KR20200072519A - 피리미딘 TBK/IKKε 억제제 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

피리미딘 TBK/IKKε 억제제 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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위팡 샤오
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 TBK/IKKε 억제제로서 유용한, 식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물에 관한 것이다.

Description

피리미딘 TBK/IKKε 억제제 화합물 및 이의 용도
관련 출원
본 출원은 2017 년 10 월 17 일에 출원한 미국 가출원 제 62/573,251 호에 대해 우선권을 주장한다. 상기 언급한 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 면역학적 장애를 치료하는데 사용할 수 있는 TBK 및 IKKε 의 이중 억제제로서의 식 (I) 의 화합물, TBK 및/또는 IKKε 억제제, 및 암, 및 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스 신염을 포함하는 TBK 및/또는 IKKε 과발현과 관련된 다른 질환의 치료에서의 그의 용도를 제공한다.
단백질 키나아제는 대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 포함하는 거의 모든 세포 과정을 조절하여, 다양한 질환 상태에 대한 치료적 개입을 위한 매력적인 표적이다. 예를 들어, 단백질 키나아제가 중심적 역할을 하는 세포 주기 제어 및 혈관신생은 암, 염증성 질환, 비정상 혈관신생 및 이와 관련된 질환, 아테롬성동맥경화증, 황반변성, 당뇨병, 비만 및 통증을 비제한적으로 포함하는 것과 같은 수많은 질환 병태와 연관된 세포적 과정이다.
세포 조절이 수행되는 주요 메커니즘 중 하나는 멤브레인을 걸친 세포외 신호의 전달을 통한 것이며, 이는 결국 세포 내 생화학적 경로를 조절한다. 단백질 인산화는 세포내 신호가 분자에서 분자로 전파되어 최종적으로 세포 반응을 일으키는 하나의 과정을 나타낸다. 이들 신호 전달 캐스케이드는, 많은 단백질 키나아제 및 포스파타아제의 존재로부터 명백한 바와 같이, 고도로 조절되고 종종 중첩된다. 단백질의 인산화는 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기에서 주로 발생하므로, 단백질 키나아제는 인산화 위치의 그의 특이성에 의해, 즉 세린/트레오닌 키나아제 및 티로신 키나아제로 분류된다. 인산화가 세포 내에서 보편적인 과정이고 세포 표현형이 이들 경로의 활성에 의해 크게 영향을 받으므로, 현재 다수의 질환 상태 및/또는 질환은 키나아제 캐스케이드의 분자 성분에서 비정상적인 활성화 또는 기능적 돌연변이에 기인한다고 여겨진다. 결과적으로, 이들 단백질 및 이들의 활성을 조절할 수 있는 화합물의 특성규명에 상당한 주의가 기울여져 왔다 (검토를 위해서는: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279 참조).
IKKε 및 TBK1 은 서로 매우 상동성인 세린/트레오닌 키나아제, 및 기타 IkB 키나아제이다. 두 가지 키나아제는 선천적 면역계에서 중요한 역할을 한다. 이중 가닥 RNA 바이러스는 톨-형 수용체 3 및 4 및 RNA 헬리카아제 RIG-I 및 MDA-5 에 의해 인식되고 TRIF-TBK1/IKKε-IRF3 신호화 캐스케이드의 활성화를 초래하여, 유형 I 인터페론 반응을 초래한다.
2007 년에, Boehm et al. 은 신규한 유방암 종양유전자로서 IKKε 를 기재하였다 (J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007). 354 개 키나아제가 MAPK 키나아제 Mek 의 활성화된 형태와 함께 Ras-형질전환 표현형을 재설하는 능력에 관해 조사되었다. IKKε 가 협동적인 종양유전자로서 확인되었다. 또한, 저자는 IKKε 가 수많은 유방암 세포주 및 종양 샘플에서 증폭되고 과발현된다는 것을 보여줄 수 있었다. 유방암 세포에서 RNA 간섭에 의한 유전자 발현의 감소는 세포자멸사를 유도하며 이의 증식을 손상시킨다. Eddy et al. 은 2005 년에, 유방암 질환에서 IKKε 의 중요성을 분명히 보여주는 유사한 결과를 얻었다 (S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383).
TBK1 의 친종양형성 (protumorigenic) 효과는 2006 년에 최초로 보고되었다. 251,000 cDNA 를 포함하는 유전자 라이브러리의 스크리닝에서, Korherr et al. 은 전형적으로 전구혈관신생 (proangiogenic) 인자로서 선천적 면역 방어에 관여하는 정확히 3 개의 유전자, TRIF, TBK1 및 IRF3 을 확인하였다 (C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006). 2006 년에, Chien et al. (Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006) 은 TBK1-/- 세포가 종양유전자성 Ras 를 사용하여 제한된 정도로만 형질전환될 수 있다는 것을 공개하였는데, 이는 Ras-매개 형질전환에서의 TBK1 의 관여를 제시한다. 또한, 이들은 TBK1 의 RNAi-매개 녹다운이 MCF-7 및 Panc-1 세포에서의 세포자멸사를 촉발시킨다는 것을 보여줄 수 있었다. Barbie et al. 은 최근에 TBK1 이 돌연변이된 K-Ras 를 갖는 수많은 암 세포주에서 필수적으로 중요하다는 것을 공개하였는데, 이는 TBK1 개입이 상응하는 종양에서 치료적 중요성을 가질 수 있다는 것을 제시한다 (D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009).
단백질 키나아제에 의해 야기된 질환은 이러한 단백질 키나아제의 변칙적인 활성 또는 과잉 활성을 특징으로 한다. 변칙적인 활성은: (1) 통상 이들 단백질 키나아제를 발현하지 않는 세포에서의 발현; (2) 암과 같은 원치않는 세포 증식을 초래하는 증가한 키나아제 발현; (3) 암과 같은 원치않는 세포 증식, 및/또는 상응하는 단백질 키나아제의 과잉 활성을 초래하는 증가한 키나아제 활성에 관한 것이다. 과잉 활성은 특정 단백질 키나아제를 인코딩하는 유전자의 증폭, 또는 세포 증식 질환과 상호연관될 수 있는 활성 수준의 생성 (즉, 세포 증식 질환의 하나 이상의 증상의 심각도가 키나아제 수준의 증가와 함께 증가함) 에 관한 것이다. 단백질 키나아제의 생체이용률은 또한 이러한 키나아제의 결합 단백질 세트의 존재 또는 부재에 의해 영향받을 수 있다.
IKKε 및 TBK1 은 유형 1 인터페론 및 다른 사이토카인의 유도를 통해 선천적 면역 반응에 중요하게 관여하는 매우 상동성인 Ser/Thr 키나아제이다. 이들 키나아제는 바이러스/박테리아 감염에 반응하여 자극된다. 바이러스 및 박테리아 감염에 대한 면역 반응은 항원 예컨대 박테리아 리포폴리사카라이드 (LPS), 바이러스 이중 가닥 RNS (dsRNA) 의 톨-형 수용체에 대한 결합, 이후 TBK1 경로의 후속 활성화를 포함한다. 활성화된 TBK1 및 IKKε 는 IRF3 및 IRF7 를 인산화시켜, 이들 인터페론 조절 전사 요소의 이량체화 및 핵 전위를 촉발시키고, 궁극적으로는 IFN 생성을 이끌어내는 신호화 캐스케이드를 유도한다.
발명의 개요
한 양태에서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 TBK 및 IKKε 의 이중 억제제로서 적합한 식 (I) 의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 높은 용해도 및 높은 생체이용률을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, TBK 및 IKKε 에 관련된 면역학적 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에서의 질환 상태에서 TBK 및 IKKε 의 활성 또는 기능을 조절, 특히 억제할 수 있는 화합물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 TBK 및/또는 IKKε 에 대해 선택적인 식 (I) 의 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 TBK 및 IKKε 에 대해 선택적인 식 (I) 의 화합물을 제공한다.
특정 구현예의 상세한 설명
1. 본 발명의 화합물의 일반적인 설명
특정 양태에서, 본 발명은 TBK 및 IKKε 에 대한 이중 억제제를 제공한다. 일부 구현예에서, 이러한 화합물은 본원에 기재된 식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (식 중 각각의 변수는 본원에 정의되고 기재된 바와 같음) 을 포함한다.
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 기재된 것들을 포함하며, 본원에 개시된 부류, 하위부류 및 종류에 의해 추가로 예시된다. 달리 제시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학 원소는 CAS 버전의 원소 주기율표 (Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed) 에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5thEd., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001] 에 기재되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "지방족" 또는 "지방족 기" 는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 탄화수소 사슬, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아니며 (또한 본원에서 "카르보사이클", "지환족" 또는 "시클로알킬" 로 나타냄), 분자의 나머지에 대한 단일한 부착 지점을 갖는 모노시클릭 탄화수소 또는 바이시클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-6 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족 기는 1-5 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 지방족 기는 1-4 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 지방족 기는 1-3 개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구현예에서, 지방족 기는 1-2 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, "지환족" (또는 "카르보사이클" 또는 "시클로알킬") 은, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아니며, 분자의 나머지에 대한 단일한 부착 지점을 갖는 모노시클릭 C3-C6 탄화수소를 나타낸다. 예시적인 지방족 기는, 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 기 및 이의 혼성체 예컨대 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐이다.
용어 "저급 알킬" 은 C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 예시적인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬" 은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다.
용어 "헤테로원자" 는, 산소, 황, 질소 또는 인 중 하나 이상 (질소, 황 또는 인의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4차화된 형태; 또는 헤테로시클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함) 을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "불포화된" 은, 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 모이어티를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이가 C1-8 (또는 C1-6) 포화 또는 불포화된, 직쇄형 또는 분지형, 탄화수소 사슬" 은 본원에 정의된 바와 같은 직쇄형 또는 분지형인, 이가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 사슬을 나타낸다.
본 발명에 따라서, 이가 기는 양 방향에서 치환을 포함하며, 임의의 2 개 기 (예를 들어, X 와 Y 사이에 삽입된 기 "-OC(O)-" 또는 "CO2") 사이에 삽입될 때,
Figure pct00002
및
Figure pct00003
모두를 포함한다.
용어 "알킬렌" 은 이가 알킬기를 나타낸다. "알킬렌 사슬" 은 폴리메틸렌기, 즉, -(CH2)n- (여기서 n 은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3 임) 이다. 치환된 알킬렌 사슬은 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 대체된 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환기는, 치환된 지방족 기에 대하여 하기 기재되는 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌" 은 이가 알케닐기를 나타낸다. 치환된 알케닐렌 사슬은 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 대체된, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환기는, 치환된 지방족 기에 대하여 하기 기재되는 것들을 포함한다.
용어 "할로겐" 은 F, Cl, Br 또는 I 를 의미한다.
단독으로, 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬" 에서와 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는, 용어 "아릴" 은, 총 5 내지 14 개의 고리원을 갖는 모노시클릭 및 바이시클릭 고리계로서, 계 내 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 계 내 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리원을 함유하는 고리계를 나타낸다. 용어 "아릴" 은 용어 "아릴 고리" 와 상호교환가능하게 사용된다. 본 발명의 특정 구현예에서, "아릴" 은 방향족 고리계를 나타낸다. 예시적인 아릴기는 임의로 하나 이상의 치환기를 포함하는, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등이다. 본원에 사용된 바와 같이, 방향족 고리가 하나 이상의 비(非)-방향족 고리에 융합된 기, 예컨대 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라히드로나프틸 등이 또한, 용어 "아릴" 의 범위에 포함된다.
단독으로, 또는 보다 큰 모이어티, 예를 들어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시" 의 일부로서 사용되는, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-" 는, 5 내지 10 개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6 또는 9 개의 고리 원자를 갖고; 시클릭 배열에서 공유되는 6, 10 또는 14 개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자에 추가로, 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 기를 나타낸다. 용어 "헤테로원자" 는 질소, 산소 또는 황을 나타내며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 4차화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴기는 비제한적으로, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-" 는 또한, 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기 (여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있음) 를 포함한다. 비제한적인 예는, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴기는 임의로 모노- 또는 바이시클릭이다. 용어 "헤테로아릴" 은, 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기" 또는 "헤테로방향족" (임의의 상기 용어는 임의로 치환된 고리를 포함함) 과 상호교환가능하게 사용된다. 용어 "헤테로아르알킬" 은 헤테로아릴로 치환된 알킬기 (여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환됨) 를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼" 및 "헤테로시클릭 고리" 는 상호교환가능하게 사용되며, 포화 또는 부분 불포화되며, 탄소 원자에 추가로, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4 개의 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자를 갖는, 안정한 5- 내지 7 원 모노시클릭 또는 7-10 원 바이시클릭 헤테로시클릭 모이어티를 나타낸다. 헤테로사이클의 고리 원자에 대한 언급에서 사용될 때, 용어 "질소" 는 치환된 질소를 포함한다. 예로써, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 0-3 개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리에서, 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 +NR (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 이다.
헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착되어 안정한 구조를 유도할 수 있고, 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 라디칼의 예는 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 고리", "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 모이어티" 및 "헤테로시클릭 라디칼" 은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 또한 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 고리에 융합된 기, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐 (여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로시클릴 고리 상에 있음) 을 포함한다. 헤테로시클릴기는 임의로 모노- 또는 바이시클릭이다. 용어 "헤테로시클릴알킬" 은 헤테로시클릴로 치환된 알킬기 (여기서 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환됨) 를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부분 불포화된" 은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 나타낸다. 용어 "부분 불포화된" 은, 복수의 불포화 위치를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 "임의 치환된" 모이어티를 함유한다. 일반적으로, 용어 "치환된" 은, 용어 "임의로" 가 선행되는지 여부에 따라, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기에 의해 대체되는 것을 의미한다. "치환된" 은 구조로부터 명백하거나 내포되는 하나 이상의 수소에 적용된다 (예를 들어,
Figure pct00004
은 적어도
Figure pct00005
를 나타내고;
Figure pct00006
은 적어도
Figure pct00007
를 나타냄). 달리 나타내지 않는 한, "임의 치환된" 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 적합한 치환기를 가지며, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 기에서 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환되는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이하다. 본 발명에 의해 예견되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안정한" 은 그의 생성, 보호, 그리고 특정 구현예에서는 그의 회수, 정제 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 용도를 가능하게 하는 조건으로 될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 나타낸다.
"임의 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 일가 치환기는 독립적으로, 중수소; 할로겐; -(CH2)0- 4R°; -(CH2)0- 4OR°; -O(CH2)0- 4Ro, -O-(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0- 4CH(OR°)2; -(CH2)0- 4SR°; -(CH2)0- 4Ph (R°로 임의 치환됨); -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph (R°로 임의 치환됨); -CH=CHPh (R°로 임의 치환됨); -(CH2)0- 4O(CH2)0 -1-피리딜 (R°로 임의 치환됨); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0- 4N(R°)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0- 4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0- 4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0- 4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0- 4SSR°; -(CH2)0- 4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2 이고, 여기서 각각의 R° 은 하기 정의된 바와 같이 임의 치환되며 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R°의 2 개의 독립적인 발생은, 그의 개재 원자(들) 와 함께, 하기 정의된 바와 같이 임의 치환되는, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-12 원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 형성한다.
R° (또는 그의 개재 원자와 함께 R° 의 2 개의 독립적인 발생에 의해 형성된 고리) 상의 적합한 일가 치환기는 독립적으로, 중수소, 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0- 2OH, -(CH2)0- 2OR●, -(CH2)0- 2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0- 2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)OR●, -(CH2)0- 2SR●, -(CH2)0- 2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0- 2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR● 이고, 여기서 각각의 R● 는 비치환되거나, "할로" 가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐에 의해서만 치환되고, 독립적으로, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리에서 선택된다. R° 의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S 를 포함한다.
"임의 치환된" 기의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 하기를 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S- (여기서, 각각 독립적으로 R* 는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환되는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6 원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리에서 선택됨). "임의 치환된" 기의 인접한 치환가능한 탄소에 결합하는 적합한 2가 치환기는 하기를 포함한다: -O(CR* 2)2 -3O- (여기서, 각각 독립적으로 R* 는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환되는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6 원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리에서 선택됨).
R* 의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2 를 포함하고, 여기서 각각의 R● 는 비치환되거나, "할로" 가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
"임의 치환된" 기의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R† 를 포함하고; 여기서 각각의 R† 은 독립적으로, 수소, 하기 정의된 바와 같이 임의 치환되는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6 원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R† 의 2 개의 독립적인 발생은, 그의 개재 원자(들) 와 함께, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3-12 원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 형성한다.
R† 의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로, 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2 이고, 여기서 각각의 R● 는 비치환되거나, "할로" 가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
특정 구현예에서, 용어 "임의 치환된", "임의 치환된 알킬", "임의 치환된", "임의 치환된 알케닐", "임의 치환된 알키닐", "임의 치환된 카르보시클릭", "임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", "임의 치환된 헤테로시클릭" 및 본원에 사용된 바와 같은 임의의 다른 임의 치환된 기는 1, 2 또는 3 개 이상의 수소 원자의, 비제한적으로 하기를 포함하는 전형적인 치환기로의 독립적인 대체에 의해 치환 또는 비치환된 기를 나타낸다:
-F, -Cl, -Br, -I, 중수소,
-OH, 보호된 히드록시, 알콕시, 옥소, 티오옥소,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, 보호된 아미노, -NH 알킬, -NH 알케닐, -NH 알키닐, -NH 시클로알킬, -NH -아릴, -NH -헤테로아릴, -NH -헤테로시클릭, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노,
-O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클릭,
-C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐, -C(O)-카르보시클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클릴,
-CONH2, -CONH-알킬, -CONH-알케닐, -CONH-알키닐, -CONH-카르보시클릴, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클릴,
-OCO2-알킬, -OCO2-알케닐, -OCO2-알키닐, -OCO2-카르보시클릴, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클릴, -OCONH2, -OCONH-알킬, -OCONH-알케닐, OCONH- 알키닐, -OCONH-카르보시클릴, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클릴,
-NHC(O)-알킬, -NHC(O)-알케닐, -NHC(O)-알키닐, -NHC(O)-카르보시클릴, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클릴, -NHCO2-알킬, -NHCO2-알케닐, -NHCO2-알키닐, -NHCO2-카르보시클릴, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클릴, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHC(O)NH-알케닐, -NHC(O)NH-알케닐, -NHC(O)NH-카르보시클릴, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클릴, NHC(S)NH2 , -NHC(S)NH-알킬, -NHC(S)NH-알케닐, -NHC(S)NH- 알키닐, -NHC(S)NH-카르보시클릴, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)NH2 , -NHC(NH)NH-알킬, -NHC(NH)NH-알케닐, -NHC(NH)NH-알케닐, -NHC(NH)NH-카르보시클릴, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)-알킬, -NHC(NH)-알케닐, -NHC(NH)-알케닐, -NHC(NH)-카르보시클릴, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클릴,
-C(NH)NH-알킬, -C(NH)NH-알케닐, -C(NH)NH-알키닐, -C(NH)NH-카르보시클릴, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클릴,
-S(O)-알킬, -S(O)-알케닐, -S(O)-알키닐, -S(O)-카르보시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클릴 -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -SO2NH-알케닐, -SO2NH-알키닐, -SO2NH-카르보시클릴, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클릴,
-NHSO2-알킬, -NHSO2-알케닐, -NHSO2-알키닐, -NHSO2-카르보시클릴, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클릴,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-모노-, 디-, 또는 트리-알킬 실릴,
-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -시클로알킬, -카르보시클릭, -헤테로시클릭, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, -S-카르보시클릴, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클릴, 또는 메틸티오메틸.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에서의 사용에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비율에 상응하는 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge et al. 은 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19] 에서 약학적으로 허용가능한 염을 상세히 기재하고 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기에서 유래된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 비독성 산 부가 염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산을 이용하거나, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 이용하거나, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오디드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다.
적합한 염기에서 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 적절한 경우, 추가의 약학적으로 허용가능한 염은, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 카운터이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 (또는 입체구조)) 형태; 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배치, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 입체구조 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 (또는 입체구조) 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 있다.
또한, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 일부 구현예에서, 기는 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
중수소 (2H) 는 또한 1차 동역학 동위원소 효과에 의한 화합물의 산화적 대사를 조작하기 위한 목적으로, 식 I 의 화합물에 혼입될 수 있다. 1차 동역학 동위원소 효과는, 이러한 동위원소 교환 후의 공유 결합 형성에 필요한 기저 상태 에너지의 변화에 의해 유발되는 동위원소 핵의 교환으로 인한 화학 반응에 대한 속도의 변화이다. 보다 무거운 동위원소의 교환은 통상 화학 결합에 대한 기저 상태 에너지의 저하를 초래하며, 따라서 속도-제한 결합 파괴에서의 속도 감소를 유발한다. 결합 파괴가 다중-생성물 반응의 좌표를 따라 안장점 영역 내에서 또는 이의 부근에서 발생하는 경우, 생성물 분포 비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위해: 중수소가 교환 불가능한 위치에서 탄소 원자에 결합하는 경우, kM/kD = 2-7 의 속도 차이가 전형적이다. 이러한 속도 차이가 산화에 민감한 식 I 의 화합물에 성공적으로 적용되는 경우, 생체내에서 이러한 화합물의 프로파일은 극적으로 변경되어, 개선된 약동학적 특성을 유도할 수 있다.
치료제를 발견 및 개발할 때, 당업자는 바람직한 시험관내 특성을 보유하면서 약동학적 매개변수를 최적화할 수 있다. 불량한 약동학적 프로파일을 갖는 다수의 화합물이 산화적 대사에 민감한 것으로 추정되는 것은 합리적이다. 현재 이용가능한 시험관내 간 마이크로좀 어세이는 이러한 유형의 산화적 대사 과정에 대한 가치있는 정보를 제공하며, 이는 결국 이러한 산화적 대사에 대한 저항성을 통해 개선된 안정성을 갖는 식 I 의 중수소화된 화합물의 합리적인 설계를 가능하게 한다. 이로써, 식 Ι 의 화합물의 약동학적 프로파일에서 유의한 개선이 수득되며, 이는 생체내 반감기 (t1/2), 최대 치료 효과에서의 농도 (Cmax), 용량 반응 곡선하 면적 (AUC) 및 F 의 증가의 관점에서; 그리고 감소된 클리어런스, 용량 및 재료 비용의 관점에서 정량적으로 표현될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조절자" 는 측정가능한 친화성을 갖는 표적과 결합하고/하거나 이를 저해하는 화합물로서 정의된다. 특정 구현예에서, 조절자는 약 50 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 또는 약 10 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "측정가능한 친화성" 및 "측정가능하게 억제하다" 는, 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물, 및 TBK 및/또는 IKKε 를 포함하는 샘플과, 상기 화합물 또는 이의 조성물의 부재 하에서 TBK 및/또는 IKKε 를 포함하는 등가의 샘플 사이의 TBK 및/또는 IKKε 활성에 있어서의 측정가능한 변화를 의미한다.
본 발명에 의해 고안된 치환기 및 변수의 조합은, 오로지 안정한 화합물의 형성을 유도하는 것들이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안정한" 은, 제조하는데 충분한 안정성을 보유하고, 본원에 상세화된 목적을 위해 (예를 들어, 대상에의 치료적 또는 예방적 투여) 유용한 충분한 기간 동안 화합물의 무결성을 유지하는 화합물을 나타낸다.
본원에서 변수의 임의의 정의에서의 화학기의 목록의 인용은, 임의의 단일 기 또는 열거된 기의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수에 대한 구현예의 인용은, 임의의 단일 구현예, 또는 임의의 다른 구현예 또는 이의 부분과의 조합으로서의 구현예를 포함한다.
3. 예시적 화합물의 설명
한 양태에 따르면, 본 발명은 하기 식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00008
[식 중,
R1 은 수소, 임의 치환된 C1-6 지방족, -OR, 또는 할로겐이고;
고리 Z 는 페닐, 또는 1, 2 또는 3 개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로아릴이고;
각각의 R2 는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2 이고;
각각의 R3 은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2R, 또는 -N(R)2 이고;
고리 A 는 페닐, 또는 1, 2 또는 3 개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로아릴이고;
R4 는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2 이고;
각각의 R5 는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2R, 또는 -N(R)2 이고;
각각의 R 은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리; 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개 헤테로원자를 갖는 6-12 원 스피로, 융합, 또는 브릿지연결된 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고; 이의 각각은 임의 치환되고; 또는
동일한 원자 상의 2 개의 R 기는 이들이 부착되는 원자와 함께, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 형성하고; 이의 각각은 임의 치환되고;
n 은 1 또는 2 이고;
p 는 0, 1 또는 2 이고;
q 는 0, 1 또는 2 임].
특정 구현예에서, R1 은 H 이다.
특정 구현예에서, R1 은 임의 치환된 C1-6 지방족, -OR, 또는 할로겐이다.
특정 구현예에서, R1 은 C1-6 지방족이다.
특정 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄형 또는 분지형 펜틸, 또는 직쇄형 또는 분지형 헥실이고, 이의 각각은 임의 치환된다. 특정 구현예에서, R1 은 메틸이다. 특정 구현예에서, R1 은 i-프로필이다.
특정 구현예에서, R1 은 -OR 이다. 특정 구현예에서, R1 은 -OMe 이다.
특정 구현예에서, R1 은 할로겐이다.
특정 구현예에서, R1 은 F 또는 Cl 이다.
특정 구현예에서, R1 은 H 또는 F 이다.
특정 구현예에서, 고리 Z 는 페닐, 피리딘, 또는 피리미딘이다.
특정 구현예에서, 고리 Z 는 페닐이다.
특정 구현예에서, 고리 Z 는 피리딘이다.
특정 구현예에서, 고리 Z 는 피리미딘이다.
특정 구현예에서, 고리 Z 는 하기의 것이다:
Figure pct00009
.
특정 구현예에서, 고리 Z 는 하기의 것이다:
Figure pct00010
.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, 또는 -N(R)2 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고; 이의 각각은 임의 치환되고; 또는 R2 는 할로겐, -OR, 또는 -N(R)2 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄형 또는 분지형 펜틸, 또는 직쇄형 또는 분지형 헥실이고; 이의 각각은 임의 치환된다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]바이시클로옥타닐, [4.3.0]바이시클로노나닐, [4.4.0]바이시클로데카닐, [2.2.2]바이시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐이고; 이의 각각은 임의 치환된다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 F, Cl, Br, 또는 I 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 -OR, 또는 -N(R)2 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 하기의 것이다:
Figure pct00011
Figure pct00012
특정 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, 또는 -N(R)2 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 H 이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 페닐 또는 피리딜이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 피리딜이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 하기의 것이다:
Figure pct00013
.
특정 구현예에서, 고리 A 는 하기의 것이다:
Figure pct00014
특정 구현예에서, R4 는 -R, 할로겐, -OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2R, 또는 -N(R)2 이다. 특정 구현예에서, R4 는 -R 또는 -OR 이다.
특정 구현예에서, R4 는 H 이다.
특정 구현예에서, R4 는 -OR 이고, 여기서 R 은 H, C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고; 이의 각각은 임의 치환된다.
특정 구현예에서, R4 는 -H, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 -R, -OR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2R, 또는 -N(R)2 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고; 이의 각각은 임의 치환되고; 또는 R2 는 할로겐, -OR, 또는 -N(R)2 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄형 또는 분지형 펜틸, 또는 직쇄형 또는 분지형 헥실이고; 이의 각각은 임의 치환된다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]바이시클로옥타닐, [4.3.0]바이시클로노나닐, [4.4.0]바이시클로데카닐, [2.2.2]바이시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐이고; 이의 각각은 임의 치환된다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 하기의 것이다:
Figure pct00015
Figure pct00016
특정 구현예에서, 각각의 고리 A, 고리 Z, R, R1, R2, R3, R4, R5, n, p, 및 q 는 상기 정의되며 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에 단독으로 또는 조합으로 기재되는 바와 같다.
특정 구현예에서, 본 발명은 식 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00017
[식 중,
각각의 고리 A, R1, R2, R3, R4, R5, n, p, 및 q 는 상기 정의되며 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에 단독으로 또는 조합으로 기재되는 바와 같음].
특정 구현예에서, 본 발명은 식 III 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00018
[식 중, 각각의 고리 A, R1, R2, R3, R4, R5, n, p, 및 q 는 상기 정의되며 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에 단독으로 또는 조합으로 기재되는 바와 같음].
특정 구현예에서, 본 발명은 식 IV 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00019
[식 중, 각각의 고리 A, R1, R2, R3, R4, R5, n, p, 및 q 는 상기 정의되며 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에 단독으로 또는 조합으로 기재되는 바와 같음].
특정 구현예에서, 본 발명은 식 V 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00020
[식 중, 각각의 고리 Z, R1, R2, R3, R4, R5, n, p, 및 q 는 상기 정의되며 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에 단독으로 또는 조합으로 기재되는 바와 같음].
특정 구현예에서, 본 발명은 식 VI 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00021
[식 중, 각각의 고리 Z, R1, R2, R3, R4, R5, n, p, 및 q 는 상기 정의되며 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에 단독으로 또는 조합으로 기재되는 바와 같음].
특정 구현예에서, 본 발명은 식 VII 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00022
[식 중, 각각의 고리 Z, R1, R2, R3, R4, R5, n, p, 및 q 는 상기 정의되며 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에 단독으로 또는 조합으로 기재되는 바와 같음].
특정 구현예에서, 본 발명은 표 1 에서 선택되는 화합물을 제공한다:
표 1
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
.
일부 구현예에서, 본 발명은 상기 나타낸 것들에서 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다양한 구조적 묘사는 부착된 기, 라디칼, 전하 또는 카운터이온이 없이 헤테로원자를 나타낼 수 있다. 당업자는, 상기와 같은 묘사가, 헤테로원자가 수소에 부착되는 것을 나타내는 것을 의미한다는 것을 인지하고 있다 (예를 들어,
Figure pct00051
는
Figure pct00052
인 것으로 이해된다).
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제공된 모식도에 따라 합성되었다.
4. 용도, 제형 및 투여
약학적으로 허용가능한 조성물
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은, 생물학적 샘플 또는 환자에서, TBK 및 IKKε, 또는 이의 돌연변이체를 측정가능한 정도로 억제하는데 효과적인 양이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은, 생물학적 샘플 또는 환자에서, TBK 및 IKKε, 또는 이의 돌연변이체를 측정가능한 정도로 억제하는데 효과적인 양이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상" 은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클" 은, 이와 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는, 비독성 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클은 비제한적으로, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 디소듐 히드로겐 포스페이트, 칼륨 히드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 (wool) 지방을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 유도체" 는, 수용자에게의 투여시, 직접적으로 또는 간접적으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물을 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이로, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비경구적" 은, 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구적으로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 (oleaginous) 현탁액을 포함한다. 이러한 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화된다. 멸균 주사가능 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 이용된다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다.
이러한 목적을 위하여, 임의의 블랜드 (bland) 고정유는 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는, 천연의 약학적으로-허용가능한 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버전에서와 같이, 주사가능 물질의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀전 및 현탁액을 비롯한 약학적으로 허용가능한 투약 형태의 형성에 흔히 사용되는, 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유한다. 다른 흔히 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tweens, Spans, 및 약학적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 다른 투약 형태의 제조에 흔히 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증진제가 또한 제형의 목적을 위해 사용된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 임의의 경구적으로 허용가능한 투약 형태로 경구적으로 투여된다. 예시적인 경구 투약 형태는, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액이다. 경구용 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구용으로 수성 현탁액이 요구되는 경우, 활성 성분은 유화 및 현탁제와 조합된다. 필요한 경우, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제가 임의로 또한 첨가된다.
대안적으로, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여된다. 이는 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이며, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하게 될, 적합한 비(非)-자극성 부형제를 작용제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 비롯하여, 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 장기를 포함하는 경우, 국소적으로 투여된다. 적합한 국소 제형은 이러한 영역 또는 장기 각각에 대하여 용이하게 제조된다.
하부 장관용 국소 적용은 직장 좌제 제형 (상기 참조) 또는 적합한 관장제 제형으로 수행될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용된다.
국소 적용의 경우, 제공되는 약학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화된다. 이러한 화합물의 국소 투여를 위한 예시적인 담체는 미네랄 오일, 액체 페트로라텀, 화이트 페트로라텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이다. 대안적으로, 제공되는 약학적으로 허용가능한 조성물은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 비제한적으로, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 임의로는 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여된다. 이러한 조성물은 약학적 제형의 당업계에 널리 공지된 기법에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화 또는 분산제를 이용하여, 염수 중의 용액으로서 제조된다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 식품의 존재 하 또는 부재 하에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 식품의 부재 하에 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 식품의 존재 하에 투여된다.
단일 투약 형태의 조성물을 제조하기 위해 임의로 담체 물질과 조합되는 본 발명의 화합물의 양은, 치료되는 숙주, 투여의 특정 방식에 따라 가변적일 것이다. 바람직하게는, 제공되는 조성물은, 1 일 체중 1 kg 당 0.01 - 100 mg 의 화합물의 투약량이 이러한 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록, 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정 환자를 위한 특정한 투약량 및 치료 양생법은, 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도를 비롯한, 다양한 인자에 따라 좌우될 것임이 이해되어야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정 화합물에 따라 좌우될 것이다.
화합물 및 약학적으로 허용가능한 조성물의 용도
본 발명은 나아가 TBK 또는 IKKε 관련 장애를 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 식 I 또는 본원에 나타낸 임의의 식의 화합물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 TBK 또는 IKKε 관련 장애가 과활동 면역 반응과 관련된 자가면역 장애 또는 병태, 또는 암인 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 면역조절 이상을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 식 (I) 및 관련 식의 화합물을 상기 면역조절 이상을 치료하기 위한 유효량으로 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 바람직하게는, 면역조절 이상이: 알레르기성 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전신 홍반성 루푸스, 만성 류마티스 관절염, I 형 당뇨병, 염증성 장 질환, 담즙성 간경변증, 포도막염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 수포성 유사천포창, 사르코이드증, 건선, 자가면역 근염, 베게너 육아종증, 어린선, 그레이브스 안병증 및 천식으로 이루어지는 군에서 선택되는 자가면역 또는 만성 염증성 질환인, 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 면역조절 이상이 골수 또는 장기 이식 거부, 또는 이식편대숙주병인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 면역조절 이상이: 장기 또는 조직의 이식, 이식에 의해 야기 된 이식편대숙주병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 전신성 경화증, 중증 근무력증, I 형 당뇨병, 포도막염, 후포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염을 포함하는 자가면역 증후군, 류마티스 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환, 염증성 및 과다증식성 피부 질환, 건선, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 유사천포창, 수포성 표피 박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 홍반성 루푸스, 여드름, 원형 탈모증, 각결막염, 봄철결막염, 베체트병 관련 포도막염, 각막염, 헤르페스 각막염, 원추 각막, 상피 각막 이영양증, 각막 백혈병, 안구 천포창, 무렌 각막궤양, 공막염, 그레이브스 안병증, 보그트-고야나기-하라다 (Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군, 사르코이드증, 꽃가루 알레르기, 가역성 폐쇄 기도 질환, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 고유성 천식, 외식성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 고질적 천식, 후기 천식 및 기도 과민성, 기관지염, 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전증으로 인한 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환, 괴사성 전장염, 열 화상 관련 장 병변, 셀리악병, 직장염, 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성 신염, 굿파스쳐 증후군, 용혈성 요독 증후군, 당뇨병성 신장병증, 다발성 근염증, 길랑-바레 증후군, 메니에르병, 다발신경염, 다발성 신경염, 단발성신경염, 신경근병증, 갑상선기능항진증, 바제도우병, 진성 적혈구계 무형성증, 재생불량성 빈혈, 저형성빈혈, 특발성 혈소판감소 자반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 무과립구증, 악성빈혈, 거대적아구성 빈혈, 적혈구생성결여, 골다공증, 사르코이드증, 폐섬유증, 특발성 간질 폐렴, 피부근염, 심상성 백피증, 심상성 어린선, 광알레르기 민감성, 피부 T 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 대동맥염 증후군, 결절성 다발동맥염, 심근경색증, 피부경화증, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 지방증, 호산구 근막염, 잇몸, 치주조직, 치조골, (치의) 시멘트질 (substantia ossea dentis) 의 병변, 사구체신염, 탈모 방지 또는 모발 발아 제공 및/또는 모발 생성 및 모발 성장 촉진에 의한 남성형 탈모증 또는 노년 탈모증, 근이영양증, 농피증 및 세자르 증후군, 애디슨병, 보존시 발생하는 장기의 허혈성 재관류 손상, 이식 또는 허혈성 질환, 내독소 쇼크, 위막성 대장염, 약물 또는 방사선으로 인한 대장염, 허혈성 급성 신장 기능 부전, 만성 신장 기능 부전, 폐 산소 또는 약물로 인한 중독증, 폐암, 폐기종, 백내장, 철침착증, 망막색소변성증, 노인성 황반변성, 유리체 흉터, 각막 알칼리 화상, 피부염 홍반 다형, 선형 IgA 물집성 피부염 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 환경 오염, 노화, 발암, 암종 전이 및 고산병으로 인한 질환, 히스타민 또는 류코트리엔-C4 방출로 인한 질환, 베체트병, 자가면역성 간염, 일차 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 부분 간 절제술, 급성 간 괴사, 독소로 인한 괴사, 바이러스성 간염, 쇼크 또는 무산소증, B-바이러스 간염, 비-A/비-B 형 간염, 간경변, 알코올성 간경변, 간부전, 전격성 간부전, 후기 발병 간부전, "급성-만성" 간부전, 화학치료 효과의 증강, 거대세포바이러스 감염, HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매, 파킨슨병, 외상 및 만성 박테리아 감염으로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법에 관한 것이다.
특정 구현예에서, TBK 또는 IKKε 와 관련된 장애는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 강직성 척추염, 골다공증, 전신 경화증, 다발성 경화증, 건선, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 대장염), 고면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군, 크리오피린 관련 주기적 증후군, 슈니츨러 증후군, 전신 소아 특발성 관절염, 성인형 스틸병, 통풍, 가성통풍, SAPHO 증후군, 캐슬만병, 패혈증, 뇌졸중, 아테롬성동맥경화증, 셀리악병, DIRA (IL-1 수용체 안타고니스트의 결핍), 알츠하이머병, 파킨슨병 및 암에서 선택된다.
특정 구현예에서, TBK 또는 IKKε 와 관련된 장애는 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장 (POAG), 과형성, 류마티스 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 망막병증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증 및/또는 신경변성 질환 예컨대 알츠하이머병에서 선택된다.
특정 구현예에서, 암은 암종, 림프종, 모세포종 (수모세포종 및 망막모세포종 포함), 육종 (지방육종 및 활액 세포 육종 포함), 신경내분비 종양 (유암종, 가스트린종 및 도세포 암 포함), 중피종, 신경초종 (청신경종 포함), 수막종, 선암종, 흑색종, 및 백혈병 또는 림프구성 종양에서 선택된다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평 세포암 (예를 들어, 상피 편평 세포암), 소세포 폐암 (SCLC), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암 및 폐의 편평상피암을 포함하는 폐암, 복막암, 간세포 암, 소화기암을 포함하는 위 (gastric 또는 stomach) 암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암 (hepatoma), 유방암 (전이성 유방암 포함), 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막암 또는 자궁암, 침샘암, 신장 (kidney 또는 renal) 암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문암, 음경암, 고환암, 식도암, 담도 종양 뿐만 아니라 두경부암을 포함한다.
특정 구현예에서, 암은 뇌, 폐, 결장, 표피, 편평 세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 신장 (renal), 신장 (kidney), 간, 난소, 전립선, 결장직장, 자궁, 직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선의 암, 흑색종, 혈액학적 악성 종양 예컨대 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 골수성 세포 백혈병, 신경교종, 카포시 육종, 또는 임의 다른 유형의 고형 또는 액형 종양이다. 일부 구현예에서, 암은 전이성 암이다. 일부 구현예에서, 암은 결장직장암이다. 일부 구현예에서, 암은 결장암이다.
특정 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료용으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 식 I, 또는 본원에 나타낸 임의 식의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다양한 구현예에서, 식 (I), 및 관련 식의 화합물은 TBK 및/또는 IKKε 에 대한 결합에 대하여, 약 5 μM 미만, 바람직하게는 약 1 μM 미만, 바람직하게는 약 100 nM 미만, 바람직하게는 약 10 nM 미만의 IC50 을 나타낸다.
본 발명의 방법은 시험관내 또는 생체내에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로의 처리에 대한 특정 세포의 민감성은, 특히 연구 중이든 또는 임상 적용에서든 관계없이, 시험관내 시험에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 세포의 배양물은, 다양한 농도의 본 발명에 따른 화합물과, 활성제가 TBK 및/또는 IKKε 활성을 저해하는데 충분한 시간의 기간 동안, 통상적으로 약 1 시간 내지 1 주 동안 조합된다. 시험관내 처리는 생검 샘플 또는 세포주로부터 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유동물 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 랫트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 실험적인 조사를 위한 관심 대상의 것이며, 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공한다.
신호 전달 경로의 식별 및 다양한 신호 전달 경로 사이의 상호작용의 검출을 위해, 많은 과학자들은 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 및 트랜스제닉 동물의 모델을 개발하였다. 신호 전달 캐스케이드에서 특정 단계를 결정하기 위해, 관심 화합물을 이용하여 신호를 조정할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델에서, 또는 본 출원에 언급된 임상 질환에서, TBK 및/또는 IKKε-의존성 신호 전달 경로를 시험하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다.
나아가, 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한, 식 (I) 에 따른 화합물 및 이의 유도체의 용도에 관한 본 명세서의 후속 교시는, 편의상, TBK 및/또는 IKKε 활성의 억제를 위한 화합물의 용도에 제한 없이, 유효하고 적용가능한 것으로 간주된다.
본 발명은 또한 TBK 및/또는 IKKε 활성에 의해 유발, 매개 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한, 식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 TBK 및/또는 IKKε 활성에 의해 유발, 매개 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한, 식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 TBK 및/또는 IKKε-매개 장애의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 식 I 에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 또한, 추가적인 약제 활성 성분의 제조를 위한 중간체로서 이용될 수 있다. 약제는 바람직하게는 비-화학적 방식으로, 예를 들어 활성 성분을, 적어도 하나의 고체, 유체 및/또는 반유체 담체 또는 부형제, 및 임의로 단일 또는 그 이상의 다른 활성 물질과 함께, 적절한 투약 형태로 조합함으로써 제조된다.
본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물은 1 회 또는 수회의 질환의 발병 전 또는 후에 요법으로서 투여될 수 있다. 상기 언급된 화합물 및 본 발명의 의학적 생성물은 특히 치료적 치료를 위해 사용된다. 치료적으로 적절한 효과는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키나, 질환 또는 병리학적 병태와 관련이 있거나 이의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 매개변수를, 부분적으로 또는 완전히, 정상으로 되돌린다. 모니터링은, 예를 들어 반응을 부스팅하고, 병원체 및/또는 질환의 증상을 완전히 근절하기 위해, 화합물이 별개의 간격으로 투여되는 치료의 일종으로서 간주된다. 동일한 화합물 또는 상이한 화합물이 적용될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 장애의 발전 가능성을 감소시키거나, 심지어 TBK 및/또는 IKKε 활성과 관련된 장애의 개시를 사전에 예방하거나, 발생하며 계속되는 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 의미에서, 예방적 치료는, 대상이 상기 언급된 생리학적 또는 병리학적 병태, 예컨대 가족 성향, 유전적 결함, 또는 이전에 발생했던 질환에 대한 임의의 전제조건을 보유하는 경우에, 권장된다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서 "약제" 는, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물 또는 이의 제제 (예를 들어 약학 조성물 또는 약학적 제형) 를 포함하는 약학 분야에서의 임의의 작용제이며, 유기체의 특정 부위의 병태 또는 이의 전반적인 병태의 병원체성 변형이 적어도 일시적으로 확립될 수 있도록 하는 방식으로, TBK 및/또는 IKKε 활성과 관련된 질환을 앓는 환자의 예방, 치료, 후속 조치 또는 애프터케어 (aftercare) 에 사용될 수 있다.
다양한 구현예에서, 활성 성분은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 시너지 효과는 약학 조성물 중에 하나 초과의 화합물을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 즉 식 (I) 의 화합물은, 식 (I) 의 또 다른 화합물 또는 상이한 구조적 스캐폴드 (scaffold) 의 화합물인, 활성 성분으로서의 적어도 또 다른 작용제와 조합된다. 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있다.
본원에 제공된 적어도 하나의 화학적 독립체가 항염증제와 조합으로 투여되는 치료 방법이 본원에 포함된다. 항염증제는 NSAID, 비-특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나아제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 (TNF) 안타고니스트, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
NSAID 의 예는 이부프로펜, 플루비프로펜, 나프록센 및 나프록센 소듐, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐 및 미소프로스톨의 조합, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 소듐 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 소듐, 및 히드록시클로로퀸을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. NSAID 의 예는 또한 COX-2 특이적 억제제 예컨대 셀레콕십, 발데콕십, 루미라콕십 및/또는 에토리콕십을 포함한다.
일부 구현예에서, 항염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 소듐 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 또는 프레드니손일 수 있다.
추가적인 구현예에서 항염증제는 금 화합물 예컨대 금 소듐 티오말레이트 또는 오라노핀 (auranofin) 이다.
본 발명은 또한, 항염증제가 대사 억제제 예컨대 디히드로폴레이트 리덕타아제 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 데히드로게나아제 억제제, 예컨대 레플루노미드인 구현예를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 적어도 하나의 항염증성 화합물이 항-단일클론 항체 (예컨대 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 안타고니스트, 예컨대 엔타네르셉트, 또는 인플릭시맙 (항-TNF 알파 단일클론 항체임) 인 조합에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 적어도 하나의 활성제가 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린 및 미코페놀레이트 모페틸에서 선택되는 면역억제제 화합물과 같은 면역억제제 화합물인 조합에 관한 것이다.
개시된 식 I 의 화합물은 항암제를 포함하는 다른 공지된 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "항암제" 는 암 치료를 목적으로 암을 앓는 환자에게 투여되는 임의의 작용제에 관한 것이다.
상기 정의된 항암 치료는 단일요법으로서 적용될 수 있거나, 본원에 개시된 식 (I) 의 화합물에 추가로, 관례적인 수술 또는 방사선요법 또는 약물 요법을 포함할 수 있다. 이러한 약물 요법, 예를 들어 화학요법 또는 표적 요법은 하기 항종양제 중 하나 이상, 그러나 바람직하게는 하기 항종양제 중 하나를 포함할 수 있다:
알킬화제: 예컨대 알트레타민 (altretamine), 벤다무스틴 (bendamustine), 부설판 (busulfan), 카르무스틴 (carmustine), 클로람부실 (chlorambucil), 클로르메틴 (chlormethine), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 다카르바진 (dacarbazine), 이포스파미드 (ifosfamide), 임프로설판 (improsulfan), 토실레이트 (tosilate), 로무스틴 (lomustine), 멜팔란 (melphalan), 미토브로니톨 (mitobronitol), 미토락톨 (mitolactol), 니무스틴 (nimustine), 라니무스틴 (ranimustine), 테모졸로미드 (temozolomide), 티오테파 (thiotepa), 트레오설판 (treosulfan), 메클로레타민 (mechloretamine), 카르보퀀 (carboquone); 아파지퀀 (apaziquone), 포테무스틴 (fotemustine), 글루포스파미드 (glufosfamide), 팔리포스파미드 (palifosfamide), 피포브로만 (pipobroman), 트로포스파미드 (trofosfamide), 우라무스틴 (uramustine), TH-3024, VAL-0834;
백금 화합물: 예컨대 카르보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 엡타플라틴 (eptaplatin), 미리플라틴 (miriplatine) 수화물, 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 로바플라틴 (lobaplatin), 네다플라틴 (nedaplatin), 피코플라틴 (picoplatin), 사트라플라틴 (satraplatin); 로바플라틴 (lobaplatin), 네다플라틴 (nedaplatin), 피코플라틴 (picoplatin), 사트라플라틴 (satraplatin);
DNA 변형제 : 예컨대 암루비신 (amrubicin), 비산트렌 (bisantrene), 데시타빈 (decitabine), 미톡산트론 (mitoxantrone), 프로카르바진 (procarbazine), 트라벡테딘 (trabectedin), 클로파라빈 (clofarabine); 암사크린 (amsacrine), 브로스탈리신 (brostallicin), 픽산트론 (pixantrone), 라로무스틴 (laromustine)1,3;
토포이소머라아제 억제제: 예컨대 에토포시드 (etoposide), 이리노테칸 (irinotecan), 라족산 (razoxane), 소부족산 (sobuzoxane), 테니포시드 (teniposide), 토포테칸 (topotecan); 아모나피드 (amonafide), 벨로테칸 (belotecan), 엘립티늄 아세테이트 (elliptinium acetate), 보렐록신 (voreloxin);
미세소관 조절제: 예컨대 카르바지탁셀 (cabazitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 에리불린 (eribulin), 이자베필론 (ixabepilone), 파클리탁셀 (paclitaxel), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 비노렐빈 (vinorelbine), 빈데신 (vindesine), 빈플루닌 (vinflunine); 포스브레타불린 (fosbretabulin), 테세탁셀 (tesetaxel);
대사길항물질 : 예컨대 아스파라기나아제 (asparaginase)3, 아자시티딘 (azacitidine), 칼슘 레보폴리네이트 (calcium levofolinate), 카페시타빈 (capecitabine), 클라드리빈 (cladribine), 시타라빈 (cytarabine), 에노시타빈 (enocitabine), 플록수리딘 (floxuridine), 플루다라빈 (fludarabine), 플루오로우라실 (fluorouracil), 겜시타빈 (gemcitabine), 메르캅토퓨린 (mercaptopurine), 메토트렉세이트 (methotrexate), 넬라라빈 (nelarabine), 페메트렉세드 (pemetrexed), 프랄라트렉세이트 (pralatrexate), 아자티오프린 (azathioprine), 티오구아닌 (thioguanine), 카르모푸르 (carmofur); 독시플루리딘 (doxifluridine), 엘라시타라빈 (elacytarabine), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 사파시타빈 (sapacitabine), 테가푸르 (tegafur)2,3, 트리메트렉세이트 (trimetrexate);
항암 항생제: 예컨대 블레오마이신 (bleomycin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 레바미솔 (levamisole), 밀테포신 (miltefosine), 미토마이신 C (mitomycin C), 로미뎁신 (romidepsin), 스트렙토조신 (streptozocin), 발루비신 (valrubicin), 지노스타틴 (zinostatin), 조루비신 (zorubicin), 다우노루비신 (daunorubicin), 필카마이신 (plicamycin); 아클라루비신 (aclarubicin), 페플로마이신 (peplomycin), 피라루비신 (pirarubicin);
호르몬/ 안타고니스트 : 예컨대 아바렐릭스 (abarelix), 아비라테론 (abiraterone), 비칼루타미드 (bicalutamide), 부세렐린 (buserelin), 칼루스테론 (calusterone), 클로로트리아니센 (chlorotrianisene), 데가렐릭스 (degarelix), 덱사메타손 (dexamethasone), 에스트라디올 (estradiol), 플루오코르톨론 (fluocortolone), 플루옥시메스테론 (fluoxymesterone), 플루타미드 (flutamide), 풀베스트란트 (fulvestrant), 고세렐린 (goserelin), 히스트렐린 (histrelin), 류프로렐린 (leuprorelin), 메게스트롤 (megestrol), 미토탄 (mitotane), 나파렐린 (nafarelin), 난드롤론 (nandrolone), 닐루타미드 (nilutamide), 옥트레오티드 (octreotide), 프레드니솔론 (prednisolone), 랄록시펜 (raloxifene), 타목시펜 (tamoxifen), 티로트로핀 알파 (thyrotropin alfa), 토레미펜 (toremifene), 트릴로스탄 (trilostane), 트립토렐린 (triptorelin), 디에틸스틸베스트롤 (diethylstilbestrol); 아콜비펜 (acolbifene), 다나졸 (danazol), 데슬로렐린 (deslorelin), 에피티오스타놀 (epitiostanol), 오르테로넬 (orteronel), 엔잘루타미드 (enzalutamide)1,3;
아로마타아제 억제제: 예컨대 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 아나스트로졸 (anastrozole), 엑세메스탄 (exemestane), 파드로졸 (fadrozole), 레트로졸 (letrozole), 테스토락톤 (testolactone); 포르메스탄 (formestane);
소분자 키나아제 억제제: 예컨대 크리조티닙 (crizotinib), 다사티닙 (dasatinib), 엘로티닙 (erlotinib), 이마티닙 (imatinib), 라파티닙 (lapatinib), 닐로티닙 (nilotinib), 파조파닙 (pazopanib), 레고라페닙 (regorafenib), 룩솔리티닙 (ruxolitinib), 소라페닙 (sorafenib), 수니티닙 (sunitinib), 반데타닙 (vandetanib), 베무라페닙 (vemurafenib), 보수티닙 (bosutinib), 제피티닙 (gefitinib), 악시티닙 (axitinib); 아파티닙 (afatinib), 알리세르팁 (alisertib), 다브라페닙 (dabrafenib), 다코미티닙 (dacomitinib), 디나시클립 (dinaciclib), 도비티닙 (dovitinib), 엔자스타우린 (enzastaurin), 니텐다닙 (nintedanib), 레바티닙 (lenvatinib), 리니파닙 (linifanib), 린시티닙 (linsitinib), 마시티닙 (masitinib), 미도스타우린 (midostaurin), 모테사닙 (motesanib), 네라티닙 (neratinib), 오란티닙 (orantinib), 페리포신 (perifosine), 포난티닙 (ponatinib), 라도티닙 (radotinib), 리고세르팁 (rigosertib), 티피파르닙 (tipifarnib), 티반티닙 (tivantinib), 티보자닙 (tivozanib), 트라메티닙 (trametinib), 피마세르팁 (pimasertib), 브리바닙 알라니네이트 (brivanib alaninate), 세디라닙 (cediranib), 아파티닙 (apatinib)4, 카보잔티닙 S-말레이트 (cabozantinib S-malate)1,3, 이브루티닙 (ibrutinib)1,3, 이코티닙 (icotinib)4, 부팔리십 (buparlisib)2, 시파티닙 (cipatinib)4, 코비메티닙 (cobimetinib)1,3, 이데랄리십 (idelalisib)1,3, 페드라티닙 (fedratinib)1, XL-6474;
광감작제 : 예컨대 메톡살렌 (methoxsalen)3; 포르피머 소듐 (porfimer sodium), 탈라포르핀 (talaporfin), 테모포르핀 (temoporfin);
항체: 예컨대 알렘투주맙 (alemtuzumab), 베실레소맙 (besilesomab), 블렌툭시맙 베도틴 (brentuximab vedotin), 세툭시맙 (cetuximab), 데노수맙 (denosumab), 이필리무맙 (ipilimumab), 오파투무맙 (ofatumumab), 파니투무맙 (panitumumab), 리툭시맙 (rituximab), 토시투모맙 (tositumomab), 트라스투주맙 (trastuzumab), 베바시주맙 (bevacizumab), 페르투주맙 (pertuzumab)2,3; 카투막소맙 (catumaxomab), 엘로투주맙 (elotuzumab), 에프라투주맙 (epratuzumab), 파를레투주맙 (farletuzumab), 모가물리주맙 (mogamulizumab), 네시투무맙 (necitumumab), 니모투주맙 (nimotuzumab), 오비누투주맙 (obinutuzumab), 오카라투주맙 (ocaratuzumab), 오레고보맙 (oregovomab), 라무시루맙 (ramucirumab), 릴로투무맙 (rilotumumab), 실툭시맙 (siltuximab), 토실리주맙 (tocilizumab), 잘루투무맙 (zalutumumab), 자놀리무맙 (zanolimumab), 마투주맙 (matuzumab), 달로투주맙 (dalotuzumab)1,2,3, 오나르투주맙 (onartuzumab)1,3, 라코투모맙 (racotumomab)1, 타발루맙 (tabalumab)1,3, EMD-5257974, 니볼루맙 (nivolumab)1,3;
사이토카인: 예컨대 알데스류킨 (aldesleukin), 인터페론 알파2, 인터페론 알파2a3, 인터페론 알파2b2 ,3; 셀모류킨 (celmoleukin), 타소네르민 (tasonermin), 테세류킨 (teceleukin), 오프렐베킨 (oprelvekin)1,3, 재조합 인터페론 베타-1a4;
약물 컨쥬게이트 : 예컨대 데니류킨 디프티톡스 (denileukin diftitox), 이브리투모맙 티욱세탄 (ibritumomab tiuxetan), 이오벤구안 (iobenguane) I123, 프레드니무스틴 (prednimustine), 트라스투주맙 엠탄신 (trastuzumab emtansine), 에스트라무스틴 (estramustine), 겜투주맙 (gemtuzumab), 오조가미신 (ozogamicin), 아플리베르셉트 (aflibercept); 신트레데킨 베수도톡스 (cintredekin besudotox), 에도트레오티드 (edotreotide,), 이노투주맙 오조가미신 (inotuzumab ozogamicin), 납투모맙 에스타페나톡스 (naptumomab estafenatox), 오포르투주맙 모나톡스 (oportuzumab monatox), 테크네티움 (technetium) (99mTc) 아르시투모맙 (arcitumomab)1,3, 빈타폴리드 (vintafolide)1,3;
백신: 예컨대 시푸류셀 (sipuleucel)3; 비테스펜 (vitespen)3, 에메페피무트 (emepepimut)-S3, 온코박스 (oncoVAX)4, 린도페피무트 (rindopepimut)3, 트로박스 (troVax)4, mgN-16014, mgN-17034; 및
기타: 알리트레티노인 (alitretinoin), 벡사로텐 (bexarotene), 보르테조밉 (bortezomib), 에베롤리무스 (everolimus), 이반드론산 (ibandronic acid), 이미퀴모드 (imiquimod), 레날리도미드 (lenalidomide), 레티난 (lentinan), 메티로신 (metirosine), 미파무르티드 (mifamurtide), 파미드론산 (pamidronic acid), 페가스파가제 (pegaspargase), 펜토스타틴 (pentostatin), 시푸류셀 (sipuleucel)3, 시조피란 (sizofiran), 타미바로텐 (tamibarotene), 템시롤리무스 (temsirolimus), 탈리도미드 (thalidomide), 트레티노인 (tretinoin), 비스모데깁 (vismodegib), 졸렌드론산 (zoledronic acid), 보리노스타트 (vorinostat); 셀콕십 (celecoxib), 실렌지타이드 (cilengitide), 엔티노스타트 (entinostat), 에타니다졸 (etanidazole), 가네테스핍 (ganetespib), 이드로녹실 (idronoxil), 이니파립 (iniparib), 익사조밉 (ixazomib), 로니다민 (lonidamine), 니모라졸 (nimorazole), 파노비노스타트 (panobinostat), 페레티노인 (peretinoin), 플리티뎁신 (plitidepsin), 포말리도미드 (pomalidomide), 프로코다졸 (procodazol), 리다포롤리무스 (ridaforolimus), 타스퀴니모드 (tasquinimod), 텔로트리스타트 (telotristat), 티말파신 (thymalfasin), 티라파자민 (tirapazamine), 토세도스타트 (tosedostat), 트라베데르센 (trabedersen), 우베니멕스 (ubenimex), 발스포다르 (valspodar), 겐디신 (gendicine)4, 피시바닐 (picibanil)4, 레오리신 (reolysin)4, 레타스피마이신 히드로클로라이드 (retaspimycin hydrochloride)1,3, 트레바나닙 (trebananib)2,3, 비룰리진 (virulizin)4, 카르필조밉 (carfilzomib)1,3, 엔도스타틴 (endostatin)4, 이뮤코텔 (immucothel)4, 벨리노스타트 (belinostat)3, MGN-17034.
(1 Prop.INN (제안된 국제 비영리 명칭 (Proposed International Nonproprietary Name)); 2 Rec.INN (권장되는 국제 비영리 명칭 (Recommended International Nonproprietary Names)); 3 USAN (미국 채택 명칭 (United States Adopted Name)); 4 INN 없음).
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로 유효량의 추가 활성 성분의 별개의 팩 (pack) 으로 이루어진 키트를 제공한다. 키트는 적합한 컨테이너, 예컨대 박스, 개개의 병, 백 또는 앰플을 포함한다. 키트는 예를 들어, 각각, 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 용해된 또는 동결건조된 형태의 추가 활성 성분을 함유하는, 별개의 앰플을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료(제)", "치료하다" 및 "치료하는" 은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 발병을 역전, 경감, 지연시키거나, 이의 진행을 억제하는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발병한 후에 투여된다. 다른 구현예에서, 치료제는 증상의 부재 하에서 투여된다. 예를 들어, 치료제는 증상의 발병 전 (예를 들어, 증상의 이력을 고려하여 및/또는 유전적 또는 다른 민감성 인자를 고려하여) 민감한 개체에게 투여된다. 치료는 또한, 예를 들어 재발을 예방 또는 지연시키기 위해, 증상이 해결된 후에도 계속된다.
본 발명의 방법에 따라, 화합물 및 조성물은, 상기 언급된 장애의 중증도를 치료 또는 경감시키는데 효과적인 임의의 투여 경로 및 임의의 양을 사용하여 투여된다. 요구되는 정확한 양은 대상의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 작용제, 이의 투여 방식 등에 따라, 대상마다 다를 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 투약 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 바와 같이, 표현 "투약 단위 형태" 는, 치료하고자 하는 환자에게 적절한 작용제의 물리적으로 분리된 단위를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1 일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정한 유효 용량 수준은, 치료하고자 하는 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 이용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료의 지속기간; 이용되는 특정 화합물과 조합으로 또는 우연의 일치로 사용되는 약물, 및 의학 분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함하는, 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 치료하고자 하는 감염의 중증도에 따라, 경구적으로, 직장으로, 비경구적으로, 낭내로 (intracisternally), 질내로, 복강내로, 국소적으로 (분말, 연고 또는 점적액에 의해), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해, 1 일 당 대상 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 및 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg 의 투약량 수준으로, 1 일 1 회 이상 경구적으로 또는 비경구적으로 투여된다.
특정 구현예에서, 식 (I), 및 관련 식의 화합물, 및 다른 활성 성분의 치료적 유효량은, 예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질환 병태 및 이의 중증도, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 좌우되며, 궁극적으로는 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 화합물의 유효량은 일반적으로 1 일 당 수용자 (포유동물) 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 1 일 당 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유동물에 대한 1 일 당 실제량은 통상 70 내지 700 mg 이며, 이 양은 1 일 당 개별 용량으로서 또는 통상 총 1 일 용량이 동일해지도록 1 일 당 일련의 부분 용량으로서 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리학적 기능성 유도체의 유효량은 화합물 그 자체의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다.
특정 구현예에서, 약학적 제형은 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는, 투약 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질환 병태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 포함할 수 있거나, 약학적 제형은 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형은 상기 나타낸 바와 같은, 활성 성분의 1 일 용량 또는 부분 용량, 또는 이의 상응하는 분율을 포함하는 것이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형은 약학 분야에서 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 투약 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 활성 화합물에 더하여, 액체 투약 형태는 임의로 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유한다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아쥬반트, 예컨대 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미, 향미 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은, 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화된다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀전, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액이다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 (U.S.P) 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능 물질의 제조에 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수 용해도를 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성된다. 따라서, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 좌우되며, 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 좌우될 것이다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는, 오일 비히클 중에 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 (depot) 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물) 을 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀전에 화합물을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 주변 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이기 때문에, 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제용 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 상기와 같은 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은, 적어도 하나의 불활성의, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 소듐 카르보네이트, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 또한 임의로 완충제를 포함한다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여, 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용된다. 정제, 당제 (dragees), 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투약 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 및 약학적 제형 분야에 널리 공지된 다른 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 이는 임의로 불투명화제를 함유하며, 이는 또한 임의로, 지연된 방식으로, 활성 성분(들) 을, 오로지 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에 방출하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 포매용 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여, 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용된다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당제, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투약 형태는, 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약학적 제형 분야에 널리 공지된 다른 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는 또한, 일반적인 시행으로서, 불활성 희석제 이외의 부가적인 물질, 예를 들어 정제용 윤활제 및 다른 정제용 보조제, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 임의로 또한 완충제를 포함한다. 이는 임의로 불투명화제를 함유하며, 이는 또한 임의로, 지연된 방식으로, 활성 성분(들) 을, 오로지 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에 방출하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 포매용 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투약 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 필요한 경우, 임의로 요구되는 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 점이액 및 점안액이 또한 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명은 신체로의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 부가적인 이점을 갖는, 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투약 형태는 적절한 매질 중에 화합물을 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 강화제가 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 멤브레인을 제공하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
하나의 구현예에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플에서 TBK 및/또는 IKKε 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플에서 TBK 및/또는 IKKε 또는 이의 돌연변이체의 활성을 양성 방식으로 억제하는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 TBK 및/또는 IKKε 의 생성 및 TBK 및/또는 IKKε 의 상호작용에 영향을 미치고, 이에 의해 영향을 받는 것으로 고려되는 다수의 인자의 평가를 포함하는, TBK 및/또는 IKKε 의 생물학적 역할을 이해하기 위한 고유한 도구로서 시험관내에서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, 본 발명의 화합물이 개발을 촉진시키는 중요한 구조-활성 관계 (SAR) 정보를 제공하기 때문에, TBK 및/또는 IKKε 과 상호작용하는 다른 화합물의 개발에서 유용하다. TBK 및/또는 IKKε 에 결합하는 본 발명의 화합물은, 살아 있는 세포, 고정된 세포, 생물학적 유체, 조직 균질액, 정제된, 자연적 생물학적 물질 등에서 TBK 및/또는 IKKε 를 검출하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다. 예를 들어 이러한 화합물을 표지함으로써, TBK 및/또는 IKKε 를 발현하는 세포를 식별할 수 있다. 또한, TBK 및/또는 IKKε 에 결합하는 이들의 능력을 기반으로 하여, 본 발명의 화합물은 원위치 (in-situ) 염색, FACS (형광-활성화된 세포 분류), 소듐 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE), ELISA (효소-결합 면역흡착 어세이 (enzyme-linked immunoadsorptive assay)) 등, 효소 정제, 또는 투과된 세포 내부에서 TBK 및/또는 IKKε 를 발현하는 세포의 정제에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 다양한 의학적 연구 및 진단적 용도를 위한 시판 연구 시약으로서 이용될 수 있다. 이러한 용도는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 다양한 기능 어세이에서 후보 TBK 및/또는 IKKε 억제제의 활성을 정량화하기 위한 보정 표준으로서의 사용; 무작위 화합물 스크리닝, 즉 TBK 및/또는 IKKε 리간드, 본원에 청구된 TBK 및/또는 IKKε 화합물의 회수를 차단하는데 사용될 수 있는 화합물의 새로운 부류의 탐색에서의 차단제로서의 사용; TBK 및/또는 IKKε 과 동시-결정화에서의 사용, 즉 본 발명의 화합물은 TBK 및/또는 IKKε 에 결합된 화합물의 결정을 형성시켜, x-선 결정학에 의해 효소/화합물 구조의 결정을 가능하게 할 것임; 다른 연구 및 진단 적용, 여기서 TBK 및/또는 IKKε 은 바람직하게는 활성화되거나, 이러한 활성화는 공지된 양의 TBK 및/또는 IKKε 억제제 등에 대하여 편리하게 보정됨; 세포 내 TBK 및/또는 IKKε 의 발현을 결정하기 위한 프로브로서 어세이에서의 사용; 및 TBK 및/또는 IKKε 결합 리간드와 동일한 위치에 결합하는 화합물을 검출하기 위한 어세이의 개발.
본 발명의 화합물은 그 자체로 및/또는 치료 유효성의 진단을 위한 물리적 척도와 조합으로 적용될 수 있다. TBK 및/또는 IKKε-매개 병태를 치료하기 위한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기 화합물의 사용은, 인간 또는 동물에 관계없이, 건강 상태의 직접적인 및 즉각적인 개선을 야기하는 광범위한 치료법에 대한 유망하고 신규한 접근법이다. 본 발명의 경구적으로 생체이용가능하며 활성인 신규한 화학적 독립체는, 환자를 위한 편의성 및 의사에 대한 순응을 개선시킨다.
식 (I) 의 화합물, 이의 염, 이성질체, 호변이성질체, 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체, 라세미체, 유도체, 전구약물 및/또는 대사산물은, 높은 특이성 및 안정성, 낮은 제조 비용 및 편리한 취급성을 특징으로 한다. 이러한 특징은, 교차 반응의 결여가 포함되는 재현가능한 작용, 및 표적 구조와의 신뢰성 있고 안전한 상호작용을 위한 기반을 형성한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 샘플" 은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물 또는 이의 추출물에서 수득한 생검된 물질; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액, 또는 이의 추출물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
생물학적 샘플에서 TBK 및/또는 IKKε 또는 이의 돌연변이체 활성의 조절은 당업자에게 공지된 다양한 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예는 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 보관 및 생물학적 어세이를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예증
일반적인 조건 및 분석 방법
하기 실시예에 기재되는 바와 같이, 특정 예시적인 구현예에서, 화합물은 하기 일반적인 절차에 따라 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 기재하고 있지만, 하기 일반적인 방법 및 당업자에게 공지된 다른 방법이, 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물, 및 이러한 화합물의 각각의 하위부류 및 종류에 적용될 수 있다고 인식될 것이다.
하기 방법, 모식도 및 실시예의 설명에 사용된 기호 및 관례는, 현대 과학 문헌, 예를 들어 [Journal of the American Chemical Society] 또는 [Journal of Biological Chemistry] 에 사용된 것들과 일치한다.
달리 제시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨) 로 표시된다.
모든 반응은 달리 나타내지 않는 한 실온에서 실시된다. 본 발명의 모든 화합물은 발명자에 의해 개발된 방법에 의해 합성하였다.
하기 실시예에서 이용한 화합물은 상기 나타낸 화합물 번호에 상응한다.
일반적으로, 본 발명의 식 (I) 및 관련 식에 따른 화합물은 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 상기와 같은 출발 물질이 상업적으로 입수 가능하지 않은 경우, 표준 합성 기술에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 식 (I) 및 관련 식의 임의의 개별 화합물에 대한 합성 경로는, 각각의 분자의 특정 치환기에 따라 달라질 것이며, 이러한 인자는 당업자에 의해 인지된다. 실시예에서 이하 기재되는 하기 일반적인 방법 및 절차는, 식 (I) 및 관련 식의 화합물의 제조에 이용될 수 있다. 하기 모식도에 기재된 반응 조건, 예컨대 온도, 용매 또는 보조시약 (co-reagent) 은, 단지 예시로서 제시된 것이며 이에 제한되는 것은 아니다. 전형적인 또는 바람직한 실험 조건 (즉 반응 온도, 시간, 시약의 몰 수, 용매 등) 이 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 다른 실험 조건이 또한 사용될 수 있다고 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 것이지만, 이러한 조건은 전형적인 최적화 절차를 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 모든 보호 및 탈보호 방법에 대해서는, [Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994] 및 [Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999] 를 참조한다.
사용된 모든 용매는 상업적으로 입수 가능하며, 추가 정제 없이 사용되었다. 반응은 전형적으로 질소의 불활성 분위기 하에서 무수 용매를 사용하여 수행되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 실리카 겔 60 (0.035-0.070 mm 입자 크기) 를 사용하여 수행되었다.
모든 NMR 실험은 양성자 NMR 의 경우 Bruker 400 BBFO 프로브가 장착된 Bruker Mercury Plus 400 NMR 분광광도계 상에서 400 MHz 에서, 또는 양성자 NMR 의 경우 Bruker 300 BBFO 프로브가 장착된 Bruker Mercury Plus 300 NMR 분광광도계 상에서 300 MHz 에서 기록되었다. 모든 중수소화된 용매는, 참조 신호 (1H 및 13C 모두에 대해 δ 0.00 에서 설정) 로서 사용되었던, 전형적으로 0.03% 내지 0.05% v/v 테트라메틸실란을 함유하였다.
LC-MS 분석은 UFLC 20-AD 시스템 및 LCMS 2020 MS 검출기로 이루어지는 SHIMADZU LC-MS 기기 상에서 수행되었다. 사용된 컬럼은 Shim-pack XR-ODS, 2.2 μm, 3.0 x 50 mm 였다. 3.6 min 의 총 실행 시간으로 2.2 min 에 걸쳐, 95% A (A: 물 중 0.05% TFA) 에서 시작하고 100% B (B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA) 에서 종료하여, 선형 구배를 적용하였다. 컬럼 온도는 1.0 mL/min 의 유량으로 40℃ 였다. 다이오드 어레이 검출기는 200-400 nm 에서 스캔되었다. 질량 분광광도계에는 포지티브 또는 네거티브 모드로 작동되는 전자 분무 이온 공급원 (ES) 이 장착되어 있었다. 질량 분광광도계는 0.6 s 의 스캔 시간으로 m/z 90-900 에서 스캔되었다.
BPD 는 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로란의 약어이다.
실시예 1: 6 -([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 (1)
Figure pct00053
방법 A
6- 클로로 -2- 메톡시 - N,N -디메틸피리딘-3- 카르복사미드 : N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-카르복실산 (190 mg, 1.01 mmol) 의 용액에 HATU (722 mg, 1.90 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (165 mg, 2.03 mmol) 및 DIEA (614 mg, 4.75 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 6 h 동안 35℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 H2O (20 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중 MeOH (0% 에서 10% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-클로로-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 황색 오일 (129 mg, 59%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 214.9 [M+H]+.
방법 37
6-([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드: 디옥산 (6 mL) 중 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (78 mg, 0.26 mmol) 의 용액에 6-클로로-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 (62 mg, 0.29 mmol), Pd(OAc)2(38 mg, 0.17 mmol), Xphos (76 mg, 0.16 mmol) 및 Cs2CO3 (238 mg, 0.73 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 h 동안 120℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 생성 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC 에 의해 정제하여, 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 황색 고체 (27 mg, 22%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.0% 순도, RT = 1.28 min. MS: m/z = 475.2 [M+H]+.
Figure pct00054
실시예 2: 6 -([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시피리딘-3-카르복사미드 (2)
Figure pct00055
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-아미노에탄-1-올 및 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (24 mg, 42%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.9% 순도, RT = 1.60 min. MS: m/z = 491.2 [M+H]+.
Figure pct00056
Figure pct00057
실시예 3: 6 -([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-N-메틸피리딘-3-카르복사미드 (3):
Figure pct00058
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-(메틸아미노)에탄-1-올 및 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산으로부터 합성하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 65% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-N-메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (25 mg, 32%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.6% 순도, RT = 2.68 min. MS: m/z = 505.2 [M+H]+.
Figure pct00059
실시예 4: 6 -{4-[3- 시아노 -4-( 테트라히드로 -피란-4- 일옥시 )-페닐]-피리미딘-2-일아미노}-N-((S)-2,3-디히드록시-프로필)-2-메톡시-니코틴아미드 (4)
Figure pct00060
표제 화합물 (21 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 6-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-피리미딘-2-일아미노}-2-메톡시-니코틴산 (30 mg), DIPEA (26 mg), HUTA (44 mg) 및 (S)-3-아미노-프로판-1,2-디올 (12 mg) 을 사용하여 60% 수율로 합성하였다.
Figure pct00061
실시예 5: 5 -{2-[5-(1,1- 디옥소 - 티오모르폴린 -4-카르보닐)-6- 메톡시 -피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 (5)
Figure pct00062
표제 화합물 (20 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 6-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-피리미딘-2-일아미노}-2-메톡시-니코틴산 (50 mg), DIPEA (43 mg), HATU (74 mg) 및 1,1-디옥소-티오모르폴린 (30 mg) 을 사용하여 31% 수율로 합성하였다.
Figure pct00063
m/z: 565 [M + H]+.
실시예 6: 5 -{2-[6- 메톡시 -5-(3-옥소-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2- 일아 미노]-피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 (6)
Figure pct00064
표제 화합물 (22 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 6-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-피리미딘-2-일아미노}-2-메톡시-니코틴산 (50 mg), DIPEA (43 mg), HUTA (74 mg) 및 피페라진-2-온 (22 mg) 을 사용하여 37% 수율로 합성하였다.
Figure pct00065
실시예 7: 5 -(2-[[6- 메톡시 -5-([6-옥사-3- 아자바이시클로[3.1.1]헵탄 -3-일]카르보닐)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (7):
Figure pct00066
5,6- 디브로모피리딘 -2- 아민 : 5,6-디브로모피리딘-2-아민을 방법 29 를 사용하여 6-브로모피리딘-2-아민 및 NBS 로부터 제조하였다. 최종 생성물을 감압 하 농축하여, 6-아미노-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 황색 고체 (10.00 g, 72%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 250.8 [M+H]+.
방법 43
5- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -2- 아민 : 메탄올 (100 mL) 중 5,6-디브로모피리딘-2-아민 (9.50 g, 37.71 mmol) 에 NaOMe 용액 (MeOH 중 30%, 100 g, 555.55 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 1 h 동안 120℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 포스페이트 완충제 용액 (200 mL, pH=7) 을 첨가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물로부터 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 5-브로모-6-메톡시피리딘-2-아민을 오렌지색 고체 (5.40 g, 71%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 202.8 [M+H]+.
방법 44
메틸 6-아미노-2- 메톡시피리딘 -3- 카르복실레이트 : 메탄올 (50 mL) 중 5-브로모-6-메톡시피리딘-2-아민 (4.50 g, 22.16 mmol) 의 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (950 mg, 1.16 mmol) 를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 탱크를 진공처리하고 CO 로 플러싱하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 16 h 동안 120℃ 에서 20 atm CO 분위기 하에 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 감압 하 농축하고 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 100% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 6-아미노-2-메톡시피리딘-3-카르복실레이트를 황색 고체 (2.07 g, 51%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 182.9 [M+H]+.
Figure pct00067
표제 화합물을 방법 28, T 및 A 를 사용하여 메틸 6-아미노-2-메톡시니코티네이트, 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴, 및 6-옥사-3-아자-바이시클로[3.1.1]헵탄으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[6-메톡시-5-([6-옥사-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일]카르보닐)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 백색 고체 (38 mg, 28%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.8% 순도, RT = 1.50 min. MS: m/z = 529.2 [M+H]+.
Figure pct00068
실시예 8: 6 -([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N-[3-옥사바이시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-3-카르복사미드 (8):
Figure pct00069
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 3-옥사바이시클로[3.1.0]헥산-6-아민 히드로클로라이드 및 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 65% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N-[3-옥사바이시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (20 mg, 54%) 로서 수득하였다. HPLC: 95.8% 순도, RT = 1.96 min. MS: m/z = 529.2 [M+H]+.
Figure pct00070
실시예 9: 6 -{4-[3- 시아노 -4-( 테트라히드로 -피란-4- 일옥시 )-페닐]-피리미딘-2-일아미노}-N-(2-히드록시-시클로펜틸)-2-메톡시-니코틴아미드 (9)
Figure pct00071
표제 화합물 (24 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 6-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-피리미딘-2-일아미노}-2-메톡시-니코틴산 (30 mg), DIPEA (26 mg), HUTA (44 mg) 및 2-아미노-시클로펜탄올 (17 mg) 로부터 67% 수율로 합성하였다.
Figure pct00072
실시예 10: 5 -(2-[[6- 메톡시 -5-([8-옥사-3- 아자바이시클로[3.2.1]옥탄 -3-일]카르보닐)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (10):
Figure pct00073
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 및 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 42% 에서 62% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[6-메톡시-5-([8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르보닐)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 백색 고체 (25 mg, 66%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.5% 순도, RT = 1.86 min. MS: m/z = 543.2 [M+H]+.
Figure pct00074
실시예 11: 5 -(2-[[6- 메톡시 -5-([2-옥사-5- 아자바이시클로[2.2.2]옥탄 -5-일]카르보닐)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (11):
Figure pct00075
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 비스(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.2]옥탄) 옥살산 및 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 40% 내지 70% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[6-메톡시-5([2-옥사-5-바이시클로[2.2.2]옥탄-5-일]카르보닐)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 백색 고체 (20 mg, 66%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.8% 순도, RT =1.19 min. MS: m/z =543.3 [M+H]+.
Figure pct00076
실시예 12: 5 -(2-[[5-([ 헥사히드로 -1H- 푸로[3,4-c]피롤 -5-일]카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (12):
Figure pct00077
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 및 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[5-([헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5-일]카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 백색 고체 (40 mg, 88%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.5% 순도, RT = 1.53 min. MS: m/z = 543.2 [M+H]+.
Figure pct00078
실시예 13: 6 -{4-[3- 시아노 -4-( 테트라히드로 -피란-4- 일옥시 )-페닐]-피리미딘-2-일아미노}-2-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 (13)
Figure pct00079
표제 화합물 (20 mg) 을 6-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-피리미딘-2-일아미노}-2-메톡시-니코틴산 (50 mg), DIPEA (43 mg), HUTA (74 mg) 및 피페리딘-4-카르복실산 (17 mg) 으로부터 31% 수율로 합성하였다.
Figure pct00080
실시예 14: 6 -([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-카르복사미드 (14):
Figure pct00081
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 1-메틸피페리딘-4-아민 및 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 46% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (22 mg, 27%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.2% 순도, RT = 1.41 min. MS: m/z = 544.3 [M+H]+.
Figure pct00082
실시예 15: 5 -(2-{5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-6- 메톡시 -피리딘-2-일아미노}-피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 (15)
Figure pct00083
표제 화합물 (20 mg) 을 방법 A 를 사용하여 6-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-피리미딘-2-일아미노}-2-메톡시-니코틴산 (30 mg), DIPEA (26 mg), HUTA (44 mg) 및 2-피페라진-1-일-에탄올 (17 mg) 로부터 52% 수율로 합성하였다.
Figure pct00084
실시예 16: 5 -(2-[[6- 메톡시 -5-([3-옥사-9- 아자바이시클로[3.3.1]노난 -9-일]카르보닐)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (16):
Figure pct00085
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난 히드로클로라이드 및 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 40% 에서 70% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[6-메톡시-5-([3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-9-일]카르보닐)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 백색 고체 (27 mg, 87%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.6% 순도, RT = 3.13 min. MS: m/z =557.3 [M+H]+.
Figure pct00086
실시예 17: 5-(2-[[5-([7-히드록시-3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-9-일]카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (17):
Figure pct00087
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-7-올 히드로클로라이드 및 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm，5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 65% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[5-([7-히드록시-3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-9-일]카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 백색 고체 (17 mg, 42%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.3% 순도, RT = 1.29 min. MS: m/z =573.3 [M+H]+.
Figure pct00088
실시예 18: 5 -(2-[[6- 메톡시 -5-([5- 메틸 -2,5- 디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 -2-일]카르보닐)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (18):
Figure pct00089
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 및 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 40% 에서 70% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[6-메톡시-5-([5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일]카르보닐)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 백색 고체 (30 mg, 43%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.0% 순도, RT =1.38 min. MS: m/z =556.3 [M+H]+.
Figure pct00090
실시예 19 & 실시예 20: 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N-[(1R,5S,6S)-3-메틸-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-6-일]피리딘-3-카르복사미드 & 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N-[(1R,5S,6R)-3-메틸-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-6-일]피리딘-3-카르복사미드:
Figure pct00091
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 3-메틸-3-아자-바이시클로[3.1.1]헵탄-6-아민 및 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 시스 (cis) 및 트랜스 (trans) 이성질체 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N-[(1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-6-일]피리딘-3-카르복사미드 및 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N-[(1R,5S,6r)-3-메틸-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-6-일]피리딘-3-카르복사미드를 분리하였다.
6-([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2- 메톡시 -N-[(1R,5S,6S)-3-메틸-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-6-일]피리딘-3-카르복사미드 (20): (12 mg, 24%, 옅은 황색 고체) HPLC: 91.7% 순도, RT = 1.91 min. MS: m/z = 556.3 [M+H]+.
Figure pct00092
6-([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2- 메톡시 -N-[(1R,5S,6R)-3-메틸-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-6-일]피리딘-3-카르복사미드 (19): (14 mg, 15%, 황백색 고체) HPLC:98.8% 순도, RT = 1.06 min. MS: m/z = 556.4 [M+H]+.
Figure pct00093
Figure pct00094
실시예 21: 6 -((4-(3- 시아노 -4-(( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 옥시 )페닐)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)니코틴아미드 (21):
Figure pct00095
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 및 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 65% 에서 85% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)니코틴아미드를 황백색 고체 (9 mg, 8%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.3% 순도, RT = 2.76 min. MS: m/z = 556.3 [M+H]+.
Figure pct00096
실시예 22: 6 -([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 (22):
Figure pct00097
표제 화합물을 방법 A, 37, 17 및 28 을 사용하여 6-클로로니코틴산, 디메틸아민 히드로클로라이드, tert-부틸 카르바메이트 및 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 40% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 황백색 고체 (40 mg, 3.6%, 4 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.1% 순도, RT = 1.31 min. MS: m/z = 445.1 [M+H]+.
Figure pct00098
실시예 23: 5 -([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드 (23):
Figure pct00099
표제 화합물을 방법 A, 37, 17 및 28 을 사용하여 5-클로로피콜린산, 디메틸아민 히드로클로라이드, tert-부틸 카르바메이트 및 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 65% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드를 백색 고체 (65 mg, 13%, 4 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.1% 순도, RT = 1.04 min. MS: m/z = 445.1 [M+H]+.
Figure pct00100
실시예 24: 6 -([4-[6- 시아노 -5-(옥산-4- 일옥시 )피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 (24):
Figure pct00101
6-아미노-4- 메톡시 - N,N -디메틸피리딘-3- 카르복사미드 : 6-아미노-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 방법 17 및 28 을 사용하여 6-클로로-4-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드 및 tert-부틸 카르바메이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 감압 하 농축하여, 6-아미노-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 황색 고체 (399 mg, 64%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. MS: m/z = 196.0 [M+H]+.
방법 42
3-(옥산-4- 일옥시 )-6-( 트리부틸스탄닐 )피리딘-2- 카르보니트릴 : -78℃ 에서, THF (5 mL) 중 6-브로모-3-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르보니트릴 (115 mg, 0.41 mmol) 의 용액에 헥산 중 n-BuLi (0.24 mL, 0.60 mmol, 2.5 M) 을 적가하였다. 생성 용액을 30 min 동안 -78℃ 에서 교반한 후, 트리부틸(클로로)스탄난 (158 mg, 0.48 mmol) 을 첨가하였다. 생성 혼합물을 1 h 동안 -78℃ 에서 교반하고, -40℃ 까지 가온하고, 추가 2 h 동안 -40℃ 에서 교반을 지속하였다. 반응이 실시되었을 때, 물 (20 mL) 을 첨가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 15% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-(옥산-4-일옥시)-6-(트리부틸스탄닐)피리딘-2-카르보니트릴을 황색 오일 (65 mg, 32%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 495.1 [M+H]+.
6-([4-[6- 시아노 -5-(옥산-4- 일옥시 )피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드: 표제 화합물을 방법 28 을 사용하여 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-6-(트리부틸스탄닐)피콜리노니트릴, 2,4-디클로로피리미딘 및 6-아미노-4-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[6-시아노-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (10 mg, 19%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.63 min. MS: m/z = 476.1 [M+H]+.
Figure pct00102
실시예 25: 5 -([4-[6- 시아노 -5-(옥산-4- 일옥시 )피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-3-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드 (25):
Figure pct00103
표제 화합물을 방법 28 을 사용하여 6-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피콜리노니트릴 및 5-아미노-3-메톡시-N,N-디메틸피콜린아미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 15% 에서 45% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-([4-[6-시아노-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-3-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드를 황백색 고체 (16 mg, 89%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.3% 순도, RT = 3.32 min. MS: m/z = 476.1 [M+H]+.
Figure pct00104
실시예 26: 6 -([4-[6- 시아노 -5-(옥산-4- 일옥시 )피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 (26):
Figure pct00105
표제 화합물을 방법 28 을 사용하여 6-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피콜리노니트릴 및 6-아미노-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[6-시아노-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (27 mg, 37%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.1% 순도, RT = 11.2 min. MS: m/z = 476.2 [M+H]+.
Figure pct00106
실시예 27: 6 -([4-[6- 시아노 -5-(옥산-4- 일옥시 )피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 (27):
Figure pct00107
6-([4-[6- 시아노 -5-(옥산-4- 일옥시 )피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)- N,N -디메틸피리딘-3-카르복사미드. 6-([4-[6-시아노-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 방법 28 을 사용하여 6-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피콜리노니트릴 및 6-아미노-N,N-디메틸니코틴아미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[6-시아노-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (29 mg, 30%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.0% 순도, RT = 1.00 min. MS: m/z = 446.2 [M+H]+.
Figure pct00108
실시예 28: 5 -([4-[6- 시아노 -5-(옥산-4- 일옥시 )피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드 (28):
Figure pct00109
표제 화합물을 방법 28 을 사용하여 6-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피콜리노니트릴 및 5-아미노-N,N-디메틸피콜린아미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 15% 에서 45% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-([4-[6-시아노-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드를 황백색 고체 (35 mg, 20%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.5% 순도, RT = 1.58 min. MS: m/z = 446.1 [M+H]+.
Figure pct00110
실시예 29: N-[1- 아자바이시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-6-([4-[6- 시아노 -5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복사미드 (29):
Figure pct00111
표제 화합물을 방법 23, 12a, 28, T 및 A 를 사용하여 4-클로로피리미딘-2-아민, 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-6-(트리메틸스탄닐)피콜리노니트릴, 메틸 6-클로로-2-메톡시니코티네이트 및 퀴누클리딘-3-아민으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 40% 에서 80% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. N-[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-6-([4-[6-시아노-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (15 mg, 2.1%, 6 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 92.5% 순도, RT = 1.42 min. MS: m/z = 557.1 [M+H]+.
Figure pct00112
실시예 30: 6 -[2-([6- 메톡시 -5-[(피페리딘-1-일)카르보닐]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-3-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르보니트릴 (30):
Figure pct00113
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 피페리딘 및 6-([4-[6-시아노-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 54% 에서 73% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-[2-([6-메톡시-5-[(피페리딘-1-일)카르보닐]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-3-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르보니트릴을 백색 고체 (19 mg, 39%) 로서 수득하였다. HPLC: 94.0% 순도, RT = 1.76 min. MS: m/z = 516.3 [M+H]+.
Figure pct00114
실시예 31: 6 -[2-([6- 메톡시 -5-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-3-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르보니트릴 (31):
Figure pct00115
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 1-메틸피페라진 및 6-([4-[6-시아노-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 41% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-[2-([6-메톡시-5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-3-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르보니트릴을 백색 고체 (14 mg, 28%) 로서 수득하였다. HPLC: 93.8% 순도, RT = 5.29 min. MS: m/z = 531.3 [M+H]+.
Figure pct00116
실시예 32: 6-(2-[[6-메톡시-5-([6-옥사-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일]카르보닐)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-3-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르보니트릴 (32):
Figure pct00117
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 6-옥사-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄 및 6-([4-[6-시아노-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 40% 에서 56% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-(2-[[6-메톡시-5-([6-옥사-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일]카르보닐)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-3-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르보니트릴을 백색 고체 (17 mg, 24%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.1% 순도, RT = 2.44 min. MS: m/z = 530.1 [M+H]+.
Figure pct00118
실시예 33: 5 -(2-(6- 메톡시 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2- 일아미노 )피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴 (33)
Figure pct00119
1-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-4- 메틸피페라진 : 톨루엔 (10 mL) 중 3-브로모-2-메톡시피리딘 (950 mg, 5.05 mmol) 에 1-메틸피페라진 (685 mg,6.85 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (265 mg, 0.26 mmol), Davephos (303 mg, 0.77 mmol), t-BuONa (739 mg, 7.69 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성 용액을 1.5 h 동안 60℃ 에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 물 (20 mL) 을 첨가하여 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 감압 하 농축하고, 잔류물을 EtOAc 중 MeOH (0% 에서 90% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피페라진을 갈색 오일 (625 mg, 60%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 208.3 [M+H]+.
1-(6- 브로모 -2- 메톡시피리딘 -3-일)-4- 메틸피페라진 : -30℃ 에서, DMF (14 mL) 중 1-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피페라진 (625 mg, 3.02 mmol) 의 용액에 DMF (7 mL) 중 NBS (637 mg, 3.58 mmol) 의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성 용액을 30 min 동안 -30℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응을 물 (20 mL) 을 첨가하여 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 감압 하 농축하고, 잔류물을 EtOAc 중 MeOH (0% 에서 80% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-(6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피페라진을 갈색 고체 (745 mg, 86%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 286.2 [M+H]+.
6- 메톡시 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2- 아민 : 에탄-1,2-디올 (9 mL) 중 1-(6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피페라진 (745 mg, 2.60 mmol) 의 용액에 NH3 (9 mL, 24 mmol, 7 M), Cu2O (24 mg, 0.17 mmol) 의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성 용액을 12 h 동안 100℃ 에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 물 (20 mL) 을 첨가하여 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 감압 하 농축하고, 잔류물을 C18 겔 컬럼 상에 적용하고, 물 중 MeCN (0% 에서 1% 구배, 30 min 내) 으로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민을 갈색 오일 (265 mg, 46%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 223.2 [M+H]+.
5-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-2-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 )벤조니트릴: 디옥산 (30 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (3 g, 20.14 mmol) 의 용액에 2-(옥산-4-일옥시)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴 (6.6 g, 20.05 mmol), Pd(PPh3)4 (400 mg, 0.35 mmol), 포타슘 카르보네이트 (5.4 g, 39.07 mmol), H2O (9 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 생성 용액을 16 h 동안 90℃ 에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 물 (150 mL) 을 첨가하여 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트 (250 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 감압 하 농축하고, 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 70% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 회색 고체 (2.80 g, 44%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 316.3 [M+H]+.
5-(2-(6- 메톡시 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2- 일아미노 )피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴: 디옥산 (1 mL) 중 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (7 mg, 0.02 mmol) 의 용액에 6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (10 mg, 0.04 mmol), Pd(OAc)2 (1 mg, 0.20 equiv), BINAP (5.6 mg, 0.01 mmol), Cs2CO3 (22 mg, 0.06 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성 용액을 4 h 동안 90℃ 에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 물 (3 mL) 을 첨가하여 켄칭하였다. 생성 용액을 DCM (10 mL x 3) 으로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm 5 um; 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 MeCN, 20% 에서 40% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 황색 고체 (9.7 mg, 90%) 로서 수득하였다. HPLC: 96.6% 순도, RT = 1.42 min. MS: m/z = 502.2 [M+H]+.
Figure pct00120
실시예 34: 5 -[2-[(5-[[2-(디메틸아미노)에틸]( 메틸 )아미노]-6- 메톡시피리딘 -2-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드 (34):
Figure pct00121
방법 N1
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2- 메톡시 -N- 메틸피리딘 -3- 아민 : 톨루엔 (10 mL) 중 3-브로모-2-메톡시피리딘 (950 mg, 5.05 mmol) 의 용액에 [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아민 (618 mg, 6.04 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (265 mg, 0.26 mmol), Davephos (303 mg, 0.77 mmol) 및 t-BuONa (739 mg,7.69 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 1.5 h 동안 60℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 감압 하 농축하고 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 53% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-N-메틸피리딘-3-아민을 황색 고체 (349 mg, 33%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 210.0 [M+H]+.
방법 29
6- 브로모 -N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2- 메톡시 -N- 메틸피리딘 -3- 아민 : -30℃ 에서, N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-N-메틸피리딘-3-아민 (179 mg, 0.86 mmol) 의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 NBS (166 mg, 0.93 mmol) 의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성 혼합물을 30 min 동안 -30℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 H2O (10 mL) 로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 물 중 MeOH (1% 에서 68% 구배, 30 min 내) 로 용리하는 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-N-메틸피리딘-3-아민을 갈색 고체 (39 mg, 16%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 288.0 [M+H]+.
방법 28a
5-[2-[(5-[[2-(디메틸아미노)에틸]( 메틸 )아미노]-6- 메톡시피리딘 -2-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드 : 1,4-디옥산 (14 mL) 중 6-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-N-메틸피리딘-3-아민 (68 mg, 0.24 mmol) 의 용액에 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (69 mg, 0.23 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (12 mg, 0.01 mmol), BINAP (15 mg, 0.02 mmol) 및 Cs2CO3 (150 mg, 0.46 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 3 h 동안 100℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 감압 하 농축하고 잔류물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% HCl 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[2-[(5-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-6-메톡시피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드를 황색 고체 (21 mg, 17%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.1% 순도, RT = 2.22 min. MS: m/z = 504.2 [M+H]+.
Figure pct00122
실시예 35: 2 -[[6-([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-일](메틸)아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 히드로클로라이드 (35)
Figure pct00123
방법 K
에틸 2-[(6- 클로로 -2- 메톡시피리딘 -3-일)아미노]아세테이트: N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-아민 (210 mg, 1.32 mmol) 의 용액에 소듐 히드라이드 (35 mg, 1.45 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 30 min 동안 0℃ 에서 교반한 후, 에틸 2-브로모아세테이트 (299 mg, 1.79 mmol) 를 천천히 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 6 h 동안 100℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 물 (10 mL) 을 첨가하여 켄칭하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거하여, 에틸 2-[(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)아미노]아세테이트를 황색 고체 (223 mg, 69%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 259.0 [M+H]+.
방법 56
에틸 2-[(6- 클로로 -2- 메톡시피리딘 -3-일)( 메틸 )아미노]아세테이트: N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (107 mg, 0.36 mmol) 의 용액에 에틸 2-[(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)(메틸)아미노]아세테이트 (71 mg, 0.27 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (37 mg, 0.05 mmol), Xphos (36 mg, 0.08 mmol), Cs2CO3 (247 mg, 0.76 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 3 h 동안 110℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 고체를 여과해내었다. 용액을 감압 하 농축하고, 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 100% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 2-[[6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-일](메틸)아미노]아세테이트를 황색 고체 (122 mg, 86%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 519.8 [M+H]+.
2-[[6-([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2- 메 톡시피리딘-3-일](메틸)아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 히드로클로라이드 : 표제 화합물을 방법 T 및 A 를 사용하여 에틸 2-((6-(4-(3-시아노-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시피리딘-3-일)(메틸)아미노)아세테이트 및 디메틸아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% HCl 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시피리딘-3-일](메틸)아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 히드로클로라이드를 갈색 고체 (7 mg, 5.4%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 97.2% 순도, RT =1.04 min. MS: m/z =518.3 [M+H]+.
Figure pct00124
실시예 36: 5 -[2-([6- 메톡시 -5-[ 시스 -3,4,5- 트리메틸피페라진 -1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (36)
Figure pct00125
표제 화합물을 방법 N1 및 37a 를 사용하여 3-브로모-6-클로로-2-메톡시피리딘, (2R,6S)-1,2,6-트리메틸피페라진 및 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 62% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[2-([6-메톡시-5-[시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (26 mg, 13%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 95.5% 순도, RT = 4.32 min. MS: m/z = 530.2 [M+H]+.
Figure pct00126
실시예 37: 5 -[2-([5-[ 시스 -2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6- 메톡시피리딘 -2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (37)
Figure pct00127
표제 화합물을 방법 N2 및 37a 를 사용하여 3-브로모-6-클로로-2-메톡시피리딘, (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린 및 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 52% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[2-([5-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6-메톡시피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 황색 고체 (24 mg, 4.6%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 95.0% 순도, RT = 5.89 min. MS: m/z = 517.2 [M+H]+.
Figure pct00128
실시예 38: 5 -[2-([5-[ 시스 -3,5-디메틸-4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]-6-메톡시피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (38)
Figure pct00129
5-[2-([5-[ 시스 -3,5-디메틸-4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]-6-메톡시피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴: 5-[2-([5-[시스-3,5-디메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]-6-메톡시피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 방법 27, 35, N1 및 37a 를 사용하여 (3S,5R)-tert-부틸 3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트, 옥세탄-3-온, 3-브로모-6-클로로-2-메톡시피리딘 및 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[2-([5-[시스-3,5-디메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]-6-메톡시피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (20 mg, 0.2%, 4 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.4% 순도, RT = 4.64 min. MS: m/z = 572.1 [M+H]+.
Figure pct00130
실시예 39: 5 -(2-[[6- 메톡시 -5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드 (39)
Figure pct00131
방법 11
5-(2-[[6- 메톡시 -5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드 : 디옥산 (6 mL) 중 5-브로모-6-메톡시피리딘-2-아민 (475 mg, 2.34 mmol) 의 용액에 tert-부틸 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 (1425 mg, 4.61 mmol), Pd(OAc)2(55 mg, 0.24 mmol), S-phos (203 mg, 0.49 mmol) 및 K3PO4 용액 (2 mL 물 중 1570 mg, 7.40 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 3 h 동안 120℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 감압 하 농축하고 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 60% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 4-(6-아미노-2-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (437 mg, 61%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 306.1 [M+H]+.
방법 15
5-(2-[[6- 메톡시 -5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드 : MeOH (30 mL) 중 tert-부틸 4-(6-아미노-2-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 (380 mg, 1.24 mmol) 의 용액에 팔라듐 탄소 (400 mg, 3.76 mmol) 를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 탱크를 진공처리하고 수소로 플러싱하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 수소 벌룬 (balloon) 을 사용하여 수소 분위기 하에 5 h 동안 수소화하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하 농축하여, tert-부틸 4-(6-아미노-2-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (368 mg, 96%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 307.9 [M+H]+.
5-(2-[[6- 메톡시 -5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드 : 5-(2-[[6-메톡시-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드를 방법 28 및 17a 를 사용하여 tert-부틸 4-(6-아미노-2-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge BEH C18 OBD Prep 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% HCl 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[6-메톡시-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드를 황색 고체 (23 mg, 14%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 92.3% 순도, RT = 1.38 min. MS: m/z =487.1 [M+H]+.
Figure pct00132
실시예 40: 5 -(2-[[6- 메톡시 -5-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (40):
Figure pct00133
표제 화합물을 방법 11, 15 및 28 을 사용하여 5-브로모-6-메톡시피리딘-2-아민, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴로 용리하는 (0% 에서 50% 구배, 30 min 내) 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 5-(2-[[6-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (96 mg, 36%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 97.9% 순도, RT =1.80 min. MS: m/z =501.3 [M+H]+.
Figure pct00134
실시예 41: 5 -[2-[(6- 메톡시 -5-[[(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노] 메틸 ]피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드 (41):
Figure pct00135
방법 27a
N-[(6- 클로로 -2-메톡시피리딘-3- 일 )메틸]-1-메틸피페리딘-4-아민: MeOH (2 mL) 중 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-카르발데히드 (95 mg, 0.55 mmol) 의 용액에 1-메틸피페리딘-4-아민 (63 mg, 0.55 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성 용액을 30 min 동안 실온에서 교반한 후, AcOH (0.03 mL, 0.50 mmol) 및 소듐 보란카르보니트릴 (35 mg, 0.56 mmol) 을 차례대로 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 22 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 용액 (10 mL) 에 의해 켄칭하였다. 생성 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL x 3) 으로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거하여, N-[(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸]-1-메틸피페리딘-4-아민을 무색 오일 (131 mg, 87%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 270.1 [M+H]+
5-[2-[(6-메톡시-5-[[(1-메틸피페리딘-4- 일)아미노 ]메틸]피리딘-2- 일)아미노 ]피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드: 5-[2-[(6-메톡시-5-[[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]메틸]피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드를 방법 28 을 사용하여 N-[(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸]-1-메틸피페리딘-4-아민 및 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% HCl 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[2-[(6-메톡시-5-[[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]메틸]피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드를 백색 고체 (28 mg, 17%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.5% 순도, RT =3.82 min. MS: m/z =530.3 [M+H]+.
Figure pct00136
실시예 42: 5 -(2-[[6- 메톡시 -5-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (42):
Figure pct00137
표제 화합물을 방법 11, 15, 36 및 14 를 사용하여 5-브로모-6-메톡시피리딘-2-아민, tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2H-피롤-1(5H)-카르복실레이트, 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴 및 포르말린으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 50% 구배, 10 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[6-메톡시-5-(1-메틸피롤리딘-3-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 백색 고체 (14 mg, 10%, 4 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 94.6% 순도, RT = 3.00 min. MS: m/z = 487.2 [M+H]+.
Figure pct00138
실시예 43: 5 -(2-[[5-(3- 플루오로 -1- 메틸피페리딘 -4-일)-6- 메톡시피리딘 -2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (43)
Figure pct00139
방법 47
tert -부틸 ( 3R,4S )-3- 플루오로 -4-[[(4-메틸벤젠)술포닐]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트: 0℃ 에서, 디클로로메탄 (8 mL) 중 tert-부틸(3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.87 mmol) 의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (10 mg, 0.09 mmol), 트리에틸아민 (184 mg, 1.80 mmol) 을 첨가하였다. 그런 다음, 생성 용액을 디클로로메탄 중 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드의 용액 (0.25 M, 3.6 mL, 0.90 mmol) 을 0℃ 에서 적가하였다. 생성 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 30% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-[[(4-메틸벤젠)술포닐]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 황백색 고체 (94 mg, 29%) 로서 수득하였다.
방법 48
tert -부틸 4-(6- 클로로 -2-메톡시피리딘-3- 일 )-3-플루오로 피페리딘 -1-카르복실레이트: DMA (7.5 mL) 중 3-브로모-6-클로로-2-메톡시피리딘 (95 mg, 0.43 mmol) 의 용액에 tert-부틸 3-플루오로-4-[[(4-메틸벤젠)술포닐]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.24 mmol), 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸피리딘-2-일)피리딘 (25 mg, 0.09 mmol), 4-에틸피리딘 (48 mg, 0.44 mmol), NiBr2.글라임 (29 mg, 0.09 mmol), KI (38 mg, 0.23 mmol) 및 Mn (38 mg, 0.69 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 100℃ 에서 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물 중 불용성 고체를 여과해내고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 100% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 옅은 황색 고체 (27 mg, 18%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 345.1 [M+H]+
5-(2-[[5-(3- 플루오로 -1- 메틸피페리딘 -4-일)-6- 메톡시피리딘 -2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴: 5-(2-[[5-(3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-6-메톡시피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 방법 37 및 14 를 사용하여 tert-부틸 4-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴 및 (HCHO)n 으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 5% 에서 52% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[5-(3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-6-메톡시피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 황색 고체 (1.5 mg, 2.2%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 96.8% 순도, RT = 4.77 min. MS: m/z = 519.0 [M+H]+.
Figure pct00140
실시예 44: 2-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 (44):
Figure pct00141
표제 화합물을 방법 28 을 사용하여 6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 및 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)이소니코티노니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% HCl 사용) 중 아세토니트릴, 10% 에서 40% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드를 오렌지색 고체 (9 mg, 8%) 로서 수득하였다. HPLC: 92.8% 순도, RT = 2.17 min. MS: m/z = 503.2 [M+H]+.
Figure pct00142
실시예 45: 2 -(2-[[6- 메톡시 -5-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-4-카르보니트릴 (45):
Figure pct00143
표제 화합물을 방법 28 을 사용하여 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-4-카르보니트릴 및 6-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-아민으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 65% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-(2-[[6-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-4-카르보니트릴을 옅은 황색 고체 (53 mg, 37%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.9% 순도, RT = 1.83 min. MS: m/z = 502.2 [M+H]+.
Figure pct00144
실시예 46: 6 -(2-[[6- 메톡시 -5-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-3-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르보니트릴 (46):
Figure pct00145
표제 화합물을 방법 28 을 사용하여 6-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르보니트릴 및 6-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-아민으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 59% 에서 59% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-(2-[[6-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-3-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르보니트릴을 황색 고체 (29 mg, 28%) 로서 수득하였다. HPLC: 96.1% 순도, RT = 1.00 min. MS: m/z = 502.2 [M+H]+.
Figure pct00146
Figure pct00147
실시예 47: 5 -([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드 (47):
Figure pct00148
표제 화합물을 방법 37, 17 및 36 을 사용하여 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴, 2,4-디클로로피리미딘 및 6-아미노-5-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드를 백색 고체 (13 mg, 7.4%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 93.1% 순도, RT = 1.18 min. MS: m/z = 475.0 [M+H]+.
Figure pct00149
실시예 48: 5 -([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-6-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드 (48):
Figure pct00150
표제 화합물을 방법 38 및 36 을 사용하여 5-브로모-6-메톡시-N,N-디메틸피콜린아미드, 5-아미노-6-메톡시-N,N-디메틸피콜린아미드 및 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-6-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드를 백색 고체 (10 mg, 4.4%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.52 min. MS: m/z = 475.2 [M+H]+.
Figure pct00151
실시예 49: 6 -([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 (49)
Figure pct00152
방법 T
6- 클로로 -4-메톡시 피리딘 -3-카르복실산: THF (10 mL) 중 메틸 6-클로로-4-메톡시피리딘-3-카르복실레이트 (804 mg, 3.99 mmol) 의 용액에 물 (2.5 mL) 중 LiOH (299 mg, 12.50 mmol) 의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 수소 클로라이드 용액 (2 mol/L) 을 사용하여 반응 혼합물의 pH 값을 2-3 으로 조정하였다. 생성 혼합물을 감압 하 농축하고, 남아있는 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거하여, 6-클로로-4-메톡시피리딘-3-카르복실산을 황백색 고체 (770 mg, 90%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 188.1 [M+H]+.
방법 32
6- 클로로 -4-메톡시 피리딘 -3-카르보닐 클로라이드: 0℃ 에서, THF (8 mL) 중 6-브로모-4-메톡시피리딘-3-카르복실산 (670 mg, 2.85 mmol) 의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 mL) 및 옥살릭 디클로라이드 (2.81 g, 22.30 mmol) 를 차례로 첨가하였다. 생성 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 감압 하 농축하여, 6-클로로-4-메톡시피리딘-3-카르보닐클로라이드를 황색 고체 (850 mg, 미정제물) 로서 수득하였다.
방법 33
6- 클로로 -4-메톡시- N,N - 디메틸피리딘 -3-카르복사미드: 디클로로메탄 (10 mL) 중 디메틸아민 히드로클로라이드 (485 mg, 5.94 mmol) 의 용액에 DIEA (2 mL) 및 6-클로로-4-메톡시피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (850 mg, 미정제물) 를 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물 감압 하 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 70% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-클로로-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 황색 오일 (706 mg, 92%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. MS: m/z = 215.2 [M+H]+.
방법 34
5-(2- 클로로피리미딘- 4- 일 )-2-( 옥산 -4-일옥시)벤조니트릴): 디옥산 (30 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (3.00 g, 20.14 mmol) 의 용액에 2-(옥산-4-일옥시)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴 (6.60 g, 20.05 mmol), Pd(PPh3)4 (400 mg, 0.35 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 용액 (9 mL 물 중 5.40 g, 39.07 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 16 h 동안 90℃ 에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL) 에 의해 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 66% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 회색 고체 (2.80 g, 44%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 316.0 [M+H]+.
방법 28
tert -부틸 N-[4-[3-시아노-4-( 옥산 -4-일옥시)페닐]피리미딘-2- 일 ]카르바메이트: 디옥산 (25 mL) 중 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (930 mg, 3.0 mmol) 의 용액에 tert-부틸 카르바메이트 (450 mg, 3.8 mmol), Pd(OAc)2 (70 mg, 0.3 mmol), BINAP (590 mg, 0.9 mmol) 및 Cs2CO3 (1550 mg, 4.8 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 3 h 동안 120℃ 에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하고 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 66% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 N-[4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]카르바메이트를 황색 고체 (680 mg, 58%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 397.3 [M+H]+.
방법 35
5-(2-아미노 피리미딘- 4- 일 )-2-( 옥산 -4-일옥시)벤조니트릴: DCE (24 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]카르바메이트 (500 mg, 0.99 mmol) 의 용액에 TFA (8.90 g, 91.55 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 생성 용액을 12 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 생성 혼합물을 감압 하 농축하여, 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 황색 고체 (350 mg, 미정제물) 로서 수득하였다.
6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드: 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 방법 28 을 사용하여 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 및 6-클로로-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254/220 nm. 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (20 mg, 12%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 95.0% 순도, RT = 1.31 min. MS: m/z = 475.1 [M+H]+.
Figure pct00153
실시예 50: 5 -([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-3-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드 (50):
Figure pct00154
방법 36
5-([4-[3-시아노-4-( 옥산 -4-일옥시)페닐]피리미딘-2- 일]아미노 )-3-메톡시- N,N -디메틸피리딘-2-카르복사미드: DMF (10 mL) 중 5-브로모-3-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드 (100 mg, 0.39 mmol) 의 용액에 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (280 mg, 0.94 mmol), Cs2CO3 (377 mg,1.16 mmol), PCy3.HBF4 (85 mg, 0.23 mmol) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (80 mg, 0.08 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 min 동안 160℃ 에서 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응이 실시되었을 때, 생성 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254/220 nm. 5-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-3-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드를 백색 고체 (15 mg, 8%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.6% 순도, RT = 2.45 min. MS: m/z = 475.2 [M+H]+.
Figure pct00155
실시예 51: 6 -([4-[4- 시아노 -5-(옥산-4- 일옥시 )피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 (51):
Figure pct00156
방법 12a
2-(2- 클로로피리미딘- 4- 일 )-5-( 옥산 -4-일옥시)피리딘-4-카르보니 트릴 : 디옥산 (8 mL) 중 5-(옥산-4-일옥시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘-4-카르보니트릴 (540 mg, 1.47 mmol) 의 용액에 2,4-디클로로피리미딘 (230 mg, 1.54 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (255.02 mg, 0.22 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 h 동안 120℃ 에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하고 잔류물을 석유 에테르 중 EtOAc (0% 에서 70% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-4-카르보니트릴을 옅은 황색 고체 (349 mg, 75%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 317.2 [M+H]+.
6-([4-[4- 시아노 -5-(옥산-4- 일옥시 )피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드: tert-부틸 N-[5-(디메틸카르바모일)-4-메톡시피리딘-2-일]카르바메이트를 방법 28 을 사용하여 6-클로로-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 및 tert-부틸 카르바메이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 70% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 N-[5-(디메틸카르바모일)-4-메톡시피리딘-2-일]카르바메이트를 황색 고체 (570 mg, 60%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 296.3 [M+H]+.
방법 17
6-([4-[4-시아노-5-( 옥산 -4-일옥시)피리딘-2- 일 ]피리미딘-2- 일 ]아미노)-4-메톡시- N,N -디메틸피리딘-3-카르복사미드: 실온에서, tert-부틸 N-[5-(디메틸카르바모일)-4-메톡시피리딘-2-일]카르바메이트 (570 mg, 1.93 mmol) 를 디옥산 중 수소 클로라이드의 용액 (6 M, 3.2 mL, 19.3 mmol) 에 첨가하였다. 생성 용액을 16 h 동안 50℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 감압 하 농축하여, 6-아미노-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 황색 고체 (700 mg, 미정제물) 로서 수득하였다. MS: m/z = 196.0 [M+H]+.
6-([4-[4-시아노-5-( 옥산 -4-일옥시)피리딘-2- 일 ]피리미딘-2- 일 ]아미노)-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드: 표제 화합물을 방법 28 을 사용하여 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)이소니코티노니트릴 및 6-아미노-4-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 mm 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용)중 아세토니트릴, 30% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[4-시아노-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 옅은 황색 고체 (35 mg, 23%) 로서 수득하였다. HPLC: 96.7% 순도, RT = 0.94 min. MS: m/z = 476.2 [M+H]+.
Figure pct00157
실시예 52: 5 -([4-[4- 시아노 -5-(옥산-4- 일옥시 )피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-3-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드 (52)
Figure pct00158
방법 38
5-아미노-3-메톡시- N,N - 디메틸피리딘 -2-카르복사미드: NMP (2 mL) 중 5-브로모-3-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드 (164 mg, 0.63 mmol) 의 용액에 암모니아 용액 (물 중 30%, 2 mL, 15.41 mmol), Cu2O (19 mg, 0.13 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 16 h 동안 90℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 H2O (10 mL) 에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거하여, 5-아미노-3-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드를 황색 오일 (150 mg, 미정제물) 로서 수득하였다.
5-([4-[4- 시아노 -5-(옥산-4- 일옥시 )피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-3-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드: 표제 화합물을 방법 28 을 사용하여 5-아미노-3-메톡시-N,N-디메틸피콜린아미드 및 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)이소니코티노니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-([4-[4-시아노-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-3-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드를 백색 고체 (6 mg, 6%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.6% 순도, RT = 3.20 min. MS: m/z = 476.1 [M+H]+.
Figure pct00159
실시예 53: 5 -(2-[[4- 메톡시 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드 (53):
Figure pct00160
5- 브로모 -4- 메톡시피리딘 -2- 아민 : 5-브로모-4-메톡시피리딘-2-아민을 방법 25 를 사용하여 4-메톡시피리딘-2-아민 및 브롬으로부터 제조하였다. 생성물을 헥산 중 EtOAc (30% 에서 70% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-브로모-4-메톡시피리딘-2-아민을 백색 고체 (3.15 g, 41%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 203.0 [M+H]+.
방법 39
5-아미노-3- 메톡시 - N,N -디메틸피리딘-2- 카르복사미드 : 0℃ 에서, 황산 (36 mL) 중 5-브로모-4-메톡시피리딘-2-아민 (2.98 g, 14.65 mmol) 의 용액에 황산 (36 mL) 중 H2O2 (32 mL, 1.30 mol, 30%) 의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 10 min 동안 0℃ 에서 교반하고, 실온까지 가온하고, 추가 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 포화 소듐 카르보네이트 용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH 값을 7-8 로 조정하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 95% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-브로모-4-메톡시-2-니트로피리딘을 백색 고체 (801 mg, 25%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 234.6 [M+H]+.
1-(4-메톡시-6-니트로피 리딘- 3- 일 )-4-메틸피페라진: 1-(4-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)-4-메틸피페라진을 방법 28 을 사용하여 5-브로모-4-메톡시-2-니트로피리딘 및 1-메틸피페라진으로부터 제조하였다. 생성물을 EtOAc 중 MeOH (0% 에서 20% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-(4-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)-4-메틸피페라진을 황색 고체 (326 mg, 63%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 253.1 [M+H]+.
방법 40
4-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1- 일 )피리딘-2-아민: THF (15 mL) 중 1-(4-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)-4-메틸피페라진 (653 mg, 2.59 mmol) 의 용액에 암모늄 포르메이트 (1.14 g, 18.08 mmol) 및 팔라듐 탄소 (57 mg, 0.54 mmol) 를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 탱크를 진공처리하고 수소로 플러싱하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여, 15 h 동안 실온에서 수소 분위기 하에 수소화하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하 농축하여, 4-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민을 황색 고체 (400 mg, 70%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 223.0 [M+H]+.
5-(2-[[4-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1- 일 )피리딘-2- 일]아미노 ]피리미딘-4- 일 )-2-( 옥산 -4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드: 5-(2-[[4-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드를 방법 28 을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴 및 4-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% HCl 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[4-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드를 회색 고체 (6 mg, 5%) 로서 수득하였다. HPLC: 96.4% 순도, RT = 8.25 min. MS: m/z = 502.3 [M+H]+.
Figure pct00161
실시예 54: 5 -(2-[[5- 메톡시 -6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (54)
Figure pct00162
방법 41
2-브로모-5- 클로로 -3-메톡시 피리딘: 0℃ 에서, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-브로모-5-클로로피리딘-3-올 (0.95 g, 4.56 mmol) 의 용액에 소듐 히드라이드 (180 mg, 7.50 mmol) 를 부분량으로 첨가하였다. 생성 혼합물을 20 min 동안 교반하고, MeI (741 mg, 5.22 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 0.5 h 동안 0℃ 에서 교반하고, 실온까지 가온하고, 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 물 (50 mL) 을 첨가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 2% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-브로모-5-클로로-3-메톡시피리딘을 백색 고체 (764 mg, 75%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 221.8 [M+H]+.
1-(5- 클로로 -3-메톡시피리딘-2- 일 )-4-메틸피페라진: 2-브로모-5-클로로-3-메톡시피리딘 (382 mg, 1.72 mmol) 을 1-메틸피페라진 (1.65 g, 16.5 mmol) 에 실온에서 용해시켰다. 그런 다음, 용액을 1.5 h 동안 100℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 포화 NaHCO3 용액 (20 mL) 에 의해 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거하여, 1-(5-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸피페라진을 옅은 황색 고체 (423 mg, 98%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 241.9 [M+H]+.
1-(4-메톡시-6-니트로피 리딘- 3- 일 )-4-메틸피페라진: 1-(4-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)-4-메틸피페라진을 방법 28 을 사용하여 5-브로모-4-메톡시-2-니트로피리딘 및 1-메틸피페라진으로부터 제조하였다. 생성물을 EtOAc 중 MeOH (0% 에서 20% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-(4-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)-4-메틸피페라진을 황색 고체 (326 mg, 63%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 253.1 [M+H]+.
5-(2-[[5-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴: 5-(2-[[5-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 방법 37, 17 및 28 을 사용하여 1-(5-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸피페라진, 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴 및 tert-부틸 카르바메이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Atlantis Prep T3 OBD 컬럼, 250 x 19 mm 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[5-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 회색 고체 (29 mg, 14%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 96.0% 순도, RT = 1.52 min. MS: m/z = 502.2 [M+H]+.
Figure pct00163
실시예 55: 2 -(2-[[4- 메톡시 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 (55)
Figure pct00164
표제 화합물을 방법 28 을 사용하여 4-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 및 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)이소니코티노니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 250 x 19 mm 5 um; 이동상, 물 (0.05% HCl 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-(2-[[4-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드를 황색 고체 (18 mg, 14%) 로서 수득하였다. HPLC: 96.4% 순도, RT = 2.11 min. MS: m/z = 503.4 [M+H]+.
Figure pct00165
실시예 56: 2 -(2-[[5- 메톡시 -6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일]아미노]피리미딘-4-일)-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-4-카르보니트릴 (56):
Figure pct00166
표제 화합물을 방법 28 을 사용하여 5-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민 및 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)이소니코티노니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 250 x 19 mm 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-(2-[[5-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]아미노]피리미딘-4-일)-5-(옥산-4-일옥시)피리딘-4-카르보니트릴을 황색 고체 (49 mg, 36%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.2% 순도, RT = 2.36 min. MS: m/z = 503.2 [M+H]+.
Figure pct00167
실시예 57: 5 -(2-[[5- 메톡시 -6-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피리딘-3-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (57):
Figure pct00168
표제 화합물을 방법 11, 15 및 28 을 사용하여 6-브로모-5-메톡시피리딘-3-아민, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 48% 에서 63% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[5-메톡시-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (68 mg, 54%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.4% 순도, RT = 2.95 min. MS: m/z = 501.5 [M+H]+.
Figure pct00169
실시예 58: 6 -([4-[3- 시아노 -4-(옥산-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-5-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 (58):
Figure pct00170
방법 46
5-히드록시-6-니트로피 리딘 -3-카르복실산: 0℃ 에서, 황산 (9 mL) 중 5-히드록시피리딘-3-카르복실산 (6.65 g, 47.80 mmol) 의 용액에 HNO3 (12.60 g, 0.2 mol) 을 적가하였다. 생성 혼합물을 48 h 동안 55℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 빙수 (100 mL) 로 희석하였다. 소듐 히드록시드 용액 (5 M) 을 사용하여, 혼합물의 pH 값을 5 로 조정하였다. 생성 혼합물을 이소프로필 알코올 (200 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고 감압 하 농축하여, 5-히드록시-6-니트로피리딘-3-카르복실산을 황색 고체 (8.00 g, 91%) 로서 수득하였다.
방법 22
5-히드록시-6-니트로피 리딘 -3-카르복실산: 실온에서, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 5-히드록시-6-니트로피리딘-3-카르복실산 (4.80 g, 26.07 mmol) 의 용액에 포타슘 카르보네이트 (8.5 g, 61.50 mmol) 를 첨가한 후, 요오도메탄 (8.74 g, 61.58 mmol) 을 천천히 첨가하였다. 생성 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 빙수 (60 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 석유 에테르 중 EtOAc (0% 에서 56% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 5-메톡시-6-니트로피리딘-3-카르복실레이트를 황색 고체 (438 mg, 8%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 213.1 [M+H]+.
6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-5-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드: 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-5-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 방법 T, A, 15, 34 및 36 을 사용하여 메틸 5-메톡시-6-니트로니코티네이트, 디메틸아민 히드로클로라이드, 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴 및 2,4-디클로로피리미딘으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 50% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[3-시아노-4-(옥산-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-5-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (24 mg, 3.8%, 5 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.0% 순도, RT = 1.22 min. MS: m/z = 475.2 [M+H]+.
Figure pct00171
실시예 59: 5 -(2-[[5- 메톡시 -6-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피리딘-3-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (59)
Figure pct00172
표제 화합물을 방법 11, 15 및 28 을 사용하여 5-브로모-4-메톡시피리딘-2-아민, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 45% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[4-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드를 옅은 황색 고체 (23 mg, 19%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 97.0% 순도, RT = 3.06 min. MS: m/z = 501.2 [M+H]+.
Figure pct00173
실시예 60: 6 -[(4-[3- 시아노 -4-[(옥산-4-일)아미노]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-5-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 (60)
Figure pct00174
표제 화합물을 방법 34 및 36 을 사용하여 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴, 2,4-디클로로피리미딘 및 6-아미노-5-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-[(4-[3-시아노-4-[(옥산-4-일)아미노]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-5-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (24 mg, 3.5%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.1% 순도, RT = 1.17 min. MS: m/z = 474.3 [M+H]+.
Figure pct00175
Figure pct00176
실시예 61: 5 -[(4-[3- 시아노 -4-[(옥산-4-일)아미노]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드 (61)
Figure pct00177
표제 화합물을 방법 36 을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 및 5-아미노-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[(4-[3-시아노-4-[(옥산-4-일)아미노]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-4-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드를 백색 고체 (12 mg, 15%) 로서 수득하였다. HPLC: 96.8% 순도, RT = 1.30 min. MS: m/z = 474.0 [M+H]+.
Figure pct00178
실시예 62: 5 -[(4-[3- 시아노 -4-[(옥산-4-일)아미노]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-6-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드 (62):
Figure pct00179
표제 화합물을 방법 36 을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-[(옥산-4-일)아미노]벤조니트릴 및 5-아미노-6-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[(4-[3-시아노-4-[(옥산-4-일)아미노]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-6-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드를 옅은 황색 고체 (25 mg, 11%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.2% 순도, RT = 1.57 min. MS: m/z = 474.2 [M+H]+.
Figure pct00180
실시예 63: 6 -[(4-[3- 시아노 -4-[(옥산-4-일)아미노]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 (63):
Figure pct00181
표제 화합물을 방법 34 및 36 을 사용하여 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴, 2,4-디클로로피리미딘 및 6-아미노-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 40% 에서 70% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-[(4-[3-시아노-4-[(옥산-4-일)아미노]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (28 mg, 15%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 92.4% 순도, RT =2.67 min. MS: m/z =474.2 [M+H]+.
Figure pct00182
실시예 64: 6 -[(4-[6- 시아노 -5-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 (64):
Figure pct00183
표제 화합물을 방법 B 를 사용하여 옥산-4-아민 및 6-[[4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 40% 에서 42% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-[(4-[6-시아노-5-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (15 mg, 39%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.5% 순도, RT =1.32 min. MS: m/z = 475.0 [M+H]+.
Figure pct00184
실시예 65: 5 -(2-[[5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (65):
Figure pct00185
표제 화합물을 방법 B, 15 및 28 을 사용하여 5-브로모-2-니트로피리딘, 1-메틸-4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진 및 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 31% 에서 53% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 황색 고체 (25 mg, 1%, 5 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.7% 순도, RT =1.17 min. MS: m/z =472.2 [M+H]+.
Figure pct00186
실시예 66: 5 -{2-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 (66):
Figure pct00187
표제 화합물을 방법 28 을 사용하여 5-(2-클로로-피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 및 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아민으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 31% 에서 53% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 472.8 [M+H]+.
실시예 67: 5 -{5- 플루오로 -2-[6- 메톡시 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 (67)
Figure pct00188
표제 화합물을 방법 34 및 28 을 사용하여 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘 (2.60 g; 15.57 mmol; 1.00 eq.), 2(옥산-4-일옥시)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴 (5.13 g; 15.57 mmol; 1.00 eq.) 및 6-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아민으로부터, 백색 고체 (25 mg, 10%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. MS: m/z = 520.5 [M+H]+.
실시예 68: 6-([4-[6-시아노-5-(옥솔란-3-일옥시)피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 68:
Figure pct00189
표제 화합물을 방법 K 를 사용하여 옥솔란-3-올 및 6-[[4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 37% 에서 39% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[6-시아노-5-(옥솔란-3-일옥시)피리딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (19 mg, 31%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.0% 순도, RT = 1.18 min. MS: m/z = 462.1 [M+H]+.
Figure pct00190
실시예 69: 6 -[(4-[3- 시아노 -4-[(1- 메틸아제티딘 -3-일) 옥시 ]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 69:
Figure pct00191
표제 화합물을 방법 28 및 K 를 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴, 6-아미노-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드 및 1-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 65% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-[(4-[3-시아노-4-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (11 mg, 11%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.5% 순도, RT = 2.37 min. MS: m/z = 460.3 [M+H]+.
Figure pct00192
실시예 70: 6 -[(4-[3- 시아노 -4-[(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 옥시 ]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 70:
Figure pct00193
표제 화합물을 방법 K 를 사용하여 6-[[4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 및 1-메틸피롤리딘-3-올로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% HCl 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 65% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-[(4-[3-시아노-4-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드를 황색 고체 (25 mg, 28%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.2% 순도, RT = 1.24 min. MS: m/z = 488.4 [M+H]+.
Figure pct00194
실시예 71: 6 -[(4-[3- 시아노 -4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 71:
Figure pct00195
표제 화합물을 방법 K 를 사용하여 6-[[4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 및 1-메틸피페리딘-4-올로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% HCl 사용) 중 아세토니트릴, 5% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-[(4-[3-시아노-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드를 황색 고체 (25 mg, 26%) 로서 수득하였다. HPLC: 96.2% 순도, RT =2.04 min. MS: m/z =515.2 [M+H]+.
Figure pct00196
실시예 72: 6 -([4-[3- 시아노 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 72:
Figure pct00197
표제 화합물을 방법 28 및 17 을 사용하여 tert-부틸 4-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 및 6-클로로-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 32% 에서 33% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[3-시아노-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (20 mg, 11%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.1% 순도, RT = 1.51 min. MS: m/z = 474.3 [M+H]+.
Figure pct00198
실시예 73: 6 -[[4-(3- 시아노 -4-[[1-(2- 히드록시아세틸 )피페리딘-4-일] 옥시 ]페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 73:
Figure pct00199
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-히드록시아세트산 및 6-([4-[3-시아노-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 32% 에서 37% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-[[4-(3-시아노-4-[[1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시]페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (25 mg, 29%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.9% 순도, RT = 2.81 min. MS: m/z = 532.2 [M+H]+.
Figure pct00200
실시예 74: 6 -[[4-(3- 시아노 -4-[[( 3R,4S )-3- 플루오로피페리딘 -4-일] 옥시 ]페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 74:
Figure pct00201
표제 화합물을 방법 K 및 17 을 사용하여 6-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드 및 (시스+/-)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 34% 에서 35% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-[[4-(3-시아노-4-[[(3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]옥시]페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (18 mg, 41%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.6% 순도, RT = 1.26 min. MS: m/z = 492.2 [M+H]+.
Figure pct00202
실시예 75: 6-[[4-(3-시아노-4-[[(3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시]페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 75:
Figure pct00203
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 6-[[4-(3-시아노-4-[[(3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]옥시]페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 및 2-히드록시아세트산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 34% 에서 35% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-[[4-(3-시아노-4-[[(3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시]페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드를 황색 고체 (42 mg, 71%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.4% 순도, RT = 2.30 min. MS: m/z =550.2 [M+H]+.
Figure pct00204
실시예 76: 6 -[(4-[3- 시아노 -4-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 76:
Figure pct00205
표제 화합물을 방법 K 및 17 을 사용하여 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 6-[[4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 55% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-[(4-[3-시아노-4-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (22 mg, 11%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.4% 순도, RT = 0.92 min. MS: m/z = 510.3 [M+H]+.
Figure pct00206
실시예 77: 6 -([4-[3- 시아노 -4-([1-[(1,3- 옥사졸 -4-일)카르보닐]피페리딘-4-일]옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 77:
Figure pct00207
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 1,3-옥사졸-4-카르복실산 및 6-([4-[3-시아노-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 43% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[3-시아노-4-([1-[(1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]피페리딘-4-일]옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (34 mg, 30%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.0% 순도, RT = 1.38 min. MS: m/z = 569.1 [M+H]+.
Figure pct00208
실시예 78: 6-([4-[3-시아노-4-([1-[(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)카르보닐]피페리딘-4-일]옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 78:
Figure pct00209
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 및 6-([4-[3-시아노-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 49% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[3-시아노-4-([1-[(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)카르보닐]피페리딘-4-일]옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (36 mg, 31%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.4% 순도, RT = 1.26 min. MS: m/z = 583.3 [M+H]+.
Figure pct00210
실시예 79: 6 -([4-[3- 시아노 -4-([1-[(1,3- 옥사졸 -5-일)카르보닐]피페리딘-4-일]옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 79:
Figure pct00211
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 1,3-옥사졸-5-카르복실산 및 6-([4-[3-시아노-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 42% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[3-시아노-4-([1-[(1,3-옥사졸-5-일)카르보닐]피페리딘-4-일]옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 백색 고체 (35 mg, 17%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.6% 순도, RT = 1.35 min. MS: m/z = 569.3 [M+H]+.
Figure pct00212
실시예 81: 2 -[(1- 메틸아제티딘 -3-일) 옥시 ]-5-(2-[[5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 81:
Figure pct00213
표제 화합물을 방법 K 를 사용하여 1-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드 및 2-플루오로-5-(2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 34% 에서 35% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]-5-(2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황색 고체 (18 mg, 17%) 로서 수득하였다 HPLC: 99.2% 순도, RT = 2.61 min. MS: m/z = 457.2 [M+H]+.
Figure pct00214
실시예 82: 5 -(2-[[5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]벤조니트릴 히드로클로라이드 82:
Figure pct00215
표제 화합물을 방법 K, 17 및 27 을 사용하여 2-플루오로-5-(2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴, (HCHO)n 및 tert-부틸3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% HCl 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 50% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]벤조니트릴 히드로클로라이드를 오렌지색 고체 (25 mg, 13.3%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.9% 순도, RT = 0.79 min. MS: m/z = 471.1 [M+H]+.
Figure pct00216
실시예 83: 5 -(2-[[5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조니트릴 83:
Figure pct00217
표제 화합물을 방법 28, K, 27 및 17 을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴, 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민, tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 POM 으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 36% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조니트릴을 황색 고체 (25 mg, 4%, 4 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.8% 순도, RT = 2.08 min. MS: m/z = 485.1 [M+H]+.
Figure pct00218
실시예 84: 2 -[[( 3R,4S )-3- 플루오로 -1- 메틸피페리딘 -4-일] 옥시 ]-5-(2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 84:
Figure pct00219
표제 화합물을 방법 K, 17 및 27 을 사용하여 2-플루오로-5-(2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴, (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 POM 으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 34% 에서 35% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[(3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 갈색 고체 (26 mg, 8.6%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.3% 순도, RT = 3.09 min. MS: m/z = 503.3 [M+H]+.
Figure pct00220
Figure pct00221
실시예 85: 2 -[(3,3- 디플루오로 -1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-(2-[[5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 85:
Figure pct00222
표제 화합물을 방법 K 및 14 를 사용하여 2-플루오로-5-(2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴, tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트, 및 포르말린으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 50% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 갈색 고체 (22 mg, 16%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 92.1% 순도, RT = 1.57 min. MS: m/z = 521.2 [M+H]+.
Figure pct00223
실시예 86: 5 -(2-[[6- 메톡시 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]벤조니트릴 86:
Figure pct00224
표제 화합물을 방법 D, 28 및 K 를 사용하여 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴, 2,4-디클로로피리미딘, 6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민, 및 1-메틸아제티딘-3-올로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 40% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]벤조니트릴을 황색 고체 (11 mg, 2.8%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 90.9% 순도, RT =1.84 min. MS: m/z =487.2 [M+H]+.
Figure pct00225
실시예 87: 5 -(2-[[6- 메톡시 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]벤조니트릴 87:
Figure pct00226
표제 화합물을 방법 K 를 사용하여 1-메틸피롤리딘-3-올 및 2-플루오로-5-(2-(6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 65% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]벤조니트릴을 황색 고체 (16 mg, 28%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.7% 순도, RT =1.01 min. MS: m/z =501.2 [M+H]+.
Figure pct00227
실시예 88: 5 -(2-[[6- 메톡시 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조니트릴 88:
Figure pct00228
표제 화합물을 방법 K 를 사용하여 1-메틸피페리딘-4-올 및 2-플루오로-5-(2-(6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 65% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조니트릴을 황색 고체 (13 mg, 22%) 로서 수득하였다. HPLC: 96.2% 순도, RT =2.04 min. MS: m/z =515.2 [M+H]+.
Figure pct00229
실시예 89: 5 -(2-[[6- 메톡시 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 89:
Figure pct00230
표제 화합물을 방법 K, G, R, 37 및 17 을 사용하여 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴, tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트, BPD, 4-클로로피리미딘-2-아민 및 1-(6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피페라진으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 34% 에서 36% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 황색 고체 (25 mg, 13.6%, 5 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.5% 순도, RT = 0.71 min. MS: m/z = 501.2 [M+H]+.
Figure pct00231
실시예 90: 2 -[[1-(2- 히드록시아세틸 )피페리딘-4-일] 옥시 ]-5-(2-[[6- 메톡시 -5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 90:
Figure pct00232
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 및 2-히드록시아세트산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 39% 에서 41% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황색 고체 (24 mg, 23%) 로서 수득하였다. HPLC: 93.5% 순도, RT = 2.50 min. MS: m/z = 559.1 [M+H]+.
Figure pct00233
실시예 91: 2 -[[1-(2- 히드록시프로파노일 )피페리딘-4-일] 옥시 ]-5-(2-[[6- 메톡시 -5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 히드로클로라이드 91:
Figure pct00234
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 및 2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% HCl 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 55% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 오렌지색 고체 (14 mg, 12%) 로서 수득하였다. HPLC: 95.2% 순도, RT = 4.23 min. MS: m/z = 573.2 [M+H]+.
Figure pct00235
실시예 92: 5 -(2-[[6- 메톡시 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-([1-[(1,3-옥사졸-5-일)카르보닐]피페리딘-4-일]옥시)벤조니트릴 92:
Figure pct00236
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 및 1,3-옥사졸-5-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 39% 에서 40% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-([1-[(1,3-옥사졸-5-일)카르보닐]피페리딘-4-일]옥시)벤조니트릴을 황색 고체 (24 mg, 26%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.1% 순도, RT = 2.74 min. MS: m/z = 596.1 [M+H]+.
Figure pct00237
실시예 93: 5 -(2-[[6- 메톡시 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-([1-[(1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]피페리딘-4-일]옥시)벤조니트릴 93:
Figure pct00238
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 및 1,3-옥사졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 42% 에서 42% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-([1-[(1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]피페리딘-4-일]옥시)벤조니트릴을 황색 고체 (27 mg, 24%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.3% 순도, RT = 2.79 min. MS: m/z = 596.1 [M+H]+.
Figure pct00239
실시예 94: 5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-([1-[(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)카르보닐]피페리딘-4-일]옥시)벤조니트릴 94:
Figure pct00240
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 및 5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 33% 에서 37% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-([1-[(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)카르보닐]피페리딘-4-일]옥시)벤조니트릴을 황색 고체 (34 mg, 15%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.1% 순도, RT = 1.07 min. MS: m/z = 610.4 [M+H]+.
Figure pct00241
실시예 95: tert -부틸 (3R,4S)-4-[2-시아노-4-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)페녹시]-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 95:
Figure pct00242
표제 화합물을 방법 K 및 17 을 사용하여 2-플루오로-5-(2-(6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 50% 에서 70% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. tert-부틸 (3R,4S)-4-[2-시아노-4-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)페녹시]-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 옅은 황색 고체 (63 mg, 33%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.2% 순도, RT = 0.93 min. MS: m/z = 519.6 [M+H]+.
Figure pct00243
실시예 96: 2 -((( 3R,4S )-3- 플루오로 -1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 )-5-(2-((6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴 96:
Figure pct00244
표제 화합물을 방법 K 및 14 를 사용하여 2-플루오로-5-(2-(6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴, (3R)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (HCHO)n 으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 47% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(2-((6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황색 고체 (29 mg, 17%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 97.6% 순도, RT = 2.90 min. MS: m/z = 553.2 [M+H]+.
Figure pct00245
실시예 97: 2 -[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-(2-[[6- 메톡시 -5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 97:
Figure pct00246
표제 화합물을 방법 K 및 17 을 사용하여 2-플루오로-5-(2-(6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 37% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 백색 고체 (37 mg, 22%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.3% 순도, RT = 2.03 min. MS: m/z = 537.6 [M+H]+.
Figure pct00247
실시예 98: 2 -[(3,3- 디플루오로 -1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-(2-[[6- 메톡시 -5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 98:
Figure pct00248
방법 14
HCOOH (10 mL) 중 tert-부틸 4-[2-시아노-4-(2-{[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}피리미딘-4-일)페녹시]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 포르말린 (100 equiv) 을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 1.5 h 동안 140℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 감압 하 농축하고 잔류물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 38% 에서 45% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황색 고체 (29 mg, 59%) 로서 수득하였다. HPLC: 96.0% 순도, RT = 3.03 min. MS: m/z = 551.2 [M+H]+.
Figure pct00249
실시예 99: 2-[[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 99:
Figure pct00250
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 2-히드록시아세트산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (226 mg, 22%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.0% 순도, RT = 6.90 min. MS: m/z = 595.0 [M+H]+.
Figure pct00251
표제 화합물을 하기 조건 하 키랄 prep-HPLC 상의 분리에 의해 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK ID-3, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 MtBE (0.1% DEA 사용), 92% 등용매, 30 min 내; 검출기, UV 254 nm.
실시예 100: 2-[[(4S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 100: (73 mg, 37%, 황색 고체) HPLC: 97.8% 순도, RT = 3.76 min. MS: m/z = 595.0 [M+H]+.
Figure pct00252
실시예 101: 2-[[(4R)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 101: (67 mg, 34%, 황색 고체) HPLC: 97.6% 순도, RT = 9.74 min. MS: m/z = 595.0 [M+H]+.
Figure pct00253
Figure pct00254
실시예 102: 2-[3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[5-((S)-3,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 102
Figure pct00255
표제 화합물 (177 mg) 을, 방법 A 를 사용하여 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[5-((S)-3,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 히드로클로라이드 (127 mg), (R)-2-히드록시-프로피온산 (19.48 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (98 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.11 mL) 으로부터 65% 수율로 합성하였다. m/z: 623 (M+H).
Figure pct00256
실시예 103: 2-[3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[5-((R)-3,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 103
Figure pct00257
표제 화합물 (24.5 mg) 을, 방법 A 를 사용하여 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[5-((R)-3,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 히드로클로라이드 (86 mg), (R)-2-히드록시-프로피온산 (13 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (66 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (56 mg) 으로부터 27% 수율로 합성하였다. m/z: 623 (M+H).
Figure pct00258
실시예 104: 2-[3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 104
Figure pct00259
표제 화합물 (24.3 mg) 을, 방법 A 를 사용하여 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 히드로클로라이드 (80 mg), (R)-2-히드록시-프로피온산 (13 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (63 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (54 mg) 으로부터 29% 수율의 수율로 합성하였다. m/z: 609 (M+H).
Figure pct00260
실시예 105: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[5-((S)-3,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 105
Figure pct00261
표제 화합물 (66 mg) 을, 방법 A 를 사용하여 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[5-((S)-3,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 히드로클로라이드 (127 mg), (S)-2-히드록시-프로피온산 (19.48 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (98 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.11 mL) 으로부터 44% 수율로 합성하였다. m/z: 623 (M+H).
Figure pct00262
실시예 106: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[5-((R)-3,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 106
Figure pct00263
표제 화합물 (19.3 mg) 을, 방법 A 를 사용하여 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[5-((R)-3,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 히드로클로라이드 (86 mg), (S)-2-히드록시-프로피온산 (13 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (66 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (56 mg) 으로부터 21% 수율로 합성하였다. m/z: 623 (M+H).
Figure pct00264
실시예 107: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 107
Figure pct00265
표제 화합물 (19.6 mg) 을 실시예 9 에서 기재된 절차에 따라, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (78.5 mg, 0.15 mmol), (S)-2-히드록시-프로피온산 (14.28 mg; 0.24 mmol; 2.00 eq.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (66.70 mg; 0.21 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.08 mL) 을 사용하여 92% 수율로 합성하였다. m/z: 609 (M+H).
Figure pct00266
실시예 108: 2 -(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일옥시 )-5-{2-[5-((R)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 108
Figure pct00267
(R)-1-(6- 브로모 -2- 메톡시 -피리딘-3-일)-2,4-디메틸-피페라진
Figure pct00268
-50℃ 로 냉각시킨 DMF (30 mL) 중 (R)-1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-2,4-디메틸-피페라진 (4600.00 mg; 20.79 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에 DMF (10 mL) 중 1-브로모-피롤리딘-2,5-디온 (4439.57 mg; 24.94 mmol; 1.20 eq.) 을 적가하였다. 생성 용액을 2 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 200 mL 의 물을 첨가하고, 냉각 배쓰를 제거하였다. 수성 포타슘 카르보네이트를 첨가하여 용액을 pH 8-9 로 중화시키고, 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (0% 내지 100% 의 Hex/EtOAc, 1% 트리에틸아민 함유) 를 통해 정제하여, 원하는 생성물 (S)-1-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-2,4-디메틸-피페라진 (4150.00 mg; 13.82 mmol) 을 66% 수율로 수득하였다. m/z 301 (M+H)
4-(2-시아노-4-{2-[5-((R)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00269
마이크로웨이브 바이알 내의 디옥산 (10 mL) 중 4-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-시아노-페녹시]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200.00 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.), (R)-1-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-2,4-디메틸-피페라진 (417.48 mg; 1.39 mmol; 3.00 eq.), 4,5-비스-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-잔텐 (90 mg, 0.14 mmol; 0.30 eq.), 및 Cs2CO3 (476.97 mg; 1.39 mmol; 3.00 eq.) 의 혼합물을 3 분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 그런 다음, Pd2(dba)3CHCl3 (101.02 mg; 0.09 mmol; 0.20eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 DMF (4 mL) 에 용해하고, 역상 HPLC 에 로딩하여, 4-(2-시아노-4-{2-[5-((S)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200.00 mg; 0.18 mmol) 를 62% 수율로 수득하였다. m/z: 651 (M+H)+.
2-(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일옥시 )-5-{2-[5-((R)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
표제 화합물 (500 mg) 을 방법 34 에서 기재된 절차에 따라, 4-(2-시아노-4-{2-[5-((R)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1200 mg) 및 디옥산 중 HCl (4 M, 25 mL) 을 사용하여 47% 수율로 합성하였다. m/z: 551 (M+H).
Figure pct00270
실시예 109: 2 -(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일옥시 )-5-{2-[5-((S)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 109
Figure pct00271
표제 화합물을, (S)-1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-2,4-디메틸-피페라진 및 4-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-시아노-페녹시]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 커플링하여 4-(2-시아노-4-{2-[5-((S)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득한 후 HCl (디옥산 중 4 M) 로 처리하여, 실시예 108 에 기재된 절차에 따라 제조하였다. m/z: 551 (M+H).
Figure pct00272
실시예 110: 2-[3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[5-((S)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 110
Figure pct00273
표제 화합물 (56 mg) 을, 방법 A 를 사용하여 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[5-((R)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (80 mg), DIPEA (94 mg), HATU (97 mg) 및 (R)-2-히드록시-프로피온산 (26.18 mg) 을 사용하여 59% 수율로 합성하였다. m/z: 623 (M+H).
Figure pct00274
Figure pct00275
실시예 111: 2-[3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[5-((S)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 111
Figure pct00276
표제 화합물을 DMF (3 mL) 중 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[5-((S)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (80.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.), (R)-2-히드록시-프로피온산 (26.18 mg; 0.29 mmol; 2.00 eq.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (96.94 mg; 0.25 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (93.89 mg; 0.73 mmol; 5.00 eq.) 을 사용하여 제조하였다. 미정제물을 역상 HPLC 에서 정제하여, 방법 A 를 사용하여 2-[3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[5-((S)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (25.90 mg; 0.04 mmol) 을 28% 수율로 수득하였다. m/z: 623 (M+H).
Figure pct00277
실시예 112: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[5-((S)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 112
Figure pct00278
표제 화합물 (90 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[5-((R)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (80 mg), DIPEA (94 mg), HATU (97 mg) 및 (S)-2-히드록시-프로피온산 (26.18 mg) 을 사용하여 91% 수율로 합성하였다. m/z: 623 (M+H).
Figure pct00279
실시예 113: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[5-((S)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 113
Figure pct00280
표제 화합물 (40 mg) 을 방법 A 를 사용하여 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[5-((S)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (80 mg), DIPEA (94 mg), HUTA (97 mg) 및 (R)-2-히드록시-프로피온산 (26.18 mg) 으로부터 45% 수율로 합성하였다. m/z: 623 (M+H).
Figure pct00281
Figure pct00282
실시예 114: 2-[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[5-((R)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 114
Figure pct00283
표제 화합물 (17.6 mg) 을 방법 A 를 사용하여 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[5-((R)-2,4-디메틸-피페라진-1-일)-6-메톡시-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (80 mg), DIPEA (94 mg), HUTA (97 mg) 및 2-히드록시-2-메틸-프로피온산 (30.25 mg; 0.29 mmol; 2.00 eq.) 으로부터 18% 수율로 합성하였다. m/z: 637 (M+H).
Figure pct00284
실시예 115: 2-[[(3R,4S)-3-플루오로-1-[(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르보닐]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 115:
Figure pct00285
Figure pct00286
방법 N
1-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-4-( 옥세탄 -3-일)피페라진: 톨루엔 (50 mL) 중 3-브로모-2-메톡시피리딘 (1.80 g, 9.59 mmol) 의 용액에 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (1.85 g, 13.06 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (479 mg, 0.46 mmol), Davephos (578 mg, 1.47 mmol) 및 t-BuONa (1.41 g, 14.64 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 1.5 h 동안 60℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 감압 하 농축하고 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 70% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진을 갈색 오일 (1.28 g, 54%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 250.1 [M+H]+.
1-(6- 브로모 -2- 메톡시피리딘 -3-일)-4-( 옥세탄 -3-일)피페라진: 1-(6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진을 방법 29 를 사용하여 1-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 및 NBS 로부터 제조하였다. 최종 생성물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 70% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-(6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진을 황색 고체 (1.46 g, 86%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 327.9 [M+H]+.
방법 R
1-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-4-( 옥세탄 -3-일)피페라진: 디옥산 (40 mL) 중 2-플루오로-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴 (1.71 g, 6.92 mmol) 의 용액에 4-클로로피리미딘-2-아민 (950 mg, 7.33 mmol), 소듐 카르보네이트 용액 (물 중 1.4 M, 10 mL, 14.00 mmol) 및 Pd(PCy3)2Cl2 (1.08 g, 1.47 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 3 h 동안 100℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 감압 하 농축하고 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 100% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴을 황색 고체 (990 mg, 66%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 215.0 [M+H]+.
tert -부틸 ( 3R,4S )-4-[4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2-시아노페 녹시 ]-3- 플루 오로피페리딘-1-카르복실레이트: tert-부틸 (3R,4S)-4-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시]-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 방법 K 를 사용하여 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴로부터 제조하여, tert-부틸 (3R,4S)-4-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시]-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 오일 (484 mg, 94%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 414.4 [M+H]+.
방법 37a
tert -부틸 (3R,4S)-4-[2-시아노-4-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]페녹시]-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시]-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (504 mg, 1.22 mmol) 의 용액에 1-(6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (866 mg, 2.64 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (133 mg, 0.13 mmol), Xantphos (149 mg, 0.26 mmol) 및Cs2CO3 (851 mg,2.61 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 3 h 동안 90℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 감압 하 농축하고 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 100% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (3R,4S)-4-[2-시아노-4-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]페녹시]-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체 (173 mg, 21%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 661.3 [M+H]+.
2-[[( 3R,4S )-3- 플루오로 -1-[(1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)카르보닐]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 2-[[(3R,4S)-3-플루오로-1-[(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르보닐]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 방법 35 및 A 를 사용하여 2-[[(3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 34% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[(3R,4S)-3-플루오로-1-[(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르보닐]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (30 mg, 21%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.4% 순도, RT = 2.28 min. MS: m/z = 656.6 [M+H]+.
Figure pct00287
실시예 116: 2-[(3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴: 116
Figure pct00288
( 3R,4S )-4-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2- 시아노 - 페녹시 ]-3- 플루오로 -피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르: 가압병 내의 4-클로로-피리미딘-2-일아민 (0.50 g; 3.86 mmol; 1.00 eq.), (3R,4S)-4-[2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.07 g; 4.63 mmol; 1.20 eq.), 및 칼륨 포스페이트 (1.64 g; 7.72 mmol; 2.00 eq.) 의 혼합물에 N,N-디메틸-포름아미드 (15.00 mL) 및 물 (3.00 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15 min 동안 살포하였다. 시클로펜틸(디페닐)포스판; 디클로로팔라듐; 철 (0.56 g; 0.77 mmol; 0.20 eq.) (Pd(dppf) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일 배쓰를 사용하여 밤새 110℃ 에서 가열하였다. 여과하고 메탄올로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제물을 에틸 아세테이트-메탄올을 사용하여 Intechim 120g 컬럼 상에서 정제하여, (3R,4S)-4-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-시아노-페녹시]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.03 g; 64.5%) 를 수득하였다.
Figure pct00289
( 3R,4S )-4-(2- 시아노 -4-{2-[6- 메톡시 -5-(4- 옥세탄 -3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 마이크로웨이브 바이알 내의 N,N-디메틸-포름아미드 (15.00 mL) 중 (3R,4S)-4-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-시아노-페녹시]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (275.00 mg; 0.67 mmol; 1.00 eq.), 1-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-4-옥세탄-3-일-피페라진 (218.30 mg; 0.67 mmol; 1.00 eq.), Xantphos (145.32 mg; 0.22 mmol; 0.33 eq.), 및 Cs2CO3 (456.24 mg; 1.33 mmol; 2.00eq.) 의 혼합물을 아르곤으로 15 min 동안 퍼징하였다. 그런 다음, Pd2(dba)3CHCl3 (79.72 mg; 0.07 mmol; 0.11eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃ 에서 1 h 동안 가열하였다. 여과하고, DMF 를 제거하고 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하여 고체를 수득하였다. 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여, (3R,4S)-4-(2-시아노-4-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (330.00 mg, 65.3%) 를 수득하였다. MS: m/z = 661.3 [M+H]+.
2-(( 3R,4S )-3- 플루오로 -피페리딘-4- 일옥시 )-5-{2-[6- 메톡시 -5-(4- 옥세탄 -3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 히드로클로 라이드: (3R,4S)-4-(2-시아노-4-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (338.00 mg; 0.43 mmol; 1.00 eq.) (84% 순도) 를 디클로로메탄 (50.00 mL) 에 용해하였다. 여기에 디옥산 중 히드로겐 클로라이드 (1.07 mL; 2.15 mmol; 5.00 eq.) 을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물 2-((3R,4S)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 히드로클로라이드 (245.00 mg; 95%) 가 황색 고체로서 침전되었다. MS: m/z =561.3 [M+H]+.
2-[( 3R,4S )-3- 플루오로 -1-((S)-2-히드록시- 프로피오닐 )-피페리딘-4- 일옥 시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴: N,N-디메틸-포름아미드 (3.00 mL) 중 2-((3R,4S)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 히드로클로라이드 (125.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.), [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (95.52 mg; 0.25 mmol; 1.20 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.11 mL; 0.63 mmol; 3.00 eq.) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC 에서 정제하여, 2-[(3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (15.00 mg; 11%) 을 수득하였다.
Figure pct00290
실시예 117: 2-[(3S,4R)-3-플루오로-1-((R)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴: 117
Figure pct00291
표제 화합물을 4-클로로-피리미딘-2-일아민, (3S,4R)-4-[2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 1-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-4-옥세탄-3-일-피페라진, 및 (R)-2-히드록시-프로피온산을 사용하여 실시예 116 에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00292
실시예 118: 2-[(3S,4R)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴: 118
Figure pct00293
N,N-디메틸-포름아미드 (3.00 mL) 중 2-((3S,4R)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 히드로클로라이드 (150.00 mg; 0.18 mmol; 1.00 eq.), (S)-2-히드록시-프로피온산 (20 mg, 0.22 mmol), [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (82.53 mg; 0.22 mmol; 1.20 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.09 mL; 0.54 mmol; 3.00 eq.) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 역상 HPLC 에서 정제하여, 2-[(3S,4R)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (30.00 mg; 26%) 을 수득하였다.
Figure pct00294
Figure pct00295
실시예 119: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 119
Figure pct00296
표제 화합물을 방법 N1, R1, 37a, 35 를 사용하여 3-브로모-6-클로로-2-메톡시피리딘, 1-(옥세탄-3-일)피페라진, tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 4-클로로피리미딘-2-아민, 1-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (308 mg, 12%, 5 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.9% 순도, RT = 3.47 min. MS: m/z = 579.0 [M+H]+.
Figure pct00297
실시예 120: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 120:
Figure pct00298
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 및 (S)-2-히드록시-프로피온산으로부터 제조하였다. 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (308 mg, 12%, 5 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.3% 순도, RT = 4.24 min. MS: m/z = 651.4 [M+H]+.
Figure pct00299
실시예 121 & 122: 2-[[(4S)-3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 & 2-[[(4R)-3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 121 & 122:
표제 화합물을 하기 조건 하 키랄 prep-HPLC 상의 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴의 분리에 의해 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IC-3, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, IPA 중 MtBE (0.1% DEA 사용), 60% 등용매, 30 min 내; 검출기, UV 254 nm.
실시예 121: (105 mg, 35%, 옅은 황색 고체) HPLC: 99.6% 순도, RT = 4.23 min. MS: m/z = 651.1 [M+H]+.
Figure pct00300
실시예 122: (124 mg, 42%, 옅은 황색 고체) HPLC: 99.5% 순도, RT = 4.22 min. MS: m/z = 651.1 [M+H]+.
Figure pct00301
실시예 123: 2 -(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일옥시 )-5-{2-[6- 메톡시 -5-((S)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 123
Figure pct00302
(S)-4-(6- 브로모 -2- 메톡시 -피리딘-3-일)-2- 메틸 -1- 옥세탄 -3-일-피페라진
Figure pct00303
THF (30 mL) 중 (S)-1-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-피페라진 (4000.00 mg; 13.98 mmol; 1.00 eq.), 옥세탄-3-온 (2014.56 mg; 27.96 mmol; 2.00 eq.) 및 아세트산 (167.88 mg; 2.80 mmol; 0.20 eq.) 의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (8887.40 mg; 41.93 mmol; 3.00 eq.) 를 첨가하고 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (0% 내지 50% 의 헥산 중 EtOAc, 0.1% 트리에틸아민 함유) 를 통해 정제하여, (S)-4-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-1-옥세탄-3-일-피페라진 (3800.00 mg; 11.10 mmol) 을 79% 수율로 수득하였다. m/z: 343 (M+H)+.
4-(2-시아노-4-{2-[6-메톡시-5-((S)-3-메틸-4- 옥세탄 -3- 일 -피페라진-1- 일 )-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00304
마이크로웨이브 바이알 내의 디옥산 중 4-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-시아노-페녹시]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200.00 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.), (S)-4-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-1-옥세탄-3-일-피페라진 (158.65 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.), 4,5-비스-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-잔텐 (0.09 mL; 0.14 mmol; 0.30 eq.), 및 Cs2CO3 (317.98 mg; 0.93 mmol; 2.00 eq.) 의 혼합물을 아르곤으로 3 min 동안 퍼징하였다. 그런 다음, Pd2(dba)3CHCl3 (101.02 mg; 0.09 mmol; 0.20 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 밤새 가열하고, 여과하고, 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (50:50 내지 0:100 의 Hex: EtOAc, 그런 다음, 0% 내지 15% 의 EtOAc 중 MeOH) 에 의해 정제하여, 4-(2-시아노-4-{2-[6-메톡시-5-((S)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (260.00 mg; 0.38 mmol) 를 81% 수율로 수득하였다. m/z: 693 (M+H)+.
2-(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일옥시 )-5-{2-[6- 메톡시 -5-((S)-3- 메틸 -4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
표제 화합물 (340 mg) 을 4-(2-시아노-4-{2-[6-메톡시-5-((S)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1300.00 mg; 1.88 mmol; 1.00 eq.) 및 디옥산 중 HCl (4 M, 10 mL) 을 사용하여 30% 수율로 합성하였다. m/z: 593 (M+H).
Figure pct00305
실시예 124: 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-((R)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 124
Figure pct00306
(R)-4-(6- 브로모 -2- 메톡시 -피리딘-3-일)-2- 메틸 -1- 옥세탄 -3-일-피페라진
Figure pct00307
THF (30 mL) 중 (S)-1-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-피페라진 (4000.00 mg; 13.98 mmol; 1.00 eq.), 옥세탄-3-온 (2014.56 mg; 27.96 mmol; 2.00 eq.) 및 아세트산 (167.88 mg; 2.80 mmol; 0.20 eq.) 의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (8887.40 mg; 41.93 mmol; 3.00 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (0% 내지 50% 의 헥산 중 EtOAc, 0.1% 트리에틸아민 함유) 에 의해 정제하여, (S)-4-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-1-옥세탄-3-일-피페라진 (4100.00 mg; 11.10 mmol) 을 81% 수율로 수득하였다. m/z: 343 (M+H)+.
4-(2-시아노-4-{2-[6-메톡시-5-((R)-3-메틸-4- 옥세탄 -3- 일 -피페라진-1- 일 )-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00308
마이크로웨이브 바이알 내의 디옥산 중 4-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-시아노-페녹시]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200.00 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.), (R)-4-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-1-옥세탄-3-일-피페라진 (158.65 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.), 4,5-비스-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-잔텐 (0.09 mL; 0.14 mmol; 0.30 eq.), 및 Cs2CO3 (317.98 mg; 0.93 mmol; 2.00 eq.) 의 혼합물을 아르곤으로 3 min 동안 퍼징하였다. 그런 다음, Pd2(dba)3CHCl3 (101.02 mg; 0.09 mmol; 0.20 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 여과하고 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 에 용해하고, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (50:50 내지 0:100 의 Hex: EtOAc, 그런 다음, 0% 내지 15% 의 EtOAc 중 MeOH) 에 로딩하여 생성물, 4-(2-시아노-4-{2-[6-메톡시-5-((S)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (240.00 mg; 0.38 mmol) 를 75% 수율로 수득하였다. m/z: 693 (M+H)+.
2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-((R)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴
표제 화합물 (220 mg) 을 4-(2-시아노-4-{2-[6-메톡시-5-((R)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1150.00 mg; 1.88 mmol; 1.00 eq.) 및 디옥산 중 HCl (4 M, 10 mL) 을 사용하여 21% 수율로 합성하였다. m/z: 593 (M+H).
Figure pct00309
실시예 125: 2-[3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-((S)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 125
Figure pct00310
표제 화합물 (41.7 mg) 을 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-((S)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (70.00 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.), (R)-2-히드록시-프로피온산 (21.28 mg; 0.24 mmol; 2.00 eq.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (78.80 mg; 0.21 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (76.33 mg; 0.59 mmol; 5.00 eq.) 을 사용하여 50% 수율로 합성하였다. m/z: 665 (M+H).
Figure pct00311
실시예 126: 2-[3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-((R)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 126
Figure pct00312
표제 화합물 (31 mg) 을 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-((R)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (70.00 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.), (R)-2-히드록시-프로피온산 (21.28 mg; 0.24 mmol; 2.00 eq.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (78.80 mg; 0.21 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (76.33 mg; 0.59 mmol; 5.00 eq.) 을 사용하여 38% 수율로 합성하였다. m/z: 665 (M+H).
Figure pct00313
실시예 127: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-((S)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 127
Figure pct00314
표제 화합물 (36.5 mg) 을 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-((S)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (70.00 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.), (S)-2-히드록시-프로피온산 (21.28 mg; 0.24 mmol; 2.00 eq.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (78.80 mg; 0.21 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (76.33 mg; 0.59 mmol; 5.00 eq.) 을 사용하여 44% 수율로 합성하였다. m/z: 665 (M+H).
Figure pct00315
실시예 128: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-((R)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 128
Figure pct00316
표제 화합물 (42 mg) 을 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-((R)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (70.00 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.), (S)-2-히드록시-프로피온산 (21.28 mg; 0.24 mmol; 2.00 eq.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (78.80 mg; 0.21 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (76.33 mg; 0.59 mmol; 5.00 eq.) 을 사용하여 51% 수율로 합성하였다. m/z: 665 (M+H).
Figure pct00317
실시예 129: 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-((R)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 129
Figure pct00318
(R)-4-(6- 브로모 -2- 메톡시 -피리딘-3-일)-2- 메틸 -4- 옥세탄 -3-일-피페라진
Figure pct00319
THF (30 mL) 중 (R)-1-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-피페라진 (2250.00 mg; 13.98 mmol; 1.00 eq.), 옥세탄-3-온 (1133.56 mg; 27.96 mmol; 2.00 eq.) 및 아세트산 (94.88 mg; 2.80 mmol; 0.20 eq.) 의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (4999.40 mg; 41.93 mmol; 3.00 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (0% 내지 50% 의 헥산 중 EtOAc, 0.1% 트리에틸아민 함윤) 을 통해 정제하여, (R)-4-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진 (4100.00 mg; 11.10 mmol) 을 81% 수율로 수득하였다. m/z: 343 (M+H)+.
4-(2-시아노-4-{2-[6-메톡시-5-((R)-2-메틸-4- 옥세탄 -3- 일 -피페라진-1- 일 )-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00320
마이크로웨이브 바이알 내의 디옥산 중 4-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-시아노-페녹시]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200.00 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.), (R)-4-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진 (134.65 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.), 4,5-비스-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-잔텐 (101 mg; 0.14 mmol; 0.30 eq.), 및 Cs2CO3 (317.98 mg; 0.93 mmol; 2.00 eq.) 의 혼합물을 아르곤으로 3 min 동안 퍼징하였다. 그런 다음, Pd2(dba)3CHCl3 (101.02 mg; 0.09 mmol; 0.20 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (50:50 내지 0:100 의 Hex: EtOAc, 그런 다음, 0% 내지 15% 의 EtOAc 중 MeOH) 에 의해 정제하여, 생성물, 4-(2-시아노-4-{2-[6-메톡시-5-((R)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (270.00 mg; 0.38 mmol) 를 84% 수율로 수득하였다. m/z: 693 (M+H)+.
2-(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일옥시 )-5-{2-[6- 메톡시 -5-((R)-2- 메틸 -4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴
표제 화합물 (300 mg) 을 4-(2-시아노-4-{2-[6-메톡시-5-((R)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1350.00 mg; 1.95 mmol; 1.00 eq.) 및 디옥산 중 HCl (4 M, 20 mL) 을 사용하여 23% 수율로 합성하였다. m/z: 593 (M+H).
Figure pct00321
Figure pct00322
실시예 130: 2-[3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-((R)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 130
Figure pct00323
표제 화합물 (22.5 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-((R)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (80.00 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.), (R)-2-히드록시-프로피온산 (21.28 mg; 0.24 mmol; 2.00 eq.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (78.80 mg; 0.21 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (76.33 mg; 0.59 mmol; 5.00 eq.) 을 사용하여 21% 수율로 제조하였다. m/z: 665 (M+H).
Figure pct00324
실시예 131: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-((S)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 131
Figure pct00325
표제 화합물 (4.1 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-((S)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (50.00 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.), (S)-2-히드록시-프로피온산 (15.28 mg; 0.24 mmol; 2.00 eq.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (56.80 mg; 0.21 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (54.33 mg; 0.59 mmol; 5.00 eq.) 을 사용하여 6.7% 수율로 합성하였다. m/z: 665 (M+H).
Figure pct00326
실시예 132: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-((R)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 132
Figure pct00327
표제 화합물 (24.9 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-((R)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (80.00 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.), (S)-2-히드록시-프로피온산 (21.28 mg; 0.24 mmol; 2.00 eq.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (78.80 mg; 0.21 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (76.33 mg; 0.59 mmol; 5.00 eq.) 을 사용하여 23% 수율로 합성하였다. m/z: 665 (M+H).
Figure pct00328
실시예 133: 2-[1-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)-3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-((R)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 133
Figure pct00329
표제 화합물 (13.1 mg) 을 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-((R)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (80.00 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.), (S)-2,3-디히드록시-프로피온산 (25.06 mg; 0.24 mmol; 2.00 eq.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (78.80 mg; 0.21 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (76.33 mg; 0.59 mmol; 5.00 eq.) 을 사용하여 15% 수율로 합성하였다. m/z: 681 (M+H).
Figure pct00330
실시예 134: 5 -{2-[4-(4- 시클로프로필 -피페라진-1-일)- 페닐아미노 ]-피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 134
Figure pct00331
표제 화합물을 방법 28 을 사용하여 5-(2-클로로-피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 (150.00 mg; 0.48 mmol; 1.00 eq.), 4-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-페닐아민 (103.23 mg; 0.48 mmol; 1.00 eq.) 로부터 백색 고체 (40 mg, 17%) 로서 제조하였다. m/z: 497.8 (M+H)+.
실시예 135: 2 -(옥산-4- 일옥시 )-5-[2-([4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 135:
Figure pct00332
표제 화합물을 방법 28 을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 및 4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]아닐린으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 47% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-(옥산-4-일옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (37 mg, 17%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.1% 순도, RT = 3.03 min. MS: m/z = 513.2 [M+H]+.
Figure pct00333
Figure pct00334
실시예 136: 2 -[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[2-([4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 136
Figure pct00335
표제 화합물을 방법 51, 15, 28, E 및 35 를 사용하여 1-(옥세탄-3-일)피페라진, 1-플루오로-4-니트로벤젠, 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 및 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 42% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (20 mg, 8.8%, 5 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.3% 순도, RT = 3.15 min. MS: m/z = 548.1 [M+H]+.
Figure pct00336
Figure pct00337
실시예 137: 2 -[[3,3- 디플루오로 -1-(2- 히드록시아세틸 )피페리딘-4-일] 옥시 ]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 137:
Figure pct00338
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 2-히드록시아세트산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 32% 에서 39% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (25 mg, 24%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.3% 순도, RT = 1.11 min. MS: m/z = 606.2 [M+H]+.
Figure pct00339
실시예 138: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 138:
Figure pct00340
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 31% 에서 35% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (33 mg, 31%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.9% 순도, RT = 3.93 min. MS: m/z = 620.2 [M+H]+.
Figure pct00341
실시예 139 및 실시예 140: 2-[[(4S)-3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 & 2-[[(4R)-3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 139 & 140:
2 개의 부분입체이성질체를, 하기 조건 하 키랄 prep-HPLC 상의 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴의 분리에 의해 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IF-3, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, MeOH 중 MtBE (0.1% DEA 사용), 90% 등용매, 30 min 내; 검출기, UV 254 nm.
실시예 139: 2-[[(4S)-3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: (100 mg, 40%, 황색 고체) HPLC: 97.1% 순도, RT = 6.44 min. MS: m/z = 620.2 [M+H]+.
Figure pct00342
실시예 140: 2-[[(4R)-3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 (99 mg, 39%, 황색 고체) HPLC: 98.8% 순도, RT = 10.84 min. MS: m/z = 664.1 [M+H]+.
Figure pct00343
실시예 141: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 141:
Figure pct00344
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 31% 에서 35% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (25 mg, 24%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.2% 순도, RT = 3.58 min. MS: m/z = 620.2 [M+H]+.
Figure pct00345
실시예 142 및 143: 2-[[(4S)-3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 & 2-[[(4R)-3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 142 & 143:
2 개의 부분입체이성질체를, 하기 조건 하 키랄 prep-HPLC 상의 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴의 분리에 의해 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IG-3, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 MtBE (0.1% DEA 사용), 70% 등용매, 30 min 내; 검출기, UV 254 nm.
실시예 142: 2-[[(4S)-3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 (61 mg, 25%, 황색 고체) HPLC: 97.9% 순도, RT = 4.27 min. MS: m/z = 619.3 [M+H]+.
Figure pct00346
실시예 143: 2-[[(4R)-3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: (77 mg, 31%, 황색 고체) HPLC: 99.8% 순도, RT = 4.29 min. MS: m/z = 620.0 [M+H]+.
Figure pct00347
실시예 144: 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-메틸-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 144:
Figure pct00348
표제 화합물을 방법 C, 15, 28, 35 를 사용하여 5-브로모-6-메톡시피리딘-2-아민, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, tert-부틸 4-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. HPLC: 95.9% 순도, RT = 3.70 min. MS: m/z = 536.3 [M+H]+.
Figure pct00349
실시예 145: 2 -([3,3- 디플루오로 -1-[(2R)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일]옥시)-5-(2-[[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 145:
Figure pct00350
표제 화합물을 방법 E, G, R1, 28, 35 및 A 를 사용하여 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴, tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트, BPD, 2,4-디클로로피리미딘, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠아민, 및 (R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Atlantis HILIC OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-(2-[[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황백색 고체 (26 mg, 3.2%, 6 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 92.4% 순도, RT = 3.10 min. MS: m/z = 577.3 [M+H]+.
Figure pct00351
실시예 146: 2-[[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 146:
Figure pct00352
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-메틸-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 및 2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황백색 고체 (16 mg, 1.2%, 5 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 91.0% 순도, RT = 4.49 min. MS: m/z = 608.4 [M+H]+.
Figure pct00353
실시예 147: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-(2-[[6-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 147:
Figure pct00354
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 (2R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-(2-[[6-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황백색 고체 (16 mg, 20%) 로서 수득하였다. HPLC: 90.2% 순도, RT = 4.51 min. MS: m/z = 608.5 [M+H]+.
Figure pct00355
실시예 148: 2 -[[3,3- 디플루오로 -1-(2- 히드록시아세틸 )피페리딘-4-일] 옥시 ]-5-(2-[[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 148:
Figure pct00356
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-(2-[[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 2-히드록시아세트산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황백색 고체 (26 mg, 23%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.1% 순도, RT = 2.97 min. MS: m/z = 563.3 [M+H]+.
Figure pct00357
실시예 149: 2 -[[3,3- 디플루오로 -1-(2- 히드록시프로파노일 )피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 149:
Figure pct00358
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-(2-[[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황백색 고체 (26 mg, 16%) 로서 수득하였다. HPLC: 94.7% 순도, RT = 3.11 min. MS: m/z = 577.3 [M+H]+.
Figure pct00359
실시예 150: 2 -(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일옥시 )-5-{2-[4-(1- 옥세탄 -3-일-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 히드로클로라이드 : 150
Figure pct00360
표제 화합물을, 4-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-시아노-페녹시]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 4-(4-브로모-페닐)-1-옥세탄-3-일-피페리딘과 커플링한 후 4-(2-시아노-4-{2-[4-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 디옥산 중 HCl 로 처리하여, 실시예 116 에 기재된 절차에 따라 제조하였다. MS: m/z = 547.2 [M+H]+
실시예 151: 5 -{2-[4-(1- 옥세탄 -3-일-피페리딘-4-일)- 페닐아미노 ]-피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 151
Figure pct00361
표제 화합물을 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴, 및 4-(4-브로모-페닐)-1-옥세탄-3-일-피페리딘을 사용하여 실시예 116 에 기재된 절차에 따라 제조하였다. MS: m/z = 512.3 [M+H]+
Figure pct00362
실시예 152: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 152
Figure pct00363
표제 화합물 (26.5 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 (50 mg), (S)-2-히드록시-프로피온산 (15 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (57 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (55 mg) 을 사용하여 43% 수율로 합성하였다. m/z: 650 (M+H).
Figure pct00364
실시예 153: 2-[1-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)-3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 153
Figure pct00365
표제 화합물 (10.1 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 (50 mg), (S)-2,3-디히드록시-프로피온산 (18 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (57 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (55 mg) 을 사용하여 17% 수율로 합성하였다. m/z: 665 (M+H).
Figure pct00366
실시예 154: 2-[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 154
Figure pct00367
표제 화합물 (22.1 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 (50 mg), 히드록시-아세트산 (13 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (57 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (55 mg) 을 사용하여 40% 수율로 합성하였다. m/z: 636 (M+H).
Figure pct00368
실시예 155: 2 -(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일옥시 )-5-{2-[4-(1- 옥세탄 -3-일-피롤리딘-3-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 히드로클로라이드 155
Figure pct00369
표제 화합물을, 4-(2-시아노-4-{2-[4-(1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 3-(4-브로모-페닐)-1-옥세탄-3-일-피롤리딘과 커플링 한 후 4-(2-시아노-4-{2-[4-(1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 디옥산 중 HCl 로 처리하여, 실시예 116 에 기재된 절차에 따라 제조하였다. MS: m/z = 533.3 [M+H]+
실시예 156: 2 -(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일옥시 )-5-(2-{3-[1-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-피리미딘-4-일)-벤조니트릴 156
Figure pct00370
디옥산 중 4-(2-시아노-4-{2-[3-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (680.00 mg; 1.05 mmol; 1.00 eq.) 의 혼합물에 디옥산 중 4 M HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS 는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었으며, 생성물이 관찰되었다. 용매를 제거하고 생성물을 DMC (50 mL) 에 현탁하였다. 수성 K2CO3 을 첨가하여 용액을 pH 9-10 으로 조정하였다. DCM 층을 조합하고 농축하였다. 생성물을 0.1% NH4OH 를 함유하는 물 중 30% MeOH 에서 0.1% NH4OH 를 함유하는 100% MeOH 로, 40 mL/분의 유속으로 22 분 내에 역상 HPLC 를 통해 정제하여, 생성물 (300.00 mg; 0.53 mmol) 을 51% 로 수득하였다. m/z: 565 (M+H).
Figure pct00371
실시예 157: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-(2-{3-[1-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-피리미딘-4-일)-벤조니트릴 157
Figure pct00372
표제 화합물 (18.6 mg) 을 방법 A 를 사용하여 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[3-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (50 mg), (S)-2,3-디히드록시-프로피온산 (18 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (57 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (55 mg) 을 사용하여 33% 수율로 합성하였다. m/z: 637 (M+H).
Figure pct00373
실시예 158: 2-[3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-(2-{3-[1-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-피리미딘-4-일)-벤조니트릴 158
Figure pct00374
표제 화합물 (12.3 mg) 을 방법 A 를 사용하여 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[3-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (60 mg), (R)-2,3-디히드록시-프로피온산 (19 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (90 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (68 mg) 을 사용하여 33% 수율로 합성하였다. m/z: 637 (M+H).
Figure pct00375
실시예 159: 5 -[2-([4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴:
Figure pct00376
표제 화합물을 방법 E 를 사용하여 2-플루오로-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 옥세탄-3-올로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 47% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥솔란-3-일옥시)벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (28 mg, 28%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.2% 순도, RT = 4.20 min. MS: m/z = 530.1 [M+H]+.
Figure pct00377
실시예 160: 5 -[2-([6- 메톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴:
Figure pct00378
표제 화합물을 방법 E 를 사용하여 2-플루오로-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 옥세란-3-올로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 27% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (25 mg, 25%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.2% 순도, RT = 4.07 min. MS: m/z = 516.1[M+H]+.
Figure pct00379
실시예 161: 5 -[2-([4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥솔란-3-일옥시)벤조니트릴:
Figure pct00380
표제 화합물을 방법 E 를 사용하여 2-플루오로-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 옥솔란-3-올로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥솔란-3-일옥시)벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (26 mg, 19%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.8% 순도, RT = 4.34 min. MS: m/z = 499.1[M+H]+.
Figure pct00381
실시예 162: 5 -[2-([6- 메톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥솔란-3-일옥시)벤조니트릴:
Figure pct00382
표제 화합물을 방법 E 를 사용하여 2-플루오로-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 옥솔란-3-올로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의헤 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥솔란-3-일옥시)벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (24 mg, 24%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.2% 순도, RT =4.20 min. MS: m/z = 530.1 [M+H]+.
Figure pct00383
실시예 163: 5 -{2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐아미노 ]-피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴:
Figure pct00384
마이크로웨이브 바이알 내의 디옥산 중 5-(2-클로로-피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 (200.00 mg; 0.63 mmol; 1.00 eq.), 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (145.38 mg; 0.76 mmol; 1.20 eq.), 4,5-비스-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-잔텐 (0.12 mL; 0.19 mmol; 0.30 eq.), 및 Cs2CO3 (434.48 mg; 1.27 mmol; 2.00 eq.) 의 혼합물을 아르곤으로 3 min 동안 퍼징하였다. 그런 다음, Pd2(dba)3CHCl3 (138.03 mg; 0.13 mmol; 0.20 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 밤새 가열하였다. 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 에 용해하고 실리카 겔 (50:50 내지 0:100 의 Hex: EtOAc, 그런 다음, 0% 내지 15% 의 EtOAc 중 MeOH) 상에서 정제하여, 5-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 (49.10 mg; 0.10 mmol) 을 16% 수율로 수득하였다. M/Z: 471 (M+H).
Figure pct00385
실시예 164: 5 -(2-[[5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴:
Figure pct00386
방법 B1
1- 메틸 -4-(6- 니트로피리딘 -3-일)피페라진: DMSO (2.5 mL) 중 5-브로모-2-니트로피리딘 (475 mg, 2.34 mmol) 의 용액에 포타슘 카르보네이트 (651 mg, 4.71 mmol), 1-메틸피페라진 (343 mg, 3.43 mmol) 및 TBAI (9 mg, 0.02 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 16 h 동안 120℃ 에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 H2O (30 mL) 로 희석하고, 디클로로메탄 (50 mL x 3) 으로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중 MeOH (0% 에서 50% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-메틸-4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진을 황색 고체 (433 mg, 83%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 222.9 [M+H]+.
5-(2-[[5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 15 및 28 을 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 31% 에서 53% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 황색 고체 (25 mg, 21%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.7% 순도, RT =1.17 min. MS: m/z =472.2 [M+H]+.
Figure pct00387
Figure pct00388
실시예 165: 5 -{2-[5-(4- 옥세탄 -3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴:
Figure pct00389
표제 화합물을 방법 28 을 사용하여, Pd(OAc)2 (53.33 mg; 0.24 mmol; 0.50 eq.) 및 N,N-디메틸-포름아미드 (15.00 mL) 중 Cs2CO3 (464.35 mg; 1.43 mmol; 3.00 eq.), BINAP (147.90 mg; 0.24 mmol; 0.50 eq.), 5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아민 (111.30 mg; 0.48 mmol; 1.00 eq.), 5-(2-클로로-피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 (150.00 mg; 0.48 mmol; 1.00 eq.) 로부터 제조하였다. HPLC: 94% 순도; MS: m/z = 546.3 [M+H]+.
실시예 166: 5 -[2-([6- 메톡시 -5-[4-(2- 메톡시에틸 )피페라진-1-일]피페리딘-2-일]아미노)-1,3-디아지난-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)시클로헥산-1-카르보니트릴:
Figure pct00390
표제 화합물을 방법 51 을 사용하여 5-(2-(6-메톡시-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 MeCN, 35% 에서 65% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[2-([6-메톡시-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]피페리딘-2-일]아미노)-1,3-디아지난-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)시클로헥산-1-카르보니트릴을 황색 고체 (28 mg, 26%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.8% 순도, RT = 4.88 min. MS: m/z = 546.3 [M+H]+.
Figure pct00391
실시예 167: 5 -[2-([5-[4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일]-6- 메톡시피리딘 -2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴:
Figure pct00392
5-(2-[[6- 메톡시 -5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 28, 37a 및 35 를 사용하여 3-브로모-6-클로로-2-메톡시피리딘, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 및 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴로부터 제조하여, 5-(2-[[6-메톡시-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 황색 고체 (603 mg, 69%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. MS: m/z = 488.0 [M+H]+.
방법 66
5-[2-([5-[4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일]-6- 메톡시피리딘 -2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴: 0℃ 에서, H2O (60 mL) 중 5-(2-[[6-메톡시-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (140 mg, 0.286 mmol) 의 용액에 옥시란 (31.80 mg, 0.721 mmol) 을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성 혼합물을 13 h 동안 0℃ 에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하고 잔류물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 24% 에서 51% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[2-([5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-6-메톡시피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 황색 고체 (37 mg, 11%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.9% 순도, RT = 4.32 min. MS: m/z = 532.2 [M+H]+.
Figure pct00393
실시예 168: 5 -(2-[[5-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-6- 메톡시피리딘 -2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴:
Figure pct00394
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 5-(2-(6-메톡시-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴 및 아세트산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 MeCN, 25% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[[5-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-메톡시피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴을 황색 고체 (25 mg, 16%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.7% 순도, RT = 5.18 min. MS: m/z = 530.2 [M+H]+.
Figure pct00395
실시예 169: 5 -{2-[6- 메톡시 -5-(4- 옥세탄 -3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴:
Figure pct00396
마이크로웨이브 바이알 내의 N,N-디메틸-포름아미드 (15.00 mL; 220.68 mmol; 373.67 eq.) 중 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(옥산-4-일옥시)벤조니트릴 (175.00 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.), 1-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-4-옥세탄-3-일-피페라진 (193.83 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.), Xantphos (129.03 mg; 0.20 mmol; 0.33 eq.), 및 Cs2CO3 (405.09 mg; 1.18 mmol; 2.00 eq.) 의 혼합물을 아르곤으로 15 min 동안 퍼징하였다. 그런 다음, Pd2(dba)3CHCl3 (70.78 mg; 0.06 mmol; 0.11 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃ 에서 1 h 동안 가열하였다. 여과하고 DMF 를 제거하였다. 메탄올 (20 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 원하는 화합물을 침전시켜, 이를 메탄올-DCM 혼합물로부터 재결정화하여 5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 (150.00 mg; 46.7%) 을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: 100% 순도, RT: 2.33; MS: m/z = 544.1 [M+H]+.
Figure pct00397
실시예 170: 2 -(3- 플루오로 - 테트라히드로 -피란-4- 일옥시 )-5-{2-[6- 메톡시 -5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00398
마이크로웨이브 바이알 내의 디옥산 중 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(3-플루오로-테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 (200.00 mg; 0.64 mmol; 1.00 eq.), 1-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-4-옥세탄-3-일-피페라진 (208.84 mg; 0.64 mmol; 1.00 eq.), 4,5-비스-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-잔텐 (0.12 mL; 0.19 mmol; 0.30 eq.), 및 세슘 카르보네이트 (436.47 mg; 1.27 mmol; 2.00 eq.) 의 혼합물을 아르곤으로 3 min 동안 퍼징하였다. 그런 다음, Pd2(dba)3CHCl3 (138.66 mg; 0.13 mmol; 0.20 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃ 에서 밤새 가열하였다. 여과 후, 용매를 제거하고 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (100:0 내지 0:10 의 Hex:EtOAc, 및 0% 내지 10% 의 EtOAc 중 MeOH) 에 의해 정제하여, 2-(3-플루오로-테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (83.60 mg, 23% 수율) 로서 수득하였다. m/z: 562 (M+H).
Figure pct00399
실시예 171: 2 -( 아제티딘 -3- 일옥시 )-5-[2-([4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 실시예 172: 2 -([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]아제티딘-3-일]옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00400
2-(아제티딘-3-일옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 방법 E 및 35 를 사용하여 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 및 2-플루오로-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 16% 에서 46% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (4.8 mg, 7%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.4% 순도, RT = 3.76 min. MS: m/z = 556.2 [M+H]+. HPLC: 98.1% 순도, RT = 3.16 min. MS:m/z = 484.1 [M+H]+.
Figure pct00401
방법 63
2-([1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ] 아제티딘 -3-일] 옥시 )-5-[2-([4-[4-( 옥 세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: DMF (10 mL) 중 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 (93 mg, 0.19 mmol) 의 용액에 (2S)-2-히드록시프로판산 (87 mg, 0.96 mmol), HOBT (52 mg, 0.38 mmol), EDC.HCl (73 mg, 0.38 mmol), 및 DIEA (248 mg, 1.92 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, H2O (100 mL) 를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하 농축하고, 잔류물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 17% 에서 47% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]아제티딘-3-일]옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (35 mg, 32%) 로서 수득하였다.
Figure pct00402
실시예 173: 2 -([1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ] 아제티딘 -3-일] 옥시 )-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00403
표제 화합물을 방법 63 을 사용하여 (2R)-2-히드록시프로판산 및 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 17% 에서 47% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]아제티딘-3-일]옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (28 mg, 37%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.1% 순도, RT = 3.64 min. MS: m/z = 556.1 [M+H]+.
Figure pct00404
실시예 174: 2 -( 아제티딘 -3- 일옥시 )-5- [2- ([6- 메톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 ( MSC2695698 ) 및 실시예 175: 2 -([1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ] 아제티딘 -3-일] 옥시 )-5-[2-([6- 메톡 시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00405
2-(아제티딘-3-일옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 방법 E 및 35 를 사용하여 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 및 2-플루오로-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (3 mg, 6.6%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 96.0% 순도, RT = 3.15 min. MS: m/z = 515.0 [M+H]+.
Figure pct00406
Figure pct00407
2-([1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ] 아제티딘 -3-일] 옥시 )-5-[2-([6- 메톡시 -5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 17% 에서 47% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]아제티딘-3-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (30 mg, 36%) 로서 수득하였다. HPLC: 96.0% 순도, RT = 3.69 min. MS: m/z = 578.3 [M+H]+.
Figure pct00408
실시예 176: 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]아제티딘-3-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00409
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 17% 에서 47% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]아제티딘-3-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (27 mg, 37%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.0% 순도, RT = 3.71 min. MS: m/z = 587.1 [M+H]+.
Figure pct00410
실시예 177: 5 -(2-(4-(4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 및 실시예 178: 2 -([1-[(2S)-2- 히드록시프 로파노일]피롤리딘-3-일]옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00411
5-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 방법 E 및 35 를 사용하여 2-플루오로-5-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 22% 에서 36% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 황색 고체 (16 mg, 24%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 95.9% 순도, RT = 3.36 min. MS: m/z = 498.2[M+H]+.
Figure pct00412
2-([1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ] 피롤리딘 -3-일] 옥시 )-5-[2-([4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 23% 에서 37% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피롤리딘-3-일]옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (19 mg, 17%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.0% 순도, RT = 3.68 min. MS: m/z = 549.1[M+H]+.
Figure pct00413
실시예 179: 2 -([1-[(2R)-2- 히드록시프로파노일 ] 피롤리딘 -3-일] 옥시 )-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00414
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 및 (R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 45% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피롤리딘-3-일]옥시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (19 mg, 17%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.6% 순도, RT =3.83 min. MS: m/z = 570.1 [M+H]+.
Figure pct00415
실시예 180: 5 -[2-([4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥솔란-3-일옥시)벤조니트릴:
Figure pct00416
표제 화합물을 방법 E 를 사용하여 2-플루오로-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 옥솔란-3-올로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]-2-(옥솔란-3-일옥시)벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (26 mg, 19%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.8% 순도, RT = 4.34 min. MS: m/z = 499.1[M+H]+.
Figure pct00417
Figure pct00418
실시예 181: 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피롤리딘-3-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00419
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 5-(2-(6-메톡시-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 및 (R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 45% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피롤리딘-3-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (25 mg, 24%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.7% 순도, RT = 3.77 min. MS: m/z = 601.2 [M+H]+.
Figure pct00420
실시예 182: 5 -[2-([6- 메톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 및 실시예 183: 2 -([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피롤리딘-3-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00421
5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 방법 E 및 35 를 사용하여 2-플루오로-5-(2-(6-메톡시-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 45% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 황색 고체 (6 mg, 15%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 96.8% 순도, RT = 3.20 min. MS: m/z = 529.2 [M+H]+.
Figure pct00422
2-([1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ] 피롤리딘 -3-일] 옥시 )-5-[2-([6- 메톡시 -5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 E, 35 및 A 를 사용하여 2-플루오로-5-(2-(6-메톡시-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴, tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 45% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피롤리딘-3-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (27 mg, 11%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.7% 순도, RT = 3.77 min. MS: m/z = 601.2 [M+H]+.
Figure pct00423
실시예 184: 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피롤리딘-3-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00424
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 5-(2-(6-메톡시-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 및 (R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 45% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피롤리딘-3-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (25 mg, 24%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.7% 순도, RT = 3.77 min. MS: m/z = 601.2 [M+H]+.
Figure pct00425
실시예 185: 5 -[2-({6- 메톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 및 실시예 186: 2 -(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일옥시)-5-(2-(6-메톡시-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴:
Figure pct00426
표제 화합물을 방법 E, 35 및 A 를 사용하여 2-플루오로-5-(2-(6-메톡시-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴, tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-히드록시아세트산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일옥시)-5-(2-(6-메톡시-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황색 고체 (24 mg, 15%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.2% 순도, RT = 3.90 min. MS: m/z = 601.2 [M+H]+.
Figure pct00427
Figure pct00428
실시예 187: 2-([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00429
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 5-브로모-2-클로로피리딘, 1-(옥세탄-3-일)피페라진, tert-부틸 4-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 EtOH, 33% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (32 mg, 31%) 로서 수득하였다. HPLC: 96.2% 순도, RT = 4.00 min. MS: m/z = 615.3 [M+H]+.
Figure pct00430
실시예 188: 2-[(3S,4S)-3-플루오로-1-((R)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
중간체: 2-((3S,4S)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00431
표제 화합물 (460 mg, 100%) 을 DCM 중 TFA (2.90 mL, 37.89 mmol) 및 (3S,4S)-4-{2-시아노-4-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-페녹시}-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500.00 mg; 0.76 mmol; 1.00 eq) 를 사용하여 합성하였다. m/z: 560 (M+H).
Figure pct00432
2-[( 3S,4S )-3- 플루오로 -1-((R)-2-히드록시- 프로피오닐 )-피페리딘-4- 일옥시 ]-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00433
표제 화합물 (5 mg, 2%) 을 2-((3S,4S)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 (200.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.), (R)-2-히드록시-프로피온산 (64.38 mg; 0.71 mmol; 2.00 eq.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (238.43 mg; 0.63 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (230.94 mg; 1.79 mmol; 5.00 eq.) 을 사용하여 합성하였다. m/z: 632 (M+H).
Figure pct00434
실시예 189: 2-[(3S,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00435
표제 화합물 (25 mg) 을 2-((3S,4S)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 (200.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.), (S)-2-히드록시-프로피온산 (64.38 mg; 0.71 mmol; 2.00 eq.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (238.43 mg; 0.63 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.18 mL; 1.79 mmol; 5.00 eq.) 을 사용하여 9% 수율로 합성하였다. m/z: 632 (M+H).
Figure pct00436
실시예 190: 2-[[(3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00437
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[[(3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[(3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (27 mg, 18%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.3% 순도, RT = 2.97 min. MS: m/z = 633.2 [M+H]+.
Figure pct00438
Figure pct00439
실시예 191: 2-[(3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00440
표제 화합물 (37 mg) 을 2-((3R,4S)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 (108.00 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.), (S)-2-히드록시-프로피온산 (17.38 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (128.75 mg; 0.34 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.10 mL; 0.96 mmol; 5.00 eq.) 을 사용하여 31% 수율로 합성하였다. m/z: 632 (M+H).
Figure pct00441
실시예 192: 2-[(3R,4R)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00442
표제 화합물 (11 mg) 을 2-((3R,4R)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 (200.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.), (S)-2-히드록시-프로피온산 (32.19 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (238.43 mg; 0.63 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.18 mL; 1.79 mmol; 5.00 eq.) 을 사용하여 5% 수율로 합성하였다. m/z: 632 (M+H).
Figure pct00443
실시예 193: 2-[(3R,4R)-3-플루오로-1-((R)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00444
표제 화합물 (53 mg) 을 2-((3R,4R)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 (200.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.), (R)-2-히드록시-프로피온산 (32.19 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (238.43 mg; 0.63 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.18 mL; 1.79 mmol; 5.00 eq.) 을 사용하여 24% 수율로 합성하였다. m/z: 632 (M+H).
Figure pct00445
실시예 194: 2-[(3S,4R)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00446
표제 화합물 (13 mg) 을 2-((3S,4R)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 (200.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.), (S)-2-히드록시-프로피온산 (32.19 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (238.43 mg; 0.63 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.18 mL; 1.79 mmol; 5.00 eq.) 을 사용하여 6% 수율로 합성하였다. m/z: 632 (M+H).
Figure pct00447
Figure pct00448
실시예 195: 2-[(3S,4R)-3-플루오로-1-((R)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00449
표제 화합물 (38 mg) 을 2-((3S,4R)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 (200.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.), (R)-2-히드록시-프로피온산 (32.19 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (238.43 mg; 0.63 mmol; 1.75 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.18 mL; 1.79 mmol; 5.00 eq.) 을 사용하여 17% 수율로 합성하였다. m/z: 632 (M+H).
Figure pct00450
실시예 196: 2-[(3S,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00451
표제 화합물 (29.7 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-((3S,4S)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (80 mg) 및 (S)-2-히드록시-프로피온산 (25.40 mg) 을 사용하여 32% 수율로 합성하였다. m/z: 633 (M+H).
Figure pct00452
실시예 197: 2-[(3S,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00453
표제 화합물 (30.7 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-((3S,4S)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (80 mg) 및 (S)-2,3-디히드록시-프로피온산 (32.40 mg) 을 사용하여 33% 수율로 합성하였다. m/z: 645 (M+H).
Figure pct00454
실시예 198: 2 -[[( 3R,4S )-3- 플루오로피페리딘 -4-일] 옥시 ]-5-[2-([6- 메톡시 -5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 실시예 199: 2-[[(3R,4S)-3-플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴):
Figure pct00455
2-[[( 3R,4S )-3- 플루오로피페리딘 -4-일] 옥시 ]-5-[2-([6- 메톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 37a, E 및 35 를 사용하여 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴, 1-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진, 및 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 45% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[(3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (10 mg, 1.5%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 97.7% 순도, RT = 3.38 min. MS: m/z = 561.2[M+H]+.
Figure pct00456
2-[[( 3R,4S )-3- 플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 ]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[[(3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 28% 에서 33% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[(3R,4S)-3-플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (198 mg, 57%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.1% 순도, RT = 8.50 min. MS: m/z = 633.2 [M+H]+.
Figure pct00457
실시예 201: 2-[[(3R,4S)-3-플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴:
Figure pct00458
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[[(3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 28% 에서 58% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[(3R,4S)-3-플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황색 고체 (25 mg, 21%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.3% 순도, RT = 3.93 min. MS: m/z = 591.2[M+H]+.
Figure pct00459
실시예 202: 2-[(3R,4R)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴
표제 화합물을 4-클로로-피리미딘-2-일아민, (3R,4R)-4-[2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 1-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-4-옥세탄-3-일-피페라진, 및 (S)-2-히드록시-프로피온산을 사용하여 실시예 116 에 기재된 절차에 따라 제조하였다. HPLC: 순도 98%, RT: 2.00; MS: m/z = 633.9 [M+H]+.
실시예 203: 2 -[[1-(5- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -3-카르보닐)피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴:
Figure pct00460
표제 화합물을 방법 37a, 35 및 A 를 사용하여 tert-부틸 4-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트, 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠아민 및 5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[1-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황색 고체 (33 mg, 26%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.5% 순도, RT = 3.96 min. MS: m/z = 615.2 [M+H]+.
Figure pct00461
실시예 205: 2 -[[3,3- 디플루오로 -1-(2- 메틸프로파노일 )피페리딘-4-일] 옥시 ]-5-[2-[(피리딘-3-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00462
2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[2-[(피리딘-3-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 37a 및 35 를 사용하여 tert-부틸 4-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 피리딘-3-아민으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18, 30 x 150 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 21% 에서 51% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-[(피리딘-3-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴을 갈색 고체 (7 mg, 5%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.5% 순도, RT = 2.30 min. MS: m/z = 409.1 [M+H]+.
Figure pct00463
2-[[3,3- 디플루오로 -1-(2- 메틸프로파노일 )피페리딘-4-일] 옥시 ]-5-[2-[(피리딘-3-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-[(피리딘-3-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 10% 에서 30% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[3,3-디플루오로-1-(2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-[(피리딘-3-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴을 백색 고체 (29 mg, 19%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.0% 순도, RT = 4.15 min. MS: m/z = 481.1 [M+H]+.
Figure pct00464
실시예 206: 2 -([3,3- 디플루오로 -1-[(2R)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-[(피리딘-3-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00465
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-[(피리딘-3-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 15% 에서 35% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-[(피리딘-3-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴을 백색 고체 (28 mg, 20%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.7% 순도, RT = 3.12 min. MS: m/z = 481.1 [M+H]+.
Figure pct00466
실시예 207: 2 -([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-[(피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00467
2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[2-[(피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 37a 및 35 를 사용하여 tert-부틸 4-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 피리딘-4-아민으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18, 30 x 150 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 21% 에서 51% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-[(피리딘-3-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴을 갈색 고체 (6 mg, 7.9%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.3% 순도, RT = 3.18 min. MS: m/z = 409.3 [M+H]+.
Figure pct00468
2-([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 )-5-[2-[(피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-[(피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Gemini-NX C18 AXAI Packed 컬럼, 150 x 21.2 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 10% 에서 40% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-[(피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴을 백색 고체 (27 mg, 14%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.7% 순도, RT = 4.16 min. MS: m/z = 481.1 [M+H]+.
Figure pct00469
실시예 208: 2 -([3,3- 디플루오로 -1-[(2R)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-[(피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00470
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-[(피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Gemini-NX C18 AXAI Packed, 150 x 21.2 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 10% 에서 40% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-[(피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴을 백색 고체 (30 mg, 23%) 로서 수득하였다. HPLC: HPLC: 99.7% 순도, RT = 3.14 min. MS: m/z = 481.1 [M+H]+.
Figure pct00471
실시예 209: 2 -[3,3- 디플루오로 -1-((S)-2-히드록시- 프로피오닐 )-피페리딘-4-일옥시]-5-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-벤조니트릴:
중간체: 2-(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일옥시 )-5-(2- 페닐아미노 -피리미딘-4-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드:
Figure pct00472
표제 화합물 (800 mg) 을 방법 17 을 사용하여 4-[2-시아노-4-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-페녹시]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1200 mg) 및 디옥산 중 HCl (4 M) 로부터 75% 수율로 합성하였다. m/z: 408 (M+H).
Figure pct00473
2-[3,3- 디플루오로 -1-((S)-2-히드록시- 프로피오닐 )-피페리딘-4- 일옥시 ]-5-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-벤조니트릴:
Figure pct00474
표제 화합물 (44.4 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 (100 mg) 및 (S)-2-히드록시-프로피온산 (40.60 mg) 을 사용하여 39% 수율로 합성하였다. m/z: 480 (M+H).
Figure pct00475
실시예 210: 2 -[1-((S)-2,3-디히드록시- 프로피오닐 )-3,3- 디플루오로 -피페리딘-4-일옥시]-5-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-벤조니트릴:
Figure pct00476
표제 화합물 (36.5 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 (100 mg) 및 (S)-2,3-디히드록시-프로피온산 (48.40 mg) 을 사용하여 32% 수율로 합성하였다. m/z: 496 (M+H).
Figure pct00477
실시예 211: 2 -[3,3- 디플루오로 -1-((S)-2-히드록시- 프로피오닐 )-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(5,6-디메톡시-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
중간체: 2-(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일옥시 )-5-[2-(5,6- 디메톡시 -피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드:
Figure pct00478
표제 화합물 (1700 mg) 을 방법 17 을 사용하여, 4-{2-시아노-4-[2-(5,6-디메톡시-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-페녹시}-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2200 mg) 및 디옥산 중 HCl (4 M) 을 사용하여 86% 수율로 합성하였다. m/z: 469 (M+H).
Figure pct00479
2-[3,3- 디플루오로 -1-((S)-2-히드록시- 프로피오닐 )-피페리딘-4- 일옥시 ]-5-[2-(5,6-디메톡시-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00480
표제 화합물 (86.2 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(5,6-디메톡시-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드 (100 mg) 및 (S)-2-히드록시-프로피온산 (35.6 mg) 을 사용하여 78% 수율로 합성하였다. m/z: 541 (M+H).
Figure pct00481
실시예 212: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00482
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 32% 에서 42% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (25 mg, 25%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.8% 순도, RT = 4.55 min. MS: m/z = 619.2 [M+H]+.
Figure pct00483
실시예 213: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-[1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00484
표제 화합물을 방법 59, 45, 35 및 A 를 사용하여 옥세탄-3-온, 3-(4-클로로페닐)피롤리딘, tert-부틸 4-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-[1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (26 mg, 9%, 4 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 95.9% 순도, RT = 4.51 min. MS: m/z = 605.2 [M+H]+.
Figure pct00485
실시예 214: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-[1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00486
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일옥시)-5-(2-(4-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 (R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-[1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (26 mg, 27%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.5% 순도, RT = 4.51 min. MS: m/z = 605.2 [M+H]+.
Figure pct00487
Figure pct00488
실시예 215: 2 -([3,3- 디플루오로 -1-[(2R)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일]옥시)-5-(2-[[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴:
Figure pct00489
2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-(2-[[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 45 및 35 를 사용하여 tert-부틸 4-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-(4-브로모페닐)모르폴린으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 27% 에서 47% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-(2-[[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황색 고체 (4 mg, 19%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 97.5% 순도, RT = 3.03 min. MS: m/z = 493.2 [M+H]+.
Figure pct00490
2-([3,3- 디플루오로 -1-[(2R)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 )-5-(2-[[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 45, 35 및 A 를 사용하여 tert-부틸 4-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 4-(4-브로모페닐)모르폴린 및 (R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 65% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-(2-[[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황색 고체 (26 mg, 20%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.6% 순도, RT = 4.86 min. MS: m/z = 565.2 [M+H]+.
Figure pct00491
실시예 216: 2 -([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일]옥시)-5-(2-[[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴:
Figure pct00492
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 45% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-(2-[[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황색 고체 (29 mg, 28%) 로서 수득하였다. HPLC: 96.5% 순도, RT = 7.38 min. MS: m/z = 566.2 [M+H]+.
Figure pct00493
실시예 217: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([3-메톡시-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00494
표제 화합물을 방법 37a, 45, 35 및 A 를 사용하여 1-브로모-4-클로로-2-메톡시벤젠, 1-(옥세탄-3-일)피페라진, tert-부틸 4-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 EtOH, 30% 에서 40% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([3-메톡시-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (18 mg, 4%, 4 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 97.3% 순도, RT = 4.45 min. MS: m/z = 650.2 [M+H]+.
Figure pct00495
실시예 218: 5 -[2-[(6- 메톡시피리딘 -2-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-[[1-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)피페리딘-4-일]옥시]벤조니트릴:
Figure pct00496
표제 화합물을 방법 28, 35 및 A 를 사용하여 tert-부틸 4-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트, 6-메톡시피리딘-2-아민 및 5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[2-[(6-메톡시피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-[[1-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)피페리딘-4-일]옥시]벤조니트릴을 황색 고체 (32 mg, 2%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.2% 순도, RT = 4.71 min. MS: m/z = 512.2 [M+H]+.
Figure pct00497
Figure pct00498
실시예 219: 2 -(3,3- 디플루오로 -1-((S)-2- 히드록시프로파노일 )피페리딘-4-일옥시)-5-(2-(피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴:
Figure pct00499
2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[2-[(피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 37a 및 35 를 사용하여 tert-부틸 4-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 피리딘-2-아민으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21.2 x 150 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 22% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-[(피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴을 백색 고체 (7 mg, 18%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.9% 순도, RT = 2.38 min. MS: m/z = 409.1 [M+H]+.
Figure pct00500
2-([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 )-5-[2-[(피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일옥시)-5-(2-(피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Xselect Peptide CSH 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 34% 에서 42% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([3-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 백색 고체 (26 mg, 19%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.8% 순도, RT = 4.23 min. MS: m/z = 480.9 [M+H]+.
Figure pct00501
실시예 220: 2 -[3,3- 디플루오로 -1-(2-히드록시-아세틸)-피페리딘-4- 일옥시 ]-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00502
표제 화합물 (16.10 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드 (100 mg) 및 히드록시-아세트산 (34.19 mg) 을 사용하여 15% 수율로 합성하였다. m/z: 467 (M+H).
Figure pct00503
실시예 221: 2 -[3,3- 디플루오로 -1-((R)-2-히드록시- 프로피오닐 )-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00504
표제 화합물 (36.7 mg) 를 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드 (100 mg) 및 (R)-2-히드록시-프로피온산 (40.50 mg) 을 사용하여 33% 수율로 합성하였다. m/z: 481 (M+H).
Figure pct00505
실시예 222: 2 -(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일옥시 )-5-{2-[3-(1- 옥세탄 -3-일-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00506
표제 화합물 (280 mg) 을, 4-(2-시아노-4-{2-[3-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (680 mg) 를 TFA (5 mL) 와 함께 사용하여 48% 수율로 합성하였다. m/z: 547 (M+H).
Figure pct00507
실시예 223: 2 -[3,3- 디플루오로 -1-(2-히드록시-아세틸)-피페리딘-4- 일옥시 ]-5-{2-[3-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00508
표제 화합물 (31 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[3-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (50 mg), 히드록시-아세트산 (14 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (57 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (55 mg) 을 사용하여 56% 수율로 합성하였다. m/z: 605 (M+H).
Figure pct00509
실시예 224: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[3-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00510
표제 화합물 (14.6 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[3-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (50 mg), (S)-2-히드록시-프로피온산 (21 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (57 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (55 mg) 을 사용하여 25% 수율로 합성하였다. m/z: 619 (M+H).
Figure pct00511
실시예 225: 2-[3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[3-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00512
표제 화합물 (18.7 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[3-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (50 mg), (R)-2-히드록시-프로피온산 (21 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (57 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (55 mg) 을 사용하여 32% 수율로 합성하였다. m/z: 619 (M+H).
Figure pct00513
실시예 226: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00514
4-(4- 니트로페닐 )-1-( 옥세탄 -3-일)-1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 : 표제 화합물을 방법 C, 15 및 18 을 사용하여 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트, 4-브로모벤젠아민 및 옥세탄-3-온으로부터 제조하여, 4-(4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 옅은 황색 고체 (1.06 g, 29%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. MS: m/z = 261.0 [M+H]+.
방법 57
4-[1-( 옥세탄 -3-일)피페리딘-4-일]아닐린: MeOH (20 mL) 중 4-(4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (0.99 g, 3.80 mmol) 의 용액에 질소 분위기 하에 팔라듐 탄소 (80 mg, 0.75 mmol) 를 첨가하였다. 반응 플라스크를 진공처리하고 수소로 플러싱하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하에 16 h 동안 55℃ 에서 수소화하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하 농축하여, 4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]아닐린을 옅은 황색 고체 (725 mg, 82%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 233.1 [M+H]+.
2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[2-([4-[1-( 옥세탄 -3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 R1, 37a 및 35 를 사용하여 4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]아닐린, tert-부틸 4-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 (2R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 3% 에서 12% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노) 피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (4 mg, 1.7%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 92.3% 순도, RT = 6.81 min. MS: m/z = 547.2 [M+H]+.
Figure pct00515
2-([3,3- 디플루오로 -1-[(2R)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 )-5-[2-([4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 48% 구배, 7 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황백색 고체 (13 mg, 13%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.8% 순도, RT = 7.67 min. MS: m/z = 619.3 [M+H]+.
Figure pct00516
실시예 227: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([3-메톡시-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00517
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([3-메톡시-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 32% 에서 43% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([3-메톡시-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (23 mg, 21%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.9% 순도, RT = 4.80 min. MS: m/z = 649.2 [M+H]+.
Figure pct00518
실시예 228: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([2-메톡시-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00519
2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[2-([2- 메톡시 -4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 28, 57, 37a 및 35 를 사용하여 4-브로모-2-메톡시-1-니트로벤젠, 1-(옥세탄-3-일)피페라진, 및 4-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Atlantis HILIC OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 49% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([2-메톡시-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노) 피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (5 mg, 1.6%, 4 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.5% 순도, RT = 3.61 min. MS: m/z = 578.1 [M+H]+.
Figure pct00520
2-([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 )-5-[2-([2-메톡시-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([2-메톡시-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Atlantis HILIC OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 49% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([2-메톡시-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (31 mg, 18%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.6% 순도, RT = 4.40 min. MS: m/z = 650.2 [M+H]+.
Figure pct00521
실시예 229: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([3-에톡시-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00522
2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[2-([3- 에톡시 -4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 28, 57 및 35 를 사용하여 1-브로모-2-에톡시-4-니트로벤젠, 1-(옥세탄-3-일)피페라진, 및 tert-부틸 4-(4-(2-클로로 피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-[(2-메톡시피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (5 mg, 2.6%, 4 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.3% 순도, RT = 2.26 min. MS: m/z = 592.0 [M+H]+.
Figure pct00523
2-([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 )-5-[2-([3-에톡시-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([3-에톡시-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21.2 x 150 mm 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 33% 에서 63% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([3-에톡시-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (31 mg, 21%) 로서 수득하였다. HPLC: 96.7% 순도, RT = 3.48 min. MS: m/z = 665.1 [M+H]+.
Figure pct00524
실시예 230: 2 -((S)-3,3- 디플루오로 -1-((R)-2- 히드록시프로파노일 )피페리딘-4-일옥시)-5-(2-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 실시예 231: 2 -((R)-3,3- 디플루오로 -1-((R)-2- 히드록시프로파노일 )피페리딘-4- 일옥시 )-5-(2-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴:
Figure pct00525
표제 화합물을, 하기 조건 하 키랄 prep-HPLC 상의 분리에 의해 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IA, 0.46 x 150 cm, 3 um; 이동상, MeOH (0.1% DEA), 25 min 동안 등용매; 검출기, UV 254 nm.
실시예 230: (110 mg, 20%, 옅은 황색 고체) HPLC: 98.9% 순도, RT = 4.38 min. MS: m/z = 511.1 [M+H]+.
Figure pct00526
Figure pct00527
실시예 231: (110 mg, 20%, 옅은 황색 고체) HPLC: 96.2% 순도, RT = 4.35 min. MS: m/z = 511.1 [M+H]+.
Figure pct00528
실시예 232: 2 -(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일옥시 )-5-[2-(2- 메톡시 -피리미딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00529
표제 화합물 (100 mg) 을 방법 17 을 사용하여, 4-{2-시아노-4-[2-(2-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-페녹시}-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg) 및 디옥산 중 HCl (4 M) 으로 41% 수율로 합성하였다. m/z: 440 (M+H).
Figure pct00530
실시예 233: 4 -(2- 시아노 -4-{2-[6- 메톡시 -5-(4- 옥세탄 -3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르:
Figure pct00531
표제 화합물 (32.2 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 (100 mg) 및 (R)-2-히드록시-프로피온산 (40.50 mg) 을 사용하여 27% 수율로 합성하였다. m/z: 512 (M+H).
Figure pct00532
실시예 234: 2-[[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴:
Figure pct00533
2-[[3,3- 디플루오로 -1-(2- 히드록시아세틸 )피페리딘-4-일] 옥시 ]-5-(2-[[6- 메톡시 -5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴: 2-[[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 2-히드록시아세트산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Atlantis HILIC OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 32% 에서 58% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시]-5-(2-[[6-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황백색 고체 (16 mg, 20%) 로서 수득하였다. HPLC: 93.4% 순도, RT = 4.37 min. MS: m/z = 594.4 [M+H]+.
Figure pct00534
실시예 235: 2-((3S,4R)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00535
표제 화합물 (25 mg) 을, (3S,4R)-4-{2-시아노-4-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-페녹시}-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg) 와 TFA 를 함께 사용하여 10% 수율로 합성하였다. m/z: 560 (M+H).
Figure pct00536
실시예 236: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-3-메틸-부티릴)-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00537
표제 화합물 (19.5 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 (50 mg), (S)-2-히드록시-3-메틸-부티르산 (20 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (57 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (55 mg) 을 사용하여 31% 수율로 합성하였다. m/z: 678 (M+H).
Figure pct00538
실시예 237: 2-[3,3-디플루오로-1-(1-히드록시-시클로프로판카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00539
표제 화합물 (28.8 mg) 를 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 (50 mg), 1-히드록시-시클로프로판카르복실산 (17 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (57 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (55 mg) 을 사용하여 50% 수율로 합성하였다. m/z: 662 (M+H).
Figure pct00540
실시예 238: 2-[3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시-3-메틸-부티릴)-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00541
표제 화합물 (24.7 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 (50 mg), (R)-2-히드록시-3-메틸-부티르산 (20 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (57 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (55 mg) 을 사용하여 42% 수율로 합성하였다. m/z: 678 (M+H).
Figure pct00542
실시예 239: 2-[1-(2-시클로프로필-2-히드록시-아세틸)-3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00543
표제 화합물 (19 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(2-메톡시-1'-옥세탄-3-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 (50 mg), 시클로프로필-히드록시-아세트산 (21 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (57 mg) 및 에틸-디이소프로필-아민 (55 mg) 을 사용하여 31% 수율로 합성하였다. m/z: 676 (M+H).
Figure pct00544
실시예 240: 2 -[[(4S)-3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-[(6-메톡시피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 실시예 241: 2 -[[(4R)-3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-[(6-메톡시피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00545
표제 화합물을, 하기 조건 하 키랄 prep-HPLC 상의 분리에 의해 수득하였다: 컬럼, Lux 3 um Cellulose-4, 4.6 x 100 cm, 3 um; 이동상, EtOH : MeCN = 1 : 1 (10mM NH3), 15 min 동안 등용매; 검출기, UV 254 nm.
2-[[(4S)-3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 ]-5-[2-[(6-메톡시피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴: (70 mg, 19%, 백색 고체) HPLC: 99.2% 순도, RT = 5.28 min. MS: m/z = 511.0 [M+H]+.
Figure pct00546
2-[[(4R)-3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 ]-5-[2-[(6-메톡시피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴: (70 mg, 19%, 백색 고체) HPLC: 99.3% 순도, RT = 5.28 min. MS: m/z = 511.2 [M+H]+.
Figure pct00547
실시예 242: 2 -[1-((S)-2,3-디히드록시- 프로피오닐 )-3,3- 디플루오로 -피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00548
표제 화합물 (12.9 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 (100 mg) 및 (S)-2,3-디히드록시-프로피온산 (48.40 mg) 을 사용하여 10% 수율로 합성하였다. m/z: 527 (M+H).
Figure pct00549
실시예 243: 2 -[1-((S)-2,3-디히드록시- 프로피오닐 )-3,3- 디플루오로 -피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00550
표제 화합물 (17 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드 (100 mg) 및 (S)-2,3-디히드록시-프로피온산 (48.40 mg) 을 사용하여 15% 수율로 합성하였다. m/z: 697 (M+H).
Figure pct00551
실시예 244: 2 -[1-((S)-2,3-디히드록시- 프로피오닐 )-3,3- 디플루오로 -피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(5,6-디메톡시-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴:
Figure pct00552
표제 화합물 (35.1 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-[1-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)-3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시]-5-[2-(5,6-디메톡시-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 및 (S)-2,3-디히드록시-프로피온산 (48.40 mg) 을 사용하여 32% 수율로 합성하였다. m/z: 557 (M+H).
Figure pct00553
실시예 245: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00554
표제 화합물을 방법 37a, 37a, 35 및 A 를 사용하여 5-브로모-2-클로로피리딘, 1-(옥세탄-3-일)피페라진, tert-부틸 4-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 EtOH, 43% 에서 65% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (24 mg, 7%, 4 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 93.3% 순도, RT = 3.61 min. MS: m/z = 621.2 [M+H]+.
Figure pct00555
실시예 246: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-메톡시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00556
표제 화합물 (10.60 mg) 를 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드 (80 mg) 및 (S)-2-메톡시-프로피온산 (28.73 mg) 을 사용하여 11% 수율로 합성하였다. m/z: 665 (M+H).
Figure pct00557
실시예 247: 2 2-[(S)-3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-((S)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00558
표제 화합물 (57.70 mg) 을, 암모늄 히드록시드 (20 mM) 를 함유하는 MeOH 를 사용하여 SGF 키랄 컬럼에서 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-((S)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (260 mg) 로부터 21.5% 수율로 분리하였다. m/z: 645 (M+H).
Figure pct00559
실시예 248: 2 2-[(R)-3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-((S)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00560
표제 화합물 (58.50 mg) 을, 암모늄 히드록시드 (20 mM) 를 함유하는 MeOH 를 사용하여 SGF 키랄 컬럼에서 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-((S)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (260 mg) 로부터 21.5% 수율로 분리하였다. m/z: 645 (M+H).
Figure pct00561
실시예 249: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-에톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00562
N-[6- 에톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아세트아미드: N-[6-에톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아세트아미드를 방법 47 및 37a 를 사용하여 5-브로모-6-에톡시피리딘-2-아민, 아세틸 클로라이드 및 1-(옥세탄-3-일)피페라진으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 90% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-[6-에톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아세트아미드를 갈색 고체 (120 mg, 20%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. MS: m/z = 321.2 [M+H]+.
방법 62
6- 에톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2- 아민 : MeOH (5 mL) 중 N-[6-에톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아세트아미드 (106 mg, 0.33 mmol) 의 용액에 소듐 히드록시드 수용액 (3 M, 8 mL, 24 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 100℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응이 실시되었을 때, 반응 혼합물을 H2O (10 mL) 로 희석하고, 생성 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL x 3) 으로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 90% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-에톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-아민을 갈색 고체 (61 mg, 66%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 279.1 [M+H]+.
2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[2-([6- 에톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 37a 및 35 를 사용하여 6-에톡시-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-아민 및 tert-부틸 4-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 39% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([6-에톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (40 mg, 22%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.8% 순도, RT = 3.66 min. MS: m/z = 593.2[M+H]+.
Figure pct00563
2-([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 )-5-[2-([6-에톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([6-에톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-에톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (7 mg, 21%) 로서 수득하였다. HPLC: 96.7% 순도, RT = 4.47 min. MS: m/z = 665.2[M+H]+.
Figure pct00564
Figure pct00565
실시예 250: 2-[3,3-디플루오로-1-(옥세탄-2-카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00566
표제 화합물 (12.30 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드 (80 mg) 및 옥세탄-2-카르복실산 (28.23 mg) 을 사용하여 13% 수율로 합성하였다. m/z: 663 (M+H).
Figure pct00567
실시예 251: 2-[1-(2-시아노-2-메틸-아세틸)-3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00568
표제 화합물 (15.10 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드 (80 mg) 및 시아노-메틸-아세트산 (27.40 mg) 을 사용하여 16% 수율로 합성하였다. m/z: 660 (M+H).
Figure pct00569
Figure pct00570
실시예 252: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-3-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00571
표제 화합물 (18.2 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드 (80 mg) 및 (S)-3-히드록시-2-메틸-프로피온산 (28.70 mg) 을 사용하여 20% 수율로 합성하였다. m/z: 665 (M+H).
Figure pct00572
실시예 253: 2-[1-(2-시아노-아세틸)-3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00573
표제 화합물 (21.10 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드 (80 mg) 및 시아노-아세트산 (23.70 mg) 을 사용하여 23% 수율로 합성하였다. m/z: 646 (M+H).
Figure pct00574
실시예 254: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00575
표제 화합물 (18.50 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드 (80 mg) 및 (S)-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (32.70 mg) 을 사용하여 20% 수율로 합성하였다. m/z: 677 (M+H).
Figure pct00576
실시예 255: 2-[1-((S)-2,2-디플루오로-시클로프로판카르보닐)-3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00577
표제 화합물 (26.70 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드 (80 mg) 및 (S)-2,2-디플루오로-시클로프로판카르복실산 (33.70 mg) 을 사용하여 28% 수율로 합성하였다. m/z: 683 (M+H).
Figure pct00578
실시예 256: 2,2-[3,3-디플루오로-1-((S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00579
표제 화합물 (35.4 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드 (80 mg) 및 (S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (35.70 mg) 을 사용하여 37% 수율로 합성하였다. m/z: 690 (M+H).
Figure pct00580
실시예 257: 2-[3,3-디플루오로-1-((R)-3-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00581
표제 화합물 (24 mg) 을 방법 A 을 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드 (80 mg) 및 (R)-3-히드록시-2-메틸-프로피온산 (28.79 mg) 을 사용하여 26% 수율로 합성하였다. m/z: 665 (M+H).
Figure pct00582
실시예 258: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-부티릴)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00583
표제 화합물 (30.4 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드 (80 mg) 및 (S)-2-히드록시-부티르산 (28.78 mg) 을 사용하여 32% 수율로 합성하였다. m/z: 665 (M+H).
Figure pct00584
Figure pct00585
실시예 259: 2-[3,3-디플루오로-1-(2-플루오로-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00586
표제 화합물 (34.1 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드 (80 mg) 및 2-플루오로-프로피온산 (25.43 mg) 을 사용하여 36% 수율로 합성하였다. m/z: 663 (M+H).
Figure pct00587
실시예 260: 2-[1-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)-3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00588
표제 화합물 (17.8 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴 히드로클로라이드 (80 mg) 및 (S)-2,3-디히드록시-프로피온산 (29.33 mg) 을 사용하여 19% 수율로 합성하였다. m/z: 667 (M+H).
Figure pct00589
Figure pct00590
실시예 261: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00591
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 40% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (32 mg, 20%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.6% 순도, RT = 4.23 min. MS: m/z = 651.2 [M+H]+.
Figure pct00592
실시예 262: 2-[1-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)-3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-((R)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00593
표제 화합물 (19.1 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-((R)-3-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (100 mg) 및 (S)-2,3-디히드록시-프로피온산 (48.40 mg) 을 사용하여 17% 수율로 합성하였다. m/z: 681 (M+H).
Figure pct00594
실시예 263: 2 -(3,3- 디플루오로 -4- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-5-{2-[6- 메톡시 -5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00595
표제 화합물 (900 mg) 을 방법 17 을 사용하여, 4-(2-시아노-4-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3,3-디플루오로-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1300 mg) 및 TFA (4 mL) 를 사용하여 77% 수율로 합성하였다. m/z: 593 (M+H).
Figure pct00596
실시예 264: 2-[1-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)-3,3-디플루오로-4-메틸-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00597
표제 화합물 (30.2 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-4-메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (100 mg) 및 (S)-2,3-디히드록시-프로피온산 (35.80 mg) 을 사용하여 26% 수율로 합성하였다. m/z: 681 (M+H).
Figure pct00598
실시예 265: 2-[3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-4-메틸-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00599
표제 화합물 (71.6 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-4-메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (100 mg) 및 (R)-2-히드록시-프로피온산 (32.50 mg) 을 사용하여 63% 수율로 합성하였다. m/z: 665 (M+H).
Figure pct00600
Figure pct00601
실시예 266: 2-[1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-2-메틸-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00602
표제 화합물 (5.70 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-2-(2-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴 (80 mg) 및 (S)-2-히드록시-프로피온산 (28.73 mg) 을 사용하여 5% 수율로 합성하였다. m/z: 629 (M+H).
Figure pct00603
실시예 267: 5 -{2-[6- 메톡시 -5-(4- 옥세탄 -3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-피리미딘-4-일}-2-(4-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴:
Figure pct00604
표제 화합물 (880 mg) 을 방법 17 을 사용하여, 4-(2-시아노-4-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1600 mg) 및 TFA (4 mL) 를 사용하여 62% 수율로 합성하였다. m/z: 557 (M+H).
Figure pct00605
Figure pct00606
실시예 268: 2-[1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-4-메틸-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00607
표제 화합물 (28.6 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-2-(4-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴 (100 mg) 및 (R)-2-히드록시-프로피온산 (32.50 mg) 을 사용하여 23% 수율로 합성하였다. m/z: 629 (M+H).
Figure pct00608
실시예 269: 2-[1-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)-4-메틸-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00609
표제 화합물 (17.40 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-2-(4-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴 (100 mg) 및 (S)-2,3-디히드록시-프로피온산 (32.50 mg) 을 사용하여 15% 수율로 합성하였다. m/z: 645 (M+H).
Figure pct00610
실시예 270: 5 -{2-[6- 메톡시 -5-(4- 옥세탄 -3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2- 일아미노 ]-피리미딘-4-일}-2-(3-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴:
Figure pct00611
표제 화합물 (400 mg) 을 방법 17 을 사용하여, 4-(2-시아노-4-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1300 mg) 및 TFA (4 mL) 를 사용하여 36% 수율로 합성하였다. m/z: 557 (M+H).
Figure pct00612
실시예 271: 2-[1-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-3-메틸-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00613
표제 화합물 (53.1 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-2-(3-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴 (100 mg) 및 (S)-2-히드록시-프로피온산 (32.40 mg) 을 사용하여 46% 수율로 합성하였다. m/z: 629 (M+H).
Figure pct00614
실시예 272: 2-[1-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)-3-메틸-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00615
표제 화합물 (26.20 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-2-(3-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴 (100 mg) 및 (S)-2,3-디히드록시-프로피온산 (32.40 mg) 을 사용하여 23% 수율로 합성하였다. m/z: 645 (M+H).
Figure pct00616
실시예 273: 2-[[1-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00617
5-[2-([4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 37a 및 35 를 사용하여 tert-부틸 3-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]아닐린으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (3 mg, 2.6%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 97.6% 순도, RT = 3.36 min. MS: m/z = 512.2 [M+H]+.
Figure pct00618
2-[[1-(5- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -3-카르보닐)피페리딘-4-일] 옥시 ]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 2-[[1-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 방법 A 를 사용하여 5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 및 5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 18% 에서 48% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[1-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (31 mg, 22%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.8% 순도, RT = 3.91 min. MS: m/z = 621.2 [M+H]+.
Figure pct00619
실시예 274: 2 -[[1-(2- 메틸 -1H-이미다졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일] 옥시 ]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00620
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 및 2-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 49% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[1-(2-메틸-1H-이미다졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (17 mg, 12%) 로서 수득하였다. HPLC: 95.4% 순도, RT = 3.61 min. MS: m/z = 620.2 [M+H]+.
Figure pct00621
실시예 275: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-(2-[[6-메톡시-5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴:
Figure pct00622
표제 화합물을 방법 37a, 37, 35 및 A 를 사용하여 모르폴린, 3-브로모-6-클로로-2-메톡시피리딘, tert-부틸 4-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-(2-[[6-메톡시-5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 황색 고체 (33 mg, 12%, 4 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 97.3% 순도, RT = 8.45 min. MS: m/z = 596.2 [M+H]+.
Figure pct00623
실시예 276: 2-[1-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)-3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시]-5-{2-[3-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00624
표제 화합물 (62.8 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일옥시)-5-{2-[3-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (100 mg) 및 (S)-2,3-디히드록시-프로피온산 (48.40 mg) 을 사용하여 52% 수율로 합성하였다. m/z: 635 (M+H).
Figure pct00625
실시예 277: 2 -([1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ] 아제티딘 -3-일] 메톡시 )-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00626
2-[( 아제티딘 -3-일) 메톡시 ]-5-[2-([4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 E 및 35 를 사용하여 2-플루오로-5-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 22% 에서 42% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(아제티딘-3-일)메톡시]-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (3 mg, 32%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 90.0% 순도, RT = 3.26 min. MS: m/z = 498.3 [M+H]+.
Figure pct00627
2-([1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ] 아제티딘 -3-일] 메톡시 )-5-[2-([4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 E, 35 및 A 를 사용하여 2-플루오로-5-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴, tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 18% 에서 35% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]아제티딘-3-일]메톡시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (22 mg, 30%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.3% 순도, RT = 6.53 min. MS: m/z = 570.3 [M+H]+.
Figure pct00628
실시예 278: 2 -([1-[(2R)-2- 히드록시프로파노일 ] 아제티딘 -3-일] 메톡시 )-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00629
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-(아제티딘-3-일메톡시)-5-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 (R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 18% 에서 35% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]아제티딘-3-일]메톡시)-5-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (15 mg, 42%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.4% 순도, RT = 3.77 min. MS: m/z = 570.3 [M+H]+.
Figure pct00630
실시예 279: 2-([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]아제티딘-3-일]메톡시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00631
2-[( 아제티딘 -3-일) 메톡시 ]-5-[2-([6- 메톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 E 및 35 를 사용하여 2-플루오로-5-(2-(6-메톡시-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(아제티딘-3-일)메톡시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (5 mg, 19%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.8% 순도, RT = 3.73 min. MS: m/z = 601.2 [M+H]+. HPLC: 96.0% 순도, RT = 3.23 min. MS: m/z = 529.1 [M+H]+.
Figure pct00632
2-([1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ] 아제티딘 -3-일] 메톡시 )-5-[2-([6- 메톡시 -5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 E, 35 및 A 를 사용하여 2-플루오로-5-(2-(6-메톡시-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴, tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]아제티딘-3-일]메톡시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (29 mg, 9%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.8% 순도, RT = 3.73 min. MS: m/z = 601.2 [M+H]+.
Figure pct00633
실시예 280: 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]아제티딘-3-일]메톡시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00634
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-(아제티딘-3-일메톡시)-5-(2-(6-메톡시-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 (R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]아제티딘-3-일]메톡시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (18 mg, 25%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.8% 순도, RT = 3.74 min. MS: m/z = 601.2 [M+H]+.
Figure pct00635
Figure pct00636
실시예 281: 2-([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피롤리딘-3-일]메톡시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00637
5-[2-([6- 메톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-[(피롤리딘-3-일)메톡시]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 E 및 35 를 사용하여 2-플루오로-5-(2-(6-메톡시-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 45% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-2-[(피롤리딘-3-일)메톡시]벤조니트릴을 황색 고체 (8 mg, 29%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.2% 순도, RT = 3.34 min. MS: m/z = 543.3 [M+H]+.
Figure pct00638
2-([1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ] 피롤리딘 -3-일] 메톡시 )-5-[2-([6- 메톡시 -5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 E, 35 및 A 를 사용하여 2-플루오로-5-(2-(6-메톡시-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴, tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 40% 에서 70% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피롤리딘-3-일]메톡시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (30 mg, 18%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.5% 순도, RT = 3.96 min. MS: m/z = 615.3 [M+H]+.
Figure pct00639
실시예 282: 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피롤리딘-3-일]메톡시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00640
2-([1-[(2R)-2- 히드록시프로파노일 ] 피롤리딘 -3-일] 메톡시 )-5-[2-([6- 메톡시 -5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피롤리딘-3-일]메톡시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 방법 A 를 사용하여 5-(2-(6-메톡시-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일메톡시)벤조니트릴 및 (R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 40% 에서 70% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피롤리딘-3-일]메톡시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (28 mg, 45%) 로서 수득하였다. HPLC: 98.6% 순도, RT = 3.96 min. MS: m/z = 615.2 [M+H]+.
Figure pct00641
실시예 283: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00642
2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[2-([6- 메톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 R1, 37a 및 35 를 사용하여 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 4-클로로-5-메틸피리미딘-2-아민 및 1-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 28% 에서 51% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (3.4 mg, 5.2%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.6% 순도, RT = 3.61 min. MS: m/z = 593.1 [M+H]+.
Figure pct00643
2-([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 )-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (33 mg, 36%) 로서 수득하였다. HPLC: 93.8% 순도, RT = 4.40 min. MS: m/z = 665.2 [M+H]+.
Figure pct00644
실시예 284: 2-[[(4S)-3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 실시예 285: 2-[[(4R)-3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00645
2 개의 부분입체이성질체를, 하기 조건 하 키랄 prep-HPLC 상의 분리에 의해 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IF-3, 0.46 x 5 cm, 3 um; 이동상, (Hex : DCM = 3 : 1)(0.1% DEA) : MeOH = 50 : 50, 15 min 동안 등용매; 검출기, UV 254 nm.
실시예 284: (35 mg, 14%, 옅은 황색 고체) HPLC: 97.5% 순도, RT = 4.40 min. MS: m/z = 665.2 [M+H]+.
Figure pct00646
Figure pct00647
실시예 285: (38 mg, 15%, 옅은 황색 고체) HPLC: 98.4% 순도, RT = 4.41 min. MS: m/z = 665.2 [M+H]+.
Figure pct00648
실시예 286: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00649
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 28% 에서 51% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (25 mg, 20%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.1% 순도, RT = 4.42 min. MS: m/z = 665.2 [M+H]+.
Figure pct00650
Figure pct00651
실시예 287: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[5-플루오로-2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00652
표제 화합물을 방법 R1, 28, 35 및 A 를 사용하여 1-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-아민, 1-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 EtOH, 30% 에서 40% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[5-플루오로-2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (35 mg, 16%, 4 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 97.1% 순도, RT = 7.72 min. MS: m/z = 669.2 [M+H]+.
Figure pct00653
Figure pct00654
실시예 288: 2-[[(4S)-3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[5-플루오로-2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 실시예 289: 2-[[(4R)-3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[5-플루오로-2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00655
2 개의 부분입체이성질체를, 하기 조건 하 키랄 prep-HPLC 상의 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[5-플루오로-2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴의 분리에 의해 수득하였다: 컬럼, Lux 3um Cellulose-4, 0.46 x 15 cm, 3 um; 이동상, IPA (0.1% DEA 사용), 50% 등용매, 30 min 내; 검출기, UV 254 nm.
실시예 288: (123 mg, 28%, 황색 고체) HPLC: 99.7% 순도, RT = 4.90 min. MS: m/z = 669.2 [M+H]+.
Figure pct00656
실시예 289: (118 mg, 27%, 황색 고체) HPLC: 98.9% 순도, RT = 4.92 min. MS: m/z = 669.2 [M+H]+.
Figure pct00657
Figure pct00658
실시예 290: 2-{[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시}-5-[5-플루오로-2-({6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00659
Z10: tert -부틸 4-(4- 브로모 -2- 시아노페녹시 )-3,3- 디플루오로피페리딘 -1- 카르복실레이트 : DMF (225 mL) 중 NaH (8.35 g, 208.0 mmol, 60.0% 순도, 1.1 eq) 의 혼합물에 DMF (90 mL) 중 화합물 Z9 (45.0 g, 190.0 mmol, 1 eq) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 0.5 h 동안 교반하였다. DMF (45 mL) 중 화합물 1A (37.9 g, 190.0 mmol, 1 eq) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 25℃ 에서 0.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (500 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (800 mL x 2) 로 추출하였다. 유기상을 물 (300 mL x 2), 염수 (300 mL) 으로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 진공 하 여과 및 농축하여, 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1, 1/2) 에 의해 정제하여, 화합물 Z10 (79.0 g, 177.0 mmol, 93.3% 수율, 93.5% 순도) 을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.994 min, MS[M+Na]+ = 439.0;
Figure pct00660
Z11: tert -부틸 4-[2- 시아노 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페녹시]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (125 mL) 중 화합물 Z10 (25.0 g, 59.9 mmol, 1 eq), 화합물 2A (16.7 g, 65.9 mmol, 1.1 eq), KOAc (17.6 g, 180.0 mmol, 3 eq) 의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (2.45 g, 3.00 mmol, 0.05 eq) 를 25℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃ 로 12 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (400 mL) 로 세척하고, 여과물을 물 (400 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (400 mL) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물 (200 mL x 2) 및 염수 (200 mL) 로 세척하였다. 소듐 술페이트로 건조시키고, 진공 하 농축하여 화합물 Z11 (32 g, 미정제물) 을 흑색 고무로서 수득하였고, 이를 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS: RT = 1.009 min, MS: [M+Na]+, 487.1
Figure pct00661
Z12: tert -부틸 4-[4-(2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)-2- 시아노페녹시 ]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (160 mL) 중 화합물 Z11 (32.0 g, 68.9 mmol, 1 eq) 및 화합물 3A (11.5 g, 68.9 mmol, 1 eq) 의 용액에 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (2.81 g, 3.45 mmol, 0.05 eq) 및 Na2CO3 (11.0 g, 103.4 mmol, 1.5 eq) 을 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 에서 12 h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1~5/1) 에 의해 정제하여, 화합물 Z12 (22.0 g, 38.5 mmol, 55.9%, 82.1% 순도) 를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.959 min, MS: [M+Na]+, 491.0.
Figure pct00662
Z13: tert -부틸 4-{2-시아노-4-[5-플루오로-2-({6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]페녹시}-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 디옥산 (20 mL) 중 화합물 Z12 (1.60 g, 3.40 mmol, 1 eq), 화합물 4A (900.0 mg, 3.40 mmol, 1 eq), Cs2CO3 (2.22 g, 6.81 mmol, 2 eq), BINAP (424.0 mg, 681.0 umol, 0.2 eq) 및 Pd(OAc)2 (152.9 mg, 681.0 umol, 0.2 eq) 의 혼합물을 N2 로 3 회 탈기 및 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 물 (40 mL) 을 반응 혼합물에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트/에탄올 (v/v = 10/1, 100 mL x 2) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척 (20 mL) 하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물 Z13 (2.30 g, 미정제물) 을 정제 확인 없이 직접 사용하였다. LCMS: RT = 0.888 min, MS: [M+1]+, 697.2.
2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[5- 플루오로 -2-({6- 메톡시 -5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: EtOAc (25 mL) 중 화합물 Z13 (2.30 g, 3.30 mmol, 1 eq) 의 용액에 수성 HCl (1 M, 75 mL, 22.7 eq) 을 첨가하였다. 혼합물을 12 h 동안 25℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 Na2CO3 을 사용하여 pH~8 로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수 (30 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1~ 에틸 아세테이트/에탄올 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (743.0 mg, 1.18 mmol, 35.9% 수율, 95.1% 순도) 을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.936 min, MS:[M+1]+, 597.3
Figure pct00663
2-{[3,3- 디플루오로 -1-(2- 히드록시아세틸 )피페리딘-4-일] 옥시 }-5-[5- 플루오로 -2-({6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
DMF (5 mL) 중 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[5-플루오로-2-({6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 (200.0 mg, 335.0 umol, 1 eq), 화합물 14A (30.6 mg, 402.0 umol, 24.5 uL, 1.2 eq), HATU (140.0 mg, 369.0 umol, 1.1 eq) 및 DIPEA (65.0 mg, 503.0 umol, 87.6 uL, 1.5 eq) 의 혼합물을 4 h 동안 25℃ 에서 교반하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척 (10 mL) 하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 pre-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 um; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%, 10 min) 에 의해 정제하고 동결건조시켜, 표제 화합물 (64.8 mg, 98.9 umol, 29.5% 수율, 100% 순도) 을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.915 min, MS: [M+1]+, 655.4; HPLC:RT = 1.815 min, 100% 순도;
Figure pct00664
실시예 291: 2-{[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시}-5-[5-플루오로-2-({6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00665
DMF (5 mL) 중 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[5-플루오로-2-({6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 (200.0 mg, 335.0 umol, 1 eq), 2-히드록시아세트산, 6A (36.2 mg, 402.0 umol, 30.0 uL, 1.2 eq), HATU (140.0 mg, 369.0 umol, 1.1 eq) 및 DIPEA (65.0 mg, 503.0 umol, 87.6 uL, 1.5 eq) 의 혼합물을 4 h 동안 25℃ 에서 교반하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척 (10 mL) 하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 pre-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 x 10 um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 19%-37%, 9 min) 에 의해 정제하고 동결건조시켜, 표제 화합물 (70.9 mg, 106.0 umol, 31.5% 수율, 99.7% 순도) 을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.931 min, MS: [M+1]+, 669.4; HPLC: RT = 1.918 min, 99.7% 순도.
Figure pct00666
Figure pct00667
실시예 292: 2-({3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-5-[5-플루오로-2-({6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00668
DMF (5 mL) 중 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[5-플루오로-2-({6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 (200.0 mg, 335.0 umol, 1 eq), (2S)-2-히드록시프로판산 (30.2 mg, 335.0 umol, 25.0 uL, 1 eq), HATU (140.0 mg, 369.0 umol, 1.1 eq) 및 DIPEA (65.0 mg, 503.0 umol, 87.6 uL, 1.5 eq) 의 혼합물을 12 h 동안 25℃ 에서 교반하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척 (10 mL) 하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 pre-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 x 10 um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 25%-55%, 10 min) 에 의해 정제하고 동결건조시켜, 표제 화합물 7 (35.11 mg, 52.3 umol, 15.6% 수율, 99.5% 순도) 을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.732 min, MS: [M+1]+, 669.4; HPLC: RT = 1.552 min, 99.5% 순도.
Figure pct00669
실시예 293: 2-({3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-5-[5-플루오로-2-({4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00670
Z17: tert -부틸 4-{2-시아노-4-[5-플루오로-2-({6-메톡시-5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]페녹시}-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 디옥산(10 mL) 중 화합물 Z12 (500.0 mg, 1.07 mmol, 1.00 eq) 의 용액에 화합물 B3 (351.0 mg, 1.33 mmol, 1.25 eq), X-phos (152.0 mg, 320.0 umol, 0.300 eq), Cs2CO3 (695.0 mg, 2.13 mmol, 2.00 eq) 및 Pd(dba)2 (293.0 mg, 320.0 umol, 0.300 eq) 를 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL) 로 희석하고, EtOAc 180 mL (60 mL x 3) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (80 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하 여과 및 농축하여, 적색 고체를 수득하였다. 화합물 Z17 (1.40 g, 미정제물) 을 적색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: RT = 0.948 min, m/z (M+H+ ) = 696.4.
Z18: 2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[5- 플루오로 -2-({6- 메톡시 -5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: EtOAc (80 mL) 중 화합물 Z17 (1.43 g, 2.06 mmol, 1.00 eq) 의 용액에 HCl (12.0 M, 20.8 mL, 121.6 eq) 및 H2O (150 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 30℃ 에서 18 h 동안 교반하였다. 수성상을 포화 Na2CO3 으로 중화시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (1.00 g, 미정제물) 로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: RT = 0.748 min, m/z (M+H+) = 596.2
2-({3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일} 옥시 )-5-[5-플루오로-2-({4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[5-플루오로-2-({6-메톡시-5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 (500.0 mg, 840.0 umol, 1.00 eq) 및 (S)-2-히드록시프로판산 (152.0 mg, 1.68 mmol, 125.0 uL, 2.00 eq) 으로부터 제조하였다. 생성물을 prep-HPLC (컬럼: Luna C18 150 x 25 x 5u; 이동상: [물 (0.225% FA) - ACN]; B%: 20%-50%, 10 min) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (47.2 mg, 7.43%) 을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.995 min, m/z (M+H+) = 668.3 HPLC: RT = 5.84 min.
Figure pct00671
실시예 294: 2-{[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시}-5-[5-플루오로-2-({6-메톡시-5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00672
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[5-플루오로-2-({6-메톡시-5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 (500.0 mg, 840.0 umol, 1.00 eq) 및 2-히드록시프로판산 (151.0 mg, 1.68 mmol, 125.0 uL, 2.00 eq) 으로부터 제조하였다. 생성물을 prep-HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (60.9 mg, 9.89% ) 을 적색 오일로서 수득하였다. LCMS: RT = 1.00 min, m/z (M+H+ ) = 668.4. HPLC: RT = 2.79 min, 97.2%.
Figure pct00673
실시예 295: 2-{[(3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시}-5-[5-플루오로-2-({4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00674
Z2: tert -부틸 4-(4- 브로모 -2- 시아노페녹시 )-3- 플루오로피페리딘 -1- 카르복실레이트 : DMF (150 mL) 중 NaH (1.75 g, 43.7 mmol, 60% 순도, 1.10 eq) 의 혼합물에 DMF (10 mL) 중 Z1 (8.70 g, 39.7 mmol, 1.00 eq) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃ 에서 0.5 h 동안 교반하였다. 이후, DMF (10 mL) 중 1A (7.94 g, 39.7 mmol, 1.00 eq) 의 용액을 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 0℃ 에서 추가 0.5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (600 mL) 으로 켄칭한 다음, EtOAc (300 mL x 3) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (300 mL x 2) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하여, tert-부틸4-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, Z2 (17.0 g, 미정제물) 를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00675
Z3: tert -부틸 4-[2- 시아노 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페녹시]-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 디옥산(100 mL) 중 Z2 (17.0 g, 42.6 mmol, 1.00 eq), 2A (11.9 g, 46.8 mmol, 1.10 eq) 및 AcOK (8.36 g, 85.2 mmol, 2.00 eq) 의 혼합물에 N2 하에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1.74 g, 2.13 mmol, 0.05 eq) 를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 80℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 디옥산을 제거한 후, 물 (500 mL) 및 EtOAc (500 mL) 로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (500 mL x 3) 로 추출하고, 여과 및 농축하여, tert-부틸4-[2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (19.0 g, 미정제물) 을 미정제 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: RT = 1.058 min, m/z (M-56+H+) = 391.3;
Figure pct00676
Z4: tert -부틸 4-[4-(2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)-2- 시아노페녹시 ]-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산(150 mL) 및 H2O (7.5 mL) 중 Z3 (19.0 g, 42.6 mmol, 1.00 eq), 3A (7.11 g, 42.6 mmol, 1 eq) 및 K2CO3 (17.7 g, 128.0 mmol, 3.00 eq) 의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (1.74 g, 2.13 mmol, 0.05 eq) 를 N2 하에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 90℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (500 mL) 로 세척한 후, EtOAc (300 mL x 3) 으로 추출하고, 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 50:1 내지 10:1 의 석유 에테르:EtOAc 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (13.0 g, 28.7 mmol, 67.4% 수율, 99.5% 순도) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00677
Z5: tert -부틸 4-{2- 시아노 -4-[5- 플루오로 -2-({4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]페녹시}-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (20 mL) 중 화합물 Z4 (531.0 mg, 1.18 mmol, 1.10 eq) 의 용액에 화합물 B1 (250 mg, 1.07 mmol, 1.00 eq), BINAP (102.0 mg, 214.0 umol, 0.20 eq), Pd(dba)2 (123.0 mg, 214.0 umol, 0.200 eq) 및 Cs2CO3 (697.0 mg, 2.14 mmol, 2.00 eq) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL) 으로 희석하고, EtOAc 90 mL (30 mL x 3) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하 여과 및 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일 (500 mg) 로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: RT = 0.890 min, m/z(M+H+) = 648.6
Z6: 5-[5- 플루오로 -2-({4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일] 페닐}아미노 )피리미딘-4-일]-2-[(3-플루오로피페리딘-4-일)옥시]벤조니트릴: EtOAc (150 mL) 에 용해시킨 화합물 Z5 (500.0 mg, 772.0 umol, 1.00 eq) 의 용액에 HCl (12.0 M, 23.3 mL, 362.4 eq) 및 H2O (110 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 30℃ 에서 6 h 동안 교반하였다. 수성층을 포화 Na2CO3 (pH = 9) 으로 중화시킨 후, EtOAc 300 mL (100 mL x 3) 로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 100 mL 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하 여과 및 농축하여 표제 화합물 (600.0 mg) 을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: RT = 0.748 min, m/z (M+H+) = 548.4
2-{[( 3R,4S )-3- 플루오로 -1-(2- 히드록시프로파노일 )피페리딘-4-일] 옥시 }-5-[5-플루오로-2-({4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: DMF (10 mL) 중 5-[5-플루오로-2-({4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-[(3-플루오로피페리딘-4-일)옥시]벤조니트릴 (400.0 mg, 730.0 umol, 1.00 eq) 에 화합물 2-히드록시프로판산, 6A (131.0 mg, 1.46 mmol, 109.0 uL, 2.00 eq), HATU (556.0 mg, 1.46 mmol, 2.00 eq) 및 DIPEA (189.0 mg, 1.46 mmol, 254.0 uL, 2.00 eq) 를 첨가하였다. 혼합물을 30℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL) 로 희석하고, H2O 150 mL (50 mL x 3) 으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척 (50 mL) 하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하 여과 및 농축하여 흑갈색 오일을 수득하였다. 미정제물을 prep-HPLC (컬럼: Boston Green ODS 150 x 30 x 5u; 이동상: [물 (0.225% FA) - ACN]; B%: 15%-45%, 10 min) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (88.5 mg, 127.1 umol, 17.4% 수율, 95.5% 순도) 로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.812 min, m/z (M+H+) = 620.4; HPLC: RT = 6.98, 95.6% 순도;
Figure pct00678
실시예 296: 2-({3-플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-5-[5-플루오로-2-({4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00679
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 5-[5-플루오로-2-({4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-[(3-플루오로피페리딘-4-일)옥시]벤조니트릴 (250.0 mg, 457.0 umol, 1.00 eq) 및 (S)-2-히드록시프로판산 (82.3 mg, 913.0 umol, 67.9 uL, 2.00 eq) 으로부터 제조하였다. 생성물을 prep-HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (60.9 mg, 9.89%) 을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.925 min, m/z (M+H+) = 620.5; HPLC:RT = 7.02, 92.8% 순도;
Figure pct00680
실시예 297: 2-{[3-플루오로-1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시}-5-[5-플루오로-2-({6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00681
Z7: tert -부틸 4-{2-시아노-4-[5-플루오로-2-({6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]페녹시}-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 디옥산 (10 mL) 중 화합물 Z4 (1.05 g, 2.32 mmol, 1.1 eq), 6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-아민 (0.60 g, 2.11 mmol, 1 eq), Cs2CO3 (1.38 g, 4.22 mmol, 2 eq), Pd(OAc)2 (94.8 mg, 422.0 umol, 0.2 eq), BINAP (263.0 mg, 422.0 umol, 0.2 eq) 의 혼합물을 N2 를 사용하여 3 회 탈기 및 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 여과물을 H2O (10 mL) 로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수 (20 mL x 3) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하 여과 및 농축하여, Z7 을 황색 고체 (2 g, 미정제물) 로서 수득하였다. LCMS: RT =1.072 min, MS (M+H+): 679.4
Z8: 5-[5- 플루오로 -2-({6- 메톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]-2-[(3-플루오로피페리딘-4-일)옥시]벤조니트릴: EtOAc (20 mL) 중 tert-부틸 4-{2-시아노-4-[5-플루오로-2-({6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]페녹시}-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, Z7 (1.43 g, 2.11 mmol, 1 eq) 의 용액에 HCl (1 M, 20 mL, 9.49 eq) 을 첨가하였다. 혼합물을 25℃ 에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 을 사용하여 pH = 7~8 로 조정하고, EtOAc (50 mL x 3) 으로 추출하여, 덜 극성의 불순물을 제거하였다. 그런 다음, 수성상을 DCM (80 mL x 3) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척 (80 mL x 3) 하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하 여과 및 농축하여, 표제 화합물 (0.60 g) 을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: RT = 0.948 min, MS (M+H+): 579.5
2-{[3- 플루오로 -1-(2- 히드록시프로파노일 )피페리딘-4-일] 옥시 }-5-[5- 플루오로 -2-({6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: DMF (3 mL) 중 화합물 Z8 (0.26 g, 449.0 umol, 1 eq) 의 용액에 화합물 6A (56.7 mg, 629.0 umol, 46.8 uL, 1.4 eq), HATU (188.0 mg, 494.0 umol, 1.1 eq), DIPEA (87.1 mg, 674.0 umol, 117.0 uL, 1.5 eq) 을 첨가하고 25℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응을 H2O (15 mL) 로 희석하고 DCM (30 mL x 3) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (30 mL x 3) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하 여과 및 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MTBE (5 mL) 로 분말화하여, 표제 화합물 (46.1 mg, 66.3 umol, 14.8% 수율, 93.5% 순도) 을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.907 min, MS (M+H+): 651.4; HPLC: RT = 2.225 min, 93.5% 순도;
Figure pct00682
Figure pct00683
실시예 298: 2-({3-플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-5-[5-플루오로-2-({6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00684
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 5-[5-플루오로-2-({6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)피리미딘-4-일]-2-[(3-플루오로피페리딘-4-일)옥시]벤조니트릴 (0.26 g, 449.0 umol, 1 eq) 및 (S)-2-히드록시프로판산 (56.7 mg, 629.0 umol, 46.8 uL, 1.4 eq) 로부터 제조하였다. 생성물을 prep-HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (59.05 mg, 85.5 umol, 19.0% 수율, 94.2% 순도) 을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.917 min, MS (M+H+): 651.4; HPLC: RT = 2.239 min, 94.2% 순도;
Figure pct00685
실시예 299: 2-{[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시}-5-[5-플루오로-2-({4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00686
표제 화합물을 tert-부틸 4-[4-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]아닐린으로부터 시작하여, 실시예 293 에서와 같은 절차를 사용하여 합성하였다. 최종 화합물 미정제물을 prep-HPLC (컬럼: Luna C18 150 x 25 x 5u; 이동상: [물 (0.225% FA) - ACN]; B%: 14%-44%, 10 min) 에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다. LCMS: RT = 0.884 min, m/z (M+H+)= 638.3; HPLC: EW8892-14-P1C, RT = 7.33 min, 98.9% 순도;
Figure pct00687
실시예 300: 2-({3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-5-[5-플루오로-2-({4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00688
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[5-플루오로-2-({4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 (200.0 mg, 354.0 umol, 1.00 eq) 및 (S)-2-히드록시프로판산 (63.7 mg, 707.0 umol, 52.7 uL, 2.00 eq) 으로부터 제조하였다. 생성물을 prep-HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (32.8 mg, 13.1%) 을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.894 min, m/z (M+H+) = 638.4; HPLC: RT = 7.31 min, 96.7% 순도;
Figure pct00689
실시예 301: 2-({3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-5-[5-플루오로-2-({4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00690
표제 화합물을 tert-부틸 4-[4-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]아닐린으로부터 시작하여, 실시예 293 에서와 같은 절차를 사용하여 합성하였다. 미정제 생성물을 pre-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN];B%: 38%-68%, 10 min) 에 의해 정제하고 동결건조시켜, 2-({3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-5-[5-플루오로-2-({4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 (18.0 mg, 19.9%, 100% 순도) 을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.951 min, MS: [M+1]+, 637.3; HPLC: RT = 3.314 min, 100% 순도;
Figure pct00691
실시예 303: 5-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-2-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-4-카르보니트릴:
Figure pct00692
표제 화합물을 방법 E, 12a, 12b, 37a, 35 및 A 를 사용하여 2-브로모-5-플루오로이소니코티노니트릴, tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트, 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난, 4-클로로피리미딘-2-아민, 1-(6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진, 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 5-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-2-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-4-카르보니트릴을 황색 고체 (17 mg, 3.6%, 6 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 94.7% 순도, RT =6.45 min. MS: m/z = 652.1[M+H]+.
Figure pct00693
실시예 304: 3-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-6-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-2-카르보니트릴:
Figure pct00694
3-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-6-[2-([6- 메톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-2-카르보니트릴: 표제 화합물을 방법 E, 12b, 12a, 37a 및 35 를 사용하여 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트, 6-브로모-3-플루오로피리딘-2-카르보니트릴, 4-클로로피리미딘-2-아민 및 1-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Atlantis HILIC OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 3-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-6-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-2-카르보니트릴을 황색 고체 (8 mg, 2.7%, 5 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.7% 순도, RT = 3.72 min. MS: m/z = 580.2 [M+H]+.
Figure pct00695
3-([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 )-6-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-2-카르보니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 3-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-6-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-2-카르보니트릴 및 (2S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Atlantis HILIC OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 22% 에서 51% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 3-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-6-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-2-카르보니트릴을 황색 고체 (30 mg, 27%) 로서 수득하였다. HPLC: 95.0% 순도, RT = 3.71 min. MS: m/z = 652.2 [M+H]+.
Figure pct00696
실시예 305: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-3-카르보니트릴:
Figure pct00697
방법 64
2-( 아제티딘 -3- 일옥시 )-5-[2-([4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: THF (15 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (950 mg, 4.37 mmol) 의 용액에 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1250 mg, 5.27 mmol), 및 t-BuOK (1230 mg, 10.97 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 min 동안 90℃ 에서 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응이 실시되었을 때, 고체를 여과하고 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0% 에서 10% 구배) 로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 4-[(5-브로모-3-시아노피리딘-2-일)옥시]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 옅은 황색 오일 (725 mg, 39%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 440.0 [M+H]+.
2-([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 )-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-3-카르보니트릴: 표제 화합물을 방법 O, R1, 37a, 35 및 A 를 사용하여 tert-부틸 4-(5-브로모-3-시아노피리딘-2-일옥시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, BPD, 4-클로로피리미딘-2-아민, 1-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진, 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-3-카르보니트릴을 옅은 황색 고체 (30 mg, 7.4%, 5 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 94.0% 순도, RT = 9.42 min. MS: m/z = 652.2 [M+H]+.
Figure pct00698
Figure pct00699
실시예 306: 3-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-6-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-2-카르보니트릴:
Figure pct00700
3-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-6-[2-([4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-2-카르보니트릴: 표제 화합물을 방법 37a 및 35 를 사용하여 tert-부틸 4-(6-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노피리딘-3-일옥시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 1-(4-브로모페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 18% 에서 42% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 3-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-6-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-2-카르보니트릴을 옅은 황색 고체 (16 mg, 16%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.7% 순도, RT = 3.68 min. MS: m/z = 549.1[M+H]+.
Figure pct00701
Figure pct00702
3-([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 )-6-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-2-카르보니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 3-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-6-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-2-카르보니트릴 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Atlantis HILIC OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 3-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-6-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]피리딘-2-카르보니트릴을 옅은 황색 고체 (9 mg, 11%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.5% 순도, RT = 4.56 min. MS: m/z = 621.2 [M+H]+.
Figure pct00703
실시예 307: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-4-메틸벤조니트릴:
Figure pct00704
2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[2-([6- 메톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-4-메틸벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 E, G, R1, 37a 및 35 를 사용하여 5-브로모-2-플루오로-4-메틸벤조니트릴, tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트, BPD, 4-클로로피리미딘-2-아민, 및 1-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 28% 에서 51% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-4-메틸벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (5 mg, 3.5%, 5 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.6% 순도, RT = 4.42 min. MS: m/z = 593.2 [M+H]+.
Figure pct00705
2-([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 )-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-4-메틸벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-4-메틸벤조니트릴 및 (2S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 26% 에서 56% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]-4-메틸벤조니트릴을 황백색 고체 (15 mg, 34%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.4% 순도, RT = 4.13 min. MS: m/z = 665.1 [M+H]+.
Figure pct00706
실시예 308: tert -부틸 4-[2-시아노-5-메틸-4-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]페녹시]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트:
Figure pct00707
tert -부틸 4-[2- 시아노 -5- 메틸 -4-[2-([4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]페녹시]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 표제 화합물을 방법 45, 35 및 A 를 사용하여 tert-부틸 4-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노-5-메틸페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 1-(4-브로모페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. tert-부틸 4-[2-시아노-5-메틸-4-[2-([4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]페녹시]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체 (24 mg, 7%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 97.6% 순도, RT = 4.45 min. MS: m/z = 634.2 [M+H]+.
Figure pct00708
실시예 309: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([3-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00709
2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[2-([3- 메톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 N2, 29, 37a 및 35 를 사용하여 3-브로모-5-메톡시피리딘, 1-(옥세탄-3-일)피페라진, 및 tert-부틸 4-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21.2 x 150 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 18% 에서 45% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([3-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (9 mg, 4.5%, 4 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 97.9% 순도, RT = 3.05 min. MS: m/z = 579.0 [M+H]+.
Figure pct00710
2-([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 )-5-[2-([3-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([3-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 18% 에서 45% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([3-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (14 mg, 13%) 로서 수득하였다. HPLC: 90.7% 순도, RT = 3.62 min. MS: m/z = 651.4 [M+H]+.
Figure pct00711
실시예 310: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([2-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00712
표제 화합물을 방법 N1, 37a, 35 및 A 를 사용하여 4-브로모-1-클로로-2-메틸벤젠, 1-(옥세탄-3-일)피페라진, tert-부틸 4-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 23% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([2-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (27 mg, 3%, 4 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.1% 순도, RT = 4.18 min. MS: m/z = 634.3 [M+H]+.
Figure pct00713
실시예 311: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([3-메톡시-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00714
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([3-메톡시-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Atlantis HILIC OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 45% 에서 75% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([3-메톡시-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (18 mg, 17%) 로서 수득하였다. HPLC: 96.0% 순도, RT = 4.77 min. MS: m/z = 649.2 [M+H]+.
Figure pct00715
실시예 312: 2 -(2,7- 디아자 - 스피로[3.5]논 -2-일)-5-{2-[6- 메톡시 -5-(4- 옥세탄 -3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00716
표제 화합물 (350 mg) 을 방법 17 을 사용하여, 2-(2-시아노-4-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg) 및 TFA (4 mL) 를 사용하여 82% 수율로 합성하였다. m/z: 568 (M+H).
Figure pct00717
실시예 313: 2 -(2,7- 디아자 - 스피로[3.5]논 -7-일)-5-{2-[6- 메톡시 -5-(4- 옥세탄 -3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00718
표제 화합물 (130 mg) 을 방법 17 을 사용하여, 7-(2-시아노-4-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg) 및 TFA (4 mL) 를 사용하여 73% 수율로 합성하였다. m/z: 568 (M+H).
Figure pct00719
실시예 314: 2-[7-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00720
표제 화합물 (16.9 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일)-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (100 mg) 및 (S)-2-히드록시-프로피온산 (31.40 mg) 을 사용하여 12% 수율로 합성하였다. m/z: 640 (M+H).
Figure pct00721
실시예 315: 2-[7-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)-2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00722
표제 화합물 (40.4 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일)-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (100 mg) 및 (S)-2,4-디히드록시-부티르산 (42.40 mg) 을 사용하여 35% 수율로 합성하였다. m/z: 656 (M+H).
Figure pct00723
Figure pct00724
실시예 316: 2-[2-((S)-2-히드록시-프로피오닐)-2,7-디아자-스피로[3.5]논-7-일]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00725
표제 화합물 (2.1 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(2,7-디아자-스피로[3.5]논-7-일)-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (60 mg) 및 (S)-2-히드록시-프로피온산 (19.40 mg) 을 사용하여 3% 수율로 합성하였다. m/z: 640 (M+H).
Figure pct00726
실시예 317: 2-[2-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)-2,7-디아자-스피로[3.5]논-7-일]-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴:
Figure pct00727
표제 화합물 (1.1 mg) 을 방법 A 를 사용하여, 2-(2,7-디아자-스피로[3.5]논-7-일)-5-{2-[6-메톡시-5-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 (60 mg) 및 (S)-2,4-디히드록시-부티르산 (22.40 mg) 을 사용하여 2% 수율로 합성하였다. m/z: 656 (M+H).
Figure pct00728
실시예 318: 2-([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00729
표제 화합물을 방법 37a, 35 및 A 를 사용하여 1-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진, tert-부틸 4-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (16 mg, 7%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.9% 순도, RT = 2.88 min. MS: m/z = 615.3 [M+H]+.
Figure pct00730
실시예 319: 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00731
표제 화합물을 방법 63 을 사용하여 5-(2-(4-메톡시-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 및 (R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (26 mg, 22%) 로서 수득하였다. HPLC: 96.2% 순도, RT = 5.15 min. MS: m/z = 615.4 [M+H]+.
Figure pct00732
실시예 320: 2-([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([5-메톡시-6-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-3-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00733
표제 화합물을 방법 N1, 29, N2, 35 및 A 를 사용하여 2-브로모-3-메톡시피리딘, 1-(옥세탄-3-일)피페라진, NBS, tert-부틸 4-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Xselect CSH OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 35% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([5-메톡시-6-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-3-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (28 mg, 1%, 5 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.4% 순도, RT = 7.34 min. MS: m/z = 615.3 [M+H]+.
Figure pct00734
실시예 321: 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([5-메톡시-6-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-3-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00735
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 5-(2-(5-메톡시-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 및 (R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Xselect CSH OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 35% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([5-메톡시-6-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-3-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (32 mg, 23%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.1% 순도, RT = 3.17 min. MS: m/z = 615.3 [M+H]+.
Figure pct00736
실시예 322: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00737
2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[2-([4- 메톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 N1, 28 및 35 를 사용하여 5-브로모-4-메톡시피리딘-2-아민, 1-(옥세탄-3-일)피페라진 및 tert-부틸 4-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([4-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (6 mg, 14%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 97.2% 순도, RT = 2.20 min. MS: m/z = 579.2 [M+H]+.
Figure pct00738
2-([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 )-5-[2-([4-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 N1, 28, 35 및 A 를 사용하여 5-브로모-4-메톡시피리딘-2-아민, 1-(옥세탄-3-일)피페라진, tert-부틸 4-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 22% 에서 49% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([4-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (25 mg, 9%, 4 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.3% 순도, RT = 2.78 min. MS: m/z = 651.2 [M+H]+.
Figure pct00739
실시예 323: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([5-메톡시-6-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-3-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00740
표제 화합물을 방법 N1, 29, N2, 35 및 A 를 사용하여 2-브로모-3-메톡시피리딘, 1-(옥세탄-3-일)피페라진, NBS, tert-부틸 4-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 20% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([5-메톡시-6-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-3-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (35 mg, 9%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 97.9% 순도, RT = 3.58 min. MS: m/z = 651.2 [M+H]+.
Figure pct00741
실시예 324: 6-([4-[3-시아노-4-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드:
Figure pct00742
6-[(4-[3- 시아노 -4-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드: 표제 화합물을 방법 E 및 35 를 사용하여 6-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드 및 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-[(4-[3-시아노-4-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]페닐]피리미딘-2-일)아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 황색 고체 (420 mg, 27%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.5% 순도, RT = 6.65 min. MS: m/z = 510.2 [M+H]+.
Figure pct00743
6-([4-[3- 시아노 -4-([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일]옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드: 표제 화합물을 방법 E, 35 및 A 를 사용하여 6-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드, tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 48% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[3-시아노-4-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 황색 고체 (27 mg, 7%, 3 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.1% 순도, RT = 5.28 min. MS: m/z = 581.8 [M+H]+.
Figure pct00744
실시예 325: 6-([4-[3-시아노-4-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드:
Figure pct00745
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 6-(4-(3-시아노-4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일옥시)페닐)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드 및 (R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 62% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 6-([4-[3-시아노-4-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노)-2-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 황색 고체 (31 mg, 15%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.1% 순도, RT = 5.28 min. MS: m/z = 581.8 [M+H]+.
Figure pct00746
실시예 326: 2 -[[3,3- 디플루오로 -1-(2- 히드록시아세틸 )피페리딘-4-일] 옥시 ]-5-[2-[(2-메톡시피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00747
2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[2-[(2- 메톡시피리딘 -4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 28 및 35 를 사용하여 tert-부틸 4-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-메톡시피리딘-4-아민으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Atlantis HILIC OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 25% 에서 48% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-[(2-메톡시피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴을 백색 고체 (5 mg, 1.2%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.8% 순도, RT = 2.59 min. MS: m/z = 439.2 [M+H]+.
Figure pct00748
2-[[3,3- 디플루오로 -1-(2- 히드록시아세틸 )피페리딘-4-일] 옥시 ]-5-[2-[(2- 메톡시피리딘 -4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-[(2-메톡시피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 2-히드록시아세트산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 50% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-[(2-메톡시피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴을 황색 고체 (25 mg, 23%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.1% 순도, RT = 5.67 min. MS: m/z = 497.2 [M+H]+.
Figure pct00749
실시예 327: 2 -([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-[(2-메톡시피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00750
2-([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 )-5-[2-[(2-메톡시피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-[(2-메톡시피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 33% 에서 55% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일] 피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-[(2-메톡시피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴을 백색 고체 (26 mg, 25%) 로서 수득하였다. HPLC: 97.8% 순도, RT = 4.48 min. MS: m/z = 511.2 [M+H]+.
Figure pct00751
실시예 328: 2 -([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-[(6-메톡시피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00752
2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[2-([2- 메톡시 -4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 37a 및 35 를 사용하여 tert-부틸 4-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 6-메톡시피리딘-2-아민으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, Atlantis HILIC OBD C18 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([2-메톡시-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 백색 고체 (6 mg, 1.6%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 98.1% 순도, RT = 4.60 min. MS: m/z = 439.3 [M+H]+.
Figure pct00753
2-([3,3- 디플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥시 )-5-[2-[(6-메톡시피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-[(6-메톡시피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep 페닐 OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 30% 에서 45% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일] 피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-[(6-메톡시피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴을 백색 고체 (25 mg, 22%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.0% 순도, RT = 5.72 min. MS: m/z = 511.4 [M+H]+.
Figure pct00754
실시예 329: 2-[[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00755
2-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -4-일) 옥시 ]-5-[2-([6- 메톡시 -5-[1-( 옥세탄 -3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 37a 및 35 를 사용하여 tert-부틸 4-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 6-메톡시-5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-아민으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 백색 고체 (9 mg, 9.4%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 94.3% 순도, RT = 13.87 min. MS: m/z = 578.2 [M+H]+.
Figure pct00756
2-[[3,3- 디플루오로 -1-(2- 히드록시프로파노일 )피페리딘-4-일] 옥시 ]-5-[2-([6-메톡시-5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 35% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[3,3-디플루오로-1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 백색 고체 (25 mg, 39%) 로서 수득하였다. HPLC: 95.5% 순도, RT = 4.66 min. MS: m/z = 650.0 [M+H]+.
Figure pct00757
실시예 330: 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00758
표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2R)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 32% 에서 60% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-([3,3-디플루오로-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시)-5-[2-([6-메톡시-5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 백색 고체 (18 mg, 25%) 로서 수득하였다. HPLC: 90.0% 순도, RT = 4.58 min. MS: m/z = 650.1 [M+H]+.
Figure pct00759
실시예 331: 2-[[(3S,4R)-3-플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴:
Figure pct00760
2-[[( 3S,4R )-3- 플루오로피페리딘 -4-일] 옥시 ]-5-[2-([6- 메톡시 -5-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 E 및 35 를 사용하여 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-플루오로-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 23% 에서 53% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (4.6 mg, 6%, 2 단계에 대해) 로서 수득하였다. HPLC: 99.8% 순도, RT = 3.34 min. MS: m/z = 561.2 [M+H]+.
Figure pct00761
2-[[( 3S,4R )-3- 플루오로 -1-[(2S)-2- 히드록시프로파노일 ]피페리딘-4-일] 옥 시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴: 표제 화합물을 방법 A 를 사용하여 2-[[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴 및 (2S)-2-히드록시프로판산으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 x 30 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 사용) 중 아세토니트릴, 23% 에서 53% 구배, 8 min 내; 검출기, UV 254 nm. 2-[[(3S,4R)-3-플루오로-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]옥시]-5-[2-([6-메톡시-5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴을 옅은 황색 고체 (209 mg, 32%) 로서 수득하였다. HPLC: 99.8% 순도, RT = 3.98 min. MS: m/z = 633.2 [M+H]+.
Figure pct00762
실시예 332: TBK 생화학 어세이
시험 화합물을 Labcyte 폴리프로필렌 384 웰 플레이트 (P055-25) 에 옮기고, DMSO 를 사용하여 3 mM 으로 희석하였다. 3 mM 시험 화합물을 Labcyte ECHO 용량 반응 모듈을 사용하여 Greiner 784075 플레이트 (컬럼 3-12 및 13-22, 10 포인트 1:4) 에 분배하여, 고농도가 30 uM 최종이도록 하였다. 100 uM 의 참조 화합물 (1 uM 최종 고농도). 모든 웰이 1% DMSO 최종을 함유하도록, 필요시 역충전을 수행하였다:
Labcyte Echo 를 사용하여 75 nl DMSO/웰을 컬럼 1, 2 및 24 에 첨가한다.
Labcyte Echo 를 사용하여 75 nl 1.0 mM 스타우로스포린/웰을 컬럼 23 에 첨가한다 (10 uM 최종).
멀티드롭 디스펜서를 사용하여 4.5 ul 효소/웰을 첨가한다.
멀티드롭 디스펜서를 사용하여 3 ul 기질/웰을 첨가한다.
Heidolph 인큐베이터에서 25℃ 에서 90 min 동안 인큐베이션한다.
멀티드롭 디스펜서를 사용하여 7.5 ul 2X 중단 완충제를 첨가한다.
TBK1.job 을 사용하여 labchip ez reader II 에서 판독한다.
Caliper LabChip Reviewer 프로그램 (버전 3.0.265.0 SP2) 에서 원시 데이터 파일을 열고, 소프트웨어의 실행후 분석 옵션을 사용하여 "기질 우선" 이 반영되도록 피크 배정을 조정하였다. 소프트웨어의 분석 알고리즘을 사용하여 스플라인-맞춤 (spline-fit) 기준선을 적용하였다.
IKKε 생화학 어세이
시험 화합물을 Labcyte 폴리프로필렌 384 웰 플레이트 (P055-25) 에 옮기고, DMSO 를 사용하여 3 mM 으로 희석하였다. 3 mM 시험 화합물을 Labcyte ECHO 용량 반응 모듈을 사용하여 Greiner 784075 플레이트 (컬럼 3-12 및 13-22, 10 포인트 1:4) 에 분배하여, 고농도가 30 uM 최종이도록 하였다. 100 uM 의 참조 화합물 (1 uM 최종 고농도). 모든 웰이 1% DMSO 최종을 함유하도록, 필요시 역충전을 수행하였다:
Labcyte Echo 를 사용하여 75 nl DMSO/웰을 컬럼 1, 2 및 24 에 첨가한다.
Labcyte Echo 를 사용하여 75 nl 1.0 mM 스타우로스포린/웰을 컬럼 23 에 첨가한다 (10 uM 최종).
멀티드롭 디스펜서를 사용하여 4.5 ul 효소/웰을 첨가한다.
멀티드롭 디스펜서를 사용하여 3 ul 기질/웰을 첨가한다.
25℃ 에서 90 min 동안 인큐베이션한다.
7.5 ul 2X 중단 완충제를 첨가한다.
IKKε 를 사용하여 labchip ez reader II 에서 판독한다.
Caliper LabChip Reviewer 프로그램 (버전 3.0.265.0 SP2) 에서 원시 데이터 파일을 열고, 소프트웨어의 실행후 분석 옵션을 사용하여 "기질 우선" 이 반영되도록 피크 배정을 조정하였다. 소프트웨어의 분석 알고리즘을 사용하여 스플라인-맞춤 기준선을 적용하였다.
pIRF3 면역세포화학 세포 기반 어세이의 목적은 IRF-3 단백질의 표적 기질 인산화를 통해 TBK/IKKε 키나아제 활성을 조절하는 소분자를 확인하는 것이었다. 실험 1 일째에, MDA-MB-468 세포를 384 웰, 흑색, 투명 바닥, 폴리 D 리신 코팅된 플레이트에 45 ul 의 완전 DMEM 중 5000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 밤새 부착시켰다. 2 일째에, 화합물을 총 10 포인트에 대해 3 배의 연속 희석으로 10 uM 의 출발 농도에서 세포에 첨가하였다. 세포를 1 hr 동안 37℃ 에서 인큐베이션하였다. 그런 다음, 세포를 10 ug/mL 의 최종 농도에서 폴리(I:C) 로 자극하고, 2 hr 동안 37℃ 에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 웰로부터 배지를 제거하고 세포를 4% PFA 로 15 min 동안 RT 에서 고정하였다. 세포를 PBS 로 적어도 3 회 세척한 후, 빙랭 메탄올로 10 min 동안 RT 에서 투과시켰다. 세척 단계를 반복한 다음, 세포를 PBS 중 제조된 10% 염소 혈청/1% BSA 를 사용하여 블로킹하고, RT 에서 1 hr 동안 인큐베이션하였다. 세포를 다시 세척한 후, 항-pIRF3 항체로 4℃ 에서 밤새 처리하였다 (1% BSA 를 함유하는 PBS 중 Abcam ab76493 의 1:250 희석). 3 일째에, 1 차 항체를 세척해내고, 1 hr 동안 RT 에서 AlexaFluor488 에 접합된 2 차 항체 (1% BSA 를 함유하는 PBS 중 2 차 항체의 1:200 희석) 를 첨가하여 pIRF3 을 검출하였다. 세포를 세척한 후, PI/RNase 염색 완충제로 15 min 동안 RT 에서 대조염색하고, Acumen Explorer 레이저 스캐닝 세포측정기에서 판독하였다. 평균 반폭 강도 (pIRF3 염색) / (PI 염색 또는 세포의 수) x 100%) 의 변형된 버전인 하기 알고리즘을 사용하여 IRF-3 단백질의 인산화 백분율을 계산하였다. Genedata 소프트웨어를 사용하여 IC50 곡선을 생성하였다.
결과를 하기 표에서 제공한다.
D IC50 > 5 μM 임
C IC50 은 1 μM - 5 μM 범위임
B IC50 은 100 nM - 1.0 μM 범위임
A IC50 < 100 nM 임
Figure pct00763
Figure pct00764
Figure pct00765
Figure pct00766
Figure pct00767
Figure pct00768
Figure pct00769
Figure pct00770
Figure pct00771
실시예 333. 약학적 제제
(A) 주사 바이알: 3 ℓ 의 2 차 증류수 중의 100 g 의 본 발명에 따른 활성 성분 및 5 g 의 디소듐 히드로겐 포스페이트의 용액을, 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결건조시키고, 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 주사 바이알은 5 mg 의 활성 성분을 함유하였다.
(B) 좌제: 20 g 의 본 발명에 따른 활성 성분의 혼합물을 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터와 함께 용융시키고, 몰드에 붓고, 냉각시킨다. 각각의 좌제는 20 mg 의 활성 성분을 함유하였다.
(C) 용액: 940 mL 의 2 차 증류수 중 1 g 의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2 H2O, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12 H2O 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ 로 제조하고, 방사선조사에 의해 멸균하였다. 이러한 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.
(D) 연고: 500 mg 의 본 발명에 따른 활성 성분을 무균 조건 하에서 99.5 g 의 바셀린 (Vaseline) 과 혼합한다.
(E) 정제: 1 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 가압하여, 각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 함유하도록 하는 통상적인 방식으로 정제를 수득한다.
(F) 코팅정: 정제를 실시예 E 와 유사하게 가압한 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료의 코팅을 이용하여 통상적인 방식으로 코팅한다.
(G) 캡슐: 2 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분을, 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 함유하도록 하는 통상적인 방식으로, 경질 젤라틴 캡슐에 도입한다.
(H) 앰플: 60 ℓ 의 2 차 증류수 중의 1 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플에 옮기고, 멸균 조건 하에 동결건조시키고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 앰플은 10 mg 의 활성 성분을 함유하였다.
(I) 흡입 스프레이: 14 g 의 본 발명에 따른 활성 성분을 10 ℓ 의 등장성 NaCl 용액에 용해하고, 용액을 상업적으로 입수가능한 펌프 메카니즘을 갖는 스프레이 컨테이너에 옮긴다. 용액은 입 또는 코에 분무될 수 있다. 1 회 분무량 (spray shot) (약 0.1 mL) 은 약 0.14 mg 의 용량에 상응한다.
본 발명의 다수의 구현예가 본원에 기재되었지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 구현예를 제공하기 위해 기본 실시예가 변경될 수 있음이 자명하다. 따라서, 본 발명의 범주는 예시로서 제시된 특정 구현예에 의해서라기보다는 첨부된 청구범위에 의해 정의된다고 이해될 것이다.

Claims (20)

  1. 하기 식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00772

    [식 중,
    R1 은 수소, 임의 치환된 C1-6 지방족, -OR, 또는 할로겐이고;
    고리 Z 는 페닐, 또는 1, 2 또는 3 개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로아릴이고;
    각각의 R2 는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2 이고;
    각각의 R3 은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2 이고;
    고리 A 는 페닐, 또는 1, 2 또는 3 개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로아릴이고;
    R4 는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2 이고;
    각각의 R5 는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2 이고;
    각각의 R 은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리; 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개 헤테로원자를 갖는 6-12 원 스피로, 융합, 또는 브릿지연결된 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고; 이의 각각은 임의 치환되고; 또는
    동일한 원자 상의 2 개의 R 기는 이들이 부착되는 원자와 함께, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 형성하고; 이의 각각은 임의 치환되고;
    n 은 1 또는 2 이고;
    p 는 0, 1 또는 2 이고;
    q 는 0, 1 또는 2 임].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 H 또는 F 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고리 Z 가 페닐, 피리딘 또는 피리미딘인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Z 가 하기의 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00773
    .
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2 가 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, 또는 -N(R)2 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2 가 독립적으로 하기의 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00774

    Figure pct00775
    .
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3 이 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, 또는 -N(R)2 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 가 페닐 또는 피리딜인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 가 하기의 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00776
    .
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 -R 또는 -OR 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5 가 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, 또는 -N(R)2 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5 가 독립적으로 하기의 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00777

    Figure pct00778
    .
  13. 제 1 항에 있어서, 하기 식 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00779
    .
  14. 제 1 항에 있어서, 하기 식 VI 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00780
    .
  15. 제 1 항에 있어서, 표 1 에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 아쥬반트, 담체 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물.
  17. 환자에서의 TBK 및 IKKε 활성을 억제하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 억제 방법.
  18. 치료를 필요로 하는 환자에서의 TBK/IKKε 관련 장애를 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 장애가 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 강직성 척추염, 골다공증, 전신 경화증, 다발성 경화증, 건선, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 대장염), 고면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군, 크리오피린 관련 주기적 증후군, 슈니츨러 증후군, 전신 소아 특발성 관절염, 성인형 스틸병, 통풍, 가성통풍, SAPHO 증후군, 캐슬만병, 패혈증, 뇌졸중, 아테롬성동맥경화증, 셀리악병, DIRA (IL-1 수용체 안타고니스트의 결핍), 알츠하이머병, 파킨슨병 및 암에서 선택되는 치료 방법.
  20. 대상에서의 전신 홍반성 루푸스를 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 또는 입체이성질체를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
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