ES2881195T3 - Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasas que se unen a TANK - Google Patents

Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasas que se unen a TANK Download PDF

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William Watkins
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Abstract

Un compuesto, que se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasas que se unen a TANK
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] Esta solicitud se refiere a compuestos químicos que pueden inhibir o modular de otro modo la actividad de Quinasa de unión TANK (TBK1) y quinasa I-kappa-B (IKKe, iKBKE), y a composiciones y formulaciones que contienen tales compuestos, y métodos para usar y fabricar tales compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] TBK1 es una serina/treonina quinasa con diversos papeles en el cáncer, la inflamación y la respuesta del huéspedpatógeno. Shen, R. R. y W. C. Hahn (2011) Oncogene 30(6): 631-641. TBK1 activa sus los factores de transcripción de sustratos IRF3 e IRF7 mediante la fosforilación directa de sitios específicos que induce su localización en el núcleo para impulsar la transcripción de genes de IFN de tipo I (Sankar, S., H. chan, et al., (2006) Cell Signal 18 (7): 982-993). Además, la activación de NFkB puede reforzarse mediante la actividad quinasa de TBK1 mediante la fosforilación de los inhibidores de NFkB, lo que permite la activación de los factores de transcripción de NFkB canónicos o no canónicos.
[0003] TBK1 ha sido implicado como un gen clave requerido para cánceres dependientes de KRAS, necesarios para cánceres de mama HER2+, y contribuir a la adquisición de resistencia a erlotinib. El agotamiento de TBK1 por RNAhc da como resultado una letalidad sintética con líneas celulares de cáncer dependientes de KRAS y modelos de xenoinjerto (Barbie, DA, P. Tamayo, et al. (2009) Nature 462 (7269): 108-112) y se requiere TBK1 para transformación mediada por RAS de fibroblastos embrionarios murinos (Ou, Y. H., M. Torres y col. (2011) Mol Cell 41 (4 ): 458-470). TBK1 está corriente abajo de RAS y provoca sus propiedades oncogénicas a través de las rutas RALB-NFkB y AKT (Chien, Y., S. Kim, et al. (2006) Cell 127 (1): 157-170). Además, TBK1 fosforila directamente AKT en S473 y da como resultado la activación corriente abajo de la vía mToRC1/2 (Ou, Y. H., M. Torres, et al. (2011) Mol Cell 41(4): 458-470). TBK1 también se identificó como importante para la supervivencia de las líneas celulares de cáncer de mama HER2+ a través de un cribado del cinoma de ARNhc y mostró efectos combinados con el inhibidor de la cinasa EGFR/HER2, lapatinib (Deng, T., J. C. Liu, et al. (2014) Cancer Res 74 (7): 2119-2130). Además, la integrina alfaVbeta3 se identificó como un marcador de células que son resistentes a las terapias con EGFR y tienen propiedades similares a las de un tallo. La cascada de señalización necesaria para la supervivencia de estas células se atribuyó al eje KRAS-TALB-TBK1-NFkB y la inhibición de TBK1 fue suficiente para bloquear la supervivencia de estas células. Seguin, L., S. Kato y col. (2014), Nat Cell Biol 16 (5): 457-468.
[0004] IKKe es una serina/treonina quinasa y sus amplificaciones de genes han sido identificadas en hasta un 30% de los cánceres de mama. El agotamiento de IKKe en líneas celulares con RNAhc que tienen estas amplificaciones da como resultado su viabilidad disminuida (Boehm, JS, JJ Zhao, et al. (2007) Cell 129 (6): 1065-1079). Se ha demostrado que la sobreexpresión de IKKe en el cáncer de ovario media la resistencia al cisplatino y es un factor de mal pronóstico (Guo, JP, SK Shu, et al. (2009) Am J Pathol 175 (1): 324-333).
[0005] Tanto TBK1 como IKKe también están implicados en respuestas inflamatorias y trastornos asociados. Se ha demostrado que IKKe está involucrado en manifestaciones de artritis reumatoide (AR) que incluyen destrucción de la matriz extracelular, inflamación sinovial y activación de la respuesta inmune innata (Sweeney, S. E., D. Hammaker, et al. (2005) J Immunol 174 (10): 6424-6430). Los niveles de proteína IKKe e IRF3 aumentan en la membrana sinovial de pacientes con AR y los ratones deficientes en IKKe muestran signos clínicos reducidos de artritis en un modelo de artritis inducida por colágeno, así como reducción asociada de inflamación y erosión. Corr, M., D. L. Boyle y col. (2009), Ann Rheum Dis 68 (2): 257-263. Es probable que otros trastornos inflamatorios que se manifiestan como resultado de la respuesta al IFN de tipo I y la activación corriente arriba de TLR3/TLR4 o sensores de ácido nucleico citosólico también dependan de un eje de señalización TBK1/IKKe para iniciar y mantener su estado patogénico, como el síndrome de Sjogrens, enfermedad inflamatoria intestinal (Eli), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lupus eritematoso sistémico (LES), dermatomiositis, polimiositis, esclerosis sistémica. Baccala, R., K. Hoebe y col. (2007), Nat Med 13 (5): 543-551. Además, se ha demostrado que tanto TBK1 como IKKe desempeñan un papel en el mantenimiento de los macrófagos en un estado activado en respuesta al IFN. Solis, M., R. Romieu-Mourez, et al. (2007) Eur J immunol 37 (2): 528-539.
[0006] Además de la inflamación y el cáncer, IKKe está implicado en la obesidad, la diabetes tipo 2 y resistencia a la insulina. Los ratones deficientes en IKKe están protegidos de la obesidad inducida por una dieta rica en grasas, esteatosis hepática, resistencia a la insulina e inflamación crónica del hígado y la grasa. Chiang, SH, M. Bazuine y col. (2009) Cell 138 (5): 961-975. De acuerdo con esto, se han observado altos niveles de activación de NFkB en el hígado, los adipocitos y los macrófagos residentes en el tejido adiposo, así como niveles elevados de IKKe en ratones sanos. El tratamiento con un inhibidor de quinasa para TBK1/IKKe mejoró la disfunción metabólica relacionada con la obesidad en ratones alimentados con una dieta alta en grasas (Reilly, S. M., S. H. Chiang, et al. (2013) Nat Med 19 (3): 313-321).
[0007] Por consiguiente, existe la necesidad de inhibidores de la actividad quinasa de TBK1 y/o IKKe para tratar cánceres, trastornos inflamatorios y metabólicos que pueden tener una ruta activa de TBK1 y/o IKKe.
[0008] El documento WO 2011/046970 se refiere a ciertos compuestos de aminopirimidina que inhiben TBK1 y/o IKKe y que, por tanto, pueden encontrar aplicación en el tratamiento de inflamación, cáncer, choque séptico y/o glaucoma primario de ángulo abierto (POAG).
[0009] El documento WO 2014/128486 se refiere a compuestos de pirimidina y composiciones que los contienen, y a procesos para preparándolos. Se describe que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad aberrante de las quinasas de proteína iKKe y/o TBK1.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0010] En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto como se especifica en la reivindicación 1. Las realizaciones preferidas del compuesto del primer aspecto se definen en las reivindicaciones 2 a 9.
[0011] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0012] En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para uso en terapia.
[0013] En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad o condición que responde a la inhibición de TBK1, tal como cáncer; un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de IKKe; un método para tratar a un sujeto que padece un cáncer dependiente/mutante de RAS, tal como cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, LMA o melanoma; un método para tratar a un sujeto que padece cáncer de mama o de ovario; un método para tratar a un sujeto que padece cáncer resistente a terapias dirigidas a HER2 y EGFR; un método para tratar a un sujeto que padece una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide (AR), enfermedad inflamatoria intestinal (Eli), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lupus eritematoso sistémico (LES), polimiositis, esclerosis sistémica, diabetes de tipo 2, obesidad y esteatosis hepática; o un método para tratar a un sujeto que padece cáncer.
[0014] También se describe un compuesto de fórmula (i):
Figure imgf000003_0001
en donde,
A es Ca-10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros;
X1 es CR1 o N;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, C-i-a alquilo, C-i-a haloalquilo, -NRaRb, halógeno, -CN, y -ORa;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, C1-a alquilo, C1-a heteroalquilo, -NRaRb, halógeno, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, Ca-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros y -OR5, en donde cada C1-a alquilo, C1-a heteroalquilo, Ca-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R20;
o R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo condensado C6 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros o C5-6 cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R20;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, C1-6 alquilo, C1-6 heteroalquilo, -NRaRb, halógeno, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Rc, - S(O)(Rc)=NRb, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, -ORa, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, donde cada C1-6 alquilo, C1.6 heteroalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, C1-6 alquilo, C1-6 heteroalquilo, C1.6 haloalquilo, C1.6 hidroxialquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, -NRaRb, halógeno, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2 y -ORa, en donde cada C1.6 alquilo, C1-6 heteroalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R20;
o R3 y un R4 se toman juntos para formar un anillo condensado C6 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros o C5-6 cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R20;
R5 es H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, C3-10 cicloalquilo o heterociclilo de 3-12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde de uno a cinco grupos R20; n es 0-2;
cada R20es independientemente C1-6 alquilo, C3-10 cicloalquilo, C1.6 heteroalquilo, heterociclilo de 3-12 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO2, o dos grupos R20 pueden unirse para formar un anillo condensado, espiro o con puente C3-10 cicloalquilo o heterociclilo de 3-12 miembros; en donde cada C1-6 alquilo, C3-10 cicloalquilo, C1-6 heteroalquilo, heterociclilo de 3-12 miembros, C6-10 arilo, y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 heteroalquilo, C1.6 haloalquilo, oxo, imino, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN o -NO2;
cada R21 es independientemente C1-6 alquilo, C3-10 cicloalquilo, C1.6 heteroalquilo, heterociclilo de 3-12 miembros, C6-C10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, C1-6 alcoxi, amino, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 alquilo) , -C(O)N(C1-6 alquilo)2, -COOH, -C(O)C1-6 alquilo, -C(O)OC1-6 alquilo, o halógeno;
cada Ra y cada Rb son independientemente H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C3-10 cicloalquilo, C1.6 heteroalquilo, heterociclilo de 3-12 miembros, C6-10 arilo, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco R21; o Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R21; y
cada Rc es independientemente C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C3-10 cicloalquilo, C1-6 heteroalquilo, heterociclilo de 3-12 miembros, C6-10 arilo, o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco R21;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0015] También se describe un compuesto que tiene la siguiente fórmula (la):
Figure imgf000005_0001
en donde X2 es N o CR4,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0016] También se describe un compuesto que tiene la siguiente fórmula (Ib):
Figure imgf000005_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0017] También se describe un compuesto que tiene la siguiente fórmula (Ic):
Figure imgf000005_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0018] En otra realización, X1 es CR1. En otra realización, X1 es N. En otra realización, X2es CR4. En otra realización, X2 es N.
[0019] En otra realización, A es un heteroarilo de 5-6 miembros. En otra realización, A es fenilo.
[0020] En otra realización, R3 comprende un grupo piperazinilo. En otra realización, el grupo piperazinilo está sustituido con un grupo oxetanilo.021
[0021] En otra realización, R3 es:
Figure imgf000006_0001
en donde,
m es 0-2; y
R20’ es H, C1-6 alquilo, C1-6 heteroalquilo y Ci-6 hidroxialquilo.
[0022] En otra realización, R3 es:
Figure imgf000006_0002
en donde,
m es 0-2; y
R20’ es H, CN, oxo, CONRaxRbx, C1.6 alquilo, C1-6 heteroalquilo o C1.6 hidroxialquilo, en donde Rax y Rbx son independientemente H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C3-10 cicloalquilo, C1.6 heteroalquilo, heterociclilo de 3-12 miembros, C6-10 arilo, o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C3-10 cicloalquilo, C1-6 heteroalquilo, heterociclilo de 3-12 miembros, C6-C10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, C1.6 alcoxi, amino, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 alquilo), -C(O)N(C1-6 alquilo)2, -COOH, -C(O)C1-6 alquilo, -C(O)OC1-6 alquilo y halógeno.
[0023] En otra realización, m es 0, En otra realización, el siguiente sustituyente
Figure imgf000006_0003
en la Fórmula (I) se selecciona entre el grupo constituido por:
Figure imgf000006_0004
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
[0024] En otra realización, R3 no es H. En otra realización, R4es H. En otra realización, R1 es H.
[0025] En otra realización, R2 es -NRaRb. En otra realización, Ra y Rb en R5 se unen junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, hidroxilo, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, CN o amino.
[0026] En otra realización, R2 es -O-R5. En otra realización, R5se selecciona del grupo que consiste de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxetanilmetilo, 1-(oxetan-3-il)pirrolidinilo, oxo-propanilnitrilo-pirrolinilo y piperidinilo. En otra realización, R5 es tetrahidropiranilo no sustituido. En otra realización, R2 es N-pirrolidiniloxi o N-piperidiniloxi sustituido con C1-6 alcoxicarbonilo, hidroxilo C1-6 alquilcarbonilo, hidroxilo heterociclilo de 3-6 miembros, halo heterociclilo de 3-6 miembros, ciano C1-6 alquilcarbonilo o C3-6 cicloalquil-01-6 alcoxi. En otra realización, R5está sustituido con un grupo R20 seleccionado del grupo que consiste en C1-6 alcoxicarbonilo, hidroxilo 0i-6 alquilcarbonilo, C1-6 alcoxicarbonilo, ciano 0i-6 alquilcarbonilo o O3-6 cicloalquilo-Ci-6 alcoxi.
[0027] En otra realización, el grupo R5está sustituido con uno o dos grupos fluoro. Más particularmente, los grupos fluoro están sustituidos en la posición orto con respecto al punto de unión del grupo R5.
[0028] En otra realización, R5es:
Figure imgf000011_0002
Xa es un enlace o C(Rx)(Ry), en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo y metilo;
Xb y Xc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo y metilo;
Xd se selecciona entre el grupo que consiste en H, C1-6 alquilo, C3-10 cicloalquilo, C1-6 heteroalquilo, heterociclilo de 3-12 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C1-6 heteroalquilo, hidroxilo, O1-6 alcoxi, amino, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -0(0)NH(C1-6 alquilo), -0(0)N(C1-6 alquilo)2, -COOH, -0(0)01-6 alquilo, -C(0 )0 C1-6 alquilo y halógeno.
[0029] En otra realización, Xd es 01-6 alquilo sustituido con hidroxilo. En otra realización, Xa es CH2. En otra realización, Xb es flúor. En otra realización, Xc es H.
[0030] En otra realización, R2 se selecciona entre el grupo constituido por:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
[0031] En una realización, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
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Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0032] También se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0033] También se describe un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de inhibición TBK1 en un sujeto, que comprende administrar el compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se describe además un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de inhibición de IKKe en un sujeto, que comprende administrar el compuesto como se describe en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto puede ser selectivo contra JAK2 o no inhibe sustancialmente JAK2.
[0034] En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para uso en terapia.
[0035] También se describe un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad o afección sensible a la inhibición de la TBK1, tal como cáncer; un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de IKKe; un método para tratar a un sujeto que padece un cáncer dependiente de RAS/mutante, tal como cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, LMA o melanoma; un método para tratar a un sujeto que padece cáncer de mama o de ovario; un método para tratar a un sujeto que padece cáncer resistente a terapias dirigidas a HER2 y EGFR; un método de tratamiento de un sujeto que sufre de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide (AR), enfermedad inflamatoria del intestino (EII), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lupus eritematoso sistémico (SLE), polimiositis, esclerosis sistémica, diabetes tipo 2, obesidad y esteatosis hepática; o un método para tratar a un sujeto que padece cáncer.
[0036] También se describe un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de inhibición TBK1 en un sujeto. Se describe además un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de inhibición de IKKe en un sujeto.
[0037] Se describe además el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un sujeto que tiene una enfermedad o afección sensible a la inhibición de TBK1, como el cáncer. Se describe además el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de IKKe .
[0038] También se describe el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un sujeto que padece un cáncer dependiente de RAS/mutante, tal como cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, LMA o melanoma.
[0039] Se describe además el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un sujeto que padece cáncer de mama o de ovario. Se describe además el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que padece cáncer resistente a terapias dirigidas a HER2 y EGFR.
[0040] También se describe el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un sujeto que padece una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de artritis reumatoide (AR), enfermedad inflamatoria intestinal (Eli), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lupus eritematoso sistémico (LES), polimiositis, esclerosis sistémica, diabetes tipo 2, obesidad y esteatosis hepática.
[0041] Se describe además el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para inhibir TBK1 en un sujeto. Se describe además el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para inhibir IKKe en un sujeto.
[0042] También se describe un método que comprende además administrar al sujeto un agente terapéutico adicional, una lista de los cuales se proporciona en la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0043] La siguiente es una lista de abreviaturas y acrónimos utilizados en toda la aplicación:
Abreviatura Significado
°C Grado Celsius
ATP Adenosina-5'-trifosfato
AcOH Ácido acético
ACN Acetonitrilo
CAN Nitrato de amonio cérico
CDl 1.1- carbonildiimidazol
conc. Concentrado
d Doblete
DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DAST (Dietilamino)trifluoruro de azufre
dd Doblete de dobletes
DCE 1.2- dicloroetano
DCM Diclorometano
DEAD Azodicarboxilato de dietilo
DiAD Azodicarboxilato de diisopropilo
Di PEA/Dl EA N,N-diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
(Continuación)
Abreviatura Significado
DME 1,2-dimetoxietano
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
AE Alcohol etílico
ECF Fluido extracelular
EDTA Ácido etilendiaminotetraacético
EGTA Ácido etilenglicol tetraacético
ETOAC Acetato de etilo
equiv/eq Equivalentes
ESI Ionización por electropulverización
Ac Acetato
Et Etilo
g Gramos
HATU 2-(7-Aza-1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato hERG Gen relacionado com éter-a-go-go humano
HMDS hexametildisilazano(azida)
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
h/hr Horas
Hz Hertz
CI50 La mitad de la concentración inhibitoria máxima
J Constante de acoplamiento
Kg Kilogramo
LAH Hidruro de litio y amonio
LCMS/LC-MS Cromatografía líquida-espectrometría de masas
LDA Diisopropilamida de litio
M Molar
m Multiplete
m/z Relación masa/carga
M+ Pico de masa
M+H Pico de masa más hidrógeno
mCPBA Ácido 3-cloroperoxibenzoico
Me Metilo
MeOH Alcohol metílico/metanol
mg miligramo
MHz Megahercio
min/m Minuto
ml/mL Mililitro
mM Milimolar
mmol Milimol
MS Espectroscopia de masas
mw Microondas
N Normal
Mol Mole
NMP N-metilpirrolidinona
RMN Resonancia magnética nuclear
Ph Fenilo
Pd(PPha)4 Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)
PEPPSI™-IPr [1,3-Bis(2,6-Diisopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil)paladio (II) dicloruro ppm Partes por millón
prep Preparativa
Fr Factor de retención
RP Fase inversa
TA/ta Temperatura ambiente
s Segundo
s Singlete
SEM 2-(trimetilsilil)etoximetilo
t Triplete
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
(Continuación)
Abreviatura Significado
THF Tetrahidrofurano
2-MeTHF/Me-THF 2-Metil tetrahidrofurano
TLC Cromatografía en capa fina
TMS trimetilsililo
WT Tipo salvaje
8 Desplazamiento químico
|jg Microgramo
jL / j l Microlitro
jM Micromolar
jm Micrómetro
jm o l Micromol
[0044] A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica. Debe tenerse en cuenta que, como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ella” incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia al "compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia al "ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente.
[0045] Una línea ondulada trazada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo, por ejemplo:
Figure imgf000030_0001
[0046] Una linea discontinua indica un enlace opcional. Un guión al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; Los grupos químicos se pueden representar con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Cuando se usa, un guión indica el punto de unión, por ejemplo, -S(O)(Rc)=NRb indica la siguiente estructura con el punto de unión en la S:
Figure imgf000030_0002
[0047] Cuando se identifican múltiples grupos sustituyentes, el punto de unión es en el sustituyente terminal (por ejemplo, para "alquilaminocarbonilo" el punto de unión está en el sustituyente carbonilo).
[0048] El prefijo "Cx-y" indica que el siguiente grupo tiene de x (por ejemplo, 1) a y (por ejemplo, 6) átomos de carbono, uno o más de los cuales, en ciertos grupos (por ejemplo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, etc.), se puede reemplazar con uno o más heteroátomos o grupos heteroatómicos. Por ejemplo, "C1-6 alquilo" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Asimismo, el término anillos de "miembros x-y", en los que x e y son rangos numéricos, como "heterociclilo de 3-12 miembros", se refiere a un anillo que contiene átomos x-y (por ejemplo, 3-12), de los cuales hasta la mitad pueden ser heteroátomos, como N, O, S, P, y los átomos restantes son carbono.
[0049] Además, pueden o no ser utilizados ciertos nombres químicos alternativos comúnmente usados. Por ejemplo, un grupo divalente tal como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también puede denominarse grupo "alquileno" o un grupo "alquilenilo" o grupo alquililo, un grupo "arileno" o un grupo "arilenilo" o grupo arililo, respectivamente.
[0050] "Alquilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Los grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo (iso-propilo), butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1-ilo (iso-butilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), pentilos, hexilos, octilos, decilos y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono.
[0051] "Alquenilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo (vinilo), propenilo (alilo), 1 -butenilo, 1,3-butadienilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 4 átomos de carbono.
[0052] "Alquinilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un triple enlace carbono-carbono e incluye aquellos grupos que tienen un triple enlace y un doble enlace. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo (-CeCH), propargilo (-CH2CECH), (E)-pent-3-en-1-inilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 4 átomos de carbono.
[0053] "Amino" se refiere a -NH2. Los grupos amino también pueden estar sustituidos como se describe en el presente documento, como por ejemplo con grupos alquilo, carbonilo u otros grupos amino. El término "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo (por ejemplo, dimetilamino o propilamino).
[0054] "Arilo" se refiere a cualquier grupo derivado de uno o más anillos aromáticos, es decir, un único anillo aromático, un sistema de anillos bicíclicos o multicíclicos. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a aquellos grupos derivados de acenaftileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, un anión ciclopentadienilo, naftaleno, fluoranteno, fluoreno, indano, perileno, fenileno, fenantreno, pireno y similares.
[0055] "Arilalquilo" (también "aralquilo") se refiere a cualquier combinación de grupo arilo y grupo alquilo. Los grupos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a aquellos grupos derivados de bencilo, tolilo, dimetilfenilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-naftilmetilo y similares. Un grupo arilalquilo comprende de 6 a 30 átomos de carbono, por ejemplo, el grupo alquilo puede comprender de 1 a 10 átomos de carbono y el grupo arilo puede comprender de 5 a 20 átomos de carbono.
[0056] "Puenteado" se refiere a una fusión de anillo en donde los átomos no adyacentes en un anillo están unidos por un sustituyente divalente, tal como un grupo alquilenilo o heteroalquilenilo o un solo heteroátomo. El quinuclidinilo y el adamantilo son ejemplos de sistemas de anillos con puentes.
[0057] "Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo y alquenilo cíclicos. Un grupo cicloalquilo puede tener uno o más anillos cíclicos e incluye grupos fusionados y con puentes que están completamente saturados o parcialmente insaturados. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, metilciclopropilo (ciclopropilmetilo), etilciclopropilo, ciclohexenilo y similares. Otro ejemplo incluye C5-7 cicloalquenilo.
[0058] "Halo" y "halógeno" se refieren a fluoro, cloro, bromo y yodo.
[0059] "Haloalquilo" se refiere a un alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno están cada uno sustituidos por un halógeno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFCIBr, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3, y similares, así como grupos alquilo tales como perfluoroalquilo en los que todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor.
[0060] "Hidroxialquilo" se refiere a un alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno están cada uno sustituidos por un grupo hidroxilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH y similares.
[0061] "Halo heterociclilo de 3-6 miembros" se refiere a un grupo heterociclilo sustituido en un átomo de carbono con al menos un átomo de halógeno, y puede incluir múltiples átomos de halógeno, tales como 3,3-difluoroazetidinilo.
[0062] "Heteroalquilo" se refiere a un alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) están cada uno sustituido de forma independiente con el mismo o diferente heteroátomo o grupo heteroatómico. Los heteroátomos incluyen, pero no se limitan a N, P, O, S, etc. Los grupos heteroatómicos incluyen, pero no se limitan a -NR-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)2-, -S(O)-, -S(O)2 - y similares, donde R es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo. Los grupos heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3,-CH2SCH3,-NRCH3,-CH2NRCH3,-CH2OH y similares, donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Un grupo heteroalquilo comprende de 1 a 10 carbonos y hasta tres heteroátomos, por ejemplo, de 1 a 6 carbonos y de 1 a 2 heteroátomos.
[0063] "Heteroarilo" se refiere al grupo arilo mono o multicíclico en donde uno o más de los átomos de carbono aromáticos (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) se sustituyen independientemente con el (los) mismo(s) o diferente(s) heteroátomo(s) o grupo(s) heteroatómico(s), como se ha definido anteriormente. Los sistemas de anillos multicíclicos están incluidos en heteroarilo y pueden estar unidos al anillo con el heteroátomo o el anillo de arilo. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a grupos derivados de acridina, benzoimidazol, benzotiofeno, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, carbazol, carbolina, cinolina, furano, imidazol, imidazopiridina, indazol, indol, indindoolina, indolizina, isocromizina, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. Los grupos heteroarilo pueden tener 5-14 miembros, 5-10 miembros o 5-6 miembros.
[0064] "Heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a un anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado o un sistema de anillo múltiple parcialmente no aromático con al menos un heteroátomo o grupo heteroatómico, como se define anteriormente. Los heterociclos incluyen, pero no se limitan a grupos derivados de azetidina, aziridina, imidazolidina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidro-2H-tiopirano, 1-iminotetrahidro-2H-tiopirano 1-óxido, oxirano (epóxido), oxetano, piperazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, quinuclidina, N-bromopirrolidina, N-cloropiperidina y similares. Los grupos heterociclilo también incluyen sistemas de anillos parcialmente insaturados que contienen uno o más dobles enlaces, incluidos sistemas de anillos condensados con un anillo aromático y un anillo no aromático, pero no sistemas de anillos completamente aromáticos. Los ejemplos incluyen dihidroquinolinas, por ejemplo, 3,4-dihidroquinolina, dihidroisoquinolinas, por ejemplo, 1,2-dihidroisoquinolina, dihidroimidazol, tetrahidroimidazol, etc., indolina, isoindolina, isoindolinonas (por ejemplo, isoindolin-1-ona), isatina, dihidroftalazina, quinolinona, espiro[-1,1'-isoindolin]-3'-ona y similares. Los grupos de heterociclo pueden tener de 3 a 12 miembros, de 3 a 10 miembros, de 3 a 7 miembros o de 5 a 6 miembros.
[0065] "Hidroxilo" y "hidroxi" se usan indistintamente y se refieren a -OH. "Oxo" se refiere a =O, u óxido donde existen N-oxido o S-óxido. Cuando existen formas tautoméricas del compuesto, los grupos hidroxilo y oxo son intercambiables.
[0066] Se entiende que las combinaciones de los grupos químicos pueden ser utilizadas y serán reconocidas por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Por ejemplo, el grupo "hidroxialquilo" se referiría a un grupo hidroxilo unido a un grupo alquilo. Puede preverse fácilmente un gran número de tales combinaciones. Ejemplos adicionales de combinaciones de sustituyentes utilizadas en la presente incluyen: C1-6 alquilamiocarbonilo (por ejemplo, CH3CH2NHC(O)-) C1-6 alcoxicarbonilo (por ejemplo, CH3O-C(O)-), heterociclilo-C1-6 alquilo de 5-7 miembros (por ejemplo piperazinilo-CH2-), C1-6 alquilsulfonilo-heterociclilo de 5-7 miembros (por ejemplo, CH3S(O)2-morfolinilo-), heterociclilo de 5-7 miembros-C1-6 alcoxi, heterocicliloxi de 5-7 miembros, (heterociclilo de 4-7 miembros)-heterociclilo de 4-7 miembros (por ejemplo, oxetanilo-pirrolidinilo), C3-6 cicloalquilaminocarbonilo (por ejemplo, ciclopropil-NH-C(O)-), heterociclilo de 5-7 miembros-C2-6 alquinilo (por ejemplo, N-piperazinil-CH2CECCH2-) y C6-10 arilaminocarbonilo (por ejemplo, fenil-NH-C(O)-).
[0067] "Espiro" se refiere a un sustituyente de anillo que está unido mediante dos enlaces al mismo átomo de carbono. Los ejemplos de grupos espiro incluyen 1,1 -dietilciclopentano, dimetildioxolano y 4-bencil-4-metilpiperidina, en los que el ciclopentano y la piperidina, respectivamente, son los sustituyentes espiro.
[0068] El término "farmacéuticamente aceptable" con respecto a una sustancia se refiere a la sustancia que es generalmente considerada como segura y adecuada para uso sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
[0069] Los compuestos descritos en la presente invención incluyen isómeros, estereoisómeros y similares. Como se usa en este documento, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la disposición y configuración de los átomos. También como se usa en este documento, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisómeras que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. Por tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto.
[0070] El término "fusionado" se refiere a un anillo que está unido a un anillo adyacente.
[0071] Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica".
[0072] La frase orto, se refiere a la posición en el anillo, donde el sustituyente es contiguo con respecto al punto de unión del anillo, y se muestra a continuación con una flecha, en donde Z representa un átomo de carbono o nitrógeno:
Figure imgf000032_0001
[0073] Del mismo modo, "para" se refiere a la unión de un sustituyente en la posición 4 con respecto al punto de unión del anillo y "meta" se refiere a la unión de un sustituyente en la posición 3 con respecto al punto de unión del anillo.
[0074] El término se utiliza para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
[0075] La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorrotatoria) que giran la luz polarizada plana en la longitud de onda de la línea D del sodio. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas eoisoméricas ester que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente invención pretende incluir todos estos posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener una configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas.
[0076] "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable y que posee (o se puede convertir en una forma que posee) la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formado con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, 2-ácido nafttalenosulfónico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y similares, y sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o coordina con una base orgánica tal como dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. También se incluyen en esta definición el amonio y las sales de amonio sustituidas o cuaternizadas. Se pueden encontrar listas representativas no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables en S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66 (1), 1-19 (1977), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA, (2005), en pág. 732, Tabla 38-5.
[0077] "Sujeto" y "sujetos" se refiere a seres humanos, animales domésticos (por ejemplo, perros y gatos), animales de granja (por ejemplo, ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras y cerdos), animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, hámsteres, conejillos de indias, cerdos, mascotas de bolsillo, conejos, perros y monos) y similares.
[0078] "Tratar" y "tratamiento" de una enfermedad incluyen lo siguiente:
(1) prevenir o reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad pero aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad,
(2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o
(3) aliviar la enfermedad, es decir, causar regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
[0079] "Cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que puede ser eficaz para provocar la respuesta biológica, clínica o médica deseada, incluyendo la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento. La cantidad eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc. del sujeto a tratar. La cantidad eficaz puede incluir una variedad de cantidades.
[0080] La referencia a un compuesto que es "selectivo" contra una enzima, como JAK2, indica actividad relativa frente a una enzima diana, como TBK1 o IKKe. Por ejemplo un compuesto que tiene mayor actividad inhibidora de 2-10 veces -como se mide por valores de Cl50-para (a) enzima(s) deseada(s), tales como TBK1 y/o IKKE, en comparación con la enzima contra la que el compuesto es selectivo, como JAK2, es selectivo contra la enzima referenciada.
[0081] Los compuestos de la invención incluyen solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros y formas de sal de los mismos.
[0082] También se proporcionan compuestos en los que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono pueden estar reemplazados por un átomo de deuterio, o tritiados con un átomo de tritio, en donde n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se conoce en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno y el tritio es un isótopo radiactivo. Dichos compuestos, en particular los compuestos deuterados, pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por tanto, pueden ser útiles para aumentar la vida media de los compuestos cuando se administran a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5 (12): 524 - 527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.
[0083] Las composiciones farmacéuticas de compuestos de Fórmula (l) (incluyendo compuestos de las Fórmulas (la)-(lc)) pueden administrarse en dosis únicas o múltiples por cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que tienen utilidades similares, por ejemplo como se describe en las patentes y solicitudes de patente descritas en el presente documento, incluidas las rutas rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como inhalante o vía impregnada o un dispositivo recubierto como un stent, por ejemplo, o un polímero cilíndrico insertado en una arteria.
[0084] En un aspecto, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede ser a través de, por ejemplo, cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, generalmente se diluye con un excipiente y/o se incluye dentro de un vehículo de este tipo que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de material sólido, semisólido o líquido (como antes), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0085] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como metil y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0086] Las composiciones que incluyen al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, pueden formularse de manera que proporcionen liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al sujeto por el empleo de procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las Patentes de EE. UU. N° 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,6l6,345. Otra formulación para usar en los métodos descritos en este documento emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. Nos 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Dichos parches se pueden construir para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
[0087] Las composiciones pueden, en algunas realizaciones, formularse en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (p. ej., una tableta, cápsula, ampolla). Los compuestos se administran generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, para la administración oral, cada unidad de dosificación contiene de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto descrito en este documento, por ejemplo, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, por ejemplo aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg., aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg o aproximadamente 300 mg. En otras realizaciones, para la administración parenteral, cada unidad de dosificación contiene de 0,1 a 700 mg de un compuesto descrito en este documento. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado normalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, edad, peso y respuesta del sujeto individual y la gravedad de los síntomas del sujeto.
[0088] En ciertas realizaciones, los niveles de dosificación pueden ser de 0,1 mg a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por kilogramo, por ejemplo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg por kilogramo. Dichos niveles de dosificación pueden, en ciertos casos, ser útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente. En otras realizaciones, los niveles de dosificación pueden ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg por sujeto por día. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el vehículo para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Las formas unitarias de dosificación pueden contener de 1 mg a 500 mg de un ingrediente activo.
[0089] La frecuencia de dosificación también puede variar dependiendo del compuesto usado y la enfermedad o afección particular tratada. En algunas realizaciones, por ejemplo, para el tratamiento de una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria, se usa un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos. En algunas realizaciones, se usa un régimen de dosificación de 1,2 o 3 veces al día. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier sujeto en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la vía de administración y velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular en el sujeto sometido a terapia.
[0090] Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se puede mezclar con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se puede dispersar uniformemente por toda la composición de modo que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
[0091] Los comprimidos o píldoras de los compuestos descritos en este documento pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Una variedad de materiales pueden ser utilizados para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de polímeros ácidos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0092] Se proporcionan kits que incluyen un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un envase adecuado. En una realización, un kit incluye además instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento.
[0093] Se proporcionan artículos de fabricación que incluyen un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un recipiente adecuado. El recipiente puede ser un vial, frasco, ampolla, jeringa precargada y bolsa intravenosa.
[0094] Los compuestos de fórmula (I) se pueden combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Se describen métodos, composiciones, kits y artículos de fabricación de los mismos que usan o incluyen uno o más agentes terapéuticos que inhiben una o más dianas que se relacionan, directa o indirectamente, con el crecimiento, proliferación o apoptosis celular para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como cánceres o neoplasias mieloproliferativas. El uno o más agentes terapéuticos son compuestos o moléculas que son un inhibidor de Abl, un inhibidor de ACK, un inhibidor de A2B, un inhibidor de ASK, un inhibidor de quinasa de Auroa, un inhibidor de BTK, un inhibidor de BRD, un inhibidor de c-Kit, un inhibidor de c-Met, un inhibidor de CAK, un inhibidor de CaMK, un inhibidor de CDK, un inhibidor de CK, un inhibidor de DDR, un inhibidor de EGFR, un inhibidor de FAK, un inhibidor de Flt-3, un inhibidor de FYN, un inhibidor de GSK, un inhibidor de HCK, un Inhibidor de HDAC, inhibidor de IKK, inhibidor de IDH, inhibidor de IKK, inhibidor de JAK, inhibidor de KDR, inhibidor de LCK, inhibidor de LOX, inhibidor de LOXL, inhibidor de LYN, inhibidor de MMP, inhibidor de MEK, inhibidor de MAPK, un inhibidor de NEK9, un inhibidor de NPM-ALK, un inhibidor de la quinasa p38, un inhibidor de PDGF, un inhibidor de la quinasa PI3 (PI3K), un inhibidor de PK, un inhibidor de PLK,un inhibidor de PK, un inhibidor de PYK, un inhibidor de SYK, un inhibidor de TPL2, un inhibidor de STK, un inhibidor de STAT, un inhibidor de SRC, un inhibidor de TBK, un inhibidor de TIE, un inhibidor de TK, un inhibidor de VEGF, un inhibidor de YES, un agente quimioterapéutico, agente inmunoterapéutico, agente radioterapéutico, agente antineoplásico, agente anticanceroso, un agente antiproliferación, un agente antifibrótico, un agente antiangiogénico, un anticuerpo terapéutico o cualquier combinación de los mismos. En alguna realización, los agentes terapéuticos son compuestos o moléculas que se dirigen a una quinasa PI3 (PI3K), una quinasa tirosina de bazo (SYK), una quinasa de Janus (JAK), una quinasa de tirosina de Bruton (BTK), o cualquier combinación de las mismas, dando como resultado la inhibición de una o más dianas. En determinadas realizaciones, el agente terapéutico es un inhibidor de PI3K8 que inhibe selectivamente la isoforma delta de PI3K p110 (PI3K8). En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos son un inhibidor de PI3K8 y un inhibidor de JAK1/2.
[0095] El inhibidor JAK se une e inhibe uno o más miembros de la familia JAK, incluyendo JAK1, JAK2, y/o JAK3.
[0096] En una realización, el inhibidor de JAK es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000035_0001
[0097] Un compuesto puede ser denominado por su nombre compuesto: N-(cianometil)-4-[2-(4-morfolinoanilino)pirimidin-4-il]benzamida usando ChemDraw. El compuesto A, también denominado CYT0387 o momelotinib, es un inhibidor selectivo de JAK2 y JAK1, en relación con JAK3. Los métodos para sintetizar compuestos de fórmula I y Compuesto A se describen previamente en la Patente de EE. UU. N° 8,486,941.
[0098] Los inhibidores de JAK adicionales incluyen, pero no se limitan a ruxolitinib (INCB018424), fedratinib (SAR302503, TG101348), tofacitinib, baricitinib, lestaurtinib, pacritinib (SB1518), XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543, y NS018.
[0099] Los inhibidores de la ruta PI3K inhiben una o más isoformas de PI3K de clase I, incluyendo PI3Ka, PI3Kp, PI3K5, PI3Ky, o cualquier combinación de los mismos.
[0100] En algunas realizaciones, el inhibidor
Figure imgf000036_0001
[0101] En otras realizaciones, el Compuesto B es predominantemente el enantiómero S, que tiene la estructura:
Figure imgf000036_0002
[0102] El enantiómero (S) del Compuesto B también puede denominarse por su nombre de compuesto: (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-5-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona usando ChemDraw.
[0103] En ciertas realizaciones, el inhibidor PI3K5 es el compuesto C que tiene la estructura:
Figure imgf000036_0003
[0104] En realizaciones adicionales, el compuesto C es predominantemente el enantiómero S, que tiene la estructura:
Figure imgf000036_0004
[0105] El enantiómero (S) del Compuesto C también puede ser referido por su nombre de compuesto: (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-6-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona usando ChemDraw.
[0106] En otra realización, el inhibidor de PI3K es el Compuesto D, que tiene la estructura:
Figure imgf000037_0001
[0107] En una realización, el compuesto D es predominantemente el enantiómero S, que tiene la estructura:
Figure imgf000037_0002
[0108] El enantiómero (S) del Compuesto D también puede denominarse por su nombre de compuesto: (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-3-(2,6-difluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona que usa ChemDraw.
[0109] En otra realización más, el inhibidor de PI3K es el Compuesto E que se denomina por su nombre de compuesto: (S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo usando ChemDraw. En alguna otra realización, el inhibidor de PI3K incluye los compuestos descritos en las Solicitudes Provisionales de Estados Unidos Nos 61/543,176; 61/581,528; 61/745,429; 61/745,437; y 61/835,333.
[0110] Los compuestos B, C, D, y E son inhibidores PI3K8, la inhibición selectiva de PI3K p1105 en comparación con otras isoformas PI3K. Los métodos para sintetizar los compuestos de fórmula II, Compuestos B, C, D y E se describen previamente en la Patente de EE. u U. N° 7,932,260 o en la Solicitud Provisional de EE. UU. N° 61/581,528.
[0111] Los inhibidores de PI3K adicionales incluyen pero no se limitan a XL147, BKM120, GDC-0941, BAY80-6946, PX-866, CH5132799, XL756, BEZ235, y GDC-0980, wortmanina, LY294002, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, buparlisib, BYL719, RG7604, MLN1117, WXS-037, PA799, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114 y ZSTK474.
[0112] El inhibidor SYK incluye pero no se limita a 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, R406 (tamatinib), R788 (fostamatinib), PRT062607, BAY-61-3606, NVP-QAB 205 AA, R112 o R343, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Véase Kaur et al., European Journal of Medicinal Chemistry 67 (2013) 434­ 446. En una realización, el inhibidor de Syk es 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina como se describe en la Patente de EE. UU. N° 8,450,321.
[0113] En diversas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) se pueden combinar con uno o más agentes terapéuticos, que son inhibidores de IDO1. En una realización, el inhibidor de IDO1 es INCB24360 tiene la estructura:
Figure imgf000037_0003
[0114] En otra realización, el inhibidor de IDO1 es NLG-919 que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000038_0001
[0115] En otra realización, el inhibidor de IDO1 es indoximod que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000038_0002
[0116] También se describe un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo uno o más agentes terapéuticos adicionales a partir de la anterior lista de agentes terapéuticos adicionales, por uso en: terapia; un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de TBK1, como el cáncer; un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de IKKe; un método para tratar a un sujeto que padece un cáncer dependiente/mutante de RAS, tal como cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, LMA y melanoma; un método para tratar a un sujeto que padece cáncer de mama o de ovario; un método para tratar a un sujeto que padece cáncer resistente a terapias dirigidas a HER2 y EGFR; un método para tratar a un sujeto que padece una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide (AR), enfermedad inflamatoria intestinal (Eli), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lupus eritematoso sistémico (LES), polimiositis, esclerosis sistémica, diabetes de tipo 2, obesidad y esteatosis hepática; o un método para tratar a un sujeto que padece cáncer.
[0117] También se describe el uso de un compuesto de fórmula (i), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo uno o más agentes terapéuticos adicionales a partir de la lista anterior de agentes terapéuticos adicionales, en la fabricación de un medicamento para: terapia; tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de TBK1, como el cáncer; tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de IKKe; tratar a un sujeto que padece un cáncer mutante/dependiente de RAS, tal como cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, LMA y melanoma; tratar a un sujeto que padece cáncer de mama o de ovario; tratar a un sujeto que padece cáncer resistente a terapias dirigidas a HER2 y EGFR; tratar a un sujeto que padece una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide (AR), enfermedad inflamatoria intestinal (Eli), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lupus eritematoso sistémico (LES), polimiositis, esclerosis sistémica, diabetes tipo 2, obesidad y esteatosis hepática; o tratar a un sujeto que padece cáncer.
[0118] Las combinaciones anteriores pueden comprender un agente terapéutico adicional, por ejemplo un agente terapéutico adicional seleccionado entre los agentes terapéuticos adicionales enumerados anteriormente.
[0119] También se describe un producto que comprende un compuesto de fórmula (i), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como uno o más de los agentes terapéuticos adicionales enumerados anteriormente, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia.
[0120] La síntesis de ciertos compuestos y los intermedios utilizados para preparar compuestos se detallan en las siguientes secciones. Los números de ejemplo se enumeran por conveniencia.
[0121] Todas las operaciones que implican materiales sensibles a humedad y/o oxígeno se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno seco en material de vidrio presecado. A menos que se indique lo contrario, los materiales se obtuvieron de fuentes disponibles comercialmente y se usaron sin purificación adicional.
[0122] Los espectors de resonancia magnética nuclear ("RMN") se registraron en un espectrómetro de resonancia MHz Varian 400. Los desplazamientos químicos de 1H RMN se dan en partes por millón (8) campo abajo del tetrametilsilano ("TMS") usando TMS o la señal de disolvente residual (CHCl3 = 8 7,24, DMSO = 8 2,50) como patrón interno. La información de 1H RMN se tabula en el siguiente formato: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete), constante(s) de acoplamiento (J) en Hertz, número de protones. La aplicación de prefijo se aplica ocasionalmente en los casos en que la verdadera multiplicidad de la señal no se resolvió y br indica que la señal en cuestión se amplió.
[0123] Los compuestos se nombraron usando ChemBioDraw Ultra Versión 12.0.
[0124] Cuando la producción de materiales de partida no se describe particularmente, los compuestos son conocidos o pueden prepararse análogamente a métodos conocidos en la técnica o como se describen en los Ejemplos. Un experto en la técnica apreciará que las metodologías de síntesis descritas en el presente documento son sólo representativas de los métodos para la preparación de los compuestos descritos en este documento, y que otros métodos conocidos y variantes de los métodos descritos en este documento pueden ser utilizados. Los compuestos que contienen sustituyentes -SO2F se preparan de acuerdo con Intercambio de fluoruro de azufre(VI) (SuFEx): otra buena reacción para Click Chemistry, Angew et al., Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2-21. Los métodos o características descritos en varios Ejemplos pueden combinarse o adaptarse de diversas formas para proporcionar formas adicionales de preparar los compuestos descritos en el presente documento.
EJEMPLOS
[0125] Los métodos para obtener los nuevos compuestos descritos en este documento serán evidentes para los expertos en la técnica, describiéndose procedimientos adecuados, por ejemplo, en los esquemas de reacción y ejemplos a continuación, y en las referencias citadas en este documento.
Figure imgf000039_0001
[0126] El esquema 1 muestra una síntesis general de compuestos de la invención comenzando con el desplazamiento de un cloro de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina con anilinas a ta o a temperatura elevada en presencia de un disolvente inerte como DMF, DME o acetonitrilo o una mezcla de dichos disolventes en presencia o ausencia de una base como DIPEA o TEA para producir el intermedio 1-1 que experimenta reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales (por ejemplo, Suzuki) de grupos A1 para producir los compuestos finales del tipo 1-2. A1 es preferiblemente:
Figure imgf000039_0002
[0127] El esquema 2 muestra una síntesis general de compuestos de la invención comenzando con las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales (por ejemplo: Suzuki, Negishi) para producir el intermedio 2-1 que sufre el desplazamiento del cloro de 2-1 con anilinas como en el esquema general 1 (a ta o a temperatura elevada en presencia de un disolvente inerte como DMF, DME o acetonitrilo o una mezcla de dichos disolventes en presencia o ausencia de una base como DIPEA o TEA) para producir compuestos finales del tipo 2-2. A1 es preferiblemente:
Figure imgf000040_0001
[0128] El esquema 3 muestra una síntesis general de compuestos de la invención comenzando con el benzonitrilo (3-1), donde el desplazamiento de flúor con nucleófilos (donde Z es igual a oxígeno, nitrógeno o azufre) produce 3-2 que con metóxido de sodio dio metil 3-ciano-4-bencimidato 3-3 sustituido que no se aisló y posteriormente se trató con cianamida y cloruro de N-(clorometilen)-N-metilmetanamino para dar 1,3,5-triazina (3-5). La clorotrizina (3-5) luego experimenta un desplazamiento del cloro con anilinas como en el esquema general 1 (a ta o a temperatura elevada en presencia de un solvente inerte como DMF, DME o acetonitrilo o una mezcla de tales solventes en presencia o ausencia de una base como DIPEA o TEA) para producir compuestos finales del tipo 3-6.
Intermedios:
4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
[0129]
Figure imgf000040_0002
[0130] Paso 1: 5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo (45 g, 0,23 mol) en THF anhidro (1000 ml) se combinó con 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (55 g, 0,27 mol), PPh3 (70,7 g, 0,27 mol), seguido de la adición de DEAD (47,7 g, 0,27 mol) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 18 h. La reacción de la mezcla fue concentrada a baja presión. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 10/1) para dar 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. 1H RMN: (CDCla , 400 MHz): 87,67 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,62-4,61 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 4H), 1,91-1,85 (m, 4H), 1,47 (s, 9H)
[0131] Paso 2: A una solución de 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (46,7 g, 0,12 mol) en dioxano (1000 ml) se añadió Pd(dppf)Ch (4,4 g, 6 mmol), (Bpin)2 (37,5 g, 0,14 mol) y KOAc (35,3 g, 0,36 mol). Después de agitar a 80°C durante 20 h en atmósfera de N2 , la mezcla se filtró para eliminar KOAc, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna dos veces (PE/EA = 20/1 a 10/1) para dar el compuesto del título. 1H RMN: (CDCla , 400 MHz): 88,03 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,52-3,48 (m, 2H), 1,90-1,84 (m, 4H), 1,59 (s, 9 H), 1,47-1,34 (m, 12H).
3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
[0132]
Figure imgf000041_0001
[0133] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar para preparar el Intermedio B usando 3-hidroxipirroMdina-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en el paso 1.
1H RMN: (CDCla, 400 MHz): 88,03 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,71-3,57 (m, 4H), 2,27-2,15 (m, 2H), 1,58 (s, 9H), 1,34 (s, 12H).
3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
[0134]
Figure imgf000041_0002
[0135] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar para preparar el Intermedio B usando 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en lugar de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en el paso 1. 1H RMN: (CDCla, 400 MHz): 88,04 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,73-3,59 (m, 4H), 2,29-2,16 (m, 2H), 1,59 (s, 9 H), 1,36 (s, 12H).
2-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
[0136]
Figure imgf000041_0003
[0137] Paso 1 A una solución de ciclopropilmetanol (2,7 g, 38 mmol, 1,52 equiv.) en DMF seca (100 ml), hidruro de sodio, suspensión al 60% en aceite (1,5 g, 38 mmol, 1,52 equiv.) A 0°C bajo nitrógeno. Después de 30 minutos a 0°C, 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (5 g, 25 mmol, 1 equiv.) en DMF seca (20 ml) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 16 h. La mezcla de reacción se mezcla con agua helada y acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y una solución saturada de cloruro de sodio y se secan con sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el producto bruto se purificó por columna mediante cromatografía (PE:EA = 30:1) para obtener 5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)benzonitrilo. 1H RMN: (CDCh): 87,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,26-1,33 (m, 1H), 0,65-0,69 (m, 2H), 0,37-0,41 (m, 2H).
[0138] Paso 2: Una solución de 5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)benzonitrilo (36 g, 0,144 mol, 1 equiv) en 1,4-dioxano (600 ml) se desgasificó durante 10 min, entonces (Bpin)2 (40,2 g, 0,156 mol, 1,08 equiv.), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (2,64 g, 3,6 mmol, 0,025 equiv.), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (1,98 g, 3,6 mmol, 0,025 equiv.) y acetato de potasio (28,2 g, 0,288 mol) se añaden a temperatura ambiente y se calientan a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se mezcla con agua helada (200 ml) y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y una solución saturada de cloruro de sodio y se secan con sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título. 1H RMN: (CDCh): 88,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,33 (s, 12H), 1,28-1,34 (m, 1H), 0,65-0,69 (m, 2H), 0,38-0,42 (m, 2H).
2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
[0139]
Figure imgf000042_0001
[0140] Paso 1: A tetrahidropiranol (30,0 g, 294 mmol) en DMF (400 ml) a 0°C se le añadió NaH (19,6 g, 294 mmol). Se añadió gota a gota 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (49,0 g, 245 mmol) como una solución en DMF (100 ml). La reacción se agitó a 45°C durante 16 h. La reacción se enfrió a ta y se inactivó vertiendo la reacción en H2O. El precipitado se filtró y secó bajo vacío para 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo que se usó más sin purificación.
[0141] Paso 2: A 5-bromo-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo (57 g, 202 mmol) en dioxano (550 ml) se le añadió bis(pinacolato)diboro (65 g, 256 mmol), KOAc (50,4 g, 606 mmol) y Pd(dppf)Ch (6,3 g, 10 mmol). La reacción se calentó a 90°C durante 16 h. El disolvente se eliminó y el residuo se inactivó con H2O (500 ml), seguido de extracción con EtOAc (3 x 1.000 ml). Se separaron las capas acuosa y orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaCl saturado y (Na2SO4) secado. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-100%, EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN: (CDCla): 88,02 (d, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 6,95-6,93 (d, 1H), 4,71-4,69 (m, 1H), 4,00-3,98 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,33 (s, 12H).
Ejemplo 1
5-(4-(4-(1,1-dioxidotiomorfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0142]
Figure imgf000042_0002
[0143] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazina-2-il)-2-(oxan-4-iloxi)benzonitrilo (100 mg, 0,32 mmol) y 4-(4-aminofenil)tiomorfolina-1,1-dióxido (TCI, 86 mg, 0,38 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con W,W-diisopropiletilamina (0,28 ml, 1,6 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía flash (gel de sílice) para dar un material semipuro, que se recogió como una suspensión en acetonitrilo acuoso y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron una vez con ácido cítrico diluido, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se recristalizó en hexanos/acetato de etilo para proporcionar el material deseado. LCMS-ESl (m/z): [M+H]+ calculado para C25H27N6O4S: 507,2; encontrado: 507,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,21 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 2
3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-metilo
[0144]
Figure imgf000043_0001
[0145] (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)benzonitrilo (50 mg, 0,10 mmol) se recogió como suspensión en diclorometano (1 ml) y se trató sucesivamente con WW-diisopropiletilamina (37 |jl, 0,20 mmol) y cloroformiato de metilo (12 jl, 0,15 mmol). La mezcla se agitó durante cinco minutos a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)amino)-1,3,5-triaz¡na-2-¡l)fenox¡)pirrolid¡n-1 -carboxilato de (R)-metilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H33N8O4: 557,3; encontrado: 557,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,17 (m, 1H), 8,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,58 (m, 3 H), 7,01 (br, 2H), 5,37 (br, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,51 (m, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,64 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,26 (m, 2H).
Ejemplo 3
(Rj-2-((1-acet¡lp¡rrol¡dm-3-¡l]ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡perazm-1-¡l)feml)ammo)-1,3,5-tr¡azma-2-¡l)benzomtr¡lo
[0146]
Figure imgf000043_0002
[0147] (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡lo)an¡l¡no)-1,3,5-tr¡az¡na-2-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)benzon¡tr¡lo (50 mg, 0,10 mmol) se recogió como suspensión en diclorometano (1 ml) y se trató sucesivamente con WW-diisopropiletilamina (37 jl, 0,20 mmol) y cloruro de acetilo (11 jl, 0,15 mmol). La mezcla se agitó durante cinco minutos a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (R/)-2-((1-acet¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡na-2-¡l)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+ (m/z): [m H]+ calculado para C29H33N8O3: 541,3; encontrado: 541,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,17 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,01 (br, 2H), 5,39 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,66 (m, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,99 (s, 1H).
Ejemplo 4
5-(4-((3-metox¡-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1 -¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡na-2-¡l)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo
[0148]
Figure imgf000043_0003
[0149] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-tr¡az¡na-2-¡l)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (53 mg, 0,17 mmol) y 3-metox¡-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)an¡l¡na (44 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se trató con WW-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol). La mezcla se calentó en un bloque a 90°C durante 60 minutos. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice), seguida de HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-80% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar 5-(4-((3-metox¡-4-(4)-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡na-2 il)-2-(oxan-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C27H32N7O3: 502,3; encontrado: 502,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,53 (bs, 1H), 10,34 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,03 - 3,78 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,47 (m, 5H), 3,13 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 5
5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)-2-(oxetan-3-iloxi)benzonitrilo
[0150]
Figure imgf000044_0001
[0151] Una solución de 3-hidroxioxetano (1,33 g, 18 mmol) en W,W-dimetilformamida (36 ml) se agitó en un baño de agua helada bajo una atmósfera de argón. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,72 g, 18 mmol) en una sola porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se retiró el baño. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadió a la mezcla 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (3,0 g, 18 mmol) mediante una jeringa como una solución en W,W-dimetilformamida (15 ml). La mezcla se agitó durante la noche a 50°C. Después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se añadió agua, dando un precipitado granular. Se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío sobre P2O5 para proporcionar 5-bromo-2-(oxetan-3-iloxi)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,48 (tt, J = 5,9, 4,7 Hz, 1H), 4,99 (ddd, J = 7,2, 6,0, 1,0 Hz, 2H), 4,61 (ddd, J = 7,6, 4,7, 1,0 Hz, 2H).
[0152] Una mezcla de 5-bromo-2-(oxetan-3-iloxi)benzonitrilo (0,22 g, 0,88 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,45 g, 1,8 mmol), acetato de potasio (0,26 g, 2,6 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,065 g, 10% en moles) en 1,4-dioxano (5 ml) se calentó a 90°C durante la noche. El análisis de LC/MS indicó el consumo del material de partida de bromuro. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite y se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el supuesto 2-(oxetan-3-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo.
[0153] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazina-2-amina (preparada por tratamiento de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina y 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (WO2013188856) en d Mf a 0°C en presencia de DIEA añadida a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a ta donde permaneció hasta que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera y se secó. La mezcla bruta se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazina-2-amina) (0,15 g, 0,44 mmol), 2-(oxetan-3-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,27 g, 0,88 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,025 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (1 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)-2-(oxetan-3-iloxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H28N7O3: 486,2; encontrado: 486,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,15 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,58 (p, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,67 (m, 2H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3,49 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,45 (m, 4H).
Ejemplo 6
2- ((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)benzonitrilo
[0154]
Figure imgf000044_0002
[0155] Paso 1: Preparación de 5-bromo-2-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)benzonitrilo: Una solución de 3-metil-3-oxetanometanol (Aldrich, 2,0 g, 20 mmol) en W,W-dimetilformamida (40 ml) se agitó en un baño de agua helada bajo una atmósfera de argón. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,78 g, 20 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se retiró el baño de enfriamiento. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió mediante una jeringa 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (Matrix Scientific, 4,7 g, 24 mmol) como una solución en W,W-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 8 horas a un bloque de 50°C y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua y la suspensión resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para dar el material deseado. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C i2Hi2BrNO2: 282,0; encontrado: 281,9
[0156] Paso 2: Preparación de 2-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo: una mezcla de 5-bromo-2-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)benzonitrilo (0,25 g, 0,89 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,45 g, 1,8 mmol), acetato de potasio (0,26 g, 2,7 mmol) y el complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (0,066 g, 0,09 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se calentó durante 60 minutos a 85°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar 2-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H24BNO4: 330,2; encontrado: 330,0
[0157] Paso 3: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazina-2-amina (0,15 g, 0,44 mmol), 2-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,29 g, 0,88 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,025 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 4 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)benzonitrilo LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31N7O3: 514,3; encontrado: 514,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,13 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 - 8,44 (m, 2H), 7,75 - 7,56 (m, 2H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 4,64 - 4,53 (m, 4H), 4,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,37 (m, 4H), 3,47 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,17 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 1,44 (s, 3H).
Ejemplo 7
5-(4-((4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1 -M)-3-metoxifeml)ammo)-1,3,5-tnazma-2-N)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0158]
Figure imgf000045_0001
[0159] Paso 1: Preparación de 1-(2,2-difluoroetil)-4-(2-metoxi-4-nitrofenil)piperazina: Una mezcla de 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (0,83 g, 4,9 mmol), clorhidrato de 1-(2,2-difluoroetil)piperazina (Ryan Scientific, 1,0 g, 5,3 mmol) y carbonato de potasio (2,0 g, 15 mmol)) en W,W-dimetilformamida (9 ml) se agitó a 100°C durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite. El sólido recogido se descartó, mientras que la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C13H18F2N3O3: 302,1; encontrado: 302,1 Paso 2: Preparación de 4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-3-metoxianilina: Una mezcla desgasificada de 1-(2,2-difluoroetil)-4-(2-metoxi-4-nitrofenil)piperazina (1,5 g, 4,9 mmol) en metanol (30 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbón (250 mg). La mezcla se agitó bajo un globo de hidrógeno durante la noche. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite. El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C13H20F2N3O: 272,2; encontrado: 272,1
[0160] Paso 3: Preparación de 5-(4-((4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-3-metoxifenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazina-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (53 mg, 0,17 mmol) y 4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-3-metoxianilina (54 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con W,W-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) y luego se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar 5-(4-((4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-3-metoxifenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)-2-(oxan-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H32F2N7O3: 552,3; encontrado: 552,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,22 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,67 - 8,58 (m, 2H), 7,66 (bs, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,20 (br, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,21 (tt, J = 55,8, 4,3 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,92 (m, 5H), 3,59 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2,82 (td, J = 15,7, 4,3 Hz, 2H), 2,72 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 8
5-(4-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazina-2-il)-2-(pirrolidin-1-il)benzonitrilo
[0161]
Figure imgf000046_0001
[0162] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,83 g, 5,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 3 ml) a 0°C se añadieron secuencialmente W,A/-diisopropiletilamina (DIEA, 1,0 ml, 5,8 mmol) y una solución de 4-amino-1-metilpirazol (0,49 g, 5,0 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite. La fase acuosa filtrada se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazina-2-amina, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C7H8C1N6: 211,0; encontrado: 211,1
[0163] Una mezcla de 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazina-2-amina (0,15 g, 0,71 mmol) y 2-(pirrolidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,23 g, 0,78 mmol) en 1,2-dimetoxietano (Dm E, 2 ml) se trató sucesivamente con acetato de paladio (II) (0,016 g, 10% en moles), trifenilfosfina (0,056 g, 0,21 mmol) y solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (1,6 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 5-(4-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazina-2-il)-2-(pirrolidin-1-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C^H-igNe: 347,2; encontrado: 347,31H RMN (400 MHz, DMS0-d6) 810,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,74 (s, 0,5 H), 8,65 (s, 0,5 H), 8,46 (dd, J = 5,3, 2,2 Hz, 1H), 8,35 (ddd, J = 25,3, 9,2, 2,2 Hz, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,69 (s, 0,5 H), 7,57 (s, 0,5 H), 6,94 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 1,5 H), 3,86 (s, 1,5 H), 3,79 - 3,55 (m, 4H), 2,02 (m, 4H).
Ejemplo 9
5-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazina-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0164]
Figure imgf000046_0002
[0165] Una suspensión de 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazina-2-amina (0,13 g, 0,59 mmol) y 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,21 g, 0,65 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2 ml) se trató sucesivamente con acetato de paladio (II) (0,013 g, 10% en moles), trifenilfosfina (0,047 g, 0,18 mmol) y solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,3 mL). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 125°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazina-2-il)-2-(oxan-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para ^ ^ 0^ 02 : 378,2; encontrado: 378,21H RMN (400 MHz, DMS0-d6) 810,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,83 (s, 0,5 H), 8,74 (s, 0,5 H), 8,70 8,55 (m, 2H), 8,00 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 0,5 H), 7,64 - 7,56 (m, 1,5 H), 4,99 (m, 1H), 4,00 - 3,82 (m, 5H), 3,70 - 3,52 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 10
5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)-2-(pirrolidin-1-il)benzonitrilo
[0166]
Figure imgf000047_0001
[0167] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,11 g, 0,71 mmol) en DMF (1 ml) a 0°C se añadieron DIEA (0,13 mL, 0,73 mmol), seguido de 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)anilina (0,15 g, 0,64 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazina-2-amina, que se llevó adelante sin purificación adicional como una solución en 1,2-dimetoxietano/N,N-dimetilformamida (1:1). LCMS-ESI+(m/z):
[M+H]+ calculado para C16H20CIN6O: 347,1; encontrado: 347,3
[0168] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazina-2-amina (0,11 g, 0,32 mmol) y 2-(pirrolidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,10 g, 0,35 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2 ml)/N,N-dimetilformamida (DMF, 1 ml) se trató sucesivamente con acetato de paladio (II) (0,007 g, 10% en moles), trifenilfosfina (0,025 g, 0,21 mmol), y solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,7 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)-2-(pirrolidin-1-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C28H31N8O: 483,3; encontrado: 483,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,09 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 24,3 Hz, 2H), 7,09 (s, 2H), 6,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,81 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,40 - 2,80 (m, 8H), 2,02 (m, 4H).
Ejemplo 11
5-(4-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0169]
Figure imgf000047_0002
[0170] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (53 mg, 0,16 mmol) y 1-(4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)etanona (44 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se trató con W,A/-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 60 minutos a 100°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-80% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 5-(4-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C27H30N7O3: 500,2; encontrado: 500,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,22 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,66 (bs, 2H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,06 (bs, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,99 - 3,83 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,09 (m, 5H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 12
5-(4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo.
[0171]
Figure imgf000048_0001
[0172] Se recogió 4-hidroxitetrahidropirano (14 g, 140 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) y se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió terc-butóxido de potasio (17 g, 150 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos en el baño antes de la adición de 4-fluoroisoftalonitrilo (10 g, 68 mmol). La mezcla continuó agitando en el baño durante 5 minutos antes de retirar el baño. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró casi hasta sequedad a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida. El residuo se recristalizó en metanol para proporcionar 4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)isoftalonitrilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 88,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
[0173] Se trató una suspensión de 4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)isoftalonitrilo (1,0 g, 4,4 mmol) en metanol (15 ml) con metóxido de sodio (24 mg, 0,44 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Se añadió cianamida (0,28 g, 6,6 mmol) y se dejó agitar la mezcla durante 20 días antes de la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (aproximadamente 5 ml). El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua, y se secó en un horno de vacío sobre P2O5 para proporcionar W,3-diciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzimidamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H15N4O2: 271,1; encontrado: Se recogió 270,9 W,3-diciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzimidamida (0,26 g, 0,96 mmol) como una suspensión en MeCN (3 ml) y se trató con (clorometileno) cloruro de dimetiliminio (0,15 g, 1,1 mmol), seguido de diclorometano (2 ml). Después de calentar la mezcla a 45°C, se añadió un volumen adicional de diclorometano (1 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y luego el precipitado blanco se recogió mediante filtración al vacío.
[0174] El sólido y el filtrado se combinaron en diclorometano y se lavó con solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, precipitando un sólido. Los lavados acuosos se volvieron a extraer 3 veces con diclorometano. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 89,01 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,80 (tt, J = 7,2, 3,7 Hz, 1H), 4,04 (ddd, J = 11,2, 7,1, 3,6 Hz, 2H), 3,67 (ddd, J = 11,4, 7,2, 3,6 Hz, 2H), 2,27 -2,02 (m, 2H), 2,02 - 1,84 (m, 2H).
[0175] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (0,22 g, 0,70 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se trató con 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (0,13 g, 0,70 mmol) y W,A/-diisopropiletilamina (0,24 ml, 1,4 mmol). La suspensión se calentó con una pistola de calor hasta que fue homogénea. La mezcla se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado impuro, que se recristalizó en metanol para proporcionar 5-(4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C25H30N7O2: 472,2; encontrado: 472,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,15 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,00 (dd, J = 11,0, 6,9 Hz, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 13
5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0176]
Figure imgf000048_0002
[0177] Una mezcla de 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (1,0 g, 5,8 mmol), 1-(oxetan-3-il)piperazina (0,91 g, 6,4 mmol) y carbonato de potasio (1,6 g, 12 mmol) en W,A/-dimetilformamida (9 ml) se agitó a 100°C durante 16 horas. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente. El sobrenadante se eliminó con una pipeta y se concentró a presión reducida. Este residuo se combinó con los sólidos y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua, una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H20N3O4: 294,1; encontrado: 294,2 1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (1,6 g, 5,5 mmol) se recogió en una mezcla de 2-metiltetrahidrofurano/metanol (1:1, 60 mL). La suspensión se calentó hasta que estuvo casi homogénea. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se desgasificó antes de la adición de paladio al 10% sobre carbón (250 mg). La mezcla se agitó bajo un globo de hidrógeno durante tres días, luego se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H22N3O2: 264,2; encontrado: 264,2
[0178] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,41 g, 2,7 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se añadieron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,49 ml, 2,8 mmol) y 3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (0,65 g, 2,5 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H22CIN6O2 : 377,1; encontrado: 377,4 Una mezcla de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,40 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,14 g, 0,44 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,023 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,90 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, seguida de HPLC preparativa (acetonitrilo al 10 - 70% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). El residuo concentrado se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H34N7O4: 544,3; encontrado: 544,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,23 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (bs, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,18 (br, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,60 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,99 -3,76 (m, 5H), 3,59 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,02 (br, 4H), 2,45 (br, 4H), 2,18 - 2,03 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 14
4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-N-metilbenzamida
[0179]
Figure imgf000049_0001
[0180] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (53 mg, 0,17 mmol) y 4-amino-W-metilbenzamida (30 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se trató con W,W-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 120 minutos a 120°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó al vacío doméstico y luego en un horno de vacío (60°C) sobre P2O5 para proporcionar 4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-N-metilbenzamida. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C23H23N6O3: 431,2; encontrado: 431,01H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,61 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,40 (m, 1H), 7,90 (m, 4H), 7,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,83 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 15
(S)-2-((1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2- il)benzonitrilo
[0181]
Figure imgf000050_0001
[0182] 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (78 mg, 0,15 mmol) y ácido L-(-)-láctico (Sigma Aldrich, 21 mg, 0,23 mmol) se recogieron en forma de suspensión en acetonitrilo (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con NW-diisopropiletilamina (80 pl, 0,46 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-tnazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 87 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (S)-2-((1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H37N8O4: 585,3; encontrado: 585,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,16 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,70 - 8,45 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,99 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,56 -4,46 (m, 3H), 3,94 -3,68 (m, 2H), 3,68 - 3,43 (m, 3H), 3,17 (m, 4H), 2,51 -2,39 (m, 4H), 2,12 -1,94 (m, 2H), 1,84 -1,63 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 16
2-((1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0183]
Figure imgf000050_0002
[0184] 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (57 mg, 0,11 mmol) y ácido glicólico (13 mg, 0,17 mmol) se recogieron como suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (39 pl, 0,22 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 63 mg, 0,17 mmol). La suspensión se agitó durante tres horas a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2 -((1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+calculado para C30H35N8O4: 571,3; encontrado: 571,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,18 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,60 (m, 3H), 4,52 (m, 2H), 4,17 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Ejemplo 17
2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0185]
Figure imgf000051_0001
[0186] Preparación de 5-bromo-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo: Una solución de 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo (1,2 g, 4,0 mmol) en diclorometano (50 ml) se trató con carbonato de calcio (1,6 g, 16 mmol)). La suspensión resultante se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió ácido metacloroperbenzoico (mCPBA, Sigma Aldrich, < 77%, 2,3 g, 10 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó durante la noche mientras el baño de agua helada recuperaba gradualmente la temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un embudo fritado, eluyendo con diclorometano. El filtrado se lavó dos veces cada una con soluciones acuosas de bisulfito de sodio al 5% e hidrogenocarbonato de sodio saturado. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-^H-iaBrNOaS: 330,0; encontrado: 329,9
[0187] Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo: Una mezcla de 5-bromo-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo (0,55 g, 1,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,84 g, 3,3 mmol), acetato de potasio (0,49 g, 5,0 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,12 g, 10% en moles) en 1,4-dioxano (6 mL) se calentó a 90°C durante la noche. El análisis de LC/MS indicó el consumo del material de partida de bromuro. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas de Celite y se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H25BNO5S: 378,2; encontrado: 378,1
[0188] Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,17 g, 0,49 mmol), 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo bruto (1,6 mmol asumido) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,042 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,1 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice, seguido de trituración con metanol, para proporcionar 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31N7O4S: 562,2; encontrado: 562,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,19 (s, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,36 (m, 4H).
Ejemplo 18
5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo, sal del ácido trifluoroacético
[0189]
Figure imgf000051_0002
[0190] 4-(4-((4-(3-ciano-4--((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1-3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,15 g, 0,27 mmol asumido) se recogió en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,9 ml). Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-60% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo, sal del ácido trifluoroacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H23N7O2: 458,2; encontrado: 458,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 510,23 (m, 1H), 8,81 (m, 3H), 8,60 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,33 (m, 8 H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 19
5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0191]
Figure imgf000052_0001
[0192] Preparación de 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo: Una solución de tetrahidrotiopiran-4-ol (Sigma Aldrich, 2,0 g, 17 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 30 ml) se trató con hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,68 g, 17 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente antes de añadir 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (2,8 g, 14 mmol) en una sola porción. Se añadió un volumen adicional de DMF (20 ml). La mezcla se agitó en un bloque calefactor a 50°C durante dos horas antes de verterla sobre hielo (aproximadamente 100 g), precipitando un sólido que luego se recogió mediante filtración al vacío y se secó en un horno de vacío sobre pentóxido de fósforo para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
[0193] Preparación de 2-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo: Una mezcla de 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo (0,38 g, 1,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,65 g, 2,5 mmol), acetato de potasio (0,38 g, 3,8 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,095 g, 10% en moles) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó a 90°C durante la noche. El análisis de LC/m S indicó el consumo del material de partida de bromuro. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el supuesto material deseado.
[0194] Preparación de 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,13 g, 0,38 mmol), 2-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo bruto, (1,3 mmol asumido) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,033 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trató con solución acuosa 2M de carbonato de sodio (0,86 mL). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice, seguida de recristalización en metanol, para proporcionar 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C28H32N7O2S: 530,2; encontrado: 530,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,15 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 20
5-(4-((3-metoxi-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0195]
Figure imgf000052_0002
[0196] Preparación de 4-(2-metox¡-4-n¡trofen¡l)-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de terc-butilo: 2-bromo-5-nitroanisol (5,0 g, 22 mmol), éster terc-butílíco del ác¡do 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡n-1-carboxíl¡co (Boron Molecular, 7,0 g, 23 mmol), tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (1,5 g, 1,3 mmol), soluc¡ón acuosa de carbonato de sod¡o (2 M, 32 ml, 65 mmol) y 1,4-d¡oxano (75 ml) se comb¡naron en un tubo sellado y la mezcla se calentó a 80°C durante 3 días. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de et¡lo. Los extractos comb¡nados se lavaron una vez con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o, se secaron sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (gel de sílice) para proporc¡onar el mater¡al deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M -tBu H]+ calculado para C13H15N2O5: 279,1; encontrado: 279,0.
[0197] Preparac¡ón de 4-(2-metox¡-4-n¡trofen¡l)-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-1-¡o 2,2,2-tr¡fluoroacetato: 4-(2-metox¡-4-n¡trofen¡l)-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1 (2H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (1,3 g, 3,8 mmol) se recog¡ó en d¡clorometano (6 ml) y se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (5,8 ml, 75 mmol). La mezcla se dejó reposar a temperatura amb¡ente durante 3 horas y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se reconstruyó en d¡clorometano y se concentró. Este c¡clo se rep¡t¡ó tres veces con d¡clorometano, luego una vez con éter d¡etíl¡co, para proporc¡onar el mater¡al deseado, que se llevó adelante s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C12H15N2O3: 235,1; encontrado: 234,9.
[0198] Preparac¡ón de 4-(2-metox¡-4-n¡trofen¡l)-1-(oxetan-3-¡l)-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡na: 3-yodooxetano (0,66 ml, 7,5 mmol) se añad¡ó a través de jer¡nga a una suspens¡ón de 4-(2-metox¡-4-n¡trofen¡l)-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-1-¡o 2,2,2-tr¡fluoroacetato (3,8 mmol asum¡do) y carbonato de potas¡o (2,6 g, 19 mmol) en aceton¡tr¡lo. Mezcla se ag¡tó durante la noche con calentam¡ento en un bloque de 130°C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se f¡ltró a través de un lecho de t¡erra de d¡atomeas de Cel¡te, eluyendo con d¡clorometano y aceton¡tr¡lo. El f¡ltrado se concentró hasta sequedad a pres¡ón reduc¡da y luego se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (gel de síl¡ce) para proporc¡onar el mater¡al deseado. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C15H19N2O4: 291,1; encontrado: 291,1.
[0199] Preparac¡ón de 3-metox¡-4-(1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)an¡l¡na: 4-(2-metox¡-4-n¡trofen¡l)-1-(oxetan-3-¡l)-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡na (0,64 g, 2,2 mmol) se recog¡ó en metanol (~50 ml) en una botella Parr. Después de desgas¡f¡car, la mezcla se trató con palad¡o al 10% sobre carbón (150 mg) y se ag¡tó durante la noche bajo h¡drógeno (0,38 MPa (55 ps¡)). La mezcla se f¡ltró a través de un lecho de t¡erra de d¡atomeas de Cel¡te y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el mater¡al deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H23N2O2: 263,2; encontrado: 263,1 Preparac¡ón de 5-(4-((3-metox¡-4-(1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡lo)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo: una suspens¡ón de 5-(4-cloro-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (100 mg, 0,32 mmol) y 3-metox¡-4-(1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)an¡l¡na (110 mg, 0,41 mmol) en aceton¡tr¡lo (3 ml) se trató con N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,22 ml, 1,3 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de m¡croondas durante 20 m¡nutos a 80°C. La mezcla de reacc¡ón enfr¡ada se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (gel de síl¡ce) y luego se tr¡turó con metanol para proporc¡onar 5-(4-((3-metox¡-4-(1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C30H35N6O4: 543,3; encontrado: 543,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,34 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,63 (m, 2H), 7,74 (br, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 4,00 - 3,78 (m, 5H), 3,59 (m, 2H)), 3,44 (m, 1H), 3,02 - 2,74 (m, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,73 (m, 6 H).
Ejemplo 21:
4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxibenzamida
[0200]
Figure imgf000053_0001
[0201] Preparac¡ón de 4-am¡no-2-metox¡benzam¡da: 2-metox¡-4-n¡trobenzon¡tr¡lo (1,0 g, 5,6 mmol) se recog¡ó como una suspens¡ón en etanol/agua (3:1, 15 ml). H¡dr¡do(ác¡do d¡met¡lfosf¡noso-kP)[h¡drógeno b¡s(d¡met¡lfosf¡n¡to-kP)]plat¡no(M) (Strem Chem¡cals, Inc., 24 mg, 56 pmol) se añad¡ó. La mezcla se ag¡tó durante la noche en un rec¡p¡ente sellado a 120°C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la suspens¡ón se concentró hasta sequedad a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar la carboxam¡da deseada, que se llevó adelante s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
[0202] El residuo concentrado se diluyó con metanol y 2-metiltetrahidrofurano. La suspensión se calentó con una pistola de calor y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó y luego se trató con paladio sobre carbono al 10% (catalítico). La mezcla se agitó a 0,34 MPa (50 psi) de hidrógeno durante 3 días. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-amino-2-metoxibenzamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C8H11N2O2: 167,1; encontrado: 167 ,0.
[0203] Preparación de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxibenzamida: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,40 g, 2,6 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 6 mL) a 0°C se agregaron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,48 mL, 2,7 mmol) 4-amino-2-metoxibenzamida (0,40 g, 2,4 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. Se añadió un pequeño volumen de tetrahidrofurano. La mezcla bifásica se filtró, proporcionando 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxibenzamida. Se obtuvo el material adicional deseado mediante la separación de la mezcla filtrada y la extracción de la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se filtraron, se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxibenzamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C11H11CIN6O2: 280,1; encontrado: 280,0.
[0204] Preparación de 4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxi-benzamida: Una mezcla de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxibenzamida (0,33 g, 1,2 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,31 g, 0,94 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,10 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,6 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxibenzamida. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C23H23N6O4: 447,2; encontrado: 447,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,62 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 22
(Rj-2-((1-(2-hidroxiacetN))pirroNdm-3-N]oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-Mo)piperazm-1 -N)fenN)ammo)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0205]
Figure imgf000054_0001
[0206] Preparación de 3-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)pirrolidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo: Una mezcla de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,20 g, 0,53 mmol), 3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,24 g, 0,58 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,046 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,2 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. Se separaron las capas de la mezcla cruda. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C33H41N8O5: 629,3; encontrado: 629,2.
[0207] Preparación de (R)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)benzonitrilo: 3-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano)-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo bruto (0,53 mmol asumido) se recogió en diclorometano (8 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 mL). Después de 30 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H33N8O3: 529,3; encontrado: 529,3.
[0208] Preparación de (R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: (R)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)benzonitrilo (60 mg, 0,11 mmol) y ácido glicólico (13 mg, 0,17 mmol) se recogieron en forma de suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con W,W-diisopropiletilamina (59 pl, 0,34 mmol) y N-[(d¡met¡lam¡no)-1H-1,2,3-tr¡azolo-[4,5-b]p¡r¡d¡n-1-¡lmet¡leno]-N-met¡lmetanamin¡ohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 65 mg, 0,17 mmol). La mezcla se mantuvo durante la noche a temperatura ambiente antes de purificarse mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (R^-2-((1 -(2-h¡droxiacet¡lpirrolid¡n-3-¡l]ox¡)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡perazin-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H35N8O5: 587,3; encontrado: 587,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,25 (m, 1H), 8,81 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,64 (m, 2H), 7,78 -7,51 (m, 2H), 7,33 (br, 1H), 6,99 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,02 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,41 -2,10 (m, 2H).
Ejemplo 23
(S)-2-((1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0209]
Figure imgf000055_0001
[0210] 5-(4-((4-( 1 -(oxetan-3-¡l)p¡perid¡n-4-il)fen¡l)amino)-1,3,5-triazin-2-¡l)-2-(p¡peridin-4-¡l)oxi)benzonitr¡lo (60 mg, 0,12 mmol) y ácido L-(-)-láctico (Sigma Aldrich, 16 mg, 0,18 mmol) se recogieron en forma de suspensión en acetonitrilo (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-di¡sopropilet¡lam¡na (61 pl, 0,35 mmol) y N-[(d¡metilam¡no)-1H-1,2,3-tr¡azolo-[4,5-b]pir¡d¡n-1-¡lmet¡leno]-N-met¡lmetanam¡niohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 67 mg, 0,18 mmol). La suspensión se sonicó durante unos minutos y se diluyó con diclorometano (2 ml). La mezcla se mantuvo durante la noche a temperatura ambiente antes de purificarse mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (S)-2-((1-(2-h¡drox¡propano¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡din-4-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo.
LCMS-ESI+(m/z): [m H]+calculado para C32H38N7O4: 584,3; encontrado: 584,4.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,33 (s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 5,18 - 4,91 (m, 3H), 4,85 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,51 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,59 (m, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,04 (m, 4H), 1,89 - 1,61 (m, 4H), 1,24 (dd, J = 6 ,6 , 1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 24
2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0211]
Figure imgf000055_0002
[0212] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)oxi)benzon¡tr¡lo (100 mg, 0,32 mmol) y 3,4,5-trimetoxianilina (69 mg, 0,38 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con N,N-diisoprop¡let¡lam¡na (0,22 ml, 1,3 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó al vacío para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H26N5O5: 464,2; encontrado: 464,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,29 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,28 (br, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,03 - 3,77 (m, 8 H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 25 y Ejemplo 26
5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo, (diastereómero no polar 1) y 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)fenM)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo, (diastereómero polar 2). 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo, diastereómero 1
[0213]
Figure imgf000056_0001
[0214] Preparación de 2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (mezcla 1:1 de desastereómeros): 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo (0,59 g, 2,0 mmol) en acetonitrilo (5 ml) calentando con una pistola de calor. Después de enfriar, la mezcla se trató con cloruro de hierro (III) (10 mg, 3% en moles). La mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos a temperatura ambiente antes de la adición de ácido peryódico (0,50 g, 2,2 mmol) en una sola porción. Después de 15 minutos de agitación, la mezcla se inactivó mediante la adición de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 25% p/p (Na2S2O3, ~ 10 ml). Se dejó agitar la suspensión durante 10 minutos y luego se extrajo tres veces con diclorometano. Después de la primera extracción, la mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad a presión reducida para dar el producto deseado como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C-i2H-i3BrNO2S: 314,0; encontrado: 314,0.
[0215] Preparación de 2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (mezcla 1:1 de diastereómeros): una mezcla de 2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (mezcla 1:1 de diastereómeros, 0,60 g, 1,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,97 g, 3,8 mmol), acetato de potasio (0,56 g, 5,7 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,14 g, 10% en moles) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó a 90°C durante la noche. El análisis LC/MS indicó una conversión incompleta. A la mezcla se le añadió adicional y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (1,3 g, 90% en moles) La mezcla continuó calentándose durante otras 4 horas, momento en donde el análisis LC/MS indicó una conversión completa. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado como una mezcla 1:1 de diastereómeros, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H25BNO4S: 362,2; encontrado: 362,2 Preparación de 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((1 -oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo, diastereómero 1: una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,40 g, 1,2 mmol), 2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4- il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo bruto (mezcla 1:1 de diastereómeros, 1,9 mmol asumido) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,10 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 8 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,6 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar dos diastereómeros separables de configuración relativa desconocida. Cada componente se sometió a cromatografía flash por separado una segunda vez y luego se trituró con metanol para proporcionar 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo, diastereómero no polar 1 y 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo, diastereómero polar 2. 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo, diastereómero no polar 1: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo, diastereómero no polar 1: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H32N7O3S: 546,3; encontrado: 546,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,02 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 2,46 (m, 6H), 2,04 (m, 2H).
5- (4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo, diastereómero polar 2: LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C28H32N7O3S: 546,3; encontrado: 546,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 6,99 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 3,10 - 2,87 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,31 (m, 2H), 2,14 (m, 2H).
Ejemplo 27
5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0216]
Figure imgf000057_0001
[0217] Una mezcla de 3,4-difluoronitrobenceno (1,0 g, 6,3 mmol) y 1-(oxetan-3-il)piperazina (1,1 g, 7,5 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calentó a reflujo (bloque de calentamiento a 95°C) con agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a presión reducida. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó al vacío para proporcionar 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H17FN3O3: 282,1; encontrado: 282,1
[0218] Se recogió 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (1,6 g, 5,7 mmol) en una mezcla de 2-metiltetrahidrofurano y metanol. La mezcla se desgasificó, se trató con paladio al 10% sobre carbono (250 mg) y se agitó durante tres días bajo hidrógeno (0,21 MPa (30 psi)). La suspensión se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas de Celite y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H19FN3O : 252,1; encontrado: 252,1. A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,44 g, 2,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 5 ml) a 0°C se le añadió N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,53 ml, 3,0 mmol), seguido de una solución de 3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina en DMF (10 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 4-cloro-N-(3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C16H19CIFN6O: 365,1; encontrado: 365,3.
[0219] Una mezcla de 4-cloro-N-(3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,16 g, 0,44 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,16 g, 0,49 mmol), acetato de paladio (II) (0,01 g, 10% en moles) y trifenilfosfina (0,035 g, 0,13 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trató con solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,0 mL). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C28H31FN7O3: 532,2; encontrado: 532,51H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,47 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,78 - 8,47 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,31 - 7,07 (m, 1H), 5,00 (tt, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 4,92 -4,69 (m, 4H), 4,53 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,55 -3,00 (m, 8 H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 28
5-[4-[4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]anilino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo
[0220]
Figure imgf000057_0002
[0221] Preparación de A/-(4-bromo-2-cianofen¡l)-4-clorobutanam¡da: A una solución de 2-amino-5-bromobenzonitrilo (1,5 g, 7,6 mmol) en piridina (15 ml) se añadió gota a gota cloruro de 4-clorobutanoílo (Sigma Aldrich 1,0 ml, 9,1 mmol) a 0°C. Se dejó que el baño de agua helada recuperara lentamente la temperatura ambiente y se dejó que la mezcla se agitara durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y la mezcla se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para CnHnBrCIN2O: 303,0; encontrado: 303,0 Preparación de 5-bromo-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo: A una solución de N-(4-bromo-2-cianofenil)-4-clorobutanamida bruta (7,6 mmol asumido) en 2-metiltetrahidrofurano (30 ml) se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) a 0°C, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con ácido acético glacial (aproximadamente 5 ml) y se vertió en agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C nH i0BrN2O: 265,0; encontrado: 265,1.
[0222] Preparación de ácido (3-ciano-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)borónico: Una mezcla de 5-bromo-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo (0,23 g, 0,87 mmol), bis(pinacolato)diboron (0,44 g, 1,7 mmol), acetato de potasio (0,26 g, 2,6 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,064 g, 10% en moles) en 1,4-dioxano (4 ml) se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas de Celite y se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto deseado, que se llevó adelante sin purificación adicional.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C11H12BN2O3: 231,1; encontrado: 231,2.
[0223] Preparación de 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo: una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,43 mmol), ácido (3-ciano-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)borónico bruto (0,20 g, 0,87 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,025 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,98 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H29N8O2: 497,2; encontrado: 497,2
Ejemplo 29
(Rj-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-Mo)-2-((tetrahidrofuran-3-N)oxi)benzomtnlo
[0224]
Figure imgf000058_0001
[0225] Preparación de (R)-5-bromo-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)benzonitrilo: Una solución de (R)-(-)-3-hidroxitetrahidrofurano (Sigma Aldrich, 2,0 g, 22 mmol) en W,W-dimetilformamida (40 ml) se agitó en un baño de agua helada bajo una atmósfera de argón. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,91 g, 23 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se retiró el baño de enfriamiento. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió mediante una jeringa 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (Matrix Scientific, 3,8 g, 19 mmol) como una solución en W,W-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas en un bloque a 50°C y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó al vacío doméstico y luego en un horno de vacío sobre P2O5 para proporcionar el material deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,24 (m, 1H), 3,87 (m, 4H), 2,31 (m, 1H), 2,02 (m, 1H). Preparación de (R)-2-((tetrahidrofuran-3-il]oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo: Una mezcla de (R)-5-bromo-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)benzonitrilo (1,4 g, 5,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,6 g, 10 mmol), acetato de potasio (1,5 g, 16 mmol), y el complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (0,22 g, 5% en moles) en 1,4-dioxano (20 ml) se calentó durante 5 horas a 90°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (R)-2-((tetrahidrofuran-3-il]oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87,99 - 7,88 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,02 - 3,74 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,13 -1,91 (m, 1H), 1,33 (s, 12H).
[0226] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), (R)-2((tetrahidrofuran-3-il]oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,14 g, 0,43 mmol) y tetraquis(trifenMfosfina)paladio (0) (0,030 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2,5 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,78 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H30N7O3: 500,2; encontrado: 500,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,71 - 8,50 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 5,36 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,07 - 3,89 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,36 (m, 1H), 2,09 (m, 1H).
Ejemplo 30
(Rj-2-((1-(2-hidroxiacetN))pirroNdm-3-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-N)fenM)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzonitrilo
[0227]
Figure imgf000059_0001
Preparación de 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
[0228] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,25 g, 0,72 mmol), 3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-tert-butilo (0,37 g, 0,90 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,054 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 4 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,6 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H39N8O4: 599,3; encontrado: 599,1
[0229] Preparación de (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-il)oxi)benzonitrilo 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,72 mmol asumido) se recogió en diclorometano (8 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml).). Después de una hora, la mezcla se pipeteó en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo tres veces con aproximadamente 10% de MeOH/diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado.
LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C27H31N8O2: 499,3; encontrado: 499,3
[0230] Preparación de (R)-2-((1-(2-hidroxi-acetilpirrolidin-3-il]oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2 -il)benzonitrilo
(R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)benzonitrilo (50 mg, 0,10 mmol) y ácido glicólico (11 mg, 0,15 mmol) se recogieron como suspensión en diclorometano (1 mL). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (35 pl, 0,20 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 57 mg, 0,15 mmol). La suspensión se agitó durante tres horas a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (R)-2-((1-(2-hidroxiacetilpirrolidin-3-il]oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H33N8O4: 557,3; encontrado: 557,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,17 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,01 (br, 2H), 5,41 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,74 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,28 (m, 2H).
Ejemplo 31
5-(4-((4-(difluorometoxi)-3-metoxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0231]
Figure imgf000060_0001
[0232] Una suspensión de 5-(4-doro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,32 mmol) y clorhidrato de 4-difluorometoxi-3-metoxianilina (Princeton Biomolecular Research, 85 mg, 0,38 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,28 ml, 1,6 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H22F2N5O4: 470,2; encontrado: 470,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,46 (bs, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 (bs, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,99 (m, 1H)), 3,91 (m, 5H), 3,60 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 32
5-(4-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-metoxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0233]
Figure imgf000060_0002
[0234] Preparación de 1-(4-(2-metoxi-4-nitrofenil)piperazin-1-il)etanona: Una mezcla de 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (0,83 g, 4,9 mmol), 1-acetilpiperazina (0,68 g, 5,3 mmol) y carbonato de potasio (1,3 g, 9,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (9 ml) se agitó a 100°C durante 20 horas. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua, una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H18N3O4: 280,1; encontrado: 280,1
[0235] Preparación de 1-(4-(4-amino-2-metoxifenil)piperazin-1-il)etanona: Una mezcla de desgasificó 1-(4-(2-metoxi-4-nitrofenil)piperazin-1 -il)etanona (aproximadamente 4,9 mmol) en metanol/2 -metiltetrahidrofurano (1 :1 , 60 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbón (250 mg). La mezcla se agitó bajo un globo de hidrógeno durante la noche. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite. El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado.
lCm S-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C13H20N3O2: 250,2; encontrado: 250,1
[0236] Preparación de 5-(4-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-metoxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-ilo)oxi)benzonitrilo (57 mg, 0,18 mmol) y 1-(4-(4-amino-2-metoxifenil)piperazin-1-il)etanona (54 mg, 0,22 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,72 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) y luego se recristalizó en metanol para proporcionar 5-(4-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-metoxianilino]-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C28H32N7O4: 530,2; encontrado: 530,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,28 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (bs, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,17 (br, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,92 (m, 5H), 3,60 (m, 6 H), 2,94 (m, 4H), 2,07 (m, 5H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 33
2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5- triazin-2-il)benzonitrilo
[0237]
Figure imgf000061_0001
[0238] Una mezcla de 4-doro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-M)piperazin-1-M)fenM)-1,3,5-tnazin-2-amma (0,10 g, 0,27 mmol), 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-N)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)benzonitrNo bruto (1,0 mmol asumido) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,023 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,60 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice, seguido de precipitación en isopropanol/diclorometano, para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H34N7O5S: 592,2; encontrado: 592,31H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,29 (m, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,49 - 2,32 (m, 8 H).
Ejemplo 34
5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi)benzonitrilo
[0239]
Figure imgf000061_0002
[0240] Preparación de 5-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-3-N)oxi)benzonitrNo: Una solución de 3-hidroxitetrahidropirano (Astatech, 2,0 g, 20 mmol) en W,W-dimetilformamida (40 ml) se agitó en un baño de agua helada bajo una atmósfera de argón. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,79 g, 20 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó a 0°C durante una hora y luego se retiró el baño de enfriamiento. A la mezcla se le añadió mediante una jeringa 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (Matrix Scientific, 3,3 g, 17 mmol) como una solución en W,W-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas a 50°C en bloque y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó al vacío doméstico y luego en un horno de vacío sobre P2O5 para proporcionar el material deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,1,2,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,63 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,57 (m, 1H).
[0241] Preparación de 2-((tetrahidro-2H-piran-3-il]oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo: Una mezcla de 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi)benzonitrilo (0,29 g, 1,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,53 g, 2,1 mmol), acetato de potasio (0,31 g, 3,1 mmol) y el complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (77 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (5 ml) se calentó durante 2,5 horas a 90°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto 2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+(m/z): [M+OH+H]+ calculado para C18H26BNO5: 347,2; encontrado: 347,1
[0242] Paso 3: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-3-il]oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo bruto (0,34 g, 1,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,030 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 4 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,78 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H32N7O3: 514,3; encontrado: 5l4,2.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,15 (m, 1H), 8,92 - 8,72 (m, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 3,49 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,61 (m, 1H).
Ejemplo 35
2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0243]
Figure imgf000062_0001
[0244] Preparación de 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo: 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (2,0 g, 8,1 mmol), carbonato de potasio (2,2 g, 16 mmol) y el clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (0,89 g, 8,1 mmol) se recogieron como una suspensión en W,W-dimetilacetamida (20 ml) y se calentaron en un bloque a 120°C durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C16H22BN2O3: 301,2; encontrado: 301,1
[0245] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,16 g, 0,53 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,030 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2,5 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,78 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H29N8O2: 485,2; encontrado: 485,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,01 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,53 - 8,25 (m, 2H), 7,60 (br, 2H), 6,99 (br, 2H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,62 (m, 3H), 4,52 (m, 4H), 4,02 (m, 2H), 3,48 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,17 (m, 4H), 2,45 (m, 4H).
Ejemplo 36
5-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0246]
Figure imgf000062_0002
[0247] Se añadió terc-butóxido potásico (0,62 g, 5,5 mmol) en una porción a una solución de 4-hidroxitetrahidropirano (0,51 g, 5,0 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (15 ml), enfriado en un baño de agua helada. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo (0,42 g, 2,5 mmol). La mezcla continuó agitando en el baño durante aproximadamente 15 minutos antes de retirar el baño. Se dejó que la mezcla permaneciera a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron hasta sequedad a presión reducida para proporcionar 5-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. El producto en bruto se llevó adelante sin purificación adicional.
[0248] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,27 g, 1,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 2 ml) a 0°C se añadieron N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,32 ml, 1,9 mmol), seguido de una solución de 5-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (0,36 g, 1,6 mmol) en DMF (6 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente donde permaneció durante la noche.
[0249] La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H15CIN5O2: 332,1; encontrado: 332,1
[0250] Una mezcla de 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (0,16 g, 0,48 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,17 g, 0,53 mmol), acetato de paladio (II) (0,01 g, 10% en moles) y trifenilfosfina (0,038 g, 0,14 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trató con solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,1 mL). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 5-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C27H27N6O4: 499,2; encontrado: 499,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,46 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,94 (br, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 2,21 -1,97 (m, 4H), 1,72 (m, 4H).
Ejemplo 37
(S)-N-(2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)pirrolidina-2-carboxamida
[0251]
Figure imgf000063_0001
[0252] Preparación de 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo: Una mezcla de 2-amino-5-bromobenzonitrilo (1,5 g, 7,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,9 g, 11 mmol), acetato de potasio (2,2 g, 23 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,28 g, 5 mol%) en 1,4-dioxano (23 ml) se calentó a 80°C durante dos días. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y soluciones acuosas saturadas de cloruro de sodio. Una porción de los extractos combinados se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar una masa sólida, que se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el producto deseado.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H18BN2O2: 245,1; encontrado: 245,4
[0253] Preparación de 2-((2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Una mezcla de 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,37 g, 1,5 mmol) y Boc -L-prolina (0,33 g, 1,5 mmol) en cloroformo (15 ml) se trató sucesivamente con trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ, 0,45 g, 1,8 mmol). La mezcla se calentó con agitación magnética durante la noche a 70°C, luego se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H33BN3O5: 442,2; encontrado: 442,0.
[0254] Preparación de 2-((2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Una suspensión de 4-cloro-N-(4-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,10 g, 0,34 mmol) y 2-((2-ciano 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,17 g, 0,38 mmol) en 1,2 -dimetoxietano (DME, 2 ml) se trató sucesivamente con acetato de paladio (II) (0,008 g, 10% en moles), trifenilfosfina (0,027 g, 0,1 mmol) y solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,78 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 125°C. La mezcla bruta se purificó primero mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el material deseado.
LCMS-e S|+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H35N8O4: 571,3; encontrado: 571,5.
[0255] Preparación de (S)-N-(2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)pirrolidina-2-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético: una solución de 2-((2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo (0,16 g, 0,28 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0,86 ml, 11 mmol) y se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró hasta sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10 - 36% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el material deseado como su sal de TFA. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C25H27N8O2: 471,2; encontrado: 471,3.
Ejemplo 38
5- ((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)benzonitrilo
[0256]
Figure imgf000064_0001
[0257] Una mezcla de 1-(oxetan-3-il)piperazina (0,86 g, 6,0 mmol) y 2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo (1,0 g, 6,0 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se trató con carbonato de potasio (0,83 g, 6,0 mmol). Se dejó reposar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. El sobrenadante se decantó y el material insoluble restante se recogió en agua, se recogió mediante filtración al vacío, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para proporcionar 5-nitro-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C14H-17N4O3: 289 ,1 ; encontrado: 289,1
[0258] Se recogió 5-nitro-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilbenzonitrilo (1,4 g, 4,9 mmol) como una suspensión en metanol/2-metiltetrahidrofurano (1:1, 40 ml). La suspensión se calentó hasta homogeneidad y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de desgasificar, se introdujo en la mezcla paladio al 10% sobre carbón vegetal (aproximadamente 200 mg). La suspensión se agitó bajo un globo de hidrógeno durante una hora. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para dar 5-amino-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C14H19N4O: 259,2; encontrado: 259,2.
[0259] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,42 g, 2,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se añadieron secuencialmente W,A/-diisopropiletilamina (DIEA, 0,50 ml, 2,9 mmol) y 5-amino-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilbenzonitrilo (0,65 g, 2,5 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C17H19CIN7O: 372,1; encontrado: 372,4.
[0260] Una mezcla de 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilbenzonitrilo (0,15 g, 0,40 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,15 g, 0,44 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,023 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,91 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)benzonitrilo. Lc Ms -ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H31N8O3: 539,2; encontrado: 539,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,58 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 5,01 (tt, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 4,82 (m, 4H), 4,60 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,60 (ddd, J = 11,6, 8,5, 3,1 Hz, 2H), 3,55 -2,91 (m, 8H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (dtd, J = 12,5, 8,3, 3,9 Hz, 2H).
Ejemplo 39
W-(4-((4-(3-c¡ano-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)feml)-1,3,5-tr¡azm-2-¡l)ammo)femlo)acrMam¡da
[0261]
Figure imgf000065_0001
[0262] Preparación de A/-(4-aminofenil)acrilamida: Una mezcla casi homogénea de p-nitroanilina (2,5 g, 18 mmol) y trietilamina (5,0 ml, 36 mmol) en diclorometano (40 ml) se agitó en un baño de agua helada mientras se añadía gota a gota cloruro de acriloílo (1,8 ml, 22 mmol). Al final de la adición, se dejó que la mezcla recuperara la temperatura ambiente. La suspensión resultante se diluyó con agua y se filtró. El sólido recogido (18 mmol asumido) se lavó sucesivamente con agua y diclorometano y luego se recogió como una suspensión en etanol/agua (5:1, 100 mL). Se añadió polvo de hierro (2,0 g, 36 mmol), seguido de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml). La mezcla se calentó en un bloque a 90°C durante tres horas y luego se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar W-(4-aminofenil)acrilamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C9H11N2O: 163,1; encontrado: 163,1.
[0263] Preparación de A/-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)acrilamida A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5 triazina (0,52 g, 3,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 4 mL) a 0°C se agregaron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,69 mL, 4,0 mmol) y W-(4-aminofenil)acrilamida (0,51 g, 3,1 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar A/-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)acrilamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C12H11CIN5O: 276,1; encontrado: 276,2.
[0264] Preparación de A/-(4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)acrilamida: Una suspensión de W-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)acrilamida (0,14 g, 0,49 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,19 g, 0,59 mmol), paladio (II) acetato (0,005 g, 10% en moles) y trifenilfosfina (0,039 g, 0,15 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,1 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó primero mediante cromatografía flash en gel de sílice y luego mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-90% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar W-(4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)acrilamida.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C24H23N6O3: 443,2; encontrado: 443,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,35 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,74 (m, 3H), 7,63 (m, 2H), 6,48 (dd, J = 17,0, 10,1 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 17,0, 2,0 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 10,1, 2,1 Hz, 1H), 4,98 (tt, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m 2 H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 40
5-(4-((4-(2-hidroxipropan-2-il)feml)ammo)-1,3,5-tnazm-2-N)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzomtrílo
[0265]
Figure imgf000065_0002
[0266] Paso 1: una solución de 2-(4-nitrofenil) propan-2-ol (Sigma Aldrich, 0,25 g, 1,4 mmol) en metanol (1 ml) se añadió a una disolución agitada suspensión de paladio sobre carbono al 10% en metanol (5 ml). Se añadió formiato de amonio (0,44 g, 6,9 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente antes de la filtración de la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y la concentración de la filtración a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar 2-(4-aminofenil) propan-2-ol, que se llevó adelante sin más purificación.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C9H14NO: 152,1; encontrado: 152,0
[0267] Paso 2: Se añadió una muestra de 2-(4-aminofenil)propan-2-ol en bruto (50 mg, 0,33 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) a una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (46 mg, 0,15 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La suspensión se trató con N,N-diisopropiletilamina (100 pl, 0,58 mmol) y luego se calentó con una pistola de calor durante aproximadamente un minuto hasta que fue homogénea. Otra porción de 2-(4-aminofenil)propan-2-ol en bruto (aproximadamente 50 mg) se recogió en acetonitrilo (aproximadamente 0,5 ml) y se añadió a la mezcla, que se calentó con una pistola de calor durante aproximadamente un minuto y luego se calentó. en un bloque de 70°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-85% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 5-(4-((4-(2-hidroxipropan-2-ilo)anilino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H26N5O3: 432,2; encontrado: 432,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,39 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,69 - 8,56 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,47 (s, 6 H).
Ejemplo 41
4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-N-metilpiperidina-1-carboxamida
[0268]
Figure imgf000066_0001
[0269] Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo: una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2 amina (0,31 g, 0,88 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,47 g, 1,1 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,076 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 4 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,0 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C33H41N8O4: 613,3; encontrado: 613,1
[0270] Preparación de 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,88 mmol asumido) se recogió en diclorometano (8 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml). Después de una hora, la mezcla se pipeteó en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado.
Lc Ms -ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C28H33N8O2: 513,3; encontrado: 513,3.
[0271] Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-Nmetilpiperidina-1-carboxamida: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol), como una suspensión en diclorometano (1 ml), se trató primero con N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 130 pl), 0,68 mmol), luego (metilimino)(oxo)metano (Matrix Scientific, 21 pl, 0,34 mmol). Después de 5 minutos de agitación, la mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. El sólido residual se trituró con acetonitrilo caliente, se filtró y se secó para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-N-metilpiperidina-1-carboxamida. LCMS-ESI+ (m/z): [m h ]+ calculado para C30H36N9O3: 570,3; encontrado: 570,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,16 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,62 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 2,46 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
Ejemplo 42
N-(2-ciano-4-(4-((4-morfoMnofeml)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)feml)cidopropanocarboxamida
[0272]
Figure imgf000067_0001
[0273] Una solución de 2-amino-5-bromobenzonitrilo (2,5 g, 13 mmol) en piridina (25 ml) se trató con cloruro de ciclopropanocarbonilo (1,3 ml, 14 mmol) gota a gota durante un período de 30 minutos. La reacción se dejó durante 3 días a temperatura ambiente, después se concentró a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, dando una suspensión, que luego se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se recogió en piridina/MeOH 1:1 (60 ml) y se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (12 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos antes de concentrarla casi hasta sequedad a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo una vez con agua. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua, ácido clorhídrico acuoso al 1 %, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dejar N-(4-bromo-2-cianofenil)ciclopropanocarboxamida como un sólido.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C ^H ^B r^O : 265,0; encontrado: 265,1.
[0274] A una solución de N-(4-bromo-2-cianofenil)ciclopropanocarboxamida (3,4 g, 13 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml), bis(pinacolato)diborano (4,0 g, 16 mmol), Se añadieron acetato de potasio (3,7 g, 38 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,47 g, 5% en moles). La mezcla resultante se agitó durante 3 días a 80°C. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash para proporcionar N-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H22BN2O3: 313,2; encontrado: 313,3.
[0275] Una suspensión de 4-cloro-N-(4-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,11 g, 0,37 mmol) y N-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxamida (0,14 g, 0,44 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató sucesivamente con acetato de paladio (Il) (0,008 g, 10% en moles), trifenilfosfina (0,029 g, 0,11 mmol) y solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,8 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 125°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar N-(2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ciclopropanocarboxamida. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H24N7O2: 442,2; encontrado: 442,51H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,69 (s, 1H), 10,22 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,74 -8,52 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,13 (s, 4H), 2,02 (m, 1H), 0,93 (m, 4H).
[0276] Ejemplo 43
5-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0277]
Figure imgf000068_0001
[0278] A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (1,0 g, 6,3 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (60 ml) se añadió 1-(oxetan-3-il)piperazina (0,99 g, 6,9 mmol), seguido de trietilamina (1,3 ml, 9,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la mezcla se concentrara a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 1 -(5-nitropiridin-2-il)-4-(oxetan-3-il)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H17N4O3: 265,1; encontrado: 265,1.
[0279] Se recogió una suspensión de 1 -(5-nitropiridin-2-il)-4-(oxetan-3-il)piperazina (1,7 g, 6,3 mmol) como una suspensión en tetrahidrofurano/metanol/acetato de etilo (aproximadamente 1 :1:1100 ml) se desgasificó y luego se cargó con un 10% en peso de paladio sobre carbón (300 mg). La suspensión se agitó durante la noche bajo un globo de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H19N4O: 235,2; encontrado: 235,2.
[0280] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,35 g, 2,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml) a 0°C se añadió N,N-diisopropiletilamina, seguido por 6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina (0,50 g, 2,1 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-cloro-N-(6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C15H19CIN7O: 348,1; encontrado: 348,3.
[0281] Una mezcla de 4-cloro-N-(6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,12 g, 0,38 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,020 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,78 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H31N8O3: 515,2; encontrado: 515,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,24 (br, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,02 (br, 1H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,08 (br, 1H), 4,99 (tt, J = 7,8, 4,0 Hz, 1H), 4,77 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,50 -2,80 (m, 8 H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 44
2-((1-(2-cianoacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0282]
Figure imgf000068_0002
[0283] 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (78 mg, 0,15 mmol) y ácido cianoacético (19 mg, 0,23 mmol) se recogieron como suspensión en acetonitrilo (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con NW-diisopropiletilamina (80 pl, 0,46 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 87 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-((1 -(2-cianoacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C31H34N9O3: 580,3; encontrado: 580,31H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,10 (br, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,82 - 3,39 (m, 5H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Ejemplo 45
2-((1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilo)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0284]
Figure imgf000069_0001
[0285] 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (52 mg, 0,10 mmol) y ácido 2-hidroxiisobutírico (16 mg, 0,15 mmol) se recogieron como suspensión en diclorometano (3 mL). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (35 pl, 0,20 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 58 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-((1 -(2-hidroxi-2-metilpropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo.
LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C32H38N8O4: 599,3; encontrado: 599,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,16 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,52 (m, 3H), 3,19 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,37 (s, 6 H).
Ejemplo 46
4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-N-isopropilbenzamida
[0286]
Figure imgf000069_0002
[0287] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (46 mg, 0,15 mmol) y 4-amino-N-isopropilbenzamida (31 mg, 0,17 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,58 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas en los siguientes intervalos sucesivos: 15 minutos a 85°C, 30 minutos a 120°C y 120 minutos a 120°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo, y se secó bajo vacío de la casa y luego en un horno de vacío (60°C) sobre P2O5 para proporcionar 4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-N-isopropilbenzamida. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+calculado para C25H27N6O3: 459,2; encontrado: 459,21H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,59 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 7,91 (m, 4H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
Ejemplo 47
5-(4-((3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0288]
Figure imgf000070_0001
[0289] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (53 mg, 0,16 mmol) y 2-(3-aminofenil)propan-2-ol (Enamina, 30 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 60 minutos a 85°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H26N5O3: 432,2; encontrado: 432,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,33 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,50 (br, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,51 (s, 6 H).
Ejemplo 48
2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4-((3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0290]
Figure imgf000070_0002
[0291] Preparación de 1-(3-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanol: Una solución de 1-(3-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (Enamina, 0,20 g, 0,91 mmol) en metanol (5 ml) se desgasificó antes de la introducción de paladio al 10% sobre carbono (40 mg). La mezcla se agitó durante la noche bajo un globo de gas hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 1-(3-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanol. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C8H9F3NO: 192,1; encontrado: 192,0.
[0292] Preparación de 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4-((3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-ilo)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,32 mmol) y 1-(3-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (170 mg, 0,9 mmol) en isopropanol (2,5 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,3 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 85°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice), seguida de HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-85% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%), para proporcionar 2-((tetrahidro-2H-piran-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H21F3N5O3: 472,2; encontrado: 472,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,47 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,17 (br, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 49
5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0293]
Figure imgf000071_0001
[0294] Una suspensión de 4-doro-N-(4-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,51 mmol) y 2-((tetrahidro-2H-piran-4- ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,19 g, 0,57 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2 ml) se trató sucesivamente con acetato de paladio (II) (0,012 g, 10% en moles), trifenilfosfina (0,049 g, 0,15 mmol) y solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,2 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 125°C. La mezcla bruta se purificó primero mediante cromatografía flash en gel de sílice y luego mediante HPLC preparativa (10 -95% de acetonitrilo en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H27N6O3: 459,2; encontrado: 459,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,19 (br, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,65 (br, 2H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,05 (br, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,85 - 3,77 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,18 -2,02 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 50
5- (4-((4-(metilsulfonil]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0295]
Figure imgf000071_0002
[0296] Preparación de 4-cloro-N-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,50 g, 3,3 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se añadieron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,60 ml, 3,5 mmol) y 4-(metilsulfonil)anilina (0,52 g, 3,0 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. Se añadió un pequeño volumen de tetrahidrofurano. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se filtraron, se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-cloro-N-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. Se trató una alícuota del material deseado en acetonitrilo con una gota de pirrolidina para confirmar indirectamente la presencia del material deseado.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+pirrolidina - HCl H]+ calculado para C14H18N5O2S: 320,1; encontrado: 320,2.
[0297] Preparación de 5-(4-((4-(metilsulfonil]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,53 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,19 g, 0,58 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,046 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,2 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H22N5O4S: 452,1; encontrado: 452,1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,85 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,66 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 51
W-(2-(4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazina-2-il)fenoxi)piperidin-1-il)-2-oxoetil)formamida
[0298]
Figure imgf000072_0001
[0299] 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (60 mg, 0,12 mmol) y /V-formilglicina (Sigma Aldrich, 18 mg, 0,18 mmol) se recogieron en forma de suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con NW-diisopropiletilamina (41 pl, 0,23 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-tnazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 67 mg, 0,18 mmol). La mezcla se agitó durante tres días a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar N-(2-(4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)piperidin-1-il)-2-oxoetil)formamida. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C31H36N9O4: 598,3; encontrado: 598,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 5,12 - 5,00 (m, 2H), 4,61 (m, 3H), 4,52 (m, 2H), 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,74 - 3,42 (m, 3H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Ejemplo 52
W-(2-(4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazina-2-il)fenoxi)piperidin-1-il)-2-oxoetil) acetamida
[0300]
Figure imgf000072_0002
[0301] 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (55 mg, 0,11 mmol) y N-acetilglicina (Sigma Aldrich, 19 mg, 0,16 mmol) se recogieron en forma de suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (38 pl, 0,22 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 61 mg, 0,16 mmol). La mezcla se agitó durante tres días a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar N-(2-(4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)piperidin-1-il)-2-oxoetN) acetamida. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C32H38N9O4: 612,3; encontrado: 612,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,17 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,19 (bs, 1H), 8,01 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,02 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,76 (m, 2H).
Ejemplo 53
5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-1-il)benzonitrilo
[0302]
Figure imgf000073_0001
[0303] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,65 g, 4,3 mmol) en W,A/-dimetilformamida (DMF, 3 mL) a 0°C se añadieron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,78 mL, 4,5 mmol) y 4-morfolinoanilina (0,70 g, 3,9 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez cada una con agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida y luego se purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 4-cloro-N-(4-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C^H^ClNsO: 292,1; encontrado: 292,2.
[0304] Una suspensión de 4-cloro-N-(4-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,51 mmol) y 2-(pirrolidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,17 g, 0,57 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2 mL) se trató sucesivamente con acetato de paladio (II) (0,012 g, 10% en moles), trifenilfosfina (0,049 g, 0,15 mmol) y solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,2 mL). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 125°C. La mezcla bruta se purificó primero mediante cromatografía flash en gel de sílice y luego mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-1-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C24H25N7O: 428,2; encontrado: 428,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,01 (bs, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,46 (br, 1H), 8,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63 (br, 2H), 7,00 (br, 2H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,84 - 3,75 (m, 4H), 3,75 - 3,64 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,10-1,96 (m, 4H).
Ejemplo 54
5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0305]
Figure imgf000073_0002
[0306] Preparación de 4-(4-nitrofenil)piperidina: 4-fenilpiperidina (5,5 g, 34 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (28 ml) y se agitó en un baño de agua helada (temperatura interna <20°C) mientras se añadía una solución de 1,8 ml de ácido sulfúrico concentrado (1,8 ml) en ácido acético glacial (28 ml), seguido de una solución de ácido nítrico al 90% (1,6 ml). mL) en ácido acético (14 mL). Se retiró el baño de enfriamiento y se añadió ácido sulfúrico (28 mL) sin enfriar, provocando que la temperatura interna alcanzara un máximo de 50°C. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas antes de que se añadió a agua helada (-200 g) y se basificó con pequeñas adiciones de carbonato de hidrógeno de sodio sólido a ~ pH 5. Entonces la mezcla se llevó a pH 14 con solución de hidróxido de sodio 50/50 (p/p) en una reacción exotérmica. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano, se lavó una vez cada una con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 1 % y se saturó con cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo gomoso se trituró con ciclohexano a reflujo. El polvo resultante se recogió mediante filtración al vacío para proporcionar 4-(4-nitrofenil)piperidina.
[0307] Preparación de 4-(nitrofenil-4)-1-(oxetan-3-il)piperidina: 3-yodooxetano (Astatech, 1,9 g, 10 mmol) se añadió mediante una jeringa a una suspensión de 4-(4-nitrofenil)piperidina (1,1 g, 5,2 mmol) y carbonato de potasio (0,72 g, 5,2 mmol) en acetonitrilo. El vial estaba sellado. La mezcla se agitó con calentamiento en un recipiente sellado a 125°C. Después de cinco horas, se añadió una cantidad adicional de carbonato de potasio (0,72 g, 5,2 mmol). La mezcla se calentó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite, eluyendo con diclorometano y acetonitrilo. El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar 4-(4-nitrofenil)-1 -(oxetan-3-il)piperidina, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H19N2O3: 263,1; encontrado: 263,2 Preparación de 4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)anilina: 4- (4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-il)piperidina bruta (asumido 5,2 mmol) se recogió en metanol (10 mL) con una pistola de calor. Después de enfriar, la mezcla se desgasificó y luego se trató con paladio sobre carbón al 10% (150 mg). La mezcla se agitó durante 5 horas bajo un globo de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se volvió a disolver en metanol (aproximadamente 50 ml). Después de desgasificar la mezcla, se trató con paladio sobre carbón al 10% (150 mg). La mezcla se agitó durante la noche a 0,31 MPa (45 psi) de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H21N2O: 233,2; encontrado: 233,1.
[0308] Preparación de 4-cloro-N-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,36 g, 2,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 6 mL) a 0°C se agregaron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,39 mL, 2,3 mmol) y 4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)anilina (0,46 g, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de una hora, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se recogió un sólido por filtración y se desechó. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron a presión reducida y luego se purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice 4-cloro-N-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-i7H21ClN5O: 346,1; encontrado: 346,2
[0309] Preparación de 5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,10 g, 0,29 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,10 g, 0,32 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,025 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) fue tratado con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,66 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H33N6O3: 513,3; encontrado: 513,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,32 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 3,98 - 3,88 (m, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 2,84 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,85-1,60 (m, 6 H).
Ejemplo 55
5- ((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0310]
Figure imgf000074_0001
[0311] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,41 g, 2,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 6 mL) a 0°C se añadieron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,49 mL, 2,8 mmol) y 4-aminobenzamida (0,34 g, 2,5 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)benzamida. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C10HgClN5O: 250,0; encontrado: 250,1.
[0312] Una mezcla de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)benzamida (0,19 g, 0,57 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,19 g, 0,57 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,026 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,2 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C22H21N6O3: 417,2; encontrado: 417,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,61 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,03 - 7,81 (m, 5H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,99 (tt, J = 8,0, 3,9 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 56
2-((1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0313]
Figure imgf000075_0001
[0314] Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-( 1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo: una mezcla de 4-doro-N-(4-(1-(oxetano)-3-il)piperidin-4-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,20 g, 0,58 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,27 g, 1,1 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,050 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,3 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H42N7O4: 612,3; encontrado: 612,1
[0315] Preparación de 5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,58 mmol asumido) se recogió en diclorometano (8 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml). Después de 30 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H33N8O2: 512,3; encontrado: 512,3. Preparación de 2-((1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (60 mg, 0,12 mmol) y ácido glicólico (13 mg, 0,18 mmol) se recogieron como suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con NW-diisopropiletilamina (61 pl, 0,35 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 67 mg, 0,18 mmol). La suspensión se agitó durante tres horas a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2 -((1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4)-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36N7O4: 570,3; encontrado: 570,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,33 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,05 (m, 1H), 4,59 (m, 3H), 4,50 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,74 - 3,45 (m, 5H), 2,87 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,87-1,61 (m, 6 H).
Ejemplo 57
2-((1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(metilsulfonil]anilino]-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0316]
Figure imgf000075_0002
[0317] Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(metilsulfoml]anmno]-1,3,5-tnazin-2-il)fenoxi)pipendina-1-carboxilato de tercbutilo: una mezcla de 4-cloro-N-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,27 g, 0,95 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,45 g, 1,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,082 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 43 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,1 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado. LCMS ESI+(m/z): [M -tBu H]+ calculado para C23H23N6O5S: 495,1; encontrado: 495,2.
[0318] Preparación de 5-(4-((4-(metilsulfonil]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-il)oxi)benzonitrMo: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(metilsulfonil]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)piperidin-1-carboxMato de terc-butilo (0,25 g, 0,45 mmol) se recogió en diclorometano (3 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (1 mL). Después de agitar durante cuatro horas a temperatura ambiente, la mezcla se añadió a un embudo de decantación que contenía ácido clorhídrico acuoso al 10% y diclorometano. La suspensión espesa resultante se basificó con una solución concentrada de hidróxido de amonio y luego se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C22H23N6O3S: 451,2; encontrado: 451,2 Preparación de 2-((1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(metilsulfonil]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 5-(4-((4-(metilsulfonil]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (0,20 g, 0,45 mmol) y ácido glicólico (52 mg, 0,68 mmol) se recogieron como suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (160 pl, 0,91 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 260 mg, 0,68 mmol). La suspensión se agitó durante tres días a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-((1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(metilsulfonil]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. lCm S-Es I+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H25N6O5S: 509,2; encontrado: 509,21H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,84 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,71 -8,65 (m, 2H), 8,16 -8,07 (m, 2H), 8,02 -7,92 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,60 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
Ejemplo 58
2-(ciclopropilmetoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0319]
Figure imgf000076_0001
[0320] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,43 mmol), 2-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,14 g, 0,48 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,025 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-(ciclopropilmetoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C27H30N7O2: 484,2; encontrado: 484,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,28 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,71 - 8,47 (m, 2H), 7,67 (bs, 2H), 7,47 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,10 (br, 2H), 5,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,73 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,64 -4,46 (m, 1H), 4,16 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 - 3,01 (m, 4H), 1,35 (m, 1H), 0,85 - 0,55 (m, 2H), 0,57 - 0,26 (m, 2H).
Ejemplo 59
5-(4-[(1-metilpirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0321]
Figure imgf000076_0002
[0322] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,90 g, 6,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se añadieron secuencialmente W,A/-dMsoprop¡let¡lam¡na (DIEA, 1,1 ml, 6,2 mmol) y 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0,53 g, 5,5 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-cloro-N-(1-metil-1Hpirazol-3- ¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C7H8ClN6: 211,0; encontrado: 211,1.
[0323] Una mezcla de 4-cloro-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na (0,12 g, 0,56 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-4- ¡l)ox¡)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzon¡tr¡lo (0,20 g, 0,62 mmol) y tetraquis^rifenilfosfina^aladio (0) (0,032 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,3 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice, seguida de HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar 5-(4-[(1-met¡lp¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-t^az¡n-2-¡l)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-iOoxObenzomtrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C19H20N7O2: 378,2; encontrado: 378,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,65 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,72 -8,54 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 60
2-((4,4-difluorocidohexM)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-M)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)benzomtrMo
[0324]
Figure imgf000077_0001
[0325] Preparación de 5-bromo-2-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo: Una solución de 4,4-difluorociclohexanol (Sigma Aldrich, 1,0 g, 7,3 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 17 ml) se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,29, 7,3 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente antes de añadir 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (1,3 g, 6,7 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en un bloque a 50°C durante 1 hora. Se añadió agua helada a la mezcla, que luego se repartió con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,89 (m, 1H), 2,23-1,98 (m, 4H), 1,98-1,90 (m, 4H).
[0326] Preparación de 2-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)ox¡)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzon¡tr¡lo: Una mezcla de 5-bromo-2-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (0,42 g, 1,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,67 g, 2,6 mmol), acetato de potasio (0,39 g, 4,0 mmol) y [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II) (0,10 g, 10% en moles) en 1,4-dioxano (8 ml) se calentó a 90°C durante la noche. El análisis de LC/MS indicó el consumo completo del material de partida de bromuro. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado, que se llevó adelante sin purificación adicional.
[0327] Preparación de 2-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-il)benzonitrilo: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na (0,15 g, 0,43 mmol), 2-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)ox¡)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzon¡tr¡lo bruto (1,3 mmol asumido) y tetraquis^rifenilfosfina^aladio (0) (0,037 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,97 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 2-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+calculado para C29H32F2N7O2: 548,3; encontrado: 548,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,01 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,27-1,87 (m, 8H).
Ejemplo 61
5-(4-((3-fluoro-5-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -N)fenM)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0328]
Figure imgf000078_0001
[0329] Preparación de 1-(2-fluoro-6-metoxi-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina: 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (1,8 g, 5,9 mmol) se recogió como una suspensión en dimetilsulfóxido (10 ml) y se trató con una suspensión de metóxido de sodio en metanol (2 mL). La mezcla se calentó con agitación magnética en un bloque a 80°C. Después de 20 minutos, se añadió una porción adicional de metóxido de sodio sólido (300 mg). La mezcla se agitó calentando durante la noche en el bloque a 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó mediante la adición de hielo y agua, precipitando un polvo, que se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua, se secó al vacío doméstico y luego en un horno de vacío (60°C) para proporcionar 1-(2-fluoro-6-metoxi-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina.
Se recogió 1-(2-fluoro-6-metoxi-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (0,20 g, 0,64 mmol) en una mezcla de 2-metiltetrahidrofurano y metanol (1:1, 6 ml). La mezcla se desgasificó, se trató con paladio al 10% sobre carbono (45 mg) y se agitó durante la noche bajo un globo de hidrógeno. La suspensión se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-fluoro-5-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H21FN3O2: 282,2; encontrado: 282,1.
[0330] Preparación de 5-(4-((3-fluoro-5-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (50 mg, 0,16 mmol) y 3-fluoro-5-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (140 mg, 0,50 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se trató con W,W-diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,63 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 60 minutos a 100°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice), seguido de trituración con acetato de etilo, para proporcionar 5-(4-((3-fluoro-5-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H33FN7O4: 562,3; encontrado: 562,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,43 (bs, 1H), 8,88 (bs, 1H), 88,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,15 (br, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,61 (m, 5H), 3,48 (m, 1H), 3,11 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 62
5-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0331]
Figure imgf000078_0002
[0332] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetramdro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (53 mg, 0,16 mmol) y 3-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (38 mg, 0,20 mmol) en isopropanol (2,5 ml) se trató con W,W-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 80°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-80% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%), seguido de cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+h ]+ calculado para C26H30N7O2: 472,2; encontrado: 472,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 510,22 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,45 (br, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (br, 1H), 6,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 63
5-(4-((3-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0333]
Figure imgf000079_0001
[0334] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,50 g, 3,3 mmol) en W,A/-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se le añadió secuencialmente W,A/-diisopropiletilamina. (DIEA, 0,60 ml, 3,4 mmol) y 3-morfolin-4-ilanilina (0,54 g, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-cloro-N-(3-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C^H^ClNs: 292,1; encontrado: 292,3.
[0335] Una mezcla de 4-cloro-N-(3-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,52 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,19 g, 0,58 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,026 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,2 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice, seguida de HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-85% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 5-(4-((3-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C25H27N5O3: 459,2; encontrado: 459,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 510,27 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,19 (bs, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,99 (tt, J = 8,0, 3,8 Hz, 1H), 4,02 -3,87 (m, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,59 (ddd, J = 11,5, 8,5, 3,1 Hz, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 64
5-(4-((4-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0336]
Figure imgf000079_0002
[0337] Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo: una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (50 mg, 0,16 mmol) y 4-(4-aminofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (52 mg, 0,19 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se trató con W,A/-diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,63 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 85°C y luego se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C30H36N7O4: 558,3; encontrado: 558,0.
[0338] Preparación de 5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo: 4(4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazina-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo bruto (0,16 mmol sumido) se recogió en diclorometano (3 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,5 ml). Después de una hora de reposo a temperatura ambiente, la mezcla se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H28N7O2: 458,2; encontrado: 458,2.
[0339] Preparación de 5-(4-((4-(4-(2-hidroxi-acetil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo: 5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (110 mg, 0,24 mmol) y ácido glicólico (27 mg, 0,36 mmol) se recogieron como suspensión en diclorometano (2 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (170 pl, 0,92 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 180 mg, 0,48 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((4-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C27H30N7O4: 516,2; encontrado: 516,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,21 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,55 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,66 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 65
5-(4-((4-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0340]
Figure imgf000080_0001
[0341] Preparación de 1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-nitrofenil)piperidina: Una solución de 4-(4-nitrofenil)piperidina (0,77 g, 3,7 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano/acetonitrilo (1:10, 16,5 ml) se trató con carbonato de potasio (3,1 g, 22 mmol), seguido de triflato de 2,2-difluoroetilo (0,65 ml, 4,9 mmol). La mezcla se calentó durante 4 horas en un bloque a 65°C y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El material insoluble se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró para proporcionar el material deseado, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H17F2N2O2: 271,1; encontrado: 271,1.
[0342] Preparación de 4-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)anilina: 1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-nitrofenil)piperidina (3,3 mmol asumido) era recogido en metanol (aproximadamente 25 mL) en una botella Parr. Después de desgasificar la mezcla, se trató con paladio al 10% sobre carbón (150 mg) y se agitó durante la noche bajo hidrógeno (0,38 MPa (55 psi)). La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H19F2N2: 241,1; encontrado: 241,1.
[0343] Preparación de 5-(4-((4-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,32 mmol) y 4-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)anilina (91 mg, 0,38 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,3 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((4-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+calculado para C28H31F2N6O2: 521,2; encontrado: 521,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,31 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,19 (tt, J = 55,8, 4,3 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,79 (td, J = 15,7, 4,4 Hz, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,91­ 1,59 (m, 6 H).
Ejemplo 66
5-(4-((4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-il)oxi)benzonitrilo
[0344]
Figure imgf000081_0001
[0345] 5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo, sal del ácido trifluoroacético (aproximadamente 0,14 mmol) se recogió en diclorometano (5 ml) y se trató con W,A/-diisopropiletilamina (0,47 ml, 2,7 mmol). La mezcla se agitó mientras se enfriaba en un baño de agua helada mientras se añadía cloruro de metanosulfonilo (31 pl, 0,41 mmol) mediante una jeringa. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la mezcla recuperara la temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la mezcla se inactivó con metanol y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-70% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 5-(4-((4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H30N7O4S: 536,2; encontrado: 536,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,20 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,06 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,29 (m, 8 H), 2,97 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 67
[0346]
Figure imgf000081_0002
5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0347] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,11 g, 0,32 mmol) y 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,12 g, 0,35 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2 ml)/N,N-dimetilformamida (DMF, 1 ml) se trató sucesivamente con paladio (II) acetato (0,007 g, 10% en moles), trifenilfosfina (0,025 g, 0,21 mmol) y solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,7 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C28H32N7O3: 514,3; encontrado: 514,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,23 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,74 - 8,50 (m, 2H), 7,68 (br, 2H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,11 (br, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,91 - 4,74 (m, 4H), 4,52 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (ddd, J = 11,6, 8,5, 3,0 Hz, 2H), 3,80 - 3,30 (m, 4H), 3,30 - 2,90 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,87-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 68
2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4-((4-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0348]
Figure imgf000081_0003
[0349] Preparación de 1-(4-((4-doro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-2,2,2-trifluoro: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,26 g, 1,7 mmol) en N,N-dimetNformamida (DMF, 2 mL) a 0°C se añadieron secuencialmente N,N-dMsopropiletilamina (DIEA, 0,78 ml, 4,5 mmol) y 1-(4-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (Key Organics, 0,30 g, 1,6 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos antes de la adición de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (50 mg) adicional. Después de otros 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadieron cantidades adicionales de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (50 mg) y DIEA (0,20 ml). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-N)amino)fenN)-2,2,2-trifluoroetanona. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H2O+H]+ calculado para C-iiHgClFaN^: 321,0; encontrado: 321,1.
[0350] Preparación de 2-((tetrahidro-2H-piran-4-N)oxi)-5-(4-((4-(2,2,2-trifluoroacetN)fenN)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: una mezcla de 1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona (0,13 g, 0,43 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,18 g, 0,56 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,037 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,97 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4-((4-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H2O+H]+ calculado para C23H21F3N5O4: 488,2; encontrado: 488,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 11,04 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,67 (m, 2H), 8,16 (m, 3H), 7,63 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Ejemplo 69
5-(4-((3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0351]
Figure imgf000082_0001
[0352] Preparación de 1-(3-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina a una suspensión de 1-fluoro-3-nitrobenceno (1,0 g, 7,1 mmol) y carbonato de potasio (2,0 g, 14 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO, 5 ml) se añadió 1-(oxetan-3-il)piperazina (1,5 g, 11 mmol) y un enjuague de DMSO (2 ml). La mezcla se agitó durante la noche en un bloque a 125°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (aproximadamente 50 ml). El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H18N3O3 : 264,1; encontrado: 264,1 Preparación de 3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina: 1-(3-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (0,20 g, 0,76 mmol) se recogió en una mezcla de metanol/tetrahidrofurano (4:1, 10 ml). Después de desgasificar la mezcla, se añadió paladio al 10% sobre carbón vegetal (40 mg). La suspensión se dejó en agitación durante la noche bajo un globo de gas hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H20N3O: 234,2; encontrado: 234,1.
[0353] Preparación de 5-(4-((3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (57 mg, 0,18 mmol) y 3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (74 mg, 0,32 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,72 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 85°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C28H32N7O3: 514,3; encontrado: 514,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,26 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,66 (bs, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,13 (bs, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 70
2-((1-(1-hidroxicidopropanocarboml)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)fenM)ammo)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0354]
Figure imgf000083_0001
[0355] 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (52 mg, 0,10 mmol) y ácido 1-hidroxi-1-cidopropanocarboxílico (Acros Organics, 16 mg, 0,15 mmol) se recogieron en forma de suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (35 pl, 0,20 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 58 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-((1-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37N3O4: 597,3; encontrado: 597,31H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,63 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,35 -3,45 (m, 4H), 3,49 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 0,98 (dd, J = 4,7, 4,3 Hz, 2H), 0,81 (dd, J = 4,6 Hz, 2H).
Ejemplo 71
5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carbonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0356]
Figure imgf000083_0002
[0357] Preparación de (2-metoxi-4-nitrofenil)(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metanona: Se preparó una mezcla de ácido 2-metoxi-4-nitrobenzoico (1,0 g, 5,0 mmol) y 1-(oxetan-3-il)piperazina (0,79 g, 5,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 15 ml) tratada con N,N-diisopropiletilamina, seguido de una solución de anhídrido propilfosfónico al 50% en DMF (Sigma Aldrich, 5 ml). Se dejó agitar la mezcla durante una hora a temperatura ambiente antes de concentrarla a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (~100 ml) y se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (dos veces) y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C15H20N3O5: 322,1; encontrado: 322,1.
[0358] Preparación de (4-amino-2-metoxifenil)(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metanona: (2-metoxi-4-nitrofenil)(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metanona (5,1 mmol asumido) se recogió como una suspensión en metanol/tetrahidrofurano/acetato de etilo (5: 2: 1, 80 ml) en una botella Parr. Después de desgasificar la mezcla, se introdujo paladio al 10% sobre carbón vegetal (200 mg). La mezcla se agitó bajo 0,34 MPa (50 psi) de hidrógeno durante la noche y luego se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C15H22N3O3: 292,2; encontrado: 291,9.
[0359] Preparación de 5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carbonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,32 mmol) (4-amino-2-metoxifenil)(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metanona (92 mg, 0,32 mmol)) en acetonitrilo (3 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,3 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice), seguido de recristalización en acetonitrilo, para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34N7O5: 572,3; encontrado: 572,1.
[0360] 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,53 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,86 (br, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (br, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 3,92 (m, 5H), 3,70 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 72
5-(4-((4-metoxianilino]-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0361]
Figure imgf000084_0001
[0362] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (80 mg, 0,25 mmol) y se trató para-anisidina (37 mg, 0,30 mmol) en acetonitrilo (3 ml) con W,W-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,76 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. El sólido se recogió de la mezcla por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó en un horno de vacío para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H22N5O3: 404,2; encontrado: 404,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,21 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 73
5-(4-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0363]
Figure imgf000084_0002
[0364] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,74 g, 4,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se añadieron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,89 ml, 5,1 mmol) y 1-metil-5-aminopirazol (0,44 g, 4,5 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para CyHaCl^: 211 ,0; encontrado: 211 ,1.
[0365] Una mezcla de 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,55 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,20 g, 0,60 mmol), paladio (II) acetato (0,012 g, 10% en moles) y trifenilfosfina (0,043 g, 0,16 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,2 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. Se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-85% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 5-(4-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. lCm S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C19H19N7O2: 378,2; encontrado: 378,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,30 (br, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,57 (br, 2H), 7,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,59 (ddd, J = 11,7, 8,4, 3,1 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 74
5-(4-((3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0366]
Figure imgf000085_0001
[0367] Preparación de 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina: Una mezcla agitada de 1-(oxetan-3-il)piperazina (0,88 g, 6,2 mmol) y carbonato de potasio (1,6 g, 11 mol) en W,A/-dimetilformamida (9 ml) se trató mediante una jeringa con 3,4, 5-trifluoronitrobenceno (1,0 g, 5,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85°C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. Se añadió un pequeño volumen de metanol al acetato de etilo. El pH de la fase acuosa se basificó mediante la adición de carbonato de sodio sólido. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 1 -(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H16F2N3O3: 300,1; encontrado: 300,1
[0368] Preparación de 3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)anilina: 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (1,7 g, 5,6 mmol) se recogió en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/acetato de etilo (1:3:2, 60 ml). La mezcla se desgasificó antes de la adición de paladio al 10% sobre carbón (250 mg). La mezcla se agitó bajo un globo de hidrógeno durante la noche, luego se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C13H18F2N3O: 270,1; encontrado: 270,2.
[0369] Preparación de 4-cloro-N-(3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,33 g, 2,3 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se le añadió secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,41 ml, 2,4 mmol) y 3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (0,56 g, 2,1 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La suspensión se filtró a través de una frita de plástico para proporcionar 4- cloro-N-(3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo que contiene una pequeña cantidad de metanol. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-cloro-N-(3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C16H18C F 2N6O: 383,1; encontrado: 383 ,4.
[0370] Preparación de 5-(4-((3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. Una mezcla de 4-cloro-N-(3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,13 g, 0,33 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,12 g, 0,36 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,019 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,74 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. Lc Ms -ESI+ (m/z):
[M+H]+calculado para C28H30F2N7O3: 550,2; encontrado: 550,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,58 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,59 -7,50 (m, 2H)), 5,00 (tt, J = 8,0, 4,2 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (ddd, J = 11,6, 8,5, 3,0 Hz, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,14 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 75
4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-N-(oxetan-3-il)benzamida
[0371]
Figure imgf000086_0001
[0372] Preparación de 4-nitro-N-(oxetan-3-il)benzamida a una mezcla de 3-aminooxetano (Sigma Aldrich, 0,47 g, 6,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,3 ml, 13 mmol) en 2 -metiltetrahidrofurano (20 ml) a 0°C se añadió gota a gota mediante una jeringa, una solución de cloruro de 4-nitrobenzoílo (1,0 g, 5,4 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (15 ml), dando inmediatamente un precipitado. Al final de la adición, se retiró el baño de enfriamiento. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y luego se dejó reposar durante dos semanas. La suspensión se concentró a presión reducida y luego se diluyó con acetato de etilo y agua. La recogida del sólido mediante filtración al vacío y el secado al vacío proporcionó el material deseado. Se obtuvo material adicional deseado mediante la evaporación de la fase orgánica y la recogida del sólido residual, como se indicó anteriormente. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C10H11N2O4: 223,1; encontrado: 223,2. Preparación de 4-amino-N-(oxetan-3-il)benzamida: 4-nitro-N-(oxetan-3-il)benzamida (0,14 g, 0,63 mmol) y Pd/C al 10% recogido en 1:1 metanol/2-metiltetrahidrofurano (1:1, 4 ml). Después de desgasificar la mezcla, se introdujo paladio al 10% sobre carbón vegetal (30 mg). La mezcla se agitó durante 3 horas bajo un globo de gas hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C10H13N2O2: 193,1; encontrado: 193,0.
[0373] Preparación de 4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-N-(oxetan-3-il)benzamida: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-N)oxi)benzomtrNo (53 mg, 0,17 mmol) y 4-amino-N-(oxetan-3-il)benzamida (39 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 85°C y luego durante 2 horas a 120°C. El sólido precipitado se recogió mediante filtración al vacío, se lavó con acetonitrilo y se secó en un horno de vacío para proporcionar 4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-N-(oxetan-3-il)benzamida. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C25H25N6O4: 473,2; encontrado: 473,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,64 (s, 1H), 9,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,94 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 5,17 -4,94 (m, 2H), 4,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 76
5-(4-((4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0374]
Figure imgf000086_0002
[0375] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (53 mg, 0,16 mmol) y 4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina (ChemShuttle, 38 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 85°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-80% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%), seguido de cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((4-(1-metilpiperidin-4)-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C27H31N6O2: 471,2; encontrado: 471,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,32 (bs, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,35 (bs, 3H), 2,99 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,11 (m, 4H), 1,74 (m, 4H).
Ejemplo 77
5-(4-((6-metoxipiridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0376]
Figure imgf000087_0001
[0377] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (80 mg, 0,25 mmol) y 5-metoxi-2-aminopiridina (38 mg, 0,30 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con W,A/-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,76 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice), seguido de recristalización en acetonitrilo, para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H21N6O3: 405,2; encontrado: 405,21H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,32 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 8,05 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,90 (m, 5H), 3,59 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 78
5-(4-((3-metoxianilino]-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0378]
Figure imgf000087_0002
[0379] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (93 mg, 0,29 mmol) y meta-anisidina (43 mg, 0,35 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con W,A/-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,88 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se recogió en acetonitrilo y se añadió agua para precipitar un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con metanol acuoso y se secó en un horno de vacío para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C22H22N5O3: 404,2; encontrado: 404,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,38 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 79
5-(4-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0380]
Figure imgf000088_0001
[0381] Paso 1: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (530 mg, 3,54 mmol) en DMF (6 mL) a 0°C se le añadieron DIEA (475 mg, 3,67 mmol), seguido de una solución de anilina (300 mg, 3,22 mmol) en DMF (9 ml). La mezcla clara y dorada se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a ta donde permaneció. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y salmuera, luego se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo al 10-20% de EtOAc en hexanos para dar el producto.
[0382] Paso 2: Un tubo sellado que contiene una suspensión de 4-cloro-N-fenil-1,3,5-triazin-2-amina (150 mg, 0,73 mmol) y Pd(PPH3)4(38 mg, 0,033 mmol) en una mezcla desgasificada de dioxano/H2O (3 ml, 4/1), se precalentó a 85°C durante 5 min. A continuación, K2CO3(227 mg, 2 mmol) y 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (263 mg, 0,8 mmol) se añadieron a la mezcla y la reacción se calentó adicionalmente a 100°C en el tubo sellado durante 15 h. La capa transparente se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y salmuera, luego se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Después, el residuo se purificó por HPLC (20 ml/min, 20-90% de gradiente M eC N /^O (TFA v/v al 0,1%) sobre 30 min) para dar el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,33 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,67 - 8,45 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,93 (dt, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H), 3,97 -3,76 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).
LCm S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H19N5O2: 374,2; encontrado: 374,1.
Ejemplo 80
(R)-5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)benzonitrilo.
[0383]
Figure imgf000088_0002
[0384] Paso 1: A solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (500 mg, 3,33 mmol) en DMF (10 ml) a 0°C en atmósfera de argón se añadieron DIEA (0,602 mL, 3,45 mmol), seguido de 4-aminofenil morfolina (535 mg, 3,0 mmol) de una vez. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. El disolvente se concentró hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice para producir 4-cloro-N-(4-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H14CIN5O: 292,12 conocer: 292,3
[0385] Paso 2: A una mezcla de 4-cloro-N-(4-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,25 g, 0,86 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilo)morfolina (0,39 g, 0,94 mmol) y Pd(PPh3)4 (74 mg, 0,06 mmol) en un vial de microondas de 20 ml se añadió DME (6 ml). A la mezcla bien agitada se le añadió una solución de carbonato de sodio (409 mg, 3,85 mmol) en agua (3 ml)). La mezcla se calentó en el microondas durante una hora a 130°C. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y se lavó con MeOH al 10%/DCM. El disolvente se concentró hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice para proporcionar 3-(2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H33N7O4: 544,2,12 encontró: 544,2.
[0386] Paso 3: 3-(2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (431 mg, 0,79 mmol) se disolvió en TFA al 20%/DCM (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1 %) para aislar (R)-5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H25N7O2: 444,2,2; encontrado: 444,3_1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,13 (d, J = 30,2 Hz, 1H), 9,11 (br s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 -8,44 (m, 2H), 7,607,48 (m, 3H), 6,95 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 5,41 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,84 - 3,68 (m, 4H), 3,59 (dd, J = 13,5, 4,8 Hz, 1H), 3,50 - 3,35 (m, 3H), 3,07 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 2,39 -2,17 (m, 2H).
Ejemplo 81
(R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il]oxi)-5-(4-((3-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0387]
Figure imgf000089_0001
[0388] El compuesto del título se preparó por acoplamiento de ácido glicólico a (R)-5-(4-((3-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)benzonitrilo usando el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 103. LCMS-ESI+(m/z):
[M+H]+calculado para C26H27N7O4: 502,2; encontrado: 502,3_1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,22 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,69 - 8,43 (m, 2H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,82 - 6,56 (m, 1H), 5,36 (d, J = 32,9 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,18 - 3,91 (m, 2H), 3,86 - 3,33 (m, 8 H), 3,13 (s, 4H), 2,35 - 2,06 (m, 3H).
Ejemplo 82
(R)-5-(4-((3-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)benzonitrilo
[0389]
Figure imgf000089_0002
[0390] El El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo-80 usando 3-morfolinoanilina en lugar de 4-morfolinanilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H25N7O2: 444,2; encontrado: 444,3_1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,24 (s, 1H), 9,13 (br s, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,69 -8,48 (m, 2H), 7,66 -7,42 (m, 2H), 7,29 - 6,97 (m, 2H), 6,79 - 6,60 (m, 1H), 5,43 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 4H), 3,59 (dd, J = 13,5, 4,9 Hz, 1H), 3,54 - 3,18 (m, 5H), 3,13 (s, 4H), 2,38-2,19 (m, 2H).
Ejemplo 83
(R)-4-((4-(3-ciano-4-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-N-isopropilbenzamida
[0391]
Figure imgf000090_0001
[0392] El compuesto del título se preparó por acoplamiento de ácido glicólico a (R)-4-((4-(3-ciano-4-(pirrolidin-3-iloxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-N-isopropilbenzamida (Ejemplo 84) usando el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 103. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C26H27N7O4: 502,2; encontrado: 502,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,55 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,72 - 8,50 (m, 2H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,85 (m, 4H), 7,53 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 33,4, 4,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,17 -3,90 (m, 2H), 3,85 -3,35 (m, 4H), 3,12 (m, 1H), 2,38 - 2,04 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6 H).
Ejemplo 84
(R)-4-((4-(3-ciano-4-(pirrolidin-3-iloxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-N-isopropilbenzamida
[0393]
Figure imgf000090_0002
[0394] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 80 usando 4-amino-N-isopropilbenzamida en lugar de 4-fenilmorfolina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H25N7O2: 444,2,2; encontrado: 444,3
Ejemplo 85
(R)-4-((4-(3-ciano-4-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)benzamida
[0395]
Figure imgf000090_0003
[0396] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar reportado en el Ejemplo-80 usando 4-aminobenzamida en lugar de 4-fenilmorfolina seguido por acoplamiento de ácido glicólico a (R)-4-((4-(3-ciano-4-(pirrolidin-3-iloxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)benzamida como se muestra en el Ejemplo-103. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C23H21N7O4: 460,2; encontrado: 460,2_1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,58 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,74 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,67 -8,56 (m, 2H), 8,51 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91-7,84 (m, 3H), 7,55-7,48 (m, 2H), 5,37 (d, J = 32,3 Hz, 3H), 4.05 - 3,97 (m, 2H), 3,82 - 3,64 (m, 3H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,31-2,15 (m, 2H).
Ejemplo 86
(R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0397]
Figure imgf000091_0001
[0398] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar reportado en el Ejemplo-80 usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-fenilmorfolina seguido de acoplamiento de ácido glicólico a (R)-5-(4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo como se muestra en el Ejemplo 103. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H21N7O4 : 515,2; encontrado: 515,41H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 89,96 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,54-8,45 (m, 2H), 7,82 - 7,51 (m, 3H), 7,20 (s, 2H), 5,38 (d, J = 33,1 Hz, 1H), 4,88 - 4,52 (m, 2H), 4,32 - 4,02 (m, 3H), 3,97-3,85 (m, 4H), 3,48 - 3,07 (m, 6 H), 2,93 (s, 3H), 2,47-2,23 (m, 2H).
Ejemplo 87
2-Fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0399]
Figure imgf000091_0002
[0400] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (2,5 g, 16,67 mmol) en DMF (100 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (3,5 g, 15,1 mmol) en DMF (120 ml) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y el disolvente se concentró hasta sequedad a presión reducida. El producto en bruto se añadió MeOH al 40%/DCM y se sonicó durante 2 minutos para llevar partículas sólidas a la solución y se dejó a TA durante 5 minutos. Las partículas sólidas se filtraron, se lavaron con DCM dos veces y se secaron para proporcionar un producto sólido cremoso. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C-^H-^Cl^O: 347,1 encontrado: 347,3.
[0401] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (1 g, 2,88 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,783 g, 3,17 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,25 g, 0,21 mmol) en 1,2-DME (24 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml. A la mezcla bien agitada se le añadió una solución de carbonato de sodio (1,375 g 12,98 mmol) en agua (12 ml). La mezcla se calentó a 95°C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH al 30%/DCM (50 ml) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y se lavó dos veces con MeOH al 30%/DCM. El filtrado se adsorbió sobre gel de sílice y el disolvente se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice para producir 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H22FN7O: 432,2; encontrado: 432,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,20 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,65 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,64 - 7,43 (m, 2H), 6,96 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,13 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 2,46 - 2,32 (m, 4H).
Ejemplo 88
2-(((R)-1-((S)-2-hidroxipropanoil)pirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0402]
Figure imgf000092_0001
[0403] Paso 1: 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (430 mg, 2,29 mmol) se añadió Me-THF (20 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a 0°C. A una solución bien agitada se le añadió terc-butóxido de potasio en una porción y se agitó durante 30 minutos. A la solución bien agitada se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (900 mg, 2,09 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se calentó a 60°C durante la noche. El disolvente se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice para producir 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38FN8O4: 599,3; encontrado: 599,2 Paso 2: 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazin-1-N)fenN)amino)-1,3,5-triazin-2- il)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (90 mg, 0,15 mmol) se disolvió en TFA al 20%/DCM (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se concentró a presión reducida para producir (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)benzonitrilo. El residuo seco se usó para el siguiente paso sin purificación. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C27H30N8O2: 499,2; encontrado: 499,3.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,30 - 10,01 (m, 1H), 9,13 (d, J = 37,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 - 8,55 (m, 2H), 7,75 - 7,39 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,52 - 5,28 (m, 1H), 4,73 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 4,39 - 4,36 (m, 1H) 4,00 - 3,53 (m, 7H), 3,27 -2,91 (m, 5H), 2,44-1,81 (m, 2H).
[0404] Paso 3: Una solución de (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)benzonitrilo (60 mg, 0,09 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (13 mg, 0,15 mmol), HATU (74 mg, 0,19 mmol) en DMF (3 ml) se añadió DIPEA (0,205 ml, 1,17 mmol) en un vial de microondas de 10 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para aislar 2-(((R)-1-((S)-2-hidroxipropanoil)pirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34N8O4: 571,2; encontrado: 571,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,17 (dd, J = 23,9, 10,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,42 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 5,36 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 4,77-4,75 (m, 5H), 4,42 - 4,20 (m, 4H), 3,98 - 3,76 (m, 4H), 3,73 - 3,36 (m, 6 H), 2,31-2,12 (m, 2H), 1,17 (dd, J = 12,3, 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 89
(R)-2-((1-(3-hidroxipropanoil)pirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0405]
Figure imgf000092_0002
[0406] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 88 mediante el acoplamiento de ácido 3-hidroxipropanoico a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-il)oxi)benzonitrilo en lugar de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34N8O4: 571,2 encontrado: 571,4.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,13 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 7,68 - 7,41 (m, 3H), 6,97 (s, 2H), 5,34 (d, J = 27,8 Hz, 1H), 4,59-4,50 (m, 4H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 8H), 3,15-3,09 (m, 7H), 2,37 -2,12 (m, 4H).
Ejemplo 90
(R)-2-((1-(2-cianoacetilpirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilo)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0407]
Figure imgf000093_0001
[0408] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 88 mediante el acoplamiento de ácido 2-cianoacético a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-il)oxi)benzonitrilo en lugar de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H31N9O3: 566,2 encontrado: 566,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,12 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 -8,46 (m, 2H), 7,70 -7,38 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 5,42 -5,36 (m, 1H), 4,57-4,49 (m, 4H), 4,00 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,96 -3,76 (m, 1H), 3,68 -3,57 (m, 6 H), 3,45 -3,40 (m, 1H), 3,15 -3,09 (m, 6 H), 2,31 -2,08 (m, 2H).
Ejemplo 91
2-(((R)-1-((R)-2-hidroxipropanoil)pirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0409]
Figure imgf000093_0002
[0410] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 88 mediante el acoplamiento de ácido (R)-2-hidroxipropanoico a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-il)oxi)benzonitrilo en lugar de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34N8O4: 571,2; encontrado: 571,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,12 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,68 -7,41 (m, 3H), 6,97 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 5,34 (d, J = 30,1 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 28,9 Hz, 1H), 4,67 - 4,38 (m, 3H), 4,36 - 4,10 (m, 2H), 4,02 - 3,65 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 4H), 3,52 - 3,34 (m, 2H), 3,15-3,09 (m, 6 H), 2,35 -2,05 (m, 2H), 1,21-1,10 (m, 3H).
Ejemplo 92
(R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((1-(oxetano-3-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)benzonitrilo
[0411]
Figure imgf000094_0001
[0412] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 88 acoplando ácido oxetano-3-carboxílico a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-il)oxi)benzonitrilo en lugar de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C31H34N8O4: 583,3 encontrado: 583,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,19 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,59 - 8,57 (m, 2H), 7,75 - 7,43 (m, 3H), 7,04 (s, 2H)), 5,33 -5,30 (m, 1H), 4,91 -4,56 (m, 8H), 4,10 -3,81 (m, 4H), 3,65 -3,47 (m, 5H), 3,21 -2,91 (m, 4H), 2,35 -2,31 (m, 4H).
Ejemplo 93
(R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)benzonitrilo
[0413]
Figure imgf000094_0002
[0414] Paso 1: Se añadió 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (R)-tert-butilo (430 mg, 2,29 mmol) Me-THF (20 ml) bajo argón atmósfera y enfriado a 0°C. A una solución bien agitada se le añadió terc-butóxido de potasio en una porción y se agitó durante 30 minutos. A la solución bien agitada se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (900 mg, 2,09 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se calentó a 60°C durante la noche. El disolvente se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice para producir 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+calculado para C32H38FN8O4: 599,3; encontrado: 599,2 Paso 2: 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2- il)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (90 mg, 0,15 mmol) se disolvió en TFA al 20%/DCM (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se concentró a presión reducida para producir (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)benzonitrilo. El residuo seco se usó para el siguiente paso sin purificación. LCMS-ESI+ (m/z): [M+h ]+ calculado para C27H30N8O2: 499,2; encontrado: 499,3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,30 -10,01 (m, 1H), 9,13 (d, J = 37,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 -8,55 (m, 2H), 7,75 -7,39 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,52 - 5,28 (m, 1H), 4,73 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 4,39 - 4,36 (m, 1H) 4,00 - 3,53 (m, 7H), 3,27 - 2,91 (m, 5H), 2,44-1,81 (m, 2H).
Ejemplo 94
(R)-2-((1-(1-hidroxicidopropanocarboml)pirroNdm-3-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)fenM)ammo)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo.
[0415]
Figure imgf000095_0001
[0416] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 88 mediante el acoplamiento de ácido 1-hidroxicidopropanocarboxílico a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)benzonitrilo en lugar de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34N8O4: 583,2 encontrado: 583,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,17 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68 - 8,44 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,34 (d, J = 32,5 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 4,41 (br s, 2H), 4,27 -3,81 (m, 5H), 3,21-2,98 (m, 5H), 2,43-1,97 (m, 2H), 1,17 -0,64 (m, 4H).
Ejemplo 95
(R)-2-((1-formilpirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0417]
Figure imgf000095_0002
[0418] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 88 mediante el acoplamiento de ácido fórmico a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)benzonitrilo en lugar de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H30N8O3: 527,2 encontrado: 527,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,17 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,43 (m, 2H), 8,21 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 7,72 - 7,42 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,37-5,33 (m, 1H), 4,75-4,72 (m, 4H), 4,50-4,29 (m, 1H), 3,81 - 3,48 (m, 7H), 3,16 - 2,85 (m, 5H), 2,31 - 2,13 (m, 2H).
Ejemplo 96
(R)-2-((1-(2,2-difluoroacetil)pirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0419]
Figure imgf000095_0003
[0420] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 88 mediante el acoplamiento de ácido 2,2-difluoroacético a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-il)oxi)benzonitrilo en lugar de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H30N8O3: 577,2 encontrado: 577,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,18 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,70 -8,45 (m, 2H), 7,76 - 7,46 (m, 3H), 7,03 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,57 (td, J = 52,9, 27,6 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 30,9 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 4,39 (br s, 1H), 4,01 - 3,59 (m, 7H), 3,27 - 2,79 (m, 5H), 2,35 - 2,15 (m, 2H).
Ejemplo 97
2-((1-(2-hidroxiacetil)azepan-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0421]
Figure imgf000096_0001
[0422] El compuesto del título se preparó sustituyendo el intermedio 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (Ejemplo 87) con 4-hidroxiazepano-1-carboxilato de terc-butilo, seguido de desprotección con Boc y acoplamiento con ácido glicólico como se muestra en el Ejemplo-88 LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36N8O4: 585,3; encontrado: 585,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,13 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,63 - 8,45 (m, 2H), 7,70 - 7,36 (m, 3H), 6,99 (s, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,65-4,61 (m, 2H), 4,17 - 3,95 (m, 2H), 3,64­ 3,41 (m, 8H), 3,22-3,09 (m, 8H), 2,19-1,42 (m, 6 H).
Ejemplo 98
2-((4,4-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0423]
Figure imgf000096_0002
[0424] El compuesto del título se preparó sustituyendo el intermedio 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (Ejemplo 87) con 3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo, seguido de desprotección con Boc y acoplamiento con ácido glicólico como se muestra en el Ejemplo-88 LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H36F2N6O4: 593,2; encontrado: 593,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,15 (d, J = 23,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,68-8,47 (m, 2H), 7,71 -7,44 (m, 3H), 6,97 (re, J = 11,3 Hz, 2H), 5,60 (d, J = 34,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 4,57-4,48 (m, 4H), 4,18 - 4,07 (m, 5H), 3,90 - 3,53 (m, 4H), 3,16-3,09 (m, 5H), 2,42 (bs, 1H).
Ejemplo 99
2-(((3R,5R)-1-(2-hidroxiacetil)-5-metilpirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0425]
Figure imgf000097_0001
[0426] El compuesto del título se preparó sustituyendo el intermedio 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (Ejemplo 87) con 4 -hidroxi-2-metilpirroMdin-1-carboxilato de (2R,4R)-tercbutilo, seguido de desproteción con Boc y acoplamiento con ácido glicólico como se muestra en el Ejemplo-88. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C36H34N6O4: 571,2; encontrado: 571,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,13 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 -8,46 (m, 2H), 7,72 - 7,39 (m, 2H), 6,99 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,77 -4,36 (m, 4H), 4,19-4,14 (m, 2H), 4,07 - 3,74 (m, 4H), 3,69-3,56 (m, 5H), 3,30 - 3,02 (m, 4H), 2,47-2,31 (m, 3H), 2,19-1,94 (m, 2H).
Ejemplo 100
2-(((3R,5S)-1-(2-hidroxiacetil)-5-metilpirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0427]
Figure imgf000097_0002
[0428] El compuesto del título se preparó sustituyendo el intermedio 2-fluoro-5-(4-(((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (Ejemplo 87) con 4-hidroxi-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo, seguido de desprotección con Boc y acoplamiento con ácido glicólico como se muestra en el Ejemplo-88. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C36H34N6O4: 571,2; encontrado: 571,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,12 (d, J = 20,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,43 (m, 2H), 7,69 - 7,40 (m, 3H), 6,97 (bs, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,70-4,52 (m, 4H), 4,19-4,17 (m, 1H), 3,94-3,81 (m, 3H), 3,64-3,57 (m, 5H), 3,16-3,09 (m, 6 H), 2,47-2,31 (m, 3H), 2,21-1,92 (m, 2H).
Ejemplo 101
2-(((3R,4S)-4-fluoro-1-(2-hidroxiacetilpirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0429]
Figure imgf000097_0003
[0430] El compuesto del título se preparó sustituyendo el intermedio 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (Ejemplo 87) con 3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S, 4S)-terc butilo, seguido de desprotección con Boc y acoplamiento con ácido glicólico como se muestra en el Ejemplo-88. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H31FN8O4: 575,2; encontrado: 575,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,20 (d, J = 20,8 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 - 8,34 (m, 2H), 7,63-7,61 (m, 3H), 7,07-7,02 (m, 2H), 5,77 - 5,26 (m, 3H), 4,81- 4,46 (m, 4H), 4,44 (s, 2H), 4,22 - 3,67 (m, 8H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,40 - 3,25 (m, 2H).
Ejemplo 102
2-(((1R,4S,6S)-2-(2-hidroxiacetM)-2-azabicido[2,2,1]heptan-6-M)oxi)-5-(4-((4-(4)-(oxetan-3-N)piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0431]
Figure imgf000098_0001
[0432] El compuesto del título se preparó sustituyendo el intermedio 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (Ejemplo 87) con (6-hidroxi-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de 1R,4S,6S)-terc-butilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento con ácido glicólico como se muestra en el Ejemplo 88. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C31H34N8O4: 583,2; encontrado: 583,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,17 (d, J = 22,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,05 (s, 2H), 4,97 - 4,64 (m, 4H), 4,64 - 4,35 (m, 3H), 4,12 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,04 - 3,91 (m, 3H), 3,38 - 3,16 (m, 4H), 3,07 - 2,85 (m, 2H), 2,69 (d, J = 26,3 Hz, 2H), 2,21-1,98 (m, 1H), 1,86-1,48 (m, 4H).
Ejemplo 103
(R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il]oxi)-5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0433]
Figure imgf000098_0002
[0434] A solución de (R)-5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-il)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,23 mmol), ácido glicólico (34 mg, 0,45 mmol), HATU (171 mg, 0,45 mmol) en diclorometano (6 ml) se añadió DIPEA (0,471 ml, 2,7 mmol) en un vial de microondas de 10 ml y sellado. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice para producir (R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((4)-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H27N7O4: 502,2; encontrado: 502,3_ 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,17 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58-8,52 (m, 2H), 7,75 - 7,41 (m, 3H), 6,99 (bs, 2H), 5,47 - 5,25 (m, 1H), 4,87 -4,75 (m, 1H), 4,14 -3,91 (m, 2H), 3,88 -3,55 (m, 7H), 3,55 -3,33 (m, 1H), 3,10 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 2,37 -2,06 (m, 2H).
Ejemplo 104
2-metoxi-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo.
[0435]
Figure imgf000099_0001
[0436] A un vial de microondas de tamaño apropiado, se añadieron 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (50 mg, 0,144 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (41 mg, 0,159 mmol), y carbonato de sodio (69 mg, 0,66 mmol), 1,4-dioxano y agua. La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (8 mg) y la solución se calentó a 95°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los sólidos se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto 2-metoxi-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 810,18 (d, J = 20 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,68­ 7,55 (m, 2H), 7,48- 7,4 (m, 1H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,48-4,38 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,82-2,85 (m, 8H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado para C24H25N7O2: 444,2; encontrado: 444,2
Ejemplo 105
3-metoxi-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[0437]
Figure imgf000099_0002
[0438] A un vial de microondas de tamaño apropiado, se añadieron 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (50 mg, 0,144 mmol), 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (41 mg, 0,159 mmol) y carbonato de sodio (69 mg, 0,66 mmol), 1,4-dioxano y agua. La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (8 mg) y la solución se calentó a 95°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los sólidos se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto 3-metoxi-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 810,22 (d, J = 21,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,26 - 8,01 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 2,7, 1,4 Hz, 1H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 2H), 4,70 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 4,49-4,28 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80-2,85 (m, 8 H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C24H25N7O2: 444,2; encontrado: 444,1
Ejemplo 106
5-(4-((4-((1H-imidazol-1-il)metil]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo.
[0439]
Figure imgf000100_0001
[0440] A un vial de microondas de tamaño apropiado, 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-N)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (50 mg, 0,158 mmol) y 4-((1H-imidazol-1 -il)metM)anilina (33 mg, 0,189 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (1,5 ml) y N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones limpias se vierten en una solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y se extraen con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a presión reducida para producir 5-(4-((4-((1H-imidazol-1-il)metil]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSo-d6 ) 8 10,37 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,62 - 8,50 (m, 2H), 7,82-7,68 (m, 3H), 7,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,97-4,9 (m, 1H), 3,91- 3,83 (m, 2H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H23N7O2: 454,19; encontrado: 454,1.
Ejemplo 107
(R)-5-(4-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-pirano)-4-il)oxi)benzonitrilo.
[0441]
Figure imgf000100_0002
[0442] Para un vial de microondas de tamaño apropiado, 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (50 mg, 0,158 mmol), (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanol (39 mg, 0,189 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,137 ml, 0,789 mmol)) se disolvieron en acetonitrilo (3 ml) y se calentaron a 80°C durante 20 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos se suspendieron y agitaron con acetonitrilo durante 1 hora y luego se filtraron para producir el residuo (R)-5-(4-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. 1H Rm N (400 m Hz , DMSO-d6 ) 8 10,22 - 9,97 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63-7,51 (m, 3H), 7,0-6,89 (m, 2H), 4,94-4,88 (m, 1H), 4,75 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,99 - 3,89 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,69 - 3,35 (m, 10 H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,71­ 1,62 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C26H28N6O4: 489,22; encontrado: 489,1.
Ejemplo 108
5-(4-((4-(3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo.
[0443]
Figure imgf000101_0001
[0444] A un vial de microondas de tamaño apropiado, 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-N)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (50 mg, 0,158 mmol), 1 -(4-aminofenil)-3-metilpirrolidin-3-ol (36 mg, 0,189 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,137 ml, 0,789 mmol) fueron disueltos en acetonitrilo (3 mL) y calentados a 80°C durante 20 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones limpias se vierten en una solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y se extraen con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a presión reducida para producir 5-(4-((4-(3-hidroxi-3-metNpirroNdin-1-N)fenN)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 810,1 -9,92 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,58 - 8,47 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,5-7,4 (m, 2H), 6,4-6,52 (m, 2H), 4,92-4,88 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,89­ 3,83 (m, 2H), 3,57 -3,47 (m, 2H), 3,39-3,22 (m, 2H), 3,22-3,14 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,9-1,85 (m, 2H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,34 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H23N6O3: 473,2; encontrado: 473,2.
Ejemplo 109
5-(4-((2-metil-4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0445]
Figure imgf000101_0002
[0446] A un vial de microondas de 5 ml, 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (53 mg, 0,167 mmol), 2-metil-4-morfolinoanilina (32 mg, 0,167 mmol) y DIPEA (0,12 ml, 0,789 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (2 ml) y se calentaron en microondas a 80°C durante 20 min. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). A continuación, se liofilizaron las fracciones limpias para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C26H28N6O3: 473,2; encontrado: 473,21H Rm N (400 MHz, DMSO-cfe) 89,59 (br, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (bs, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,54 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,73 - 3,70 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
Ejemplo 110: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano)-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0447]
Figure imgf000102_0001
[0448] Una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,188 mmol) y dihidrofuran-3 (2H)-ona (16 mg, 0,188 mmol) en 1 ml de DCM se trató con AcOH (14 mg, 0,226 mmol). Después de 5 min de agitación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0,283 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se neutralizó con una solución sat. de NaHCO3. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC eluyendo con 5%-95% de agua/acetonitrilo (0,1% v/v de ácido trifluoroacético). Las fracciones apropiadas se combinaron y liofilizaron para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como mezcla de diastereómeros. 1H r Mn (400 MHz, d Ms O) 810,11 (d, J = 11 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 4,95 - 5,03 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,70 - 3,82 (m, 2H), 3,35 - 3,65 (m, 7H), 3,14 (s, 4H), 3,05 - 3,11 (m, 1H), 2,40 (s, 4H), 1,94 -2,03 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H). ES/MS 601,4 (M+H+).
Ejemplo 111: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0449]
Figure imgf000102_0002
[0450] Una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (290 mg, 0,547 mmol) y oxetan-3-ona (39 mg, 0,547 mmol) en 2 ml de DCM se trató con AcOH (38 ul, 0,656 mmol). Después de 5 min de agitación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (173 mg, 0,82 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se neutralizó con una solución sat. de NaHCO3. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC eluyendo con 5%-95% de agua/acetonitrilo (0,1% v/v de ácido trifluoroacético). Las fracciones apropiadas se combinaron y liofilizaron para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. ES/MS 587,3 (M+H+).
Ejemplo 112: 2-(((3R)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0451]
Figure imgf000103_0001
[0452] Ácido I-piroglutámico (26 mg, 0,20 mmol) se recogió en 1 ml de DMF y se trató con HATU (84 mg, 0,221 mmol). Después de agitar durante 30 segundos, 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (110 mg, 0,20 mmol) y DIEA (51 ul, 0,30 mmol) se añadieron y la reacción se agitó a ta durante 45 min. La reacción se diluyó con DCM y una solución 2M de Na2CO3. La capa orgánica se concentró y el residuo purificado mediante cromatografía en gel de sílice dio 2-(((3R)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,11 (d, J = 26,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 -8,48 (m, 2H), 7,72 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 6,95 (s, 2H), 5,13 (s, 1H), 5,04 (d, J = 24,9 Hz, 1H), 4,65 -4,58 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,25 - 4.06 (m, 1H), 3,44 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (s, 4H), 2,31 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,10 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 1,99 (s, 1H). ES/MS 642,4 (M+H+).
Ejemplo 113: 2-(((3R)-3-fluoro-1-((R)-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4)-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0453]
Figure imgf000103_0002
[0454] Ácido (R)-5-oxopirrolid¡n-2-carboxíl¡co (17 mg, 0,13 mmol) se recogió en 1 ml de DMF y se trató con HATU (53 mg, 0,14 mmol). Después de agitar durante 30 segundos, 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (71 mg, 0,13 mmol) y DIEA (47 ul, 0,27 mmol) se añadieron y la reacción se agitó a ta durante 45 min. La reacción se diluyó con DCM y una solución 2M de Na2CO3. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC eluyendo con 5%-95% de agua/acetonitrilo (0,1% v/v de ácido trifluoroacético). Las fracciones apropiadas se combinaron y liofilizaron para proporcionar 2-(((3R)-3-fluoro-1-((R)-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. ES/MS 642,4 (M+H+).
Ejemplo 114: (S)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((6-oxopiperidin-3-il)oxi)benzonitrilo
[0455]
Figure imgf000104_0001
[0456] 7erc-butóxido de potasio fue añadido (58 mg, 0,52 mmol) a una solución de (S)-5-hidroxipiperidin-2-ona (68 mg, 0,52 mmol) en THF (3 ml) y se agitó a ta durante 30 min. 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (0,15 g, 0,35 mmol) y la reacción se calentó a 60°C durante 16 h. La mezcla fue diluida con MeCN y neutralizada a pH 7 con AcOH. El filtrado se cargó en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar (S)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((6-oxopiperidin-3-il)oxi)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 510,17 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,63 -8,48 (m, 2H), 7,70 -7,51 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 5,17 - 5,06 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,69 - 3,29 (m, 5H), 3,26 - 2,93 (m, 3H), 2,41 -2,14 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,19 (m, 2H). ES/MS 527,29 (M+H+).
Ejemplo 115: 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0457]
Figure imgf000104_0002
[0458] Se recogió ácido glicólico (10 mg, 0,138 mmol) en 1 ml de DMF y se trató con HATU (58 mg, 0,151 mmol). Después de agitar durante 30 segundos, se añadieron 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (75 mg, 0,138 mmol) y DIEA (35 ul, 0,207 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 45 min. La reacción se diluyó con DCM y una solución 2M de Na2CO3. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice dio 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,18 (d, J = 28,7 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,69 -8,55 (m, 2H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 -7,55 (m, 3H), 7,06 -6,96 (m, 2H), 5,35 -4,93 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,35 -4,26 (m, 1H), 4,16 - 4.08 (m, 1H), 3,72 - 3,58 (m, 1H), 3,49 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,22 - 3,13 (m, 5H), 2,46 (s, 4H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 2,07­ 1,89 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 2H), 1,34-1,25 (m, J = 11 Hz, 6H). ES/MS 603,3 (M+H+ ).
Ejemplo 116: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-5-oxopirrolidm-2-carboml)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0459]
Figure imgf000105_0001
[0460] Ácido I-piroglutámico (26 mg, 0,20 mmol) se recogió en 1 ml de DMF y se trató con HATU (84 mg, 0,221 mmol). Después de agitar durante 30 segundos, 2-(((3R,4S)-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (110 mg, 0,20 mmol) y DIEA (51 ul, 0,30 mmol) se añadieron y la reacción se agitó a ta durante 45 min. La reacción se diluyó con DCM y una solución 2M de Na2CO3. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice dio 2-(((3R)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,13 (d, J = 23,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (m, 1H), 7,76 (d, J = 23,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,2, 6,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,63 (dd, J = 7,1, 2,8 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,25 -4.05 (m, 1H), 3,95 -3,84 (m, 1H), 3,83 -3,71 (m, 1H), 3,44 (q, J = 5,8, 5,0 Hz, 1H), 3,12 (s, 5H), 2,46 -2,27 (m, 5H), 2,11 (m, 3H), 2,07-1,76 (m, 2H). ES/MS 660,42 (M+H+).
Ejemplo 117: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-6-oxopiperidm-2-carboml)pipendm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0461]
Figure imgf000105_0002
[0462] Se recogió ácido (S)-6-oxopiperidina-2-carboxílico (30 mg, 0,21 mmol) en 2 ml de DMF y se trató con HATU (86 mg, 0,23 mmol). Después de agitar durante 30 segundos, 2-(((3R,4S)-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol) y DIEA (48 mg, 0,38 mmol) se añadieron y la reacción se agitó a ta durante 45 min. La reacción se diluyó con DCM y una solución 2M de Na2CO3. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice dio 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-6-oxopiperidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,12 (d, J = 26,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 - 8,46 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H)), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 6,95 (s, 2H), 5,13 (s, 1H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,55 - 4,23 (m, 1H), 3,51 - 3,32 (m, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,98 - 3,10 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,14 - 2,08 (m, 2H), 1,95 -2,04 (m, 1H), 1,91-1,56 (m, 4H). ES/MS 656,3 (M+H+).
Ejemplo 118: 2-(((3R,4S)-1-(1,1-dioxidoisotiazolidin-3-carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4)-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0463]
Figure imgf000106_0001
[0464] Ácido (+/-)-isotiazolidina-3-carboxílico 1,1-dióxido (34 mg, 0,21 mmol) se recogió en 2 ml de DMF y se trató con HATU (84 mg, 0,23 mmol). Después de agitar durante 30 segundos, 2-(((3R,4S)-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol) y D iEA (48 ul, 0,28 mmol) se añadieron y la reacción se agitó a ta durante 45 min. La reacción se diluyó con DCM y una solución 2M de Na2CO3. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice dio 2-(((3R,4S)-1-(1,1-dioxidoisotiazolidin-3-carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como una mezcla de epímeros. 81H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,12 (d, J = 26,4 Hz, 1H), 8,67 - 8,46 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 7,24 (d, J = 40,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 5,17 - 4,96 (m, 1H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,26 - 4,11 (m, 1H), 3,64 - 3,56 (m, 0 H), 3,51 - 3,32 (m, 2H), 3,13 (s, 5H), 2,41 (m, 3H), 2,13 -2,07 (m, 2H), 1,98 (s, 1H), 1,91-1,56 (m, 4H). ES/MS 678,37 (M+H+).
Ejemplo 119: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-metNpiperazma-1-carbonilo)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0465]
Figure imgf000106_0002
[0466] Una solución de ácido glicólico (12 mg, 0,16 mmol) en 2 ml de DMF se trató w/ HATU (61 mg, 0,16 mmol) y se agitó durante 30 segundos. Se añadió DIEA (37 ml, 0,218 mmol), seguido de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (75 mg, 1,45 mmol) y la mezcla se agitó durante 1h. La reacción se concentró y el residuo se recogió en THF y se cargó sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionó la glicolamida deseada. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 10,55 (s, 1H), 8,86 (m, 1H), 8,60 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,7, 2H), 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,20 - 4,93 (m, 2H), 4,75 - 4,60 (m, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 3H), 3,89 (s, 1H), 3,74 - 3,07 (m, 4H), 2,52 (s, 5H), 2,52 (s, 3H), 2,33 (m, 3H), 2,01-1,94 (m, 1H). ES/MS 575,1 (M+H+).
Ejemplo 120: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-metNpiperazma4-carbonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0467]
Figure imgf000107_0001
[0468] El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 119. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 810,54 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,68 - 8,52 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 2H), 5,13 (d, J = 21,8 Hz, 2H), 5,05 -4,97 (m, 1H), 4,52 -4,29 (m, 1H), 4,23 -3,83 (m, 2H), 3,49 (s, 4H), 2,33 (s, 5H), 1,97 (s, 1H), 1,41-1,24 (m, 1H), 1,24-1,12 (m, 4H). ES/MS 589,1 (M+H+).
Ejemplo 121: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(oxan-4-il)amino)benzonitrilo
[0469]
Figure imgf000107_0002
[0470] A una solución de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (60 mg, 0,14 mmol) en 2-propanol (2,0 ml) se añadió tetrahidro-2H-piran-4-amina (38 mg, 0,28 mmol) en un vial de microondas de 5 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a 150°C. Después de 2 h, se añadió tetrahidro-2H-piran-4-amina (3,0 equiv.) en NMP (1 ml) y se calentó a 150°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H32N8O2: 513,6; encontrado: 513,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,01 (bs, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 2H), 7,81 (s, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,13 -6,96 (m, 2H), 6,54 (d, J = 8,0 Hz, NH), 4,74 (m, 4H), 4,03 - 3,88 (m, 2H), 3,60 - 3,40 (m, 4H), 3,20 - 3,00 (m, 4H), 1,90­ 1,82 (m, 4H), 1,70-1,64 (m, 4H).
Ejemplo 122: 2-((4-metoxicidohexN)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)fenM)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzonitrilo
[0471]
Figure imgf000107_0003
[0472] A una solución de 4-metoxiciclohexanol (45 mg, 0,35 mmol) en Me-THF (5,0 ml) a 0°C se le añadió una solución de terc-butóxido de potasio (1,0 M, 0,35 ml, 0,35 mmol). Después de 45 minutos a 0°C, 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-M)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrMo (100 mg, 0,232 mmol) se añadió y se calentó a 60°C. Después de 16 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (1,0 ml) y la mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título como mezcla de isómeros. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H35N7O3: 542,6; encontrado: 542,2.
Ejemplo 123: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-3-hidroxi-2-metilpropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0473]
Figure imgf000108_0001
[0474] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol) en DMF (3,0 ml) se añadió sal sódica del ácido (S)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (24 mg, 0,18 mmol), HATU (72 mg, 0,19 mmol) y Te a (0,02 ml, 0,18 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O4: 617,7; encontrado: 617,3)
Ejemplo 124: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-3-hidroxi-2-metilpropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0475]
Figure imgf000108_0002
[0476] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol) en DMF (3 ml) se añadió sal sódica del ácido (R)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (24 mg, 0,18 mmol), HATU (72 mg, 0,19 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,18 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C32H37FN8O4: 617,7; encontrado: 617,3
Ejemplo 125: (R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)piperidin-3-il]oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0477]
Figure imgf000109_0001
[0478] Paso 1: A una solución de 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (51 mg, 0,26 mmol) en Me-THF (2,0 ml) a 0°C se añadió solución de terc-butóxido de potasio (1,0 M, 0,4 ml, 0,4 mmol). Después de 45 minutos a 0°C, 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (100 mg, 0,23 mmol) se añadió y se calentó a 60°C. Después de 16 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (0,6 ml) y la mezcla se evaporó a presión reducida para producir (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((1-pivaloilpiperidin-3-il)oxi)benzonitrilo que se usó adicionalmente sin purificación.
[0479] Paso 2: Los sólidos brutos de la etapa anterior se diluyeron con DCM/TFA (6,0 ml, 1:1) y se agitaron a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en una solución acuosa saturada de solución de NaHCOay se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-3-iloxi)benzonitrilo que se usó adicionalmente sin purificación.
[0480] Paso 3: A la amina en bruto anterior (del Paso 2, 45 mg, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió ácido glicólico (13 mg, 0,18 mmol), HATU (67 mg, 0,18 mmol) y DIPEA (0,07 ml, 0,4 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C33H34N3O4: 571,6; encontrado: 571,4
Ejemplo 126: 2-(((R)-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-3-il]oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0481]
Figure imgf000109_0002
[0482] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar se informó en el Ejemplo-125 (paso 3) usando ácido (S)-2-hidroxipropanoico en lugar de ácido glicólico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C31H36N8O4: 585,7; encontrado: 585,3
Ejemplo 127: (S)-2-((1-(2-hidroxiacetil)piperidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0483]
Figure imgf000110_0001
[0484] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo-125 (Paso 1) usando 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C36H34N6O4: 571,6; encontrado: 571,3
Ejemplo 128: 2-(((S)-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-3-il]oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0485]
Figure imgf000110_0002
[0486] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo-125 (paso 1) usando 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo y usando ácido (S)-2-hidroxipropanoico en lugar de ácido glicólico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C31H36N8O4: 585,7; encontrado: 585,3
Ejemplo 129: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-piperidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0487]
Figure imgf000110_0003
[0488] A una solución de 2-((((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico (30 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM/TFA (3 ml, 2:1) y se agitó a ta durante 1 h. Después, la mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H40FN9O3: 642,7; encontrado: 642,2
Ejemplo 130: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-pirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0489]
Figure imgf000111_0001
[0490] A una solución de 2-((((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió N-Boc-D-prolina (28 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM/TFA (3 ml, 2:1) y se agitó a ta durante 1 h. Después, la mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C33H38FN9O3: 628,7; encontrado: 628,2
Ejemplo 131: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-piperidina-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0491]
Figure imgf000111_0002
[0492] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico (30 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM/TFA (3 ml. 2:1) y se agitó a ta durante 1 h. Después, la mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H40FN9O3: 642,7; encontrado: 642,2
Ejemplo 132: 2-(((3R,4S)-1-((R)-4,4-difluoropirrolidin-2-carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo:
[0493]
Figure imgf000112_0001
[0494] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1 ml) se añadió N-Boc-4,4-difluoro-L-prolina (33 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM/TFA (3 ml. 2:1) y se agitó a ta durante 1 h. Después, la mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H36F3N9O3: 664,7; encontrado: 664,2
Ejemplo 133: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-pirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0495]
Figure imgf000112_0002
[0496] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2 -il)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en d MF (1 ml) se añadió N-Boc-D-prolina (28 mg, 0,13 mmol), Ha TU (50 mg, 0,13 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM/TFA (3 ml. 2:1) y se agitó a ta durante 1 h. Después, la mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H36FN3O3: 628,7; encontrado: 628,3
Ejemplo 134: (S)-3-((1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0497]
Figure imgf000113_0001
[0498] Paso 1: A una suspensión de resina de trifenilfosfina (1,7 g) en THF (6 ml), 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (400 mg, 1,632 mmol) en THF (10 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,41 ml, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó a ta. Después de 30 min, se añadió 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (411 mg, 2,04 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó a ta. Después de 16 h, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con THF y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (5-50% EtOAc/Hexanos) para proporcionar terc-butil-4-(3-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato.
[0499] Paso 2: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (135 mg, 0,39 mmol), 4-(3-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (167 mg, 0,39 mmol), carbonato de potasio (48 mg, 0,78 mmol) y Pd(dppf)Ch (36 mg) en dioxano/agua (9 ml, 2:1) se calentó durante 1 hora a 105°C. Después, la mezcla bruta se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con 1N HCl. Después, la capa acuosa se basificó a pH ~ 7-8 con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO4). La filtración, seguida de la concentración de la capa orgánica dio terc-butilo 4-(3-(4-cloro-6-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-5-cianofenoxi)piperidin-1-carboxilato que se usó adicionalmente sin purificación. '
[0500] Paso 3: A 4-(3-(4-cloro-6-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-5-cianofenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en DCM (3,0 ml), TFA (1,0 ml) se añadió y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en una solución acuosa saturada de solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar 3-(4-cloro-6-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-5-(piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo que se usó adicionalmente sin purificación.
[0501] Paso 4: A una solución de 3-(4-cloro-6-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)-5-(piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en Dm F (1 ml) se añadió ácido L-láctico (12 mg, 0,14 mmol), HATU (52 mg, 0,14 mmol) y DIPEA (0,06 ml, 0,30 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C31H36N8O4: 585,7; encontrado: 585,3
Ejemplo 135: 2-(((3R,4S)-1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0502]
Figure imgf000113_0002
[0503] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5 triazin-2-il)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió ácido 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico (19 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H37FN 10 O3 : 652,7; encontrado: 653,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,74 (bs, 1H), 10,24 - 10,09 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 7,67 - 7,43 (m, 3H), 7,06 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,26 - 5,01 (m, 3H), 4,76 (m, 4H), 4,44 (m, 1H), 4,27 -3,61 (m, 5H), 3,59 - 3,40 (m, 2H), 3,10 -2,88 (m, 4H), 2,50 (s, 6H), 2,02-1,97 (m, 2H).
Ejemplo 136: 2-(((3R,4S)-1-(5-cloro-1H-pirazol-4-carboml)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0504]
Figure imgf000114_0001
[0505] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2 -il)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMf (1 ml) se añadió ácido 5-cloro-1H-pirazol-4-carboxílico (19 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C32H32CFN 10O3: 659,1; encontrado: 659,3
Ejemplo 137: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0506]
Figure imgf000114_0002
[0507] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido 2-hidroxiisonicotínico (18 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H34FN9O4: 652,7; encontrado: 652,3_1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,71 (bs, 1H), 10,19 (d, J = 24,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,59 -8,57 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,10 -7,05 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 6,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,26 -5,03 (m, 3H), 4,82 -4,72 (m, 4H), 4,42-4,35 (m, 2H), 3,63 -3,41 (m, 4H), 3,3-3,30 (m, 2H), 3,10-2,9 (m, 4H), 2,15-1,85 (m, 2H).
Ejemplo 138: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0508]
Figure imgf000115_0001
A una solución a de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (65 mg, 0,12 mmol), ácido 2-cianoacético (20 mg, 0,24 mmol), HATU (58 mg, 0,24 mmol) en DMF (3 ml) se añadió DIPEA (0,26 ml) en un vial de microondas de 10 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para aislar 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidina-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H32FN9O3: 598,3: encontrado: 598,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,19 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63 -8,46 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 7,14 -6,90 (m, 2H), 5,24 -4,92 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,55 - 4,26 (m, 2H), 4,25 - 3,81 (m, 4H), 3,74 - 3,49 (m, 1H), 3,31 (ddt, J = 24,2, 18,0, 12,8 Hz, 2H), 3,19 - 2,83 (m, 4H), 2,10-1,79 (m, 2H).
Ejemplo 139: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3)-il)piperazin-1-M)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0509]
Figure imgf000115_0002
[0510] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 138 mediante el acoplamiento de ácido 3-hidroxipropanoico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN8O4: 603,3: encontrado: 603,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,18 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,69 -8,39 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,2 Hz, 3H), 7,03 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 5,22 - 4,87 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,49 - 4,23 (m, 1H), 4,09 (td, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H), 3,91 -3,70 (m, 1H), 3,62 (q, J = 10,1, 8,4 Hz, 3H), 3,49 -3,27 (m, 1H), 3,24 -2,81 (m, 5H), 2,67 - 2,36 (m, 4H), 2,05-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 140: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-hidroxiciclopropanocarboml)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0511]
Figure imgf000116_0001
[0512] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 138 por acoplamiento de ácido 1-hidroxicidopropanocarboxílico a 2-((((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H35FN8O4: 615,3: encontrado: 615,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,18 (d, J = 21,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 -8.40 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,05 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,25 - 4,88 (m, 2H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4.41 (s, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,46 (s, 4H), 3,04 (s, 5H), 1,96 (s, 2H), 1,14 - 0,61 (m, 4H).
Ejemplo 141: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-pirrol-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0513]
Figure imgf000116_0002
[0514] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 138 acoplando ácido 1-(tertbutoxicarbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H34FN9O3: 624,3: encontrado: 624,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,49 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 10,31 - 10,06 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,06 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 6,89 (td, J = 2,8, 1,4 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 6,12 (q, J = 2,7 Hz, 1H), 5,26 -5,07 (m, 2H), 4,77 (d, J = 6,5 Hz, 5H), 4,48 (t, J = 15,0 Hz, 3H), 4,37 -4,08 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 31,2, 14,1 Hz, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,13 -2,91 (m, 5H), 2,14-1,87 (m, 2H).
Ejemplo 142: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-imidazol-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0515]
Figure imgf000116_0003
[0516] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 138 por acoplamiento del ácido 1-himidazol-2-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H33FN10O3: 625,3: encontrado: 625,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,19 (d, J = 20,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 -8,46 (m, 2H), 7,63 (t, J = 11,3 Hz, 3H), 7,31 -7,15 (m, 2H), 7,05 (s, 2H), 5,71 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,17 (td, J = 46,5, 45,7, 12,7 Hz, 3H), 4,91 - 4,70 (m, 5H), 4,49 (d, J = 37,3 Hz, 3H), 4,30 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 31,3, 14,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 37,2 Hz, 1H), 3,67 - 3,42 (m, 1H), 3,28 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,15 (s, 2H), 2,19-1,83 (m, 3H), 1,23 (q, J = 7,1, 6,6 Hz, 1H).
Ejemplo 143: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0517]
Figure imgf000117_0001
[0518] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 138 acoplando ácido 1H-1,2,3-triazol-5-carboxíNco a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazin-1-N)fenN)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H32FN11O3: 626,3: encontrado: 626,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,18 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68 - 8,41 (m, 3H), 7,62 (t, J = 12,4 Hz, 4H), 7,19 - 6,91 (m, 2H), 5,30 - 4,94 (m, 3H), 4,87 - 4,65 (m, 5H), 4,65 - 4,21 (m, 3H), 3,81 (s, 1H), 3,53 (dd, J = 31,0, 14,3 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,08 (s, 5H), 2,17-1,83 (m, 2H).
Ejemplo 144: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(4H-1,2,4-triazol-3-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0519]
Figure imgf000117_0002
[0520] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 138 acoplando ácido 4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-(((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H32FN11O3: 626,3: encontrado: 626,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,18 (d, J = 21,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,67 - 8,44 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,63 (t, J = 10,0 Hz, 4H), 7,04 (s, 2H), 5,11 (dd, J = 50,3, 23,7 Hz, 3H), 4,75 (d, J = 6,7 Hz, 5H), 4,62 -4,24 (m, 3H), 3,96 - 3,73 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 34,4, 17,7 Hz, 2H), 3,35 - 3,18 (m, 2H), 3,02 (d, J = 36,8 Hz, 2H), 2,17-1,82 (m, 2H).
Ejemplo 145: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-pirazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0521]
Figure imgf000118_0001
[0522] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 138 por acoplamiento del ácido 1H-pirazol-5-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H33FN10O3: 625,3: encontrado: 625,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,18 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,69 -8,42 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (t, J = 11,2 Hz, 4H), 7,04 (s, 2H), 6,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,28 - 4,92 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,61 -4,17 (m, 2H), 3,94 -3,37 (m, 4H), 3,15 (s, 5H), 1,98 (d, J = 36,7 Hz, 2H).
Ejemplo 146: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-imidazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0523]
Figure imgf000118_0002
[0524] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 138 por acoplamiento del ácido 1-himidazol-5-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H33FN10O3: 625,3: encontrado: 625,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,18 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,30 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,63 (t, J = 9,2 Hz, 4H), 7,04 (s, 3H), 5,31 - 4,94 (m, 3H), 4,76 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,24 (s, 8H), 2,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H).
Ejemplo 147: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0525]
Figure imgf000118_0003
[0526] El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 138 acoplando ácido 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN11O3: 640,3: encontrado: 640,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,28 - 10,09 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,55 (m, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,74 - 7,49 (m, 2H), 7,04 (s, 2H), 5,10 (dd, J = 49,4, 20,3 Hz, 3H), 4,76 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 4,68 -4,25 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,98 -3,61 (m, 5H), 3,18 (dt, J = 47,1,25,8 Hz, 5H), 2,18-1,81 (m, 2H).
Ejemplo 148: 2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzomtrilo
[0527]
Figure imgf000119_0001
[0528] Paso 1: A 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (154 mg, 0,46 mmol) se añadió Me-THF (9 mL) bajo atmósfera de argón y se enfrió a 0°C. A una solución bien agitada se le añadió terc-butóxido de potasio (73 mg) en una porción y se agitó durante 30 minutos. A una solución bien agitada se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-M)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (200 mg, 0,46 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se enfrió a TA y se diluyó con DCM, se inactivó con agua (5-8 ml) y la mezcla se adsorbió sobre gel de sílice y el disolvente se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice para producir 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H38F2N8O4: 649,3; encontrado: 649,2 Paso 2 : 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3,3-difluoropiperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (90 mg) se disolvió en TFA/DCM al 20% (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se concentró a presión reducida para producir 2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H30F2N8O2: 549,2: encontrado: 549,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,24 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 - 8,46 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,42 (ddt, J = 12,8, 7,9, 3,8 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 3,75 (qq, J = 13,4, 6,5, 5,6 Hz, 6 H), 3,39-2,99 (m, 7H), 2,27 (ddd, J = 78,6, 13,0, 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 149 y Ejemplo 150: (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo y (R)-2-((3,3-difluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0529]
Figure imgf000119_0002
[0530] Mezclas racemicas Ejemplo 148 se separó por separación quiral usando una columna quiral para producir los compuestos del título y la estereoquímica se asignó provisionalmente. Pico A: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H30F2N8O 2549,2,2: encontrado: 549,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,24 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 - 8,46 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,42 (ddt, J = 12,8, 7,9, 3,8 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 3,75 (qq, J = 13,4, 6,5, 5,6 Hz, 6H), 3,39 -2,99 (m, 7H), 2,27 (ddd, J = 78,6, 13,0, 7,2 Hz, 2H). Pico B: LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C28H30F2N8O2549,2,2: encontrado: 549,4
Ejemplo 151: 2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidma-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-Mo)benzomtrilo.
[0531]
Figure imgf000120_0001
[0532] A solución de 2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (75 mg, 0,14 mmol), ácido 2-hidroxiacético (21 mg, 0,27 mmol), hAt U (103 mg, 0,27 mmol) en DMF (4 ml) DIPEA (0,28 ml) se añadió en un matraz de fondo redondo de 25 ml. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para aislar 2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+calculado para C30H32F2N8O4: 607,2: encontrado: 607,4_1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,20 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,41 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 10,4 Hz, 3H), 5,36 (ddd, J = 12,7, 8,3, 4,1 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,42 (s, 1H), 4,16 (d, J = 14,5 Hz, 3H), 3,96 -3,31 (m, 6 H), 3,15 (s, 5H), 2,06 (d, J = 64,9 Hz, 2H).
Ejemplo 152 y 153: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrílo y (R)-2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetMo)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0533]
Figure imgf000120_0002
[0534] Mezclas racémicas Ejemplo 151 se separó por separación quiral usando una columna quiral para producir los compuestos del título y la estereoquímica se asignó provisionalmente. Pico A:.LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H32F2N8O4: 607,2: encontrado: 607,4. Pico B LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C36H32F2N6O4: 607,2: encontrado: 607,4
Ejemplo 154: 2-((3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0535]
Figure imgf000121_0001
[0536] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 151 acoplando ácido (S)-2-hidroxipropanoico a 2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34F2N8O4: 621,2: encontrado: 621,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,20 (d, J = 20,7 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,75 - 7,49 (m, 3H), 7,05 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 5,45 -5,29 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 4,57 -4,32 (m, 3H), 4,17-3,61 (m, 8H) 3,15 -2,92 (m, 3H), 2,23-1,80 (m, 3H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 155 y Ejemplo 156: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrílo y 2-(((R)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0537]
Figure imgf000121_0002
[0538] Mezclas racémicas Ejemplo 154 se separó por separación quiral usando una columna quiral para proporcionar los compuestos del título y se les asignó la estereoquímica tentativamente Pico A: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34F2N9O 3620,3: encontrado: 620,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,20 (d, J = 20,7 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 -8,45 (m, 2H), 7,75 - 7,49 (m, 3H), 7,05 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 5,45 - 5,29 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 4,57 - 4,32 (m, 3H), 4,24 -3,49 (m, 8H), 3,15 -2,92 (m, 3H), 2,23-1,80 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Pico B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34F2N9O 3621,3: encontrado: 621,4
Ejemplo 157: 2-((3,3-difluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0539]
Figure imgf000121_0003
[0540] El compuesto del título se preparó como una mezcla de isómeros siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 151 acoplando ácido (R)-2-hidroxipropanoico a 2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C31H34F2N8O4: 621,2: encontrado: 621,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,20 (d, J = 21,3 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 - 8,46 (m, 2H), 7,76 -7,51 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,49 - 5,26 (m, 2H), 4,77 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 5H), 4,49 (q, J = 9,1, 7,7 Hz, 3H), 4,18 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 4,16-3,45 (m, 5 H) 3,07 (s, 2H), 2,25-1,78 (m, 3H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 158 y Ejemplo 159: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrílo y 2-(((R)-3,3-difluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0541]
Figure imgf000122_0001
[0542] Mezclas racémicas Ejemplo 154 se separó por separación quiral usando una columna quiral para proporcionar los compuestos del título y se les asignó la estereoquímica tentativamente Pico A: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34F2N9O3621,3: encontrado: 621,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,20 (d, J = 21,3 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 -8,46 (m, 2H), 7,76 - 7,51 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,49 - 5,26 (m, 2H), 4,77 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 5H), 4,49 (q, J = 9,1, 7,7 Hz, 3H), 4,18 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 45,9 Hz, 3H), 3,54 (d, J = 70,9 Hz, 3H), 3,07 (s, 2H), 2,25-1,78 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Pico B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34F2N9O 3621,3: encontrado: 621,4
Ejemplo 160: (S)-2-((1-(2-cianoacetN)-3,3-difluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0543]
Figure imgf000122_0002
[0544] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 151 acoplando ácido 2-cianoacético a (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H31F2N9O3: 616,3: encontrado: 616,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,21 (d, J = 23,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 -8,46 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 20,9, 10,5 Hz, 3H), 7,03 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 5,37 (ddd, J = 12,6, 8,4, 4,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,40 (s, 1H), 4,16 (d, J = 38,0 Hz, 3H), 3,96 - 3,40 (m, 5H), 3,09 (d, J = 44,1 Hz, 5H), 2,28-1,79 (m, 2H).
Ejemplo 161: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0545]
Figure imgf000123_0001
[0546] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 151 acoplando ácido 2-hidroxipropiónico a (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34F2N8O4: 621,3: encontrado: 621,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,21 (dd, J = 19,7, 6,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 7,79 - 7,51 (m, 3H), 7,04 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 5,46 - 5,26 (m, 1H), 4,74 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,39 (s, 1H), 4,10 (td, J = 15,7, 7,7 Hz, 1H), 3,96 - 3,67 (m, 3H), 3,64 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,60 -3,40 (m, 3H), 3,12 -2,90 (m, 3H), 2,56 (dt, J = 11,3, 6,4 Hz, 3H), 2,25-1,75 (m, 3H).
Ejemplo 162: 2-((3,3-difluoro-1-(1H-pirrol-2-carboml)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0547]
Figure imgf000123_0002
[0548] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 151 mediante acoplamiento ácido 1-(tertbutoxicarbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico a 2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H33F2N9O3: 642,3: encontrado: 642,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,19 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 - 8,34 (m, 2H), 8,23 -8,01 (m, 1H), 7,75 - 7,41 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 13,6, 6 ,6 , 3,0 Hz, 3H), 6,93 (td, J = 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,59 (ddd, J = 3,9, 2,6, 1,4 Hz, 1H), 6,14 (dt, J = 3,7, 2,4 Hz, 1H), 5,42 (ddt, J = 12,7, 8,3, 4,3 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,30 (td, J = 15,2, 6,6 Hz, 1H), 4,13 -3,37 (m, 7H), 3,03 (s, 4H), 2,21 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 15,2 Hz, 1H).
Ejemplo 163: 2-((3,3-difluoro-1-(1H-imidazol-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0549]
Figure imgf000124_0001
[0550] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 16 mediante el acoplamiento de ácido 1H-imidazol-2-carboxílico a 2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C32H32F2N10O3: 643,3: encontrado: 643,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,32 - 10,06 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 - 8,44 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 28,2, 10,3 Hz, 3H), 7,21 (s, 2H), 7,11 -6,91 (m, 3H), 5,45 (d, J = 19,6 Hz, 2H), 4,89 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,36 (d, J = 47.4 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 19,6, 12,1 Hz, 1H), 3,92 - 3,57 (m, 2H), 3,17 (d, J = 101,5 Hz, 4H), 2,78 (s, 1H), 2,27 (d, J = 32.5 Hz, 1H)), 2,13-1,85 (m, 1H).
Ejemplo 164: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(1H-pirazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0551]
Figure imgf000124_0002
[0552] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 151 acoplando ácido 1H-pirazol-5-carboxílico a (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2 -il)benzonitrilo. LCm S-Es I+(m/z): [M+H]+calculado para C32H32F2N10O3: 643,3: encontrado: 643,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 813,30 (s, 1H), 10,20 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 -8,41 (m, 2H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 -7,50 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 6,68 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,35 (d, J = 52,6 Hz, 3H), 4,10 - 3,55 (m, 4H), 3,09 (d, J = 48,5 Hz, 5H), 2,25 (d, J = 45,3 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 37,2 Hz, 1H).
Ejemplo 165: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0553]
Figure imgf000125_0001
[0554] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 151 acoplando ácido 1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico a (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H31F2N11O3: 644,3: encontrado: 644,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,32-10,05 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,69 - 8,46 (m, 2H), 7,76 - 7,49 (m, 4H), 7,16 - 6,93 (m, 3H), 5,44 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,5 Hz, 5H), 4,57 -4,19 (m, 3H), 3,98 (d, J = 25,7 Hz, 2H), 3,91 - 3,58 (m, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,05 (s, 5H), 2,23 (s, 1H), 2,13-1,88 (m, 1H).
Ejemplo 166: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(4H-1,2,4-triazol-3-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0555]
Figure imgf000125_0002
[0556] El compuesto del título se preparó siguiendo la mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 151 acoplando ácido 4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico a (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C31H31F2N11O3: 644,3: encontrado: 644,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,16 (d, J = 21,6 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,64 -8,40 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 26,9, 10,9 Hz, 4H), 7,01 (d, J = 10,9 Hz, 3H), 5,38 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,46 -4,16 (m, 2H), 3,97 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,83 - 3,28 (m, 3H), 3,04 (d, J = 45,8 Hz, 6 H), 2,17 (dd, J = 12,9, 6,7 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 10,3 Hz, 1H).
Ejemplo 167: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(1H-imidazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo:
[0557]
Figure imgf000126_0001
[0558] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 151 por acoplamiento de ácido 1H-imidazol-5-carboxílico a (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-il)fenil)amino)-1 ,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCm S-Es I+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H31F2N11O3: 643,3: encontrado: 643,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,21 (d, J = 22,2 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 - 8,48 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 24,6, 11,0 Hz, 4H), 7,06 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 5,41 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 6,5, 2,1 Hz, 5H), 4,46 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 4,31-3,62 (m, 5H), 3,43-2,98 (s, 6H), 2,21 (s, 1H), 2,01 (d, J = 14,6 Hz, 1H).
Ejemplo 168: 2-(((2R,4S)-1-(2-hidroxiacetM)-2-metilpiperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-No)piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo.
[0559]
Figure imgf000126_0002
[0560] 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butilo (55 mg, 0,25 mmol) se añadió Me-THF (4,6 ml) bajo atmósfera de argón y se enfrió a 0°C. A una solución bien agitada se le añadió terc-butóxido de potasio (31 mg, 0,28 mmol) en una porción y se agitó durante 30 minutos. A la solución bien agitada se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (100 mg, 0,23 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se calentó a 60°C durante la noche. La reacción se enfrió a TA y se diluyó con DCM y se inactivó con agua (5 ml). La mezcla se adsorbió sobre gel de sílice y el disolvente se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice para producir 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazina)-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-2-metilpiperidin-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H42N8O4: 627,3; encontrado: 627,4 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-2-metilpiperidin-1 -carboxilato de (2R,4S)-terc-butilo (98 mg, 0,15 mmol) se disolvió en TFA al 20%/DCM (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se concentró a presión reducida para producir 2-(((2R,4S)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. El residuo seco se usó para la siguiente paso LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H34N8O2: 527,2; encontrado: 527,4
[0561] A la solución de_2-((((2R,4S)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (75 mg, 0,14 mmol), (ácido 2-hidroxiacético (22 mg, 0,28 mmol), HATU (108 mg, 0,28 mmol)) en DMF (4 ml) se añadió DIPEA (0,29 ml) en un vial de microondas de 10 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC prep. acetonitrilo en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para aislar 2-(((2R,4S)-1-(2-hidroxiacetil)-2-metilpiperidin-4- il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C3-iH3aNsO4: 585,3: encontrado: 585,5_1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,17 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,62 -8,41 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,08 (tt, J = 10,7, 4,5 Hz, 1H), 4,87 -4,64 (m, 6 H), 4,44 (s, 1H), 4,25 - 3,96 (m, 2H), 3,94-3,33 (m, 4H), 3,16-3,04 (m, 6H), 2,27-1,96 (m, 2H), 1,49 (d, J = 196,6 Hz, 5H).
Ejemplo 169: 2-(((2S,4S)-1-(2-hidroxiacetM)-2-metilpiperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-No)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo.
[0562]
Figure imgf000127_0001
[0563] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar se informó en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36N8O4 : 585,3: encontrado: 585,4,4_1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,17 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 -8,42 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 5,19 -5,05 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,43 (s, 2H), 4,08 (s, 6H), 3,05 (s, 6H), 1,94 (s, 4H), 1,30 (s, 3H).
Ejemplo 170: 2-((1-(2-hidroxiacetil))-3-metil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0564]
Figure imgf000127_0002
[0565] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar se informó en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36N8O4 : 585,3: encontrado: 585,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,17 (d, J = 20,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,74 - 7,47 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 4,91 (d, J = 24,7 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 4,57 (s, 1H), 4,24 - 4,01 (m, 3H), 3,95 - 3,57 (m, 4H), 3,35 - 2,78 (m, 8H), 2,21 - 2,03 (m, 1H), 2,01-1,77 (m, 1H), 1,65-1,36 (m, 1H), 0,97 (dd, J = 12,1, 5,8 Hz, 3H).
Ejemplo 171: 2-((1-(2-hidroxiacetil)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0566]
Figure imgf000128_0001
[0567] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar se informó en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-2,6-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,18 (d, J = 30,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,69 (s, 3H), 8,61 -8,46 (m, 2H), 7,58 (t, J = 9,6 Hz, 3H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,95 -4,81 (m, 1H), 4,75 (d, J = 6,5 Hz, 5H), 4,39 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,71 -3,55 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,05 (s, 4H), 2,41 -2,16 (m, 2H), 2,12-1,88 (m, 2H), 1,78-1,43 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,25 (dd, J = 15,2, 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 172: 2-((3-(2-hidroxiacetM)-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-6-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0568]
Figure imgf000128_0002
[0569] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar se informó en el Ejemplo 168 sustituyendo 6-hidroxi-3-azabiciclo[3,1,1]heptano-3-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C31H34N8O4: 583,3: encontrado: 583,5_1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,13 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 8,80 - 8,64 (m, 1H), 8,61 - 8,46 (m, 2H), 7,70 - 7,39 (m, 3H), 6,99 (d, J = 19,0 Hz, 2H), 4,92 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,66 -4,44 (m, 4H), 4,22 -3,85 (m, 2H), 3,61 (dtq, J = 10,4, 6 ,6 , 3,4 Hz, 6 H), 3,16 -3,06 (m, 7H), 2,99 -2,88 (m, 2H), 1,81 (dt, J = 11,1, 6,2 Hz, 1H), 1,54-1,30 (m, 1H), 1,18 -0,96 (m, 1H).
Ejemplo 173: 2-((8-(2-hidroxiacetM)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0570]
Figure imgf000129_0001
[0571] el compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar se informó en el Ejemplo 168 sustituyendo 3-hidroxi-8-azabicido[3,2,1]octano-8-carboxNato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H36N8O4597,3: encontrado: 597,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,19 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,46 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 5,01 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,73 (s, 5H), 4,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,05 (q, J = 14,9 Hz, 2H), 3,51 (s, 6 H), 3,18 -2,80 (m, 3H), 2,24 -2,03 (m, 4H), 2,03­ 1,89 (m, 3H), 1,82 (d, J = 11,6 Hz, 1H).
Ejemplo 174: 2-((1-(2-hidroxiacetil)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0572]
Figure imgf000129_0002
[0573] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 4- hidroxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,17 (d, J = 19,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,64 - 8,52 (m, 2H), 7,75 - 7,47 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,22 -4,03 (m, 3H), 3,85 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,53 (dt, J = 11,9, 5,0 Hz, 1H), 3,44 - 3,22 (m, 3H), 3,19 -2,95 (m, 5H), 2,07-1,86 (m, 1H), 1,82-1,53 (m, 1H), 1,09 -0,89 (m, 6 H).
Ejemplo 175 y Ejemplo 176: (S)-2-((1-(2-hidroxiacetil)-3,3-dimetMpiperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo y (R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)-3,3-dimetilpiperidina-4-il)oxi)-5- (4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0574]
Figure imgf000130_0001
[0575] Mezclas racémicas Ejemplo 174 se separó por separación quiral usando una columna quiral para producir los compuestos del título y la estereoquímica se asignó provisionalmente. Pico A: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,17 (d, J = 19,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,64 -8,52 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,75 - 7,47 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,22 -4,03 (m, 3H), 3,85 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,53 (dt, J = 11,9, 5,0 Hz, 1H), 3,44 -3,22 (m, 4H), 3,19 -2,95 (m, 2H), 2,07-1,86 (m, 1H), 1,82-1,53 (m, 1H), 1,09 - 0,89 (m, 7H). Pico B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38N8O4 : 599,3: encontrado: 599,4
Ejemplo 177: 2-((5-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0576]
Figure imgf000130_0002
[0577] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 5-fluoro-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido por desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O4: 617,3: encontrado: 617,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,19 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,43 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 9,6, 3,3 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,09 (d, J = 51,6 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 20,4, 9,5 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,5 Hz, 5H), 4,44 (s, 1H), 4,28 - 4,07 (m, 2H), 3,72 (s, 7H), 3,66 - 3,52 (m, 2H), 3,32 (dd, J = 50,9, 13,3 Hz, 1H), 3,18-2,76 (m, 2H), 1,12 -0,93 (m, 6 H).
Ejemplo 178 y Ejemplo 179: 2-(((4R,5S)-5-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo y 2-(((4S,5R)-5-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0578]
Figure imgf000131_0001
[0579] Mezclas racémicas Ejemplo 174 se separó por separación quiral usando una columna quiral para proporcionar los compuestos del título y la estereoquímica se asignó tentativamente Pico A: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O4: 617,3: encontrado: 617,4 Pico B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C32H37FN8O4: 617,3: encontrado: 617,4
Ejemplo 180: 2-((5-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0580]
Figure imgf000131_0002
[0581] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar se informó en el Ejemplo 168 sustituyendo 5-fluoro-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H33FN6O4: 631,3: encontrado: 631,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,19 (d, J = 21,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,67 -8,46 (m, 2H), 7,63 (t, J = 10,3 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,23 -4,97 (m, 2H), 4,96 -4,83 (m, 1H), 4,83 -4,71 (m, 5H), 4,49 (dd, J = 14,8, 8,9 Hz, 4H), 3,98 -3,71 (m, 1H), 3,65 - 3,38 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 3,06 (s, 6 H), 1,49-1,16 (m, 3H), 1,13 - 0,93 (m, 6 H).
Ejemplo 181: 2-(((2S,4S)-1-((S)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0582]
Figure imgf000132_0001
[0583] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar se informó en el Ejemplo 168 por sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H36N6O4: 599,3: encontrado: 599,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,16 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 - 8,43 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,53 - 7,38 (m, 1H), 7,03 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 5,11 (s, 1H), 4,87 -4,65 (m, 5H), 4,42 (q, J = 6,5 Hz, 3H), 3,62 (d, J = 163,6 Hz, 6 H), 3,11 (d, J = 55,0 Hz, 4H), 1,96 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 1,88-1,23 (m, 4H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 182: 2-(((2S,4S)-1-((R)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0584]
Figure imgf000132_0002
[0585] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 por sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2S,4s)-terc-butilo por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido (R)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,16 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,62 - 8,44 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 10,8 Hz, 3H), 5,20 - 5,01 (m, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,58-4,19 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,39 (s, 1H), 3,24- 2,77 (m, 4H), 1,95 (d, J =12,8 Hz, 3H), 1,52-1,32 (m, 2H), 1,30-1,10 (m, 6 H).
Ejemplo 183: 2-(((2R,4S)-1-((S)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano)-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0586]
Figure imgf000133_0001
[0587] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informó en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,4
Ejemplo 184: 2-(((2R,4S)-1-((R)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0588]
Figure imgf000133_0002
[0589] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butilo a 2-fluoro-5-[4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido (R)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,4
Ejemplo 185: 2-(((2R,4R)-1-((S)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0590]
Figure imgf000133_0003
[0591] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar se informó en el Ejemplo 168 sustituyendo (2R,4R)-terc-butílico del ácido 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,4
Ejemplo 186: 2-(((2R,4R)-1-((R)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0592]
Figure imgf000134_0001
[0593] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butilo a 2-fluoro-5-[4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido (R)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,4
Ejemplo 187: 2-(((2S,4S)-1-(2-cianoacetil)-2-metMpiperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0594]
Figure imgf000134_0002
[0595] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+calculado para C32H35N9O3: 594,3: encontrado: 594,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,17 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8,68 -8,44 (m, 2H), 7,64 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 5,10 (s, 1H), 4.75 (d, J = 6,2 Hz, 5H), 4,54 - 3,92 (m, 4H), 3,81 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,09 (d, J = 44,2 Hz, 5H), 1,83 (d, J = 78,8 Hz, 4H), 1,30 (dd, J = 54,1, 8,1 Hz, 3H).
Ejemplo 188: 2-(((2S,4S)-2-metil-1-(1H-1,2,3-triazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0596]
Figure imgf000135_0001
[0597] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5- triazin-2-il)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido 1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H35N11O3: 622,3: encontrado: 622,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,17 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 -8,44 (m, 2H), 8,15 -7,78 (m, 1H), 7,63 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 7,8, 3,9 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 5,14 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 4,41 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,15 (s, 5H), 2,14­ 1,79 (m, 4H), 1,39 (t, J = 8,7 Hz, 3H).
Ejemplo 189: 2-((1-(1H-imidazol-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5- triazin-2-il)benzonitrilo
[0598]
Figure imgf000135_0002
[0599] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar reportado en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido de Desprotección de Boc y acoplamiento de ácido 1H-imidazol-2-carboxílico. LCMS-ESI+(m/z):
[M+H]+calculado para C32H34N10O3607,3: encontrado: 607,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,18 (d, J = 19,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,73 - 7,47 (m, 4H), 7,22 (s, 2H), 7,06 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 5,05 (dp, J = 7,3, 3,3 Hz, 1H), 4,87 -4,71 (m, 5H), 4,62 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,10 (s, 6 H), 2,07 (s, 2H), 1,77 (d, J = 12,9 Hz, 2H).
Ejemplo 190: 2-((1-(1H-pirrol-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0600]
Figure imgf000136_0001
[0601] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido por desprotección de Boc y acoplamiento de ácido 1H-pirrol-2-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C33H35N9O 3606,3: encontrado: 606,4 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 9,63 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 - 6,86 (m, 3H), 6,56 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,35 - 6,21 (m, 2H), 4,89 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,78 - 4,60 (m, 4H), 4,09 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,67 - 3,51 (m, 1H), 3,27 (s, 4H), 2,05 (dd, J = 8,9, 3,9 Hz, 4H), 1,28 (s, 2H), 0,95 - 0,73 (m, 2H).
Ejemplo 191: 2-((1-(1H-pirrol-3-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0602]
Figure imgf000136_0002
[0603] El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido de Desprotección de Boc y acoplamiento de ácido 1H-pirrol-3-carboxílico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C33H36N3O3606,3: encontrado: 606,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,18 (d, J = 24,5 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,66 -8,46 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 7,04 (s, 3H), 5,06 (td, J = 6 ,8 , 6,4, 3,1 Hz, 1H), 4,74 (q, J = 7,9, 6,1 Hz, 5H), 4,38 (s, 1H), 3,96-3,53 (m, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,17 (ddt, J = 12,3, 7,7, 3,8 Hz, 2H), 1,93 (ddq, J = 14,1, 7,2, 3,6 Hz, 2H), 1,84-1,70 (m, 1H), 1,47-1,30 (m, 1H).
Ejemplo 192: 2-(((3R,4S)-1-(2-hidroxiacetN)-4-metilpirroNdm-3-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-No)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0604]
Figure imgf000137_0001
[0605] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 3-hidroxi-4-metilpirroMdin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C36H34N6O4: 571,2: encontrado: 571,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,18 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 -8,44 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 5,07-4,89 (m, 1H), 4,87 - 4,68 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 4,09 - 3,80 (m, 4H), 3,71 - 3,41 (m, 4H), 3,38 - 2,80 (m, 5H), 2,70 - 2,52 (m, 1H), 1,06 (dd, J = 7,1, 5,4 Hz, 3H).
Ejemplo 193: 2-(((3R,4R)-4-fluoro-1-(2-hidroxiacetNpirroMdm-3-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo.
[0606]
Figure imgf000137_0002
[0607] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo (3R,4R)-terc-butilo 3-fluoro-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C29H31FN8O4: 575,2: encontrado: 575,4_1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,20 (d, J = 21,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,63 (d, J = 14,5 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,62 - 5,27 (m, 2H)), 4,76 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,43 (s, 1H), 4,16 - 3,98 (m, 3H), 3,96 - 3,65 (m, 6 H), 3,15 (s, 5 H).
Ejemplo 194: 2-((4,4-difluoropirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0608]
Figure imgf000138_0001
[0609] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H28F2N8O2: 535,2: encontrado: 535,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,21 (d, J = 27,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,70 - 8,46 (m, 2H), 7,74 - 7,43 (m, 3H), 7,02 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,86 - 4,62 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 4,02 - 3,86 (m, 3H), 3,86 - 3,63 (m, 4H), 3,15 (s, 4H).
Ejemplo 195 y Ejemplo 196: (S)-2-((4,4-difluoro-1-(2-hidroxiacetM)pirrolidm-3-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano)-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo y (R)-2-((4,4-difluoro-1-(2-hidroxiacetilo))pirrolidm-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0610]
Figure imgf000138_0002
[0611] El compuesto del título se preparó sustituyendo el intermedio 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo con 3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo, seguido de desprotección con Boc y acoplamiento con ácido glicólico como se muestra en el Ejemplo 168. Mezclas racémicas luego se separaron por separación quiral usando una columna quiral para producir los compuestos del título y la estereoquímica se asignó tentativamente. Pico A: LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C29H30F2N8O4: 593,2; encontrado: 593,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,15 (d, J = 23,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,68 - 8,47 (m, 2H), 7,71 - 7,44 (m, 3H), 6,97 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 5,60 (d, J = 34,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 4,57-4,48 (m, 4H), 4,18 -4,07 (m, 5H), 3,90 -3,53 (m, 4H), 3,16-3,09 (m, 5H), 2,42 (bs, 1H). Pico B: LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C29H30F2N8O4: 593,2; encontrado: 593,3
Ejemplo 197: (R)-2-((1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0612]
Figure imgf000139_0001
[0613] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de cloruro de metanosulfonilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C28H32N8O4S: 577,2: encontrado: 577,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,20 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,43 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,73 (s, 4H), 3,86 - 3,64 (m, 4H), 3,55 - 3,36 (m, 6 H), 3,04 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,35 - 2,14 (m, 2H).
Ejemplo 198: 2-((4,4-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)pirrolidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0614]
Figure imgf000139_0002
[0615] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C30H32F2N8O4607,2: encontrado: 607,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,21 (d, J = 21,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 - 8,50 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,04 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 5,62 (d, J = 29,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,51 - 4,24 (m, 3H), 4,24 - 3,59 (m, 6 H), 3,09 (s, 5H), 1,19 (dd, J = 8,2, 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 199: (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((6-oxopiperidin-3-il)oxi)benzonitrilo
[0616]
Figure imgf000140_0001
[0617] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo (R)-5-hidroxipiperidin-2-ona a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H30N8O3: 527,3: encontrado: 527,4,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,29 - 10,07 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,67 - 8,44 (m, 2H), 7,74 - 7,50 (m, 3H), 7,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 5,19 - 5,05 (m, 1H), 4,77 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,45 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,60 - 3,30 (m, 2H), 3,06 (s, 5H), 2,43 - 2,18 (m, 2H), 2,17 -2,02 (m, 2H).
Ejemplo 200: (R)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo.
[0618]
Figure imgf000140_0002
[0619] A la mezcla de (R)-3-fluoropirrolidina (35 mg, 0,27 mmol) y 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5- triazina-2-il)benzonitrilo (60 mg, 0,14 mmol) se añadieron IPA (2 ml) seguido de DIPEA (0,15 ml) en un vial de microondas de 10 ml y sellado. La mezcla se irradió a 150°C durante 3 h. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de 25 ml y el disolvente se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1 %) para aislar (R)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C2/H29FNsO: 501,2; encontrado: 501,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,05 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,43 (d, J = 27,3 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,04 (s, 2H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,49 (dt, J = 53,0, 3,4 Hz, 1H), 4,87 - 4,65 (m, 5H), 4,44 (s, 1H), 4,08 - 3,66 (m, 6 H), 3,07 (s, 5H), 2,40 - 2,05 (m, 2H).
Ejemplo 201: (S)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0620]
Figure imgf000141_0001
[0621] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo (S)-3-fluoropirrolidina por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C2yH2gFNsO: 501,2; encontrado: 501,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89,98 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,43 (d, J = 29,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,43 (m, 3H), 6,94 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,61 - 5,35 (m, 1H), 4,50 (dt, J = 37,5, 6,3 Hz, 4H), 4,07 - 3,68 (m, 4H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,39 (dd, J = 6,5, 3,4 Hz, 4H), 2,34 - 2,06 (m, 2H).
Ejemplo 202: (R)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzomtrilo
[0622]
Figure imgf000141_0002
[0623] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo (R)-3-hidroxipirrolidina a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H30N8O2: 499,2: encontrado: 499,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,90 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 7,7, 6,0 Hz, 2H), 4,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,62 - 4,33 (m, 4H), 3,93 - 3,59 (m, 5H), 3,57 - 3,37 (m, 3H), 3,12 (dd, J = 33,2, 20,0 Hz, 3H), 2,14-1,83 (m, 2H).
Ejemplo 203: (S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0624]
Figure imgf000142_0001
[0625] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo (S)-3-hidroxipirrolidina por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H3CN8O2: 499,2: encontrado: 499,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,03 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,92 - 4,66 (m, 4H), 4,55 - 4,33 (m, 2H), 3,89 - 3,40 (m, 8H), 3,03 (d, J = 40,8 Hz, 6 H), 2,17-1,85 (m, 2H).
Ejemplo 204: 2-((2R,4R)-4-hidroxi-2-metilpirrolidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0626]
Figure imgf000142_0002
[0627] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo (3R,5R)-5-metilpirrolidin-3-ol a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H32N8O2: 513,3: encontrado: 513,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,06 - 9,89 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,44-8,37 (m, 1H) 8,35 - 8,24 (m, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,99 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 13,4, 6,4 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 10,9, 4,1 Hz, 1H), 3,51 - 3,37 (m, 2H), 3,12 (d, J = 5,8 Hz, 4H), 2,39 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,12 (dd, J = 13,0, 6,8 Hz, 1H), 1,78 (ddd, J = 12,6, 8,0, 4,4 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
Ejemplo 205: 2-((2S,4R)-4-hidroxi-2-metilpirrolidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0628]
Figure imgf000143_0001
[0629] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo (3R,5S)-5-metMpirrolidin-3-ol a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C28H32N8O2: 513,3: encontrado: 513,4 1H RMN (400 MHz, DMSO -da) 89,95 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,46-8,39 (m, 1H) 8,35 - 8,23 (m, 1H), 7,58 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,99 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,35 (dt, J = 13,2, 3,6 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 10,9, 4,1 Hz, 1H), 3,53 -3,37 (m, 2H), 3,12 (d, J = 6,1 Hz, 4H), 2,44 -2,32 (m, 4H), 2,12 (dd, J = 12,9, 7,0 Hz, 1H), 1,78 (ddd, J = 12,6, 8,1,4,5 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
Ejemplo 206: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3,4]octan-6-il)benzonitrilo
[0630]
Figure imgf000143_0002
[0631] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H32N6O2: 525,2: encontrado: 525,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,97 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,40 (d, J = 29,1 Hz, 1H), 8,33 - 8,18 (m, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,09 - 6,77 (m, 3H), 4,58 (dd, J = 15,2, 6,3 Hz, 3H), 4,52 (dd, J = 7,4, 3,9 Hz, 2H), 4,50 - 4,42 (m, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,72 - 3,60 (m, 2H), 3,50 - 3,37 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,39 (t, J = 4,8 Hz, 3H), 2,27 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,10 (td, J = 7,0, 2,1 Hz, 1H).
Ejemplo 207: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(1-oxa-6-azaespiro[3,4]octan-6-il)benzonitrilo
[0632]
Figure imgf000144_0001
[0633] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo 1-oxa-6-azaespiro[3,4]octano a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H32N6O2: 525,2: encontrado: 525,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,04 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,41 (d, J = 25,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,87 (dd, J = 15,4, 9,1 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 4,54 - 4,34 (m, 4H), 3,96 - 3,77 (m, 4H), 3,77 - 3,54 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,85 - 2,59 (m, 2H), 2,36 (ddd, J = 10,8, 6,7, 3,3 Hz, 1H), 2,15 (dt, J = 12,6, 9,0 Hz, 1H).
Ejemplo 208: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-(1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)benzonitrilo
[0634]
Figure imgf000144_0002
[0635] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo el 1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C23H32N6O3: 541,2: encontrado: 541,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,05 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 4H), 4,43 (s, 2H), 3,96 (s, 4H), 3,81 - 3,64 (m, 4H), 3,5­ 3,40 (m, 3H) 3,06 (s, 4H), 2,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 209: 2-(2-metil-2,7-diazaespiro[3,5]nonan-7-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilo)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0636]
Figure imgf000145_0001
[0637] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo 2-metil-2,7-diazaespiro[3,5]nonano a 2-fluoro-5-[4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H37N9O: 552,2,3: encontrado: 552,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89,95 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 - 8,20 (m, 1H), 7,55 (s, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,67 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,63 - 3,48 (m, 2H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 5,7 Hz, 4H), 2,67 - 2,52 (m, 2H), 2,45 - 2,29 (m, 6 H), 2,22 (s, 3H), 1,95 (ddq, J = 19,0, 12,1,6,8 Hz, 2H), 1,77 (td, J = 6,7, 2,5 Hz, 2H).
Ejemplo 210: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)benzonitrilo
[0638]
Figure imgf000145_0002
[0639] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo 1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H30N8O2 : 511,2: encontrado: 511,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,06 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,47 -8,22 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,04 (s, 2H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,87 - 4,69 (m, 4H), 4,60 - 4,39 (m, 6 H), 4,33 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 4H), 3,80-3,46 (m, 2 H)3,23 - 2,95 (m, 3H), 2,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 211: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)benzonitrilo
[0640]
Figure imgf000146_0001
[0641] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34N8O2: 539,2: encontrado: 549,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,02 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,48 - 8,19 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,03 (s, 4H), 3,54 (t, J = 5,2 Hz, 8H), 3,11 (s, 4H), 1,77 (t, J = 5,2 Hz, 4H).
Ejemplo 212: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(8-oxa-2-azaespiro[4,5]decan-2-iljbenzomtrilo
[0642]
Figure imgf000146_0002
[0643] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo 8-oxa-2-azaespiro[4,5]decano a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36N8O2: 553,3: encontrado: 553,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,02 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,38 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,41 (s, 1H), 3,75 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 3,68 - 3,47 (m, 6 H), 3,03 (s, 4H), 1,93 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,55 (td, J = 6 ,8 , 5,8, 3,9 Hz, 4H).
Ejemplo 213: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(2-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)benzonitrilo
[0644]
Figure imgf000147_0001
[0645] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo 2-oxa-8-azaespiro[4,5]decano por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C31H36N8O2553,3: encontrado: 553,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,10 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,59 -8,34 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 4,72 (d, J = 6,0 Hz, 5H), 3,76 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 - 3,29 (m, 8H), 3,09 (d, J = 46,4 Hz, 6H), 1,77 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,69 (t, J = 5,6 Hz, 4H).
Ejemplo 214: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(1-oxa-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)benzonitrilo
[0646]
Figure imgf000147_0002
[0647] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo 1-oxa-7-azaespiro[3,5]nonano a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34N8O2 539,3: encontrado: 539,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,37 - 10,00 (m, 1H), 8,84 - 8,61 (m, 1H), 8,57 - 8,35 (m, 1H), 7,67 (d, J = 40,5 Hz, 2H), 7,35 -7,17 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 4,90 - 4,67 (m, 4H), 4,61 - 4,39 (m, 2H), 4,06 - 3,77 (m, 12H), 3,68 - 3,43 (m, 2H), 3,38 - 3,23 (m, 1H), 3,08 -2,65 (m, 1H), 2,36 -2,12 (m, 1H), 1,79-1,57 (m, 3H).
Ejemplo 215: 3-[4-[4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0648]
Figure imgf000148_0001
[0649] A 4-doro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (50mg, 0,14 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (36 mg, 0,15 mmol), tetraquis(trifenMfosfina)paladio (0) (9 mg) y un gas desgasificado Una solución acuosa saturada de una mezcla de carbonato de sodio (0,3 ml) en atmósfera de argón se añadió a una mezcla de disolventes desgasificados (1,4-dioxano y agua 2:1). La mezcla se calentó en atmósfera de argón a 95°C durante 2 h en un bloque calefactor. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió agua en la mezcla de reacción y se extrajo el producto deseado con DCM. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó hasta sequedad. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo y se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se combinaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3 a extraer con DCM. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para producir 3-[4-[4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,21 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,68-8,55 (m, 2H), 8,08 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 - 7,45 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,22-3,09 (m, 4H), 2,40 (t, J = 4,9 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H23N7O: 414,2; encontrado 414,0.
Ejemplo 216: (S)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)benzonitrilo
[0650]
Figure imgf000148_0002
[0651] Una solución de (S)-3-ol tetrahidrofurano (22 mg, 0,23 mmol) en THF (3 ml) se agitó en un baño de agua helada en atmósfera de argón. Se añadió terc-butóxido de potasio (1,0 M, 0,28 ml, 0,29 mmol) en una sola porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego se añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2 -il)benzonitrilo (100 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 60°C. Una vez que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se evaporó a presión reducida. Los sólidos se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto (S)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,1 (s 1H), 8,69 (s, 1H), 8,56 - 8,41 (m, 2H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,43 - 7,33 (m, 1H), 7,00 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 5,26 (ddt, J = 6,1, 4,2, 1,8 Hz, 1H), 4,78 - 4,64 (m, 4H), 4,41 (q, J = 7,3, 6,5 Hz, 1H), 3,93 - 3,65 (m, 5H), 3,02-2,89 (m, 7H), 2,28 (dtd, J = 14,1, 8,1, 6,1 Hz, 1H), 2,03-1,90 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H29N7O3: 500,2; encontrado: 500,3
Ejemplo 217: 2-(ciclohexiloxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0652]
Figure imgf000149_0001
[0653] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informó en el Ejemplo-216 usando ciclohexanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,23 - 10,03 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,59 -8,37 (m, 2H), 7,70 -7,48 (m, 2H), 7,43 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9,4, 4,9 Hz, 2H), 4,81 -4,58 (m, 5H), 4,43-4,32 (m, 2H), 4,12-2,8 (m, 7H), 1,88 (ddd, J = 11,7, 7,5, 4,0 Hz, 2H), 1,68 (dp, J = 12,7, 5,5, 4,4 Hz, 2H), 1,57-1,20 (m, 6 H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H33N7O2: 512,3; encontrado: 512,3
Ejemplo 218: 2-((cis-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-No)piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0654]
Figure imgf000149_0002
[0655] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (9,5 g, 63,3 mmol) en DMF a 0°C (lavado con argón) se añadió una solución de 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (14 g, 60,2 mmol) en DMF sobre 15 min y se agitó en un baño de hielo durante 1h. Se añadió una solución de MeOH al 40%/DCM a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 hora. Las partículas insolubles se separaron por filtración y se lavaron dos veces con éter dietílico. Los sólidos se separaron por filtración. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,58 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,93 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,67 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,46 (q, J = 7,0, 6,0 Hz, 1H), 3,86-3,70 (m, 4H), 3,24 - 3,01 (m, 4H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C-^H-igCl^O: 347,1; encontrado: 347,0.
[0656] A 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (4,1 g, 11,7 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (3,2 gr, 12,8 mmol), Pd(dppf)ChCH2Cl2 (854 mg) y una mezcla de carbonato de potasio (3,2 g, 23,4 mmol) en atmósfera de argón se añadió a una mezcla de disolventes desgasificados (DME:agua = 2:1). La mezcla se calentó en atmósfera de argón a 104°C durante 40 min en un bloque calefactor. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió agua en la mezcla de reacción y se agitó durante 20 min. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con dietil-éter. Los sólidos formados se resuspendieron en ACN y se calentaron hasta el punto de ebullición y luego se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. A esta suspensión se le añadió dietiléter y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se tomaron por filtración para producir el producto deseado.
[0657] Se agitó una solución de una mezcla racémica de 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de cis-terc-butilo (56 mg, 0,26 mmol) en THF (5 ml) en un baño de agua helada en una atmósfera de argón. Se añadió terc-butóxido de potasio (1,0 M, 0,28 ml, 0,28 mmol) en una sola porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 40 minutos, y luego se añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (100 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 60°C. Después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se evaporó a presión reducida para producir el 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de cis-terc-butilo.
[0658] Los sólidos se disolvieron con DCM y TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y los sólidos se suspendieron en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajeron con DCM. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para producir 2-((cis-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo.
[0659] A una solución de 2-((cis-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (70 mg, 0,013 mmol), ácido glicólico (20 mg, 0,026 mmol), HATU (100 mg, 0,026 mmol) en Dm F (3 ml) se añadió TEA (0,02 ml, 0,026 mmol) en un vial de microondas de 10 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó hasta sequedad. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo y se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se combinaron con una solución saturada acuosa de NaHCO3 a extraer con DCM. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para producir 2-((cis-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 7,65-7,49 (m, 3H), 7,04 -6,84 (m, 2H), 5,19­ 4,95 (m, 2H), 4,84-4,6 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,39 - 3,86 (m, 4H), 3,71-3,35 (m, 3H), 3,13 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 2,40 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,03-1,68 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H33FN8O4 : 589,3; encontrado: 589,2.
Ejemplo 219: (R)-2-((1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0660]
Figure imgf000150_0001
[0661] A la solución de 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol), ácido (R)-2-hidroxipropanoico (17 mg, 0,19 mmol), HATU (74 mg, 0,19 mmol) en DMF (3 ml) se añadió 4-metilmorfolina (0,021 ml, 0,19 mmol) en un vial de microondas de 10 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó hasta sequedad. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo y se purificaron mediante HPLC preparativa (5-65% de acetonitrilo en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir (R)-2-((1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,18 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,66 - 8,44 (m, 2H), 7,71 - 7,42 (m, 3H), 7,05-6,95 (m, 2H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,82-4,75 (m, 4H), 4,45 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,98 - 2,77 (m, 13H), 2,12-1,9 (m, 2H), 1,8-1,59 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36N8O4 : 585,3; encontrado: 585,4.
Ejemplo 220: 2-((trans-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazma-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0662]
Figure imgf000151_0001
[0663] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo-218 usando una mezcla racémica de 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,12 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,62 -8,46 (m, 2H), 7,65-7,45 (m, 3H), 6,96 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 5,18-5,05 (m, 1H), 4,94 - 4,61 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,29 - 3,74 (m, 4H), 3,60 - 3,25 (m, 4H), 2,45 - 2,33 (m, 4H), 2,21 -2,05 (m, 4H), 1,87-1,53 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H33FN8O4: 589,3; encontrado: 589,2.
Ejemplo 221: 2-(((2S,4R)-1-(2-hidroxiacetil)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0664]
Figure imgf000151_0002
[0665] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,10 (d, J = 26,9 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,61 -8,43 (m, 2H), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,00-6,91 (m, 2H), 5,19 -4,97 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,49­ 4,41 (m, 3H), 4,31-3,95 (m, 3H), 3,64 (s, 1H), 3,43 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 3,28-3,12 (m, 5H), 2,44-2,38 (m, 4H), 2,25-2,1 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,92-1,19 (m, 5H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C31H36N8O4 : 585,3; encontrado: 585,3.
Ejemplo 222: 2-(((2R,4R)-1-(2-hidroxiacetil)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0666]
Figure imgf000152_0001
[0667] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,08 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,62 -8,47 (m, 2H), 7,67 -7,35 (m, 3H), 7,03-6,84 (m, 2H), 5,18 -5,04 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50-4,41 (m, 3H), 4,2-4,01 (m, 3H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,20 - 2,99 (m, 4H), 2,44-2,32 (m, 5H), 2,00-1,65 (m, 4H), 1,41-1,2 (m, 4H). LCMS-e S|+ (m/z): [M+H]+calculado para C31H36N8O4: 585,3; encontrado: 585 ,2.
Ejemplo 223: 2-(((3S,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0668]
Figure imgf000152_0002
[0669] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,12 (d, J = 23,7 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,47 (m, 2H), 7,65-7,5 (m, 3H), 7,0-6,85 (m, 2H), 5,15-5,05 (m, 1H), 4,83 - 4,61 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,25-3,98 (m, 3H), 3,92-3,75 (m, 1H), 3,6-3,4 (m, 2H), 3,38-3,3 (m, 1H), 3,2-3,09 (m, 4H), 2,43 - 2,30 (m, 4H), 2,2-2,05 (m, 1H), 1,85-1,55 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H33FN8O4: 589,3; encontrado: 589,2.
Ejemplo 224: 2-(((3S,4R)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0670]
Figure imgf000153_0001
[0671] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3S,4R)-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,12 (d, J = 25,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 7,78 - 7,36 (m, 3H), 7,0-6,85 (m, 2H), 5,18-4,95 (m, 2H), 4,66 (dt, J = 10,6, 5,7 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 - 3,86 (m, 4H), 3,67 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,60 - 3,35 (m, 2H), 3,13 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 2,44 - 2,32 (m, 4H), 2,02-1,70 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H33FN8O4: 589,3; encontrado: 589,2.
Ejemplo 225: 5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetN)morfolmo)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)-2-((1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[0672]
Figure imgf000153_0002
[0673] Paso 1: (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanol: A una solución agitada de 1-fluoro-4-nitrobenceno (1084 mg, 7,7 mmol) en DMSO bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió (R)-morfolin-2-ilmetanol (1000 mg, 8,5 mmol) seguido de DIPEA (1,9 ml, 17 mmol). La mezcla se agitó a 120°C durante 4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para obtener (R)-(4-(4-nitrofenil)morfolin-2-il)metanol.
[0674] Paso 2: A una solución agitada de (R)-(4-(4-nitrofenil)morfolin-2-il)metanol (1410mg, 5,9 mmol) en etanol se añadió Fe (1657mg, 29,64 mmol) seguido de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (5 ml). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y concentraron al vacío para obtener (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanol.
[0675] Paso 3: El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanol, 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,17 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,63 - 8,45 (m, 2H), 7,65-5,49 (m, 3H), 6,97 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,44 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 4,17 - 3,25 (m, 9 H), 2,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,69 -2,57 (m, 2H), 2,41 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,15-1,92 (m, 2H), 1,68 (d, J = 36,0 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C29H33FN7O5: 560,3; encontrado: 560,2.
Ejemplo 226: 2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0676]
Figure imgf000154_0001
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 225 usando una mezcla racémica de 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,22 (d, J = 25,2 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,61 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,42 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,70 - 3,53 (m, 2H), 3,52 - 3,38 (m, 2H), 3,34 - 3,15 (m, 2H), 2,87 (s, 1H), 2,82 -2,61 (m, 2H), 2,6-2,45 (m, 2H), 2,41 -2,26 (m, 1H), 2,17 (s, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H27F2N7O3: 524,3; encontrado: 524,2.
Ejemplo 227: (R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0677]
Figure imgf000154_0002
[0678] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 225 usando ácido 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo y ácido glicólico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,20 - 9,97 (m, 1H), 8,72 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,65-8,49 (m, 2H), 7,68-7,48 (m, 3H), 7,05 - 6,80 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,99 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,78­ 4,5 (m, 2H), 4,18-4,09 (m, 2H), 3,93 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 1H), 3,66 - 3,37 (m, 8H), 2,65 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,00 (q, J = 16,6, 11,9 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 31,9 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31N7O5: 546,24; encontrado: 546,4.
Ejemplo 228: 2-((3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0679]
Figure imgf000154_0003
[0680] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 225 usando una racémica mezcla de 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,25­ 10,10 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68 - 8,45 (m, 2H), 7,77-7,5 (m, 3H), 6,98-6,89 (m, 2H), 5,38 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,88 (dd, J = 36,2, 10,4 Hz, 3H), 3,68 -3,35 (m, 5H), 2,66 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,39 (qd, J = 9,8, 8,4, 4,4 Hz, 1H), 2,26-1,67 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,98 -0,84 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H31F2N7O5: 596,2; encontrado: 596,4
Ejemplo 229: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0681]
Figure imgf000155_0001
[0682] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 225 usando 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido 2-hidroxiacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (q, J = 8,4, 7,8 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 19,8, 11,2 Hz, 3H), 6,95 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 5,25 -4,91 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 4,21 - 3,83 (m, 5H), 3,76 - 3,03 (m, 7H), 2,64 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,39 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,07-1,68 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C28H30FN7O5: 564,2; encontrado: 563,5
Ejemplo 230: 2-(((S)-1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0683]
Figure imgf000155_0002
[0684] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 225 usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (q, J = 8,4, 7,8 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 19,8, 11,2 Hz, 3H), 6,95 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 5,25 -4,91 (m, 2H), 4,82-4,69 (m, 2H), 4,40 -4,29 (m, 1H), 4,21 -3,83 (m, 5H), 3,76 -3,03 (m, 6 H), 2,64 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,39 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,07-1,68 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C28H29F2N7O4: 566,2; encontrado: 565,5
Ejemplo 231: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0685]
Figure imgf000156_0001
[0686] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 225 usando 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,13 (d, J = 24,8 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,64 - 8,46 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 17,3, 10,6 Hz, 3H), 6,95 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 5,25 - 4,89 (m, 2H), 4,55 -4,30 (m, 2H), 4,24 -4,02 (m, 1H), 3,98 -3,84 (m, 2H), 3,76 -3,25 (m, 6 H), 3,14 (s, 1H), 2,71 -2,58 (m, 1H), 2,39 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,05-1,68 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,19 (dd, J = 6,5, 4,1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H32FN7O5: 578,2; encontrado: 577,5.
Ejemplo 232: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetN)pipendm-4-N)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0687]
Figure imgf000156_0002
[0688] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 225 usando (S)-morfolin-2-ilmetanol, 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido 2-hidroxiacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (q, J = 8,3, 7,0 Hz, 2H), 7,71 - 7,44 (m, 3H), 6,95 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 5,25 -4,93 (m, 2H), 4,78 (d, J = 16,7 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,22-4,00 (m, 3H), 3,99 -3,84 (m, 2H), 3,75 -3,03 (m, 7H), 2,64 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,44 - 2,30 (m, 1H), 2,04-1,71 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H30FN7O5: 564,2; encontrado: 563,5
Ejemplo 233: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0689]
Figure imgf000156_0003
[0690] Se preparó el compuesto del título siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 225 usando (S) morfolin-2-ilmetanol y 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,13 (d, J = 24,5 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 20,2, 11,7 Hz, 3H), 7,20-6,89 (m, 2H), 5,23 - 4,87 (m, 3H), 4,76 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,46 (dt, J = 13,8, 6,8 Hz, 2H), 4,23 - 3,82 (m, 3H), 3,70 - 3,05 (m, 7H), 2,64 (s, 1H), 2,40 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,90 (d, J = 59,1 Hz, 2H), 1,24-1,15 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H32FN7O5: 578,2; encontrado: 577,5
Ejemplo 234: 2-(((3R,4R)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0691]
Figure imgf000157_0001
[0692] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informó en Ejemplo 218 usando 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4R)-terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,17 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,63 - 8,41 (m, 2H), 7,65-7,48 (m, 3H), 7,08-6,9 (m, 2H), 5,20-5,10 (m, 2H), 4,92 - 4,34 (m, 7H), 4,21 -3,95 (m, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,66 -3,38 (m, 2H), 3,22-3,09 (m, 4H), 2,52-2,35 (m, 4H), 2,13 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,8-1,55 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN8O4: 603,3; encontrado: 603,4.
Ejemplo 235: 2-(((3R,4R)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0693]
Figure imgf000157_0002
[0694] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4R)-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,21 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,68-8,58 (m, 2H), 7,81 - 7,51 (m, 3H), 7.08-6,98 (m, 2H), 5,25-5,12 (m, 1H), 5,08-4,7 (m, 2H), 4,64 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,36 - 4,06 (m, 3H), 4,05-3,85 (m, 1H), 3,71 - 3,46 (m, 3H), 3,22 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 2,48 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,95-1,65 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H33FN8O4: 589,3; encontrado: 589,4.
Ejemplo 236: 2-(((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0695]
Figure imgf000158_0001
[0696] Una solución de una mezcla racémica de 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4R)-terc-butilo (76 mg, 0,35 mmol) en THF (5 ml) se agitó en un baño de agua helada bajo una atmósfera de argón. Se añadió terc-butóxido de potasio (1,0 M, 0,35 ml, 0,35 mmol) en una sola porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 40 minutos, y luego 2-fluoro-5-(4-((4-(4 Se añadió-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (100 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 60°C. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se evaporó a presión reducida para producir el 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4R)-terc-butilo.
[0697] Los sólidos se disolvieron con DCM y TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción mezcla se evaporó bajo presión reducida y los sólidos se re-disolvió en DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3 se añadió. Los orgánicos se recogieron y se evaporaron a presión reducida. Los sólidos se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3 se añadieron. Los orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para producir 2-(((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,2 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (q, J = 9,3 Hz, 2H), 7,65-8,45 (m, 3H), 6,97 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 4,92-4,82 (m, 1H), 4,65-4,42 (m, 5H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,26 - 3,18 (m, 1H), 3,18 -3,06 (m, 4H), 2,65-2,54 (m, 3H), 2,48-2,35 (m, 4H), 2,34 - 2,24 (m, 1H), 2,13 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,55-1,43 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31FN8O2: 531,3; encontrado: 531,4.
Ejemplo 237: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetN)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0698]
Figure imgf000158_0002
[0699] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,13 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,6-8,5 (m, 2H), 7,7-7,50 (m, 3H), 6,98-6,8 (m, 2H), 5,22 - 4,93 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,39 - 3,84 (m, 4H), 3,74 - 3,21 (m, 3H), 3,12 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 2,44 - 2,34 (m, 4H), 2,06-1,73 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C30H33FN8O4: 589,3; encontrado: 589,4.
Ejemplo 238: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0700]
Figure imgf000159_0001
[0701] Una solución de 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (PharmaBlock) (400 mg, 0,93 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano (5 ml) se agitó en un baño de agua helada bajo una atmósfera de argón. El potasio se añadió terc-butóxido de potasio (1,0 M, 1,9 ml, 1,9 mmol) en una sola porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 40 minutos, y luego 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo se añadió (406 mg, 1,9 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante una hora. Después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se evaporó a presión reducida para producir 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo.
[0702] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo se disolvió con una mezcla 1:1 de DCM y TFA (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se evaporó a presión reducida. Los sólidos se suspendieron en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajeron con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo.
[0703] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (34 mg, 0,38 mmol), HATU (144 mg, 0,38 mmol) en DMF (3 ml) se añadió trietilamina (0,043 ml, 0,38 mmol) en un vial de microondas de 10 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó hasta sequedad. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo y se purificaron mediante HPLC preparativa (5-65% de acetonitrilo en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,63 -8,44 (m, 2H), 7,65-7,44 (m, 3H), 7,0-6,88 (m, 2H), 5,22 - 4,94 (m, 3H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48-4,30 (m, 3H), 4,23 -3,88 (m, 2H), 3,72 - 3,51 (m, 1H), 3,49 - 3,33 (m, 2H), 3,13 (dd, J = 10,3, 5,4 Hz, 4H), 2,39 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,06-1,70 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 4,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN8O4: 603,3; encontrado: 603,2
Ejemplo 239: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0704]
Figure imgf000159_0002
[0705] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 236 usando 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,19 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,69-8,55 (m, 2H), 7,74 -7,56 (m, 3H), 7.08-6,95 (m, 2H), 5,18 -5,02 (m, 1H), 4,98-4,82 (m, 1H), 4,64 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,52 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,24-3,18 (m, 4H), 2,98-2,82 (m, 3H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,48 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,22 - 2,07 (m, 1H), 2,00-1,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31FN8O2: 531,3; encontrado: 531,4
Ejemplo 240: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0706]
Figure imgf000160_0001
[0707] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informó en Ejemplo 218 usando 2-fluoro-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido glicólico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,36 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,66 -8,43 (m, 2H), 7,73 -7,57 (m, 2H), 7,41 (s, 1H)), 7,04 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 5,19-4,92 (m, 2H), 4,89-4,6 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,40 - 3,81 (m, 3H), 3,77 - 3,60 (m, 1H), 3,54-3,34 (m, 2H), 3,00 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 2,41 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,03-1,70 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C36H32F2N8O4: 607,3; encontrado: 607,2
Ejemplo 241: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0708]
Figure imgf000160_0002
[0709] A una solución agitada de 1-fluoro-4-nitrobenceno (634 mg, 4,5 mmol) en DMSO se añadió 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1000 mg, 5 mmol) seguido de DIPEA (1,2 ml, 10 mmol). La mezcla se calentó a 160°C durante 4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para obtener 2-metil-4-(4-nitrofenil)piperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
[0710] Se disolvió 2-metil-4-(4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo con una mezcla de DCM y TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y los sólidos se volvió a disolver en DCM y después se vertió lentamente en una solución acuosa saturada agitada de NaHCO3 y se extrajo tres veces con DCM. La capa orgánica se evaporó y se concentró al vacío para obtener (S)-3-metil-1-(4-nitrofenil)piperazina.
[0711] A una mezcla de (S)-3-metil-1-(4-nitrofenil)piperazina (620 mg, 3 mmol), cloruro de cinc (495 mg, 4 mmol), oxetan-3-ona (2,0 g, 28 mmol) en metanol se añadió NaBH3CN (434 mg, 7 mmol). La mezcla se agitó a 75°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 1N HCl en agua. Se extrajo con diclorometano tres veces y se descargó la capa orgánica combinada. Para capa acuosa una solución acuosa saturada de NaHCO3 se añadió en porciones. Se extrajo con DCM tres veces y la capa orgánica combinada se evaporó a presión reducida para obtener (S)-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-il)piperazina.
[0712] A una solución agitada de (S)-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-il)piperazina (610 mg, 2,2 mmol) en etanol se añadió Fe (615 mg, 11 mmol) seguido de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (3,1 ml). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró con celita. El filtrado se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y concentraron al vacío para obtener (S)-4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina.
[0713] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (109 mg, 0,7 mmol) en DMF a 0°C (purgado con argón) se añadió una solución de (S)-4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (200 mg, 0,8 mmol) en d Mf durante 15 min y se agitó en un baño de hielo durante 1 h.
[0714] La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y concentraron al vacío para obtener (S)-4-cloro-N-(4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina.
[0715] A (S)-4-cloro-N-(4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (120 mg, 0,33 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (90 mg, 0,36 mmol), a una mezcla Pd(dppf)ChCH2Ch (30 mg) y carbonato potásico (92 mg, 0,67 mmol) en atmósfera de argón se le añadió una mezcla de disolventes desgasificados (DME y agua 2:1). La mezcla se agitó en atmósfera de argón a 104°C durante 40 min. después de enfriar a temperatura ambiente; la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y concentraron al vacío para obtener (S)-2-fluoro-5-(4-((4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo.
[0716] Se agitó una solución de un 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (81 mg, 0,3 mmol) en THF (5 ml) en un baño de agua helada en una atmósfera de argón. Se añadió terc-butóxido de potasio (1,0 M, 0,37 ml, 0,38 mmol) en una sola porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 40 minutos, y luego (S)-2-fluoro-5-(4-((4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo se añadió (83 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 60°C. Después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se evaporó a presión reducida para producir el 4-(2-ciano-4-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo.
[0717] (3R,4S)-terc-butil-4-(2-ciano-4-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato se disolvió con DCM y TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y los sólidos se re-disolvió en DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3 se añadió. Los orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo.
[0718] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetano)-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (75 mg, 0,013 mmol), ácido glicólico (10 mg, 0,026 mmol), Ha Tu (105 mg, 0,027 mmol) en DMF (3 ml) se añadió TEA (56 mg, 0,05 mmol) en un vial de microondas de 10 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron DCM y agua a esta mezcla de reacción bruta. La capa orgánica se extrajo y se evaporó hasta sequedad. Los sólidos se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y DCM y una solución acuosa saturada de solución de NaHCO3 se añadieron. Los orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,11 (d, J = 25,9 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,64 -8,45 (m, 2H), 7,62-7,45 (m, 3H), 7,00-6,85 (m, 2H), 5,17 - 4,93 (m, 2H), 4,66 (dt, J = 10,5, 5,6 Hz, 1H), 4,55 (td, J = 6,4, 3,3 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 4,4-4,3,9 (m, 3H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,42 -3,2 (m, 2H), 3,2-3,12 (m, 1H), 2,82 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 11,5, 3,9 Hz, 1H), 2,60 -2,49 (m, 2H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,19 -2,07 (m, 1H), 2,04-1,72 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN8O4: 603,3; encontrado: 603,4.
Ejemplo 242: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil))piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0719]
Figure imgf000162_0001
[0720] Se preparó el compuesto del título siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,11 (d, J = 24,3 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,66 - 8,39 (m, 2H), 7,68-7,42 (m, 3H), 6,99-6,83 (m, 2H), 5,19-4,82 (m, 2H), 4,66 (dt, J = 10,6, 5,7 Hz, 1H), 4,55 (tt, J = 6,7, 3,3 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,42-4,02 (m, 3H), 4,02 - 3,85 (m, 1H), 3,73 - 3,59 (m, 1H), 3,43 - 3,1 (m, 3H), 3,12-2,92 (m, 1H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,24 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1H), 2,07 (td, J = 10,7, 3,4 Hz, 1H), 2,01-1,73 (m, 2H), 1,02 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN8O4: 603,2; encontrado: 603,4
Ejemplo 243: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0721]
Figure imgf000162_0002
[0722] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,11 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 30,4, 11,9 Hz, 3H), 6,95 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 5,3-4,95 (m, 2H), 4,75-4,6 (m, 1H), 4,55 (td, J = 6,5, 3,2 Hz, 2H), 4,52 -4,43 (m, 2H), 4,40 -3,9 (m, 3H), 3,66-3,21 (m, 6 H), 2,81 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 11,5, 3,9 Hz, 1H), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,13 (td, J = 11,0, 9,9, 3,0 Hz, 1H), 2,02-1,73 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C31H35FN8O4: 603,2; encontrado: 603,2
Ejemplo 244: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0723]
Figure imgf000163_0001
[0724] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,11 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 -8,60-8,45 (m, 2H), 7,64-4,48 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 5,19 -4,95 (m, 2H), 4,7-4,6 (m, 1H), 4,58-4,51 (m, 2H), 4,47 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21-3,35 (m, 8H), 3,05-2,9 (m, 1H), 2,75-2,62 (m, 1H), 2,24 (dd, J = 10,9, 3,4 Hz, 1H), 2,07 (td, J = 10,6, 3,3 Hz, 1H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,22 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C31H35FN8O4: 603,2; encontrado: 603,2
Ejemplo 245: 2-(((R)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0725]
Figure imgf000163_0002
[0726] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,19 (d, J = 23,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,45 (m, 2H), 7,71 -7,47 (m, 3H), 7,14 -6,76 (m, 2H), 5,42-5,35 (m, 1H), 4,98 -4,37 (m, 6 H), 4,31 -2,55 (m, 12H), 2,22-1,8 (m, 2H), 1,3-1,02 (m, 6 H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrado: 635,3
Ejemplo 246: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0727]
Figure imgf000164_0001
[0728] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,17 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,44 (m, 2H), 7,75 -7,48 (m, 3H), 7,14 - 6,77 (m, 2H), 5,49 - 5,02 (m, 2H), 4,98 - 4,34 (m, 7H), 4,25-4,15 (m, 1H), 4,06 - 3,39 (m, 6 H), 3,05­ 2,58 (m, 3H), 2,20-1,69 (m, 2H), 1,32-0,8 (m, 6 H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrado: 635,3
Ejemplo 247: 2-(((R)-3,3-difluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0729]
Figure imgf000164_0002
[0730] El compuesto de título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo y ácido (R)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrado: 635,3
Ejemplo 248: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0731]
Figure imgf000165_0001
[0732] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido (R)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,17 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,44 (m, 2H), 7,75 -7,48 (m, 3H), 7,14 - 6,77 (m, 2H), 5,49 - 5,02 (m, 2H), 4,98 - 4,34 (m, 7H), 4,25-4,15 (m, 1H), 4,06 - 3,39 (m, 6 H), 3,05­ 2,58 (m, 3H), 2,20-1,69 (m, 2H), 1,32-0,8 (m, 6 H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrado: 635,3 LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrado: 635,3
Ejemplo 249: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0733]
Figure imgf000165_0002
[0734] El compuesto de título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,11 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,46 (m, 2H), 7,75-7,49 (m, 3H), 6,75-6,85 (m, 2H), 5,21 - 4,91 (m, 3H), 4,56 (td, J = 6,5, 3,0 Hz, 2H), 4,48-4,38 (m, 4H), 4,21 - 4.00 (m, 1H), 3,99-3,84 (m, 1H), 3,45 - 3,33 (m, 1H), 3,30­ 3,11 (m, 4H), 2,98 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,24 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1H), 2,07 (td, J = 10,5, 3,3 Hz, 1H), 1,95-1,78 (m, 2H), 1,2 (s, 3H), 1,00 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O4: 617,3; encontrado: 617,4
Ejemplo 250: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0735]
Figure imgf000166_0001
[0736] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar descrito en el Ejemplo 241 usando 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido 2-cianoacético. 1H RMN (400 Mh z , DMSO-d6) 8 10,11 (d, J = 23,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,47 (m, 2H), 7,70 - 7,44 (m, 3H), 6,95-6,87 (m, 2H), 5,2-4,92 (m, 2H), 4,56 (td, J = 6,5, 3.0 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,27 - 4,03 (m, 1H), 3,94-3,82 (m, 2H), 3,72-3,5 (m, 3H), 3,4­ 3,32 (m, 1H), 3,35-3,15 (m, 3H), 3,1-2,92 (m, 1H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,24 dd, J = 10,7, 3,3 Hz, 1H), 2,10-1,92 (m, 3H), 1.00 (s, 3H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN9O3: 612,3; encontrado: 612,3
Ejemplo 251: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxipropanoil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0737]
Figure imgf000166_0002
[0738] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido 3-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,08 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,74-7,38 (m, 3H), 6,97-6,85 (m, 2H), 5,18-4,9 (m, 2H), 4,60 -4,44 (m, 4H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,35-4,02 (m, 2H), 3,98 - 3,74 (m, 2H), 3,69 - 3,57 (m, 2H), 3,38 (h, J = 5,6, 5,2 Hz, 2H), 3,32-3,15 (m, 2H), 3,1-2,92 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,61 -2,52 (m, 1H), 2,24 (dd, J = 10,8, 3,5 Hz, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,99-1,9 (m, 2H), 1.00 (s, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C32H37FN8O4: 617,3; encontrado: 617,3
Ejemplo 252: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0739]
Figure imgf000167_0001
[0740] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,13 (d, J = 22,4 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,51 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,65-7,51 (m, 2H), 7,01-6,85 (m, 2H), 5,45-5,32 (m, 1H), 5,21 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,56 (td, J = 6,5, 3,0 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,25-4,06 (m, 1H), 4,05 - 3,69 (m, 3H), 3,64- 3,16 (m, 3H), 3,09-2,91 (m, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,26-1,73 (m, 5H), 1,20
(d, J = 9,0 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrado: 635,2
Ejemplo 253: 2-(((S)-1-(2-cianoacetil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0741]
Figure imgf000167_0002
[0742] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido 2-cianoacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,13
(d, J = 23,8 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69-7,49 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 5,44-5,32 (m, 1H), 4,56 (td, J = 6,5, 3,0 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,16 - 3,72 (m, 2H), 3,65 - 3,36 (m, 2H), 3,25 - 3,07 (m, 2H), 2,97 (s, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,29-1,96 (m, 4H), 1,22 (s, 3H), 1,09 - 0,93 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H33F2N9O3: 630,3; encontrado: 630,3
Ejemplo 254: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-(3-hidroxipropanoil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metN-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0743]
Figure imgf000168_0001
[0744] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar descrito en el Ejemplo 241 usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido 3-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,10 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,47 (m, 2H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,56 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,56 (td, J = 6,5, 2,9 Hz, 3H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,18 - 3,99 (m, 1H), 3,95-3,68 (m, 2H), 3,64 (q, J = 6,2 Hz, 3H), 3,39 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,25 -2,64 (m, 4H), 2,56 (dt, J = 10,7, 6,3 Hz, 2H), 2,25-1,64 (m, 5H), 1,00 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrado: 635,2
Ejemplo 255: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0745]
Figure imgf000168_0002
[0746] El compuesto del titulo se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido 1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,12 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,60-8,5 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,65-7,5 (m, 4H), 6,95-6,85 (m, 2H), 5,26 - 4,85 (m, 2H), 4,56 (td, J = 6,4, 2,9 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,21 - 3,97 (m, 1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 3,40 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,25 - 3,08 (m, 3H), 3,05-2,92 (m, 1H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (m, 2H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN11O3: 640,3; encontrado: 640,2.
Ejemplo 256: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-imidazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S))-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0747]
Figure imgf000169_0001
[0748] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar descrito en el Ejemplo-G usando 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido 1H-imidazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,32-10,12 (m, 1H), 8,83 - 8,65 (m, 1H), 8,65 -8,22 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 11,3, 7,1 Hz, 3H), 7,22-6,95 (m, 2H), 5,13 (d, J = 22,7 Hz, 3H), 4,82 - 4,58 (m, 5H), 4,46 - 3,00 (m, 11 H), 2,16-1,70 (m, 2H), 0,95 (d, J = 15,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H35FN10O3: 639,3; encontrado: 639,3
Ejemplo 257: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-pirazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0749]
Figure imgf000169_0002
[0750] El compuesto del titulo se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido 1H-pirazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,21 (d, J = 56,9 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,60-8,45 (m, 2H), 7,8-7,5 (m, 4H), 7,2-6,85 (m, 2H), 6,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,2-5,0 (m, 1H), 4,85-4,6 (m, 3H), 4,51 - 4,08 (m, 3H), 3,32 - 2,66 (m, 11 H), 2,05-1,8 (m, 2H), 0,96 (d, J = 65,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H35FN10O3: 639,3; encontrado: 639,3
Ejemplo 258: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0751]
Figure imgf000170_0001
[0752] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 242 usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido 1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,59 - 9,84 (m, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,42 (m, 2H), 8,12-8,01 (m, 1H), 7,63 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,3-6,92 (m, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,96 - 4,50 (m, 3H), 4,33-3,0 (m, 15H), 2,29-1,58 (m, 2H)), 1,44 - 0,59 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C32H33F2N11O3: 658,3; encontrado: 658,3
Ejemplo 259: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-(1H-imidazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0753]
Figure imgf000170_0002
[0754] El compuesto de título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido 1H-imidazol-5-carboxílico. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,21 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,55 (dt, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 (t, J = 11,2 Hz, 3H), 7,14­ 6,99 (m, 2H), 5,50 - 5,26 (m, 1H), 4,81 - 4,52 (m, 5H), 4,4-2,6 (m, 10 H), 2,05 (d, J = 84,1 Hz, 4H), 1,25 - 0,59 (m, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C33H34F2N10O3: 657,3; encontrado: 657,2
Ejemplo 260: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-(4H-1,2,4-triazol-3-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0755]
Figure imgf000170_0003
[0756] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido 4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,4 - 10,1 (m, 2H), 8,83 - 8,65 (m, 1H), 8,56 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,05 (d, J = 81,4 Hz, 3H), 5,39 (s, 1H), 4,88 - 3,85 (m, 8H), 3,6-2,65 (m, 7H), 2,28-1,75 (m, 3H), 1,25 - 0,57 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C32H33F2N11O3: 658,3; encontrado: 658,2
Ejemplo 261: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0757]
Figure imgf000171_0001
[0758] El compuesto del título fue preparado siguiendo un procedimiento similar descrito en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido 2-hidroxiacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,21 - 10,00 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,50 (m, 2H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 2H), 6,95 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 5,41-5,32 (m, 1H), 4,93-4,84 (m, 1H), 4,62 - 4,42 (m, 4H), 4,23 - 3,93 (m, 3H), 3,95-3,82 (m, 1H), 3,72 - 3,55 (m, 3H), 3,50-3,32 (m, 2H), 2,88 - 2,60 (m, 2H), 2,60 - 2,34 (m, 2H), 2,22 - 2,03 (m, 2H), 1,98 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C31H34F2N8O4: 621,3; encontrado: 621,2
Ejemplo 262: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0759]
Figure imgf000171_0002
[0760] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,13 (d, J = 22,7 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,62-8,49 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,62-7,48 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,32-5,26 (m, 2H), 4,59 -4,35 (m, 5H), 4,13 (s, 1H), 3,88 - 3,54 (m, 4H), 3,42-3,25 (m, 3H), 2,89 - 2,59 (m, 2H), 2,59 - 2,32 (m, 2H), 2,14 (td, J = 10,0, 9,1, 5,3 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 5,1 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrado: 635,2
Ejemplo 263: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[0761]
Figure imgf000172_0001
[0762] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido 1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,48 (m, 2H), 8,05 (d, J = 43,5 Hz, 1H), 7,71- 7,52 (m, 4H), 6,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 52,8 Hz, 2H), 4,59 - 4,38 (m, 4H), 4,23 (s, 1H), 3,72-3,59 (m, 2H), 3,39-3,25 (m, 5H), 3,09 - 2,59 (m, 4H), 2,20-1,72 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C32H34FN11O3: 640,3; encontrado: 640,2
Ejemplo 264: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[0763]
Figure imgf000172_0002
[0764] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,11 (d, J = 25,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,63 -8,47 (m, 2H), 7,70 - 7,41 (m, 3H), 7.02-6,89 (m, 2H), 5,21 - 4,82 (m, 3H), 4,66 - 4,29 (m, 2H), 4,24 - 3,84 (m, 2H), 3,75 - 3,53 (m, 3H), 3,36 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 3,13 (s, 2H), 2,82 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,53-2,40 (m, 2H), 2,13 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 2,04-1,69 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 3H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O4 Masa exacta: 617,3 encontrado: 617,2
Ejemplo 265: 5-(4-((4-((2S, 5R)-2,5-dimetil-4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[0765]
Figure imgf000173_0001
[0766] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de (2R, 5S)-terc-butilo, 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,2 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,51 (m, 2H), 7,70 - 7,45 (m, 3H), 6,95-6,82 (m, 2H), 5,21 - 4,82 (m, 3H), 4,66 - 4,29 (m, 2H), 4,26 - 3,91 (m, 2H), 3,79 - 3,42 (m, 2H), 3,39-2,92 (m, 3H), 2,88 -2,65 (m, 4H), 2,25-1,92 (m, 5H), 1,52-1,39 (m, 3H), 0,88-0,79 (m, 6 H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H39FN8O4 Masa exacta: 631,3 encontrado: 631,2
Ejemplo 266: 2-(((3R,4S)-1-(1, 2-dimetil)-1H-imidazol-5-carboml)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0767]
Figure imgf000173_0002
[0768] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C34H37FN10O3 Masa exacta: 653,3 encontrado: 653,2
Ejemplo 267: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metM-1H-imidazol-5-carboml)pipendm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0769]
Figure imgf000174_0001
[0770] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C33H35FN10O 3 Masa exacta: 639,3 encontrado: 639,2
Ejemplo 268: 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazma-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0771]
Figure imgf000174_0002
[0772] Una mezcla de 4-cloro-N-(3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,10 g, 0,27 mmol), 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo en bruto (0,53 mmol asumido), y se trató tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,024 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,62 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H31FN7O4S: 580,2; encontrado: 580,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,40 (bs, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,63 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 15,0, 2,4 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,48 (bs, 1H), 7,09 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,12 (p, J = 4,7 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,36 (m, 4H).
Ejemplo 269: 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0773]
Figure imgf000174_0003
[0774] Paso 1: Preparación de 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo: 2 fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (bloques combinados, 2,0 g, 8,1 mmol), carbonato de potasio (2,2 g 16 mmol) y clorhidrato de 3-metoxiazetidina (Chem-Impex, 1,0 g, 8,1 mmol) se recogieron como una suspensión en W,W-dimetilacetamida (20 ml) y se calentaron a 120°C durante la noche. Después de que la mezcla se hubo enfriado a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H24BN2O3: 315,2; encontrado: 315,1
[0775] Paso 2: Preparación de 2-(3-metoxiazetidm-1-N)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)fenM)ammo)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,14 g, 0,43 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,030 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2,5 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,80 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice, seguido de precipitación con isopropanol, para proporcionar 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C27H31N8O2: 499,3; encontrado: 499,31H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,02 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 8,79 -8,63 (m, 1H), 8,53 - 8,30 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (m, 4H), 4,39 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 2,45 (m, 4H).
Ejemplo 270: 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0776]
Figure imgf000175_0001
[0777] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilo)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,10 g, 0,29 mmol), 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo en bruto (0,61 mmol asumido) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,025 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 4 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,66 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice, seguido de precipitación con isopropanol, para proporcionar (0,12 g, 0,35 mmol), 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo. (0,14 g, 0,43 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,030 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2,5 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,80 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice, seguido de precipitación con isopropanol, para proporcionar 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H33N6O4S: 561,2; encontrado: 561,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,33 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 8 ,8 , 1,8 Hz, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,12 (p, J = 4,9 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,44 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 3,34 -3,18 (m, 4H), 2,84 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,37 (m, 4H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,72 (m, 2H).
Ejemplo 271: 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-3-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0778]
Figure imgf000175_0002
[0779] Paso 1: Preparación de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo: A/-bromosuccinimida (3,9 g, 22 mmol) en una sola porción a una solución agitada de 3-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (Matrix Scientific, 3,0 g, 22 mmol) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente y luego se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se recogió en una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (aproximadamente 100 ml) y se extrajo dos veces con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y luego se extrajo tres veces con éter dietílico. Estos extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H2O+H]+ calculado para C7H6BrFNO2: 234,0; encontrado: 233,9
[0780] Paso 2: Preparación de 5-bromo-3-fluoro-2-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo: 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (1,2 g, 5,6 mmol), tetrahidrotiopiran-4-ol (0,79 g, 6,7 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil) dipiperidina (ADDP, 2,8 g, 11 mmol)) se recogieron en tolueno anhidro. La mezcla agitada se enfrió en un baño de agua helada mientras se añadía tributilfosfina (4,1 g, 5,0 ml, 20 mmol) mediante una jeringa. La mezcla se agitó en el baño de agua helada durante 10 minutos después de la adición. Luego se retiró el baño. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se calentó durante 4 horas a 120°C y se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 5-bromo-3-fluoro-2-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-^H-^BrFNOS: 316,0; encontrado: 316,0
[0781] Paso 3: Preparación de 5-bromo-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-3-fluorobenzonitrilo: Una solución de 5-bromo-3-fluoro-2-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)benzonitrilo (1,4 g, 4,3 mmol) en diclorometano se trató con carbonato de calcio (1,7 g, 17 mmol). La suspensión resultante se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (< 77%, 2,4 g, 11 mmol) en una sola porción y la mezcla se dejó agitar durante la noche, recuperando gradualmente la temperatura ambiente. La suspensión se filtró y el filtrado se lavó dos veces cada una con soluciones acuosas de bisulfito de sodio al 5% e hidrogenocarbonato de sodio saturado. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-bromo-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-3-fluorobenzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-^H-^BrFNOaS: 348,0; encontrado: 347,9
Paso 4: Preparación de ácido (3-ciano-4-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-fluorofenil)borónico
[0782] Una mezcla de 5-bromo-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-3-fluorobenzonitrilo (0,18 g, 0,52 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,26 g, 1,0 mmol), acetato de potasio (0,15 g), 1,6 mmol) y el complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (Il) con diclorometano (39 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó durante la noche a 90°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El ácido (3-ciano-4-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-fluorofenil)borónico bruto se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H14BFNO5S: 314,1; encontrado: 314,0
Paso 5: Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-N)oxi)-3-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0783] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), se trató ácido (3-ciano-4-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-fluorofenil)borónico (0,52 mmol asumido) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,030 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 8 ml). con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,0 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-3-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31FN7O4S: 580,2; encontrado: 580,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,27 (d, J = 28,9 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,60 - 8,33 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,49 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 3,31 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,38 (m, 4H).
Ejemplo 272: 2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0784]
Figure imgf000177_0001
Paso 1: Preparación de 2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
[0785] 2-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (1,4 g, 5,8 mmol), carbonato de potasio (1,6 g 12 mmol) y clorhidrato de 3-metilsulfonilazetidina (Synnovator, 1,0 g, 5,8 mmol) se recogieron como una suspensión en N,N-dimetilacetamida (14 ml) y se calentaron a 120°C durante la noche. Después de que la mezcla se haya enfriado a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C17H24BN2O4S: 363,2; encontrado: 363,1
Paso 2: Preparación de 2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0786] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), 2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,16 g, 0,43 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,030 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con solución acuosa 2M de carbonato sódico (0,78 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice, seguido de precipitación con isopropanol, para proporcionar 2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-M)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESl+(m/z): [M+H]+ calculado para C27H31N8O3S: 547,2; encontrado: 547,3
Ejemplo 273: 2-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0787]
Figure imgf000177_0002
Paso 1: Preparación de 3-(4-bromo-2-cianofenoxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
[0788] Hidruro de sodio (Dispersión al 60% en aceite mineral, 0,69 g, 17 mmol) se añadió en una sola porción a una solución de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (Sigma Aldrich, 3,0 g, 17 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL) a temperatura ambiente. Se continuó agitando durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente antes de la adición de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo 3,3 g, 17 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó durante la noche a 50°C. La reacción se detuvo mediante la adición de agua y hielo. El sólido blanquecino resultante se recogió mediante filtración Büchner, se lavó con isopropanol y se secó sobre pentóxido de fósforo para proporcionar 3-(4-bromo-2-cianofenoxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M-isobutileno+H]+ calculado para CnH10BrN2O3: 297,0; encontrado: 296,9
Paso 2: Preparación de 3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
[0789] Una mezcla de 3-(4-bromo-2-cianofenoxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 1,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,72 g, 2,8 mmol), acetato de potasio (0,42 g, 4,2 mmol) y el complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (110 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (10 ml) se calentó durante la noche a 90°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El 3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo en bruto se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+(m/z): [M isobutileno+H]+ calculado para C17H22BN2O5: 345,2; encontrado: 345,0
Paso 3: Preparación de terc-butilo 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)fenoxi)azetidin-1-carboxilato
[0790] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,33 g, 0,94 mmol), 3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo en bruto (asumido 1,4 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,081 g, 7,5 mol%) en 1,2-dimetoxietano (DME, 8 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,1 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bifásica bruta se filtró a través de un lecho corto de tierra de diatomeas de Celite, eluyendo con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar el 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+calculado para C31H37N8O4: 585,3; encontrado: 585,2
Paso 4: Preparación de 2-(azetidin-3-iloxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0791] 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilo)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo en bruto se recogió en diclorometano (10 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 2-(azetidin-3-iloxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H29N8O2: 485,2; encontrado: 485,3
Paso 5: Preparación de 2-((1-(metNsulfoml)azetidm-3-N]oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0792] Una solución de 2-(azetidin-3-iloxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (56 mg, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (50 pl, 0,29 mmol) y cloruro de metanosulfonilo 18 pl, 0,23 mmol). La mezcla se refrigeró durante la noche y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCm S-e S|+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H31N8O4S: 563,2; encontrado: 563,3
Ejemplo 274: 2-((1-(2-hidroxiacetil)azetidin-3-il]oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilo)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0793]
Figure imgf000178_0001
[0794] Una mezcla de 2-(azetidin-3-iloxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (56 mg, 0,12 mmol) y ácido glicólico (13 mg, 0,17 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (50 pl, 0,29 mmol) y N-[(dimetMammo)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridm-1-NmetNeno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 66 mg, 0,17 mmol). Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-((1 -(2-hidroxiacetil)azetidin-3-il]oxi)-5-(4-((4-(4)-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESl+ (m/z): [M+h ]+calculado para C28H31N8O4: 543,2; encontrado: 543,4
Ejemplo 275: 5-(4-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0795]
Figure imgf000179_0001
[0796] Una suspensión de 5-(4-doro-1,3,5-triazin-2-¡l)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)oxi)benzomtnlo (93 mg, 0,29 mmol) y 5-amino-2,2-difluorobenzodioxol (Combi-Blocks, 61 mg, 0,35 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con N,N-dMsopropiletilamina (0,15 ml, 0,88 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 90°C. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó al vacío para proporcionar 5-(4-((2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C22H18F2N5O4: 454,1; encontrado: 454,1
Ejemplo 276: Metanosulfonato de 1-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)amino)-1,3,5-triazm-2-il)feml)azetidin-3-il
[0797]
Figure imgf000179_0002
Paso 1: Preparación de 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
[0798] 2-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetramet¡l[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)benzon¡tr¡lo (2,0 g, 8,1 mmol), carbonato de potasio (2,2 g 16 mmol) y clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (0,89 g, 8,1 mmol) se recogieron como una suspensión en N,N-dimetilacetamida (20 ml) y se calentaron a 120°C durante la noche. Después de que la mezcla se hubo enfriado a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+ (m/z):
[m H]+calculado para C16H22BN2O3: 301,2; encontrado: 301,1
Paso 2: Preparación de 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0799] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na (0,24 g, 0,69 mmol), 2-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzon¡tr¡lo (0,23 g, 0,76 mmol) y [1,1'-bis^ifenilfosfinoferrocenopcloropaladio (II) (0,051 g, 10% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 8 ml) tratado con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,6 ml). La mezcla se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C26H29N8O2: 485,2; encontrado: 485,3
Paso 3: Preparación de metanosulfonato de 1-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)azetidin-3-ilo
[0800] 2-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡na-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo (60 mg, 0,12 mmol) se recogió como una suspensión en diclorometano. La suspensión se trató con NN-diisopropiletilamina (25 |jl, 0,15 mmol) y se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (11 jl, 0,14 mmol) y se dejó que la mezcla recuperara la temperatura ambiente. Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió en un baño de agua helada y se trató con las estequiometrías originales de NN-diisopropiletilamina y cloruro de metanosulfonilo. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 1-(2-c¡ano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-ilfem^azetidin^-ilo metanosulfonato. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C27H31N8O4S: 563,2; encontrado: 563,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,04 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,54 -8,32 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,79 - 4,67 (m, 2H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,43 - 4,37 (m, 2H), 3,57 - 3,44 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H).
Ejemplo 277 : 5-(4-((2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0801]
Figure imgf000180_0001
[0802] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetramdro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (93 mg, 0,29 mmol) y 5-amino-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (Enamina, 53 mg, 0,35 mmol) en acetonitrilo (3 ml) fue tratada con N,N-dMsopropiletilamina (0,15 ml, 0,88 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H19N6O4: 431,1; encontrado: 431,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,70 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,69 (bs, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,41 (bs, 1H), 7,31 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (ddd, J = 11,6, 8,5, 3,1 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 278: 5-(4-((3,3-dimetil-2-oxoindolin-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0803]
Figure imgf000180_0002
[0804] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (93 mg, 0,29 mmol) y 5-amino-3,3dimetilindolin-2-ona (Princeton BioMolecular Research, 62 mg, 0,35 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,88 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((3,3-dimetil-2-oxoindolin-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. Lc Ms -ESI+ (m/z): [m H]+ calculado para C25H25N6O3: 457,2; encontrado: 457,21H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,37 (s, 1H), 10,26 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,71 - 7,52 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,59 (ddd, J = 11,7, 8,5, 3,2 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,33 (m, 6 H).
Ejemplo 279: 2-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-iloxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0805]
Figure imgf000181_0001
[0806] Terc-butoxido potásico (0,12 g, 1,0 mmol) se anadio a una solución de 4-hidroxiCiclohexanona etileno cetal (0,16 g, 1,0 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (0,15 g, 0,35 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante la noche, luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-iloxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C31H35N7O4: 570,3; encontrado: 570,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,15 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,68 - 8,52 (m, 2H), 7,74 - 7,53 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94 (m, 4H), 3,49 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,05-1,76 (m, 6 H), 1,75-1,59 (m, 2H).
Ejemplo 280: 2-((3-fluorooxetan-3-il)metoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0807]
Figure imgf000181_0002
[0808] Terc-butóxido potásico (0,08 g, 0,70 mmol) se anadió a una solución de 3-fluoro-3-oxetanometanol (Synnovator, 0,07 g, 0,70 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (0,10 g, 0,23 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante la noche y luego se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-((3-fluorooxetan-3-il)metoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H29FN7O3 : 518,2; encontrado: 518,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,17 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,70 - 8,50 (m, 2H), 7,63 - 7,54 (m, 3H), 7,01 (m, 2H), 4,88 - 4,70 (m, 6 H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H).
Ejemplo 281: (S)-2-((1-(2-hidroxipropanoN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0809]
Figure imgf000182_0001
Paso 1: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
[0810] A mezcla de 4-doro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,11 g, 0,28 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,13 g, 0,31 mmol) y tetraquis(trifenMfosfina)paladio (0) (0,025 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,64 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. Se separaron las capas de la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo crudo, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C34H43N8O5: 643,3; encontrado: 643,2
Paso 2: Preparación de 5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[0811] 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,28 mmol asumido) se recogió en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1 mL). La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzonitrilo. Lc Ms -ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C29H35N8O3: 543,3; encontrado: 543,3
Paso 3: Preparación de (S)-2-((1-(2-hidroxipropanoN)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano)-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0812] 5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (0,15 g, 0,28 mmol) y ácido L-(-)-láctico (Sigma Aldrich, 38 mg, 0,43 mmol) se recogieron en W,W-dimetilformamida (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con W,W-diisopropiletilamina (150 pl, 0,85 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 160 mg, 0,43 mmol). La mezcla permaneció a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó mediante HPLC preparativa (5-85% de acetonitrilo en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar (S)-2-((1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H39N8O5: 615,3; encontrado: 615,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,35 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,65 -8,62 (m, 2H), 7,76 (bs, 1H), 7,66 -7,58 (m, 1H), 7,55 -7,18 (br, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,88 -4,75 (m, 3H), 4,50 (m, 2H), 3,93 - 3,77 (m, 4H), 3,65 - 3,40 (m, 4H), 3,30 - 2,90 (m, 3H), 2,13-1,96 (m, 2H), 1,84-1,64 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 282: (S)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi)benzonitrilo
[0813]
Figure imgf000182_0002
[0814] Terc-butóxido potásico (0,10 g, 0,90 mmol) se añadió a una solución de (1S)-1-(oxan-4-il)etan-1-ol (Enamina, 0,12 g, 0,90 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (0,13 g, 0,30 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante la noche y luego se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar (S)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi)benzonitrilo. Lc Ms -ESI+(m/z): [m H]+calculado para C30H36N7O3: 542,3; encontrado: 542,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,15 (d, J = 20,5 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,67 -8,48 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,49 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,18 (m 4H), 2,44 (m, 4H), 2,02-1,86 (m, 1H), 1,78 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,53-1,38 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Ejemplo 283: (Rj-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi)benzonitrilo
[0815]
Figure imgf000183_0001
[0816] Terc-butóxido potásico (0,10 g, 0,90 mmol) se añadió a una solución de (1R)-1-(oxan-4-il)etan-1-ol (Enamina, 0,12 g, 0,90 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (0,13 g, 0,30 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante la noche y luego se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi)benzonitrilo. Lc Ms -ESI+(m/z): [m H]+calculado para C30H36N7O3: 542,3; encontrado: 542,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,15 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,66 - 8,50 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,49 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Ejemplo 284: 2-((4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)metoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilo)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0817]
Figure imgf000183_0002
[0818] Terc-butóxido potásico (0,10 g, 0,90 mmol) se añadió a una solución de 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-metanol (Astatech, 0,12 g, 0,90 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (0,13 g, 0,30 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante la noche y luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-((4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)metoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H28N9O2S: 542,2; encontrado: 542,2
Ejemplo 285: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(oxan-4-il)metoxi)benzonitrilo
[0819]
Figure imgf000184_0001
[0820] Terc-butóxido potásico (0,10 g, 0,90 mmol) se añadió a una solución de tetrahidropiran-4-metanol (0,10 g, 0,90 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (4 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (0,13 g, 0,30 mmol). La mezcla se calentó a 70°C durante la noche y luego se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(oxan-4-il)metoxi)benzonitrilo.
[0821] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado para C29H34N7O3: 528,3; encontrado: 528,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,15 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,68 - 8,51 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,00 - 3,87 (m, 2H), 3,47 (p J = 6,4 Hz, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,44 (m, 2H).
Ejemplo 286: (S)-2-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)fenoxi)-3-metilbutanamida
[0822]
Figure imgf000184_0002
Paso 1: Preparación de (S)-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-metilbutanoato
[0823] Una solución de 5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo (1,2 g, 6,1 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (10 ml) se enfrió en un baño de agua helada mientras se agitaba bajo una atmósfera de argón. La trifenilfosfina (1,7 g, 6,4 mmol) se agregó en una sola porción. A la mezcla agitada se le añadió gota a gota mediante una jeringa 2-hidroxi-3-metilbutanoato de (R)-metilo (b Oc Sciences, 0,85 g, 6,4 mmol) seguido de azodicarboxilato de diisopropilo (1,9 g, 9,2 mmol). La mezcla se agitó durante la noche en atmósfera de argón, recuperando gradualmente la temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y luego se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 2-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-metilbutanoato de (S)-metilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C-i3H-i5BrNo3: 312,0; encontrado: 311,8
Paso 2: Preparación de (S)-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-metilbutanamida
[0824] 2-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-metilbutanoato de (S)-metilo (1,7 g, 5,3 mmol) se recogió en 2-metiltetrahidrofurano/metanol/agua (2:2:1, 25 ml). La mezcla se enfrió en un baño de agua helada mientras se añadía hidróxido de litio monohidrato (0,33 g, 7,9 mmol) en una sola porción. Después de dos horas de agitación, la mezcla se retiró del baño y se acidificó a < pH 2 con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio que se acidificó mediante la adición de <5% de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10%. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto intermedio putativo ácido (S)-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-metilbutanoico, del cual una porción del mismo (0,71 g, 2,4 mmol) se recogió en W,W-dimetilformamida (10 ml), se enfrió en un baño de agua helada y se trató sucesivamente con W,W-diisopropiletilamina (1,0 ml, 6,0 mmol) y W-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N- metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 1,4 g, 3,6 mmol). Después de 20 minutos de agitación en el baño, la mezcla se trató con una solución concentrada de hidróxido de amonio (28%, 1,3 ml, 9,5 mmol). Se dejó que la mezcla continuara agitando durante la noche, recuperando gradualmente la temperatura ambiente. La mezcla se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se homogeneizó mediante la adición de agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar (S)-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-metilbutanamida. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C-i2H-MBrN2O2: 297,0; encontrado: 297,0
Paso 3: Preparación de (S)-2-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-metilbutanamida
[0825] Una mezcla de (S)-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-metilbutanamida (0,16 g, 0,55 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,28 g, 1,1 mmol), acetato de potasio (0,16 g, 1,6 mmol) y el complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (45 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó durante 4 horas a 95°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. (S)-2-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-metilbutanamida bruta se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C18H26BN2O4: 345,2; encontrado: 345,1
Paso 4: Preparación de (S)-2-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-M)fenN)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)fenoxi)-3-metilbutanamida
[0826] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,16 g, 0,36 mmol), (S)-2-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-metilbutanamida cruda (0,54 mmol asumido), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,031 g, 7,5 mol%) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) fue solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio tratada (1,6 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 120°C. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar (S)-2-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-metilbutanamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H33N8O3: 529,3; encontrado: 529,3
Ejemplo 287: 5-(4-((6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0827]
Figure imgf000185_0001
Paso 1: Preparación de 1-(5-nitropiridin-2-il)azetidin-3-ol
[0828] Una mezcla de 2-cloro-5-nitropiridina (2,0 g, 13 mmol) y clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (1,5 g, 13 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se enfrió en un baño de agua helada mientras se añadía gota a gota trietilamina (3,8 ml, 28 mmol). Al final de la adición, la mezcla se retiró del baño y se dejó agitar durante el fin de semana a temperatura ambiente. La suspensión se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El lavado con salmuera se volvió a extraer tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido crudo, que se trituró con tolueno, se recogió por filtración y se secó al vacío doméstico para proporcionar 1 -(5-nitropiridin-2-il)azetidin-3-ol. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C8H10N3O3: 196,1; encontrado: 196,0
Paso 2: Preparación de 1-(5-aminopiridin-2-il)azetidin-3-ol
[0829] Una solución de 1-(5-nitropiridin-2-il)azetidin-3-ol (0,20 g, 1,0 mmol) en etanol (20 ml) se desgasificó antes de la adición de paladio al 10% sobre carbono (25 mg). La suspensión se agitó durante la noche bajo 0,38 MPa (55 psi) de gas hidrógeno. La suspensión se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 1-(5-aminopiridin-2-il)azetidin-3-ol. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C8H12N3O: 166,1; encontrado: 166,0
Paso 3: Preparación de 5-(4-((6-(3-hidroxiazetidm-1-il)piridm-3-il)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0830] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitnlo (0,13 g, 0,40 mmol) 1-(5-aminopiridin-2-il)azetidin-3-ol (0,17 g, 1,0 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se trató con W,A/-dM sopropiletilamina (0,20 ml, 1,2 mmol). La mezcla se calentó durante 20 minutos a 100°C y se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H24N7O3: 446,2; encontrado: 446,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,10 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,65 - 8,49 (m, 2H), 8,47 - 8,28 (m, 1H), 7,84 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 17,1, 8,8 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,59 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,72 (m, 2H).
Ejemplo 288: 2-(((3R,4S)-1-(2,2-difluoroacetil)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[0831]
Figure imgf000186_0001
Paso 1: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo
[0832] Terc-butóxido potásico (0,066 g, 0,58 mmol) se añadió a una solución de 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (PharmaBlock, 0,13 g, 0,58 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml), enfriado en un baño de agua helada. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (0,18 g, 0,42 mmol). La mezcla se calentó a 72°C durante la noche y después se concentró a presión reducida para proporcionar el 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo bruto, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C33H40FN8O4: 631,3; encontrado: 631,2
Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1.3.5- triazin-2-il)benzonitrilo
[0833] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo bruto (0,42 mmol asumido) se recogió en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,3 ml, 17 mmol). Después del paso de una hora, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H32FN8O2: 531,3; encontrado: 531,2
Paso 3: Preparación de 2-(((3R,4S)-1-(2,2-difluoroacetil)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, sal del ácido trifluoroacético
[0834] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)benzonitrilo (74 mg, 0,14 mmol) y ácido difluoroacético (13 pl, 0,21 mmol) se recogieron como suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con W,W-diisopropiletilamina (49 pl, 0,28 mmol) y HATU (80 mg, 0,21 mmol). La suspensión se agitó durante aproximadamente 30 minutos y se purificó primero mediante cromatografía flash (gel de sílice) y luego mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5 - 70% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-(2,2-difluoroacetil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, sal del ácido trifluoroacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H32F3N8O3: 609,3; encontrado: 609,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,82 (bs, 1H), 10,25 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 8,58 (bs, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,84 (td, J = 52,5, 23,1 Hz, 1H), 5,23 (m, 1,5H), 5,19 (m, 1H), 5,10 (m, 0,5H), 4,82 (m, 4H), 4,59 -4,39 (m, 1H), 4,26 -4,09 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,82 - 3,24 (m, 2H) 3,13 (s, 4H), 2,24-1,82 (m, 2H).
Ejemplo 289: 2-(((3R,4S)-1-acetil-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazma-1-il)feml)ammo)-1.3.5- triazin-2-il)benzonitrilo
[0835]
Figure imgf000187_0001
[0836] 2-(((3R ,4S )-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡lo)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-il)benzonitrilo (74 mg, 0,14 mmol) se recog¡ó como suspens¡ón en d¡clorometano (3 ml) y se trató sucesivamente con N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (51 pl, 0,28 mmol) y cloruro de acet¡lo (15 pl, 0,21 mmol). La mezcla se volv¡ó homogénea y, después de aprox¡madamente 90 m¡nutos, se concentró a sequedad a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en p¡r¡d¡na (5 ml) y se trató con una soluc¡ón concentrada de h¡dróx¡do de amon¡o (28%, 2 ml). La mezcla se agitó durante 10 m¡nutos a 60°C y luego se concentró hasta sequedad a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía flash (gel de síl¡ce) para proporc¡onar 2-(((3R ,4S )-1-acet¡l-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34FN8O3: 573,3; encontrado: 573,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,18 (d, J = 24,9 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 5,23 - 4,94 (m, 2H), 4,62 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,37 (m, 0,5 H), 4,19 (m, 0,5 H), 4,09 (m, 0,5 H), 3,81 (m, 0,5 H), 3,61 (dd, J = 30,6, 14,5 Hz, 0,5 H), 3,53 -3,45 (m, 1H), 3,18 (s, 4H), 3,09 (m, 0,5 H), 2,46 (m, 4H), 2,11 (s, 1,5 H), 2,08 (s, 1,5 H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,91-1,77 (m, 1H).
Ejemplo 290 : (3R,4S)-metil 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato
[0837]
Figure imgf000187_0002
[0838] 2-(((3R,4S)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo (74 mg, 0,14 mmol) se recog¡ó como suspens¡ón en d¡clorometano (2 ml) y se trató sucesivamente con N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (49 pl, 0,28 mmol) y cloroform¡ato de met¡lo (16 pl, 0,21 mmol). La mezcla se volv¡ó homogénea y, después de aprox¡madamente 5 m¡nutos, se concentró a sequedad a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (gel de síl¡ce) para proporc¡onar 4-(2-c¡ano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fenox¡)-3-fluorop¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (3R,4S)-met¡loA LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34FN8O4: 589,3; encontrado: 589,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,17 (d, J = 24,9 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,71 -8,52 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 5,10 - 4,98 (m, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,94 (m, 1H). 3,67 (s, 3H), 3,55 - 3,43 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,10-1,83 (m, 2H).
Ejemplo 291: 2-(((1S,2Rj-2-ammociclohexN)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzonitrilo
[0839]
Figure imgf000188_0001
Paso 1: Preparación de ((1R,2Sj-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)ciclohexN) carbamato de terc-butilo
[0840] Se enfrió una mezcla de 5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo (1,0 g, 5,1 mmol) y trifenilfosfina (1,3 g, 5,1 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (20 ml) en un baño de agua helada mientras se agitaba bajo una atmósfera de argón. A la mezcla agitada se le añadió gota a gota mediante una jeringa N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]carbamato de terc-butilo (PharmaBlock, 1,0 g, 4,6 mmol, como una solución en 5 ml de 2-MeTHF), seguido de azodicarboxilato de dietilo. (40% en tolueno, 2,7 ml, 5,1 mmol). La mezcla se agitó durante la noche en una atmósfera de Ar mientras se recuperaba gradualmente la temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar ((1R, 2S)-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)ciclohexil)carbamato de terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M-isobutileno+H]+ calculado para C14H16BrN2O3: 339,0; encontrado: 338,9
Paso 2: Preparación de ((1R,2Sj-2-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil)-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
[0841] Una mezcla de ((1R,2S)-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (0,13 g, 0,32 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,16 g, 0,64 mmol), acetato de potasio (0,10 g, 0,96 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (25 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó durante 90 minutos a 95°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. ((1R,2S)-2-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)ciclohexilo)carbamato de terc-butilo en bruto se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M-isobutileno+H]+ calculado para C20H28BN2O5: 387,2; encontrado: 387,0
Paso 3: Preparación de ((1R,2Sj-2-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)fenM)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)fenoxi)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
[0842] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,14 g, 0,42 mmol), ((1R,2SJ-2-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)ciclohexil)carbamato de terc-butilo en bruto (se supone 0,32 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,028 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,72 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 120°C. Cantidades adicionales de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (75 mg) y catalizador de paladio (25 mg). La mezcla se irradió de nuevo durante 75 minutos a 130°C. Se añadió una porción adicional de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (75 mg), y la mezcla se calentó de nuevo durante 75 minutos a 130°C. Después de enfriar, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron hasta sequedad a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar ((1R, 2S)-2-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)ciclohexil)carbamato de terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H43N8O4: 627,3; encontrado: 627,2
Paso 4: Preparación de 2-(((1S,2Rj-2-ammociclohexil)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0843] ((1R,2SJ-2-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (86 mg, 0,14 mmol) se recogió en diclorometano (6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,42 ml, 5,5 mmol). Después de reposar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla ácida se basificó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1:1 1 M/solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2-(((1S,2R)-2-aminociclohexil)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H35N8O2: 527,3; encontrado: 527,3
Ejemplo 292: rac-2-(((1S,2Rj-2-fluorociclohexN)oxi)-5-(4-((4-(piperidm-4-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzonitrilo
[0844]
Figure imgf000189_0001
Paso 1: Preparación de rac-5-bromo-2-(((1S,2Rj-2-fluorociclohexN)oxi)benzomtrMo
[0845] Una mezcla de 5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo (0,60 g, 3,0 mmol) y trifenilfosfina (0,95 g, 3,6 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (15 ml) se enfrió en un baño de agua helada mientras se agitaba bajo una atmósfera de argón. A la mezcla agitada se le añadió gota a gota mediante una jeringa trans-2-fluoro-1-ciclohexanol (0,43 g, 3,6 mmol), seguido de azodicarboxilato de dietilo (solución al 40% en tolueno, 2,1 ml, 4,5 mmol). La mezcla se agitó durante la noche en atmósfera de argón, recuperando gradualmente la temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar rac-5-bromo-2-(((1S, 2R)-2-fluorociclohexil)oxi)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
Paso 2: Preparación de rac-2-(((1S,2Rj-2-fluorociclohexN)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo
[0846] Una mezcla de rac-5-bromo-2-(((1S,2RJ-2-fluorociclohexil)oxi)benzonitrilo. (0,31 g, 1,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,53 g, 2,1 mmol), acetato de potasio (0,30 g, 3,1 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (76 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó durante 4 horas a 95°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El rac-2-(((1S,2R)-2-fluorociclohexil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo bruto fue llevado adelante sin más purificación. LCMS-ESI+ (m/z): [M+OH+H]+ calculado para C19H27BFNO4: 363,2; encontrado: 363,1
Paso 3: Preparación de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
[0847] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,60 g, 4,0 mmol) en W,A/-dimetilformamida (DMF, 8 ml) a 0°C se añadieron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 0,73 ml, 4,2 mmol) y 4-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,6 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-igH25ClN5O2: 390,2; encontrado: 389,8
Paso 4: Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((1S,2Rj-2-fluorociclohexN)oxi)fenN)-1,3,5-triazm-2-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de rac-terc-butilo
[0848] Una mezcla de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,16 g, 0,40 mmol), rac-2-(((1S,2R)-2-fluorociclohexil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo bruto (se supone 0,52 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,035 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,90 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriar, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron hasta sequedad a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((1S,2R)-2-fluorociclohexil)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de rac-terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38FN6O3: 573,3; encontrado: 573,3
Paso 5: Preparación de rac-2-(((1S,2Rj-2-fluorocidohexil)oxi)-5-(4-((4-(piperidm-4-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzonitrilo
[0849] 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((1 S,2R)-2-fluorociclohexil)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de racterc-butilo (0,15 g, 0,25 mmol) se recogió en diclorometano (6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético. (0,78 ml, 10 mmol). Una vez completada la desprotección, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 M. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar rac-2-(((1S,2R)-2-fluorociclohexil)oxi)-5-(4-((4-(piperidin-4)-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. Lc m S-ESI+ (m/z):
[M+H]+calculado para C27H30N6O3: 473,2; encontrado: 473,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,31 (bs, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,68 -8,55 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,13 -4,84 (m, 2H), 3,38 (br, 4H), 3,07 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,88-1,62 (m, 4H), 1,62-1,41 (m, 4H).
Ejemplo 293: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[0850]
Figure imgf000190_0001
Paso 1: Preparación de 4-cloro-N-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina
[0851] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,93 g, 6,2 mmol) en A/,W-dimetilformamida (DMF, 10 mL) a 0°C se añadieron secuencialmente W,A/-diisopropiletilamina (DIEA, 1,1 mL, 6,5 mmol) y una solución de 4-(oxan-4-il)anilina (Combi-Blocks, 1,0 g, 5,6 mmol) en d Mf (5 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó primero con tolueno y una solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego con acetato de etilo y agua. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-cloro-N-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H16CIN4O: 291,1; encontrado: 291,2
Paso 2: Preparación 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo
[0852] Una solución 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (PharmaBlock, 0,60 g, 2,8 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,11 g, 2,8 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (0,50 g, 2,5 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche calentando a 50°C. La mezcla se inactivó con ácido acético glacial y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo. LCMS-ESI+(m/z): [M-isobutileno+H]+ calculado para C i3Hi3BrFN2O3: 343,0; encontrado: 342,9
Paso 3: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidma-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo
[0853] Una mezcla de 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (0,27 g, 0,67 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,34 g, 1,3 mmol), acetato de potasio (0,20 g, 2,0 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (67 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó durante la noche a 90°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butílico bruto se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+(m/z):
[M+H]+calculado para C23H33BFN2O5: 447,2; encontrado: 446,8
Paso 4: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo
[0854] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,51 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (0,66 mmol asumido) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,044 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,1 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriar, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron hasta sequedad a presión reducida para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo bruto, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C31H36FN6O4: 575,3; encontrado: 575,1
Paso 5: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)feml)ammo)-1,3,5- triazin-2-il)benzonitrilo
[0855] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo bruto (0,51 mmol asumido) se absorbió en diclorometano (6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,6 ml, 20 mmol). Una vez completada la desprotección, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [m H]+ calculado para C26H28FN6O2: 475,2; encontrado: 475,2
Paso 6: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0856] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (73 mg, 0,15 mmol) y ácido L-(-)-láctico (Sigma Aldrich, 21 mg, 0,23 mmol) se recogieron en W,A/-dimetilformamida (1 ml). La mezcla se trató sucesivamente con W,A/-diisopropiletilamina (80 pl, 0,46 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 88 mg, 0,23 mmol). La mezcla permaneció a temperatura ambiente durante una hora y luego se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-85% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C29H32FN6O4: 547,2; encontrado: 547,31H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,32 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 2H), 7,84 - 7,64 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 5,27 - 4,98 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,31 - 4,06 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,69 (dd, J = 28,6, 14,2 Hz, 0,5 H), 3,56 -3,31 (m, 3H), 3,20 (m, 0,5 H), 2,79 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,72 (m, 4H), 1,25 (m, 3H).
Ejemplo 294: 5-(4-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[0857]
Figure imgf000191_0001
Paso 1: Preparación de N-(1-(íerc-butil)-1H-pirazol-4-il)-4-cloro-1,3,5-triazm-2-amma
[0858] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1,2 g, 7,9 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 10 ml) a 0°C se añadieron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 1,4 ml, 8,3 mmol) y una solución de 1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-amina (Matrix Scientific, 1,0 g, 7,2 mmol) en DMF (15 ml). Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se basificó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por Flash cromatografía (gel de sílice) para proporcionar Ñ-('1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C10H14CIN6: 253,1; encontrado: 252,9
Paso 2: Preparación de 4-(4-(4-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butilo
[0859] Una mezcla de A/-('1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina (0,11 g, 0,42 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo bruto (0,52 mmol asumido) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,036 g, 7,5 mol %) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,94 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriar, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar el 4-(4-(4-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo bruto, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C27H34FN8O3: 537,3; encontrado: 537,1
Paso 3: Preparación de 5-(4-((1-(ferc-butil)-1H-pirazol-4-il)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)benzonitrilo
[0860] 4-(4-(4-((1-(ferc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butilo (0,42 mmol asumido) se recogió en diclorometano (6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,3 ml, 17 mmol). Después del paso de dos horas, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((1 -(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [m H]+ calculado para C22H26FN8O: 437,2; encontrado: 437,1
Paso 4: Preparación de 5-(4-((1-(íerc-butN)-1H-pirazol-4-N)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[0861] 5-(4-((1-(ferc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (87 mg, 0,20 mmol) y ácido L-(-)-láctico (Sigma Aldrich, 27 mg, 0,30 mmol) se recogieron en W,A/-dimetilformamida (1 ml). La mezcla se trató sucesivamente con W,W-diisopropiletilamina (100 pl, 0,60 mmol) y N-[(dimetMammo)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 110 mg, 0,30 mmol). La mezcla permaneció a temperatura ambiente durante una hora y luego se refrigeró durante 2 días. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (5 - 85% de acetonitrilo en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 5-(4-((1-(ferc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo.
LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C25H30FN8O3: 509,2; encontrado: 509,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,35 (s, 0,6 H), 10,30 (s, 0,4 H), 8,86 (s, 0,4 H), 8,76 (s, 0,6 H), 8,70 - 8,55 (m, 2H), 8,15 (s, 0,6 H), 8,05 (s, 0,4 H), 7,72 (s, 0,6 H), 7,68 (m, 1H), 7,65 (s, 0,4 H), 5,28 - 4,99 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,45 (m, 0,5H), 4,22 (m, 0,5H), 4,12 (m, 0,5H), 4,00 (m, 0,5H), 3,69 (dd, J = 28,7, 14,4 Hz, 0,5 H), 3,39 (m, 1H), 3,22 (m, 0,5 H), 2,01 (m, 1,5 H), 1,89 (m, 0,5 H), 1,61 (s, 5H), 1,56 (s, 4H), 1,25 (dd, J = 6,4, 3,5 Hz, 3H).
Ejemplo 295: rac-2-(((1S,2Rj-2-fluorociclohexN)oxi)-5-(4-((1-(piperidm-4-M)-1H-pirazol-4-Mo)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzonitrilo
[0862]
Figure imgf000192_0001
[0863] Paso 1: Preparación de ferc-butil 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazm-2-N)ammo)-1H-pirazoM-M)piperidm-1-carboxilato: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,62 g, 4,1 mmol) en W,A/-dimetilformamida (DMF, 10 ml) a 0°C se añadieron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 0,75 ml, 4,3 mmol) y 4-(4-amino-1H- pirazol-1 -il)piperidina 1-carboxilato de ferc-butilo (Combi-Blocks, 1,0 g, 3,8 mmol). Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se basificó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por Flash cromatografía (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-i6H23ClNyO2: 380,2; encontrado: 379,8
[0864] Paso 2: Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((1S,2Rj-2-fluorociclohexN)oxi)femlo)-1,3,5-triazm-2-M)ammo)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de rac-ferc-butilo: Una mezcla de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (0,15 g, 0,40 mmol), rac-2-(((1S,2^)-2-fluorociclohexil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,52 mmol asumido) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,035 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,90 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriar, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron hasta sequedad a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((1S,2R)-2-fluorociclohexil)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de rac-ferc-butilo. lCm S-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C29H36FN8O3: 563,3; encontrado: 563,2
[0865] Paso 3: Preparación de rac-2-(((1S,2Rj-2-fluorocidohexil)oxi)-5-(4-((1-(piperidm-4-Mo)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 4-(4-((4-(3-ciano-4-((((1S,2R)-2-fluorociclohexil)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de rac-ferc-butilo (0,13 g, 0,24 mmol) se recogió en diclorometano (6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,72 ml, 9,4 mmol). Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar rac-2-(((1 S,2R/)-2-fluorociclohexil)oxi)-5-(4-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C24H28FN8O: 463,2; encontrado: 463,31H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,35 (s, 1H), 8,85 (s, 0,5H), 8,76 (s, 0,5H), 8,68 -8,57 (m, 2H), 8,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 0,5 H), 7,67 (s, 0,5 H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 5,15 - 4,86 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 3,36 (m, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,28 - 2,00 (m, 5H), 2,00-1,77 (m, 2H), 1,77-1,60 (m, 2H), 1,48 (m, 3H).
Ejemplo 296: 2-((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(piperazm-1-ilo)feml)ammo)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0866]
Figure imgf000193_0001
[0867] Paso 1: Preparación de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de tercbutilo: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,95 g, 6,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 10 mL) a 0°C se añadieron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 1,2 mL, 6,6 mmol) y una solución de 4-(4-amino-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (1,7 g, 5,8 mmol) en DMF (10 ml). Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces cada una con acetato de etilo y diclorometano. Los extractos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C1sH23ClFN6O2: 409,2; encontrado: 408,8
[0868] Paso 2: Preparación de clorhidrato de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)benzomtrilo: Una mezcla de 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (1,4 g, 3,4 mmol) en cloruro de hidrógeno/dioxanos 4 N (20 ml) se agitó durante 30 minutos a 35-40°C. Una vez completada la reacción, según lo determinado por análisis LC, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar clorhidrato de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H13BrFN2O: 299,0; encontrado: 299,1
[0869] Paso 3: Preparación de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidm-4-il)oxi)benzomtrilo: clorhidrato de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (1,1 g, 3,2 mmol) se recogió como una suspensión en N,N-dimetilformamida y se trató secuencialmente con los siguientes reactivos: N,N-diisopropiletilamina (2,2 ml, 13 mmol), ácido fórmico (0,14 ml, 3,8 mmol) y N-[(dimetilammo)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridm-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 1,5 g, 3,9 mmol). en una reacción efervescente y exotérmica. La suspensión resultante se agitó manualmente durante aproximadamente un minuto hasta que fue homogénea.
La mezcla se refrigeró durante 2 días. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C-i3H-i3BrFN2O2: 327,0; encontrado: 327,1
[0870] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo: una mezcla de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (0,38 g, 1,2 mmol), bis(pinacolato)diboron (0,59 g, 2,3 mmol), acetato de potasio (0,34 g, 3,5 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (84 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó durante la noche a 90°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentrado a sequedad a presión reducida. El 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-El il)benzonitrilo bruto se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C19H25BFN2O4: 375,2; encontrado: 375,3
[0871] Paso 5: Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidm-4-il)oxi)feml)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo: Una mezcla de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (0,31 g, 0,75 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo en bruto (1,1 mmol asumido) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,065 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 7 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,5 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriar, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron a sequedad bajo presión reducida para proporcionar el 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-1.3.5- triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo crudo, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34F2N8O4: 621,3; encontrado: 620,8
[0872] Paso 6: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formNpiperidm-4-M)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo en bruto (0,75 mmol asumido) se recogió en diclorometano (6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2,3 ml, 30 mmol). Después de reposar durante dos horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó primero mediante cromatografía flash (gel de sílice) y luego mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5 - 75% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones de HPLC combinadas se basificaron con solución de hidróxido de sodio 0,5 M y se extrajeron tres veces con diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5- triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H27F2N8O2: 521,2; encontrado: 521,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,40 (bs, 1H), 8,86 (bs, 1H), 8,71 - 8,55 (m, 2H), 8,17 (s, 0,5H), 8,06 (s, 0,5H), 7,78 - 7,65 (m, 2H), 7,47 (bs, 1H), 7,07 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 5,26 -5,11 (m, 1,5H), 5,07 (m, 0,5H), 4,36 -4,24 (m, 0,5 H), 4,17 -4,05 (m, 0,5 H), 3,97 (m, 0,5 H), 3,79 (m, 1H), 3,69 - 3,52 (m, 0,5 H), 3,36 (m, 2H), 3,09 (m, 0,5 H), 3,02 - 2,83 (m, 8H), 2,18-1,90 (m, 1,5 H), 1,90-1,75 (m, 0,5 H).
Ejemplo 297: 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazma-1-N)fenM)ammo)-1.3.5- triazin-2-il)benzonitrilo
[0873]
Figure imgf000194_0001
[0874] Paso 1: Preparación de (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ol: (Rj-3-fluorodihidro-2H-piran-4(3Hj-ona se preparó de acuerdo con Kwiatkowski, P. et al. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133 (6 ), 1738-1741.
[0875] Se enfrió una solución agitada de (Rj-3-fluorodihidro-2H-piran-4(3Hj-ona (1,0 g, 8,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78°C en atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una solución de L-selectrida en tetrahidrofurano (1,0 M, 8,9 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Luego se agregaron metanol (32 pl) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (25 ml) y se dejó que la reacción se calentara a 0°C. A la solución se le añadió gota a gota lentamente una solución de peróxido de hidrógeno al 30% en peso (4,3 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se decantaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ol. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 4,74-4,49 (m, 1H), 4,04 (dddd, J = 12,7, 9,4,5,0, 1,1 Hz, 1H), 3,97 -3,84 (m, 2H), 3,58 (ddd, J = 27,0, 12,6, 2,3 Hz, 1H), 3,46 (dddd, J = 11,9, 8 ,6 , 3,4, 1,9 Hz, 1H), 2,00-1,79 (m, 2H).
Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0876] Terc-butóxido potásico (0,066 g, 0,58 mmol) se añadió a una solución de (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ol (0,07 g, 0,59 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (3 ml), se enfrió en un baño de hielo-agua. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (0,085 g, 0,20 mmol). La mezcla se calentó a 75°C durante la noche y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31FN7O3: 532,2; encontrado: 532,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,17 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,24 - 5,01 (m, 1,5H), 4,95 (m, 0,5H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 1H), 3,64 - 3,55 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,14-1,95 (m, 2H).
Ejemplo 298: 5-(4-((3-fluoro-4-(piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0877]
Figure imgf000195_0001
[0878] Paso 1: Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofeml)-1,3,5-triazm-2-M)ammo)-2-fluorofeml)piperazma-1-carboxilato de terc-butilo: Una mezcla de 4-(4-((4-doro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 1,2 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,33 g, 1,3 mmol) y tetraquis(trifenMfosfina)paladio (0) (0,11 g, 7,5% en moles) se trató en 1,2-dimetoxietano (DME, 7 ml) con solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (2,7 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriar, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron hasta sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H26F2N7O2: 494,2; encontrado: 493,8
Paso 2: Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)feml)-1,3,5-triazm-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0879] Se añadió terc-butóxido de potasio (0,11 g, 0,97 mmol) a una solución de (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ol (0,12 g, 0,97 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml), se enfrió en un baño de hielo-agua. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas antes de la adición de 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,24 g, 0,49 mmol). La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo crudo, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+calculado para C30H34F2N7O4: 594,3; encontrado: 593,9
Paso 3: Preparación de 5-(4-((3-fluoro-4-(piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0880] 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en bruto (0,49 mmol asumido) se extrajo en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,5 ml, 19 mmol). Después de reposar durante una hora a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C25H26F2N7O2: 494,2; encontrado: 494,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 10,45 (bs, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,44 (bs, 2H), 7,79 (dd, J = 14,9, 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,4 Hz, 1H), 5,24 -5,09 (m, 1H), 5,01 (d, J = 49,5 Hz, 1H), 4,12 -3,99 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,81 -3,65 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,48 - 3,13 (m, 8H), 2,05 (m, 2H).
Ejemplo 299: 5-(4-((3-fluoro-4-(4-formilpiperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0881]
Figure imgf000196_0001
[0882] El ácido fórmico (14 mg, 0,30 mmol) se añadió a una solución de 5-(4-((3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-iloxi)benzonitrilo (71 mg, 0,14 mmol) en W,A/-dimetilformamida (1 ml). La mezcla se trató sucesivamente con W,W-diisopropiletilamina (100 pl, 0,58 mmol) y N-[(dimetMamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 110 mg, 0,29 mmol). La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-70% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 5-(4-((3-fluoro-4-(4-formilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C26H26F2N7O3: 522,2; encontrado: 522,31H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,44 (bs, 1H), 8,87 (bs, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 14,8, 2,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (br, 1H), 7,12 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,58 (m, 5H), 3,01 (dt, J = 24,4,5,0 Hz, 4H), 2,14-1,96 (m, 2H).
Ejemplo 300: 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)oxi)-5-(4-((4-(1-metMpiperidm-4-M)fenNo)ammo)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0883]
Figure imgf000196_0002
[0884] Paso 1: Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo: Una mezcla de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,41 g, 1,2 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,29 g, 1,2 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,09 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 7 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,4 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriar, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron hasta sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C26H28FN6O2: 475,2; encontrado: 475,0
Paso 2: Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)oxi)feml)-1,3,5-triazm-2-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
[0885] Se añadió terc-butóxido de potasio (0,14 g, 1,3 mmol) a una solución de (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ol (0,15 g, 1,3 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (6 ml), enfriado en un baño de agua helada. La suspensión resultante se agitó en el baño durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,38 g, 0,80 mmol). La mezcla se calentó a 75°C durante la noche y después se concentró a presión reducida para proporcionar el 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo crudo, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36FN6O4: 575,3; encontrado: 575,2
[0886] Paso 3: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-M)oxi)-5-(4-((4-(piperidm-4-il)feml)ammo)-1.3.5- triazin-2-il)benzonitrilo: Una mezcla de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-1.3.5- triazin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo en bruto (0,80 mmol asumido) en diclorometano (8 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2,5 ml, 32 mmol). Después de tres horas de reposo a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-(((3R,4S) 3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4-((4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C26H28FN6O2: 475,2; encontrado: 475,3
[0887] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)oxi)-5-(4-((4-(1-metMpiperidm-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: Una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (67 mg, 0,14 mmol) en metanol se trató con solución de formalina al 37% (42 pl, 0,57 mmol). Después de cinco minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se trató con tri(acetoxi)borohidruro de sodio (0,15 g, 0,71 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se suspendió en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (~2 ml). Después de cinco minutos, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó primero mediante cromatografía flash (gel de sílice) y luego mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5 - 65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones de HPLC combinadas se basificaron con solución de hidróxido de sodio 0,5 M y se extrajeron tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5-(4-((4-( 1 -metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H30FN6O2: 489,2; encontrado: 489,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,37 (bs, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,74 (bs, 2H), 7,70 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,72 (ddd, J = 31,5, 12,8, 1,6 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,36 (bs, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,57 (bs, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,97-1,75 (m, 4H).
Ejemplo 301: (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0888]
Figure imgf000197_0001
[0889] Paso 1: Preparación de 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilatode (S)-terc-butilo: Se añadió lentamente hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 88 mg, 2,2 mmol) en una sola porción a una solución agitada de 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,52 g, 2,2 mmol) en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente. Después del paso de 30 minutos, se añadió 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (0,42 g, 2,1 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó durante la noche mientras se calentaba a 60°C. Se añadió agua a la mezcla de reacción. La suspensión acuosa resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida para proporcionar 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo crudo, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M-Boc+H]+ calculado para C -^H -^B ^^O : 317,0; encontrado: 317,1
Paso 2: Preparación de proporcionar (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[0890] 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (supuestamente 2,1 mmol) se recogió en diclorometano (8 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C -^H -^B ^^O : 317,0; encontrado: 317,2
Paso 3: Preparación de (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-bromobenzonitrilo
[0891] A una solución de (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (0,32 g, 1,0 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (0,53 ml, 3,0 mmol) y cloruro de acetilo (0,11 ml, 1,5 mmol, gota a gota con una jeringa). Después del paso de 20 minutos, la mezcla se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10%, seguido de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron hasta sequedad a presión reducida para dar (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-bromobenzonitrilo bruto, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para Ci 4 Hi 4 BrF2N2O2 : 359,0; encontrado: 359,1
Paso 3: Preparación (S)-2-((1-acetN-3,3-difluoropiperidm-4-M)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
[0892] Una mezcla de (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-bromobenzonitrilo bruto (0,29 g, 0,82 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,41 g, 1,6 mmol), acetato de potasio (0,24 g, 2,4 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (60 mg, 10 mol %) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó durante la noche a 88°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El (S)-2-((1 -acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H26BF2N2O4: 407,2; encontrado: 407,2
Paso 4: Preparación de 4-(4-((4-(4-((1-acetN-3,3-difluoropiperidm-4-N)oxi)-3-cianofeml)-1,3,5-triazm-2-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
[0893] Una mezcla de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,26 g, 0,67 mmol), (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,81 mmol asumido) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,06 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 4 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,5 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriar, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron hasta sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (S)-terc-butilo 4-(4-((4-(4-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-3-cianofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidin-1 -carboxilato. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H38F2N7O4: 634,3; encontrado: 633,8
[0894] Paso 5: Preparación de (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(piperidin-4-il]fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 4-(4-((4-(4-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-3-cianofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,12 g, 0,18 mmol) se recogió en diclorometano (3 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,78 ml, 10 mmol). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante una hora y luego se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 M. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H30F2N7O2: 534,2; encontrado: 534,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,35 (bs, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 9,6, 3,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 5,41 (ddd, J = 12,6, 8,5, 4,1 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,15 (s, 1,5 H), 2,12 (s, 1,5 H), 1,73 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).
Ejemplo 302: (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0895]
Figure imgf000198_0001
[0896] Una solución de (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol) en metanol (4 ml) se trató con 37% solución de formalina (28 pl, 0,38 mmol). Después de cinco minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se trató con tri(acetoxi)borohidruro de sodio (0,10 g, 0,47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se suspendió en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (~ 2 ml). Después de cinco minutos, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4)-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H32F2N7O2: 548,3; encontrado: 548,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,34 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,41 (m, 1H), 4,13 (ddt, J = 23,9, 11,4, 6,5 Hz, 1H), 4,04 - 3,68 (m, 2H), 3,66 - 3,47 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 1,5 H), 2,12 (s, 1,5 H), 2,00 (m, 2H), 1,84-1,61 (m, 4H).
Ejemplo 303: (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0897]
Figure imgf000199_0001
[0898] Paso 1: Preparación de 4-(2-metM-4-mtrofeml)-5,6-dih¡dropmdma-1(2HJ-carbox¡lato de terc-butilo 2-bromo-5-nitrotolueno (5,0 g, 23 mmol), éster ferc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (Boro Molecular, 7,5 g, 24 mmol), tetraquis(trifenMfosfina)paladio (0) (1,5 g, 1,3 mmol), solución acuosa de carbonato de sodio (2 M, 32 ml, 65 mmol) y 1,4-dioxano (75 ml) se combinaron en un tubo sellado y la mezcla se calentó a 80°C durante 3 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar terc-butilo 4-(2-metil-4-nitrofenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato. LCMS-ESI+ (m/z): [M -tBu+H]+ calculado para C13H15N2O4: 263,1; encontrado: 263,0
Paso 2: Preparación de 4-(4-ammo-2-metilfeml)piperidma-1-carboxilato de terc-butilo
[0899] 4-(2-metil-4-nitrofenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H/)-carboxilato de ferc-butilo (2,6 g, 8,2 mmol) se recogió metanol (50 ml) en una botella Parr. Después de la desgasificación de la mezcla, se trató con paladio al 10% sobre carbón (260 mg). La suspensión se agitó bajo 0,38 MPa (55 psi) de hidrógeno durante la noche y luego se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-(4-amino-2-metilfenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C17H27N2O2: 291,2; encontrado: 290,6
Paso 3: Preparación de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazm-2-M)ammo)-2-metilfeml)piperidm-1-carboxMato de terc-butilo
[0900] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1,2 g, 8,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 15 mL) a 0°C se añadieron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 1,5 ml, 8,4 mmol) 4-(4-amino-2-metilfenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,9 g, 6,5 mmol), seguido de un enjuague de DMF (15 ml). Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Después del paso de dos días, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite y luego se diluyó con más agua. La fase acuosa se extrajo tres veces cada una con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con agua, se filtraron de nuevo a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H27ClN5O2: 404,2; encontrado: 404,0
Paso 4: Preparación de (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoro-1-formNpiperidm-4-N)oxi)benzomtrilo
[0901] Ácido fórmico (96 pl, 2,5 mmol) se añadió a una solución de (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (0,54 g, 1,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se trató con sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,89 ml, 5,1 mmol) y W-[(dimetMammo)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridm-1-ilmetileno]-W-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 1,3 g, 3,4 mmol). La suspensión se agitó vigorosamente durante 1 minuto hasta que se volvió homogénea y luego se dejó agitar durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio/solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-i3H-i2BrF2N2O2: 345,0; encontrado: 345,0
Paso 5: Preparación de (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidm-4-M)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
[0902] Una mezcla de (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (0,17 g, 0,50 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,26 g, 1,0 mmol), acetato de potasio (0,15 g, 1,5 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (37 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó durante la noche a 85°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C19H24BF2N2O4: 393,2; encontrado: 393,2
Paso 6: Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-((3,3-difluoro-1-formNpiperidm-4-N)oxi)femlo)-1,3,5-triazm-2-N)ammo)-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de (SJ-terc-butilo
[0903] Una mezcla de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,20 g, 0,51 mmol), (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo en bruto (0,51 mmol supuesto) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,04 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,72 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriar, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron hasta sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H37F2N7O4: 634,3; encontrado: 633,8
Paso 7: Preparación de (S)-2-((3,3-difluoro-1-formNpiperidm-4-M)oxi)-5-(4-((3-metM-4-(piperidm-4)-N)fenM)ammo)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0904] 4-(4-((4-(3-ciano-4-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,20 g, 0,31 mmol) se recogió en diclorometano (4 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2,0 ml, 26 mmol). La mezcla se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5 - 65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones de HPLC combinadas se basificaron a pH 10 con solución de hidróxido de sodio 1 M y se extrajeron cinco veces con diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(piperidin-4-il]fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCm S-Es I+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H30F2N7O2 : 534,2; encontrado: 534,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,29 (br, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 8,21 (s, 0,5H), 8,14 (s, 0,5 H), 7,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,70 - 7,43 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 4,16 -4,00 (m, 1H), 4,00 - 3,82 (m, 1H), 3,82 - 3,65 (m, 1H), 3,65 - 3,43 (m, 1H), 3,35 (bs, 1H), 3,07 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,08-1,82 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,54 (m, 2H).
Ejemplo 304: (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0905]
Figure imgf000200_0001
[0906] Una solución de (S)-2-(3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (43 mg, 0,08 mmol) en metanol (4 ml) se trató con una solución de formalina al 37% (24 pl, 0,32 mmol). Después de cinco minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se trató con tri(acetoxi)borohidruro de sodio (0,10 g, 0,47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se suspendió en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (~ 2 ml). Después de cinco minutos, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3)-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+calculado para C29H32F2N7O2: 548,3; encontrado: 548,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,31 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,66 (m, 2H), 8,21 (s, 0,5 H), 8,14 (s, 0,5 H), 7,74 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,71 -7,60 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,47 (ddt, J = 12,8, 8,1, 4,0 Hz, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,82 (m, 1H), 3,82 - 3,65 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,36 (s, 1H), 2,95 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,68 (p, J = 7,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,19-1,98 (m, 3H), 1,71 (m, 4H).
Ejemplo 305: 2-(((3R,4S)-3-fluoro4-(2-hidroxiacetil)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-N)piperidm-4-il]fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0907]
Figure imgf000201_0001
[0908] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol) se disolvió en diclorometano (2,7 ml), N,N-Diisopropiletilamina (0,07 ml, 0,38 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio-hexafluorofosfato N-óxido (107,98 mg, 0,28 mmol), ácido glicólico (28,72 mg, 0,38 mmol) siguieron y la reacción se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-40% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34FN7O4: 587,6; encontrado: 588,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,64 - 8,54 (d, J = 10,8, 2H), 7,65 (dd, J = 9,1, 6,0 Hz, 3H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,14 - 4,90 (m, 2H), 4,68 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,49 (dt, J = 29,2, 6,3 Hz, 4H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 4,24 - 3,37 (m, 3H), 4,35 - 3,35 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 1,93-1,56 (m, 8 H).
Ejemplo 306: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazm4-il)feml)ammo)4,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0909]
Figure imgf000201_0002
[0910] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)benzonitrilo (100 mg, 0,18 mmol) se disolvió en diclorometano (2,6 ml), N,N-Diisopropiletilamina (0,06 ml, 0,36 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetaninaminiohexafluorofosfato N-óxido (102,36 mg, 0,27 mmol), ácido glicólico (27,23 mg, 0,36 mmol) se añadió y se dejó agitar la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-40% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C32H37FN8O4: 616,7; encontrado: 617,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,12 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 7,68 - 7,53 (m, 3H), 6,94 (s, 2H), 5,20 - 4,93 (m, 2H), 4,67 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,04 (m, 3H), 3,95 - 3,83 (m, 3H), 3,72 - 3,35 (m, 1H), 3,19 - 3,04 (m, 6 H), 2,67 - 2,52 (m, 4H), 2,51 - 2,32 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,74 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,41 (qd, J = 12,2, 4,5 Hz, 2H).
Ejemplo 307: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0911]
Figure imgf000202_0001
[0912] 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)piperazina (2000 mg, 8,88 mmol), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2667,15 mg, 26,64 mmol), cianoborohidruro de sodio (1674,15 mg, 26,64 mmol) en metanol (68 ml) seguido de cloruro de zinc (1815,77 mg, 13,32 mmol) se agitó a 48°C durante 4 horas. La reacción se diluyó con diclorometano para obtener una solución de metanol/diclorometano al 25% y la reacción se lavó con agua. El material en bruto se secó, filtró, concentró y purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H20FN3O3: 309,3; encontrado: 310,9
[0913] 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina (2740 mg, 8,86 mmol), paladio (10%, 471,32 mg, 0,44 mmol) sobre carbón en etanol (12,6 ml) se combinaron en un matraz PARR y se agitaron en el hidrogenador durante 3 h a 0,31 MPa (45 PSI). La reacción se filtró sobre celite y se lavó con metanol/diclorometano al 25%, se concentró y proporcionó 3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1 -il)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H22FN3O : 279,4; encontrado: 279,9
3- fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)anilina (500 mg, 1,79 mmol), 1-(4-piridinil)piperazina (1156,77 mg, 7,09 mmol), carbonato de potasio (742,1 mg, 5,37 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se combinaron, se enfriaron a 0°C, seguido de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (268,42 mg, 1,79 mmol) en dimetilformamida (8 ml) y se agitó a 0°C. La reacción se agitó durante 5 minutos, se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó. La reacción se extrajo con metanol/diclorometano al 30%, se lavó con agua, se secó y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-cloro-N-(3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [m H]+ calculado para C18H22CFN 6O: 392,9; encontrado: 393,4
Un vial de microondas de 2-5 ml se cargó con 4-cloro-N-(3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (100 mg, 0,25 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (136,33 mg, 0,31 mmol), carbonato de sodio 2M (0,23 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (17,48 mg, 0,02 mmol)) en dimetoxietano (2,5 ml). La solución se desgasificó con nitrógeno, se irradió durante 20 minutos a 150°C. La reacción se extrajo con metanol/diclorometano al 30%, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró. A continuación, el material bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C35H42F2N8O4: 676,8; encontrado: 677,3
4- (2-ciano-4-(4-((3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (180 mg, 0,27 mmol) se disolvió en diclorometano (1,3 ml), ácido trifluoroacético (0,2 ml, 2,66 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se enfrió a 0°C, se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 5- (4-((3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34F2N8O2: 576,6; encontrado: 577,1
5-(4-((3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (104,70 mg, 0,18 mmol) se disolvió en diclorometano (2,5 ml), N,N-Diisopropiletilamina (0,06 ml, 0,36 mmol), hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio N-óxido (103,83 mg, 0,27 mmol), se añadió ácido glicólico (27,62 mg, 0,36 mmol) y se dejó agitar la reacción durante 2 horas 30 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-40% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H36F2N8O4 : 634,7; encontrado: 635,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,45 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,77 (d, J = 16,3 Hz, 2H), 7,77-7,56 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,04 (t, J = 16,4 Hz, 1H), 5,22 -4,93 (m, 2H), 4,67 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,45 -4,05 (m, 3H), 3,95 - 3,83 (m, 3H), 3,71 - 3,44 (m, 2H), 3,39 (s, 1H), 2,91 (s, 4H), 2,72 (s, 4H), 2,45 (s, 1H), 2,07-1,80 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,41 (qd, J = 12,2, 4,5 Hz, 2H).
Ejemplo 308: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)pipendm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- ilmetil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0914]
Figure imgf000203_0001
[0915] Oxetano-3-carbaldehído (977,11 mg, 11,35 mmol) en diclorometano 1-(4-nitrofenil)piperazina (1176,02 mg, 5,67 mmol) en diclorometano, triacetoxiborohidmro de sodio (24055,12 mg, 113,5 mmol) se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró, se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio y se agitó durante 20 minutos. La capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 1-(4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-ilmetil)piperazina.
LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C14H19N3O3: 277,3; encontrado: 278,1
1- (4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-ilmetil)piperazina (820 mg, 2,96 mmol), hierro (1155,99 mg, 20,7 mmol), cloruro de amonio (1107,15 mg, 20,7 mmol) se combinaron en agua (14,8 ml) y etanol (14,8 ml), se calentaron a 80°C durante 1 hora. La reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 4-(4-(oxetan-3- ilmetil)piperazin-1-il)anilina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C14H21N3O: 247,3; encontrado: 248,0
4- (4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)anilina (360 mg, 1,46 mmol), carbonato de potasio (603,48 mg, 4,37 mmol) en diclorometano (7,5 ml) se combinaron, se enfriaron a 0°C, seguido de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (218,28 mg, 1,46 mmol) en diclorometano (7 ml) que se enfrió a 0°C antes de la adición y se agitó a 0°C. La reacción monitoreada a los 5 minutos. y luego se sometió 2 veces a 40 mg de más triazina y se agitó durante 10 minutos después de cada adición. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con metanol/diclorometano al 30% y se extrajo de nuevo con agua. 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C17H21ClN6O: 525,2; encontrado: 525,8
Un vial de microondas de 2-5 ml se cargó con 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (100 mg, 0,28 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (148,43 mg, 0,33 mmol), carbonato de sodio 2M (0,62 ml), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (19,04 mg, 0,02 mmol) en 2,7 ml de dimetoxietano, soplado abajo con gas nitrógeno, irradiado durante 20 minutos a 150°C. La reacción se extrajo con diclorometano, se secó, se filtró, se concentró y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3- fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H41FN8O4: 644,7; encontrado: 645,4
4- (2-ciano-4-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (210 mg, 0,32 mmol) se disolvió en diclorometano (1,5 ml), ácido trifluoroacético (0,25 ml, 3,19 mmol) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se enfrió a 0°C, se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, se diluyó con metanol/diclorometano al 30%, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H33FN8O2: 544,6; encontrado: 545,1
2- (((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (100 mg, 0,18 mmol) se disolvió en diclorometano (2,6 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,06 ml, 0,37 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (105,19 mg, 0,28 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (33,14 mg, 0,37 mmol) se añadió y se dejó agitar la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-40% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidina-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C33H38FN7O4: 615,7; encontrado: 617,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,13 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 7,68 - 7,53 (m, 3H), 6,96 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,17 - 4,94 (m, 3H), 4,66 (dd, J = 7,8, 5,8 Hz, 2H), 4,55 - 4,37 (m, 2H), 4,33 - 4,02 (m, 2H), 3,96 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 3,74 -3,53 (m, 1H), 3,48 -3,33 (m, 1H), 3,31 -3,02 (m, 6 H), 2,77 -2,62 (m, 2H), 1,99 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,84 (s, 1H), 1,30-1,16 (m, 4H).
Ejemplo 309: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0916]
Figure imgf000204_0001
[0917] 1-(4-nitrofenil)piperazina (2000 mg, 9,65 mmol), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2898,7 mg, 28,95 mmol), cianoborohidruro de sodio (1819,49 mg, 28,95 mmol) en metanol (74 ml) seguido de cloruro de zinc (1973,41 mg, 14,48 mmol) se agitó a 48°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con diclorometano para obtener una solución de metanol/diclorometano al 25% y la reacción se lavó con agua. El material en bruto se secó, filtró, concentró y purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 1-(4-nitrofenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H21N3O: 291,4; encontrado: 292,1
1- (4-nitrofenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina (2810 mg, 9,64 mmol), paladio (10%, 513,21 mg, 0,48 mmol) sobre carbono en etanol (14 ml) se combinaron en un matraz PARR y se agitaron en el hidrogenador durante la noche a 0,31 MPa (45 PSI). La reacción se filtró sobre celite y se lavó con metanol/diclorometano al 25%, se concentró y proporcionó 4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H23N3O: 261,4; encontrado: 262,1
4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)anilina (1000 mg, 3,83 mmol), 1-(4-piridinil)piperazina (1156,77 mg, 7,09 mmol), se combinó carbonato de potasio (1586,36 mg, 11,48 mmol) en diclorometano (19 ml), se enfrió a 0°C, seguido de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (573,79 mg, 3,83 mmol) en DCM (19 mL) y se agitó a 0°C. La reacción se sometió a 2,4-dicloro-1,3,5-triazina sólida adicional (114,76 mg, 0,77 mmol) y se agitó durante 5 minutos. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con metanol/diclorometano al 30%, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 4-cloro-N-(4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-ilo)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C1sH23ClN6O: 374,9; encontrado: 375,5
Se cargó un vial de microondas de 2-5 ml con 4-cloro-N-(4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (100 mg, 0,27 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan)-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (142,87 mg, 0,32 mmol), carbonato de sodio 2M (0,6 ml), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (18,32 mg, 0,02 mmol) en 2,63 ml de dimetoxietano, soplado con nitrógeno, irradiado durante 20 minutos a 150°C. La reacción se extrajo con metanol/diclorometano al 30%, se secó, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C35H43FN8O4: 658,8; encontrado: 659,4
4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (210 mg, 0,32 mmol) se disolvió en diclorometano (1,5 ml), ácido trifluoroacético (0,25 ml, 3,19 mmol) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se enfrió a 0°C, se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, se diluyó con metanol/diclorometano al 30%, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C30H35FN8O2: 558,7; encontrado: 559,3
2- (((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (100 mg, 0,18 mmol) se disolvió en diclorometano (2,6 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,06 ml, 0,36 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (102,36 mg, 0,27 mmol), se añadió ácido (S)-2-hidroxipropanoico (32,25 mg, 0,36 mmol) y se dejó agitar la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-40% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidina-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H39FN8O4: 630,7; encontrado: 631,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,13 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 -8,50 (m, 2H), 7,72 -7,44 (m, 3H), 6,96 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,20 -4,90 (m, 3H), 4,45 (dd, J = 7,8, 5,8 Hz, 2H), 3,90 (dt, J = 10,3, 6,7 Hz, 2H), 3,72-3,52 (m, 1H), 3,10 (s, 5H), 2,62 (s, 4H), 2,48-2,45 (m, 2H), 2,02-1,78 (m, 2H), 1,75 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,50-1,35 (m, 2H), 1,22 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 3H).
Ejemplo 310: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)pipendm-4-N)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(1-(oxetan-3-il)piperidm-4-M)fenM)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)benzomtrMo
[0918]
Figure imgf000205_0001
4-(2-fluoro-4-nitrofenil)piperidina (300 mg, 1,155 mmol), oxetan-3-ona (248,8 mg, 3,45 mmol), cianoborohidruro de sodio (216,95 mg, 3,45 mmol) en metanol (8,9 ml) seguido de cloruro de zinc (235,3 mg, 1,73 mmol) se agitó a 48°C durante la noche. La reacción se diluyó con diclorometano para preparar una solución de metanol/diclorometano al 25%, se lavó con agua, se secó, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-il)piperidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H17N2O3: 280,3; encontrado: 281.1 4-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-il)piperidina (310 mg, 1,11 mmol), paladio (10%, 58,85 mg, 0,06 mmol) sobre carbono en etanol (3 ml) se combinaron en un matraz PARR y se agitaron en el hidrogenador durante 2 horas a 0,31 MPa (45 PSI). La reacción se filtró sobre celite y se lavó con metanol/diclorometano al 25% y se concentró para proporcionar 3-fluoro 4-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)anilina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C14H19FN2O: 250,3; encontrado: 251.1 3-fluoro-4-( 1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)anilina (276 mg, 1,1 mmol), carbonato de potasio (457,17 mg, 3,31 mmol) en diclorometano (5,5 ml) fueron combinados, enfriados a 0°C, seguidos de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (165,36 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (5,5 ml) que se enfrió a 0°C antes de la adición y se agitó a 0°C. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con metanol/diclorometano al 30% y se extrajo de nuevo con agua. Las capas orgánicas se combinaron, secaron, filtraron, concentraron y purificaron mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H19CFN5O: 363,8; encontrado: 364,3
En un tubo de microondas de 5 ml, se combinó 4-cloro-N-(3-fluoro-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (70 mg, 0,19 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (96,57 mg, 0,23 mmol), dimetoxietano (2 ml) y solución de carbonato de sodio 2M en agua (0,43 ml), tetraquis(trifenilfosfina) se añadió paladio (22,23 mg, 0,02 mmol), se purgó con nitrógeno y se selló el vial. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con metanol/diclorometano al 30% y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol/diclorometano al 30%. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-70% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidina-4-il)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H35FN7O4: 619,7; encontrado: 620,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,30 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,63 - 8,53 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,16 - 4,93 (m, 3H), 4,48 (dt, J = 29,7, 6,3 Hz, 4H), 4,25-3,90 (m, 2H), 3,46 - 3,26 (m, 2H), 3,26 - 3,11 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,98-1,60 (m, 8H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 3H).
Ejemplo 311: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-N)pipendm-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0919]
Figure imgf000205_0002
[0920] En un tubo de microondas de 5 ml, se combinó 4-cloro-N-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (70 mg, 0,2 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (101,6 mg, 0,24 mmol), dimetoxietano (2 ml) y una solución de carbonato de sodio 2M en agua (0,46 ml), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (23,39 mg, 0,02 mmol) se añadió, se purgó con nitrógeno y se selló el vial. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con metanol/diclorometano al 30% y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol/diclorometano al 30%. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-70% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidina-4-il)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H36FN7O4: 601,7; encontrado: 602,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,30 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,63 - 8,53 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,16 -4,93 (m, 3H), 4,48 (dt, J = 29,7, 6,3 Hz, 4H), 4,25-3,90 (m, 2H), 3,46 - 3,26 (m, 2H), 3,26 - 3,11 (m, 1H), 2,78 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,84 (t, J = 10,6 Hz, 4H), 1,76-1,58 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 3H).
Ejemplo 312: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0921]
Figure imgf000206_0001
[0922] 1-fluoro-4-nitrobenceno (0,9 ml, 8,5 mmol), 1-(3-metiloxetan-3-il)piperazina (1328,64 mg, 8,5 mmol), carbonato de potasio (3526,15 mg, 25,51 mmol) en acetonitrilo (13 ml) se agitó a 150°C durante 2 noches. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 1-(3-metiloxetan-3-il)-4-(4-nitrofenil)piperazina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C14H19N3O3: 277,3; encontrado: 278,0
1- (3-metiloxetan-3-il)-4-(4-nitrofenil)piperazina (2030 mg, 7,32 mmol), paladio (10%, 389,5 mg, 0,37 mmol) sobre carbón en etanol (11 ml) se combinaron en un matraz PARR y se agitaron en el hidrogenador durante la noche a 0,31 MPa (45 PSI). La reacción se filtró sobre celite y se lavó con metanol/diclorometano al 25%, se concentró para proporcionar 4-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C14H21N3O: 247,3; encontrado: 248,1 Se combinaron 4-(4-(1-metilciclobutil)piperazin-1-il)anilina (800 mg, 3,06 mmol), carbonato de potasio (1269,09 mg, 9,18 mmol) en diclorometano (15,5 ml), se enfriaron a 0°C, seguido de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (459,03 mg, 3,06 mmol) en diclorometano (15,5 ml) que se enfrió a 0°C antes de la adición y se agitó a 0°C durante 5 minutos. La reacción se sometió a 225 mg adicionales de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina en diclorometano (5 ml) y se agitó durante 5 minutos más. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con metanol/diclorometano al 30%, se secó, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-cloro-N-(4-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C17H21ClN6O: 360,8; encontrado: 361,4
En un tubo de microondas de 5 ml, se combinó 4-cloro-N-(4-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (70 mg, 0,19 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (97,37 mg, 0,23 mmol), dimetoxietano (2 ml) y solución de carbonato de sodio 2M en agua (0,44 ml), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (22,42 mg, 0,02 mmol), se purgó con nitrógeno y se selló el vial. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con metanol/diclorometano al 30% y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol/diclorometano al 30%. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-70% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidina-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2- yl)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H31N8O4: 616,7; encontrado: 617,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,14 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,62 - 8,50 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 21,7, 8,9 Hz, 3H), 6,96 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,16 - 4,93 (m, 3H), 4,45 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,53 - 3,5 (m, 2H), 4,14 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,43 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,96 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,32-1,14 (m, 7H), 0,91 -0,76 (m, 1H).
Ejemplo 313: 5-(4-((4-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[0923]
Figure imgf000207_0001
[0924] 1-fluoro-4-nitrobenceno (0,75 ml, 7,09 mmol), sal de oxalato de 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano (1525,19 mg, 7,09 mmol), carbonato de potasio (2938,46 mg, 21,26 mmol) en acetonitrilo (11 ml) se agitó a 100°C durante 2 noches. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se concentró. El material bruto se lavó con acetato de etilo, se filtró y se secó para proporcionar 2-(4-nitrofenil)-7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H16N2O3 : 248,3; encontrado: 249,1
2-(4-nitrofenil)-7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano (1750 mg, 7,05 mmol), paladio (10%, 375,05 mg, 0,35 mmol) sobre carbono en etanol (10 ml) fueron combinado en un matraz PARR y agitado en el hidrogenador durante la noche a 0,31 MPa (45 PSI). La reacción se filtró sobre celite y se lavó con metanol/diclorometano al 25%, se concentró para proporcionar 4-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H18N2O: 218,3; encontrado: 219,34-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)anilina (800 mg, 3,66 mmol), carbonato de potasio (1519,47 mg, 10,99 mmol) en diclorometano (18 ml) se combinaron, se enfriaron a 0°C, seguido de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (549,59 mg, 3,66 mmol) en diclorometano (18 ml) que se enfrió a 0°C antes de la adición y se agitó a 0°C durante 5 minutos. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con metanol/diclorometano al 30%, se secó, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar N-(4-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)fenil)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C ^H^C lN sO: 331,8; encontrado: 332,6
En un tubo de microondas de 5 ml, se combinó N-(4-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)fenil)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina (65 mg, 0,2 mmol)), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (98,33 mg, 0,24 mmol), dimetoxietano (2 ml) y solución de carbonato de sodio 2M en agua (0,44 ml), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (22,64 mg, 0,02 mmol), se purgó con nitrógeno y se selló el vial. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con metanol/diclorometano al 30% y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol/diclorometano al 30%. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 0 - 70% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 5-(4-((4-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-ilo)anilino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34FN7O4: 587,6; encontrado: 588,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,07 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,67 - 8,45 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 17,9, 8,5 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 2H), 5,24-4,90 (m, 3H), 4,59 - 4,30 (m, 2H), 4,28 - 3,86 (m, 1H), 3,71 - 3,45 (m, 8H), 2,13-1,64 (m, 6 H), 1,36-1,10 (m, 3H).
Ejemplo 314: 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-M)oxi)feml)-1,3,5-triazm-2-il)ammo)feml)morfolm-2-carboxamida
[0925]
Figure imgf000207_0002
[0926] 1-fluoro-4-nitrobenceno (0,75 ml, 7,09 mmol), morfolina-2-carboxamida (1535,03 mg, 9,21 mmol), se agitó carbonato potásico (4897,44 mg, 35,44 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (11 ml) a 100°C durante 3 noches. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se concentró. El en bruto se lavó con acetato de etilo, se filtró y se secó para proporcionar 4-(4-nitrofenil)morfolin-2-carboxamida. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C11H13N3O4: 251,2; encontrado: 252,1
1-(4-nitrofenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina (2810 mg, 9,64 mmol), paladio (10%, 513,21 mg, 0,48 mmol) sobre carbono en etanol (14 ml) se combinaron en un matraz PARR y se agitaron en el hidrogenador durante la noche a 0,31 MPa (45 PSI). La reacción se filtró sobre celite y se lavó con metanol/diclorometano al 25%, se concentró para proporcionar 4-(4-aminofenil)tetrahidro-2H-piran-2-carboxamida.
Lc Ms -ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H16N2O2: 220,3; encontrado: 221,1 Se combinaron 4-(4-aminofenil)morfolina-2-carboxamida (500 mg, 2,26 mmol), carbonato de potasio (936,96 mg, 6,78 mmol) en diclorometano (11 ml), se enfrió a 0°C, seguido de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (338,9 mg, 2,26 mmol) en diclorometano (11 ml) que se enfrió a 0°C antes de la adición y se agitó a 0°C durante 5 minutos. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con metanol/diclorometano al 30%, se secó, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazina)-2-il)amino)fenil)morfolin-2-carboxamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H15ClN6O2: 334,8; encontrado: 335,4
En un tubo de microondas de 0,5-2 ml, se combinó 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolina-2-carboxamida (35 mg, 0,1 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (52,48 mg, 0,13 mmol), dimetoxietano (1 ml) y solución de carbonato de sodio 2M en agua (0,24 ml), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (12,08 mg, 0,01 mmol) se añadió, se sopló con nitrógeno y se selló el vial. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con metanol/diclorometano al 30% y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol/diclorometano al 30%. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-70% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolin-2-carboxamida. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C29H3FN8O4: 590,6; encontrado: 591,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,18 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 3H), 7,34 (d, J = 22,2 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,27 -4,84 (m, 3H), 4,60 -4,30 (m, 1H), 4,24 -3,88 (m, 4H), 3,71 (td, J = 11,2, 2,8 Hz, 2H), 3,52 - 3,33 (m, 2H), 2,67 (d, J = 33,1 Hz, 2H), 2,04-1,72 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 3H).
Ejemplo 315: (R)-4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)pipendm-4-N)oxi)feml)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolina-2-carboxamida
[0927]
Figure imgf000208_0001
[0928] 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolin-2-carboxamida se sometió a cromatografía HPLC quiral (CHIRALCEL OD-H, ACN: metanol (90:10)) para aislar (R)-4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolina-2-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,16 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 7,31 (d, J = 22,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,25 - 4,89 (m, 3H), 4,61 -4,34 (m, 1H), 4,28 -3,86 (m, 4H), 3,71 (td, J = 11,2, 2,8 Hz, 2H), 3,52 -3,41 (m, 2H), 2,70 (d, J = 33,1 Hz, 2H), 2,04-1,72 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 3H).
Ejemplo 316: (S)-4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)pipendm-4-N)oxi)feml)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolina-2-carboxamida
[0929]
Figure imgf000208_0002
[0930] 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolin-2-carboxamida se sometió a cromatografía HPLC quiral (CHIRALCEL OD-H, ACN: metanol (90:10)) para aislar (S)-4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolina-2-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,16 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 7,32 (d, J = 22,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,24 - 4,93 (m, 3H), 4,59 -4,33 (m, 1H), 4,23 - 3,89 (m, 4H), 3,71 (td, J = 11,2, 2,8Hz, 2H), 3,51 - 3,33 (m, 2H), 2,70 (d, J = 33,1 Hz, 2H), 2,04-1,69 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 3H).
Ejemplo 317: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-N)feml)ammo)-1,3,5-tnazm-2-il)benzonitrilo
[0931]
Figure imgf000209_0001
[0932] 1-fluoro-4-nitrobenceno (0,75 ml, 7,09 mmol), hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol (1378,49 mg, 9,21 mmol), carbonato de potasio (4897,44 mg, 35,44 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (11 ml) se agitó a 100°C durante 3 noches. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-nitrofenil)hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H14N2O3: 234,3; encontrado: 235,1
5-(4-nitrofenil)hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol (1530 mg, 6,53 mmol), paladio (10%, 347,54 mg, 0,33 mmol) sobre carbono en etanol (10 ml) se combinaron en un matraz PARR y se agitaron en el hidrogenador durante 1 hora a 0,31 MPa (45 PSI). La reacción se filtró sobre celite y se lavó con metanol/diclorometano al 25% y se concentró para proporcionar 4-(tetrahidro- 1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H16N2O: 204,3; encontrado: 205,1
4-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)anilina (500 mg, 2,45 mmol), carbonato de potasio (1014,88 mg, 7,34 mmol) en diclorometano (12 ml) se combinaron, se enfriaron a 0°C, seguido de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (367,08 mg, 2,45 mmol) en diclorometano (12 ml) y se agitaron a 0°C durante 5 minutos. El material bruto se inactivó con agua, se extrajo con metanol/diclorometano al 30%, se lavó con agua, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-cloro-N-(4-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-^H-^ClNsO: 317,8; encontrado: 318,5
En un tubo de microondas de 2-5 ml, se combinó 4-cloro-N-(4-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)fenil)-1,3,5-triazin-2- amina (70 mg, 0,22 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (110,56 mg, 0,26 mmol), dimetoxietano (2 ml) y solución de carbonato de sodio 2M en agua (0,5 ml), se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (25,46 mg, 0,02 mmol), se purgó con nitrógeno y se selló el vial. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con metanol/diclorometano al 30% y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol/diclorometano al 30%. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-60% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3- fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidina-4-il)oxi)-5-(4-((4-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H32FN7O4 : 573,6; encontrado: 574,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,06 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,64 - 8,45 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 16,4, 8,5 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 11,6, 8,5 Hz, 2H), 5,26 - 4,86 (m, 3H), 4,56 - 4,32 (m, 2H), 4,25 - 3,91 (m, 2H), 3,89 -3,72 (m, 2H), 3,60 -3,48 (m, 2H), 3,25 -3,03 (m, 3H), 2,97 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,98-1,83 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,6, 3,3 Hz, 3H).
Ejemplo 318: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-pirazol-5-carboml)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-N)pipendm-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0933]
Figure imgf000210_0001
[0934] 2-(((3R,4S)-3-fluorop¡per¡d¡na-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-ilo)benzonitrMo (70 mg, 0,13 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (2 ml), N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,05 ml, 0,26 mmol), N-[(d¡met¡lam¡no)-1H-1,2,3-tr¡azolo-[4,5-b] p¡r¡d¡n-1-¡lmet¡len]-N-met¡lmetanam¡n¡o-hexafluorofosfato N-óx¡do (75,58 mg, 0,2 mmol), ác¡do 1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (29,63 mg, 0,26 mmol) se añad¡ó y se dejó ag¡tar la reacc¡ón durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó con metanol/d¡clorometano al 30% y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol/d¡clorometano al 30%. Los extractos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (aceton¡tr¡lo al 0-60% en agua, tampón de ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1%) para proporc¡onar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-h¡drox¡propano¡l)p¡per¡d¡na-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(tetrah¡dro-1H-furo[3,4-c]p¡rrol-5(3H)-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H34FN9O3: 623,7; encontrado: 624,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,66 - 8,46 (m, 2H), 7,92 - 7,75 (m, 1H), 7,65 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,60 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,28 -4,83 (m, 3H), 4,53 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 4,38 -4,19 (m, 1H), 3,68 - 3,35 (m, 2H), 2,80 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,13-1,53 (m, 10 H).
Ejemplo 319: 2-(((3R,4S)-1-(2-(1H-1,2,3-tnazol-5-N)acetN)-3-fluoropipendm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0935]
Figure imgf000210_0002
[0936] 2-(((3R,4S)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo (50 mg, 0,09 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1,3 ml), N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,03 ml, 0,19 mmol), N-[(d¡met¡lam¡no)-1H-1, 2,3-tr¡azolo-[4,5-b]p¡r¡d¡n-1-¡lmet¡len]-N-met¡lmetanam¡n¡ohexafluorofosfato N-óx¡do (53,89 mg, 0,14 mmol), ác¡do 2-(1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡lo)acét¡co (23,95 mg, 0,19 mmol) se añad¡ó y se dejó ag¡tar la reacc¡ón durante 1 hora a temperatura amb¡ente. De acuerdo con LCMS, la reacc¡ón se completó pero se dejó func¡onar durante 3 horas y 30 m¡nutos. La mezcla se d¡luyó con metanol/d¡clorometano al 30% y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol/d¡clorometano al 30%. Los extractos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparativa (aceton¡tr¡lo al 0-40% en agua, tampón de ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1%) para proporc¡onar 2-(((3R,4S)-1-(2-(1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)acet¡l)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN11O3: 639,7; encontrado: 640,21H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,16 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 7,74 - 7,47 (m, 4H), 6,97 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 5,06 (d, J = 58,3 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,39 (s, 1H), 3,94 (d, J = 19,8 Hz, 2H), 3,86 -3,56 (m, 1H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 3,14 (m, 5H), 2,41 (dd, J = 6,0, 3,7 Hz, 2H), 1,91 (d, J = 37,7 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 3,3 Hz, 1H).
Ejemplo 320: 2-(((3R,4S)-1-(2-(1H-pirazol-5-il)acetil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0937]
Figure imgf000211_0001
[0938] 2-(((3R ,4S )-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)amino)-1,3,5-tr¡az¡n-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1,3 ml), N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,03 ml, 0,19 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (53,89 mg, 0,14 mmol), ác¡do 2-(1H-p¡razol-5-¡l)acét¡co (23,77 mg, 0,19 mmol) se añad¡ó y se dejó ag¡tar la reacc¡ón durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla se diluyó con metanol/d¡clorometano al 30% y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol/d¡clorometano al 30%. Los extractos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (aceton¡tr¡lo al 0-40% en agua, tampón de ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 %) para proporc¡onar 2-(((3R ,4S )-1-(2-(1H-pirazol-5-¡l)acet¡lo)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C33H35FN10O3: 638,7; encontrado: 639,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,16 (d, J = 19,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 7,76 -7,52 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 6,99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,26 (td, J = 2,1, 1,2 Hz, 1H), 5,33 - 4,89 (m, 4H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 27,5 Hz, 1H), 4,23 - 3,99 (m, 1H), 3,90-3,66 (m, 1H), 3,53 -3,38 (m, 2H), 3,22 -3,12 (m, 4H), 2,41 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 4H), 1,95 (d, J = 49,2 Hz, 2H).
Ejemplo 321: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[0939]
Figure imgf000211_0002
[0940] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-¡l)benzon¡tr¡lo (50 mg, 0,09 mmol) se disolvió en diclorometano (1,3 ml), N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,03 ml, 0,19 mmol), N-[(d¡met¡lam¡no)-1H-1,2,3-tr¡azolo-[4,5-b]p¡r¡d¡n-1-¡lmet¡leno]-N-met¡lmetanam¡n¡ohexafluorofosfato N-óxido (53,89 mg, 0,14 mmol), ácido 3-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (23,77 mg, 0,19 mmol) se añadió y se dejó agitar la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la reacción se sometió a 0,5 mL-1 mL de DMF hasta que todo el precipitado se disolvió. Se dejó agitar la reacción durante la noche. La reacción se concentró y luego se purificó mediante HPLC preparativa (0-40% de acetonitrilo en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-metil-1H-p¡razol-5-carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H35FN10O3: 638,7; encontrado: 639,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,90 (s, 1H), 10,15 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 8,74 - 8,45 (m, 2H), 7,82 - 7,51 (m, 3H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,24 -4,80 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,35 - 4,22 (m, 1H), 3,92 - 3,50 (m, 1H), 3,44 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,13 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,39 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,20-1,85 (m, 2H).
Ejemplo 322: 2-(((3R,4S)-1-(4-cloro-1H-pirazol-5-carboml)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[0941]
Figure imgf000212_0001
[0942] 2-(((3R,4S)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1,3 ml), N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,03 ml, 0,19 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (53,89 mg, 0,14 mmol), ác¡do 3-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (23,77 mg, 0,19 mmol) se añad¡ó y se dejó ag¡tar la reacc¡ón durante 1 hora a temperatura amb¡ente. Después, la reacc¡ón se somet¡ó a 0,5 mL-1 mL de DMF hasta que todo el prec¡p¡tado se d¡solv¡ó. Se dejó ag¡tar la reacc¡ón durante la noche. Después, la reacc¡ón se somet¡ó a 0,5 mL-1 mL de DMF hasta que todo el prec¡p¡tado se d¡solv¡ó. Se dejó ag¡tar la reacc¡ón durante la noche. La reacc¡ón se concentró y luego se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (aceton¡tr¡lo al 0-40% en agua, tampón de ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1%) para proporc¡onar 2-(((3R,4s)-1-(4-cloro-1H-p¡razol-5-carbon¡l)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C32H32CFN 10O3: 659,1; encontrado: 659,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,14 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,71 - 7,48 (m, 3H), 6,95 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 5,33 -4,81 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,41 - 4,25 (m, 1H), 4,00 - 3,50 (m, 1H), 3,44 (h, J = 6,4 Hz, 2H), 3,14 (m, 5H), 2,44 - 2,28 (m, 4H), 2,03 (d, J = 17,5 Hz, 2H).
Ejemplo 323: 2-(((3R,4S)-1-(3-ammo-4-cloro-1H-pirazol-5-carboml)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[0943]
Figure imgf000212_0002
[0944] 2-(((3R,4S)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡na-2-¡l)benzon¡tr¡lo (50 mg, 0,09 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1,3 ml), N,N-D¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,2 ml, 1,13 mmol), N-[(d¡met¡lam¡no)-1H-1,2,3-tr¡azolo-[4,5-b]p¡r¡d¡n-1-¡lmet¡len]-N-met¡lmetanam¡n¡ohexafluorofosfato N-óx¡do (53,89 mg, 0,14 mmol), ác¡do 3-am¡no-4-cloro-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (30,45 mg, 0,19 mmol) y se dejó ag¡tar la reacc¡ón durante 1 hora a temperatura amb¡ente. Después, la reacc¡ón se somet¡ó a 0,5 ml-1 ml de DMF hasta que todo el prec¡p¡tado se d¡solv¡ó. Se dejó ag¡tar la reacc¡ón durante la noche. La reacc¡ón se concentró y luego se pur¡f¡có med¡ante HPLc preparat¡va (0-40% de aceton¡tr¡lo en agua, tampón de ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1%) para proporc¡onar 2-(((3R,4S)-1-(3-am¡no-4-cloro-1H-p¡razol-5-carbon¡l)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C32H33CFN 11O3: 674,1; encontrado: 674,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,16 (s, 1H), 10,12 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 7,79 -7,45 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,27 - 4,82 (m, 2H), 4,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,38 -4,18 (m, 1H), 4,13 - 3,90 (m, 1H), 3,80 - 3,35 (m, 2H), 3,20 - 3,05 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,40 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,10-1,80 (m, 2H).
Ejemplo 324: 2-(((3R,4S)-1-(3-cloro-1H-pirazol-5-carboml)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0945]
Figure imgf000213_0001
[0946] 2-(((3R,4S)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1,3 ml), N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,2 ml, 1,13 mmol), N- [(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (53,89 mg, 0,14 mmol), ác¡do 3-cloro-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (27,62 mg, 0,19 mmol) se añad¡ó y se dejó ag¡tar la reacc¡ón durante 1 hora a temperatura amb¡ente. Después, la reacc¡ón se somet¡ó a 0,5 mL-1 mL de DMF hasta que todo el prec¡p¡tado se d¡solv¡ó. Se dejó ag¡tar la reacc¡ón durante la noche. La reacc¡ón se concentró y luego se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (aceton¡tr¡lo al 0-40% en agua, tampón de ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1%) para proporc¡onar 2-(((3R,4S)-1- (3-cloro-1H-p¡razol-5-carbon¡l)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2- ¡l)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H33CFN 11O3: 674,1; encontrado: 674,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 13,79 (s, 1H), 10,12 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,73 - 7,43 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,4-4,25 (m, 1H), 3,42 (td, J = 11,8, 11,0, 5,5 Hz, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,42 -2,32 (m, 4H), 2,15-1,80 (m, 2H), 1,22 (d, J = 3,4 Hz, 1H).
Ejemplo 325: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolmopiperidma)-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[0947]
Figure imgf000213_0002
1-fluoro-2-metox¡-4-n¡trobenceno (5000 mg, 29,22 mmol), 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)morfol¡na (4974 mg, 29,22 mmol), carbonato de potas¡o (80764 mg, 58,44 mmol) en aceton¡tr¡lo (45 ml) se ag¡tó a 100°C durante la noche. La reacc¡ón se diluyó con acetato de et¡lo, se lavó con agua, se secó, se concentró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (gel de síl¡ce) para proporc¡onar 4-(1-(2-metox¡-4-n¡trofen¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)morfol¡na. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C16H23N304: 321,4; encontrado: 322,0
4-(1-(2-metox¡-4-n¡trofen¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)morfol¡na (8470 mg, 26,36 mmol), palad¡o (10%, 4207 mg, 3,953 mmol) sobre carbono en etanol (38 ml) se comb¡naron en un matraz PARR y se ag¡taron en el h¡drogenador durante 1 hora a 0,31 MPa (45 PSI). La reacc¡ón se f¡ltró sobre cel¡te y se lavó con metanol/d¡clorometano al 25% y se concentró para proporc¡onar 3-metox¡-4-(4-morfol¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)an¡l¡na. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C16H25N3O2: 291,4; encontrado: 292,0
Se comb¡naron 3-metox¡-4-(4-morfol¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)an¡l¡na (2000 mg, 6,86 mmol) y carbonato de potas¡o (2845,8 mg, 20,59 mmol) en d¡clorometano (34 ml), se enfr¡aron a 0°C, segu¡do de 2,4-d¡cloro-1,3,5-tr¡az¡na (1029,32 mg, 6,86 mmol) en d¡clorometano (34 ml) y la reacc¡ón se ag¡tó a 0°C durante 5 m¡nutos. La reacc¡ón se f¡ltró, se lavó con d¡clorometano. El f¡ltrado se ¡nact¡vó con agua, se lavó con agua y se secó para proporc¡onar 4-cloro-N-(3-metox¡-4-(4-morfol¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na.
LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C-igH25ClN602: 590,0; encontrado: 591,5
Se cargó un vial de m¡croondas de 10-20 ml con (3R,4S)-terc-but¡lo 4-(2-c¡ano-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡)-3-fluorop¡per¡d¡n-1-carbox¡lato (496,04 mg, 1,11 mmol), 4-cloro-N-(3-metox¡-4-(4-morfol¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na (375 mg, 0,93 mmol), carbonato de sod¡o 2M (2,08 ml), palad¡o-tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na (63,62 mg, 0,06 mmol) en 10 ml de d¡metox¡etano, soplado con n¡trógeno, ¡rrad¡ado durante 20 m¡nutos a 150°C. La reacc¡ón se extrajo con metanol/d¡clorometano al 30%, se secó, se f¡ltró, se concentró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (gel de sílice) para proporc¡onar 4-(2-c¡ano-4-(4-((3-metox¡-4-(4-morfol¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fenox¡)-3-fluorop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de (3R,4S)-terc-but¡lo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C36H45FN8O5: 688 ,8 ; encontrado: 689,4 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (450 mg, 0,65 mmol) se disolvió en diclorometano (3 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6,53 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añadieron 0,1 ml más de TFA y la reacción se agitó durante 10 minutos. más. La reacción se enfrió a 0°C, se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1 ,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H37FN8O3: 588,7; encontrado: 589,3 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,08 mmol) se disolvió en dimetilformamida (0,5 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,17 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetaninaminiohexafluorofosfato N-óxido (48,57 mg, 0,13 mmol), 2-hidroxiacético (12,92 mg, 0,17 mmol) se añadió y se dejó agitar la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró y luego se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-40% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidina-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H39FN8O5: 646,7; encontrado: 647,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,22 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 - 8,50 (m, 2H), 7,74 -7,54 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,22 -4,90 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,42 -4,03 (m, 4H), 4,00 -3,60 (m, 4H), 3,60 - 3,50 (m, 5H), 3,42 - 3,32 (m, 3H), 3,23 - 3,04 (m, 1H), 2,21 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz, 2H), 2.06-1,73 (m, 5H), 1,65-1,42 (m, 2H).
Ejemplo 326: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0948]
Figure imgf000214_0001
[0949] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,08 mmol) se disolvió en dimetilformamida (0,5 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,17 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (48,57 mg, 0,13 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (15,3 mg, 0,17 mmol) se añadió y la reacción se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró y luego se purificó mediante HPLC preparativa (0-40% de acetonitrilo en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [m H]+calculado para C34H41FN8O5: 660,7; encontrado: 661,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,23 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 -8,51 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,22 - 4,90 (m, 3H), 4,58 - 4,38 (m, 2H), 4,22 - 3,90 (m, 2H), 3,90 - 3,75 (m, 4H), 3,6­ 3,55 (m, 5H), 3,45 - 3,33 (m, 3H), 3,25-3,05 (m, 1H), 2,20 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,06-1,72 (m, 5H), 1,52 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 2,7 Hz, 3H).
Ejemplo 327: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidm-4-M)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolmopiperidm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0950]
Figure imgf000215_0001
[0951] 2-(((3R,4S)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((3-metox¡-4-(4-morfol¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,08 mmol) se d¡solv¡ó en d¡met¡lformam¡da (0,5 ml), N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,03 ml, 0,17 mmol), N-[(d¡met¡lam¡no)-1H-1,2,3-tr¡azolo-[4,5-b]p¡r¡d¡n-1-¡lmet¡leno]-N-met¡lmetanam¡n¡ohexafluorofosfato N-óx¡do (48,57 mg, 0,13 mmol), ác¡do 2-c¡anoacét¡co (14,45 mg, 0,17 mmol) se añad¡ó y la reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se concentró y luego se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (0 - 40% de aceton¡tr¡lo en agua, tampón de ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1%) para proporc¡onar 2-(((3R,4S)-1-(2-c¡anoacet¡l)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((3-metox¡-4-(4-morfol¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H38FN9O4: 655,7; encontrado: 656,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,23 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 - 8,54 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40-7,20 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,29 - 4,92 (m, 2H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 4,25 - 3,90 (m, 3H), 3,88-3,70 (m, 4H), 3,70 - 3,56 (m, 5H), 3,40-3,34 (m, 3H), 2,20 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 17,1 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 12,3 Hz, 3H), 1,52 (q, J = 11,5 Hz, 3H).
Ejemplo 328: 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[0952]
Figure imgf000215_0002
[0953] Paso 1: Preparación de 4-(4-bromo-2-ciano-6-fluorofenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-tercbutilo: La res¡na de PS-PPh3 (5,34 g, 20,4 mmol 4,4 equ¡v) se añad¡ó a 500 ml de RBF secado que luego se tapó y se lavó abundantemente con n¡trógeno. La res¡na se suspend¡ó en 75 ml de THF anh¡dro. Después de un período de 2 m¡n, se añad¡ó en una sola porc¡ón 5-bromo-3-fluoro-2-h¡drox¡benzon¡tr¡lo (1 g, 4,63 mmol) d¡suelto en 38 ml de THF anh¡dro. La suspens¡ón resultante se mezcló brevemente, después de lo cual se añad¡ó una soluc¡ón de DEAD en una sola porc¡ón. A cont¡nuac¡ón, esta mezcla se ag¡tó en un ag¡tador orbital durante 30 m¡n, después de lo cual una soluc¡ón de 3-fluoro-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (3R,4R)-terc-but¡lo (1,27 g, 5,79 mmol) en THF (38 ml) se añad¡ó en una sola porc¡ón. Después, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 3 h. Luego se agregó otra porc¡ón de DEAD. Se mantuvo la ag¡tac¡ón durante la noche. La suspens¡ón resultante se f¡ltró y la res¡na se lavó con THF. El f¡ltrado se evaporó al vacío. Los sól¡dos se d¡solv¡eron en DCM y se añad¡ó agua. La fase orgán¡ca se evaporó a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce con EtOAc en hexanos para dar el producto.
[0954] Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4s)-terc-butilo: 4-(4-bromo-2-c¡ano-6-fluorofenox¡)-3-fluorop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de (3R,4S)-terc-but¡lo (750 mg, 1,8 mmol), acetato de potas¡o (530 mg, 5,4 mmol), b¡s(p¡nacolato)d¡boron (913 mg, 3,6 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (133 mg, 0,18 mmol) se comb¡naron en un tubo sellado. Se añad¡ó 1,4-d¡oxano (25 ml) y la mezcla se calentó a 90°C durante la noche. Después de enfr¡ar, la mezcla se f¡ltró a través de un lecho corto de Cel¡te, eluyendo con 1,4-d¡oxano. El f¡ltrado se concentró hasta sequedad a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante una columna de gel de síl¡ce con el s¡stema ESCO con MeOH al 0-5% en CH2Cl2 para dar el producto.
[0955] Paso 3: Preparación de 4-(2-ciano-6-fluoro-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: A una mezcla de (3R,4S)-terc-but¡lo 4-(2-c¡ano-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡)-3-met¡lp¡per¡d¡na-1-carbox¡lato (372 mg, 0,81 mmol), 4-cloro-N (4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (280 mg, 0,81 mmol) y Pd(PPh3)4(70 mg, 0,061 mmol) en 1,2-DME (4 ml), se añadió una solución de carbonato de sodio 2M (1,82 ml). La mezcla se hizo funcionar en microondas a 130°C durante 75 minutos. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de DCM y MeOH (1:1), se filtró a través de un lecho corto de Celite. El filtrado bifásico se concentró a presión reducida. Se añadió etanol y se concentró. El residuo se pasó sobre una columna de gel de sílice con MeOH al 5-15% en CH2Cl2 para dar el producto. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C33H38F2N8O4: 649,3; encontrado: 649,2
[0956] Paso 4: Preparación de 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano)-3-il)piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 4-(2-ciano-6-fluoro-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (414 mg, 0,64 mmol) se recogió en DCM (8 ml) y se trató con TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-20% en diclorometano para dar el producto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H30F2N8O2: 549,3; encontrado: 549,2
[0957] Paso 5: Preparación de 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo: A una mezcla de 3-fluoro-2-(((3R,4s)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (50 mg), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (16 mg) y TEA (45 mg) en DMF (3 ml) se añadió HATU (69 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando MeOH al 5-20% en CH2Cl2 como eluyente para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,22 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,53 - 8,24 (m, 2H), 7,55 (t, 2H), 6,95 (d, 2H), 5,02 (m, 2H), 4,90 (d, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,46 (t, 3H), 4,24 - 3,81 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,14 (d, 4H), 2,40 (d, 4H), 2,13-1,79 (m, 2H), 1,12 (d, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34F2N8O4: 621,3; encontrado: 621,4
Ejemplo 329: 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[0958]
Figure imgf000216_0001
[0959] A una mezcla de 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol), ácido glicólico (14 mg, 0,18 mmol) y TEA (45 mg, 0,37 mmol) en DMF (3 ml) se añadió HATU (69 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con sistema ESCO usando MeOH al 5-20% en CH2Cl2 como eluyente para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,22 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,53 -8,26 (m, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,12 - 6,86 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,24 - 3,99 (m, 3H), 3,93 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,52 - 3,37 (m, 1H), 3,13 (m, 5H), 2,40 (m, 4H), 2,13-1,84 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C30H32F2N8O4: 607,3; encontrado: 607,4
Ejemplo 330: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-3-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0960]
Figure imgf000217_0001
[0961] 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-il)benzonitrilo (35 mg, 0,064 mmol), HATU (48 mg, 0,128 mmol), TeA (32 mg, 0,26 mmol) y ác¡do 2-c¡anoacét¡co (11 mg, 0,128 mmol) se d¡solv¡eron en DMF (2 ml) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La fase orgán¡ca se evaporó y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va. Las fracc¡ones se tomaron y extrajeron con DCM y se lavaron con una soluc¡ón acuosa de NaHCO3. La fase orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró. El filtrado se evaporó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,28 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,53 - 8,32 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,14 - 6,92 (m, 2H), 5,07 (d, 1H), 5,01 - 4,80 (m, 2H), 4,72 (m, 4H), 4,33 (m, 1H), 4,25 - 3,93 (m, 3H), 3,72 - 3,52 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,25-1,78 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H31F2N9O3: 616,3; encontrado: 616,4
Ejemplo 331: 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxipropanoN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[0962]
Figure imgf000217_0002
[0963] 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo (25 mg, 0,046 mmol), HATU (35 mg, 0,09 mmol), TeA (22 mg, 0,18 mmol) y ác¡do 3-h¡drox¡propano¡co (8 mg, 0,09 mmol) se d¡solv¡eron en DMF (2 ml) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La fase orgán¡ca se evaporó y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparativa. Las fracc¡ones se tomaron y extrajeron con DCM y se lavaron con una soluc¡ón acuosa de NaHCO3. La fase orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró. El f¡ltrado se evaporó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,28 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,54 - 8,27 (m, 2H), 7,60 (t, 2H), 7,04 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,94 - 4,81 (m, 2H), 4,73 (m, 4H), 4,36 -4,15 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,96 - 3,70 (m, 2H), 3,62 (m, 3H), 3,16-2,85 (m, 4H), 2,48 (m, 6 H), 2,16­ 1,76 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34F2N8O4: 620,3; encontrado: 621,4
Ejemplo 332: 5-(4-((4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)anilino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo
[0964]
Figure imgf000217_0003
[0965] A una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitnlo (222 mg, 0,70 mmol) en DMF (4 ml) se trató con 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)anilina (145 mg, 0,70 mmol) y DIEA (0,18 g, 1,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,65 - 8,40 (m, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,94 - 3,77 (m, 3H), 3,71 - 3,40 (m, 7H), 3,12 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,68 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H30N6O3: 487,2; encontrado: 487,3
Ejemplo 333: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-oxooxazolidm-4-carboml)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[0966]
Figure imgf000218_0001
[0967] 2-(((3R,4S)-3-fluoropipendin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (82 mg, 0,15 mmol), HATU (117 mg, 0,31 mmol), TeA (76 mg, 0,62 mmol) y ácido (S)-2-oxooxazolidin-4-carboxílico (41 mg, 0,31 mmol) se disolvieron en DMF (4 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones se tomaron y extrajeron con DCM y se lavaron con una solución acuosa de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,11 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,44 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,71 - 7,42 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 5,22 -4,93 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,63 -4,39 (m, 6 H), 4,38 -4,12 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,13 m, 5H), 2,40 (m, 4H), 1,99 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN9O5: 644,3; encontrado: 644,3
Ejemplo 334: 2-(((3R,4S)-1-(3-ammo-1H-1,2,4-triazolo-5-carboml)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[0968]
Figure imgf000218_0002
[0969] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (70 mg, 0,13 mmol), HAt U (100 mg, 0,26 mmol), D iEa (52 mg, 0,4 mmol) y ácido 3-amino-1H-1,2,4-triazolo-5-carboxílico (34 mg, 0,26 mmol) se disolvió en DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en columna de gel de sílice con sistema ESCO con MeOH al 5-20% en CH2Cl2 para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 10,12 (d, J = 22,3 Hz, 1H), 8,81 - 8,66 (m, 1H), 8,66 -8,42 (m, 2H), 7,71 -7,34 (m, 3H), 6,95 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,26 -4,85 (m, 2H), 4,51 (m, 4H), 4,17 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,12-1,79 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H33FN12O3: 641,3; encontrado: 641,4
Ejemplo 335: N-((S)-1-((3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-il)-1-oxopropan-2-il) acetamida
[0970]
Figure imgf000219_0001
[0971] 2-(((3R,4S)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-il)benzonitrilo (60 mg, 0,11 mmol), HATU (86 mg, 0,23 mmol), DIEA (44 mg, 0,34 mmol) y ác¡do (S)-2-acetam¡dopropano¡co (30 mg, 0,23 mmol) en DMF (4 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La fase orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce con MeOH al 5-20% en CH2Cl2 para dar el producto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H38FN9O4: 644,3; encontrado: 644,3
Ejemplo 336: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(pirazm-2-carboml)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0972]
Figure imgf000219_0002
[0973] 2-(((3R ,4S )-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡lo)benzon¡tr¡lo (40 mg, 0,075 mmol) se d¡solv¡ó en d¡met¡lformam¡da (5 ml), N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,04 ml, 0,23 mmol), (1-[B¡s(d¡met¡lam¡no)met¡leno]-1H-1,2,3-tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n¡o 3-óx¡do hexafluorofosfato) (57 mg, 0,15 mmol), ác¡do p¡raz¡n-2-carboxíl¡co (19 mg, 0,15 mmol) se añad¡ó y se dejó ag¡tar la reacc¡ón durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla se diluyó con metanol/d¡clorometano al 20% y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con metanol/d¡clorometano al 20%. Los extractos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va en fase normal (0-25% de metanol/d¡clorometano) para proporc¡onar 2-(((3R ,4S )-3-fluoro-1-(p¡raz¡n-2-carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+ (m / z ): [M+H]+ calculado para C33H33FN10O3: 636,68; encontrado: 637,17 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,15 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 8,86 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 8,82 -8,65 (m, 3H), 8,65 - 8,43 (m, 2H), 7,79 - 7,41 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,37 - 4,75 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,37 -3,34 (m, 5H), 3,11 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,43 (t, J = 23,6 Hz, 4H), 2,27-1,78 (m, 2H).
Ejemplo 337: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(pinmidm-4-carboml)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0974]
Figure imgf000220_0001
[0975] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336 excepto que se reemplazó con ácido 4-pirimidincarboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H33FN10O3: 636,68; encontrado: 637,22. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,14 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 9,26 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dd, J = 5,1, 2,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 13,3, 5,0 Hz, 2H), 7,83 - 7,42 (m, 4H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,35 - 4,84 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,39 - 3,20 (m, 5H), 3,12 (bs, 4H), 2,39 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,24-1,80 (m, 2H).
Ejemplo 338: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(pindazma-4-carboml)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0976]
Figure imgf000220_0002
[0977] Esta molécula se sintetizó de la misma manera en el Ejemplo 336 excepto que se reemplazó con ácido 4-piridazincarboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H33FN10O3: 636,68; encontrado: 637,22. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,14 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 9,49 - 9,15 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,68 - 8,42 (m, 2H), 7,76 (ddd, J = 15,9, 5,3, 2,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,42 (m, 3H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,32 - 4,81 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 -3,18 (m, 5H), 3,18 -2,95 (m, 4H), 2,39 (t, J = 6,1, 4H), 2,04 (m, 2H).
Ejemplo 339: 2-(((3R,4S)-1-(3-ammopirazma-2-carboml)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano)-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0978]
Figure imgf000221_0001
[0979] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336 excepto que se reemplazó con ácido 3-amino-2-pirazincarboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H34FN11O3: 651,69; encontrado: 652,27. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,15 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 8,83 -8,41 (m, 2H), 8,05 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,44 (m, 3H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,54 (m, 3H), 5,40 - 4,72 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,35 - 3,52 (m, 2H), 3,52 - 3,21 (m, 3H), 3,13 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,39 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,94 (m, 2H).
Ejemplo 340: 2-(((3R,4S)-1-(6-ammopirazma-2-carboml)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano)-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[0980]
Figure imgf000221_0002
[0981] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336 excepto que se reemplazó con ácido 6-amino-2-pirazincarboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H34FN11O3: 651,69; encontrado: 652,32. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,12 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,43 (m, 3H), 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,69 (s, 2H), 5,32 - 4,79 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,34 - 3,88 (m, 1H), 3,83 - 3,33 (m, 3H), 3,21 - 2,98 (m, 4H), 2,47 - 2,30 (m, 5H), 2,20-1,80 (m, 2H).
Ejemplo 341: 2-(((3R,4S)-1-(5-aminopirazina-2-carbonil)-3-fluoropipendin-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano)-3-il)piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0982]
Figure imgf000222_0001
[0983] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 336 excepto que se sustituyó con ácido 5-amino-2-pirazincarboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H34FN11O3: 651,69; encontrado: 652,27. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 810,12 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,89 -7,71 (m, 1H), 7,71 -7,41 (m, 3H), 6,97 (bs, 4H), 5,14 (d, J = 21,6 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,29 - 3,48 (m, 1H), 3,48 - 3,36 (m, 3H), 3,21 - 2,99 (m, 4H), 2,47 - 2,29 (m, 4H), 2,00 (s, 2H).
Ejemplo 342: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)pipendm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(3-hidroxi-3-metNazetidm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0984]
Figure imgf000222_0002
[0985] Paso 1:1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-3-metilazetidin-3-ol: 1-(4-aminofenil)-3-metilazetidin-3-ol (680 mg, 4 mmol) y carbonato de potasio (1,581 g, 11 mmol) se cargaron en un matraz RB bajo nitrógeno y se añadió dimetilformamida (15 ml) y la suspensión se enfrió a 0°C usando un baño de hielo. Se colocó 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (572 mg, 4 mmol) en un vial de 50 ml y se disolvió en dimetilformamida (5 ml) y se enfrió a 0°C durante 10 min. A continuación, se añadió la triazina mediante una jeringa a la suspensión durante 2 min y se dejó reaccionar a 0°C durante 5 min. Luego se añadió agua (100 ml) y metanol/diclorometano al 20% (100 ml) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase normal (15-85% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-3-metilazetidin-3-ol.
[0986] Paso 2: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: 1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-3-metilazetidin-3-ol (89 mg, 0,31 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan)-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (150 mg, 0,36 mmol), carbonato de sodio (129 mg, 1,24 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (35 mg, 0,03 mmol) se colocaron en un recipiente de reacción de microondas y al mismo se le añadió dimetoxietano (3 ml) y agua (2 ml) y luego se colocó en un reactor de microondas a 150°C durante 20 min. Luego se añadió agua (100 ml) y metanol/diclorometano al 20% (100 ml) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase normal (0-20% de metanol/diclorometano) para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo.
[0987] Paso 3: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(3-hidroxi-3-metNazetidm-1-N)fenM)ammo)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato (118 mg, 0,21 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml) y a esto se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y se dejó reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la reacción se concentró a presión reducida y al residuo se le añadió bicarbonato de sodio saturado y metanol/diclorometano al 20% y la capa orgánica extraída se lavó con bicarbonato de sodio saturado (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo que se usó directamente en la siguiente reacción.
[0988] Paso 4: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)pipendm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(3-hidroxi-3-metNazetidm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (76 mg, 0,16 mmol), (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato) (91 mg, 0,24 mmol), ácido L-(+)-láctico (29 mg, 0,32 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,056 ml, 0,32 mmol) se añadieron todos a un matraz de 100 ml y se disolvieron en dimetilformamida (5 ml) y se dejaron reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añadió agua (100 ml) y metanol/diclorometano al 20% (100 ml) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase normal (0-20% de metanol/diclorometano) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H30FN7O4: 547,58; encontrado: 548,22. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,05 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,63 - 8,41 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 18,0, 8,3 Hz, 2H), 6,46 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,30 - 4,78 (m, 3H), 4,64 -3,84 (m, 3H), 3,84 -3,64 (m, 2H), 3,64 -3,47 (m, 2H), 3,47 -3,03 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,34­ 1,16 (m, 3H).
Ejemplo 343: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetN)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((1-metiMH-mdazol-6-N)ammo)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0989]
Figure imgf000223_0001
[0990] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 342 excepto que partiendo de 1-metil-1H-indazol 6-amina y sustituyendo ácido L-(+)-láctico por ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H23FN8O3: 502,50; encontrado: 503,07. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,61 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,75 -8,54 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,98 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 17,7, 8,9 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,25 -4,56 (m, 3H), 4,49 -3,78 (m, 6H), 3,77 - 3,15 (m, 2H), 2,16-1,56 (m, 2H).
Ejemplo 344: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)pipendm-4-N)oxi)-5-(4-((1-metN-1H-mdazol-6-M)ammo)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0991]
Figure imgf000224_0001
Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que se comienza con 1-metil-1H-indazol-6-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H25FN8O3: 516,53; encontrado: 517,07. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 810,59 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,76 - 8,50 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,80 - 7,53 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,31 - 4,82 (m, 3H), 4,59 - 4,27 (m, 1H), 4,27 - 3,80 (m, 4H), 3,77 - 3,03 (m, 2H), 2,13-1,65 (m, 2H), 1,34­ 1,11 (m, 3H).
Ejemplo 345: 2-(((3R,4S)-1-(2,4-dimetiMH-imidazol-5-carboml)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[0992]
Figure imgf000224_0002
[0993] Esta molécula se sintetizó de la misma manera como en el Ejemplo 336 excepto que se reemplaza con ácido 2,5-dimetilimidazol-4-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H37FN10O3: 652,72; encontrado: 653,22. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 811,94 (s, 1H), 10,14 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 23,5, 10,8 Hz, 3H), 6,97 (s, 2H), 5,30 -4,80 (m, 3H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,58 -3,36 (m, 1H), 3,29 - 3,00 (m, 6H), 2,41 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,05 (m, 3H).
Ejemplo 346: 5-(4-((1,3-dimetN-1H-mdazol-6-M)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[0994]
Figure imgf000224_0003
[0995] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que se comienza con 1,3-dimetil-1Hindazol-6-amina y sustituyendo ácido glicólico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H25FN8O3: 516,53; encontrado: 517,12. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,59 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,76 - 8,47 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,32 -4,57 (m, 3H), 4,51 -4,00 (m, 3H), 3,95 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 3,79 - 2,94 (m, 22 H), 2,44 (s, 3H), 1,90 (m, 2H).
Ejemplo 347: 5-(4-((1,3-dimetiMH-mdazol-6-N)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[0996]
Figure imgf000225_0001
[0997] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que se comienza con 1,3-dimetil-1H-indazol-6-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H27FN8O3 : 530,55; encontrado: 531,17. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,59 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,74 - 8,51 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,29 -4,79 (m, 3H), 4,46 (dt, J = 11,0, 6,7 Hz, 1H), 4,25 -3,83 (m, 4H), 3,83 -2,99 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,35-1,09 (m, 3H).
Ejemplo 348: 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3)-M)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[0998]
Figure imgf000225_0002
Paso 1: 2-(((3R,4S)-1-(2,2-dimetiM,3-dioxolano-4-carboml)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[0999] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 336 excepto que se sustituyó con ácido 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxílico.
[1000] 2: 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 2-(((3R,4S)-1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (150 mg, 0,23 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (18 ml) y se añadió HCl (1 M, 2,0 ml) y se dejó que la reacción prosiguiera durante 18 horas. Al día siguiente, la muestra se concentró y se redisolvió en metanol/diclorometano al 20% y se basificó usando bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 ml), se lavó con salmuera (1 x 50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase normal (0-25% de metanol/diclorometano) para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como racemato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN8O5: 618,66; encontrado: 619,27. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,12 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 23,5, 10,4 Hz, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,74 - 4,63 (m, 3H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,41 - 3,83 (m, 4H), 3,78 - 3,34 (m, 3H), 3,13 (m, 4H), 2,40 (m, J = 5,0 Hz, 4H), 1,91 (m, 2H).
Ejemplo 349: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((1-isopropiMH-pirazol-4-N)ammo)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1001]
Figure imgf000226_0001
[1002] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que se comienza con 1 -isopropil-1H-pirazol-4-amina y se sustituye ácido glicólico para ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H25FN8O3: 480,49; encontrado: 481,18. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 29,5 Hz, 1H), 8,66 - 8,44 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 14,5, 0,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,48 (m, 2H), 5,28 - 4,84 (m, 2H), 4,50 (dp, J = 11,3, 6,6 Hz, 1H), 4,41 -3,81 (m, 3H), 3,42 (m, 3H), 2,09-1,70 (m, 2H), 1,42 (dd, J = 13,9, 6,6 Hz, 6 H).
Ejemplo 350: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((1-isopropiMH-pirazol-4-il)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)benzomtrMo
[1003]
Figure imgf000226_0002
[1004] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342 excepto que se comienza con 1-isopropil-1H-pirazol-4-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H27FN8O3: 494,52; encontrado: 495,17. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 29,5 Hz, 1H), 8,64 -8,44 (m, 2H), 7,99 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 7,79 - 7,34 (m, 2H), 5,04 (d, J = 48,3 Hz, 2H), 4,67 -4,25 (m, 2H), 4,25 - 3,82 (m, 1H), 3,82 -2,89 (m, 3H), 2,18-1,65 (m, 2H), 1,42 (dd, J = 14,0, 6,7 Hz, 6 H), 1,32-1,08 (m, 3H).
Ejemplo 351: 5-(4-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1005]
Figure imgf000227_0001
[1006] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que se comienza con 1-etil-1H-pirazol-4-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H25FN8O3: 480,49; encontrado: 481,18. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 89,58 (s, 1H), 8,63 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 - 7,38 (m, 2H), 7,06 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,23 - 4,79 (m, 3H), 4,64-4,26 (m, 1H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 3,75 -2,98 (m, 2H), 2,12-1,66 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28-1,12 (m, 3H).
Ejemplo 352: 5-(4-((1-(2,2-dffluoroetN)-1H-pirazol-4-N)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1007]
Figure imgf000227_0002
[1008] Esta molécula se sintetizó de manera similar al Ejemplo 342, excepto que se comienza con 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina y reemplazando el boronato para 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo en la reacción de Suzuki de microondas. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C23H23F3N8O3: 516,48; encontrado: 517,12.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 30,7 Hz, 1H), 8,67 -8,47 (m, 2H), 8,10 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,81 -7,53 (m, 2H), 6,70 -6,02 (m, 1H), 5,35 -4,79 (m, 3H), 4,64 (qd, J = 15,0, 3,8 Hz, 2H), 4,52 - 4,27 (m, 1H), 4,24 - 2,94 (m, 2H), 1,90 (d, J = 42,5 Hz, 2H), 1,19 (dt, J = 6 ,6 , 3,2 Hz, 3H).
Ejemplo 353: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((1-(oxetan-3)-M)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1009]
Figure imgf000227_0003
[1010] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que se comienza con 1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina y reemplazando el boronato para 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo en la reacción de Suzuki de microondas. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H25FN8O4: 508,50; encontrado: 509,12. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 810,39 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 29,3 Hz, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 8,12 (dd, J = 4,6, 0,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 37,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,79 - 5,43 (m, 1H), 5,26-4,96 (m, 3H), 4,89 (tt, J = 10,3, 6,7 Hz, 4H), 4,46 (dt, J = 11,7, 6,8 Hz, 1H), 4,26­ 3,78 (m, 1H), 3,77 -3,27 (m, 2H), 1,90 (d, J = 45,1 Hz, 2H), 1,40-1,04 (m, 3H).
Ejemplo 354: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((1-(tetrahidro-2H)-piran-4-N)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1011]
Figure imgf000228_0001
[1012] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342 excepto que se comienza con 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-amina y reemplazando el boronato para 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo en la reacción de Suzuki de microondas. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H29FN8O4: 536,56; encontrado: 537,12. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 27,9 Hz, 1H), 8,67 -8,46 (m, 2H), 8,03 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,81 -7,50 (m, 2H), 5,33 -4,84 (m, 3H), 4,44 (m, 2H), 4,26 -3,80 (m, 2H), 3,53 -3,15 (m, 5H), 1,96 (m, 6 H), 1,19 (dt, J = 6,3, 3,4 Hz, 3H).
Ejemplo 355: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)pipendm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-hidroxi)-4-metNpiperidm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1013]
Figure imgf000228_0002
[1014] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que se comienza con 1-(4-aminofenil)-4-metilpiperidin-4-ol. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34FN7O4: 575,63; encontrado: 576,27. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,08 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 8,89 -8,38 (m, 3H), 7,58 (dd, J = 24,8, 10,4 Hz, 3H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,32 -4,71 (m, 3H), 4,45 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,80 -3,43 (m, 1H), 3,45 -3,22 (m, 5H), 3,11 (ddt, J = 11,9, 8,9, 3,9 Hz, 3H), 2,10-1,67 (m, 2H), 1,55 (t, J = 5,6 Hz, 3H), 1,38-1,01 (m, 4H).
Ejemplo 356: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-pirazol-4-carboml)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1015]
Figure imgf000229_0001
[1016] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336 excepto que se reemplazó con ácido (1H)-pirazol-4-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H33FN10O3: 624,67; encontrado: 625,17. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 13,22 (s, 1H), 10,14 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,87 -7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,42 (m, 3H), 6,95 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,41 - 4,76 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,41 - 3,90 (m, 2H), 3,90 - 3,35 (m, 2H), 3,23 - 2,95 (m, 4H), 2,39 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,01 (s, 2H).
Ejemplo 357: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-hidroxipiperidm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1017]
Figure imgf000229_0002
[1018] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo del Ejemplo 342 excepto que se comienza con (R)-1-(4-aminofenil)piperidin-3-ol. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H32FN7O4 : 561,25; encontrado: 562,00. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,14 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 8,88 - 8,37 (m, 2H), 7,77 - 7,35 (m, 3H), 6,93 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 5,33 - 4,89 (m, 3H), 4,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,62 - 3,78 (m, 3H), 3,75 - 3,03 (m, 3H), 2,81 - 2,52 (m, 1H), 2,14-1,38 (m, 5H), 1,24 (dtd, J = 15,3, 6 ,6 , 6,1, 2,9 Hz, 6 H).
Ejemplo 358: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((5-fluoro-6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1019]
Figure imgf000230_0001
[1020] Esta molécula se sintetizó en la misma manera que en el Ejemplo 342 excepto que se comienza con 5-fluoro-6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C30H30F2N9O4: 621,64; encontrado: 622,82. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,43 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 14,9, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,31 - 4,80 (m, 3H), 4,54 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,29-3,00 (m, 8H), 2,45 - 2,31 (m, 4H), 1,98 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,19 (dt, J = 7,6, 3,9 Hz, 3H).
Ejemplo 359: 2-((1-((S)-2-hidroxipropanoil)azepan-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1021]
Figure imgf000230_0002
[1022] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que se reemplazó con 2-(azepan-4-iloxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C32H38N8O4: 598,70; encontrado: 599,22. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,13 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,73 - 7,35 (m, 3H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,04 - 4,73 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,44 (dt, J = 13,0, 6,2 Hz, 3H), 3,85 - 3,35 (m, 5H), 3,12 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 2,40 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,90 (s, 5H), 1,19 (dd, J = 6,5, 2,5 Hz, 3H).
Ejemplo 360: 5-(4-((1-etN-1H-pirazol-4-N)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetN)pipendm-4-il)oxi)benzonitrilo
[1023]
Figure imgf000231_0001
[1024] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342 excepto que se comienza con 1 -etil-1H-pirazol-4-amina y sustituyendo ácido glicólico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H23FN8O3: 466,47; encontrado: 467,23. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 810,29 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 28,8 Hz, 1H), 8,66 -8,45 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,76 -7,45 (m, 2H), 5,04 (d, J = 49,5 Hz, 2H), 4,66 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 4,47 -3,82 (m, 4H), 3,79-3,25 (m, 3H), 1,70-2,1 (m, 2H), 1,37 (dt, J = 13,3, 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 361: 5-(4-((1-(2,2-dmuoroetil)-1H-pirazol-4-il)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1025]
Figure imgf000231_0002
[1026] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que se comienza con 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina y sustituyendo el ácido L-(+)-láctico por ácido glicólico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C22H21NF3N8O3: 502,45; encontrado: 503,07. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,37 (s, 1H), 8,77 (d, J = 30,5 Hz, 1H), 8,68 - 8,43 (m, 2H), 8,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 - 7,51 (m, 2H), 6,72 - 6,05 (tdt, 1H), 5,04 (d, J = 48,7 Hz, 2H), 4,79 - 4,49 (m, 3H), 4,48 - 3,80 (m, 4H), 3,79 - 3,03 (m, 1H), 1,90 (m, 2H).
Ejemplo 362: 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1027]
Figure imgf000231_0003
[1028] Paso 1: Preparación de 3-(4-nitrofenilo)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano A 4-fluoro-nitrobenceno (200 mg, 1,42 mmol) y 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (320 mg, 2,83 mmol) disuelto en DMSO (6 ml) se añadió a carbonato potásico (294 mg, 2,14 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para dar 3-(4-nitrofenil)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano.
[1029] Paso 2: Preparación de 4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)anilina: 3-(4-nitrofenil)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (242 mg, 1,03 mmol) disuelto en etanol (4 ml) se trató con formato de amonio (390 mg, 6,19 mmol) y Pd al 10%/C (110 mg, 0,103 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró para dar 4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)anilina.
[1030] Paso 3: Preparación de N-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)feml)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amma: Se disolvió 4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)anilina (100 mg, 0,490 mmol) en metanol (2 ml) y se enfrió a 0°C. Luego se añadió trietilamina (90 pl, 0,646 mmol), seguida de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (73 mg, 0,487 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente. Después de 30 min, se concentró la mezcla de reacción. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar N-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)fenil)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina.
[1031] Paso 4: Preparación de 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)feml)amino)-1,3,5-triazm-2-il)-2-fluorobenzonitrilo: N-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)fenil)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina (47 mg, 0,148 mmol) se disolvió en dioxano (4 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó con argón. Luego se añadió 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (37 mg, 0,150 mmol), seguido de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (12 mg, 0,015 mmol) y solución de carbonato de sodio 2M (240 pl, 0,480 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C. Después de 30 min, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-fluorobenzonitrilo.
Paso 5: Preparación de (3R,4S)-terc-butilo 4-(4-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)feml)amino)-1,3,5-triazm-2- il)-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato
[1032] 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (11 mg, 0,050 mmol) disuelto en DMF (2 ml) se enfrió a 0°C y se trató con hidruro de sodio al 60% (2 mg, 0,050 mmol). Después de agitar a 0°C durante 20 min, 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)-2-fluorobenzonitrilo (16 mg, 0,040 mmol) disuelto en DMF (500 pl) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 45°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de agua y luego se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para dar 4-(4-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ilo)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo.
[1033] Paso 6: Preparación de 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)feml)amino)-1,3,5-triazm-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzomtrilo: 4-(4-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (12 mg, 0,020 mmol) disuelto en DCM (1ml) se trató con ácido trifluoroacético (40 pl, 0,523 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró para dar 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo.
[1034] Paso 7: Preparación de 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)feml)amino)-1,3,5-triazm-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-il)oxi)benzonitrilo: 5-(4-((4-(8)-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (15 mg, 0,030 mmol) disuelto en DCM (1ml) se trató con HATU (14 mg, 0,037 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (3,5 mg, 0,039 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (80 pl, 0,459 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, dmso) 810,08 (d, J = 24,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 18,5 Hz, 2H), 6,84 (s, 2H), 5,19 -4,93 (m, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,43 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 4,16-3,92 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 2,77 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (s, 4H), 1,19 (dd, J = 6,4, 3,8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H32FN7O4: 574,3; encontrado: 574,3.
Ejemplo 363: 5-(4-((4-(1,4-oxazepan-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1035]
Figure imgf000233_0001
[1036] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 usando 1,4-oxazepano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,00 (d, J = 29,2 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 31,0, 8,5 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 5,03 (d, J = 48,0 Hz, 2H), 4,53 -4,28 (m, 2H), 4,21 - 3,87 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,55 (s, 6H), 1,93 (d, J = 32,7 Hz, 5H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H32FN7O4: 562,2; encontrado: 562,2.
Ejemplo 364: 5-(4-((4-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1037]
Figure imgf000233_0002
[1038] El compuesto del titulo se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 utilizando 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,08 (d, J = 24,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 18,5 Hz, 2H), 6,84 (s, 2H), 5,19 - 4,93 (m, 2H), 4,43 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,77 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (s, 4H), 1,19 (dd, J = 6,4, 3,8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C29H30FN7O4: 560,2; encontrado: 560,1.
Ejemplo 365: 5-(4-((4-(2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonan-7-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1039]
Figure imgf000234_0001
[1040] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera como en el Ejemplo 362 usando 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,23 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 -8,46 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 12,5, 7,7 Hz, 3H), 7,15 (s, 2H), 5,18 -4,87 (m, 3H), 4,53-4,41 (m, 1H), 4,35 (s, 4H), 4,16-4,01 (m, 4H), 3,17 (s, 4H), 1,96 (s, 4H), 1,84 (s, 1H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34FN7O4: 588,3; encontrado: 588,4.
Ejemplo 366: 5-(4-((4-(3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptan-6-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1041]
Figure imgf000234_0002
[1042] El compuesto del título se sintetizó en de la misma manera que en el Ejemplo 362 usando 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,09 (d, J = 27,5 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 8,56 (q, J = 11,0, 10,2, 10,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 6,64 (s, 2H), 5,21 -4,88 (m, 3H), 4,46 (dq, J = 13,4, 6,8, 6,6, 6,6 Hz, 2H), 4,36 - 4,07 (m, 5H), 3,40 - 3,07 (m, 3H), 2,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,91 (dd, J = 54,0, 7,1 Hz, 3H), 1,19 (dd, J = 6,4, 4,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C29H30FN7O4: 560,2; encontrado: 560,2.
Ejemplo 367: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1043]
Figure imgf000235_0001
[1044] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que Ejemplo 362 usando 1-(oxetan-3-il)piperazina y 1,2-difluoro-4-nitrobenceno en lugar de 4-fluoro-nitrobenceno y 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,49 (d, J = 51,4 Hz, 2H), 8,58 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 7,82 -7,59 (m, 3H), 7,52 -7,37 (m, 2H), 7,22 -6,93 (m, 3H), 5,21 - 4,96 (m, 3H), 4,75 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 4,55 - 4,29 (m, 3H), 4,24 - 3,82 (m, 4H), 1,91 (d, J = 57,5 Hz, 4H), 1,25-1,15 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C31H34F2N8O4: 621,3; encontrado: 621,4.
Ejemplo 368: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(trifluorometil]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1045]
Figure imgf000235_0002
[1046] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 usando 1-(oxetan-3-il)piperazina y 1-fluoro-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,66 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,66 - 8,47 (m, 2H), 7,93 (s, 2H), 7,63 (t, J = 10,1, 10,1 Hz, 2H), 5,19 - 4,94 (m, 3H), 4,72 (s, 4H), 4,25 - 4,03 (m, 5H), 3,93 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 1,98 (s, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C31H32F4N8O4: 657,3; encontrado: 657,4.
Ejemplo 369: 5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)ammo)-2-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-ilbenzomtrMo
[1047]
Figure imgf000236_0001
[1048] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que Ejemplo 362 usando 1-(oxetan-3-il)piperazina y 2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,50 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,22 - 4,97 (m, 3H), 4,79 - 4,39 (m, 6H), 4,04-3,92 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,17 (s, 4H), 1,98 (s, 2H), 1,19 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN9O4: 628,3; encontrado: 628,4.
Ejemplo 370: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(trifluorometil]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1049]
Figure imgf000236_0002
[1050] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 usando 1-(oxetan-3-il)piperazina y 1-fluoro-4-nitro-2-(tnfluorometil)benceno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,53 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,22 - 4,97 (m, 3H), 4,79 - 4,39 (m, 6H), 4,03 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,17 (s, 5H), 1,98 (s, 2H), 1,19 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C32H34F4N8O4: 671,3; encontrado: 671,4.
Ejemplo 371: 5-(4-((3-(difluorometil)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1051]
Figure imgf000237_0001
[1052] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera como en el Ejemplo 362 usando 1-(oxetan-3-il)piperazina y 2-(difluorometil)-1-fluoro-4-nitrobenceno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,54 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,60 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,70 - 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,14 (d, J = 27,7 Hz, 2H), 4,75 (s, 4H), 4,50- 4,22 (m, 4H), 4,22-3,83 (m, 4H), 3,16-2,95 (m, 4H), 2,29 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,28-1,14 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H35F3N8O4: 653,3; encontrado: 653,3.
Ejemplo 372: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1053]
Figure imgf000237_0002
[1054] Se sintetizó el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 362 usando 1-(oxetan-3-il)piperazina y 1,2-difluoro-4-nitrobenceno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,43 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 -7,61 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,15 (t, J = 9,4, 9,4 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 48,9 Hz, 3H), 4,77 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 4,68 -4,30 (m, 4H), 4,04 (m, 2H), 3,08 (s, 5H), 2,21 (s, 2H), 2,09 (t, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H), 2,00 (s, 4H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C33H35F2N9O4: 660,3; encontrado: 660,4.
Ejemplo 373: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-1,2,3-triazolo-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1055]
Figure imgf000238_0001
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 usando 1-(oxetan-3-il)piperazina y 1,2-difluoro-4-nitrobenceno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 81H RMN (400 MHz, DMSO) 810,41 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,63 -8,51 (m, 3H), 7,75 - 7,59 (m, 3H), 7,46 (s, 2H), 7,13 (s, 2H), 5,17 (d, J = 24,5 Hz, 5H), 4,72 (s, 6H), 4,54 (s, 4H), 3,06 (s, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H31F2N11O3: 644,3; encontrado: 644,2.
Ejemplo 374: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((2-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1056]
Figure imgf000238_0002
[1057] Se sintetizó el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 362. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,32 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,72 (d, J = 20,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 10,4, 2,8 Hz, 1H), 7,06 -6,92 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,05 (d, J = 51,2 Hz, 2H), 4,79-4,66 (m, 4H), 4,59 (ddd, J = 13,2, 9,1,3,9 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,32 (dd, J = 18,7, 12,1 Hz, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,31 (q, J = 10,6, 10,6, 10,1 Hz, 2H), 2,16-2,02 (m, 2H), 2,02-1,71 (m, 3H).). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H35F2N9O4: 660,3; encontrado: 660,3.
Ejemplo 375: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((2-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1058]
Figure imgf000239_0001
[1059] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,32 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14-6,92 (m, 2H), 5,73 (s, 3H), 5,21 -4,94 (m, 3H), 4,72 (m, 4H), 4,58 - 4,30 (m, 4H), 3,04 (s, 4H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C31H34F2N8O4: 621,3; encontrado: 621,3.
Ejemplo 376: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazolo-4-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1060]
Figure imgf000239_0002
[1061] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (38 mg, 0,072 mmol) suspendido en d Cm (1ml) se trató con Ha TU (33 mg. 0,087 mmol), ácido 1-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazolo-4-carboxílico (14 mg, 0,089 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (60 pl, 0,344 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, dmso) 810,20 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,15 (s, 3H), 4,75 (d, J = 6,0 Hz, 5H), 4,44 (t, J = 5,3, 5,3 Hz, 3H), 3,80 (t, J = 5,4,5,4 Hz, 2H), 2,98 (s, 5H), 2,05 (m, 4H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C33H36FN11O4: 670,3; encontrado: 670,4.
Ejemplo 377: 2-(((3R,4S)-1-(2-(4H-1,2,4-triazolo-4-N)acetN)-3-fluoropiperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1062]
Figure imgf000240_0001
[1063] El compuesto del título era sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 376 usando ácido 2-(4H-1,2,4-triazolo-4-il)acético en lugar de ácido 1-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazolo-4-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, dmso) 8 10,20 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 4H), 7,04 (s, 3H), 5,15 (m, 6H), 4,75 (d, J = 6,0 Hz, 5H), 4,44 (t, J = 5,3, 5,3 Hz, 3H), 3,80 (t, J = 5,4,5,4 Hz, 2H), 2,98 (s, 5 H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN11O3: 640,3; encontrado: 640,3.
Ejemplo 378: 5-(4-((3-cloro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feni))amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1064]
Figure imgf000240_0002
[1065] El compuesto del título era sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 362 partiendo de 1-(oxetan-3-il)piperazina y 2-cloro-1-fluoro-4-nitrobenceno excepto que la reducción del grupo nitro a la anilina se llevó a cabo mediante el siguiente procedimiento. Se trató 1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (155 mg, 0,521 mmol) suspendida en etanol (4 ml) con una solución de cloruro de amonio (143 mg, 2,673 mmol) en 1,5 ml de agua seguido de polvo de hierro (232 mg, 4,154 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 3-cloro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina. 1H RMN (400 MHz, dmso) 810,47 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,01 (s, 2H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,26 (s, 2H), 5,13 (d, J = 23,9 Hz, 3H), 4,73 (s, 5H), 4,46 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,26 (s, 2H), 1,25-1,16 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34CIFN8O4: 637,3; encontrado: 637,4.
Ejemplo 379: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-M)pirídm-3-M)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1066]
Figure imgf000241_0001
[1067] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que Ejemplo 362 partiendo de 6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)piridin-3-amina. 1H RMN (400 MHz, dmso) 810,21 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,64 -8,45 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,18 - 4,93 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 4,54 - 4,28 (m, 4H), 4,20 - 3,88 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,83 (s, 1H), 1,30-1,12 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34FN9O4: 604,3; encontrado: 604,4.
Ejemplo 380: Etil 3-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-M)oxi)feml)-1,3,5-triazm-2-il)amino)benzoato
[1068]
Figure imgf000241_0002
[1069] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 partiendo de 3-aminobenzoato de etilo 1H RMN (400 MHz, dmso) 8 10,57 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 22,4, 8,6 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 5,21 -4,97 (m, 3H), 4,47 (dt, J = 13,1,6,4, 6,4 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 7,2, 7,2, 7,2 Hz, 3H), 4,25 - 3,87 (m, 4H), 2,01-1,80 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,1, 7,1 Hz, 3H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C27H27FN6O5: 535,2; encontrado: 535,1.
Ejemplo 381: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1070]
Figure imgf000242_0001
[1071] Paso 1: Se trató 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (800 mg, 3,99 mmol) disuelto en 1,2-dicloroetano (20 ml) con 3-oxetanona (200 pl, 3,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (1,10 g, 5,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
[1072] Paso 2: Se trató 2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1000 mg, 3,90 mmol) disuelto en diclorometano (15 ml) con ácido trifluoroacético (7,0 ml, 91,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar (S)-3-metil-1-(oxetan-3-il)piperazina.
[1073] A continuación, se sintetizó el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 362 partiendo de (S)-3-metil-1-(oxetan-3-il)piperazina. 1H RMN (400 MHz, dmso) 810,26 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,81 - 7,60 (m, 3H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,97 (s, 4H), 4,98 (s, 3H), 4,72 (s, 4H), 4,61 - 4,37 (m, 3H), 4,35 - 4,05 (m, 3H), 3,89 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,28 (s, 1H), 2,19 -2,02 (m, 2H), 1,91 (d, J = 18,4 Hz, 4H), 1,07 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H38FN9O4: 656,3; encontrado: 656,3.
Ejemplo 382: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1074]
Figure imgf000242_0002
[1075] Paso 1: Preparación de 2-bromo-5-(2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisilolidin-1-il)piridina: 6-bromopiridin-3-amina (2,24 g, 12,95 mmol), bis(dimetilaminodimetilsilil)etano (5,12 ml, 18,14 mmol) y yoduro de zinc (0,11 g, 0,345 mmol) se aplicaron a un tubo sellado de 100 ml y la mezcla se calentó hasta 140°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amino (Ph ~7) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 87,92 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 3,0 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 0,84 (S, 4h ), 0,22 (t, J = 3,6 Hz, 12H). Paso 2: Preparación de 2-(5-aminopiridin-2-il)propan-2-ol: 2-bromo-5-(2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisilolidin-1-ilo) Se disolvió piridina (635 mg, 2 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) y se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota una solución de nBuLi (1,6 M en hexano, 1,9 ml) y la solución de color amarillo brillante resultante se agitó a -78°C durante 1 h. Luego se añadió acetona (0,5 ml, 6,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora más. Pasado ese tiempo, se añadió agua (5,5 ml) y se retiró el baño de hielo seco. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, seguido de la adición de una solución de 1 M HCl (4 ml) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado en forma de aceite de color verde claro. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C8H13N2O: 153,2; encontrado: 153,1.
[1076] Paso 3: Preparación de 2-(5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)propan-2-ol: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina en N,N-dimetilformamida (1ml) a 0°C, 2-(5-aminopiridin-2-il)propan-2-ol (50 mg) en N,N-dimetilformamida (1ml) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. Después de este tiempo, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado. Úselo como en bruto para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H13CIN5O: 266,7; encontrado: 266,1.
[1077] Paso 4: Preparación de 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (3,6 g, 16,4 mmol) se disolvió en N,N-dimetilacetamida (40 ml) y se añadieron hidruros de sodio en una sola porción y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (3,0 g, 15,1 mmol) en N,N-dimetilacetamida (14 ml) a la mezcla de reacción anterior. Se añadió N,N-dimetilformamida (40 ml) para disolver todo el material. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se inactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH~8), se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado en forma de un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,31 (s, 9 H).
[1078] Paso 5: Preparación de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo: 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (1,03 g, 2,58 mmol) se disolvió en diclorometano (25 ml), se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (4,8 ml, 62,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH~8), se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El en bruto se utilizó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H13BrFN2O: 300,1; encontrado: 300,2.
[1079] Paso 6: Preparación de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo: 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (824 mg, 2,76 mmol) y ácido L-(+)-láctico (248 mg, 2,76 mmol) se tomaron como suspensión en N,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (1,44 ml, 8,26 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio hexafluorofosfato N-óxido (HATU, 1,57 g, 4,1 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H-i7 BrFN2O3 : 372,2; encontrado: 372,6.
[1080] Paso 7: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo: A 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidina-4-il)oxi)benzonitrilo (0,596 g, 1,6 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (0,61 g, 2,4 mmol), acetato de potasio (0,47 g, 4,8 mmol), y Pd(dppf)Ch (0,13 g, 0,16 mmol). La reacción se calentó a 110°C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C21H29BFN2O5: 419,2; encontrado: 419,1.
[1081] Paso 8: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: Una suspensión de 2-(5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)propan-2-ol (90 mg, 0,34 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (198 mg, 0,47 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (0,67 ml, 1,36 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (39 mg, 0,034 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 130°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H29FN7O4: 522,5; encontrado: 522,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,46 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,89 - 8,70 (br, 1H), 8,59 (m, 2H), 8,13 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 5,18 (m, 4H), 4,51 (m, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,20 (dd, J = 6,3, 2,4 Hz, 3H).
Ejemplo 383: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-((R))-3-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1082]
Figure imgf000244_0001
[1083] Paso 1: Preparación de (R)-(4-(4-nitrofenil)morfolina-3-il)metanol: Una mezcla de 4-fluoronitrobenceno (0,69 ml, 6,5 mmol), clorhidrato de (R)-morfolin-3-ilmetanol (1,99 g, 13 mmol) y carbonato de potasio (3,64 g, 26 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se agitó a 100°C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H15N2O4: 239,2; encontrado: 239,1.
[1084] Paso 2: Preparación de (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-3-il)metanol: En una botella Parr, una mezcla de (R)-(4-(4-nitrofenil)morfolin-3-il)metanol (0,77 g, 3 mmol) se trató en etanol (40 ml) con paladio al 10% sobre carbón (150 mg). La botella se colocó en un agitador Parr bajo una atmósfera de gas hidrógeno a 0,24-0,28 MPa (35-40 PSI) y se agitó durante 30 minutos. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite. El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H17N2O2: 209,2; encontrado: 209,1.
[1085] Paso 3: Preparación de (R)-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolin-3-il)metanol: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (252 mg, 1,68 mmol) en diclorometano (6 ml) a 0°C, (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-3-il)metanol (350 mg, 1,68 mmol) se añadió gota a gota en diclorometano (10 ml), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,44 ml, 2,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. Después de este tiempo, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado. Úselo como en bruto para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H17CIN5O2: 322,7; encontrado: 322,1.
[1086] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: Una suspensión de (R)-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolin-3-il)metanol (65 mg, 0,20 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (101 mg, 0,24 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (0,40 ml, 0,81 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (23 mg, 0,02 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 130°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H33FN7O5: 578,6; encontrado: 578,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,15 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 5,12 (m, 3H), 4,68 (s, 1H), 4,50 (m, 5H), 3,70 (m, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,23 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 6,3, 3,0 Hz, 3H).
Ejemplo 384: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetN)pipendm-4-N)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1087]
Figure imgf000245_0001
[1088] Paso 1: Preparación de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo: 5-bromo-2-(((3R,4s)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (772 mg, 2,58 mmol) y ácido glicólico (392 mg, 5,16 mmol) se recogieron como suspensión en N,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (1,35 ml, 7,75 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato de N-óxido (HATU, 1,96 g, 5,16 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H15BRFN2O3 : 358,1; encontrado: 358,0.
[1089] Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo: A 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (0,76 g, 2,1 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (0,81 g, 3,2 mmol), acetato de potasio (0,63 g, 6,4 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,17 g, 0,2 mmol). La reacción se calentó a 110°C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H27BFN2O5 : 405,2; encontrado: 405,1.
[1090] Paso 3: Una suspensión de (R)-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolin-3-il)metanol (65 mg, 0,20 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (91 mg, 0,23 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (0,40 ml, 0,81 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (23 mg, 0,02 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 130°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31FN7O5: 564,6; encontrado: 564,6. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,13 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 5,12 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 4,35 (m, 6H), 3,70 (m, 5H), 3,23 (m, 4H), 2,02 (m, 2H).
Ejemplo 385: 5-(4-((3,3-dimetN-2-oxomdoMn-6-N)ammo)-1,3,5-tnazm-2-N)-2-((((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1091]
Figure imgf000245_0002
[1092] Paso 1: Preparación de 6-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-3,3-dimetilindolin-2-ona: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (300 mg, 2 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0°C, se añadió gota a gota (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-3-il)metanol (352 mg, 2 mmol) en diclorometano (5 ml), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,52 ml), 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. Después de este tiempo, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado. Úselo como en bruto para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H13CIN5O: 290,7; encontrado: 290,1.
[1093] Paso 2: Preparación de 5-(4-((3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo: Una suspensión de 6-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-3,3-dimetilindolin-2-ona (59 mg, 0,20 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (103 mg, 0,24 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (0,41 ml, 0,82 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (24 mg, 0,02 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 130°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H29FN7O4: 546,6; encontrado: 546,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,34 (m, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,61 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,16 (m, 3H), 4,48 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,24 (m, 9 H).
Ejemplo 386: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((2-(2-hidroxipropano)-2-il)piridm-4-M)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)benzomtrMo
[1094]
Figure imgf000246_0001
[1095] Paso 1: Preparación de 2-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)propan-2-ol: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (390 mg, 2,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) a temperatura ambiente, se añadió gota a gota 2-(4-aminopiridin-2-il)propan-2-ol (304 mg, 2 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 30 minutos. Después de este tiempo, la reacción se enfrió y se inactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H13CIN5O: 266,7; encontrado: 266,1.
[1096] Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: Una suspensión de 2-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)propan-2-ol (80 mg, 0,30 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (132 mg, 0,32 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (0,60 ml, 1,2 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (35 mg, 0,030 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 130°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H29FN7O4: 522,7; encontrado: 523,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,72 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,68 (m, 2H), 8,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,25 (br, 1H), 7,65 (m, 2H), 5,21 (m, 4H), 4,51 (m, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,45 (m, 6 H), 1,21 (dd, J = 6,3, 3,0 Hz, 3H).
Ejemplo 387: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-((S))-3-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1097]
Figure imgf000247_0001
[1098] Paso 1: Preparación de (S)-(4-(4-nitrofenil)morfolina-3-il)metanol: Este compuesto se preparó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 383, paso 1, usando (S)-morfolin-3-ilmetanol (1,00 g, 8,56 mmol), fluoronitrobenceno (0,45 ml, 4,26 mmol) y carbonato de potasio (1,76 g, 15,8 mmol) en W,A/-dimetilformamida (14 ml). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C11H15N2O4: 239,2; encontrado: 239,1.
[1099] Paso 2: Preparación de (S)-(4-(4-aminofenil)morfolin-3-il)metanol: Este compuesto se preparó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 383, paso 2, usando (S)-(4-(4-nitrofenil)morfolin-3-il)metanol (300 mg, 1,26 mmol), paladio al 10% sobre carbón (50 mg) en etanol (30 ml). lCm S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H17N2O2: 209,2; encontrado: 209,1.
[1100] Paso 3: Preparación de (S)-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolin-3-il)metanol: Este compuesto se preparó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 383, paso 3, usando (S)-(4-(4-aminofenil)morfolin-3-il)metanol (230 mg, 1,1 mmol), 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (165 mg, 1,1 mmol) y N,N-Diisopropiletilamina (0,29 ml, 2,0 mmol) en diclorometano (10 ml). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H17CIN5O2: 322,7; encontrado: 322,1.
[1101] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-benzonitrilo: Este compuesto se preparó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 383, Paso 4, usando (S)-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolin-3-il)metanol (354 mg, 0,88 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (368 mg, 0,88 mmol), solución de carbonato de sodio 2M (1,76 ml, 3,52 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (102 mg, 0,088 mmol) en 1,2-dimetoxietano (9 ml). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H33FN7O5: 578,6; encontrado: 578,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,19 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,54 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 5,07 (m, 3H), 4,70 (m, 2H), 4,04 (m, 3H), 3,57 (m, 4H), 3,22 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 6,3, 3,3 Hz, 3H).
Ejemplo 388: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1102]
Figure imgf000247_0002
[1103] Una suspensión de2-(5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)propan-2-ol (100 mg, 0,38 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (167 mg, 0,41 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (0,75 ml, 1,50 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (43 mg, 0,038 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 130°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H27FN7O4: 508,5; encontrado: 508,2.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,47 (s, 1H), 8,83 (m, 2H), 8,59 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,67 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,19 (m, 4H), 4,42 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,52 (m, 6 H).
Ejemplo 389: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1104]
Figure imgf000248_0001
[1105] Paso 1: Preparación de 4-doro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: A una solución de 2,4-didoro-1,3,5-triazina (150 mg, 1 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0°C, 3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)aniiina (263 mg, 1 mmol) en diclorometano (6 ml) se añadió gota a gota, seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos, luego a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de este tiempo, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado. Úselo como en bruto para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H22CIN6O2: 377,7; encontrado: 377,1.
[1106] Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: Una suspensión de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (73 mg, 0,194 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (97 mg, 0,233 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (0,39 ml, 0,78 mmol) y Tetraquis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0,019 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 25 minutos a 135°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38FN8O5: 633,7; encontrado: 633,9. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,23 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,37 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,18 (m, 3H), 4,56 (m, 2H), 4,47 (m, 3H), 4,41 (m, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,96 (br, 4H), 2,39 (br, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 6,3, 2,7 Hz, 3H).
Ejemplo 390: 2-(((3R,4S)-1-(3-aminoisonicotinoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1107]
Figure imgf000248_0002
[1108] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,094 mmol) y ácido 3-aminoisonicotínico (26 mg, 0,19 mmol) se recogieron como suspensión en diclorometano (1ml) y N,N-dimetilformamida (1ml). La mezcla se trató sucesivamente con W,A/-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,28 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N- metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 72 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó durante 25 minutos a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-(3-aminoisonicotinoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado para C34H 36F N10O3 : 651,7; encontrado: 651,3.
Ejemplo 391: 2-(((3R,4S)-1-(4-ammo-1H-pirazol-5-carboml)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1109]
Figure imgf000249_0001
[1110] 2-((((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,094 mmol) y ácido 4-amino-1H-pirazol-5-carboxílico (24 mg, 0,19 mmol) se recogieron como suspensión en diclorometano (1ml) y N,N-dimetilformamida (1ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,28 mmol) y N-[(dimetilammo)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridm-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 72 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-(3-aminoisonicotinoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/Z): [M+H]+ calculado para C32H35FN11O3: 640,7; encontrado: 640,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,6 (s, 1H), 10,18 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,15 (m, 3H), 4,60 (m, 4H), 4,47 (m, 2H), 4,43-3,60 (br, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,14 (m, 4H), 2,92 (br, 1H), 2,41 (m, 4H), 2,01 (m, 2H).
Ejemplo 392: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1111]
Figure imgf000249_0002
[1112] Una suspensión de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (73 mg, 0,194 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (86 mg, 0,213 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (0,39 ml, 0,78 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0,019 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 135°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el deseado. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C31H36FN8O5: 619,7; encontrado: 619,2.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,24 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38-7,15 (br, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,12 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 3,84 (m, 3H), 4,41-4,00 (m, 2H), 4,00-3,50 (m, 4H), 3,47 (m, 1H), 3,28-3,10 (br, 1H), 2,96 (br, 4H), 2,85-2,50 (br, 1H), 2,39 (br, 1H)), 1,99 (m, 2H).
Ejemplo 393: 5-(4-((3-(difluorometoxi)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1113]
Figure imgf000250_0001
[1114] Paso 1: Preparación de 1-(2-(difluorometoxi)-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina: Una mezcla de 2-(difluorometoxi)-1-fluoro-4-nitrobenceno (1g, 4,83 mmol), 1-(oxetan-3-il)piperazina (1,43 g, 10 mmol) y carbonato de potasio (2,66 g, 19 mmol) se agitó en W,A/-dimetilformamida (30 ml) a 100°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con agua y se sonicó. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H18F2N3O4: 330,3; encontrado: 330,5.
[1115] Paso 2: Preparación de 3-(difluorometoxi)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina: En una botella de Parr, una mezcla de 1-(2-(difluorometoxi)-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (1,76 g, 4,8 mmol) se trató en etanol (60 ml) y acetato de etilo (25 ml) con paladio al 10% sobre carbón (170 mg). La botella se colocó en un agitador Parr bajo una atmósfera de gas hidrógeno a 0,24-0,28 MPa (35-40 PSI) y se agitó durante 40 minutos. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite. El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C14H20F2N3O2: 300,3; encontrado: 300,1.
[1116] Paso 3: Preparación de 4-cloro-N-(3-(difluorometoxi)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (300 mg, 2 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0°C, 3-(difluorometoxi)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (623 mg, 2 mmol) en diclorometano (5 ml), se añadió gota a gota seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,52 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. Después de este tiempo, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado. Úselo como en bruto para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H20CIF2N6O2: 413,8; encontrado: 413,6.
[1117] Paso 4: Preparación de 5-(4-((3-(difluorometoxi)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo: Una suspensión de 4-cloro-N-(3-(difluorometoxi)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (93 mg, 0,194 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (86 mg, 0,213 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (0,39 ml, 0,78 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (23 mg, 0,02 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 135°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C3-iH34F3NsO5: 655,6; encontrado: 655,3.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,40 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,83-7,25 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,12 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,40-3,53 (m, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 394: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil))piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1118]
Figure imgf000251_0001
[1119] Paso 1: Preparación de 1-(2-metil-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina: Una mezcla de 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (1,16 ml, 10 mmol), 1-(oxetan-3-il)piperazina (1,42 g, 10 mmol) y se agitó carbonato de potasio (5,5 g, 40 mmol) en W,W-dimetilformamida (60 ml) a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H20N3O3: 278,3; encontrado: 278,6.
[1120] Paso 2: Preparación de 3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina: En una botella Parr, una mezcla de 1-(2-metil-4-nitrofenilo)-4-(oxetan-3-il)piperazina (2 g, 7,2 mmol) en etanol (60 ml) y acetato de etilo (20 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbón (260 mg). La botella se colocó en un agitador Parr bajo una atmósfera de gas hidrógeno a 0,24-0,28 MPa (35-40 PSI) y se agitó durante 40 minutos. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite. El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C14H22N3O: 248,3; encontrado: 248,1.
[1121] Paso 3: Preparación de 4-cloro-N-(3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (300 mg, 2 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0°C, 3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (515 mg, 2 mmol) se añadió gota a gota en diclorometano (4 ml), seguido de N,N-Diisopropiletilamina (0,52 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Después de este tiempo, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado. Úselo como en bruto para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H22CIN6O: 361,8; encontrado: 361,6.
[1122] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: Una suspensión de 4-cloro-N-(3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (77 mg, 0,194 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (86 mg, 0,213 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (0,39 ml, 0,78 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (23 mg, 0,02 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 135°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36FN8O4: 603,6; encontrado: 603,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,21 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,40-3,81 (m, 3H), 3,91 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,21 (s, 1H).
Ejemplo 395: 5-(4-((3-(difluorometoxi)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1123]
Figure imgf000252_0001
[1124] Una suspensión de 4-doro-N-(3-(difluorometoxi)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (216 mg, 0,45 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (188 mg, 0,45 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4,5 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (0,90 ml, 1,8 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (52 mg, 0,045 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 15 minutos a 135°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H36F3N8O5: 669,7; encontrado: 669,4. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,40 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,83-7,25 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,12 (m, 3H), 4,57 (m, 2H), 4,47 (m, 3H), 4,40-3,80 (br, 1H), 3,75-3,50 (br, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,20 (m, 3H).
Ejemplo 396: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((3-metN-4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1125]
Figure imgf000252_0002
[1126] Una suspensión de 4-cloro-N-(3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (88 mg, 0,22 mmol) y 2-((((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (93 mg, 0,22 mmol) se trató en 1,2-dimetoxietano (2,2 ml) con una solución de carbonato de sodio 2M (0,45 ml, 0,88 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (26 mg, 0,022 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 135°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38FN8O4: 617,7; encontrado: 617,9. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,21 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,65-7,50 (m, 3H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,02 (m, 3H), 4,57 (m, 2H), 4,48 (m, 3H), 4,40-3,80 (br, 1H), 3,75-3,50 (br, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,87 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 6,3, 2,4 Hz, 3H).
Ejemplo 397: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((2-(2-hidroxipropan-2-ilo))piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1127]
Figure imgf000253_0001
[1128] Una suspensión de2-(4-((4-doro-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)propan-2-ol (141 mg, 0,53 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (217 mg, 0,54 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se trató con solución de carbonato de sodio 2M (1,1 ml, 2,1 mmol) y tetraquis(trifenMfosfina)paladio (61 mg, 0,053 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 130°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H27FN7O4: 508,5; encontrado: 508,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,71 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,66 (m, 2H), 8,39 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,25 (br, 1H), 7,65 (m, 2H), 5,19 (m, 3H), 4,68 (m, 1H), 4,39-3,81 (m, 4H), 3,80-3,40 (br, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,45 (m, 6 H).
Ejemplo 398: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-fluorolmetilpiperidin-4-il)oxi)anilino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1129]
Figure imgf000253_0002
[1130] Una solución de clorhidrato de 5-(4-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)anilino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (102 mg, 0,196 mmol) en 1,5 ml de DMF se trató con ácido L-glicérico (25 mg, 0,23 mmol), DlEA (134 uL, 0,78 mmol) y Ha TU (89 mg, 0,23 mmol) y se agitó durante 30 min a ta durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se trató con TFA (92 ul, 1,17 mmol) y se diluyó con 3 ml de MeCN y 4 ml de agua. La purificación por RP-HPLC proporcionó 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)anilino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (16 mg) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,22 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 9,79 (bs, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,62 - 8,40 (m, 2H), 7,70 - 7,49 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 5,08 (d, J = 29,8 Hz, 3H), 4,92 (s, 1H), 4,80 - 4,44 (m, 2H), 4,39 - 4,20 (m, 2H), 4,15 - 3,82 (m, 2H), 3,61 -3,44 (m, 5H), 3,17-3,01 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,23-1,72 (m, 4H). ES/MS 610,36 (M+H+).
Ejemplo 399: (R)-2-(5-hidroxi-2-oxopiperidin-1-il)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1131]
Figure imgf000254_0001
[1132] A una solución de 5-hidroxipiperidin-2-ona (74,8 mg, 0,650 mmol) en DMF (4 ml) se añadió t-butóxido de potasio (109 mg, 0,975 mmol) a 0°C. Se dejó agitar la mezcla de reacción durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 2-fluoro-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se llevó a 80°C y se calentó durante la noche. El disolvente se concentró a presión reducida y se disolvió en TFA al 0,1% en H2O: MeCN 1:1 y se purificó mediante HPLC preparativa para producir el producto (R)-2-(5-hidroxi-2-oxopiperidin-1-il)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,36 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 -8,50 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,59 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,22 -3,13 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,03 -2,94 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,22 (s, 2H), 0,83 (s, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H32N8O4: 557,6; encontrado: 557,3
Ejemplo 400: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)anilino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1133]
Figure imgf000254_0002
[1134] Una solución de clorhidrato de 5-(4-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)anilino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4s)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (102 mg, 0,196 mmol) en 1,5 ml de DMF se trató con ácido L-láctico (156 mg, 1,73 mmol), DlEA (134 uL), 0,78 mmol) y HATU (89 mg, 0,23 mmol) y se agitó durante 30 min a ta durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se trató con TFA (92 ul, 1,17 mmol) y se diluyó con 3 ml de MeCN y 4 ml de agua. La purificación por RP-HPLC proporcionó 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)anilino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (32 mg) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 10,24 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,66 - 8,47 (m, 2H), 7,73 - 7,57 (m, 4H), 7,06 (s, 3H), 5,20-4,95 (m, 3H), 4,67 (s, 6 H), 4,54 - 4,11 (m, 1H), 4,10 - 3,87 (m, 1H), 3,69 - 3,58 (m, 1H), 3,42 - 3,08 (m, 2H), 2,15-1,78 (m, 4H), 1,19 (t, J = 6,6 Hz, 3H). ES/MS 594,4 (M+H+).
Ejemplo 401: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)oxi)anilino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1135]
Figure imgf000255_0001
[1136] Una solución de 5-(4-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)oxi)anilino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (260 mg, 0,46 mmol) en 4 ml de DMF se trató con ácido L-láctico (46 mg, 0,51 mmol), HATU (210 mg, 0,55 mmol) y DIEA (158 uL, 0,92 mmol) y se agitó durante 30 min a ta. Después, la mezcla de reacción se trató con TFA (142 ul, 1,84 mmol) y se diluyó con 3 ml de MeCN y 4 ml de agua. La purificación por RP-HPLC proporcionó 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(((3R,4s)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)anilino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H Rm N (400 Mh z , DMSOd6) 810,24 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,65 -8,45 (m, 2H), 7,74 -7,52 (m, 4H), 7,06 (s, 2H), 5,35 -4,89 (m, 3H), 4,67 (s, 6H), 4,55 -4,27 (m, 2H), 4,22 -3,87 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 28,7, 14,6 Hz, 1H), 3,45 -3,10 (m, 2H), 2,23-1,74 (m, 4H), 1,20 (dt, J = 6,4, 2,4 Hz, 4H). ES/MS 636,6 (M+H+).
Ejemplo 402: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-metoxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1137]
Figure imgf000255_0002
[1138] Una solución 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (100 mg, 0,18 mmol), ácido 2-metoxiacético (20 mg, 0,22 mmol) en 2 ml de d Mf se trató con HATU (83 mg, 0,22 mmol) y TEA (76 uL, 0,55 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1h. A continuación, la reacción se diluyó con agua y MeCN y se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,43 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,64 - 8,51 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 14,8, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,14 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 5,19 - 4,91 (m, 3H), 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,39 (m, 2H), 4,27 - 3,88 (m, 4H), 3,73 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,66 - 3,32 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,26 - 2,68 (m, 3H), 1,91 (m, 3H). ES/MS 621,4 (M+H+).
Ejemplo 403: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4R)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1139]
Figure imgf000256_0001
[1140] Una solución 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2- il)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol) y ácido (2S,4R)-4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (33 mg, 0,23 mmol) en 2 ml de DMF se trató con HATU (107 mg, 0,28 mmol) y TEA (79 ul, 0,57 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la reacción se diluyó con agua y MeCN y se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3- fluoro-1-((2S,4R)-4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,19 (d, J = 22,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,44 (m, 2H), 7,90 (d, J = 23,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 4H), 7,04 (s, 2H), 5,20 - 4,95 (m, 3H), 4,76 (m, 5H), 4,65 - 4,52 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,02 (dt, J = 17,2, 8,3 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,69-2,57 (m, 7H), 2,36-1,71 (m, 4H). ES/MS 658,4 (M+H+).
Ejemplo 404: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano)-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1141]
Figure imgf000256_0002
[1142] Una solución 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-l, 3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,18 mmol) ácido 2-cianoacético (19 mg, 0,22 mmol) en 2 ml de d Mf se trató con HATU (83 mg, 0,22 mmol) y TEA (76 uL, 0,55 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1h. A continuación, la reacción se diluyó con agua y MeCN y se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,43 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,65 - 8,50 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 14,8, 2,4 Hz, 1H), 7,69 -7,58 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,22 -7,08 (m, 1H), 5,22 -4,92 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,7 Hz, 4H), 4,40 (m, 1H), 4,23 -3,82 (m, 4H), 3,73 -2,64 (m, 9H), 2,09-1,78 (m, 3H). ES/MS 616,4 (M+H+).
Ejemplo 405: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1143]
Figure imgf000257_0001
[1144] Una solución 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2- il)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol) y ácido (2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (67 mg, 0,23 mmol) en 2 ml de DMF se trató con HATU (107 mg, 0,28 mmol) y TEA (79 ul, 0,57 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la reacción se diluyó con agua y MeCN y se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3- fluoro-1-((2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-da) 8 10,19 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,39 (m, 3H), 7,63 (dd, J = 9,9, 4,7 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,21 - 4,93 (m, 2H), 4,84 - 4,65 (m, 6H), 4,41 (d, J = 25,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,97 - 2,64 (m, 10 H), 2,44 - 2,23 (m, 2H), 2,09-1,72 (m, 3H). ES/MS 660,4 (M+H+).
Ejemplo 406: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4S)-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1145]
Figure imgf000257_0002
[1146] Una solución 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol) y ácido (2S,4S)-4-fluoro-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (33 mg, 0,23 mmol) en 2 ml de DMF se trató con HATU (86 mg, 0,23 mmol) y TEA (39 ul, 0,28 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la reacción se diluyó con agua y MeCN y se purificó mediante Rp-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4S)-4-fluoro-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,18 (d, J = 24,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 -8,50 (m, 2H), 8,46 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,04 (s, 3H), 5,21 -4,94 (m, 3H), 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,48 (dd, J = 64,7, 22,1 Hz, 3H), 4,27 -4,03 (m, 1H), 4,02 -3,23 (m, 3H), 3,22 -2,54 (m, 5H), 2,09-1,71 (m, 4H). ES/MS 660,33 (M+H+).
Ejemplo 407: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1147]
Figure imgf000258_0001
[1148] Una solución 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol) y ácido (S)-1-metil-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (30 mg, 0,21 mmol) en 3 ml de DMF se trató con HATU (83 mg, 0,22 mmol) y TEA (51 ul, 0,37 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la reacción se diluyó con agua y MeCN y se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-1-metil-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,19 (d, J = 22,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 -8,47 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,22 - 4,98 (m, 3H), 4,85 - 4,72 (m, 5H), 4,67 (td, J = 9,4, 8,8, 4,8 Hz, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,29 -4,08 (m, 1H), 4,08 -2,70 (m, 6H), 2,61 (m, 3H), 2,35 -2,12 (m, 43 H), 2,12-1,71 (m, 4H). ES/MS 656,5 (M+H+).
Ejemplo 408: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1149]
Figure imgf000258_0002
[1150] A solución 5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol) y ácido (S)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (29 mg, 0,20 mmol) en 3 ml de DMF se trató con HATU (83 mg, 0,22 mmol) y TEA (51 ul, 0,37 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la reacción se diluyó con agua y MeCN y se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-1-metil-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,42 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 14,8, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,14 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 5,22 - 4,95 (m, 3H), 4,82 - 4,61 (m, 6H), 4,51 - 3,68 (m, 5H), 3,68 - 2,65 (m, 5H), 2,61 (m, 3H), 2,34 - 2,12 (m, 3H), 2,06-1,70 (m, 4H). ES/MS 677,4 (M+H+).
Ejemplo 409: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4)-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1151]
Figure imgf000259_0001
[1152] Una solución 5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-N)piperazin-1-N)fenN)amino)-1,3,5-triazin-2-N)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (155 mg, 0,28 mmol) y ácido (S)-glicérico (40 mg, 0,31 mmol) en 4 ml de DMF se trató con HATU (118 mg, 0,31 mmol) y TEA 118 uL, 0,85 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la reacción se diluyó con agua y MeCN y se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,38 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,59 - 8,44 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 14,9, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,09 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 5,19 -4,86 (m, 3H), 4,70 (d, J = 6,2 Hz, 5H), 4,58 - 3,80 (m, 5H), 3,80 - 2,64 (m, 10 H), 1,87 (d, J = 43,6 Hz, 3H). ES/MS 637,4 (M+H+).
Ejemplo 410: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4S)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1153]
Figure imgf000259_0002
[1154] Una solución 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2- il)benzonitrilo (150 mg, 0,28 mmol) y ácido (2S,4S)-4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (45 mg, 0,31 mmol) en 2 ml de DMF se trató con HATU (129 mg, 0,34 mmol) y TEA (157 uL, 0,11 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la reacción se diluyó con agua y MeCN y se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3- fluoro-1-((2S,4S)-4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,14 (d, J = 24,0 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,62 - 8,40 (m, 2H), 7,84 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,00 (s, 3H), 5,02 (m, 3H), 4,71 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,40 (m, 1H), 4,24 -3,87 (m, 3H), 3,78 (s, 1H), 3,61 -3,21 (m, 4H), 3,19 -2,70 (m, 4H), 2,60 (ddd, J = 19,7, 15,6, 8,2 Hz, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,81-1,45 (m, 1H). ES/MS 658,3 (M+H+).
Ejemplo 411: 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-2-metil-1-((R)-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1155]
Figure imgf000260_0001
[1156] Una solución de 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (55 mg, 0,10 mmol) y ácido (R)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (14 mg, 0,11 mmol) en 1 ml de DMF se trató con HATU (42 mg, 0,11 mmol) y DIEA (35 ul, 0,20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se diluyó con agua y MeCN y se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-2-metil-1-((R)-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,18 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,52 (m, 1H), 7,72 - 7,54 (m, 4H), 7,05 (s, 2H), 5,31 - 5,15 (m, 1H), 5,15 - 4,90 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 4,74 - 4,64 (m, 2H), 4,62 - 4,27 (m, 2H), 4,27 - 2,63 (m, 7H), 2,39-1,79 (m, 5H), 1,38-1,20 (m, 3H). ES/MS 656,4 (M+H+).
Ejemplo 412: 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1157]
Figure imgf000260_0002
[1158] Una solución de 2-((((2S,4S,5R)-5-fluoro-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (85 mg, 0,16 mmol) y ácido d-láctico (15 mg, 0,17 mmol) en 1 ml de DMF se trató con HATU (65 mg, 0,17 mmol) y DIEA (54 uL, 0,31 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la reacción se diluyó con agua y MeCN y se purificó mediante Rp-HPLC para proporcionar 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,18 (d, J = 24,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,67 - 8,34 (m, 2H), 7,64 (s, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,30 - 4,90 (m, 4H), 4,84 - 4,65 (m, 5H), 4,60 - 4,23 (m, 4H), 4,18 - 2,69 (m, 5H), 2,22-1,85 (m, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,29-1,11 (m, 5 H). ES/MS 617,4 (M+H+).
Ejemplo 413: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1159]
Figure imgf000261_0001
[1160] Una solución 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)benzonitrilo (126 mg, 0,24 mmol) y ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxílico (36 mg, 0,26 mmol) en 2 ml de DMF se trató con HATU (108 mg, 0,29 mmol) y DIEA (60 uL, 0480 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la reacción se diluyó con agua y MeCN y se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-oxoimidazolidin-4-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,18 (d, J = 24,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 -8,44 (m, 3H), 8,29 - 8,19 (m, 1H), 7,71 - 7,48 (m, 4H), 7,00 (m, 4H), 5,27 -4,89 (m, 3H), 4,83 -4,58 (m, 6H), 4,59 -4,11 (m, 2H), 4,04 - 3,19 (m, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,02 (m, 2H). ES/MS 652,4 (M+H+).
Ejemplo 414: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-oxoimidazolidm-4-carboml)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1161]
Figure imgf000261_0002
[1162] Una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (55 mg, 0,10 mmol) y ácido (±)-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico (15 mg, 0,11 mmol) en 1 ml de DMF se trató con HATU (42 mg, 0,11 mmol) y DIEA (35 uL, 0,20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la reacción se diluyó con agua y MeCN y se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar 2: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-oxoimidazolidin-4-carbonil)piperidin-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,18 (d, J = 22,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,02 (m, 3H), 6,40 (bs, 1H), 6,23 (bs, 1H), 5,24 -4,97 (m, 3H), 4,76 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,61 (ddd, J = 14,5, 9,7, 4,8 Hz, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,24 - 3,97 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,67 - 3,22 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 1,89 (m, 3H). ES/EM 643,4 (M+H+).
Ejemplo 415: 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1163]
Figure imgf000262_0001
[1164] Una solución de ácido l-láctico (10 mg, 0,11 mmol) en 1 ml de DMF se trató con HATU (42 mg, 0,11 mmol), 2-(((2S,4s,5R)-5-fluoro-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (55 mg, 0,10 mmol) y DIEA (35 uL, 0,20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de 2 h, se añadió una solución premezclada de ácido l-láctico (19 mg, 0,22 mmol) y HATU (89 mg, 0,24 mmol) en 1 ml de DMF y la mezcla se agitó durante una hora más. Luego se añadió una solución de 252 uL de 2N NaOH en 1 ml de MeOH y la mezcla se agitó durante 5 min. Se agregaron 40 ml de TFA y la reacción se diluyó con agua y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 810,18 (d, J = 25,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68 - 8,45 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,04 (s, 3H), 5,31 - 5,14 (m, 1H), 5,30 -4,84 (m, 2H), 4,84 - 4,68 (m, 5H), 4,55 - 4,15 (m, 3H), 4,08 - 3,57 (m, 3H), 3,52 - 2,65 (m, 6H), 2,21-1,83 (m, 2H), 1,40­ 1,15 (m, 5H). ES/MS 617,4 (M+H+).
Ejemplo 416: 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-2-metil-1-((S)-5-oxopirrotidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1165]
Figure imgf000262_0002
[1166] Una solución de 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-2-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (55 mg, 0,10 mmol) y ácido (S)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (14 mg, 0,11 mmol) en 1 ml de DMF se trató con HATU (42 mg, 0,11 mmol) y DIEA (35 ul, 0,20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la reacción se diluyó con agua y MeCN y se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-2-metil-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6) 810,18 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,52 (m, 1H), 7,72 - 7,54 (m, 4H), 7,05 (s, 2H), 5,31 - 5,15 (m, 1H), 5,15 - 4,90 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 4,74 - 4,64 (m, 2H), 4,62 - 4,27 (m, 2H), 4,27 - 2,63 (m, 8H), 2,39-1,79 (m, 5H), 1,38-1,20 (m, 3H). ES/MS 656,4 (M+H+).
Ejemplo 417: 2-(((3R,4S)-1-(3-cianopropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)benzomtrMo
[1167]
Figure imgf000263_0001
[1168] Paso-1: A la solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (2,5 g, 16,67 mmol) en DMF (100 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno se añadió una solución de 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)aniiina (3,5 g, 15,1 mmol) en DMF (120 ml) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y el disolvente se concentró hasta sequedad a presión reducida. Al producto en bruto se le añadió MeOH\DCM al 40% y se sonicó durante 2 minutos para llevar las partículas sólidas a la solución. El producto bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice [Método, B al 10-60% durante 15 min (A = DCM, B = MeOH al 20%/DCM)] para producir el producto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C ^H ^C l^O : 347,1 encontrado: 347,3.
[1169] Paso 2. Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (1g, 2,88 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,783 g, 3,17 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,25 g, 0,21 mmol) se recogió en 1,2-DME (24 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml. A la mezcla bien agitada se le añadió una solución de carbonato de sodio (1,375 g 12,98 mmol) en agua (12 ml). La mezcla se calentó a 95°C durante 4 h (se realizó una escala de 500 mg con irradiación de microondas a 120°C durante 30 min). La mezcla de reacción se diluyó con MeOH al 30%/DCM (50 ml) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y se lavó con MeOH al 30%/Dc M (10 ml x 2). El filtrado se adsorbió sobre gel de sílice y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice para producir 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H22FN7O: 432,2; encontrado: 432,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,20 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,65 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,64 - 7,43 (m, 2H), 6,96 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,13 (d, J = 6,6 Hz, 4h ), 2,46 - 2,32 (m, 4H). Paso 3: 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4s)-terc-butilo (430 mg, 2,29 mmol) se añadió Me-THF (20 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a 0°C. A una solución bien agitada se le añadió tercbutóxido de potasio en una porción y se agitó durante 30 minutos. A la solución bien agitada se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (900 mg, 2,09 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se inactivó con una cantidad mínima de agua y se diluyó con MeOH/DCM al 10% para obtener una solución transparente. El producto bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice [Método, B al 0-50% durante 15 min (A = DCM, B = 20% MeOH/DCM)] para producir 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H39FN8O4: 631,3; encontrado: 631,4
[1170] Paso 4: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (90 mg, 0,15 mmol) se disolvió en TFA/DCM al 20% (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1h. El disolvente se concentró a presión reducida para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. El residuo seco se usó para el siguiente paso sin purificación. LCMS-ESI+ (m/z): [m H]+calculado para C28H31FN8O2: 531,2; encontrado: 531,4
[1171] Paso 5: A la solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (65 mg, 0,12 mmol), ácido 3-cianopropanoico (20 mg, 0,24 mmol), HATU (58 mg, 0,24 mmol) en DMF (3 ml) se añadió DIPEA (0,26 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml y se lavó abundantemente con gas argón. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para aislar 2-(((3R,4S)-1-(3-cianopropanoil)-3-fluoropiperidina-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. Lc Ms -ESI+ (m/z): [M+h ]+ calculado para C31H36FN9O4: 612,3: encontrado: 612,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,19 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 7,14 - 6,90 (m, 2H), 5,24 - 4,92 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,55 - 4,26 (m, 2H), 4,25 - 3,81 (m, 4H), 3,74 - 3,49 (m, 1H), 3,31 (ddt, J = 24,2, 18,0, 12,8 Hz, 2H), 3,19 - 2,83 (m, 4H), 2,10-1,79 (m, 2H).
Ejemplo 418: 5-(4-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(5-metil-4H-1,2,4-triazolo-3-carbonil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1172]
Figure imgf000264_0001
[1173] El compuesto del título se preparó acoplando 5-(4-((1 -(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4s)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo con ácido 5-metil-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H28FN11O2: 546,2: encontrado: 546,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,27 (d, J = 21,1 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 40,2 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,9, 5,8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 39,8 Hz, 1H), 7,71 -7,49 (m, 2H), 7,39 -7,22 (m, 1H), 7,19 - 7,06 (m, 1H), 5,29 - 4,91 (m, 2H), 4,65 (d, J = 89,6 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,92 - 3,18 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,15-1,82 (m, 2H), 1,53 (d, J = 18,3 Hz, 9 H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C26H28FN11O2: 546,2: encontrado: 546,1
Ejemplo 419: 5-(4-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1174]
Figure imgf000264_0002
[1175] El compuesto del título se preparó acoplando 5-(4-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4s)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo con ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C25H29FN8O4: 525,2: encontrado: 525,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,27 (d, J = 21,3 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 40,2 Hz, 1H), 8,64 - 8,49 (m, 2H), 8,04 (d, J = 39,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,53 (m, 2H), 5,03 (d, J = 55,4 Hz, 3H), 4,48 - 4,24 (m, 2H), 3,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,80 -3,18 (m, 5H), 1,92 (d, J = 44,0 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 18,4 Hz, 9H).
Ejemplo 420: 5-(4-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1176]
Figure imgf000264_0003
[1177] El compuesto del título se preparó acoplando 5-(4-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4s)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo con ácido 2-hidroxiacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H27FN8O3: 495,2: encontrado: 495,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,27 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 40,2 Hz, 1H), 8,63 - 8,48 (m, 2H), 8,04 (d, J = 39,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,53 (m, 2H), 5,23 -4,92 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,42 - 3,82 (m, 3H), 3,75 - 3,04 (m, 3H), 2,06-1,75 (m, 2H), 1,53 (d, J = 18,2 Hz, 9H).
Ejemplo 421: 2-((1-metil-2-oxohexahidropirimidin-5-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1178]
Figure imgf000265_0001
[1179] A una solución de 5-hidroxi-1-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (36 mg, 0,28 mmol) en DMF (4 mL) se añadió tbutóxido de potasio (47 mg, 0,42 mmol) a 0°C. Se dejó agitar la mezcla de reacción durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió 2-fluoro-5-[4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (60 mg, 0,14 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se llevó a 80°C y se calentó durante la noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para aislar el producto 2-((1-metil-2-oxohexahidropirimidin-5-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. Lc MS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31N9O3: 542,2: encontrado: 542,4
Ejemplo 422: 2-((1-metil-6-oxopiperidin-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1180]
Figure imgf000265_0002
[1181] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 421 acoplando 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo con 5-hidroxi-1-metilpiperidin-2-ona en lugar de 5-hidroxi-1-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C29H32N8O3: 541,2: encontrado: 541,4
Ejemplo 423: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-3-fluoropirrolidin-1-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1182]
Figure imgf000266_0001
[1183] A solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropipendin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,1 mmol) en DMF (3 mL) se activó con DIPE (66 uL) y el gas HCl generado se lavó abundantemente con globo de argón. A la solución agitada se le añadió sal de hidrocloruro de (R)-3-fluoropirrolidina (71 mg, 0,56 mmol) seguido de fosgeno (15% en tolueno 250 uL) de una vez y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLc preparativa (acetonitrilo al 5-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para aislar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-3-fluoropirrolidin-1-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ií)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H37F2NgOa: 646,3: encontrado: 646,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,18 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,43 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,03 (s, 3H), 5,41 - 4,84 (m, 3H), 4,82 - 4,57 (m, 5H), 4,42 (s, 1H), 3,93 - 3,58 (m, 2H), 3,55 -3,26 (m, 6 H), 3,20 -2,86 (m, 7H), 2,12-1,85 (m, 5H).
Ejemplo 424: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1184]
Figure imgf000266_0002
[1185] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 423 mediante acoplamiento de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo con pirrolidina en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H38FN9O3: 628,3: encontrado: 628,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,19 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,42 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,04 (s, 3H), 5,31 - 5,01 (m, 4H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 4,55 - 4,00 (m, 5H), 3,99 - 3,62 (m, 2H), 3,59 - 3,36 (m, 2H), 3,34 - 2,72 (m, 6 H), 2,31-1,68 (m, 4H).
Ejemplo 425: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1186]
Figure imgf000266_0003
[1187] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 423 acoplando 2-(((3R,4s)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo con (R)-pirrolidin-3-ol en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C33H38FN9O4: 644,3: encontrado: 644,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,23 -10,13 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,60 -8,49 (m, 2H), 7,60 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,23 -4,84 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,42 (s, 1H), 4,19 (p, J = 4,2 Hz, 1H), 3,89 - 3,60 (m, 2H), 3,54 - 3,22 (m, 7H), 3,11 (td, J = 12,4, 11,6, 5,4 Hz, 4H), 2,07-1,58 (m, 6 H).
Ejemplo 426: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1188]
Figure imgf000267_0001
[1189] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 423 mediante el acoplamiento de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo con (S)-pirrolidin-3-ol en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H38FN9O4: 644,3: encontrado: 644,4
Ejemplo 427: (3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoro-N-(2-metoxietil)piperidin-1-carboxamida.
[1190]
Figure imgf000267_0002
[1191] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 423 acoplando 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo con 2-metoxietanamina en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38FN9O4: 632,3: encontrado: 632,4
Ejemplo 428: (3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoro-N-(2-hidroxietil)-N-metilpiperidin-1-carboxamida
[1192]
Figure imgf000268_0001
[1193] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 423 acoplando 2-(((3R,4s)-3-fluoropiperidin-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo con 2-(metilamino)etanol en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. Lc MS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38FN9O4: 632,3: encontrado: 632,4
Ejemplo 429: (3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoro-N-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxamida
[1194]
Figure imgf000268_0002
[1195] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 423 acoplando 2-(((3R,4s)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo con 2-aminoetanol en su lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. Lc MS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36FN9O4: 618,3: encontrado: 618,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,18 (d, J = 22,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,42 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,04 (s, 3H), 6,62 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,18 -4,84 (m, 3H), 4,84 -4,61 (m, 5H), 4,41 (s, 1H), 3,97 (dt, J = 13,3, 6,9 Hz, 1H), 3,80 - 3,26 (m, 9H)), 3,13 (dq, J = 36,2, 6,5, 6,0 Hz, 4H), 1,88 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
Ejemplo 430: Cis2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)-5-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1196]
Figure imgf000268_0003
[1197] Pasol: Síntesis de mezcla cis y trans de terc-butilo 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3,3-difluoro-5-metilpiperidina-1-carboxilato: Se añadió Me-THF (12 ml) en atmósfera de argón y se enfrió 3,3-difluoro-4-hidroxi-5-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (262 mg, 1,04 mmol) a 0°C. A una solución bien agitada se le añadió terc-butóxido de potasio (117 mg, 1,04 mmol) en una porción y se agitó durante 30 minutos. A la solución bien agitada se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (300 mg, 0,7 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 5 min y se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se inactivó con una cantidad mínima de agua y se diluyó con MeOH/DCM al 10% para obtener una solución transparente. El producto bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice [Método, B al 0-50% durante 15 min (A = DCM, B = 20% MeOH/DCM)] para producir una mezcla de 4 isómeros. Esto se sometió a una segunda purificación mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice [Método, B al 0-40% durante 25 min (A = Dc M, B = 20% MeOH/DCM)] para aislar los productos que se asignaron provisionalmente como mezcla de enantiómeros cis y trans. Isómeros cis y trans: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H40F2N8O4: 663,3: encontrado: 663,2. La mezcla asignada provisionalmente de enantiómeros cis se sometió a desprotección con Boc seguido de acoplamiento con ácido 2-hidroxiacético para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C31H36FN9O4: 621,3: encontrado: 621,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,21 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,46 (m, 2H), 7,88 - 7,45 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,74 (s, 5H), 4,50 (s, 1H), 4,17 (dt, J = 33,2, 15,9 Hz, 3H), 3,64 (d, J = 13,1 Hz, 6 H), 3,19 - 2,72 (m, 5H), 2,23 (d, J = 53,3 Hz, 1H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 431: trans-2-((3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)-5-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1198]
Figure imgf000269_0001
[1199] Mezcla de isómeros trans asignados provisionalmente del paso 1 del Ejemplo 430 se sometió a desprotección con Boc seguido de acoplamiento con ácido (S)-2-hidroxipropanoico para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C32H36F2N8O4: 635,2: encontrado: 635,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,22 (d, J = 23,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 -8,45 (m, 2H), 7,62 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 7,06 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 5,29 -4,90 (m, 2H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,59 -4,05 (m, 3H), 3,28 -2,67 (m, 6 H), 2,07 (d, J = 74,5 Hz, 1H), 1,50-1,36 (m, 1H), 1,28-1,13 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Ejemplo 432: trans-2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)-5-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3)-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1200]
Figure imgf000269_0002
[1201] La mezcla de isómeros trans asignados provisionalmente del paso 1 del Ejemplo 430 se sometió a desprotección con Boc seguida de acoplamiento con ácido 2-hidroxiacético para dar el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36FN9O4: 621,3: encontrado: 621,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,22 (d, J = 25,0 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,75 - 8,46 (m, 2H), 7,62 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 7,06 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 5,35 - 5,05 (m, 1H), 4,75 (s, 5H), 4,45 -4,04 (m, 3H), 3,82 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,54 (s, 7H), 3,28 - 2,63 (m, 4H), 2,08 (d, J = 79,9 Hz, 1H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 433: 2-(((3R,4S)-1-((R)-2-aminopropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano)-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1202]
Figure imgf000270_0001
[1203] El compuesto del título se preparó acoplando 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo con ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico seguido de desprotección con Boc. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36FN9O3: 602,3: encontrado: 602,4 Ejemplo 434: 2-(((3R,4S)-1-((R)-2-aminopropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1204]
Figure imgf000270_0002
[1205] El compuesto del título se preparó acoplando 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo con ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)propanoico seguido de desprotección con Boc. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36FN9O3: 602,3: encontrado: 602,4.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,19 (d, J = 26,7 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,43 (m, 2H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 7,64 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,04 (s, 2H), 5,28 -5,00 (m, 3H), 4,84 -4,66 (m, 5H), 4,56 -4,30 (m, 3H), 4,19 (dd, J = 31,7, 14,4 Hz, 1H), 3,95 -3,48 (m, 1H), 3,44 - 3,22 (m, 2H), 3,15 (s, 5H), 2,13-1,73 (m, 2H), 1,33 (dd, J = 14,1, 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 435: (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((1-(5-oxo-2,5-dihidro-1H-1,2,4-triazolo-3-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)benzonitrilo
[1206]
Figure imgf000270_0003
[1207] El compuesto del título fue preparado por acoplamiento de (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)benzonitrilo con ácido 5-oxo-2,5-dihidro-1H-1,2,4-triazolo-3-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H31N11O4: 610,3: encontrado: 610,4
Ejemplo 436: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((5-oxo-2,5-dihidro-1H-1,2,4-triazolo-3-il)metil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1208]
Figure imgf000271_0001
[1209] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (70 mg, 0,13 mmol) se añadieron 5-(clorometil)-1H-1,2,4-triazolo-3 (18 mg, 0,13 mmol), IPA (4 ml) y DIPE (0,3 ml) secuencialmente. El gas HCl generado se lavó abundantemente con un globo de argón y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido amarillo se filtró y se secó para proporcionar el producto 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((5-oxo-2,5-dihidro-1H-1,2,4-triazolo-3-il)metil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34FN11O3: 628 ,2 : encontrado: 628,4
Ejemplo 437: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(5-oxo-2,5-dihidro-1H-1,2,4-triazolo-3-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1210]
Figure imgf000271_0002
[1211] El compuesto del título se preparó acoplando 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo con ácido 5-oxo-2,5-dihidro-1H-1,2,4-triazolo-3-carboxílico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C31H32FN11O4: 642,3: encontrado: 642,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,99 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 10,21 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,61 - 8,50 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,26 -4,86 (m, 4H), 4,77 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,65 -4,35 (m, 2H), 4,22 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 31,2, 14,9 Hz, 1H), 3,53 (td, J = 31,9, 13,1 Hz, 2H), 3,24 (s, 1H), 3,13 -2,91 (m, 3H), 2,07 (d, J = 13,1 Hz, 2H).
Ejemplo 438: Trans-2-((1-(2-hidroxiacetil)-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1212]
Figure imgf000272_0001
[1213] Paso 1: Síntesis de mezcla cis y trans de: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-(trifluorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo: se añadió 4-hidroxi-3-(trifluorometil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (262 mg, 0,97 mmol) de Me-THF (12 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a 0°C. A una solución bien agitada se le añadió terc-butóxido de potasio (109 mg, 0,97 mmol) en una porción y se agitó durante 30 minutos. A la solución bien agitada se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (300 mg, 0,69 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 5 min y se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se inactivó con una cantidad mínima de agua y se diluyó con MeOH/DCM al 10% para obtener una solución transparente. El producto bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice [Método, B al 0-50% durante 15 min (A = DCM, B = 20% MeOH/DCM)] para producir una mezcla de isómeros. Esto se sometió a una segunda purificación mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice [Método, B al 0-40% durante 25 min (A = DCM, B = 20% MeOH/DCM)] para aislar los isómeros cis y trans (estructuras asignadas tentativamente). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H39F3N8O4: 681,3: encontrado: 681,2
[1214] Paso 2: La mezcla de isómeros trans asignada provisionalmente del Paso 1 fue sometida a desprotección con Boc seguido de acoplamiento con ácido 2-hidroxiacético para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H33F3N8O4: 639,3: encontrado: 639,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,19 (d, J = 19,6 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,41 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,8 Hz, 3H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,58 - 4,30 (m, 2H), 4,29 - 4,07 (m, 3H), 4,02 - 3,48 (m, 5H), 3,26 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 69,7 Hz, 4H), 2,10­ 1,66 (m, 2H).
Ejemplo 439: cis-2-((1-(2-hidroxiacetil)-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1215]
Figure imgf000272_0002
[1216] La mezcla de isómeros cis asignados provisionalmente del Paso 1 del Ejemplo 438 se sometió a desprotección con Boc seguido de acoplamiento con ácido 2-hidroxiacético y purificación dio el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+calculado para C31H33F3N8O4: 639,3: encontrado: 639,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,54 - 8,31 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,9 Hz, 3H), 7,04 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,74 (s, 5H), 4,50 (s, 1H), 4,16 (d, J = 15,9 Hz, 2H), 3,35 (s, 9 H), 3,03 (s, 3H), 2,65 (s, 1H), 1,87 (d, J = 104,6 Hz, 2H).
Ejemplo 440: 2-(((4S,5R)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1217]
Figure imgf000273_0001
[1218] Paso 1: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo: Se añadió 5-fluoro-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (401 mg, 1,62 mmol) de Me-THF (16 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a 0°C. A una solución bien agitada se le añadió terc-butóxido de potasio (182 mg, 1,62 mmol) en una porción y se agitó durante 30 minutos. A la solución bien agitada se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (500 mg, 1,15 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 5 min. La reacción se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se inactivó con una cantidad mínima de agua y se diluyó con MeOH/DCM al 10% para obtener una solución transparente. El producto bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice [Método, B al 0-50% durante 15 min (A = Dc M, B = 20% MeOH/DCM)] para producir 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de tercbutilo como mezcla de enantiómeros cis.
[1219] Paso 2: La mezcla de enantiómeros cis se separó mediante separación quiral usando cromatografía en columna quiral para producir los dos picos que se asignaron provisionalmente como 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4S,5R)-terc-butilo y 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (4R,5S)-terc-butilo. Lc MS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C35H43FN8O4: 659,3: encontrado: 659,2
[1220] Paso 3: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidin-1 -carboxilato de (4S,5R)-terc-butilo del Paso 1 se sometió a desprotección con Boc seguido de purificación para dar el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H35FN8O2: 559,3: encontrado: 559,2
Ejemplo 441: 2-(((4S,5R)-5-fluoro-3,3-dimetil-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazolo-4-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1221]
Figure imgf000273_0002
[1222] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (4S,5R)-terc-butilo de Ejemplo 440 paso 1 se sometió a desprotección con Boc seguido de acoplamiento con ácido 1-metil-1H-1,2,3-triazolo-4-carboxílico para producir 2-(((4S,5R)-5-fluoro-3,3-dimetil-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazolo-4-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C34H38FN11O3: 668,3: encontrado: 668,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,20 (d, J = 21,1 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,43 (m, 3H), 7,64 (t, J = 12,2 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,30 - 5,03 (m, 1H), 4,92 (d, J = 22,1 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,7 Hz, 5H), 4,52 -4,13 (m, 2H), 4,08 (s, 4H), 3,99 -3,64 (m, 3H), 3,15 (s, 6 H), 1,04 (dd, J = 31,0, 17,8 Hz, 6 H).
Ejemplo 442 : 2-(((4S,5R)-5-fluoro-3,3-dimetil-1-(1H-pirazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1223]
Figure imgf000274_0001
[1224] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4S,5R)-terc-butilo se sometió a desprotección de Boc seguido de acoplamiento con ácido 1H-pirazol-5-carboxílico para producir 2-(((4S,5R)-5-fluoro-3,3-dimetiM-(1H-pirazol-5-carbonil)piperidin-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H37FN10O3: 653,3: encontrado: 653,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 10,19 (d, J = 20,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,54 (ddd, J = 19,7, 8,0, 1,7 Hz, 2H), 7,86 -7,70 (m, 1H), 7,71 -7,45 (m, 4H), 7,05 (s, 2H), 6,74 -6,54 (m, 1H), 5,14 (d, J = 47,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 4,45 (s, 2H), 4,18 (t, J = 15,9 Hz, 1H), 3,92 - 3,62 (m, 3H), 3,42 (d, J = 49,4 Hz, 1H), 3,15 (s, 6 H), 1,23 -0,81 (m, 6 H).
Ejemplo 443 : 2-(((4S,5R)-5-fluoro-1-(3-hidroxipropanoil)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1225]
Figure imgf000274_0002
[1226] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (4S,5R)-terc-butilo se sometió a desprotección de Boc seguido de acoplamiento con ácido 2-hidroxipropiónico para producir 2-(((4S,5R)-5-fluoro-1-(3-hidroxipropanoN)-3,3-dimetilpiperidin-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H39FN8O4: 631,3: encontrado: 631,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,19 (d, J = 22,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68 -8,44 (m, 2H), 7,75 - 7,49 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,08 (dd, J = 48,2, 22,9 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,2 Hz, 5H), 4,13 -3,70 (m, 5H), 3,72 -3,46 (m, 3H), 3,30 -2,82 (m, 6 H), 2,73 -2,51 (m, 2H), 1,17 -0,84 (m, 6 H).
Ejemplo 444: 2-(((4R,5S)-5-fluoro-3,3-dimetil-1-((S)-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1227]
Figure imgf000275_0001
[1228] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (4R,5S)-terc-butilo se sometió a desprotección de Boc seguido de acoplamiento con ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico para producir 2-(((4R,5S)-5-fluoro-3,3-dimetiM-((S)-5-oxopirroNdin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4)-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-í,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C35H40FN9O4 : 670,3,3: encontrado: 670,4
Ejemplo 445: 2-(((4S,5R)-5-fluoro-3,3-dimetil-1-((S)-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1229]
Figure imgf000275_0002
[1230] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (4S,5R)-terc-butilo se sometió a desprotección de Boc seguido de acoplamiento con ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico para producir 2-(((4S,5R)-5-fluoro-3,3-dimetiM-((S)-5-oxopirroNdin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para Cs5H4oFNgO4: 670,3: encontrado: 670,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,31 -10,07 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,56 (q, J = 12,8, 11,8 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,69 - 7,48 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,12 (dd, J = 48,3, 14,4 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 20,4 Hz, 1H), 4,82 - 4,69 (m, 5H), 4,63 (ddd, J = 21,0, 8,8, 4,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 83,5 Hz, 2H), 4,00 - 3,34 (m, 4H), 3,15 (s, 5H), 2,34 (ddt, J = 16,1, 12,5, 6,6 Hz, 1H), 2,16 -2,00 (m, 2H), 2,00-1,76 (m, 1H), 1,19-0,87 (m, 7H).
Ejemplo 446: 2-((5,5-difluoro-6-oxopiperidin-3-il]oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1231]
Figure imgf000276_0001
[1232] El compuesto del título se preparó acoplando 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)a i T i ino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo con 3,3-difluoro-5-hidroxipiperidin-2-ona. LCMS-Es I+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H28F2N8O3 : 563,2: encontrado: 563,3
Ejemplo 447: 2-((5,5-difluoro-6-oxopiperidin-3-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzamida
[1233]
Figure imgf000276_0002
[1234] El compuesto del título 2-((5,5-difluoro-6-oxopiperidin-3-il]oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)a i T i ino)-1,3,5-triazin-2-il)benzairiida se aisló como subproducto del ejemplo 32. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H30F2N8O4: 581,2: encontrado: 581,2
Ejemplo 448: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-carbonil)piperidina-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-Mo)benzomtrilo
[1235]
Figure imgf000276_0003
[1236] El compuesto del título se preparó acoplando 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo con 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+calculado para C34H37FN10O3: 669,3: encontrado: 669,4
Ejemplo 449: 2-(((4R,5S)-1-(2-cianoacetil)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1237]
Figure imgf000277_0001
[1238] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (4R,5S)-terc-butilo se sometió a desprotección con Boc seguido de acoplamiento con ácido 2-cianoacético para producir el compuesto del título después de la purificación. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H36FN9O3: 626,3: encontrado: 626,4
Ejemplo 450: 2-(((4S,5R)-1-(2-cianoacetil)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-M)feml)ammo)-1,3,5-tríazm-2-il)benzomtrílo
[1239]
Figure imgf000277_0002
[1240] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (4S,5R)-terc-butilo se sometió a desprotección con Boc seguido de acoplamiento con ácido 2-cianoacético, seguido de purificación en fase inversa, se obtuvo el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H36FN9O3: 626,3: encontrado: 626,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,18 (d, J = 22,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 -8,43 (m, 2H), 7,73 -7,46 (m, 3H), 7,04 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 5,13 (dd, J = 47,1, 18,5 Hz, 1H), 4,99 -4,81 (m, 1H), 4,81 -4,64 (m, 5H), 4,30 -3,95 (m, 3H), 3,86 -3,60 (m, 3H), 3,42 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,22 -2,88 (m, 5H), 1,15 -0,89 (m, 6 H).
Ejemplo 451: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-metil-1H-1,2,4-triazolo-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1241]
Figure imgf000278_0001
[1242] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo con ácido 3-metil-1H-1,2,4-triazolo-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN11O3: 640,3: encontrado: 640,6 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,18 (d, J = 20,6 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 - 8,46 (m, 2H), 7,61 (t, J = 10,3 Hz, 4H), 7,03 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 5,26 - 5,02 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,60 -4,20 (m, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,61 -3,20 (m, 3H), 3,19 -2,86 (m, 5H), 2,36 (s, 3H), 2,13­ 1,83 (m, 2H).
Ejemplo 452: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(3-metil-1H-1,2,4-triazolo-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo.
[1243]
Figure imgf000278_0002
El compuesto del título se preparó acoplando (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo con ácido 3-metil-1H-1,2,4-triazolo-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H33F2N11O3: 658,3: encontrado: 658,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,20 (d, J = 20,6 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 26,0, 11,8 Hz, 4H), 7,04 (s, 2H), 5,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,85 -4,62 (m, 4H), 4,51 -4,18 (m, 2H), 4,13 -3,47 (m, 7H), 3,04 (s, 5H), 2,38 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 2,20 (s, 1H), 1,96 (d, J = 20,7 Hz, 1H).
Ejemplo 453: 5-(4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1244]
Figure imgf000278_0003
[1245] Paso-1: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1,46 g, 9,77 mmol) en DMF (9 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron DIPEA (2,6 ml), solución de 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-amina (1g, 7,5 mmol) en DMF (9 ml) de una vez. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentró hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se disolvió en MeOH/DCM al 10%. El producto bruto se adsorbió sobre gel de sílice y el disolvente se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice [Método, B al 10-60% durante 15 min (A = DCM, B = 20% MeOH/DCM)] para producir el producto 4-cloro-N-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C7H5C F 2N6: 247,0 encontrado: 347,2.
[1246] Paso 2: Una mezcla de 4-cloro-N-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (500 mg, 2,02 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (551 mg, 2,2 mmol) y Pd(PPh3)4(117 mg, 0,1 mmol) en 1,2-DME (10 ml) en un vial de microondas de 12 ml. A esta mezcla se le añadió una solución de carbonato de sodio (644 mg 6,08 mmol) en agua (5 ml). La mezcla se calentó a 120°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/DCM al 30% (50 ml) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y se lavó con MeOH/DCM al 30% (20 ml x 2). El filtrado se adsorbió sobre gel de sílice y el disolvente se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice para producir 5-(4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-fluorobenzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C14H8F3N7: 332,1; encontrado: 332,2 Paso 3: 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (450 mg, 1,36 mmol) se añadió Me-THF (20 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a 0°C. A una solución bien agitada se le añadió terc-butóxido de potasio (213 mg, 1,9 mmol) en una porción y se agitó durante 30 minutos. A una solución bien agitada se le añadió 5-(4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-fluorobenzonitrilo (450 mg, 1,35 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se inactivó con una cantidad mínima de agua y se diluyó con MeOH/DCM al 10% para obtener una solución transparente. El producto bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice [Método, B al 0-50% durante 15 min (A = DCM, B = 20% MeOH/DCM)] para producir 4-(2-ciano-4-(4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1 -carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo. Lc Ms -ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H25F3N8O3: 531,2; encontrado: 631,4
[1247] Paso 4: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (60 mg, 0,11 mmol) se disolvió en TFA/DCM al 20% (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1h. El disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar 5-(4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C19H17F3N8O: 431,2: encontrado: 431,3
Ejemplo 454: 5-(4-((1-(difluorometN)-1H-pirazo)-4-M)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1248]
Figure imgf000279_0001
A solución de 5-(4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (Ejemplo 42) (48 mg, 0,11 mmol), ácido 2-hidroxiacético (17 mg, 0,22 mmol), HATU (53 mg, 0,22 mmol) en DMF (4 ml) se añadió DIPEA (0,24 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml y se lavó abundantemente con gas argón. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para aislar 5-(4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H19F3N8O3: 489,2: encontrado: 489,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,55 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 41,4 Hz, 1H), 8,66 - 8,52 (m, 2H), 8,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,03 -7,76 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,30 - 4,85 (m, 2H), 4,41-3,81 (m, 3H), 3,73 - 3,34 (m, 3H), 3,14 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,07-1,66 (m, 2H).
Ejemplo 455: 5-(4-((1-(difluorometil)-1H-pirazo)-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1249]
Figure imgf000280_0001
[1250] El compuesto del título se preparó acoplando 5-(4-((1 -(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4s)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo con ácido 3-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H21F3N8O3: 503,2: encontrado: 503,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 41,4 Hz, 1H), 8,66 - 8,51 (m, 2H), 8,42 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,05 - 7,56 (m, 3H), 5,26 - 4,84 (m, 2H), 4,40 - 3,74 (m, 2H), 3,62 (q, J = 9,0, 7,8 Hz, 4H), 3,08 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,56 (dt, J = 16,8, 7,4 Hz, 2H), 2,08-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 456: 5-(4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1251]
Figure imgf000280_0002
[1252] El compuesto del título se preparó acoplando 5-(4-((1-(difluorometil))-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4s)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo com ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C22H21F3N8O4: 519,2: encontrado: 519,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 41,5 Hz, 1H), 8,67 - 8,50 (m, 2H), 8,42 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,07 - 7,76 (m, 1H), 7,73 - 7,49 (m, 1H), 7,36 - 7,03 (m, 1H), 5,27 -4,89 (m, 4H), 4,65 (d, J = 40,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 34,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 1H), 3,82 -3,31 (m, 3H), 1,98 (s, 2H).
Ejemplo 457: 5-(4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-y)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1253]
Figure imgf000280_0003
[1254] El compuesto del título se preparó acoplando 5-(4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4s)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo con ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H21F3N8O3: 503,2: encontrado: 503,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,55 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 41,4 Hz, 1H), 8,64 - 8,50 (m, 2H), 8,42 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,07 - 7,75 (m, 2H), 7,72 - 7,56 (m, 1H), 5,24-4,90 (m, 2H), 4,68 -3,82 (m, 4H), 3,77-3,07 (m, 2H), 1,91 (d, J = 55,7 Hz, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 4,0 Hz, 3H).
Ejemplo 458: 5-(4-((1-(terc-butil)-1H-pirazo)-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1255]
Figure imgf000281_0001
[1256] El compuesto del título se preparó acoplando 5-(4-((1 -(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo con ácido 3-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H29FN8O3: 509,2: encontrado: 509,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,35 - 9,98 (m, 1H), 8,75 (d, J = 40,3 Hz, 1H), 8,64 - 8,48 (m, 2H), 8,04 (d, J = 39,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,52 (m, 1H), 7,38 -7,01 (m, 1H), 5,30 - 4,86 (m, 2H), 4,40 - 3,73 (m, 4H), 3,63 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,47-2,94 (m, 1H), 2,77-2,50 (m, 2H), 2,11-1,73 (m, 2H), 1,53 (d, J = 18,3 Hz, 9H).
Ejemplo 459: 5-(4-((1-(terc-butM)-1H-pirazo)-4-y)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetN)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1257]
Figure imgf000281_0002
[1258] El compuesto del título se preparó acoplando 5-(4-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo con ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H26FN9O2: 504,2: encontrado: 504,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,27 (d, J = 22,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 40,3 Hz, 1H), 8,62 - 8,51 (m, 2H), 8,04 (d, J = 38,6 Hz, 1H), 7,72-7,55 (m, 2H), 5,26-4,91 (m, 2H), 4,44 - 3,79 (m, 3H), 3,74-3,14 (m, 3H), 2,09-1,77 (m, 2H), 1,53 (d, J = 18,1 Hz, 9H).
Ejemplo 460: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R))-2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1259]
Figure imgf000281_0003
[1260] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando (R)(4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanol, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,18 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,69-7,59 (m, 3H), 6,99-6,91 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,22 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,57 - 4,39 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,08 - 3,70 (m, 3H), 3,69 - 3,36 (m, 4H), 3,04-2,87 (m, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,23-1,68 (m, 3H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calc. para C29H31F2N7O5: 596,2; encontrado: 596,2.
Ejemplo 461: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxi-3-metilbutanoN)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1261]
Figure imgf000282_0001
[1262] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol), ácido (S)-2-hidroxi-3-metilbutanoico (14 mg, 0,11 mmol), Ha TU (72 mg, 0,18 mmol) en 6 ml de DMF, Se añadió TEA (38 mg, 0,38 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron DCM y agua y la capa orgánica se extrajo y se evaporó hasta sequedad. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo y luego se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3 se añadieron. Los orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSo-d6) 8 10,13 (s, 1 H), 8,73 (s, 1H), 8,67 - 8,39 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 26,8, 11,7 Hz, 3H), 6,99-6,88 (m, 2H), 5,23 - 5,01 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 4,06 (dd, J = 13,2, 6,0 Hz, 3H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 3,18-3,09 (m, 4H), 2,40 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,07-1,72 (m, 3H), 0,93 - 0,78 (m, 6 H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H39FN8O4 Masa Exacta: 631,3 encontrado: 631,2.
Ejemplo 462: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)-2-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo.
[1263]
Figure imgf000282_0002
[1264] A una mezcla de 3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 gr, 9,9 mmol), 1-yodo-4-nitrobenceno (2,2 gr, 8,9 mmol), Cs2CO3 (2,0 gr, 14,9 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (346 mg, 0,59 mmol) y Pd(OAc)2 (89 mg, 0,4 mmol) en atmósfera de argón. 1,4-dioxano. La mezcla se agitó en un bloque calefactor bajo atmósfera de argón durante 2 h a 104°C. Se añadió agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó bajo presión reducida hasta sequedad para dar 4-(4-nitrofenil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
[1265] Los siguientes pasos para la síntesis del compuesto del título se tomaron del procedimiento informado en el Ejemplo 241 usando el compuesto 4-(4-nitrofenil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, mostrado anteriormente, y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,42 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,68 - 8,48 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,24 - 4,86 (m, 3H), 4,58 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,53-4,29 (m, 3H), 4,11 (dd, J = 35,8, 10,0 Hz, 2H), 3,62 (dt, J = 30,6, 5,8 Hz, 3H), 3,13 (d, J = 16,7 Hz, 4H), 2,71 (dd, J = 6,1, 4,7 Hz, 2H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 4,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H33FN8O5 Masa exacta: 617,3 encontrado: 617,2
Ejemplo 463: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1266]
Figure imgf000283_0001
[1267] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 461 usando una mezcla racémica de ácido 2-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H3,FN1üO4 Masa exacta: 669,3 encontrado: 669,2.
Ejemplo 464: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1268]
Figure imgf000283_0002
[1269] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 461 usando ácido (R)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,12 (d, J = 24,7 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 -8,47 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 27,5, 11,0 Hz, 3H), 6,99-6,91 (m, 2H), 5,22 -4,86 (m, 3H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 6,7, 6,1 Hz, 3H), 3,92 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,20-3,11 (m, 5H), 2,40 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,91 (d, J = 59,0 Hz, 2H), 1,27-1,10 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN8O4 Masa exacta: 603,3 encontrado: 603,2 Ejemplo 465: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1270]
Figure imgf000284_0001
[1271] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar descrito en el Ejemplo 461 usando ácido (R)-2-hidroxi-3-metilbutanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H39FN8O4 Masa exacta: 631,3 encontrado: 631,2
Ejemplo 466: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirroNdm-2-carboml)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il)fenil)amino)-1,3,5-triazm-2-M)benzomtrMo
[1272]
Figure imgf000284_0002
[1273] A una solución agitada de 1-fluoro-4-nitrobenceno (1,1 g, 8,0 mmol) en DMSO bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió (R)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (1,2 g, 9 mmol) seguido de TEA (3 ml, 23 mmol). La mezcla se agitó a 140°C durante 48 h, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron al vacío para obtener (R)-8-(4-nitrofenil) octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina.
[1274] Los siguientes pasos para la síntesis del compuesto del título se tomaron del procedimiento informado en el Ejemplo 241 usando el compuesto (R)-8-(4-nitrofenil) octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina, mostrado arriba, y ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,14 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65-8,49 (m, 2H), 7,85 - 7,44 (m, 4H), 6,95 (s, 2H)), 5,11 (d, J = 23,0 Hz, 2H), 4,61 (ddd, J = 15,8, 8,9, 3,8 Hz, 1H), 4,47-4,05 (m, 2H), 3,95 - 3,67 (m, 3H), 3,67 -3,41 (m, 4H), 3,20 -2,99 (m, 2H), 2,96 -2,60 (m, 4H), 2,41-1,70 (m, 8 H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calc. para C33H36FN9O 4 Masa exacta: 642,3 encontrado: 642,3
Ejemplo 467: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetN)-3-fluoropiperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1275]
Figure imgf000284_0003
[1276] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanol, 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y 2-ácido cianoacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,17 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 7,69-7,49 (m, 3H), 6,99-6,82 (m, 2H), 5,24-4,67 (m, 3H), 4,46 -3,81 (m, 5H), 3,72 -3,36 (m, 8H), 2,41 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 56,9 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H29FN8O4: 573,2; encontrado: 573,2
Ejemplo 468: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-(hidroximetil)-4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1277]
Figure imgf000285_0001
[1278] A una solución agitada de 1-fluoro-4-nitrobenceno (1,1 g, 8,0 mmol) en DMSO bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 2-(hidroximetili)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,2 g, 9 mmol) seguido de DIPEA (3 ml, 23 mmol). La mezcla se agitó a 140°C durante 24 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron al vacío para obtener 2-(hidroximetil)-4-(4-nitrofeni)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo.
[1279] Los siguientes pasos para la síntesis del compuesto del título se tomaron del procedimiento informado en el Ejemplo 241 usando el compuesto 2-(hidroximetil)-4-(4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo, mostrado anteriormente, y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,17 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 28,7, 13,7 Hz, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,23 - 4,87 (m, 3H), 4,63 - 4,27 (m, 3H), 4,24 - 3,81 (m, 2H), 3,76 -3,39 (m, 4H), 3,18 (dd, J = 21,6, 11,1 Hz, 4H), 2,74 -2,55 (m, 2H), 2,36-1,72 (m, 7H), 1,23 (s, 3H). LCMS-ESI+(m/z):
[M+H]+ calculado para C32H37FN8O 5 Masa exacta: 633,3 encontrado: 633,3
Ejemplo 469: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-(hidroximetil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1280]
Figure imgf000285_0002
[1281] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 468 usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,16 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 20,0 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 44,4, 14,6 Hz, 3H), 6,99-6,88 (m, 2H), 5,30 (d, J = 55,9 Hz, 2H), 4,70 - 4,38 (m, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,89 -3,40 (m, 7H), 3,22 -3,04 (m, 3H), 2,68 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,42-1,75 (m, 7H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H36F2N8O5 Masa exacta: 651,3 encontrado: 651,3
Ejemplo 470: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-3-hidroxibutanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000286_0001
[1283] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar descrito en el Ejemplo 461 usando ácido (S)-3-hidroxibutanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,11 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,63 - 8,40 (m, 2H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,00 (s, 2H), 5,16 - 4,82 (m, 3H), 4,71 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 4,49 - 4,18 (m, 2H), 3,95 (h, J = 6,2 Hz, 3H), 3,1-2,85 (m, 5H), 2,41 - 2,22 (m, 4H), 2,00-1,62 (m, 4H), 1,04 (t, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O4 Masa exacta: 617,3 encontrado: 617,3
Ejemplo 471: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-3-hidroxibutanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1284]
Figure imgf000286_0002
[1285] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar descrito en el Ejemplo 461 usando ácido (R)-3-hidroxibutanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,14 (d, J = 23,4 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,63-8,41 (m, 2H), 7,57 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,00 (s, 2H), 5,16 -4,87 (m, 3H), 4,71 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 4,34 (d, J = 44,5 Hz, 2H), 4,13 - 3,90 (m, 4H), 3,36 - 2,78 (m, 7H), 2,67 - 2,47 (m, 2H), 2,37 - 2,15 (m, 1H), 2,05-1,59 (m, 2H), 1,08 (dd, J = 30,6, 6,2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O4 Masa exacta: 617,3 encontrado: 617,3
Ejemplo 472: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxioxetano-3-carbonato)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1286]
Figure imgf000287_0001
[1287] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar descrito en el Ejemplo 461 usando ácido 3-hidroxioxetano-3-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,14 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65-8,45 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 7,11- 6,95 (m, 2H), 5,24-4,66 (m, 8H), 4,57-4,24 (m, 4H), 3,88-3,5 (m, 3H), 3,59-2,9 (m, 4H), 3,28-2,92 (s, 5H)), 1,96 (d, J = 4,7 Hz, 2H).LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H35FN8O5 Masa exacta: 631,3 encontrado: 631.3
Ejemplo 473: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(oxazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1288]
Figure imgf000287_0002
[1289] El compuesto del titulo se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 461 usando y ácido oxazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (d, J = 9,7 Hz, 3H), 7,83 - 7,51 (m, 4H), 7,11- 7,00 (m, 2H), 5,51-5,01 (m, 2H), 4,71-4,32 (m, 7H), 3,92-3,62 (m, 5H), 3,31-2,88 (m, 6 H), 2,16-1,79 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H32FN9O4 Masa exacta: 626,3 encontrado: 626,3
Ejemplo 474: 2-(3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((2-metoxipiridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1290]
Figure imgf000287_0003
[1291] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando 2 metoxipiridin-4-amina, 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,72 (s, 1H), 8,58 (d, J = 9,4 Hz, 3H), 8,03 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 2H), 5,34 - 4,80 (m, 3H), 4,52-4,40 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (dd, J = 29,4, 14,6 Hz, 1H), 2,12-1,85 (m, 3H), 1,29-1,12 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C24H24FN7O 4 Masa exacta: 494,3 encontrado: 494,2
Ejemplo 475: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-morfolina-3-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1292]
Figure imgf000288_0001
[1293] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar descrito en el Ejemplo 461 usando ácido (S)-morfolina-3-carboxílico. LCMS-e S i+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H38FN9O 4 Masa Exacta: 644,3 encontrado: 644,3.
Ejemplo 476: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(1-metN-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1294]
Figure imgf000288_0002
[1295] A una mezcla de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (204 mg, 0,87 mmol), carbonato de potasio (241 mg, 1,7 mmol), 4, Se añadió 5-Pd(dppf)ChCH2Cl2 (80 mg, 0,01 mmol) y 4-bromoanilina (150 mg, 0,87 mmol) en atmósfera de argón 6 ml de mezcla desgasificada de disolventes (1,4-dioxano y agua 2:1). La mezcla se agitó en un bloque calefactor en atmósfera de argón durante 1 h a 104°C. Se añadió agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó bajo presión reducida hasta sequedad para dar 4-(4-aminofenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona.
[1296] Los siguientes pasos para la síntesis del compuesto del título se tomaron del procedimiento informado en el Ejemplo 218 usando el compuesto 4-(4-aminofenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, mostrado anteriormente, 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,56 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,61 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H), 5,27 - 4,89 (m, 3H), 4,56 - 4,23 (m, 1H), 4,21 - 3,62 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,40 -3,09 (m, 1H), 2,09-1,63 (m, 3H), 1,30-1,11 (m, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C30H28FN7O4 Masa exacta: 570,2 encontrado: 570,3
Ejemplo 477: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(oxazol-4-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1297]
Figure imgf000289_0001
[1298] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar descrito en el Ejemplo 461 usando ácido oxazol-4-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,15 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68-8,49 (m, 4H), 7,62 (dd, J = 34,1, 11,9 Hz, 3H), 7,05-6,82 (m, 2H), 5,33 - 4,79 (m, 3H), 4,58 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,46 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 5,4 Hz, 5H), 2,43 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,17-1,78 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H32FN9O4 Masa Exacta: 626,3 encontrado: 626,3.
Ejemplo 478: (3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoro-N-hidroxipiperidin-1-carboxamida
[1299]
Figure imgf000289_0002
[1300] A una solución agitada de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (A 96 mg, 0,18 mmol) en THF se le añadió TEA (0,25 ml, 2,0 mmol), O-(terc-butildimetilsilil) hidroxilamina (29 mg, 0,19 mmol) seguido de trifosgeno (48 mg, 0,16 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después, la mezcla se vertió en agua, DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para obtener (3R,4S)-N-((tercbutildimetilsilil)oxi)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1 -carboxamida.
[1301] (3R,4S)-N-((terc-butildimetilsilil)oxi)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxamida se disolvió con una mezcla de DCM y TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y los sólidos se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3 se añadieron. Los orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para producir (3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoro-N-hidroxipiperidin-1-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,3-10,2 (m, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,60 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 6,97 (s, 2H), 5,07 (d, J = 22,2 Hz, 3H), 4,58 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,01 (dt, J = 14,1, 7,2 Hz, 1H), 3,72-3,38 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 4H), 2,47 - 2,36 (m, 5H), 1,91 (d, J = 5,8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H32FN9O4 Masa Exacta: 590,3 encontrado: 590,2.
Ejemplo 479: 2-(((S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((2-metoxipiridin-4)- il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1302]
Figure imgf000290_0001
[1303] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando 2-metoxipiridin-4-amina,3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,7 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,68-8,55 (m, 2H), 8,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,78-7,67 (m, 1H), 7,43 -7,30 (m, 2H), 5,32 (d, J = 68,1 Hz, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,29 (d, J = 81,4 Hz, 2H), 3,92- 3,79 (m, 4H), 3,70 - 3,41 (m, 3H), 2,08 (d, J = 72,2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H23F2N7O5 Masa exacta: 528,2 encontrado: 528,1
Ejemplo 480: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(piNdm-2-il)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo.
[1304]
Figure imgf000290_0002
[1305] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2 -il)benzonitrilo (50 mg, 0,094 mmol) en 4 ml de Dm So , se añadió 2 -bromopiridina (15 mg, 0,094 mmol), Cul (2 mg, 0,009 mmol), 2-isobutirilciclohexanona (16 mg, 0,094 mmol) y K2CO3 (26 mg, 0,188 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C en un bloque calefactor durante 2 h. La mezcla de reacción se cargó en un sistema de HPLC preparativo (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3 se añadieron. Los orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C33H34FN9O2 Masa exacta: 608,3 encontrado: 608,3.
Ejemplo 481: 2-(((S)-1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1306]
Figure imgf000291_0001
[1307] Paso 1: Preparación de 4-(W-(terc-butox¡carboml)-S-met¡lsulfomm¡do¡l)mtrobenceno: Una solución de (R,S)-S-(4-nitrofenil)-S-metilsulfoximida (Enamina, 0,50 g, 2,5 mmol) en terc-butanol (18 ml) se trató con dicarbonato de di terc-butilo (1,1 g, 5,0 mmol) seguido de terc-butóxido de potasio (0,56 g, 5,0 mmol). La mezcla resultante se calentó durante 2 días en un recipiente sellado en un bloque calefactor a 98°C. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. El pH se ajustó a 3 mediante la adición de una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H17N2O5S 301,1; encontrado: 300,6
[1308] Paso 2: Preparación de 4-(N-(terc-butox¡carboml)-S-met¡lsulfomm¡do¡l)amlma: Una suspensión de 4-(N-(tercbutoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)nitrobenceno (0,75 g, 2,5 mmol) en metanol a una suspensión agitada de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono en metanol (15 ml). Se añadió formiato de amonio (0,78 g, 12 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a 80°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una porción adicional de formiato de amonio (1g). La mezcla se calentó durante la noche a 90°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C12H19N2O3S 271,1; encontrado: 270,8
Paso 3: Preparac¡ón de 4-cloro-N-(4-(S-met¡l-N-(terc-butox¡carbon¡l)sulfon¡m¡do¡l)fen¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na
[1309] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,38 g, 2,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 5 mL) a 0°C, se añadió N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,46 mL, 2,7 mmol), seguido de una solución de 4-(N-(terc-butoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)anilina (0,60 g, 2,2 mmol) en DMF (6 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 4-cloro-N-(4-(S-metil-N-(tercbutoxicarbonil)sulfonimidoil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-^H-^ClNsOaS 384,1; encontrado: 383,7
[1310] Paso 4: Preparac¡ón de 2-(((S)-1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(N-(1-terc-butoxilcarbonil)-S-metilsulfonimidoil]anilino]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo: una mezcla de (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidina)-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo en bruto (preparación descrita en el Ejemplo 301, 0,84 mmol) se recogió en 1,2-dimetoxietano (4 ml) y se añadió a un vial de microondas que contenía 4-cloro-N-(4-(S-metil-N-(tercbutoxicarbonil)sulfonimidoil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,27 g, 0,71 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,06 g, 7,5% en moles). Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,6 ml). La mezcla se irradió en un microondas durante 75 minutos a 130°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M-CO2-isobutileno+H]+ calculado para C24H24F2N7O3S 528,2; encontrado: 528,3
[1311] Paso 5: Preparac¡ón de 2-(((S)-1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(S-met¡lsulfomm¡do¡l]amlmo]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo: Una solución de 2-(((S)-1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(N-(7-tercbutoxilcarbonil)- S- metilsulfonimidoil]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (85 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (2 mL) se trató con ácido trifluoroacético (0,52 mL, 7 mmol). Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró hasta sequedad bajo presión. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5 - 50% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((S)-1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(S -metilsulfonimidoil]anilino]-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H24F2N7O3S 528,2; encontrado: 528,31H RMN (400 MHz, DMSO-da) 811,04 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,76 -8,68 (m, 2H), 8,21 (m, 2H), 8,13 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 9,4, 3,8 Hz, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,03 - 3,75 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 2,29 - 2,09 (m, 1H), 2,15 (s, 1,5 H), 2,12 (s, 1,5 H), 2,09-1,82 (m, 1H).
Ejemplo 482: 2-(((Sj-3,3-difluoro-1-formNpiperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(S- metilsulfonimidoil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1312]
Figure imgf000292_0001
[1313] Paso 1: Preparación de 2-(((Sj-3,3-difluoro-1-formMpiperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(W-(1-terc-butoxNcarboml)-S-metilsulfonimidoil)fenil)aminio-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: Una mezcla de (S)-2-((3,3-difluoro-1 -formMpiperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (preparación descrita en Ejemplo 303, 0,56 mmol) se recogió en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y se añadió a un vial de microondas que contenía 4-cloro-N-(4-(S-metil-N-(tercbutoxicarbonil)sulfonimidoílo)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,26 g, 0,68 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,05 g, 7,5% en moles). Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,8 ml). La mezcla se irradió en un microondas durante 75 minutos a 130°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M-CO2-isobutileno+H]+ calculado para C23H22F2N7O3S 514,1; encontrado: 514,3
[1314] Paso 2: Preparación de 2-(((Sj-3,3-difluoro-1-formNpiperidm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)aminio-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: Una solución de 2-(((S)-3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(W-('1-terc-butoxilcarbonil)-S-metilsulfonimidoil)fenil)aminio-1,3,5-tnazin-2-il)benzonitnlo (195 mg, 0,32 mmol) en diclorometano (4 mL) se trató con ácido trifluoroacético (2,1 mL, 27 mmol). Después de reposar durante tres horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró hasta sequedad bajo presión. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (5-50% de acetonitrilo en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((S)-3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)aminio-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H22F2N7O3S 514,1; encontrado: 514,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,01 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,79 -8,63 (m, 2H), 8,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 -8,08 (m, 4H), 7,80 -7,68 (m, 1H), 5,49 (td, J = 8,5,4,0 Hz, 1H), 4,15 -3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,66 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,61 -3,42 (m, 2H), 2,31 -2,09 (m, 1H), 2,09-1,82 (m, 1H).
Ejemplo 483: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil)aminio-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1315]
Figure imgf000292_0002
[1316] Paso 1: Preparación de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,21 g, 1,4 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 3 ml) a 0°C se añadieron W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 0,24 ml, 1,4 mmol), seguido de 4-metanosulfonil-3-metoxianilina (Combi-Blocks, 0,25 g, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de tres horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con isopropanol para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C ^H ^C lN ^aS 315,0; encontrado: 315,9
[1317] Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(metNsulfoml)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: 4-(2-ciano-4-(4,4,5, Se recogió 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (preparación descrita en el Ejemplo 293, 0,70 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y se añadió a un vial de microondas que contenía 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,20 g, 0,64 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,06 g, 7,5% en moles). Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,9 ml). La mezcla se irradió en un microondas durante 75 minutos a 130°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C28H32FN6O6S 599,2; encontrado: 599,0
[1318] Paso 3: Preparación de clorhidrato de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidm-4-M)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(metMsulfomlo)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)benzomtrMo: 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4)-(metilsulfonil)fenil)aminio-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (77 mg, 0,13 mmol) se recogió en 4N HCl/dioxanos (5 ml). La suspensión resultante se calentó brevemente a reflujo y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión se homogeneizó con diclorometano (3 mL). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas antes de concentrarse a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+calculado para C23H24FN6O4S 499,2; encontrado: 499,3
[1319] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil)aminio-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: Clorhidrato de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil)aminio-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (0,13 mmol) y ácido L-(+)-láctico (Sigma Aldrich, 32 mg, 0,36 mmol) se recogieron en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (90 |jl, 0,52 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 98 mg, 0,26 mmol). La mezcla permaneció a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida, el residuo se recogió en piridina (1,5 ml) y se trató con una solución concentrada de hidróxido de amonio (0,25 ml). La mezcla se calentó a 50°C durante 3 horas antes de concentrarse hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (5-85% de acetonitrilo en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil)aminio-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C26H28FN6O6S: 571,2; encontrado: 571,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,82 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,99 (br, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (br, 1H), 5,33 -4,97 (m, 2H), 4,60 - 4,35 (m, 2H), 4,27 - 3,95 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,69 - 3,32 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,10-1,83 (m, 2H), 1,25 (dd, J = 6,5, 3,9 Hz, 3H).
Ejemplo 484: 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina, sal de ácido trifluoroacético
[1320]
Figure imgf000293_0001
[1321] Una suspensión de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina en bruto (aproximadamente 0,89 mmol), ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (Sigma Aldrich, 0,28 g, 1,4 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,08 g, 7,5% en moles) en etanol/tolueno (1:1, 10 ml) se trató con solución de carbonato sódico acuoso 2 M. La mezcla se irradió en un reactor de microondas durante 75 minutos a 130°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y se filtró a través de una almohadilla sinterizada desechable de tierra de diatomeas Celite. La fase acuosa se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5 - 80% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H27N6O3S: 467,2; encontrado: 467,3
Ejemplo 485: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazolo-4-carbonil)piperidin-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1322]
Figure imgf000294_0001
[1323] Paso 1: Preparación de clorhidrato de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo: 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (preparación dada en el ejemplo 382, 0,37 g, 0,93 mmol) se recogió en una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxanos, 9,3 ml, 37 mmol). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró hasta sequedad a presión reducida para dar el material deseado. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C-^H-^BrF^O: 299,0; encontrado: 299,1
[1324] Paso 2: Preparación de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metiMH-1,2,3-triazolo-4-carbonN)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo: Se añadió ácido 1-metil-1H-1,2,3-triazolo-4-carboxílico (Aurum Pharmtech LLC, 71 mg, 0,56 mmol) a una solución de clorhidrato de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo en N,N-dimetilformamida (2,5 ml). La mezcla se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,41 ml, 2,3 mmol) seguido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 0,36 g, 0,93 mmol). La mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar un semisólido que se recogió como una suspensión en diclorometano y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C-i6H-i6BrFN5O2: 408,0; encontrado: 408,1
[1325] Paso 3: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metiMH-V,2,3-triazolo-4-carbonN)piperidma-4-M)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo: Una mezcla de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazolo-4-carbonil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (0,19 g, 0,46 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,23 g, 0,92 mmol), acetato de potasio (0,14 g, 1,4 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,03 g, 10% en moles) en 1,4-Se calentó dioxano (3 ml) en un reactor de microondas durante 20 minutos a 150°C. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas de Celite y se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C-i6H-i6BrFN5O2: 408,0; encontrado: 408,1
[1326] Paso 4: Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazolo-4-carbonil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo: una mezcla de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (preparación descrita en el ejemplo 303, 0,19 g, 0,46 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazolo-4-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo en bruto (0,46 mmol asumido) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,04 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,65 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriar, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazolo-4-carbonil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+calculado para C36H42FN10O4: 697,3; encontrado: 696,9
[1327] Paso 5: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazolo-4-carbonil)piperidina-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: Una solución de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazolo)-4-carbonil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidin-1carboxilato de terc-butilo (53 mg, 0,08 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0,26 ml, 3,4 mmol). Después de dos horas a temperatura ambiente, se añadió la mezcla para diluir la solución de hidróxido de amonio. La mezcla básica se extrajo cinco veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C31H34FN10O2: 597,3; encontrado: 597,4
[1328] Paso 6: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazolo-4-carbonN)piperidma-4-M)oxi)-5-(4-((3-metN-4-(1-metNpiperidm-4-N)fenM)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)benzomtrNo, sal de ácido trifluoroacético: una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazolo-4-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (38 mg, 0,06 mmol) en metanol (3 ml) se trató con una solución de formalina al 37% (19 uL, 0,26 mmol). Después de cinco minutos, se añadió tri(acetoxi)borohidruro de sodio (67 mg, 0,32 mmol) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche antes de tratarla con una solución de hidróxido de sodio 1 M (0,5 ml). La mezcla se concentró hasta sequedad a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5 - 85% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto deseado como una sal de ácido trifluoroacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C32H36FN10O2: 611,3; encontrado: 611,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,29 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,66 - 8,57 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (m, 2H), 4,65 - 4,30 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,53 (d, J = 11,9 Hz, 3H), 3,31 - 3,08 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,82 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,36 (bs, 4H), 2,18 - 2,00 (m, 2H), 1,96-1,75 (m, 4H).
Ejemplo 486: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-N)oxi)-5-(4-((3-(2)-hidroxipropan-2-il]fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1329]
Figure imgf000295_0001
Paso 1: Preparación de 2-(3-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)propan-2-ol
[1330] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,54 g, 3,6 mmol) en W,A/-dimetilformamida (DMF, 6 mL) a 0°C se añadieron W,A/-diisopropiletilamina (DIEA, 0,62 mL, 3,6 mmol), seguido de una solución 2-(3-aminofenil)propan-2-ol (Enamina, 0,45 g, 3,0 mmol) en DMF (4 mL, luego 2 mL de enjuague). La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de cuatro horas, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 2-(3-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)propan-2-ol. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H14ClN4O 265,1; encontrado: 265,1
Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-(2-hidroxipropan-2-N)fenN)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo
[1331] 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (preparación descrita en el Ejemplo 293, 1,0 mmol) se recogió en 1,2-dimetoxietano (4 ml) y se añadió a un vial de microondas que contenía 2-(3-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)propan-2-ol (0,27 g, 1,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,09 g, 7,5% en moles). Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,0 ml). La mezcla se irradió en un microondas durante 75 minutos a 130°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C29H34FN6O 4549,3; encontrado: 549,1
Paso 3: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-(2-hidroxipropan-2-ilo)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1332] Una solución de 4-(2-ciano-4-(4-((3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo en diclorometano (10 ml) se añadió a 85% de ácido fosfórico acuoso a temperatura ambiente. La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos. La fase acuosa se diluyó con agua y se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% p/p hasta ~ pH 8. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H26FN6O2449,2; encontrado: 449,1
Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1333] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (48 mg, 0,10 mmol) y se recogió ácido L-(+)-láctico (Sigma Aldrich, 14 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (93 pl, 0,54 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 61 mg, 0,16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 5 - 70% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C27H30FN6O4: 521,2; encontrado: 521,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,36 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,67 (m, 2H), 8,13 (bs, 1H), 7,72 - 7,60 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,30 - 4,96 (m, 4H), 4,63 - 4,34 (m, 1H), 4,25 - 3,56 (m, 1H), 3,43 - 3,23 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,94-1,80 (m, 1H), 1,52 (s, 6 H), 1,35-1,18 (m, 3H).
Ejemplo 487: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1334]
Figure imgf000296_0001
Paso 1: Preparación de clorhidrato de 4-(2-metil-4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina:
[1335] Una solución de 4-(2-metil-4-nitrofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (preparación descrita en el ejemplo 303, 4,8 g, 15 mmol) en tolueno (20 ml) se trató gota a gota con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxanos (20 ml, 80 mmol). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido se lavó con éter dietílico y se secó al vacío doméstico para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C12H15N2O2: 219,1; encontrado: 219,0
[1336] Paso 2: Preparación de 4-(2-metil-4-mtrofeml)-5,6-dihidropiridm-1(2^)-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo:
Una suspensión de clorhidrato de 4-(2-metil-4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (3,6 g, 14 mmol) en diclorometano (60 ml), agitado en un baño de agua helada, se trató sucesivamente gota a gota con W,W-diisopropiletilamina (12 ml, 71 mmol) y una solución de N-[2-(trimetilsilil)etoxicarboniloxi]succinimida (4,4 g, 17 mmol) en diclorometano (20 ml). Se dejó expirar el baño de enfriamiento, permitiendo que la mezcla recuperara la temperatura ambiente. La mezcla se concentró casi a sequedad a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y una vez con éter dietílico. Los combinados extractos se lavaron dos veces con agua y una vez con solución saturada de cloruro de sodio acuoso y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M-2 CH2+H]+ calculado para C-i6 H23N2O4Si: 335,1; encontrado: 335,0
[1337] Paso 3: Preparación de 4-(4-amino-2-metilfenil)piperidin-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo: Una solución de 4-(2-metil-4-nitrofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (asumido 14 mmol) en metanol (75 ml) se desgasificó antes de la adición de paladio al 10% sobre carbono (500 mg). La suspensión se agitó durante cuatro horas bajo 0,34 MPa (50 psi) de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite, eluyendo con metanol. El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C1sH31N2O2Si: 335,2; encontrado: 334,9
[1338] Paso 4: Preparación de 2-(trimetilsilil)etil 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazm-2-N)ammo)-2-metNfenN)piperidma-1-carboxilato: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (2,6 g, 17 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 40 mL) a 0°C se le añadió N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 3,1 ml, 18 mmol), seguido de una solución de 4-(4-amino-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo en bruto (asumido 14 mmol) en DMF (10 ml y luego 10 mL de enjuague). La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H3-i ClN5O2Si 448,2; encontrado: 447,9
[1339] Paso 5: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metN-4-(1-((2-(trimetMsiMl)etoxi)carbonN)piperidm-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (preparación descrita en el Ejemplo 293, 1,7 mmol) se recogió en 1,2-dimetoxietano (8 ml) y se añadió a un vial de microondas que contenía 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidin-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (0,75 g, 1,7 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,15 g, 7,5% en moles). Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (3,3 ml). La mezcla se irradió en un microondas durante 75 minutos a 130°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C3sH50FN7O5Si 732,4; encontrado: 732,2
Paso 5: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metN-4-(piperidm-4-N)fenN)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo
[1340] Una solución de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metil-4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonil)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (1,7 mmol asumido) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se trató con fluoruro de cesio (3,0 g, 20 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante tres horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H39FN7O3588,3; encontrado: 588,2
[1341] Paso 6: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metM-4-(1-metMpiperidm-4-Mo)fenN)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: Una solución de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (0,28 g, 0,47 mmol) en metanol (3 ml) se trató con una solución de formalina al 37% (140 ul, 1,9 mmol). Después de cinco minutos, se añadió tri(acetoxi)borohidruro de sodio (0,50 g, 2,3 mmol) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de concentrarse a presión reducida. El residuo se trató con una solución de hidróxido de sodio 1 M (3 ml) y se extrajo cuatro veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H41FN7O3602,3; encontrado: 602,3
Paso 7: Preparación de diclorhidrato de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidm-4-N)oxi)-5-(4-((3-metN-4-(1-metNpiperidm-4)-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1342] Una solución de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (0,26 g, 0,44 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (10 ml, 40 mmol). La suspensión resultante se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente antes de concentrarse a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H33FN7O 502,3; encontrado: 502,5
[1343] Paso 8: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidin-4-N)oxi)-5-(4-((3-metM-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, sal del ácido trifluoroacético: Se trató sucesivamente diclorhidrato de una mezcla de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (55 mg, 0,11 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (96 pl, 0,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) con ácido L-(+)-láctico (Sigma Aldrich, 15 mg, 0,17 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 63 mg, 0,17 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 5 - 70% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il]fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, sal de ácido trifluoroacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H37FN7O3: 574,3; encontrado: 574,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 610,32 (br, 1H), 9,44 (bs, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,67 - 8,55 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,26 -4,94 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,26 - 3,91 (m, 2H), 3,64 - 3,25 (m, 1H), 3,52 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,82 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,36 (bs, 4H), 2,09-1,69 (m, 6H), 1,21 (dd, J = 6,4, 4,1 Hz, 3H).
Ejemplo 488: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetM)-3-fluoropiperidm-4-N)oxi)-5-(4-((3-metN-4-(1-metilpiperidm-4-il]feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1344]
Figure imgf000298_0001
[1345] El compuesto del título se preparó y se purificó de la manera del Ejemplo 487 (2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((5)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il]fenM)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, sal del ácido trifluoroacético) sustituyendo ácido L-(+)-láctico por ácido cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34FN8O2: 569,3; encontrado: 569,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,33 (br, 1H), 9,43 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,65 -8,48 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,26 -4,93 (m, 2H), 4,37 (dt, J = 14,4, 6,9 Hz, 1H), 4,29 -3,84 (m, 3H), 3,75 -3,58 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,48 -3,20 (m, 1H), 3,13 (q, J = 11,4 Hz, 2H), 3,03 -2,89 (m, 1H), 2,82 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,36 (s, 4H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,86 (m, 4H).
Ejemplo 489: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-metoxiacetN)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metMpiperidm-4-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1346]
Figure imgf000298_0002
[1347] El compuesto del título se preparó y se purificó de la manera del Ejemplo 487: (2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, sal del ácido trifluoroacético) sustituyendo el ácido L-(+)-láctico por ácido metoxiacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H37FN7O3: 574,3; encontrado: 574,51H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,32 (br, 1H), 9,40 (bs, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,68 -8,51 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23 -4,93 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,75 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,13 (q, J = 11,1 Hz, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,82 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,36 (br, 4H), 2,10-1,69 (m, 6 H).
Ejemplo 490: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(5-metil-4H-1,2,4-triazolo-3-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1348]
Figure imgf000298_0003
[1349] El compuesto del título fue preparado y purificado de la manera del Ejemplo 487: (2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo, sal del ácido trifluoroacético) sustituyendo ácido 5-metil-1H-1,2,4,-triazol-3-carboxílico (Aurum Pharmtech) para ácido L-(-)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H36FN10O2: 611,3; encontrado: 611,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,32 (br, 1H), 9,41 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,67 - 8,54 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,30 -4,93 (m, 2H), 4,55 -4,31 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,41 (m, 3H), 3,21 -2,88 (m, 4H), 2,82 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,44 -2,30 (m, 6 H), 2,29 -2,12 (m, 1H), 2,12-1,61 (m, 4H).
Ejemplo 491: 3-((2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)metil)oxetano-3-carbonitrilo
[1350]
Figure imgf000299_0001
[1351] Se anadio terc-butoxido de potasio (100 mg, 0,88 mmol) a una solución de 3-(hidroximetil)oxetano-3-carbonitrilo (Enamina, 100 mg, 0,88 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (Ejemplo 87, 100 mg, 0,23 mmol). La mezcla se calentó durante la noche a 60°C. La mezcla se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H29N8O3: 525,2; encontrado: 525,3
Ejemplo 492: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-metoxiacetil)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(1-formilpiperidm-4-il)-3-metilfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1352]
Figure imgf000299_0002
[1353] Paso 1: Preparación de clorhidrato de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina: Se anadió cloruro de acetilo (10 ml, 150 mmol) a metanol, que se enfrió en un bano de agua helada.
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (Advanced ChemBlocks, Inc., 3,0 g, 9,7 mmol) a la solución en una sola porción. La mezcla se retiró del bano y se dejó recuperar la temperatura ambiente. Se anadió diclorometano (aproximadamente 20 ml) para homogeneizar la mezcla, que se dejó durante la noche a temperatura ambiente. La concentración a presión reducida proporcionó el material deseado. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C11H21BNO2: 210 ,2 ; encontrado: 210,1
[1354] Paso 2: Preparación de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-N)-5,6-dihidropiridm-1(2^)-carbaldehído:
A una suspensión de clorhidrato de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (2,4 g, 9,7 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida hidrocloruro (2,5 g, 16 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,59 g, 4,9 mmol) en diclorometano (80 ml) se añadieron sucesivamente W,W-diisopropiletilamina (8,4 ml, 49 mmol) y ácido fórmico (0,92 ml, 24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó con diclorometano y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H21BNO3: 238,2; encontrado: 238,1
[1355] Paso 3: Preparación de 4-(2-met¡l-4-mtrofeml)-5,6-d¡h¡drop¡r¡dm-1(2HJ-carbaldehído: Una mezcla de 2-bromo-5-nitrotolueno (19 g, 8,8 mmol), 4-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carbaldehído bruto (2,3 g, 9,7 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,61 g, 6% en moles), solución acuosa de carbonato de sodio 2M (13 ml) y 1,4-dioxano (30 ml) se calentó a 90°C durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C13H15N2O3: 247,1; encontrado: 246,9
[1356] Paso 4: Preparac¡ón de 4-(4-am¡no-2-met¡lfen¡l)p¡per¡d¡na-1-carbaldehído: Una solución de 4-(2-metil-4-nitrofenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carbaldehído (2,6 g, 11 mmol) en metanol (25 ml) se desgasificó y luego se trató con paladio al 10% sobre carbono (260 mg). La suspensión se agitó bajo 0,34 MPa (50 psi) de hidrógeno durante la noche y luego se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo se recogió en metanol (25 ml), se desgasificó y se trató con paladio al 10% sobre carbono (260 mg). La suspensión se agitó bajo 0,34 MPa (50 psi) de hidrógeno durante la noche y luego se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H19N2O: 219,1; encontrado: 219,1
[1357] Paso 5: Preparac¡ón de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡lfen¡l)p¡per¡d¡n-1-carbaldehído: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1,3 g, 8,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 25 mL) a 0°C se le añadió N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 1,5 mL, 8,6 mmol), seguido de una solución de 4-(4-amino-2-metilfenil)piperidin-1-carbaldehído (1,7 g, 7,8 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de una hora de agitación, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-^H-ig ClNsO 332,1; encontrado: 332,2
[1358] Paso 6: Preparac¡ón de 4-(2-c¡ano-4-(4-((4-(1-form¡lp¡per¡dm-4-¡l)-3-met¡lfeml)ammo)-1,3,5-tr¡azm-2-¡l)fenox¡)-3-fluorop¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (3R,4S)-terc-but¡lo: Una solución de 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (preparación descrita en el Ejemplo 293, 1,5 mmol) en 1,2-dimetoxietano (8 ml) se añadió a una mezcla de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidin-1-carbaldehído (0,65 g, 2,0 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,11 g, 10% en moles) y carbonato de potasio (0,85 g, 6,1 mmol). Se añadió agua (3 ml) y la mezcla se calentó durante 75 minutos a 105°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado en bruto, que se llevó adelante sin purificación adicional: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H39FN7O4616,3; encontrado: 616,0
Paso 7: Preparac¡ón de 2-(((3R,4S)-3-fluorop¡per¡dm-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(1-form¡lp¡per¡dm-4-¡l)-3-met¡lfeml)ammo)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo
[1359] Una solución de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(1-formilpiperidin-4-il)-3-metilfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (1,5 mmol asumido) en diclorometano (25 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrarse a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado: LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C28H31FN7O2516,2; encontrado: 516,3
[1360] Paso 8: Preparac¡ón de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-metox¡acet¡l)p¡per¡dm-4-¡l)ox¡)-5-(4-((4-(1-form¡lp¡per¡dm-4-¡l)-3-met¡lfen¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(1-formilpiperidin-4-il)-3-metilfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,10 mmol) y ácido metoxiacético (11 ul, 0,15 mmol) se recogieron en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (80 pl, 0,49 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 55 mg, 0,15 mmol). La mezcla permaneció a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró hasta sequedad a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5 - 70% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+
[1361] (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN7O4588,3; encontrado: 588,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,25 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,64 - 8,49 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23 - 4,94 (m, 2H), 4,60 (br, 6 H), 4,33 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,15 - 3,91 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,65 - 3,34 (m, 1H), 3,30 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,99 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,71 (td, J = 12,9, 3,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,09-1,91 (m, 1H), 1,75 (m, 2H).
Ejemplo 493: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(1)-formilpiperidin-4-il)-3-metilfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1362]
Figure imgf000301_0001
[1363] El compuesto del título se preparó y se purificó de la manera del Ejemplo 492: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-metoxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-( 1 -formilpiperidin-4-il)-3-metilfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo sustituyendo ácido L-(+)-láctico por ácido metoxiacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN7O4: 588,3; encontrado: 588,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,25 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 -7,46 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,41 (br, 6 H), 5,25 -4,93 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,38 -4,28 (m, 1H), 4,25 - 3,90 (m, 1H), 3,87 - 3,75 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 29,1, 14,4 Hz, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,24 - 3,11 (m, 1H), 2,99 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,71 (td, J = 12,8, 2,9 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,21 (dd, J = 6,4, 4,5 Hz, 3H).
Ejemplo 494: 2-ciano-N-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)acetamida
[1364]
Figure imgf000301_0002
[1365] Paso 1: Preparación de 2-ammo-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzonitrilo: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (1,1 g, 3,1 mmol), 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (preparación descrita en el ejemplo 37, 0,75 g, 3,1 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,15 g, 7% en moles) y carbonato de potasio (1,7 g, 12 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (6 ml) se calentó durante 30 minutos a 100°C. Después de enfriar, la mezcla se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H25N8O: 429,2; encontrado: 429,2
[1366] Paso 2: Preparación de 2-ciano-N-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 il)feml)amimo-1,3,5-triazm-2-il)fenil)acetamida: Una mezcla de 2-amino-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (84 mg, 0,20 mmol) y ácido cianoacético (36 mg, 0,43 mmol) en piridina (1ml) se trató con solución de anhídrido 1-propanofosfónico (~ 50% en W,A/-d¡metilformam¡da, 0,25 uL) y se calentó durante la noche a 80°C. Después de la concentración, la mezcla se purificó primero mediante cromatografía flash (gel de sílice) y luego mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5 - 60% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el material deseado como una sal de ácido trifluoroacético. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C26H26N9O2: 496,2; encontrado: 496,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,83 (s, 1H), 10,28 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,71 -8,53 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 -7,52 (m, 2H), 7,16 -7,00 (m, 2H), 4,78 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 4H), 4,46 (bs, 1H)), 4,11 (s, 2H), 4,00 -2,76 (br, 8 H).
Ejemplo 495: W-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)feml)propionamida
[1367]
Figure imgf000302_0001
[1368] El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo de la manera del Ejemplo 494 sustituyendo ácido propiónico por ácido cianoacético. Primero se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) y luego mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5 - 60% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el material deseado como una sal de ácido trifluoroacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H26N9O2: 496,2; encontrado: 496,3
Ejemplo 496: W-[2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)feml)-3,3,3-trifluoropropanamida
[1369]
Figure imgf000302_0002
[1370] El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo de la manera del Ejemplo 494 sustituyendo ácido 3,3,3-trifluoropropiónico por ácido cianoacético. Primero se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) y luego mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5 - 60% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el material deseado como una sal de ácido trifluoroacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H26F3N8O2: 539,2; encontrado: 496,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,81 (s, 1H), 10,28 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,76 - 8,53 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,75 - 7,52 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 4,78 (m, 4H), 4,46 (bs, 1H), 3,99 (br, 4H), 3,72 (q, J = 11,0 Hz, 2H), 3,06 (br, 4H).
Ejemplo 497: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(piperazin-1)-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1371]
Figure imgf000302_0003
[1372] Paso 1: 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo: 4-(4-aminofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1260 mg, 4,54 mmol) en 8 ml de DCM se combinó con N,N- diisopropiletilamina (3,14 ml, 18,03 mmol) y luego se enfrió a 0°C. Se enfrió 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (681,27 mg, 4,54 mmol) en 10 ml de DCM a 0°C y luego se añadió a la mezcla enfriada. Después, la reacción se agitó durante 5 minutos. La reacción fue incompleta. La reacción se sometió a 200 mg adicionales de triazina en DCM y se agitó durante 5 minutos más. Según LCMS, la reacción se completó. La reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con MeOH/DCM al 25%, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo.
[1373] Paso 2: 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: En un tubo de microondas, 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,2 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (102,73 mg, 0,25 mmol), se combinaron en DME (2 ml) y una solución de carbonato de sodio 2M en agua (0,46 ml), se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (23,65 mg, 0,02 mmol), se purgó con nitrógeno y se selló el vial, y se calentó en el microondas a 135°C durante 20 minutos. La reacción se lavó con agua, se extrajo con metanol/diclorometano al 20%, se secó, se filtró y se concentró. La reacción se adelantó al siguiente paso asumiendo un rendimiento del 100% de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
[1374] Paso 3: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: En un RBF, 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (65 mg, 0,1 mmol) se disolvió en DCM (0,5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,02 ml, 0,2 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 2 h. Se añadieron 2 equivalentes adicionales de TFA y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se enfrió a 0°C, se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (26,3 mg, 24%). LCMS-e S|+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31FN8O3: 546,25; encontrado: 547,19. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,06 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 7,53 -6,85 (m, 5H), 6,95 (s, 2H), 5,20 -4,90 (m, 3H), 4,50 -3,87 (m, 3H), 3,70 - 3,50 (m, 1H), 3,40 -3,30 (m, 1H), 3,0 (s, 4H), 2,80 (s, 4H), 2,0-1,65 (m, 2H), 1,2 (dd, J = 9,04, 2,78, 3H).
Ejemplo 498: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoM)pipendm-4-N)oxi)-5-(4-((4-(4-metNpiperazma)-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1375]
Figure imgf000303_0001
[1376] 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (22,8 mg, 0,04 mmol) en metanol (2 ml), solución de formaldehído al 37%, se añadió formalina (0,01 ml, 0,17 mmol) y la reacción se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (44,2 mg, 0,21 mmol). Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con NaOH 1 N, se extrajo con metanol/diclorometano al 25%, se secó, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por fase inversa para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-e S|+ (m/z): [M+H]+calculado para C29H33FN8O3: 560,27; encontrado: 561,30. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,06 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 7,53 - 6,85 (m, 5H), 6,95 (s, 2H), 5,20 - 4,90 (m, 3H), 4,50 - 3,87 (m, 3H), 3,70 - 3,50 (m, 1H), 3,40 - 3,30 (m, 1H), 3,15 (s, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 2,0-1,65 (m, 2H), 1,2 (dd, J = 9,04, 2,78, 3H).
Ejemplo 499: 5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)-3-metoxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1377]
Figure imgf000304_0001
[1378] Paso 1: (S)-terc-butilo 4-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato 1-Fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (2000 mg, 11,69 mmol), 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (2340,71 mg, 11,69 mmol), se agitó carbonato de potasio (4845,75 mg, 35,06 mmol) en NMP (18 ml) a 100°C durante 3 noches. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó y se concentró. El en bruto se lavó con EtOAc, se filtró y se secó para proporcionar 4- (2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
[1379] Paso 2: 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxifenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-tercbutilo: 4-(4-amino-2-metoxifenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1000 mg, 3,11 mmol) en 6 ml de DCM se combinó con N,N-diisopropiletilamina (1,63 ml, 9,33 mmol) y luego se enfrió a 0°C. Se enfrió 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (466,58 mg, 3,11 mmol) en 10 ml de DCM a 0°C y luego se añadió a la mezcla enfriada. Después, la reacción se agitó durante 5 minutos. La reacción se sometió a 150 mg adicionales de triazina en DCM y se agitó durante 5 minutos más. La reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con MeOH/DCM al 25%, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxifenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
[1380] Paso 3: 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxifenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato (80 mg, 0,2 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (102,73 mg, 0,25 mmol) se combinaron en d Me (2 ml) y una solución de carbonato de sodio 2M en agua (0,46 ml), se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (23,65 mg, 0,02 mmol), se purgó con nitrógeno y se selló el vial. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 135°C durante 20 minutos. La reacción se extrajo con MeOH/DCM al 25% y agua, se secó, se filtró y se concentró. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo.
[1381] Paso 4: 5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)-3-metoxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5- (4-((3-metoxi-4-((S)-2-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (34,9 mg, 0,06 mmol) se disolvió en metanol (3 ml), se añadió una solución de formaldehído al 37%, se añadió formalina (0,01 ml, 0,15 mmol) y la reacción se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio al 95% (62,62 mg, 0,3 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó con 1N NaOH, se extrajo con metanol/diclorometano al 25%, se secó, se filtró y se concentró. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)-3-metoxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H37FN8O4: 604,29; encontrado: 605,19. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 610,11 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 7,64 -6,90 (m, 3H), 6,94 (s, 2H), 5,21 -4,90 (m, 3H), 4,50 - 3,92 (m, 3H), 3,75 -3,50 (m, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,45 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,0-1,70 (m, 2H), 1,2 (d, J = 6,27, 3H).
Ejemplo 500: 5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1382]
Figure imgf000305_0001
[1383] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 499 excepto que se comienza con (S)-2,4-dimetil-1-(4-nitrofenil)piperazina y sustituyendo el ácido L-(+)-láctico por ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31FN8O3: 560,27; encontrado: 561,06. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,29 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,75 - 8,73 (m, 2H), 7,82-7,74 (m, 3H), 7,08 (s, 2H), 5,31-5,15 (m, 2H), 4,86-4,82 (m, 1H), 4,54-4,07 (m, 4H), 3,88-3,53 (m, 1H), 3,34 - 3,25 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,95-2,70 (m, 3H), 2,49-2,37 (m, 3H), 2,31-2,10 (m, 2H), 1,40 (s, 1H), 1,28-1,56 (m, 3H).
Ejemplo 501: 5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1384]
Figure imgf000305_0002
[1385] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 499, excepto que se comienza con (S)-2,4-dimetil-1-(4-nitrofenil)piperazina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C30H35FN8O3: 574,28; encontrado: 575,09. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,30 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,77 - 8,74 (m, 2H), 7,83-7,75 (m, 3H), 7,09 (s, 2H), 5,31-5,15 (m, 3H), 4,69-4,00 (m, 2H), 3,45-3,33 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,95 - 2,72 (m, 3H), 2,67-2,38 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,31-2,17 (m, 2H), 1,41-1,37 (m, 4H), 1,18-1,16 (m, 1H).
Ejemplo 502: 5-(4-((1 -etN-1H-1,2,3-triazolo-4-M)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1386]
Figure imgf000305_0003
[1387] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que se comienza con 1 -etil-1H-1,2,3-triazolo-4-amina y sustituyendo ácido glicólico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H22FN9O3: 467,18; encontrado: 468,18. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,06 (s, 1H), 8,84 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,41 (d, J = 37,59 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,13-4,97 (m, 2H), 4,71-4,65 (m, 1H), 4,47-4,33 (m, 3H), 4,21-3,92 (m, 3H), 3,70-3,34 (m, 2H), 2,72-2,49 (m, 1H), 2,07-1,82 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, 3H).
Ejemplo 503: 5-(4-((2-etN-2H-1,2,3-triazolo-4-M)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1388]
Figure imgf000306_0001
[1389] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que se comienza con 2-etil-2H-1,2,3-triazolo-4-amina y sustituyendo el ácido L-(+)-láctico por ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H22FN9O3: 467,18; encontrado: 468,20. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 811,09 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,63-8,59 (m, 2H), 8,15-8,01 (m, 1H), 7,65 (d, J = 9,74, 1H), 5,19-4,97 (m, 2H), 4,71-4,64 (m, 1H), 4,40-4,35 (m, 3H), 4,20-3,94 (m, 3H), 3,71­ 3,86 (m, 1H), 3,33-3,15 (m, 1H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,45 (t, J = m, 3H).
Ejemplo 504: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-tetrahidrofuran-2-carboml)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4)-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1390]
Figure imgf000306_0002
[1391] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336 excepto que se comienza con ácido (S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H37FN8O4 : 628,29; encontrado: 629,42.1H Rm N (300 MHz, DMSO-d6) 810,16-10,11 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,59-8,56 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 5,13-4,97 (m, 2H), 4,76-4,67 (m, 1H), 4,57 (dt, J = 41,61, 6,45, 4H), 4,20-3,92 (m, 2H), 3,82 - 3,77 (m, 2H), 3,48-3,30 (m, 2H), 3,14 (s, 5H), 2,41 (s, 4H), 2,13-1,96 (m, 4H), 1,87-1,81 (m, 2H).
Ejemplo 505: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-tetrahidrofuran-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4)-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1392]
Figure imgf000307_0001
[1393] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336 excepto que se comienza con ácido (S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H37FN8O4 : 628,29; encontrado: 629,42.1H Rm N (300 MHz, DMSO-d6) 6 10,16-10,11 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,59 - 8,56 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 5,13-4,97 (m, 2H), 4,76-4,67 (m, 1H), 4,57 (dt, J = 41,61, 6,45, 4H), 4,20-3,92 (m, 2H), 3,82 - 3,77 (m, 2H), 3,48-3,30 (m, 2H), 3,14 (s, 5H), 2,41 (s, 4H), 2,13-1,96 (m, 4H), 1,87-1,81 (m, 2H).
Ejemplo 506 : 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1394]
Figure imgf000307_0002
[1395] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que se comienza con 1-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirazol-4-amina. Además, siendo el paso final: 5-(4-((1 -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (80 mg, 0,13 mmol) se disolvió en THF (13,4 ml), enfriada a 0°C, se añadió gota a gota una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF en THF (0,16 ml) y la reacción se dejó en agitación durante 45 minutos. La reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con DCM. La capa orgánica se combinó, se lavó, se secó y se filtró. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((1-(2-hidroxietilo))-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H23FN8O4: 482,18; encontrado: 483,23.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 610,32 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,65 -8,50 (m, 1H), 7,95 (d, J = 10,56, 1H), 7,69-7,59 (m, 2H), 5,31-4,68 (m, 4H), 4,36-3,77 (m, 4H), 3,75-3,71 (m, 2H), 3,66-3,78 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,07-1,85 (m, 2H), 1,23 (s, 1H).
Ejemplo 507: 5-(4-((1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1396]
Figure imgf000308_0001
[1397] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que se comienza con 1-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etilo)-1H-pirazol-4-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H19FN8O3: 438,16; encontrado: 439,23. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12,75 (s, 1H), 8,81 (d, J = 11,21 Hz, 1H), 8,80-8,55 (m, 3H), 8,02-7,61 (m, 3H), 7,69-7,59 (m, 2H), 5,31-4,68 (m, 4H), 4,36-3,77 (m, 4H), 3,75-3,71 (m, 2H), 3,66-3,78 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,07­ 1,85 (m, 2H), 1,23 (s, 1H).
Ejemplo 508: 5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)-3-metoxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1398]
Figure imgf000308_0002
[1399] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 499, excepto que se comienza con 1-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirazol-4-amina y sustituyendo el ácido glicólico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+calculado para C30H35FN8O4: 590,28; encontrado: 591,40.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,28 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,62-8,57 (m, 2H), 7,64 -6,94 (m, 2H), 6,94 (s, 2H), 5,19 -4,97 (m, 2H), 4,70 -4,64 (m, 1H), 4,45-3,45 (m, 8H), 3,60­ 3,35 (m, 3H), 3,20-3,0 (m, 2H), 3,09- 2,72 (m, 2H), 2,40-3,76 (m, 1H), 2,20 (s, 1H), 1,98-1,70 (m, 2H), 0,83 (d, J = 6,45 Hz, 3H).
Ejemplo 509: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1400]
Figure imgf000308_0003
[1401] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 318 excepto que sustituyendo ácido (S)-2,3 dihidroxipropanoico por ácido 1H-pirazol-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C32H36FN7O5: 617,28; encontrado: 618,43. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 810,32 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,59 (d, J = 7,65 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7,65 Hz, 3H), 7,26 (d, J = 7,65 Hz, 2H), 5,19-4,98 (m, 2H), 4,83-4,62 (m, 1H), 4,57-4,32 (m, 4H), 4,32-3,85 (m, 2H), 3,80-3,50 (m, 5H), 3,85-3,75 (d, J = 10,44 Hz, 2H), 2,16-1,60 (m, 8H), 1,22 (s, 1H).
Ejemplo 510: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1402]
Figure imgf000309_0001
[1403] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que Ejemplo 336 excepto que se comienza con 2-fluoro-5-nitropiridina y se sustituye el ácido pirazina-2-carboxílico por ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34FN9O5 : 619,27; encontrado: 620,37. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,13 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,60-8,35 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,74 Hz, 2H), 5,19-5,16 (m, 2H), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,76-4,13 (m, 5H), 3,80­ 3,30 (m, 9H), 2,45-2,25 (m, 5H), 2,18-1,80 (m, 2H).
Ejemplo 511: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((5-metoxi-6)-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-M)pirídm-3-il)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)benzomtrMo
[1404]
Figure imgf000309_0002
[1405] Esta molécula se sintetizó en de la misma manera que en el Ejemplo 336 excepto que se comienza con 2-fluoro-3-metoxi-5-nitropiridina y se sustituye el ácido pirazina-2-carboxílico por ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C31H36FN9O 6: 649,28; encontrado: 650,38. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,28 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60-8,56 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,86-7,63 (m, 2H), 5,28-4,98 (m, 3H), 4,80-4,32 (m, 7H), 4,13-3,80 (m, 5H), 3,70-3,36 (m, 4H), 2,38 (s, 4H), 2,18-1,80 (m, 2H).
Ejemplo 512: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1406]
Figure imgf000310_0001
[1407] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342 excepto que se comienza con 1-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol y sustituyendo ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H29FN8O5: 540,22; encontrado: 541,30. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,32 (s, 1H), 8,82-8,56 (m, 3H), 8,01 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 5,19-4,96 (m, 3H), 7,73-7,69 (m, 2H), 4,40-4,32 (m, 1H), 4,20-3,85 (m, 3H), 3,75-3,35 (m, 2H), 2,15-1,70 (m, 2H), 1,08 (d, J = 12,89 Hz, 6 H).
Ejemplo 513: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((5-metil-6)-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-M)pirídm-3-il)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)benzomtrMo
[1408]
Figure imgf000310_0002
[1409] Esta molécula se sintetizó en de la misma manera que en el Ejemplo 336, excepto que se comienza con 2-fluoro-3-metil-5-nitropiridina y se sustituye el ácido pirazina-2-carboxílico por ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36FN9O5: 633,28; encontrado: 634,38. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,28 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,57 - 8,36 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,38 Hz, 1H), 5,18-4,80 (m, 7H), 4,20-3,35 (m, 3H), 3,06 (s, 5H), 2,42 (s, 5H), 2,26 (s, 5H), 2,16-1,78 (m, 2H).
Ejemplo 514: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((5-metoxi-6-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-M)pirídm-3-il)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)benzomtrMo
[1410]
Figure imgf000310_0003
[1411] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336, excepto que se comienza con 2-fluoro-3-metoxi-5-nitropiridina y se sustituye el ácido pirazin-2-carboxílico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36FN9O5: 633,28; encontrado: 634,41. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,28 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60-8,56 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,86-7,63 (m, 2H), 5,28-4,98 (m, 3H), 4,80-4,32 (m, 7H), 4,13-3,80 (m, 5H), 3,70-3,36 (m, 4H), 2,38 (s, 4H), 2,18-1,80 (m, 2H).
Ejemplo 515: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1412]
Figure imgf000311_0001
[1413] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 499, excepto que se comienza con (S)-2,4-dimetil-1-(4-nitrofenil)piperazina y sustituyendo ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+(m/z):
[M+H]+calculado para C30H35FN8O4: 590,28; encontrado: 591,36.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 10,11 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,59-8,56 (m, 2H), 7,64 -7,40 (m, 3H), 6,91 (s, 2H), 5,16 -4,87 (m, 3H), 4,75 -4,55 (m, 1H), 4,45-3,68 (m, 8H), 3,67­ 3,35 (m, 4H), 3,25-3,10 (m, 1H), 3,05-2,90 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 2.03-1,80 (m, 2H), 1,08-0,92 (m, 3H).
Ejemplo 516: 5-(4-((3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1414]
Figure imgf000311_0002
[1415] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342 excepto que se comienza con 3,4-dihidro-2Hpirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C26H26FN8O4: 520,20; encontrado: 521,33.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 10,03 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,58-8,50 (m, 2H), 7,96-7,32 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 5,20 -4,92 (m, 3H), 4,28-4,55 (m, 1H), 4,22-4,05 (m, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,05-1,70 (m, 2H), 1,19 (m, 3H).
Ejemplo 517: 5-(4-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1416]
Figure imgf000312_0001
[1417] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342 excepto a partir de 3,4-dihidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H26FN7O4: 519,20; encontrado: 520,33. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,01 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,59 - 8,57 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,60 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 6,00-5,85 (m, 1H), 5,22 -4,92 (m, 3), 4,65-4,30 (m, 1H), 4,20-3,90 (m, 4H), 3,30-3,10 (m, 4H), 2,08-1,75 (m, 2H), 1,30-1,15 (m, 3H).
Ejemplo 518: 5-(4-((4-((R)-1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1418]
Figure imgf000312_0002
[1419] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342 excepto que se comienza con (R)-3-(4-aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin-2-ona. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H33FN8O4: 588,26; encontrado: 589,39. 8 10,33 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60-8,57 (m, 2H), 7,65 - 7,62 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,66, 2H), 5,12 -4,95 (m, 3H), 4,02 -4,30 (m, 1H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,28-3,10 (m, 3H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,03-1,75 (m, 2H), 1,22-1,70 (m, 3H).
Ejemplo 519: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-oxooxazolidm-4-carboml)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1420]
Figure imgf000312_0003
[1421] (S)-2-((3, 3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (30 mg, 0,055 mmol), HATU (42 mg, 0,11 mmol), DIEA (22 mg, 0,16 mmol) y ácido (S)-2-oxooxazolidin-4-carboxílico (15 mg, 0,11 mmol) se disolvieron en DMF (1,5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se trató con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando MeOH al 0-15% en CH2Cl2 como eluyente para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,13 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58 (t, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,74 - 7,41 (m, 3H), 6,96 (d, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,51 (m, 4H), 4,35 -4,02 (m, 2H), 3,96 -3,62 (m, 3H), 3,55 -3,38 (m, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,39 (d, 4H), 2,27-1,72 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H33F2N9O5: 662,26; encontrado: 662,39
Ejemplo 520: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((R)-2-oxotiazolidm-4-carboml)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1422]
Figure imgf000313_0001
(S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (30 mg, 0,065 mmol), HATU (42 mg, 0,11 mmol), DlEA (22 mg, 0,16 mmol) y ácido (R)-2-oxotiazolidin-4-carboxílico (16 mg, 0,11 mmol) se disolvieron en DMF (1,5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se trató con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 0-15% de MeOH en CH2Ch como eluyente para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,14 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,66 - 8,49 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,63 - 7,47 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,56 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 4,36 - 3,91 (m, 1H), 3,86 - 3,65 (m, 3H), 3,63 - 3,39 (m, 2H), 3,38 - 3,31 (m, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (t, 4H), 2,28-1,75 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H33F2N9O4S: 678,3; encontrado: 678,3
Ejemplo 521: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-il)oxi)-3-metil-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1423]
Figure imgf000313_0002
[1424] Paso 1: Preparación de 4-(4-bromo-2-ciano-6-metilfenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-tercbutilo: Resina PS-PPh3 (8,16 g, 31,1 mmol, 4,4 equiv) se añadió a 500 ml de RBF seco que luego se tapó y se lavó abundantemente con nitrógeno. La resina se suspendió en 110 ml de THF anhidro. Después de un período de 2 min, se añadió en una sola porción 5-bromo-2-hidroxi-3-metilbenzonitrilo (1,5 g, 7,07 mmol) disuelto en 60 ml de THF anhidro. La suspensión resultante se mezcló brevemente, después de lo cual se añadió una solución de DEAD (1,97 g, 11,3 mmol) en una sola porción. Esta mezcla se agitó luego durante 30 min, después de lo cual se añadió una solución de 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4R)-terc-butilo (1,94 g, 8,84 mmol) en THF (60 ml) en una porción única. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Luego se agregó otra porción de DEAD. Se mantuvo la agitación durante la noche. La suspensión resultante se filtró y la resina se lavó con THF. El filtrado se evaporó al vacío. Los sólidos se disolvieron en DCM y se añadió agua. La fase orgánica se evaporó a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc en hexanos para dar el producto.
[1425] Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: 4-(4-bromo-2-ciano-6-metilfenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (1,91 g, 4,62 mmol), acetato de potasio (1,36 g, 13,86 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,347 g, 9,24 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (343 mg, 0,462 mmol) se combinaron en un tubo sellado. Se añadió 1,4-dioxano (50 ml) y la mezcla se calentó a 90°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite, eluyendo con 1,4-dioxano. El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con EtOAc al 0-30% en hexanos para dar el producto.
[1426] Paso 3: Preparación de 4-(2-ciano-6-metM-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)fenM)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: A una mezcla de 4-(2-ciano-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (1,25 g, 2,7 mmol), 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (945 mg, 2,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (236 mg, 0,204 mmol) en 1,2-DME (12 ml), se añadió una solución de carbonato de sodio 2M (6,1 ml). La mezcla se hizo funcionar en microondas a 130°C durante 75 minutos. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de DCM y MeOH (1:1), se filtró a través de un lecho corto de Celite. El filtrado bifásico se concentró a presión reducida. Se añadió etanol y se concentró. El residuo se pasó sobre una columna de gel de sílice con 5-15% de MeOH en CH2Ch para dar el producto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H41FN8O4: 645,3; encontrado: 645,5
[1427] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidm-4-M)oxi)-3-metN-5-(4-((4-(4-(oxetano)-3-M)piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 4-(2-ciano-6-metil-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (670 mg, 1,04 mmol) se recogió en DCM (12 ml) y se trató con TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se usó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H33FN8O2: 545,3; encontrado: 545,2
[1428] Paso 5: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-3-metil-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (128 mg, 0,24 mmol), HATU (179 mg, 0,47 mmol), DIEA (91 mg, 0,71 mmol) y ácido (S)-2-hidroxipropanoico (42 mg, 0,47 mmol) en DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se trató con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 5-20% de MeOH en CH2Ch como eluyente para dar el producto.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,17 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,57 - 8,31 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,16-6,83 (m, 3H), 5,74 (s, 1H), 5,10 -4,88 (m, 2H), 4,78 -4,61 (m, 1H), 4,56 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 4,26 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,52 -3,38 (m, 1H), 3,24 - 3,03 (m, 4H), 2,89 (d, 1H), 2,39 (d, 7H), 2,00 (m, 2H), 1,24-1,11 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O4: 617,3; encontrado: 617,4
Ejemplo 522: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-3-metil-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1429]
Figure imgf000314_0001
[1430] 2-(((3R,4S)-3-Fluoropiperidin-4-il)oxi)-3-metil-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)benzonitrilo (128 mg, 0,24 mmol), HATU (179 mg, 0,47 mmol), DIEA (91 mg, 0,71 mmol) y ácido glicólico (36 mg, 0,47 mmol) se disolvieron en DMF (4 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se trató con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 5-20% de MeOH en CH2Ch como eluyente para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,17 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 - 8,31 (m, 1H), 7,66 - 7,41 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,76 - 4,60 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 4,46 (t, 2H), 4,28 (d, 1H), 4,21 - 3,92 (m, 2H), 3,74 (d, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,14 (d, 4H), 2,88 (m, 1H), 2,39 (m, 7H), 2,10-1,86 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C31H35FN8O4: 603,3; encontrado: 603,4
Ejemplo 523: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((4S,5R)-5-metil-2-oxooxazolidin-4-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1431]
Figure imgf000315_0001
[1432] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (131 mg, 0,27 mmol), HATU (188 mg, 1,1 mmol), DIEA (96 mg, 0,74 mmol) y ácido (4S,5R)-5-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxílico (72 mg, 0,49 mmol) se disolvieron en DMF (4 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con MeOH al 5-20% en CH2Ch para dar el producto como un sólido amarillento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,13 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65-8,48 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,69 - 7,47 (m, 4H), 6,96 (s, 2H), 5,23 - 4,95 (m, 3H), 4,70 - 4,34 (m, 4H), 4,31 - 4,03 (m, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,67 - 3,37 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,40 (s, 4H), 2,04-1,81 (m, 2H), 1,36 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H36FN9O 5658,3; encontrado: 658,4
Ejemplo 524: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((4S,5S)-5-metil-2-oxooxazolidin-4-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1433]
Figure imgf000315_0002
[1434] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (129 mg, 0,24 mmol), hAt U (185 mg, 0,49 mmol), DlEA (94 mg, 0,73 mmol) y ácido (4S,5S)-5-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxílico (71 mg, 0,31 mmol) se disolvieron en DMF (4 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con 5-20 MeOH en CH2Cl2 para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,11 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,44 (m, 2H), 7,68-7,48 (m, 4H), 6,95 (s, 2H), 5,23 - 4,79 (m, 4H), 4,86 (m, m 1H), 4,63 - 4,39 (m, 4H), 4,38 - 4,12 (m, 2H), 3,44 (t, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (t, 4H), 181-1,99 (m, 2H), 1,22 (m, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C33H36FNgO5658,3; encontrado: 658,4
Ejemplo 525: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-oxo-2,3-dihidrooxazol-4-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1435]
Figure imgf000315_0003
[1436] 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (91 mg, 0,172 mmol), HATU (130 mg, 0,34 mmol), DIEA (67 mg, 0,52 mmol) y ácido 2-oxo-2,3-dihidrooxazol-4-carboxílico (45 mg, 0,343 mmol) se disolvieron en DMF (4 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por columna de gel de sílice con 5-20% de MeOH en CH2Ch para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 11,19 (s, 1H), 10,12 (d, 1H), 8,82 - 8,66 (m, 1H), 8,65 - 8,46 (m, 2H), 7,73 -7,61 (m, 2H), 7,57 (t, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,03-5,15 (m, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (t, 4H), 2,12-1,78 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H32FN9O5: 642,3; encontrado: 642,3
Ejemplo 526: 2-(((3R,4S)-1-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1437]
Figure imgf000316_0001
[1438] 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (85 mg, 0,16 mmol), HATU (122 mg, 0,32 mmol), DIEA (62 mg, 0,48 mmol) y ácido 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-carboxílico (45 mg, 0,32 mmol) se disolvieron en DMF (4 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por columna de gel de sílice con 5-20% de MeOH en CH2Ch para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,65 (s, 1H), 10,13 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,42 (m, 2H), 7,71 - 7,40 (m, 4H), 7,07 -6,83 (m, 3H), 5,23 - 4,92 (m, 2H), 4,51 (m, 4H), 4,21 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,52 - 3,39 (m, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (s, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,95 (m, 5H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C34H37FN10O3: 653,3; encontrado: 653,5
Ejemplo 527: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(4-metil)-1H-imidazol-2-carbonato))piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1439]
Figure imgf000316_0002
[1440] 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (82 mg, 0,15 mmol), HATU (117 mg, 0,31 mmol), Te a (76 mg, 0,62 mmol) y ácido 4-metil-1Himidazol-2-carboxílico (41 mg, 0,31 mmol) se disolvieron en DMF (4 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por columna de gel de sílice con 5-20% de MeOH en CH2Ch para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,63 (m, 1H), 10,12 (d, 1H), 8,83 - 8,34 (m, 2H), 7,83 - 7,33 (m, 4H), 6,76 (d, 1H), 5,91 - 5,55 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,08 (m, 3H), 4,51 (m, 4H), 4,30 (d, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (t, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,65-1,98 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H35FN10O3 : 639,3; encontrado: 639,2
Ejemplo 528: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(4-metil)-1H-pirazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1441]
Figure imgf000317_0001
[1442] 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (82 mg, 0,15 mmol), HATU (117 mg, 0,31 mmol), TEA (76 mg, 0,62 mmol) y ácido 4-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (41 mg, 0,31 mmol) se disolvieron en DMF (4 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por columna de gel de sílice con 5-20% de MeOH en CH2Ch para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 12,87 (s, 1H), 10,12 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,65 - 8,42 (m, 2H), 7,58 (m, 4H), 6,95 (s, 2H), 5,30 -4,84 (m, 3H), 4,55 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,87 -3,60 (m, 1H), 3,43 (t, 1H), 3,13 (d, 4H), 2,40 (t, 4H), 2,15-1,82 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H35FN10O3: 639,3; encontrado: 639,3
Ejemplo 529: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-4-oxoazetidm-2-carboml)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1443]
Figure imgf000317_0002
[1444] 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (82 mg, 0,15 mmol), HATU (117 mg, 0,31 mmol), TEA (76 mg, 0,62 mmol) y ácido (S)-4-oxoazetidina-2-carboxílico (41 mg, 0,31 mmol) se disolvieron en DMF (4 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por columna de gel de sílice con 5-20% de MeOH en CH2Ch para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,12 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,45 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 7,69 - 7,43 (m, 4H), 6,95 (t, 2H), 5,21 - 4,87 (m, 2H), 4,55 (t, 2H), 4,47 (t, 2H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,74 - 3,38 (m, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,92 - 2,68 (m, 1H), 2,40 (t, 4H), 2,12-1,68 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN9O4: 628,3; encontrado: 628,3
Ejemplo 530: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-2-oxotiazolidm-4-carboml)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1445]
Figure imgf000318_0001
[1446] 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (82 mg, 0,15 mmol), HATU (117 mg, 0,31 mmol), TeA (76 mg, 0,62 mmol) y ácido (R)-2-oxotiazolidina-4-carboxílico (41 mg, 0,31 mmol) se disolvieron en DMF (4 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con 5-20% de MeOH en CH2Ch para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,12 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,46 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 7,71 - 7,44 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,22-4,96 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,15 (t, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,77 - 3,52 (m, 2H), 3,39 - 3,30 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,40 (t, 4H), 1,98-1,83 (m, 2H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN9O4S: 660,2; encontrado: 660,3
Ejemplo 531: (R)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((6-oxopiperidin-3-il)oxi)benzonitrilo
[1447]
Figure imgf000318_0002
[1448] Paso 1. A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (370 mg, 2,47 mol) en DMF (20 ml) a 0°C se añadió una solución de 3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (500 mg, 1,90 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. La reacción se completó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice para producir 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C17H21C1N6O2: 377,1; encontrado: 377,3.
[1449] Paso 2. A una solución de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (525 mg, 1,39 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo, (379 mg, 1,53 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (80 mg, 0,070 mmol) en DME (9 ml) se añadió a una solución de carbonato de sodio (443 mg, 4,18 mmol) en agua (5 ml). La mezcla se calentó a 120°C durante 35 min mediante microondas. La mezcla se diluyó con MeOH al 30% en CH2Ch y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice que se lavó con MeOH al 30% en CH2Cl2. La mezcla se adsorbió sobre gel de sílice y el disolvente se eliminó a presión reducida. La suspensión se cargó en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna flash para producir 2-fluoro-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C24H24FN7O2: 462,2; encontrado: 462,3.
[1450] Paso 3. A una solución de 5-hidroxipiperidin-2-ona (74,8 mg, 0,650 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió t-butóxido de potasio (109 mg, 0,975 mmol) a 0°C. Se dejó agitar la mezcla de reacción durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 2-fluoro-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se llevó a 80°C y se calentó durante la noche. El disolvente se concentró a presión reducida y se disolvió en TFA al 0,1% en H2O:MeCN 1:1 y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto (R)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((6-oxopiperidin-3-il)oxi)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,30 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,17 -5,07 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,36 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,15 (s, 1H), 2,41 -2,17 (m, 5H), 2,10 (d, J = 6,9 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H32N8O4: 557,6; encontrado: 557,7
Ejemplo 532: (R)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((6-oxopiperidin-3-il)oxi)benzonitrilo
[1451]
Figure imgf000319_0001
[1452] Paso 1. A una solución agitada de 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (1,50 g, 9,67 mmol) en DMF (50 ml) en un tubo sellado se añadió 1-(oxetan-3-il)piperazina (1,65 g, 11,6 mmol) y carbonato de potasio (5,35 g, 38,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se llevó a 100°C y se calentó durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) seguido de CH2Ch (2 x 50 ml) y se secó sobre Na2SO4. La fase orgánica se cargó en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna flash para producir 1-(2-metil-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H19N3O 3 : 278,1; encontrado: 278,3.
[1453] Paso 2. A una solución agitada de 1-(2-metil-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (1,56 g, 5,34 mmol) en EtOH (50 ml) se añadió 10% Pd/C bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con CH2Ch . El disolvente se eliminó a presión reducida para producir 3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H21N3O: 248,2; encontrado: 248,4.
[1454] Paso 3. 4-cloro-N-(3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 531 acoplando 3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina a 2,4-dicloro-1,3,5-triazina en lugar de 3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina para producir el producto. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C17H21CIN6O: 361,2; encontrado: 361,3.
[1455] Paso 4. 2-fluoro-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)benzonitrilo se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 531 acoplando 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo con 4-cloro-N-(3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina en lugar de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina para producir el producto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H24FN7O: 446,2; encontrado: 446,4.
[1456] Paso 5. (R)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)-2-((6-oxopiperidin-3-il)oxi)benzonitrilo se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 531 acoplando 5-hidroxipiperidin-2-ona con 2-fluoro-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo en lugar de 2-fluoro-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo para proporcionar el producto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H32N8O3: 541,3; encontrado: 541,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,26 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,83 -4,72 (m, 4H), 4,55 -4,48 (m, 1H), 3,52 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 3,20 (s, 1H), 3,11 (s, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,71 (s, 1H), 2,41 -2,16 (m, 6 H), 2,10 (s, 4H), 2,05 (s, 2H).
Ejemplo 533: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1457]
Figure imgf000320_0001
[1458] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5- triazin-2-il)benzonitrilo (62 mg, 0,113 mmol) en DMF (4 ml), se añadió ácido 3-hidroxipropanoico (61 mg, 1,36 mmol), N,N-diisopropiletilamina (175 mg, 1,36 mmol), 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido de hexafluorofosfato, N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio N-óxido de hexafluorofosfato (79,8 mg, 0,339 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el crudo se disolvió en TFA al 0,1% en H2O:MeCN 1:3 y se purificó mediante HPLC preparativa para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazina-2-il)benzonitrilo LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O4: 617,3; encontrado: 617,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,25 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 32,9, 8,7 Hz, 3H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,25 -4,88 (m, 2H), 4,89 -4,67 (m, 5H), 4,65 -4,38 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,81 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,70 - 3,30 (m, 4H), 3,11 (q, J = 41,8, 32,0 Hz, 5H), 2,52 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,85 (d, J = 93,9 Hz, 2H), 1,29-1,11 (m, 2H).
Ejemplo 534: 2-((2S,4R)-4-hidroxi-2-metilpirrolidin-1-il)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5- triazin-2-il)benzonitrilo
[1459]
Figure imgf000320_0002
[1460] Una solución de 2-fluoro-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (60,0 mg, 0,135 mmol), N,N-diisopropiletilamina (17,4 mg, 0,135 mmol) y (3R,5S)-5-metilpirrolidin-3-ol (17,0 mg, 0,168 mmol) en /-PrOH (3 ml) se calentó mediante irradiación con microondas a 150°C durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el en bruto se disolvió en TFA al 0,1% en H2O:MeCN 1:3 y se purificó mediante HPLC preparativa para producir 2-((2S,4R)-4-hidroxi-2-metilpirrolidin-1-il)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. Lc Ms -ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C2gH34NgO2: 527,3; encontrado: 527,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,10 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,83 -4,71 (m, 4H), 4,50 (s, 1H), 4,41 -4,32 (m, 2H), 4,01 (dd, J = 10,9, 4,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,15 (s, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (dd, J = 12,9, 7,0 Hz, 2H), 1,79 (ddd, J = 12,6, 8,0, 4,5 Hz, 2H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 535: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1461]
Figure imgf000321_0001
[1462] Paso 1: Preparación de 2-metil-4-(4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: A 4-fluoronitrobenceno (697 mg, 4,940 mmol) y 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1650 mg, 8,239 mmol) disuelto en DMSO (37 ml) se añadió carbonato de potasio (1050 mg, 7,597 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para dar 2-metil-4-(4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
[1463] Paso 2: Preparación de (S)-3-metil-1-(4-nitrofenil)piperazina: 2-metil-4-(4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (500 mg, 1,556 mmol) disuelto en DCM (15 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2200 pl, 28,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron. La capa orgánica se concentró para dar (S)-3-metil-1-(4-nitrofenil)piperazina.
[1464] Paso 3: Preparación de (S)-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-il)piperazina: (S)-3-metil-1-(4-nitrofenil)piperazina (283 mg, 1,279 mmol) disuelta en 1,2-dicloroetano (10 ml) se trató con 3-oxetanona (70 pl, 1,092 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (353 mg, 1,666 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 2 h. Luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar (S)-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-il)piperazina.
[1465] Paso 4: Preparación de (S)-4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina: (S)-2-metil-4-(4-nitrofenilo)-1-(oxetan-3-il)piperazina (220 mg, 0,793 mmol) disuelta en etanol (7 ml) se trató con formiato de amonio (300 mg, 4,78 mmol) y Pd/C al 10% (85 mg, 0,080 mmol)). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró para dar (S)-4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina.
[1466] Paso 5: Preparación de (S)-4-cloro-N-(4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: (S)-4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (184 mg, 0,744 mmol) se disolvió en metanol (6 ml) y se enfrió hasta 0°C. A continuación, se añadió trietilamina (100 pl, 0,717 mmol), seguida de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (110 mg, 0,733 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente. Después de 30 min, se concentró la mezcla de reacción. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar (S)-4-cloro-N-(4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina.
[1467] Paso 6: Preparación de (3R,4S)-terc-butilo 4-(2-ciano-4-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato: (S)-4-cloro-N-(4-(3)-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (214 mg, 0,593 mmol) se disolvió en dioxano (5 ml) y la reacción la mezcla se desgasificó con argón. 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (270 mg, 0,605 mmol) luego se añadió, seguido de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (45 mg, 0,055 mmol) y solución de carbonato de sodio 2M (930 pl, 1,860 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C. Después de 3 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para dar 4-(2-ciano-4-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo.
[1468] Paso 7: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (290 mg, 0,450 mmol) disuelto en DCM (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (850 pl, 11,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron. La capa orgánica se concentró para dar 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4 ((S)-3-metil-4-(oxetano)-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo.
[1469] Paso 8: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirroNdm-2-carboml)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (90 mg, 0,165 mmol) disuelto en DCM (3 ml) se trató con HATU (75 mg. 0,197 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (26 mg, 0,201 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (100 pl, 0,574 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,18 (d, J = 23,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 - 8,48 (m, 2H), 7,73 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,19 - 5,06 (m, 2H), 5,01 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,94 - 4,73 (m, 3H), 4,73 - 4,54 (m, 3H), 4,39 (m, 1H), 4,25 - 4,06 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,14 -2,94 (m, 2H), 2,79 (s, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,17 -2,04 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,95-1,74 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H38FN9O4: 656,3; encontrado: 656,2.
Ejemplo 536: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-M)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)benzomtrMo
[1470]
Figure imgf000322_0001
[1471] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando 1-(oxetan-3-il)piperazina y 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,26 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 - 8,54 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,20 - 5,06 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,60 (ddd, J = 14,1, 8,7, 3,8 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,38, (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,09 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,86 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C34H38FN9O4: 656,3; encontrado: 656,3.
Ejemplo 537: N-(5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)acetamida
[1472]
Figure imgf000322_0002
[1473] El compuesto del titulo se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando N-(5-aminopiridin-2-il)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,47 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,65 - 8,52 (m, 3H), 8,10 (s, 2H), 7,76 - 7,62 (m, 2H), 5,10 (d, J = 23,8 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,19 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,31 (t, J = 15,2 Hz, 3H), 2,10 (s, 1H), 2,08 (d, J = 3,9 Hz, 5H), 1,99 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+calculado para C27H26FN9O4: 560,2; encontrado: 560,2.
Ejemplo 538: 5-(4-((6-etoxipiridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1474]
Figure imgf000323_0001
[1475] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando 6-etoxipiridin-3-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,26 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,63 - 8,35 (m, 3H), 7,98 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 21,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,65 -4,54 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,28 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H27FN8O4: 547,2; encontrado: 547,1.
Ejemplo 539: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((3-(morfolinometil)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1476]
Figure imgf000323_0002
[1477] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando 3-(morfolinometil)anilina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,53 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,64 - 8,56 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21 - 4,93 (m, 3H), 4,46 (m, 1H), 4,37 (m, 3H), 3,96 (m, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,16 (m, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,20 (m, 3H), 1,07-1,01 (m, 1H). LCMS-ESI+(m/z):
[M+H]+calculado para C29H32FN7O4: 562,3; encontrado: 562,3.
Ejemplo 540: N-(5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)ammo)piridm-2-il)acetamida
[1478]
Figure imgf000323_0003
[1479] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 535.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,48 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 23,9 Hz, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,33 7,27 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,14 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H25FN8O4: 521,2; encontrado: 521,3.
Ejemplo 541: 5-(4-((6-etoxipiNdm-3-N)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1480]
Figure imgf000324_0001
[1481] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 535.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,28 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,56 (d, J = 31,4 Hz, 3H), 7,98 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,17 -4,94 (m, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,81 (s, 1H), 1,36-1,25 (m, 5H), 1,19 (t, J = 5,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C25H26FN7O4: 508,2; encontrado: 508,2.
Ejemplo 542: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-metil-4-(oxetan-3-N)piperazm-1-N)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-N)benzomtrilo
[1482]
Figure imgf000324_0002
[1483] El compuesto del titulo se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando (R)-2-metil-1-(oxetan-3-il)piperazina y 4-fluoroanilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,18 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,61 - 8,50 (m, 2H), 7,73 (d, J = 20,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,11 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,84 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,73 -4,54 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,40 -3,27 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,36 -2,25 (m, 1H), 2,15 -2,06 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,19 (m, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C34H38FN9O4: 656,3; encontrado: 656,4.
Ejemplo 543: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((6-((2-metoxietil)amino)piridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1484]
Figure imgf000325_0001
[1485] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando N-(2-metoxietil)-5-nitropiridin-2-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,35 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,63 - 8,49 (m, 2H), 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,03 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,20 - 4,94 (m, 3H), 4,53 - 4,41 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,56 - 3,45 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,19 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H29FN8O4: 537,2; encontrado: 537,3.
Ejemplo 544: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1486]
Figure imgf000325_0002
[1487] Se sintetizó el compuesto del titulo de la misma manera que en el Ejemplo 535 partiendo de 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno y 1-(oxetan-3-il)piperazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,29 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,62 - 8,56 (m, 2H), 8,27 (s, 2H), 7,77 - 7,61 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,74 (m, 4H), 4,59 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,60 (m, 7H), 3,32 (m, 4H), 3,22 - 3,03 (m, 4H), 2,09 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H38FN9O5: 672,3; encontrado: 672,4.
Ejemplo 545: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-(isoindolin-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1488]
Figure imgf000325_0003
[1489] Paso 1: Preparación de 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino) isoindolina-2-carboxilato de terc-butilo: Se disolvió 5-aminoisoindolin-2-carboxilato de terc-butilo (220 mg, 0,939 mmol) en metanol (6 ml) y se enfrió a 0°C. A continuación, se añadió trietilamina (160 pl, 1,148 mmol), seguida de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (138 mg, 0,920 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente. Después de 30 min, se concentró la mezcla de reacción. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)isoindolin-2-carboxilato de terc-butilo.
[1490] Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (307 mg, 0,688 mmol) disuelto en DCM (7 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1300 pl, 16,99 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron. La capa orgánica se concentró para dar 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo.
[1491] Paso 3: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (190 mg, 0,549 mmol) disuelto en d Cm (5 ml) se trató con HATU (244 mg. 0,642 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (64 mg, 0,710 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,493 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para dar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo.
[1492] Paso 4: Preparación de 5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-il)oxi)feml)-1,3,5-triazin-2-il)amino)isoindolina-2-carboxilato de terc-butilo: 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)isoindolin-2-carboxilato de terc-butilo (65 mg, 0,187 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó con argón. 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (76 mg, 0,182 mmol) se añadió a continuación, seguido de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (14 mg, 0,017 mmol) y solución de carbonato de sodio 2M (290 pl, 0,580 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C. Después de 30 min, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para dar 5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidina-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)isoindolina-2-carboxilato de terc-butilo.
[1493] Paso 5: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-(isomdolm-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)isoindolina-2-carboxilato de terc-butilo (31 mg, 0,051 mmol) disuelto en DCM (1mL) se trató con ácido trifluoroacético (100 pl, 1,307 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,50 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,51 (d, J = 23,2 Hz, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,25-1,17 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H26FN7O3: 504,2; encontrado: 504,3.
Ejemplo 546: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-metoxiacetil)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1494]
Figure imgf000326_0001
[1495] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando ácido 2-metoxiacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,18 (d, J = 21,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 - 8,49 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,18 - 5,05 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 4,75 (m, 4H), 4,33 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,14 - 3,95 (m, 5H), 3,73 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,83 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN8O4: 603,3; encontrado: 603,4.
Ejemplo 547: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-metoxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1496]
Figure imgf000327_0001
[1497] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando ácido (S)-2-metoxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,19 (d, J = 22,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 - 8,50 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 5,11 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,77 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,44 (m, 2H), 4,34 - 4,13 (m, 4H), 3,41 - 3,25 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,22 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O4: 617,3; encontrado: 617,4.
Ejemplo 548: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidm-3-carboml)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1498]
Figure imgf000327_0002
[1499] El compuesto del titulo se sintetizó de la misma manera que Ejemplo 535 usando ácido (S)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,13 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,57 - 8,43 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 14,8, 7,9 Hz, 4H), 6,99 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,70 (m, 4H), 4,36 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,68 -3,51 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 2,33 - 2,24 (m, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,72 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H36Fn 9o 4: 642,3; encontrado: 642,4.
Ejemplo 549: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-(metilsulfonil)acetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano)-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1500]
Figure imgf000328_0001
[1501] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando ácido 2-(metilsulfonil)acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,19 (d, J = 21,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63 - 8,49 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,13 (m, 3H), 4,98 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 4,56 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,18 -4,09 (m, 1H), 3,94 (m, 4H), 3,10 (d, J = 10,5 Hz, 3H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,89 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C31H35FN8O5S: 651,2; encontrado: 651,4.
Ejemplo 550: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxiciclobutanocarboml)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1502]
Figure imgf000328_0002
[1503] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando ácido 3-hidroxicidobutanocarboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,15 (d, J = 29,2 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 3H)), 7,03 (m, 2H), 5,06 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,73 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 3H), 3,97 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,77 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H37FN8O4: 629,3; encontrado: 629,4.
Ejemplo 551: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-oxopirrolidin-3-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1504]
Figure imgf000328_0003
[1505] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando ácido 2-oxopirrolidin-3-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,18 (d, J = 21,8 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,60 - 8,53 (m, 2H), 7,83 - 7,80 (m, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 5,15 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,75 (m, 5H), 4,39 (m, 3H), 4,09 - 3,89 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,32 - 3,14 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,95 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H36FN9O4: 642,3; encontrado: 642,7.
Ejemplo 552: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-5-oxopirrolidm-3-carboml)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1506]
Figure imgf000329_0001
[1507] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que Ejemplo 535 usando ácido (R)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,18 (d, J = 23,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,61 - 8,49 (m, 2H), 7,68 - 7,54 (m, 4H), 7,04 (s, 2H), 5,10 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,76 (m, 4H), 4,44 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,72 - 3,58 (m, 3H), 3,57 - 3,27 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,79 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H36FN9O4: 642,3; encontrado: 642,4.
Ejemplo 553: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxi-3-metilbutanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1508]
Figure imgf000329_0002
[1509] El compuesto del titulo se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando ácido 3-hidroxi-3-metilbutanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,18 (d, J = 22,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 -8,52 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 5,16 (m, 3H), 4,99 (m, 1H), 4,76 (m, 4H), 4,41 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,97 - 3,73 (m, 4H), 3,51 - 3,27 (m, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,16 (s, 6H), 1,11 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C33H39FN8O4: 631,3; encontrado: 631,4.
Ejemplo 554: 5-(4-((4-(1H-imidazol-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1 -((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1510]
Figure imgf000330_0001
[1511] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 partiendo de 4-(1H-imidazol-1-il)anilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,65 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 (m, 3H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,98 (s, 1H), 4,51 -4,42 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,19 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H25FN8O3: 529,2; encontrado: 529,3.
Ejemplo 555: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1512]
Figure imgf000330_0002
[1513] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,14 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 7,63 - 7,58 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 5,09 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,59 (m, 1H), 3,56 - 3,48 (m, 1H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 1,97 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H30FN7O5: 564,2; encontrado: 564,3.
Ejemplo 556: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoM)-3-fluoropiperidm-4-M)oxi)-5-(4-((2-fluoro-4)-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1514]
Figure imgf000330_0003
[1515] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 partiendo de 4-(3-fluoro-4-nitrofenil)morfolina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,79 (d, J = 27,4 Hz, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,74-3,72 (m, 4H), 3,59 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 1,96 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H29F2N7O5: 582,2; encontrado: 582,3.
Ejemplo 557: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxi-3-metoxipropanoil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1516]
Figure imgf000331_0001
[1517] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando ácido 2-hidroxi-3-metoxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,18 (d, J = 22,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 - 8,49 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,13 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,76 (m, 4H), 4,51 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,56 -3,36 (m, 6 H), 1,98 (m, 2H), 1,85 (m, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C32H37FN8O5: 633,3; encontrado: 633,4.
Ejemplo 558: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano)-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1518]
Figure imgf000331_0002
[1519] Paso 1: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: Una suspensión de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (170 mg, 0,406 mmol) y 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (190 mg, 0,426 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (0,82 ml, 1,62 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (47 mg, 0,04 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 135°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H42FN8O5: 661,7; encontrado: 661,4.
[1520] Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: (3R,4S)-terc-butilo 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato (52,3 mg, 0,08 mmol) se recogió en diclorometano (1ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,12 ml, 1,64 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (PH ~ 8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se utilizó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H34FN8O3: 561,6; encontrado: 561,2.
[1521] Paso 3: Preparación de 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetil)-3-iluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1 ,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (40 mg, 0,071 mmol) y ácido 2-cianoacético (13,8 mg, 0,16 mmol) se recogieron como suspensión en diclorometano (1ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,17 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]pindin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 47 mg, 0,12 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H35FN9O4: 628,7; encontrado: 628,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,24 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29 (br, 1H)), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,13 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,17-3,95 (br, 3H), 3,84 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 1,21 (s, 1H).
Ejemplo 559: 2-(((3R,4S)-1-(2-ammo-1H-imidazol-5-carboml)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1522]
Figure imgf000332_0001
[1523] 2-((((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,094 mmol) y ácido 2-amino-1H-imidazol-5-carboxílico (23,95 mg, 0,19 mmol) se recogieron en forma de suspensión en N,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,28 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato de N-óxido (HATU, 72 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Otra porción de ácido 2-amino-1H-imidazol-5-carboxílico (10,7 mg, 0,08 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,28 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 68 mg, 0,18 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) y mediante columna inversa (C18) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo brillante. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H35FN11O3: 640,7; encontrado: 640,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,28 (S, 1H), 10,15 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,06 (m, 3H), 5,40 (s, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,57 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,13 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,96 (br, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,21 (s, 2H), 0,82 (m, 1H).
Ejemplo 560: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1524]
Figure imgf000333_0001
[1525] Paso 1: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-N)piperazin-1-N)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Una suspensión de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (336 mg, 0,802 mmol) y 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (373 mg, 0,802 mmol) en 1,2-dimetoxietano (8 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (1,61 ml, 3,2 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (93 mg, 0,08 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 15 minutos a 145°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS-Es I+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H41F2N8O5: 679,7; encontrado: 679,8.
[1526] Paso 2: Preparación de (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-N)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-N)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-N)piperazin-1-N)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (110 mg, 0,162 mmol) se recogió en diclorometano (2 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,248 ml, 3,24 mmol). Después de 40 minutos, la mezcla se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (PH ~ 8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite amarillo resultante se usó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H33F2N8O3579,6; encontrado: 579,3.
[1527] Paso 3: Preparación de (S)-2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4)-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (47 mg, 0,08 mmol) y ácido glicólico (12,3 mg, 0,16 mmol) se recogieron como suspensión en diclorometano (1ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,24 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato de N-óxido (HATU, 46 mg, 0,12 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35F2N8O5: 637,7; encontrado: 637,2.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,26 (br, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,68-7,10 (br, 3H), 6,90 (m, 1H), 5,48 - 4,80 (br, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,20-3,90 (br, 3H), 3,84-3,55 (br, 5H), 3,45 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,01 (m, 2H).
Ejemplo 561: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1528]
Figure imgf000334_0001
[1529] (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (47 mg, 0,08 mmol) y ácido L-láctico (14,6 mg, 0,16 mmol) se recogieron como suspensión en diclorometano (1ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,24 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 46 mg, 0,12 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37F2N8O5: 651,7; encontrado: 651,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,26 (br, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,68-7,10 (br, 3H), 6,90 (m, 1H), 5,38 (br, 1H), 5,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,54 (m, 3H), 4,20-3,45 (br, 7H), 3,47 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,21 (m, 3H).
Ejemplo 562: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxipropanoil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1530]
Figure imgf000334_0002
[1531] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (40 mg, 0,071 mmol) y ácido 3-hidroxipropanoico (30% en agua, 42,85 mg, 0,14 mmol) se recogieron como suspensión en N,N-dimetilformamida (1ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,21 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 41 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado C32H38FN8O5: 633,7; encontrado: 633,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,26 (br, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,49-7,17 (br, 1H), 6,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,57 (m, 3H), 4,44 (m, 2H), 4,20-4,10 (br, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,97 (m, 4H), 2,57 (m, 1H), 2,40 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 0,86 (m, 1H).
Ejemplo 563: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-metiltiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1532]
Figure imgf000335_0001
[1533] Paso 1: Preparación de N-(4-doro-1,3,5-triazin-2-il)-4-metiltiazol-5-amina: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (165 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (6 ml) a 0°C, 4-metiltiazol-5-amina sal de HCl (187,09 mg, 1 mmol) en diclorometano (2 ml 2 ml de lavado) se añadió, seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,61 ml, 3,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos. Después de este tiempo, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH ~ 8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C7H7CIN5S: 228,7; encontrado: 228,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,94 (s, 1H), 8,80 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 2,31 (s, 3H).
[1534] Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-metiltiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: Una suspensión de N-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-4-metiltiazol-5-amina (90 mg, 0,395 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (176 mg, 0,435 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (2 ml, 4,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (38 mg, 0,033 mmol). La mezcla se calentó a 125°C durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H21FN7O3S: 470,5; encontrado: 470,1.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,78 (br, 1H), 8,86 (m, 2H), 8,64 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,41-3,85 (br, 3H), 3,78-3,20 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,22 (m, 1H).
Ejemplo 564: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1535]
Figure imgf000335_0002
[1536] Paso 1: Preparación de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (667 mg, 4,45 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0°C, se añadió 4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (0,62 g, 4 mmol) en diclorometano (5 ml 5 ml de lavado), seguido de N,N-diisopropiletilamina (1,05 ml, 6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. Después de este tiempo, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH ~ 8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para CgH-i0ClN6O2: 269,7; encontrado: 269,0.
[1537] Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-(metoxicarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi) 3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: Una suspensión de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (166 mg, 0,62 mmol) y 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (279 mg, 0,63 mmol) en 1,2-dimetoxietano (6 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (2,4 ml, 4,8 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (75 mg, 0,065 mmol). La mezcla se calentó a 115°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H30FN8O5: 553,6; encontrado: 553,2.
[1538] Paso 3: Preparación de 4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metil: 4-(2-ciano-4-(4-((3-(metoxicarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (330 mg, 0,597 mmol) se recogió en diclorometano (12 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,2 ml, 15,68 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (PH ~ 8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se utilizó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H22FN8O3: 453,4; encontrado: 453,2.
[1539] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-ilo)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (250 mg, 0,47 mmol) se disolvió en THF (7 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF, 1,57 m, 1,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y se controló con LC-MS para su finalización. Luego, la mezcla se inactivó con 0,2 ml de H2O, 0,2 ml de 1N NaOH y 0,2 ml de agua secuencialmente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron y filtraron pequeñas cantidades de sulfato de sodio y Celite. El filtrado se evaporó y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H22FN8O2: 425,4; encontrado: 425,2.
[1540] Paso 5: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (52 mg, 0,12 mmol) y ácido L-láctico (22,1 mg, 0,24 mmol) se recogieron como suspensión en N,N-dimetilformamida (1,5 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,07 ml, 0,40 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 73 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H26FN8O4: 497,5; encontrado: 497,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,59 (d, J = 20,7 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,06 (d, J = 29,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 5,12 (m, 4H), 4,49 (m, 4H), 4,29-3,90 (br, 1H), 3,85 (d, J = 16,5 Hz, 3H), 3,75-3,32 (br, 1H), 3,25 (m, 1H), 1,99 (br, 2H), 1,22 (m, 3H).
Ejemplo 565: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1541]
Figure imgf000336_0001
[1542] Paso 1: Preparación de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (665 mg, 4,43 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0°C, se añadió 4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (0,62 g, 4 mmol) en diclorometano (5 ml 5 ml de lavado), seguido de N,N-diisopropiletilamina (1,05 ml, 6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Después de este tiempo, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH ~ 8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para CgH10ClN6O2: 269,7; encontrado: 269,1.
[1543] Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((5-(metoxicarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: Una suspensión de metilo 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-metil-lH-pirazol-5-carboxilato (135 mg, 0,50 mmol) y 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (225 mg, 0,54 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (2 ml, 4 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (60 mg, 0,052 mmol). La mezcla se calentó a 115°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H30FN8O5 : 553,6; encontrado: 553,3.
[1544] Paso 3: Preparación de 4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-metillH-pirazol-5-carboxilato de metilo: 4-(2-ciano-4-(4-((5-(metoxicarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (100 mg, 0,181 mmol) se recogió en diclorometano (3 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,35 ml, 4,58 mmol). Después de 60 minutos, la mezcla se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (PH ~ 8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El en bruto se utilizó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H22FN8O3 453,4; encontrado: 453,3.
[1545] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-ilo)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (81,9 mg, 0,181 mmol) se disolvió en THF (2 ml) y la reacción la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF, 0,54 m, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. Luego, la mezcla se inactivó con 0,2 ml de agua, 0,2 ml de 1N NaOH y 0,2 ml de agua secuencialmente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron y filtraron pequeñas cantidades de sulfato de sodio y Celite. El filtrado se evaporó y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H22FN8O2: 425,4; encontrado: 425,2. Paso 5: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((5-(hidroximetilo))-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((5-(hidroximetil)-1 -metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (25,2 mg, 0,06 mmol) y ácido L-láctico (15 mg, 0,167 mmol) se recogió como suspensión en N,N-dimetilformamida (0,5 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,18 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato de N-óxido (HATU, 34 mg, 0,09 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H26FN8O4: 497,5; encontrado: 497,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,76 (d, J = 34,2 Hz, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 5,12 (m, 4H), 4,56 (m, 4H), 4,17-3,93 (br, 1H), 3,84 (m, 3H), 3,70-3,45 (br, 1H), 3,26 (m, 1H), 1,99 (br, 2H), 1,21 (m, 3H).
Ejemplo 566: 5-(4-((1,5-dimetiMH-pirazol-4-N)ammo)4,3,5-tnazm-2-N)-2-((((3R,4S)-3-fluoro4-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1546]
Figure imgf000337_0001
[1547] Paso 1: Preparación de 4-cloro-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (363 mg, 2,42 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0°C, se añadió 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-amina, sal de diHCl (412,5 mg, 2,24 mmol), seguido de N,N-diisopropiletilamina (1,34 ml, 7,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 60 minutos. Después de este tiempo, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH ~ 8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C aH ^C l^: 225,7; encontrado: 225,1.
[1548] Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: Una suspensión de 4-cloro-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina de metilo (112 mg, 0,50 mmol) y 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (234 mg, 0,525 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (1,99 ml, 3,98 mmol) y Tetraquis(trifenilfosfina)paladio (58 mg, 0,05 mmol). La mezcla se calentó a 115°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H30FN8O3: 509,6; encontrado: 509,4.
[1549] Paso 3: Preparación de 5-(4-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (100 mg, 0,197 mmol) se recogió en diclorometano (2 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,38 ml, 4,97 mmol). Después de 60 minutos, la mezcla se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (PH ~ 8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se utilizó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H22FN8O 409,4; encontrado: 409,3.
[1550] Paso 4: Preparación de 5-(4-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo: 5-(4-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo))amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (80,5 mg, 0,197 mmol) y ácido L-láctico (35,5 mg, 0,394 mmol) se recogieron como suspensión en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,632 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 112,4 mg, 0,296 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H26FN8O3: 481,5; encontrado: 481,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,73 (d, J = 47,4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 34,2 Hz, 1H), 8,57 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 5,13 (m, 3H), 4,55-3,90 (br, 3H), 3,74 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,70-3,40 (br, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,21 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 1,98 (br, 2H), 1,23 (m, 3H).
Ejemplo 567: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1551]
Figure imgf000338_0001
[1552] 5-(4-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (70 mg, 0,171 mmol) y ácido (R)-2,3-dihidroxipropanoico (36 mg, 0,34 mmol) se recogió como suspensión en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,574 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 97,8 mg, 0,257 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H26FN8O4: 497,5; encontrado: 497,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,74 (d, J = 47,4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 5,11-3,90 (br, 5H), 3,74 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,70-3,35 (br, 2H), 3,25-3,00 (br, 1H), 2,40-2,20 (br, 1H), 2,21 (d, J = 12,3 Hz, 3H), 1,98 (br, 2H), 1,23 (s, 1H).
Ejemplo 568: 5-(4-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1553]
Figure imgf000339_0001
[1554] Paso 1: Preparación de 4-doro-N-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (330 mg, 2,2 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0°C, se añadió 1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-amina (250,34 mg, 2 mmol), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,523 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 40 minutos. Después de este tiempo, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH ~ 8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido rojo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para CgH^ClNa: 239,7; encontrado: 239,1.
[1555] Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: Una suspensión de 4-cloro-N-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (119 mg, 0,50 mmol) y 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (245,5 mg, 0,55 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 ml) se trató con solución de carbonato de sodio 2M (1,99 ml, 3,98 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (58 mg, 0,05 mmol). La mezcla se calentó a 115°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H32FN8O3: 523,6; encontrado: 523,4. Paso 3: Preparación de 5-(4-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((1-etil-3-metil-1H-pirazol)-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (256,5 mg, 0,49 mmol) se recogió en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,8 ml, 10,5 mmol). Después de 20 minutos, la mezcla se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (PH ~ 8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El en bruto se utilizó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H24FN8O 423,5; encontrado: 423,3.
[1556] Paso 4: Preparación de 5-(4-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo: 5-(4-((1-etil-3-metil-1H-pirazol)-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (85 mg, 0,2 mmol) y se recogió ácido L-láctico (36,3 mg, 0,42 mmol) como suspensión en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,104 ml, 0,597 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 114,8 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H28FN8O3: 495,5; encontrado: 495,3. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) 6 9,75 (d, J = 38,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,98 (d, J = 35,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 5,12-4,13 (br, 5H), 4,20-3,40 (br, 4H), 3,28 (m, 1H), 2,13 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,98 (br, 2H), 1,41 (m, 3H), 1,21 (m, 3H).
Ejemplo 569: 5-(4-((1-etN-3-metiMH-pirazol-4-M)ammo)-1,3,5-triazm-2-M)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1557]
Figure imgf000340_0001
[1558] 5-(4-((1 -etil-3-metil-1H-pirazol-4-ilo))amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (85 mg, 0,2 mmol) y ácido glicólico (30,6 mg, 0,4 mmol) se recogieron como suspensión en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,104 ml, 0,597 mmol) y N-[(dimetNamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 114,8 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H26FN8O3: 481,5; encontrado: 481,6. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,75 (d, J = 38,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,98 (d, J = 35,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 5,13-4,25 (br, 3H), 4,15-3,40 (br, 6 H), 3,20 (br, 1H), 2,13 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,98 (br, 2H), 1,41 (m, 3H).
Ejemplo 570: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((2-metiltiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1559]
Figure imgf000340_0002
[1560] Paso 1: Preparación de N-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-metiltiazol-5-amina: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (333 mg, 2,2 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0°C, 2-metiltiazol-5-amina (230 mg, 2,01 mmol), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,53 ml, 3,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos. Después de este tiempo, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH ~ 8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para Cz HzClNs S: 228,7; encontrado: 228,5.
[1561] Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((2-metiltiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: Una suspensión de N-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-metiltiazol-5-amina (228 mg, 1,0 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (460 mg, 1,1 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (3,8 ml, 7,6 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (115,7 mg, 0,1 mmol). La mezcla se calentó a 125°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice), luego en fase inversa (C18) para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H23FN7O3S: 484,5; encontrado: 484,6. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,47 (br, 1H), 8,88 (m, 1H), 8,71 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,42 (S, 1H), 5,13 (m, 3H), 4,48-3,90 (br, 3H), 3,80-3,45 (br, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,61 (m, 3H), 1,99 (br, 2H), 1,22 (m, 3H).
Ejemplo 571: 5-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
[1562]
Figure imgf000341_0001
[1563] Paso 1: Preparación N-(4-doro-1,3,5-triazin-2-il)-2,4-dimetiltiazol-5-amina: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,825 mg, 5,5 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0°C, 2,4-dimetiltiazol-5-amina (0,64 g, 5 mmol) se añadió, seguido de N,N-diisopropiletilamina (1,31 ml, 17,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. Después de este tiempo, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH ~ 8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido rojo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para CaHgClNs S: 242,7; encontrado: 242,3.
[1564] Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: Una suspensión de N-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2,4-dimetiltiazol-5-amina (144 mg, 0,596 mmol) y 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (269,9 mg, 0,605 mmol) en 1,2-dimetoxietano (6 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (1,2 ml, 2,4 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (72 mg, 0,062 mmol). La mezcla se calentó a 125°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H29FN7O3S: 526,6; encontrado: 526,3.
[1565] Paso 3: Preparación de 5-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (60 mg, 0,108 mmol) se recogió en diclorometano (1,5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,175 ml, 2,29 mmol). Después de 20 minutos, la mezcla se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (PH ~ 8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se utilizó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H21FN7OS 426,5; encontrado: 426,3.
[1566] Paso 4: Preparación de 5-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo: 5-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (40 mg, 0,094 mmol) y ácido L-láctico (18 mg, 0,2 mmol) se recogieron como suspensión en N,N-dimetilformamida (1mL). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,052 ml, 0,3 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 57 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H25FN7O3S: 498,6; encontrado: 498,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,59
3H), 2,27 (m, 3H), 1,98 (br, 2H), 1,21 (m, 4H).
Ejemplo 572: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(hidroximetil)tiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1567]
Figure imgf000342_0001
[1568] Paso 1: Preparación de 5-((4-doro-1,3,5-triazin-2-il)amino)tiazol-4-carboxilato de etilo: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (330,5 mg, 2,2 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0°C, 5-aminotiazol-4-carboxilato de etilo (345 mg, 2 mmol) se añadió, seguido de N,N-Diisopropiletilamina (0,523 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Luego se añadió más 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (300 mg, 2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (PH ~ 8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C9H9ClN5O2S: 286,7; encontrado: 286,1.
[1569] Paso 2: Preparación de 5-((4-(4-(((3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-3-cianofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)tiazol-4-carboxilato de etilo: Una suspensión de etil 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)tiazol-4-carboxilato (308,6 mg, 1,08 mmol) y 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (495 mg, 1,1 mmol) en 1,2-dimetoxietano (11 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2M (2,2 ml, 4,4 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (132 mg, 0,114 mmol). La mezcla se calentó a 125°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H29FN7O5S: 570,6; encontrado: 570,3.
[1570] Paso 3: Preparación de (3R,4S)-terc-butilo 4-(2-ciano-4-(4-((4-(hidroximetil)tiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato: etil 5-((4-(4-(((3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-3-cianofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)tiazol-4-carboxilato (310 mg, 0,19 mmol) se disolvió en THF (8 ml) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF, 1,67 ml, 1,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. Luego, la mezcla se inactivó con 0,3 ml de agua, 0,2 ml de 1N NaOH y 0,3 ml de agua secuencialmente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron y filtraron pequeñas cantidades de sulfato de sodio y Celite. El filtrado se evaporó y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H26FN7O4S: 528,6; encontrado: 528,3. Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(hidroximetil)tiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(hidroximetil)tiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (50 mg, 0,095 mmol) se recogió en diclorometano (1ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,145 ml, 1,90 mmol). Después de 20 minutos, la mezcla se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (PH ~ 8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se utilizó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C19H19FN7O2S 428,5; encontrado: 428,2.
[1571] Paso 5: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(hidroximetil)tiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(hidroximetil)tiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (30 mg, 0,07 mmol) y ácido L-láctico (17 mg, 0,189 mmol) se recogieron como suspensión en N,N-dimetilformamida (1ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,28 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 54 mg, 0,142 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H23FN7O4S: 500,5; encontrado: 500,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,71 (br, 1H), 8,87 (m, 4H), 7,68 (m, 1H), 5,11 (m, 4H), 4,70 (m, 2H), 4,43-3,90 (br, 3H), 3,51 (br, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,99 (br, 2H), 1,21 (m, 3H).
Ejemplo 573: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoN)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1572]
Figure imgf000343_0001
[1573] Paso 1: (S)-1-(4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il)propan-2-ol: Se cargó 1-(4-nitrofenil)piperazina (1,0 g, 4,83 mmol) en un recipiente a presión de 20 ml y se suspendió en 5 ml de DMF y se añadió (S)-2-metiloxirano (5 ml, 71,4 mmol, 14,8 equivalentes) y la reacción se selló y se calentó a 100°C durante seis horas. LCMS mostró conversión completa y la reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido de concentración en un evaporador rotatorio. El crudo se disolvió en metanol al 10%/diclorometano y se lavó con 1 x 100 ml de bicarbonato de sodio saturado, 1 x 100 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El crudo se filtró, se concentró en un evaporador rotatorio y se sometió a evaporación instantánea en un sistema de purificación ISCO usando un gradiente de 0-20% de metanol/diclorometano. Se aisló (S)-1-(4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il)propan-2-ol como un jarabe incoloro (977 mg, 76%).
[1574] Paso 2: (S)-1-(4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)propan-2-ol: (S)-1-(4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il)propan-2-ol (600 mg, 2.26 mmol) se disolvió en 100 ml de acetato de etilo y etanol 1:1 y a eso se le añadieron 100 mg de paladio húmedo sobre carbono y luego se colocó en un recipiente Parr y se hidrogenó con 0,41 MPa (60 psi) de presión de hidrógeno durante seis horas. La LCMS mostró una reducción completa y el recipiente se retiró y la solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y luego se concentró en un evaporador rotatorio. La muestra solidificó al vacío para producir (S)-1-(4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)propan-2-ol como un sólido cristalino amarillo claro (505 mg, 95%).
[1575] Paso 3: (S)-1-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)propan-2-ol: En un matraz de fondo redondo de 250 se cargó (S)-1-(4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)propan-2-ol (300 mg, 1,27 mmol), 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (191 mg, 1.27 mmol) y carbonato de potasio (3,0 equivalentes, 3,82 mmol, 528 mg) ya eso se le añadieron 5 ml de dimetilacetamida preenfriada a 0°C. Después de 15 min, la LCMS mostró que la reacción se había completado y se añadieron 100 ml de agua a la reacción y el en bruto se extrajo en 100 ml de metanol al 5%/diclorometano. La muestra se lavó con 1 x 100 ml de bicarbonato de sodio saturado, 1 x 100 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La solución bruta se filtró, se concentró en un evaporador rotatorio y se sometió a evaporación súbita en un sistema ISCO usando un gradiente de 0-20% de metanol/diclorometano. Se recuperó el producto deseado (S)-1-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)propan-2-ol como un sólido de color amarillo claro (252 mg, 57%).
[1576] Paso 4: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: (S)-1-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)propan-2-ol (355 mg, 1,02 mmol), 4-(2-ciano-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (1,1 equiv, 500 mg, 1,21 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio [0] (0,1 %, 118 mg) a un matraz de fondo redondo y al mismo se le añadieron 20 ml de dimetoxietano y 10 ml de carbonato de sodio 2 N y se dejó que la reacción transcurriera a 125°C durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado y, después de enfriar a temperatura ambiente, la solución bruta se transfirió a un embudo de decantación y al que se le añadieron 100 ml de agua y 100 ml de metanol al 10%/diclorometano. La muestra bruta se extrajo en la capa orgánica que luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio y se sometió a evaporación súbita en un ISCO usando un gradiente de 0-25% de metanol/diclorometano. El producto deseado (3R,4S)-terc-butilo 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato se obtuvo como una espuma blanquecina (440 mg, 68%).
[1577] Paso 5: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4)-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (82 mg, 0,13 mmol) se disolvió en 9,0 ml de diclorometano y se le añadió 1,0 ml de ácido trifluoroacético y la muestra se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. LCMS mostró una desprotección completa del grupo Boc y se eliminó todo el disolvente. El crudo se disolvió en 100 ml de metanol al 10%/diclorometano y se extrajo lavando 2 x 100 ml de bicarbonato de sodio saturado, 1 x 100 ml salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La muestra se filtró, se concentró en un evaporador rotatorio y se secó a alto vacío para producir el producto deseado 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como un sólido blanquecino (69 mg, 80%).
[1578] Paso 6 : 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,094 mmol) se disolvió en 5 ml de dimetilformamida y a eso se le añadió ácido (S)-láctico (188 ul de una solución 1M). en dimetilformamida, 2equivs), 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato (HATU, 2equivs, 0,188 mmol, 71 mg) y diisopropiletilamina (DIEA, 3 equivalentes, 0,28 mmol, 49 ul) y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante dos horas. La LCMS mostró finalización y se añadieron 100 ml de agua y 100 ml de metanol al 10%/diclorometano y el en bruto se extrajo en fase orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró en un evaporador rotatorio y se sometió a evaporación súbita en un ISCO 0-25% de metanol/diclorometano produciendo la diana deseada 2-(((3R,4s)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,13 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,79 - 7,37 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,33 - 4,78 (m, 3H), 4,61 - 3,45 (m, 5H), 3,45 - 3,21 (m, 12H), 3,11 (bs, 4H), 2,53 (bs, 4H), 2,34 (m, 2H), 2,07-1,67 (m, 2H), 1,44-1,13 (m, 3H), 1,06 (d, J = 6,1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H37FN8O4: 604,3; encontrado: 605,5.
Ejemplo 574: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1579]
Figure imgf000344_0001
[1580] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (44 mg, 0,104 mmol, lequiv) se disolvió en 5 ml de dimetilformamida y a eso se le añadió diisopropiletilamina (DIEA, 3 eq., 0,312 mmol, 54 ul), ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico (2 eq., 22 mg, 0,208 mmol) y (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1 , 2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxido hexafluorofosfato) (HATU, 2equivs, 0,208 mmol, 79 mg) y se dejó que la reacción prosiguiera durante dos horas. Después de ese tiempo, la LCMs mostró un consumo completo de la piperidina libre y la reacción se detuvo mediante la adición de 100 ml de agua. El crudo se extrajo en 100 ml de metanol al 10%/diclorometano y luego se secó sobre sulfato de sodio. Después, la solución bruta se filtró, se concentró en un evaporador rotatorio y luego se sometió a evaporación súbita sobre gel de sílice empleando un sistema de purificación ISCO usando un gradiente de 0-30% de metanol/diclorometano. El 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo deseado se recuperó como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 9,02 -8,44 (m, 3H), 8,01 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 7,81 - 7,40 (m, 2H), 5,34 -4,84 (m, 3H), 4,87 -3,85 (m, 4H), 3,75-3,34 (m, 3H), 2,51 (bs, 2H), 2,00 (bs, 2H), 1,44 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H27FN8O4: 510,2; encontrado: 511,2.
Ejemplo 575: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4)-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1581]
Figure imgf000344_0002
[1582] Paso 1: 2-(((3R,4S)-1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3 il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,184 mmol, lequiv) se disolvió en 5 ml de dimetilformamida y a eso se le añadió ácido 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxílico racémico (2 equivalentes, 54 mg, 0,367 mmol), diisopropiletilamina (DIEA, 3 equivalentes), 96 ul, 0,551 mmol) y (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pindinio 3-óxido hexafluorofosfato) (HATU, 2 equivalentes, 140 mg, 0,367 mmol) y se dejó que la reacción prosiguiera durante dos horas. LCMS mostró que la reacción se había completado y luego se añadieron 100 ml de agua para apagar la reacción. El crudo se extrajo en 100 ml de metanol al 10%/diclorometano y luego se secó sobre sulfato de sodio. Después, la solución bruta se filtró, se concentró en un evaporador rotatorio y luego se sometió a evaporación súbita sobre gel de sílice empleando un sistema de purificación ISCO usando un gradiente de 0-15% de metanol/diclorometano produciendo 84 mg del cetal racémico (68%) como un sólido amarillo claro.
[1583] Paso 2: 2-(((3R,4S)-1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (84 mg, 0,125 mmol) se disolvió en 9,0 ml de diclorometano y a eso se le añadió 1 ml de ácido trifluoroacético y se dejó reaccionar durante dos horas a temperatura ambiente. LCMs confirmó la desprotección completa del cetal y todo el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El crudo se disolvió luego en metanol al 10%/diclorometano y se lavó con 100 ml de bicarbonato de sodio saturado y luego se secó sobre sulfato de sodio. Después, la muestra se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice empleando un sistema de purificación ISCO usando un gradiente de 0-30% de metanol/diclorometano. El diol racémico deseado 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (71 mg, 90%) se recuperó como un sólido amarillo claro. 1H Rm N (300 Mh z , DMSO-d6) 8 10,21 (s, 1 H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,81 - 7,34 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,36 - 4,65 (m, 4H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 4,05 (d, J = 59,3 Hz, 2H), 3,87 - 3,38 (m, 3H), 3,37 - 3,09 (m, 2H), 2,86 (bs, 4H), 2,50 - 2,34 (bs, 3H), 2,27 (bs, 4H), 1,99 (s, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O5: 632,3; encontrado: 633,4.
[1584] Paso 3: El compuesto anterior del Paso 2, 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo se disolvió en (metanol) y se purificó en columna quiral (Chiralpak IC) usando gradiente (MTBE:MeOH, 90:10) al compuesto del título como sólido amarillo claro (isómero que eluye más tarde) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,20 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 - 7,30 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,31 -4,85 (m, 3H), 4,80 -4,22 (m, 5H), 4,08 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,86 - 3,21 (m, 4H), 2,85 (bs, 4H), 2,42 (bs, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,98 (s, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O5: 632,3; encontrado: 633,0.
Ejemplo 576: 2-(((3R,4S)-1-((R)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4)-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1585]
Figure imgf000345_0001
[1586] El compuesto del Ejemplo 575, 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo se disolvió en metanol y se purificó en una columna quiral (Chiralpak IC) usando gradiente (MTBE:MeOH, 90:10) para obtener el compuesto del título (primer enantiómero (R) que eluye) en forma de un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSo-d6) 8 10,18 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,84 - 7,31 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,30 - 4,66 (m, 3H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,51 - 3,86 (m, 4H), 3,48 (p, J = 6,2,5,6 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 22,3, 8,0 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 2,49 - 2,32 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,13-1,71 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C32H37FN8O5: 632,3; encontrado: 633,0.
Ejemplo 577: 2-(((S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4)-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1587]
Figure imgf000346_0001
[1588] (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (88 mg, 0,152mmol, lequiv) se disolvió en 5 ml de dimetilformamida y a que se añadió diisopropiletilamina (DIEA, 3equivs, 0,456 mmol, 79uL), (S)-2,3-dihidroxipropanoico ácido (2equivs, 32 mg, 0,304 mmol) y (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-hexafluorofosfato) (HATu , 2 equivs, 0,304 mmol, 116 mg) y se dejó que la reacción prosiguiera durante dos horas. Después de ese tiempo, la LCMS mostró un consumo completo de la piperidina libre y la reacción se detuvo mediante la adición de 100 ml de agua. El crudo se extrajo en 100 ml de metanol al 10%/diclorometano y luego se secó sobre sulfato de sodio. Después, la solución bruta se filtró, se concentró en un evaporador rotatorio y luego se sometió a evaporación súbita sobre gel de sílice empleando un sistema de purificación ISCO usando un gradiente de 0-30% de metanol/diclorometano. El 2-(((S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo deseado se recuperó como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,24 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 56,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,57 - 5,06 (m, 2H), 4,79 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,67 - 3,98 (m, 6 H), 3,86 (s, 3H), 3,72 -3,41 (m, 5H), 2,99 (s, 4H), 2,72 -2,29 (m, 4H), 2,18 (s, 1H), 1,41-1,09 (m, 1H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado para C32H36F2N8O6: 666,3; encontrado: 667,2.\
Ejemplo 578: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1589]
Figure imgf000346_0002
[1590] Paso 1: 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3)-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo se preparó siguiente procedimiento muy similar al Ejemplo 575.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,21 (d, J = 24,2 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 -8,48 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,32 - 5,02 (m, 2H), 5,02 - 4,66 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 - 4,23 (m, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,97 (bs, 4H), 2,40 (bs, 4H), 1,95 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C30H35FN8O4: 648,3; encontrado: 649,7.
[1591] Paso 2: La mezcla racémica se separó luego mediante cromatografía en columna quiral para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,22 (d, J = 24,6 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,70 - 8,45 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 54,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,36 - 4,86 (m, 3H), 4,81 - 4,22 (m, 7H), 4,22 - 3,68 (m, 3H), 3,68 - 3,35 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 2,97 (s, 4H), 2,40 (s, 4H), 1,94 (d, J = 25,2 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O 8: 648,3; encontrado: 649,5.
Ejemplo 579: 2-(((3R,4S)-1-((R)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1592]
Figure imgf000347_0001
[1593] El compuesto racémico del Ejemplo 578 (paso 1), se disolvió en (metanol) y se purificó en una columna quiral (Chiralpak IC) utilizando gradiente (MTBE:MeOH, 90:10) para dar el compuesto del título como sólido amarillo claro 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,22 (d, J = 23,3 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 55,9 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,31 - 4,64 (m, 4H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,49 - 3,63 (m, 7H), 3,63 - 3,37 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,98 (s, 4H), 2,44 (d, J = 23,1 Hz, 4H), 1,94 (d, J = 25,6 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O8: 648,3; encontrado: 649,5.
Ejemplo 580: 2-(((4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3)-il)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1594]
Figure imgf000347_0002
[1595] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 575. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,15 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 7,78 - 7,39 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 5,37 (m, 1H), 5,22 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 -4,31 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,73 -3,36 (m, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,48 -2,31 (bs, 4H), 2,13 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34F2N8O5: 636,3; encontrado: 637,0.
Ejemplo 581: 2-(((S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1596]
Figure imgf000348_0001
[1597] El Ejemplo 580 racémico se disolvió en (MeOH) y se purificó en columna quiral (Chiralpak IC) usando gradiente (MTBE:MeOH, 90:10) para producir el compuesto del mosaico (segundo isómero eluyente) como sólidos de color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,16 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 - 8,44 (m, 2H), 7,82 - 7,43 (m, 3H), 6,97 (s, 2H), 5,32 (d, J = 35,4 Hz, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,41 (bs, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,71 -3,37 (m, 3H), 3,15 (s, 4H), 2,41 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,22 (d, J = 31,7 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34F2N8O5: 636,3; encontrado: 637,0.
Ejemplo 582: 2-(((S)-1-((R)-2,3-dihidroxipropanoil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1598]
Figure imgf000348_0002
[1599] El Ejemplo 580 racémico se disolvió en (MeOH) y se purificó en columna (Chiralpak IC) usando gradiente (MTBE:MeOH, 90:10) para producir el compuesto del mosaico (primer isómero eluyente) como sólidos de color amarillo claro 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,16 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,60 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 7,79 - 7,39 (m, 3H), 6,97 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,32 -3,77 (m, 1H), 3,77 -3,38 (m, 4H), 3,26 - 3,00 (m, 4H), 2,41 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,02 (d, J = 84,1 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C31H34F2N8O5: 636,3; encontrado: 637,0.
Ejemplo 583: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1600]
Figure imgf000349_0001
[1601] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il(fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (50 mg, 0,096 mmol, lequiv) se cargó en un matraz de fondo redondo de 100 ml y luego se disolvió en 5 ml de dimetilformamida. A esa solución se añadió diisopropiletilamina (DIEA, 3 equiv., 50 ul, 0,289 mmol), ácido (S)-láctico (2 equiv., 193 ul de una Solución 1 M en dimetilformamida) y (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato) (HATU, 2equivs, 223 mg, 0,193 mmol) y se dejó reaccionar durante dos horas. LCMS confirmó la finalización de la reacción y luego se agregaron 100 ml de metanol al 10%/diclorometano y 100 ml de agua y la muestra bruta se extrajo en la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. se calificó en un evaporador rotatorio y se cromatografió flash en gel de sílice empleando un sistema ISCo y usando un gradiente de 0-25% de metanol/diclorometano. El 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (25 mg, 44%) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,12 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 7,77 - 7,40 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,28 - 4,88 (m, 3H), 4,62 - 4,28 (m, 1H), 4,28 - 3,83 (m, 2H), 3,53 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,32 (m, 3H), 3,09 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 2,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,43 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,14-1,63 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 6,7, 2,8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H35FN8O4: 590,3; encontrado: 590,8.
Ejemplo 584: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1602]
Figure imgf000349_0002
[1603] 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo racémico se preparó de manera similar al Ejemplo 575 y luego se purificó en una columna quiral (Chiralpak IC) usando gradiente (MTBE:MeOH, 90:10) para producir el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,13 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,81 - 7,40 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 5,80 -5,29 (m, 1H), 5,29 - 4,66 (m, 3H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 4,51 - 3,86 (m, 5H), 3,87 - 3,35 (m, 3H), 3,14 (s, 4H), 2,50 - 2,30 (m, 4H), 1,99 (s, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN8O5: 618,3; encontrado: 619,3.
Ejemplo 585: 2-(((3R,4S)-1-((R)-2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1604]
Figure imgf000350_0001
[1605] 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo racémico se preparó de manera similar al Ejemplo 575 y luego se purificó en una columna quiral (Chiralpak IC) usando gradiente (MTBE:MeOH, 90:10) para producir el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,13 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,78 - 7,37 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 5,33 -4,64 (m, 4H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 - 3,83 (m, 4H), 3,82 - 3,35 (m, 4H), 3,26 - 3,02 (m, 4H), 2,50 - 2,29 (m, 4H), 2,17-1,70 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN8O5: 618,3; encontrado: 619,3.
Ejemplo 586: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianopropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo
[1606]
Figure imgf000350_0002
[1607] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió ácido 2-cianopropanoico (13 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y DIPEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN9O3: 612,3; encontrado: 612,3.
Ejemplo 587: 2-(((3R,4S)-1-(1-cianociclopropanocarboml)-3-fluoropiperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1608]
Figure imgf000350_0003
[1609] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 586. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C33H34FN9O3 : 624,2; encontrado: 624,3.
Ejemplo 588: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4S)-4-hidroxipirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1610]
Figure imgf000351_0001
[1611] El compuesto del título se sintetizó en el mismo como en el Ejemplo 586. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H38FN9O4: 644,3; encontrado: 644,1.
Ejemplo 589: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1612]
Figure imgf000351_0002
[1613] El compuesto del título se sintetizó en el mismo como en el Ejemplo 586. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H38FN9O4 : 644,3; encontrado: 644,1.
Ejemplo 590: 3-(((S)-1-((S)-2-hidroxipropanoil)pirrolidin-3-il)metoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1614]
Figure imgf000351_0003
[1615] El compuesto del titulo se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 134 usando 3-(hidroximetil)pirrolidina1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36N8O4: 585,4; encontrado: 585,2.
Ejemplo 591: (S)-3-((1-(2-hidroxiacetilpirrolidin-3-il)metoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1616]
Figure imgf000352_0001
[1617] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 134 usando 3-(hidroximetil)pirroMdina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo y usando ácido glicólico en lugar de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C30H34N8O4: 571,3; encontrado: 571,1.
[1618] Ejemplos 592-610: Los siguientes ejemplos se prepararon usando el procedimiento general que se describe a continuación: Se agitó una solución del alcohol correspondiente (3 equiv.) en t Hf (3 ml) en un baño de agua helada bajo una atmósfera de argón. Se añadió terc-butóxido de potasio (1,0 M, 3 equiv.) en una sola porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo se añadió (1equiv.). La mezcla se agitó durante 2 h a ta. Una vez que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se evaporó a presión reducida. Los sólidos se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el producto final.
Figure imgf000352_0002
Ċ
ĨContinuación)
Figure imgf000353_0001
Ċ
ĨContinuación)
Figure imgf000354_0001
Ċ
ĨContinuación)
Figure imgf000355_0001
Ċ
ĨContinuación)
Figure imgf000356_0001
(Continuación)
Figure imgf000357_0002
Ejemplo 611: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(piNdm-3-N)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrMo.
[1619]
Figure imgf000357_0001
[1620] El compuesto del titulo se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 480 usando 3-bromopiridina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calc. para C33H34FNgO2 Masa exacta: 608,3 10 encontrado: 608,3.
Ejemplo 612: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtrilo
[1621]
Figure imgf000358_0001
[1622] El compuesto del título se preparó a continuación siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 461 usando ácido 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,10 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,66 -8,45 (m, 2H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 2H), 6,99-6,92 (m, 2H), 5,32-5,15 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,13 - 3,69 (m, 1H), 3,65 - 3,38 (m, 2H), 3,19-3,10 (m, 4H), 2,44 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,40 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,04 (ddd, J = 55,6, 30,8, 12,6 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H33FN10O4 Masa exacta: 641,3 encontrado: 641,3
Ejemplo 613: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)amino)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo.
[1623]
Figure imgf000358_0002
[1624] Una solución de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (500 mg, 1,16 mmol), DIPEA (0,26 g, 2,3 mmol) en DMSO se agitó en un bloque calefactor a 120°C durante 24 h. Después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se añadió agua y los sólidos formados se filtraron y se lavaron con éter dietílico para producir (3R,4S)-terc-butilo 4-((2-ciano-4-(4-(((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)amino)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato.
[1625] El material aceitoso del paso anterior se disolvió con DCM y TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y los sólidos se suspendieron en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajeron con DCM. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)amino)-5-(4-((4-(4-(oxetano)-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo.
[1626] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)amino)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (30 mg, 0,05 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (5 mg, 0,05 mmol), HATU (43 mg, 0,11 mmol) en DMF (3 ml) se añadió TEA (23 mg, 0,23 mmol) en 100 ml de rbf. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y se extrajo el producto deseado con DCM. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a presión reducida hasta sequedad. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo y se purificaron mediante HPLC preparativa (5-65% de acetonitrilo en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)amino)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5 triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36FN9O3: 602,3; encontrado: 602,3
Ejemplo 614: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxiazetidm-3-carboml)piperidm-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1627]
Figure imgf000359_0001
[1628] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (190 mg, 0,36 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxiazetidina-3-carboxílico (86 mg, 0,39 mmol), HATU (204 mg, 0,54 mmol) en 4 ml de DMF, se añadió TEA (54 mg, 0,54 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua para inducir la precipitación. Los sólidos se filtraron para obtener 3-((3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carbonil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo.
[1629] Los sólidos del paso anterior se disolvieron con DCM y TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo y se purificaron mediante HPLC preparativa (5-65% de acetonitrilo en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxiazetidina-3-carbonil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H36FN9O4: 630,3; encontrado: 630,3
Ejemplo 615: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-pirrolidin-2-il]fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1630]
Figure imgf000359_0002
[1631] A una solución de N-Boc-pirrolidina (500 mg, 2,9 mmol) y (-)-esparteína (684 mg, 2,9 mmol) en MTBE (12 ml) a -78°C se añadió s-BuLi (1,4 M en ciclohexano, 1,2 ml, 2,9 mmol) gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de -68°C. La solución resultante se envejeció durante 3 h a -74°C. Se añadió gota a gota una solución de ZnCh (1,9 M en éter, 238 mg, 1,75 mmol) a la mezcla de reacción con agitación rápida manteniendo la temperatura por debajo de -68°C. La suspensión ligera resultante se envejeció a -74°C durante 30 min y luego se calentó a 20°C. La solución homogénea resultante se envejeció durante 30 minutos a 20°C y luego se cargó con aril-bromuro (416 mg, 2,4 mmol) seguido de Pf(OAc)2 (12 mg, 0,12 mmol) y tBu2P-HBF4 (29 mg, 0,14 mmol) en una porción. La mezcla se envejeció durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró sobre celite y se lavó con MTBE. El filtrado se lavó con una solución de 1 M HCl y luego dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a presión reducida para obtener la 2-(4-aminofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo.
[1632] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (228 mg, 1,5 mmol) en DMF a 0°C (enjuagada con argón) se añadió una solución de 2-(4-aminofenil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (400 mg, 1,5 mmol) en DMF durante 15 min y se agitó en un baño de hielo durante 1 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó hasta sequedad para producir 2-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)pirrolidina.-1-carboxilato de (R)-terc-butilo.
[1633] A mezcla de 2-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (455 mg, 1,2 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (556 mg, 1,3 mmol), Pd(dppf)Ch CH2Ch (111 mg, 0,15 mmol) y carbonato de potasio (334 mg, 2,4 mmol) en una atmósfera de argón se añadió una mezcla de disolventes desgasificados (1,4-dioxano y agua 2:1). La mezcla se calentó en atmósfera de argón a 104°C durante 60 min en un bloque calefactor. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó hasta sequedad para producir 2-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo.
[1634] 2-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidina-4-il)oxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo se disolvió con DCM y TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y los sólidos se suspendieron en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajeron con DCM. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo y se purificaron mediante HPLC preparativa (5-65% de acetonitrilo en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1- ((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-pirrolidin-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,31 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,66 - 8,52 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,38-4,92 (m, 3H), 4,61 -4,29 (m, 3H), 4,23 -3,84 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 1H), 2,42­ 2,29 (m, 2H), 2,15-1,76 (m, 6H), 1,19 (dd, J = 6,6, 3,7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H30FN7O3: 532,3; encontrado: 532,3
Ejemplo 616: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1635]
Figure imgf000360_0001
[1636] A una mezcla de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-pirrolidin-2-ilo)anilino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (30 mg, 0,05 mmol), cloruro de zinc (10 mg, 0,07 mmol), oxetan-3-ona (40 mg, 0,05 mmol) en metanol se añadió NaBH3CN (9 mg, 0,07 mmol). La mezcla se agitó a 75°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 1N HCl en agua y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo y se purificaron mediante HPLC preparativa (5-65% de acetonitrilo en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,51 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,56 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,82 (s, 2H), 7,59 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 4,99 (d, J = 50,4 Hz, 3H), 4,74 - 4,49 (m, 3H), 4,45-4,22 (m, 4H), 4,16 - 3,78 (m, 3H), 3,22-3,10 (m, 3H), 2,42­ 2,05 (m, 6 H), 1,14 (dd, J = 6 ,6 , 3,9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34FN7O4: 588,3; encontrado: 588,3.
Ejemplo 617: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-2-hidroxi-3-metoxipropanoil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1637]
Figure imgf000361_0001
[1638] El compuesto del título se separó del Ejemplo 557 por vía quiral HPLC. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O5: 633,3; encontrado: 633,4.
Ejemplo 618: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxi-3-metoxipropanoil)piperidm-4-M)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)feml)ammo)-1,3,5-triazm-2-il)benzomtnlo
[1639]
Figure imgf000361_0002
[1640] El compuesto del título se separó del Ejemplo 557 mediante HPLC quiral. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,08 (d, J = 24,5 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,49 (m, 3H), 7,56 (m, 3H), 6,91 (m, 3H), 5,26 (m, 1H), 5,04 (m, 3H), 4,41 (m, 4H), 3,91 (m, 2H), 3,42 (m, 6 H), 3,07 (m, 6 H), 2,35 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O5: 633,3; encontrado: 633,4.
Ejemplo 619: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)oxi)-5-(4-((4-((R))-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
[1641]
Figure imgf000362_0001
[1642] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 partiendo de (R)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,19 (d, J = 24,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 - 8,47 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,03 (s, 2H), 5,12 (m, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,47 (dt, J = 13,3, 6,5 Hz, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,23 -4,12 (m, 2H), 4,05 (m, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,59 - 3,12 (m, 6 H), 2,99 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,19 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN8O4: 603,3; encontrado: 603,4.
Ensayos biológicos:
[1643]
TBK1 e IKKe:
Se midió la actividad enzimática de IKKe y TBK1 usando un ensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia de resolución temporal homogénea (TR-FRET) que monitoriza la fosforilación dependiente de enzima de un sustrato peptídico de serina/treonina biotinilado. Un aumento en la cantidad de péptido fosforilado da como resultado un aumento en la señal TR-FRET. TBK1 e IKKe se expresaron y purificaron como proteínas recombinantes de longitud completa.
Los reactivos de detección para el ensayo se adquirieron de Cisbio. Las enzimas TBK1 e IKKe se ensayaron en condiciones de velocidad inicial en presencia de ATP 2X Km (40-80 pm) y péptido 1 pm, hepes (pH 7), ortovanadato 0,1 mM, NaN3 al 0,02%, BSA al 0,01%, 10 mM MgCh, 0,01% (v/v) de Triton X, 1 mM de ditiotreitol, 0,5% (v/v) DMSO en las siguientes concentraciones para cada enzima: TBK1 a 2,5 nM y IKKe a 0,3 nM. Después de un tiempo de reacción del ensayo de 240 minutos a 25°C, las reacciones se terminaron con EDTA.
La cantidad de péptido fosforilado se determinó mediante la adición de estreptavidina XL665 125 nM y anticuerpo monoclonal anti-fosfo marcado con criptato de europio y la señal TR-FRET resultante se registró en un lector de placas Envision (Ej: 340 nm; Em: 615/665 nm; 100 ps demora y 200 ps ventana de lectura). Los datos se normalizaron basándose en controles positivos (1pm de estaurosporina) y negativos (DMSO) y los valores de CI50 se calcularon a partir del ajuste de las curvas de dosisrespuesta a una ecuación de cuatro parámetros. Todos los valores de CI50 representan valores medios geométricos de un mínimo de cuatro determinaciones. Estos ensayos generalmente produjeron resultados dentro del triple de la media informada.
hJAK2:
La actividad enzimática de hJAK2 se midió usando un ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia de resolución temporal homogénea (TR-FRET) de LANCE® que monitorea la fosforilación dependiente de enzima de un sustrato peptídico de serina/treonina biotinilado (PTK). Un aumento en la cantidad de péptido fosforilado da como resultado un aumento en la señal TR-FRET. hJAK2 se expresó y purificó como proteínas recombinantes de longitud completa. Los reactivos de detección para el ensayo se adquirieron de PerkinElmer. La enzima hJAK2 se analizó en condiciones de velocidad inicial en presencia de 2X Km ATP (30 pm) y péptido 1 pm, Tris-CI 50 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM, ditiotreitol 1 mM, 0,01% BSA, 0,05% (v/v) DMSO a la siguiente concentración de enzima: hJAK2 a 0,3 nM. Después de un tiempo de reacción del ensayo de 40 minutos a 25°C, las reacciones se terminaron con EDTA y tampón de detección LANCE.
La cantidad de péptido fosforilado se determinó mediante la adición de SA-APC 20 nM y anticuerpo monoclonal PY66 anti-fosfo PTK marcado con criptato de europio 1 nM y la señal TR-FRET resultante se registró en un lector de placas Envision (Ej.: 340 nm; Em: 615/665 nm; retardo de 100 ps y ventana de lectura de 200 ps). Los datos se normalizaron basándose en controles positivos (1 pm de estaurosporina) y negativos (DMSO) y los valores de CI50 se calcularon a partir del ajuste de las curvas de dosis-respuesta a una ecuación de cuatro parámetros. Todos los valores de CI50 representan valores medios geométricos de un mínimo de cuatro determinaciones. Estos ensayos generalmente produjeron resultados dentro del triple de la media informada.
Resultados:
[1644] La tabla 1 a continuación representa los valores de IKKe-CI50 (nM), TBK1-CI50 (nM) y JAK2 (nM) para los compuestos descritos en el presente documento.
Tabla 1
Figure imgf000364_0001
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000365_0001
Figure imgf000366_0001
Figure imgf000366_0002
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000367_0001
(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
idin-
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000383_0001
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(C o n tin u a c ió n )
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Tabla 1 - Continuación
Figure imgf000385_0002
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000386_0001
(C o n tin u a c ió n )
-2-il)-
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
-2-il)-an-6-
Figure imgf000402_0001
(C o n tin u a c ió n )
-2-il)-an-
-2-il)-can-
-2-il)-can-
-2-il)-nan-
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
o-2H-o)-
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
-)-
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
-1--
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
-
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
-)-
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
noil)-4-((4-
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
-2-il)--
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
)-
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
roxioxi)-
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(C o n tin u a c ió n )
roxi-4-
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
noil)-4-((4-
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(C o n tin u a c ió n )
-2-il)-
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
-2-il)-
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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[1645] Si bien la descripción anterior describe realizaciones y aspectos específicos, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden desarrollar diversas modificaciones y alternativas. Por consiguiente, las realizaciones y los aspectos particulares descritos anteriormente están destinados a ser únicamente ilustrativos y no a limitar el alcance de la invención, a la que se le debe dar toda la amplitud de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, que se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000473_0001
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto es
Figure imgf000503_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para uso en terapia.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de TBK1, como cáncer; un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de IKKe; un método para tratar a un sujeto que padece un cáncer dependiente/mutante de RAS, tal como cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, LMA o melanoma; un método para tratar a un sujeto que padece cáncer de mama o de ovario; un método para tratar a un sujeto que padece cáncer resistente a terapias dirigidas a HER2 y EGFR; un método para tratar a un sujeto que padece una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide (AR), enfermedad inflamatoria intestinal (Eli), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lupus eritematoso sistémico (LES), polimiositis, esclerosis sistémica, diabetes de tipo 2, obesidad y esteatosis hepática; o un método para tratar a un sujeto que padece cáncer.
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