6 алифатический остаток, С3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, или серы, 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, которое содержит 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, или серы; или 6-12-членное спиро, конденсированное, или мостиковое бициклическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое содержит 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, или серы; каждый(-ое) из которых является необязательно замещенным; или
две R группы на одном и том же атоме вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют С3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, которое содержит 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, или серы; каждый(-ое) из которых является необязательно замещенным;
n представляет собой 1 или 2;
р представляет собой 0, 1, или 2; и
q представляет собой 0, 1, или 2.
2. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой Н.
3. Соединение по п. 1 или 2, где кольцо Z представляет собой фенил, пиридин, или пиримидин.
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где кольцо Z представляет собой
Figure 00000002
Figure 00000003
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где каждый R2 представляет собой независимо -R, галоген, -OR, или -N(R)2.
6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где каждый R2 представляет собой независимо
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где каждый R3 представляет собой независимо -R, галоген, -OR, или -N(R)2.
8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где кольцо А представляет собой фенил или пиридил.
9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где кольцо А представляет собой
Figure 00000013
10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 представляет собой -R или -OR.
11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где каждый R5 представляет собой независимо -R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, или -N(R)2.
12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где каждый R5 представляет собой независимо
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
13. Соединение по п. 1, формулы II,
Figure 00000022
или его фармацевтически приемлемые производные, сольваты, соли, гидраты, или стереоизомеры.
14. Соединение по п. 1, формулы VI,
Figure 00000023
или его фармацевтически приемлемые производные, сольваты, соли, гидраты, или стереоизомеры.
15. Соединение по п. 1, выбранное из Таблицы 1.
16. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по любому из предшествующих пунктов, и фармацевтически приемлемые вспомогательное вещество, носитель, или среду для лекарственного средства.
17. Способ ингибирования активности ТВК и IKKε у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемых производных, сольватов, солей, гидратов, или стереоизомеров.
18. Способ лечения связанного с TBK/IKKε нарушения у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемых производных, сольватов, солей, гидратов, или стереоизомеров.
19. Способ по п. 18, где нарушение выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, анкилозирующего спондилоартрита, остеопороза, системного склероза, рассеянного склероза, псориаза, сахарного диабета I типа, сахарного диабета II типа, воспалительного заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), гипериммуноглобулинемии D и синдрома периодической лихорадки, криопирин-связанных периодических синдромов, синдрома Шницлера, системного ювенильного идиопатического артрита, болезни Стилла, развившейся у взрослых, подагры, псевдоподагры, синдрома SAPHO, болезни Кастлемена, сепсиса, инсульта, атеросклероза, глютеновой болезни, DIRA (недостаточность антагониста рецептора интерлейкина-1), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и злокачественного новообразования.
20. Способ лечения системной красной волчанки у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемых производных, сольватов, солей, гидратов, или стереоизомеров.
RU2020115295A 2017-10-17 2018-10-17 ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ΤΒΚ/ΙΚΚε И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ RU2020115295A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762573255P 2017-10-17 2017-10-17
US62/573,255 2017-10-17
PCT/US2018/056192 WO2019079375A1 (en) 2017-10-17 2018-10-17 IN / ΙΚΚΕ PYRIMIDINE INHIBITOR COMPOUNDS AND USES THEREOF

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020115295A3 RU2020115295A3 (ru) 2021-11-18
RU2020115295A true RU2020115295A (ru) 2021-11-18

Family

ID=64110186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020115295A RU2020115295A (ru) 2017-10-17 2018-10-17 ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ΤΒΚ/ΙΚΚε И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11440899B2 (ru)
EP (1) EP3697773A1 (ru)
JP (1) JP7284161B2 (ru)
KR (1) KR20200071756A (ru)
CN (1) CN111247134A (ru)
AU (1) AU2018352701A1 (ru)
BR (1) BR112020007549A2 (ru)
CA (1) CA3078583A1 (ru)
IL (1) IL273892A (ru)
MX (1) MX2020003487A (ru)
RU (1) RU2020115295A (ru)
SG (1) SG11202003441VA (ru)
TW (1) TWI802605B (ru)
WO (1) WO2019079375A1 (ru)
ZA (1) ZA202002825B (ru)

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2419030A1 (en) 2000-08-08 2002-02-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-pyrimidinamine derivatives, pharmaceutical compositions and related methods
US20050203092A1 (en) 2000-08-08 2005-09-15 Benjamin Elfrida R. 4-Pyrimidinamine derivatives, pharmaceutical compositions and related methods
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US8084457B2 (en) * 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
JP2008542219A (ja) 2005-05-25 2008-11-27 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ 疼痛処置法
FR2911139A1 (fr) 2007-01-05 2008-07-11 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de phenyl-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)amines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
ES2535166T3 (es) * 2007-09-04 2015-05-06 The Scripps Research Institute Pirimidinil-aminas sustituidas como inhibidores de proteína-quinasas
EP2488503A1 (en) 2009-10-12 2012-08-22 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbkl and/or ikk epsilon
GB201012105D0 (en) 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
KR20140048873A (ko) 2011-04-12 2014-04-24 알츠하이머즈 인스티튜트 오브 아메리카, 인크. Ｉｋｋ－관련 키나제 엡실론 및 ｔａｎｋ 결합 키나제 1 억제제의 조성물 및 치료학적 용도
DE102011112978A1 (de) 2011-09-09 2013-03-14 Merck Patent Gmbh Benzonitrilderivate
US9045493B2 (en) 2012-02-09 2015-06-02 Merck Patent Gmbh Furo[3,2-b]- and thieno[3,2-b]pyridin derivatives
WO2013175415A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Piramal Enterprises Limited Substituted pyrimidine compounds and uses thereof
TW201418243A (zh) * 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
GB201303109D0 (en) * 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
KR101949624B1 (ko) * 2014-09-26 2019-02-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Tank-결합 키나제 억제제 화합물로서 유용한 아미노트리아진 유도체
WO2017003995A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Merck Patent Gmbh TBK/IKKε INHIBITOR COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN106928216A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 中国科学院上海药物研究所 具有erk激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途
WO2019079373A1 (en) * 2017-10-17 2019-04-25 Merck Patent Gmbh PYRIMIDINE TBK / IKKε INHIBITORY COMPOUNDS AND USES THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
TW201922729A (zh) 2019-06-16
CN111247134A (zh) 2020-06-05
JP2020537661A (ja) 2020-12-24
ZA202002825B (en) 2023-05-31
IL273892A (en) 2020-05-31
KR20200071756A (ko) 2020-06-19
WO2019079375A1 (en) 2019-04-25
JP7284161B2 (ja) 2023-05-30
RU2020115295A3 (ru) 2021-11-18
BR112020007549A2 (pt) 2020-09-24
US20210214339A1 (en) 2021-07-15
TWI802605B (zh) 2023-05-21
CA3078583A1 (en) 2019-04-25
AU2018352701A1 (en) 2020-06-04
EP3697773A1 (en) 2020-08-26
MX2020003487A (es) 2020-07-22
US11440899B2 (en) 2022-09-13
SG11202003441VA (en) 2020-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019105719A (ru) Антагонисты tlr7/8 и их применение
RU2020115596A (ru) ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TBK/IKKε И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
RU2017120274A (ru) Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применения
RU2018102685A (ru) СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ TBK/IKKε И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
HRP20200819T1 (hr) Spojevi indol karboksamida korisni kao inhibitori kinaze
HRP20191579T1 (hr) Spojevi kao modulatori za ror gama
RU2019130519A (ru) 4-пиридоновое соединение или его соль, фармацевтическая композиция и содержащий их состав
HRP20161127T1 (hr) Derivati indazolil triazola kao inhibitori irak
ECSP11011200A (es) Derivados de oxadiazale como agonista de los receptores s1p1
RU2014149149A (ru) БИЦИКЛИЧЕСКИЕ СУЛЬФОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ RORгамма АКТИВНОСТИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
RU2018114017A (ru) Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применение
JP2009511490A5 (ru)
JP2019530699A5 (ru)
AR098147A1 (es) Composiciones herbicidas que contienen amidas de ácido n-(1,3,4-oxadiazol-2-il)arilcarboxílico
JP2015503622A5 (ru)
JP2016520131A5 (ru)
PE20140109A1 (es) Inhibidores del virus de la hepatitis c
AR086546A1 (es) Derivados de 7h-purin-8(9h)-ona como inhibidores de jak
JP2020537671A5 (ru)
JP2018502048A5 (ru)
RU2005101406A (ru) Производные пиримидинсульфонамида в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
AR107030A1 (es) Inhibidores aza-bencimidazol de pad4
HRP20190896T1 (hr) Inhibitori sintaze aldosterona
AR109650A1 (es) Compuestos de heteroarilcarboxamida como inhibidores de ripk2
RU2017101323A (ru) Конденсированные бициклические гетероароматические производные в качестве ингибиторов киназы