TW201922735A - 嘧啶ＴＢＫ／ＩＫＫε抑制劑化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於有用於作為TBK/IKKε抑制劑之式I化合物及其醫藥可接受組成物。

Description

嘧啶TBK/IKKε抑制劑化合物及其用途
本案主張2017年10月17日提交之美國臨時申請案62/573,251的權益。上述申請的全部內容經由引用併入本文。
本發明提供作為TBK和IKKε之雙重抑制劑，其可用於治療免疫性疾病的式(I)化合物、TBK及/或IKKε抑制劑及其在治療癌症和其他與TBK及/或IKKε過度表現有關之疾病的用途，包括類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎。
蛋白質激酶幾乎調節每個細胞過程，包括代謝、細胞增殖、細胞分化和細胞存活，因此它們是治療介入各種疾病狀態的引人注意的目標。舉例而言，細胞週期控制和血管生成，其中蛋白質激酶扮演關鍵作用是與許多疾病狀況相關的細胞過程，例如但不限於癌症、炎性疾病、異常血管生成和與其相關的疾病、動脈粥樣硬化、黃斑變性、糖尿病、肥胖和疼痛。
實現細胞調節的主要機制之一是經由跨膜轉 導細胞外信號，進而調節細胞內的生化路徑。蛋白質磷酸化代表細胞內信號從一個分子傳播到另一個分子的一個過程，最終導致細胞反應。這些信號轉導級聯受到高度調節並且經常重疊，這從許多蛋白質激酶以及磷酸酶的存在可以看出。蛋白質磷酸化主要發生在絲胺酸、蘇胺酸或酪胺酸殘基上，因此蛋白質激酶因其磷酸化位點的特異性，即絲胺酸/蘇胺酸激酶和酪胺酸激酶而被分類。由於磷酸化係細胞內普遍存在的過程，並且由於細胞表型很大程度上受這些路徑活性的影響，因此目前認為許多疾病狀態及/或疾病可歸因於在激酶級聯的分子成分的異常活化或功能突變。因此，相當多的注意力致力於表徵這些能夠調節其活性的蛋白質和化合物(參照：Weinstein-Oppenheimer et al.Pharma.&.Therap.,2000,88,229-279)。
IKKε和TBK1為絲胺酸/蘇胺酸激酶，它們彼此高度同源，且與其他IkB激酶高度同源。這兩種激酶在先天免疫系統中發揮不可或缺的作用。雙股RNA病毒被Toll樣受體3和4以及RNA解旋酶RIG-I和MDA-5識別，並導致激活TRIF-TBK1/IKKε-IRF3信號級聯，從而導致I型干擾素反應。
在2007年，Boehm等人將IKKε描述為一種新型的乳癌致癌基因(J.S.Boehm et al.,Cell 129,1065-1079,2007)。研究了354種激酶關於它們與MAPK激酶Mek活化形式一起重現Ras轉化表型的能力，IKKε在此被確定為協同性致癌基因。此外，作者能證明IKKε 在許多乳癌細胞株和腫瘤樣本中被擴增和過度表現。藉由乳癌細胞中的RNA干擾的方式減少基因表現誘導了細胞凋亡並損害其增殖。Eddy等人在2005年得到相似的發現，這強調了IKKε在乳癌疾病中的重要性(S.F.Eddy et al.,Cancer Res.2005；65(24),11375-11383)。
在2006年首次報導了TBK1的原致癌性功能(protumorigenic effect)，在篩選包含251,000個cDNA的基因庫時，Korherr等人確切地鑑定了三種基因，即TRIF、TBK1和IRF3，它們通常作為促血管生成因子參與先天免疫防禦(C.Korherr et al.,PNAS,103,4240-4245,2006)。在2006年，Chien等人(Y.Chien et al.,Cell 127,157-170,2006)公開TBK1-/-細胞只能使用致癌Ras轉化到有限的程度，這表明TBK1參與Ras介導的轉化。此外，他們能夠證明RNAi介導的TBK1敲落(knockdown)會觸發MCF-7和Panc-1細胞的凋亡。Barbie等人最近發表TBK1在具有突變的K-Ras的許多癌症細胞株中是至關重要的，這表明TBK1干預在對應的腫瘤中具有治療重要性(D.A.Barbie et al.,Nature Letters 1-5,2009)。
由蛋白質激酶引起的疾病特徵在於此類蛋白質激酶的異常活性或活動過度，異常活動涉及：(1)在通常不表現這些蛋白質激酶的細胞中表現；(2)增加的激酶表現，導致非所欲之細胞增生，例如癌症；(3)增加的激酶活性，其導致非所欲之細胞增生，例如癌症，及/或導致對應的蛋白質激酶過度活躍。活動過度涉及編碼某種蛋白質激酶的基因的擴增，或與細胞增生疾病相關的活 性水平的產生(即細胞增生疾病的一種或多種症狀的嚴重程度隨著激酶水平的增加而增加)。蛋白質激酶的生物可利用性亦可能受該激酶的一組結合蛋白的存在或不存在影響。
IKKε和TBK1是高度同源的Ser/Thr激酶，經由誘導1型干擾素和其他細胞因子而與先天免疫反應密切相關，對於病毒/細菌感染的反應刺激了這些激酶。對於病毒和細菌感染的免疫反應涉及抗原(例如細菌脂多醣(LPS)、病毒雙股RNS(dsRNA)與Toll樣受體的結合，然後繼而激活TBK1路徑。被激活的TBK1和IKKε磷酸化IRF3和IRF7，其觸發那些干擾素調節轉錄因子的二聚化和核轉位，最終誘導信號級聯，導致IFN產生。
在一方面，本發明提供一種式(I)化合物： 或其醫藥可接受衍生物、溶劑化物、鹽、水合物或立體異構物。
在另一方面，本發明提供式(I)化合物，其適於作為TBK與IKKε之雙重抑制劑。本發明化合物具有高溶解度和高生物可利用性。
在另一方面，本發明提供用於治療及/或預防與TBK及IKKε有關之免疫疾病的方法，其包含投予式(I)化合物。在另一方面，本發明提供一種在哺乳動物疾病狀態下能夠調節，特別是抑制TBK和IKKε活性或功能的化合物。
在某些具體實施例中，本發明提供對於TBK及/或IKKε具有選擇性之式(I)化合物。在某些具體實施例中，本發明提供對於TBK及IKKε具有選擇性之式(I)化合物。
1.本發明化合物的一般描述
在某些方面，本發明提供TBK與IKKε之雙重抑制劑。在一些具體實施例中，此類化合物包括本文中所述式者或其醫藥可接受的鹽，其中每個變數如本文所定義和描述。
2.化合物及定義
本發明化合物包括上文一般性描述者，並經由本文所公揭示之類別、亞類和種類進一步說明。本文所使用，除非另有說明，否則應適用以下定義。出於本發明的目的，化學元素根據元素週期表(CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed)進行鑑定。另外，有機化學的一般原理描述於“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito： 1999，及“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.：Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York：2001，其全部內容經由引用併入本文。
術語「脂族」或「脂族基團」，如本文所使用，意指直鏈(即，無支鏈)或支鏈，經取代或未經取代之烴鏈，其完全飽和或含有一或多個不飽和單元，或單環烴或雙環烴，其完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但非芳族(本文中亦稱為「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)，其具有單一個與分子其餘部分連接之位置。除非另有指明，脂族基團含有1-6個脂族碳原子。在一些具體實施例中，脂族基團含有1-5個脂族碳原子。在其他具體實施例中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。在其他具體實施例中，脂族基團含有1-3個脂族碳原子，且在另外其他具體實施例中，脂族基團含有1-2個脂族碳原子。在一些具體實施例中，「環脂族」(或「碳環」或「環烷基」)意指一單環C3-C6烴，其完全飽和或含有一個或多個不飽和單元，但非芳族，其具有單一個與分子其餘部分連接之位置。示例性脂族基團為直鏈或支鏈、經取代或未經取代C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或其之雜合，例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
術語「低烷基」意指一C1-4直鏈或支鏈烷基，例示性之低烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低鹵烷基」意指一C1-4直鏈或支鏈烷 基，其經一或多個鹵素原子取代。
術語「雜原子」表示一或多個氧、硫、氮或磷(包括氮、硫或磷的任何氧化形式；任何鹼性氮的四級銨化形式；或雜環的可取代之氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯啶基)或NR+(如在N-經取代之吡咯啶基))。
術語「不飽和」，如本文所使用，表示具有一或多個不飽和單元之部分。
如本文所使用，術語「雙價C1-8(或C1-6)飽和或不飽和、直鏈或支鏈、烴鏈」意指為本文所定義之直鏈或支鏈雙價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
根據本發明，雙價基團包括兩個方向的取代，且當插入任何兩個基團之間時(例如，基團「-OC(O)-」 或「CO2」插入X與Y之間)，包括及二者。
術語「伸烷基」意指一雙價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基基團，即，-(CH2)n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為聚亞甲基基團，其中一或多個亞甲基氫原子以取代基置換，適當的取代基包括以下所述用於經取代脂族基團者。
術語「伸烯基」意指一雙價烯基。經取代伸烯基鏈為含至少一個雙鍵之聚亞甲基基團，其中一或多個氫原子以取代基置換。適當的取代基包括以下所述用於經取代脂族基團者。
術語「鹵素」表示F、Cl、Br或I。
術語「芳基」，其單獨使用或作為較大部分之一部分時，如於「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」，意指具有總共五至十四個環成員的單環及雙環環系統，其中系統中至少一個環為芳族，且其中系統中各環含有三至七個環成員。術語「芳基」與術語「芳基環」可互換使用。在本發明某些具體實施例中，「芳基」意指芳族環系統，例示性芳基為苯基、聯苯基、萘基、蒽基等，其可選擇地包括一或多個取代基。亦包括在術語「芳基」範圍內，當其於本文被使用時，係為一基團其中芳族環稠合至一或多個非芳族環，例如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基(phthalimidyl)、萘二甲醯亞胺基(naphthimidyl)、啡啶基或四氫萘基等。
術語「雜芳基」及「雜芳-」，其單獨使用或作為較大部分之一部分時，例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」，意指具有5至10個環原子之基團，較佳為5、6或9個環原子；具有在環陣列中共享的6、10或14個π電子；且除了碳原子外尚有1至5個雜原子。術語「雜原子」意指氮、氧或硫，且包括任何氮或硫的任何氧化形式，及任何鹼性氮的四級銨化形式。雜芳基包括但不限於，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吲基、嘌呤基、啶基和喋啶基。術語「雜芳基」及「雜芳-」，如本文所使用，亦包括一基團其中 雜芳族環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環，其中殘基或連接點在雜芳族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、咔唑基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4--3(4H)-酮。雜芳基可選擇地為單環或雙環。術語「雜芳基」與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族」可互換使用，任何術語包括可選擇經取代的環。術語「雜芳烷基」意指經雜芳基取代之烷基，其中該烷基及雜芳基部分係獨立地可選擇地被取代。
如本文中所使用，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環殘基」及「雜環基環」可互換使用，且意指穩定的5-至7-員單環或7-10-員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和，且除了碳原子外具有一或多個(較佳為1至4個)雜原子，如上所定義。當用於參考雜環的環原子時，術語「氮」包括經取代之氮。作為一實例，在飽和或部分不飽和環中，具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子，該氮為N(如於3,4-二氫-2H-吡咯基)、NH(如於吡咯啶基)或+NR(如於N-經取代之吡咯啶基)。
雜環基環可在任何雜原子或碳原子上附著到其側基上，從而產生穩定的結構，且任何環原子都可選擇地被取代。此類飽和或部分不飽和雜環殘基之實例包括但不限於，四氫呋喃基、四氫硫苯基、吡咯啶基、哌 啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、唑啶基、哌基、二烷基、二氧戊環、二氮呯、氧氮呯(oxazepinyl)、硫氮呯(thiazepinyl)、嗎咻基及啶基。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基」、「雜環部分」及「雜環殘基」可互換使用，且亦包括其中雜環基環稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂族環之基團，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氫哌喃基、啡啶基或四氫喹啉基，其中殘基或連接點在雜環基環上。雜環基可選擇地為單環或雙環。術語「雜環基烷基」意指經雜環基取代之烷基，其中該烷基及雜環基部分獨立可選擇地被取代。
如本文中所使用，術語「部分不飽和」意指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」旨在包括具有多個不飽和位置的環，但不意圖包括芳基或雜芳基部分，如本文所定義。
如本文中所述，本發明某些化合物含有「可選擇經取代的」部分。一般而言，術語「經取代」，無論是否有術語「可選擇地」在前，均表示所指定部分的一或多個氫被適當的取代基取代。「經取代」適用於結 構中明示或暗示的一或多個氫(例如，意指至少 ；及意指至少、、或 。除非另有說明，否則「可選擇經取代的」基團 在該基團的每個可替代位置具有適當的取代基，且當任何給定結構中多於一個位置以從指定基團選擇的多於一個取代基取代時，該取代基在每個位置都是相同或不同的。本發明所設想的取代基的組合較佳為可導致形成穩定或化學上可行的化合物者。術語「穩定」，如本文所使用，係指在當在受允許其產生之條件下，檢測、及(在某些具體實施例中)其之回收、純化和用於本文揭示之一個或多個目的條件時基本上不改變的化合物。
在「可選擇經取代的」基團的可取代碳原子上，適當的單價取代基獨立為氘；鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可選擇地經Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可選擇地經Ro取代；-CH=CHPh，其可選擇地經Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可選擇地經Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo,SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo,-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro； -C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直鏈或支鏈伸烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中，各Ro可選擇地經以下定義且各自獨立之基團取代：氫、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或雖然定義如上，兩個獨立出現的Ro與其之介入原子一起形成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之3-12員飽和、部分不飽和或芳基的單環或雙環，其可選擇地經如下定義取代。
Ro上適當的單價取代基(或經由將兩個獨立出現的Ro與它們介入的原子一起形成的環)係獨立為氘、鹵素、-(CH2)0-2R●、-(鹵R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(鹵R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中各R●係未經取代或其中以「鹵」為前綴的是僅經一或多個鹵素取代，且獨立選自C1-4脂族、-CH2Ph、 -O(CH2)0-1Ph、或具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，在Ro之飽和碳原子上的適當二價取代基包括=O及=S。
在「可選擇經取代的」基團之飽和碳原子之上的適當二價取代基包括下列：=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各自獨立出現的R*係選自氫、可選擇地經如下定義所取代之C1-6脂族、或未經取代之具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。與「可選擇經取代的」基團之鄰位取代的碳結合的適當的二價取代基包括：-O：-O(CR* 2)2-3O-，其中其中各自獨立出現的R*係選自氫、可選擇地經如下定義所取代之C1-6脂族、或未經取代之具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R*之脂族基團上的適當取代基包括鹵素、-R●、-(鹵R●)、-OH、-OR●、-O(鹵R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●係未經取代或其中以「鹵」為前綴的是僅經一或多個鹵素取代，且獨立為C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
在「可選擇經取代的」基團之可取代的氮上的適當取代基包括-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、 -C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2或-N(R†)S(O)2R†；其中各R†獨立為氫、可選擇地經如下定義所取代之C1-6脂族、未經取代之-OPh或未經取代之具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，雖然定義如上，兩個獨立出現的R†與其之介入原子一起形成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
在R†之脂族基團上的適當取代基獨立為鹵素、-R●、-(鹵R●)、-OH、-OR●、-O(鹵R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●係未經取代或其中以「鹵」為前綴的是僅經一或多個鹵素取代，且獨立為C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
在某些具體實施例中，術語「可選擇經取代」、「可選擇經取代的烷基」、「可選擇經取代的烯基」、「可選擇經取代的炔基」、「可選擇經取代的碳環」、「可選擇經取代的芳基」、「可選擇經取代的雜芳基」、「可選擇經取代的雜環」及如本文中所使用之任何其他可選擇經取代的基團，意指藉由典型取代基獨立取代其上之一、兩或三個或更多個氫原子而取代或未取代的基團，該取代基包括但不限於：-F、-Cl、-Br、-I、氘，-OH、經保護之羥基、烷氧基、側氧基、硫基側氧基，-NO2、-CN、CF3、N3， -NH2、經保護之胺基、-NH烷基、-NH烯基、-NH炔基、-NH環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環、-二烷基胺基、-二芳基胺基、-二雜芳基胺基，-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環，-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-碳環、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環基，-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-碳環、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環基，-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-碳環、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-碳環、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環基，-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-碳環、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2-碳環、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-碳環、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-碳環、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環基、 -NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH--烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-碳環、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-碳環、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環基，-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-碳環、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環基，-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-碳環、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-碳環、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環基，-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-碳環、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環基，-CH2NH2、-CH2SO2CH3，-單-、二-或三-烷基矽烷基，-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-環烷基、-碳環、-雜環、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-碳環、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環基或甲基硫基甲基。
如本文中所使用，術語「醫藥可接受鹽」意指那些在合理的醫學判斷範圍內適用於與人類和低等動物之組織接觸而之無過度毒性、刺激性、過敏反應等的 鹽類，且與合理的利益/風險比相稱。醫藥可接受鹽類在技術中是已知的，舉例而言，S.M.Berge等人詳細描述醫藥可接受鹽類於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19，藉由引用併入本文。本發明化合物之醫藥可接受鹽類包括衍生自適當無機和有機酸和鹼者。醫藥可接受、無毒酸加成鹽類的實例係胺基與無機酸形成的鹽類，例如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和過氯酸，或與有機酸形成的鹽類，例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸，或藉由使用技術中所用的方法，例如離子交換。其他醫藥可接受鹽類包括己二酸鹽、海藻酸鈉鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸等鹽類。
衍生自適當鹼的鹽類包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+(C1-4烷基)4鹽類。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽類包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。進一步的醫藥可接 受鹽類包括，適當時，使用抗衡離子形成無毒銨、四級銨和胺陽離子，該抗衡離子例如為鹵化物、氫氧化物、甲酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。
除非另有說明，否則本文描述的結構亦表示包括該結構上所有的異構形式(例如，對映異構、非對映異構和幾何異構(或構象))；舉例而言，對於每個不對稱中心的R和S構型、Z和E雙鍵異構物、Z和E構象異構物。因此，本發明化合物的單立體化學異構物以及對映異構，非對映異構及幾何異構(或構象)混合物都在本發明之範圍內。除非另有說明，本發明化合物的所有互變異構形式均在本發明的範圍內。
此外，除另有說明，否則本文描述的結構亦表示包括僅不同於存有一或多個同位素富集的原子的化合物。舉例而言，具有本發明結構的化合物，包括用氘或氚取代氫，或用富含13C-或14C的碳取代碳，都屬於本發明的範圍。在一些具體實施例中，該基團包括一或多個氘原子。
為了經由主要動力學同位素效應操作化合物的氧化代謝，亦可將氘(2H)併入式I化合物中，主要動力學同位素效應是由同位素核的交換引起的化學反應速率變化，而後者又是由同位素交換後共價鍵形成所必需的基態能量的變化所引起。交換較重的同位素通常會導致化學鍵的基態能量降低，從而導致速率限制鍵斷裂率降低。如果沿著多產物反應的配位在鞍點區域附近或其附 近發生鍵斷裂，則產物分配比率可被顯著改變。為了解釋：如果氘在不可交換的位置與碳原子鍵合，則kM/kD=2-7的速率差是典型的。如果該速率差異成功地應用於易於氧化的式I化合物，則該化合物在活體內的輪廓可被徹底改變並導致改善的藥代動力學性質。
當發現和開發治療藥劑時，本領域熟悉技術人員能夠優化藥物動力學參數，同時保持所欲之活體外性質，可以合理地假設，許多具有不佳的藥物動力學輪廓的化合物對氧化代謝敏感。目前可獲得的活體外肝微粒體分析提供了關於此類型的氧化代謝過程的有價值訊息，此反向允許經由對此類氧化代謝的抗性來合理設計式I的氘代化合物，其具有改善的穩定性，由此獲得式I化合物的藥物動力學輪廓的顯著改善，並可在活體內半衰期(t/2)的增加、最大治療效果的濃度(Cmax)、劑量下反應曲線(AUC)及F方面定量表現；及在減少的清除率、劑量和材料成本方面定量表現。
如本文中所使用，術語「調控劑」被定義為一種以可測量的親和力結合至及/或抑制目標的化合物。在某些具體實施例中，調控劑的IC50及/或結合常數小於約50μM、小於約1μM、小於約500nM、小於約100nM或小於約10nM。
術語「可測量的親和力」和「可測量的抑制」，如本文中所使用，表示包含本發明的化合物或其組合物和TBK及/或IKKε的樣品與包含TBK及/或IKKε在沒有該化合物或其組合物的等效樣品之間，在TBK及/或 IKKε活性上的可測量的變化。
本發明所設想的取代基和變量的組合僅為導致形成穩定的化合物者，術語「穩定」，如本文所使用，意指具有足以允許製造的穩定性並在足夠長的時間內保持化合物的完整性以用於本文詳述目的的化合物(例如，治療或預防性投予至病患)。
在本文變量的任何定義中化學基團列表的詳述包括該變量作為任何單一基團或所列基團之組合的定義。對於本文之變量，具體實施例的詳細描述包括該具體實施例作為單一具體實施例或與任何其他具體實施例或其任何部分之組合。
3.例示性化合物之敘述
根據一個方面，本發明提供式I化合物， 或其醫藥可接受衍生物、溶劑化物、鹽類、水合物或立體異構物，其中：R1為氫、可選擇經取代的C1-6脂族、-OR或鹵素；環Z為苯基或具有1、2或3個氮之5-6員雜芳基；各R2獨立為-R、鹵素、-OR、-SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、 -CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R3獨立為-R、鹵素、-OR、-SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；環A為苯基或具有1、2或3個氮之5-6員雜芳基；R4為-R、鹵素、-OR、-SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R5獨立為-R、鹵素、-OR、-SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R獨立為氫、C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或6-12員螺環、稠合環或橋接雙環碳環或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子雜環基環；其各可選擇經取代；或在相同原子上之二個R基團和與其相連之原子一起形成C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇經取代；n為1或2；p為0、1或2；且 q為0、1或2。
在某些具體實施例中，R1為H。
在某些具體實施例中，R1為可選擇經取代的C1-6脂族、-OR或鹵素。
在某些具體實施例中，R1為C1-6脂族。
在某些具體實施例中，R1為甲基、乙基、丙基、i-丙基、丁基、s-丁基、t-丁基、直鏈或支鏈戊基或直鏈或支鏈己基，其各可選擇經取代。在某些具體實施例中，R1為甲基。在某些具體實施例中，R1為i-丙基。
在某些具體實施例中，R1為-OR。在某些具體實施例中，R1為-OMe。
在某些具體實施例中，R1為鹵素。
在某些具體實施例中，R1為F或Cl。
在某些具體實施例中，R1為H或F。
在某些具體實施例中，環Z為苯基、吡啶或嘧啶。
在某些具體實施例中，環Z為苯基。
在某些具體實施例中，環Z為吡啶。
在某些具體實施例中，環Z為嘧啶。
在某些具體實施例中，環Z為
在某些具體實施例中，環Z為
在某些具體實施例中，各R2獨立為-R、鹵素、-OR或-N(R)2。
在某些具體實施例中，各R2獨立為C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇經取代；或R2為鹵素、-OR或-N(R)2。
在某些具體實施例中，各R2獨立為甲基、乙基、丙基、i-丙基、丁基、s-丁基、t-丁基、直鏈或支鏈戊基或直鏈或支鏈己基；其各可選擇經取代。
在某些具體實施例中，各R2獨立為苯基、萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、[3.3.0]雙環辛基、[4.3.0]雙環壬基、[4.4.0]雙環癸基、[2.2.2]雙環辛基、茀基、二氫茚基、四氫萘基、吖啶基、氮雜環辛基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫哌喃基、苯并哌喃基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻基、二氫呋喃[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、 1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異苯并二氫哌喃基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、嗎咻基、啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基；1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、唑啶基、唑基、唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噻基、啡基、呔基、哌基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基或基；其各可選擇經取代。
在某些具體實施例中，各R2獨立為F、Cl、Br或I。
在某些具體實施例中，各R2獨立為-OR或-N(R)2。
在某些具體實施例中，各R2獨立為
在某些具體實施例中，各R3獨立為-R、鹵素、-OR或-N(R)2。
在某些具體實施例中，各R3獨立為H。
在某些具體實施例中，環A為苯基或吡啶基。
在某些具體實施例中，環A為吡啶基。
在某些具體實施例中，環A為
在某些具體實施例中，環A為
在某些具體實施例中，R4為-R、鹵素、-OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。在某些具體實施例中，R4為-R或-OR。
在某些具體實施例中，R4為H。
在某些具體實施例中，R4為-OR、其中R為H、C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇經取代。
在某些具體實施例中，R4為-H、-OH、-OCH3或-OCF3。
在某些具體實施例中，各R5獨立為-R、-OR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
在某些具體實施例中，各R5獨立為-R、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R或-N(R)2。
在某些具體實施例中，各R5獨立為C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇經取代；或R2為鹵素、-OR或-N(R)2。
在某些具體實施例中，各R5獨立為甲基、乙基、丙基、i-丙基、丁基、s-丁基、t-丁基、直鏈或支鏈戊基或直鏈或支鏈己基；其各可選擇經取代。
在某些具體實施例中，各R5獨立為苯基、 萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、[3.3.0]雙環辛基、[4.3.0]雙環壬基、[4.4.0]雙環癸基、[2.2.2]雙環辛基、茀基、二氫茚基、四氫萘基、吖啶基、氮雜環辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫哌喃基、苯并哌喃基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻基、二氫呋喃[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異苯并二氫哌喃基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、嗎咻基、啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基；1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、唑啶基、唑基、唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噻基、啡基、呔基、哌基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯 基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三阱基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基或基；其各可選擇經取代。
在某些具體實施例中，各R5獨立為-R、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R或-N(R)2。
在某些具體實施例中，各R5獨立為
在某些具體實施例中，各環A、環Z、R、R1、R2、R3、R4、R5、n、p及q如上述及具體實施例所述、上述分類和子類和本文中單獨或合併之定義。
在某些具體實施例中，本發明提供一種式II化合物， 或其醫藥可接受鹽，其中各環A、R1、R2、R3、R4、R5、n、p及q如上述及具體實施例所述、上述分類和子類和本文中單獨或合併之定義。
在某些具體實施例中，本發明提供一種式III化合物， 或其醫藥可接受鹽，其中環A、R1、R2、R3、R4、R5、n、p及q各如上述及具體實施例所述、上述分類和子類和本文中單獨或合併之定義。
在某些具體實施例中，本發明提供一種式IV化合物， 或其醫藥可接受鹽，其中環A、R1、R2、R3、R4、R5、n、p及q各如上述及具體實施例所述、上述分類和子類和本文中單獨或合併之定義。
在某些具體實施例中，本發明提供一種式V化合物， 或其醫藥可接受鹽，其中環Z、R1、R2、R3、R4、R5、n、p及q各如上述及具體實施例所述、上述分類和子類和本文中單獨或合併之定義。
在某些具體實施例中，本發明提供一種式VI化合物， 或其醫藥可接受鹽，其中環Z、R1、R2、R3、R4、R5、n、p及q各如上述及具體實施例所述、上述分類和子類和本文中單獨或合併之定義。
在某些具體實施例中，本發明提供一種式VII化合物， 或其醫藥可接受鹽，其中環Z、R1、R2、R3、R4、R5、n、p及q各如上述及具體實施例所述、上述分類和子類和本文中單獨或合併之定義。
在某些具體實施例中，本發明提供一種選自表1之化合物：
在一些具體實施例中，本發明提供選自上述描繪的那些化合物，或其醫藥可接受鹽。
各種結構描述可顯示沒有連接基團、殘基、電荷或相對離子的雜原子，本領域具有通常技術人員知道，這種描述意指雜原子與氫連接(例如，被理解為
在某些具體實施例中，本發明化合物係根據以下實施例所提供之流程圖合成。
4.用途、調配物和投予 醫藥可接受組成物
根據另一具體實施例，本發明提供一種組成物，其包含本發明化合物或其醫藥可接受衍生物及醫藥可接受的載劑、佐劑或媒劑。本發明組成物中的化合物量對於在生物樣品或患者中是可有效測量地抑制TBK和IKKε或其突變體。在某些具體實施例中，本發明組成物中的化合物量對於在生物樣品或患者中是可有效測量地抑制TBK和IKKε或其突變體。在某些具體實施例中，本發明組成物被調配用於投予需要此組成物之病患。
術語「病患」或「受試者」，如本文所使用，表示一種動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
術語「醫藥可接受載劑、佐劑或媒劑」意指無毒的載劑、佐劑、或媒劑，其不會破壞與其一起調配之化合物的藥理學活性。用於本發明組成物中的醫藥可接受載劑、佐劑或媒劑包括，但不限於，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素系物質、聚乙基烯乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙基烯乙二醇和羊毛脂。
「醫藥可接受衍生物」表示任何無毒性的鹽、酯、酯的鹽或本發明化合物的其它衍生物，其被施加於接受者後能夠直接或間接地提供本發明化合物或具有抑 制活性的代謝物或殘餘物。
本發明的組成物藉由吸入噴霧、局部、直腸、經鼻、口腔、陰道或植入儲存物而口服、腸胃外給予。本文所用的術語「腸胃外」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內和顱內注射或輸注技術。較佳為，組成物係經口服、腹膜內或靜脈內給予。本發明的組成物的無菌可注射形式包括水性或油性懸浮液。這些懸浮液根據在本領域中已知的技術使用適當的分散或潤濕劑和懸浮劑配製。無菌可注射製劑亦可用無毒的腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑(例如在1,3-丁二醇中的溶液)製成的無菌可注射溶液或懸浮液。可接受的媒劑和溶劑中被使用者包括水、林格氏(Ringer)溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。
為此目的，任何可用的溫和非揮發性油包括合成的單-或二-甘油酯。諸如油酸及其甘油酯衍生物的脂肪酸可用於製備注射劑，如同天然醫藥上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化油。這些油溶液或懸浮液亦包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似的分散劑，其常用於製備醫藥可接受的劑型中，包括乳劑和混懸劑。其它常用的表面活性劑，如吐溫(Tweens)、司盤(Spans)和其它乳化劑或生物可利用性增強劑，它們常用於製備醫藥上可接受的固體、液體，或者其它劑型亦可用於配製的目的。
本發明醫藥可接受的組成物以任何口服可接 受的劑型口服投予。例示性的口服劑型為膠囊、錠劑、水性懸浮劑或溶液。在口服用錠劑之情況，常用的載劑包括乳糖和玉米澱粉。通常亦會加入潤滑劑如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式的口服投予，有用的稀釋劑包括乳糖和乾玉米澱粉。當需要口服水懸浮液時，將活性成分與乳化劑和懸浮劑結合。若需要，可選擇地加入某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明醫藥可接受組成物以直腸給藥的栓劑形式投予。這些藉由將藥劑與合適的無刺激性賦形劑混合來製成，其中該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中融化並釋放出藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
本發明醫藥可接受組成物亦可局部投予，尤其當治療目標包括局部施用容易到達的部位和器官，包括眼、皮膚或下腸道疾病，適當的局部調配物可容易地製備用於各個部位或器官。
可以直腸栓劑調配物(參見上文)或適當灌腸劑來實現下腸道的局部施用，亦可使用局部透皮貼劑。
對於局部施用，所提供之醫藥可接受組成物被調配成適當的軟膏，其含有懸浮或溶解於一種或多種載劑中的活性成分。用於局部投予施用本發明化合物的例示性載劑包括礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙基烯二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，所提供之醫藥可接受組成物可被調配成含懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性成分的適當洗液或乳膏。適 當的載劑包括但不限於，礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、CETE芳基醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本發明醫藥上可接受組成物可選擇地經由鼻氣霧劑或吸入給藥，此類組成物根據醫藥調配物技術領域中公知的技術製備，且可製成鹽水溶液，採用苯甲醇或其他適當的防腐劑、增強生物可利用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其它習知增溶劑或分散劑。
最佳地，本發明醫藥可接受組成物可調配用於口服投予。此類調配物可與或不與食物投與。在一些具體實施例中，本發明醫藥可接受組成物不與食物一起施用。在其他具體實施例中，本發明醫藥可接受組成物與食物施用。
可選擇地與載劑物質組合以製造單一劑型組成物的本發明化合物的量將依據於所治療的宿主、特定給藥模式而變化。較佳地，所提供的組成物應調配成0.01-100mg/kg體重/天之間的劑量之化合物可投予接受這些組成物之病患。
亦應理解的是，對於任何特定病患的具體劑量和治療方案將依據多種因素，包括採用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食狀況、給藥時間、排泄速率、藥物組合以及治療醫師的判斷和具體疾病的嚴重程度。在組成物中本發明化合物的量亦將取決於組成物中的特定的化合物。
化合物及醫藥可接受組成物之用途
本發明亦關於一種用於治療罹患TBK或IKKε相關疾病之受試者的方法，包括對該受試者投予有效量之式(I)或本文所呈現之任何化學式的化合物。
本發明較佳地關於一種方法，其中TBK或IKKε相關疾病為自體免疫疾病或者與過度活躍的免疫反應或癌症相關的疾病。此外，本發明亦關於一種治療罹患免疫調節異常之受試者的方法，包括對該受試者投予有效治療該免疫調節異常之量的式(I)及相關化學式的化合物。
本發明較佳地關於一種方法，其中該免疫調節異常係選自下列自體免疫性或慢性炎症性疾病所組成之群組：過敏反應性疾病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、全身性紅斑狼瘡、慢性類風濕性關節炎、第I型糖尿病、炎症性腸病、膽汁性肝硬化、葡萄膜炎、多發性硬化症、克隆氏症(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、大皰性類天皰瘡、結節病、銀屑病、自體免疫性肌炎、韋格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、魚鱗癬、葛瑞夫茲氏眼病變(Graves opthalmopathy)和哮喘。
本發明還關於一種方法，其中免疫調節異常是骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主疾病。
本發明還關於一種方法，其中該免疫調節異常係選自下列所組成之群組：器官或組織的移植、由移植引起的移植物抗宿主疾病、自體免疫性徵候群(包括類風濕性關節炎)、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎 (Hashimoto's thyroiditis)、多發性硬化症、全身性硬化症、重症肌無力、第I型糖尿病、葡萄膜炎、後葡萄膜炎、過敏反應性腦脊髓炎、腎小球性腎炎、感染後自體免疫性疾病(包括風濕熱和感染後腎小球性腎炎)、炎症性和過度增生性皮膚病、銀屑病、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、脂漏性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸性粒細胞增多症、紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角膜結膜炎、春季結膜炎、與白塞氏病(Behcet's disease)相關的葡萄膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天皰瘡、角膜侵蝕性潰瘍、鞏膜炎、葛瑞夫茲氏眼病變、沃格特-小柳-原田三氏徵候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、結節病、花粉過敏、可逆阻塞性氣道疾病、支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘、灰塵哮喘、慢性或頑固性哮喘、遲發性哮喘和氣道高反應性、支氣管炎、胃潰瘍、由缺血性疾病和血栓形成引起的血管損傷、缺血性腸病、炎性腸病、壞死性小腸結腸炎、與熱灼傷有關的腸損傷、乳糜瀉、直腸炎、嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞增多症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、偏頭痛、鼻炎、濕疹、間質性腎炎、古德帕斯丘徵候群(Goodpasture's syndrome)、溶血性尿毒徵候群、糖尿病性腎病、多發性肌炎、格林-巴厘二氏徵候群(Guillain-Barre syndrome)、美尼爾氏症(Meniere's disease)、多神經炎、多發性神經炎、單神經 炎、神經根病、甲狀腺功能亢進、巴塞多氏症(Basedow's disease)、單純性紅血球再生不良、再生障礙性貧血、再生不良性貧血、原發性血小板減少性紫斑、自體免疫性溶血性貧血、粒性白細胞缺乏症、惡性貧血、巨幼紅血球性貧血、紅血球發生不能、骨質疏鬆症、結節病、肺纖維化、特發性間質性肺炎、皮膚肌炎、尋常型白癜風、尋常性魚鱗癬、光敏症、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、主動脈炎徵候群、多發性結節性動脈炎、心肌病、硬皮病、韋格納肉芽腫、斯耶葛籣徵候群(Sjogren's syndrome)、肥胖病、嗜酸性筋膜炎、牙齦損傷、牙周組織、牙槽骨、牙骨質齲、腎小球性腎炎、經防止脫毛或提供萌髮和/或促進頭髮生成和頭髮生長的男性型脫髮或禿頭症、肌肉萎縮症、膿皮病和賽雜瑞徵候群(Sezary's syndrome)、阿狄森氏病(Addison's disease)、保藏、移植時發生的器官局部缺血再灌注損傷或缺血性疾病、內毒素休克、假膜性結腸炎、由藥物或輻射引起的結腸炎、缺血性急性腎功能不全、慢性腎功能不全、由肺氧或藥物引起之毒素病、肺癌、肺氣腫、白內障、鐵質沉著、色素性視網膜炎、老年黃斑部變性、玻璃體結疤、角膜鹼燒傷、皮炎多形性紅斑、線狀IgA大皰性皮膚病和水泥皮炎(cement dermatitis)、齒銀炎、牙周炎、敗血症、胰腺炎、由環境污染、老化、致癌作用、癌的轉移和低氣壓病引起的疾病、由組胺或白細胞三烯-C4釋放引起的疾病、白塞氏病(Behcet's disease)、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝 硬化、硬化性膽管炎、部分肝切除、急性肝壞死、由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧症引起之壞死、B病毒性肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝功能衰竭、猛暴性肝功能衰竭、遲發性肝功能衰竭、急慢性肝衰竭、化療效果增強、巨細胞病毒感染、HCMV感染、愛滋病、癌症、老年性癡呆、帕金森氏症(parkison diseases)、外傷和慢性細菌感染。
在某些實施例中，與TBK或IKKε相關的疾病係選自：類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、強直性脊柱炎、骨質疏鬆、全身性硬化症、多發性硬化症、銀屑病、第I型糖尿病、第II型糖尿病、炎性腸病(克隆氏症和潰瘍性結腸炎)、高免疫球蛋白血症和週期性發熱徵候群、熱蛋白(Cryopyrin)-相關週期性徵候群、施尼茨勒徵候群(Schnitzler's syndrome)、全身性幼年特發性關節炎、成人發病性斯提耳氏病(Still's disease)、痛風、假性痛風、SAPHO徵候群、卡斯爾曼氏病(Castleman's disease)、敗血症、中風、動脈粥樣硬化、乳糜瀉、DIRA(IL-1受體拮抗劑缺乏)、阿茨海默氏症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症和癌症。
在某些具體實施例中，與TBK或IKKε相關疾病係選自癌症、膿毒性休克、原發性開角型青光眼(POAG)、增生、類風濕性關節炎、銀肩病、動脈粥樣硬化、視網膜病變、骨關節炎、子宮內膜異位、慢性炎症及/或神經退行性疾病，例如阿茨海默氏症。
在某些具體實施例中，該癌症選自癌、淋巴瘤、胚細胞瘤(包括成神經管細胞瘤和成視網膜細胞瘤)、骨肉瘤(包括脂肪肉瘤和滑膜細胞肉瘤)，神經內分泌腫瘤(包括類癌瘤、胃泌素瘤和胰島細胞癌)、間皮瘤、神經鞘瘤(包括聽神經瘤)、腦膜瘤、腺癌、黑素瘤和白血病或淋巴惡性腫瘤。此類癌症更具體之實例包括鱗狀細胞癌(例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌，SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腺癌或胃癌(包括胃腸癌)、胰腺癌，成膠質細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌(包括轉移性乳腺癌)、結腸癌、癌症、結腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、腎臟癌或腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、睾丸癌、食道癌、膽管腫瘤以及頭頸癌。
在某些具體實施例中，該癌症是腦癌、肺癌、結腸癌、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃腺癌、胰腺癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、腎臟癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、黑素瘤、血液惡性腫瘤(例如急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、骨髓細胞白血病)、神經膠質瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)或任何其他類型的實體瘤或液體腫瘤。在一些具體實施例中，癌症是轉移性癌症。在一些具體實施例中，癌症是結腸直腸癌。在一些具體實施例中，癌症是結腸癌。
在某些方面，本發明係關於治療本文上述疾病或病症的本發明化合物。
在某些方面，本發明係關於式I或本文呈現之任何化學式的化合物於製備供治療或預防本文上述疾病或病症之藥物的用途。
在各具體實施例中，式(I)及相關化學式之化合物的針對TBK及/或IKKε結合的IC50小於約5μM，較佳為小於約1μM，更佳為小於約100nM，最佳為小於約10nM。
本發明之方法可在活體外或活體內進行，可在研究和臨床應用的過程中用活體外試驗測定以本發明化合物處理特定細胞的敏感性。通常，以足以使活性藥物得以抑制TBK及/或IKKε活性的時間混合培養細胞培養物與各種濃度的本發明化合物，培養時間通常介於1小時至1週之間。可用生檢樣品或細胞株的培養細胞進行活體外處理。
宿主或病患可屬於哺乳動物，例如靈長類動物，特別是人類；齧齒動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。供實驗研究的感興趣動物模型可提供治療人類疾病的模型。
為了鑒定信號轉導路徑和檢測各種信號轉導路徑間的相互作用，許多科學家已開發適當的模型或模型系統，例如細胞培養模型和轉基因動物模型。為了檢測信號轉導級聯所處的特定階段，可採用相互作用的化合物來調節信號。可將本發明化合物用作試劑來檢測動 物模型及/或細胞培養模型或本案所述之臨床疾病中的TBK及/或IKKε依賴性信號轉導路徑。
此外，本說明書以下教示關於式(1)化合物及其衍生物在製備用於預防或治療及/或監控疾病進程的藥物上的用途，其被認為是有效且適用的，如果合理，可不限於本發明化合物用於抑制TBK和/或IKKε活性的用途。
本發明亦關於式(I)化合物及/或其生理學上可接受鹽類在預防性或治療性處理及/或監測由TBK和/或IKKε活性所致、介導及/或蔓延之疾病中的用途。此外，本發明關於式(I)化合物及/或其生理學上可接受鹽類在製備用於預防性或治療性處理及/或監測由TBK及/或IKKε活性所致、介導及/或蔓延之疾病的藥物的用途。在某些具體實施例中，本發明提供式(I)化合物及/或其生理學上可接受鹽類在製備用於預防性或治療性處理由TBK及/或IKKε介導之疾病的藥物的用途。
式(I)化合物及/或其生理上可接受鹽可另外用作製備其他藥物活性成分的中間體，該藥物較佳地以非化學方法製備，例如藉由將活性成分與至少丁種固體、液體及/或半液體載劑或賦形劑結合，可選擇地在合適的劑型中摻合一或多種其他活性物質。
本發明式(I)化合物可在發病前或後給予一次或多次作為治療。本發明上述化合物和醫藥產品特別用於治療性處理。治療相關效果指某程度上解除一或多種疾病症狀，或部分或完全地將與疾病或病理相關的或導 致疾病或病理改變的一或多種生理或生化參數逆轉成正常狀態。化合物以不同的時間間隔給予的監測可被認為是一種治療，例如為了增強反應和完全根除疾病病原體及/或症狀。可施加同一種或不同種的化合物，亦可使用本發明之方法來降低減低發展成疾病的可能性或者甚至預先防止與TBK和/或IKKε活性相關的病症出現，或治療出現的或持續的症狀。
在本發明的意義中，如果受試者擁有上述生理或病理狀況的前提條件，例如家族傾向、基因缺陷或曾經有過病史，預防性治療是適當的。
本發明另關於含有至少一種本發明化合物及/或其醫藥上可用的衍生物、鹽類、溶劑化物和立體異構體之藥物，包括彼等的各種比例混合物。在某些具體實施例中，本發明亦關於包含至少一種本發明化合物及/或其生理學上可接受鹽類之藥物。
本發明「藥物」的含意義是醫藥物領域中的任何藥劑，包括一或多種式(I)化合物或其制劑(例如醫藥組成物或藥物調配物)，且可用於預防、治療、跟進或治療後調養患有與TBK及/或IKKε活性相關之疾病的病患，該病患至少暫時地顯示整體病況或病人機體個別部分的病理改變。
在各個具體實施例中，活性成分可以單獨投予或與其他治療一起聯用。在醫藥組成物中使用一種以上的化合物可達到協同效果，即式(I)化合物合併一種以上其他藥劑作為活性成分，其可為另一式(I)化合物或具 有不同結構骨架的化合物，該活性成分可同時或依次使用。
本文包括治療方法，其中本文提供的至少一種化學實體與抗炎劑聯用。抗炎劑包括但不限於NSAID、非特異性及COX-2特異性環氧合酶酵素抑制劑、金化合物、皮質類固醇、氨甲蝶呤、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑、免疫抑制劑和氨甲蝶呤。
NSAID的實例包括但不限於，布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、萘普生(naproxen)和萘普生鈉、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸鈉和米索前列醇(misoprostol)的組合、舒林酸(sulindac)、奧沙普秦(oxaprozin)、二氟尼柳(diflunisal)、吡羅昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮鈉(sodium nabumetone)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、托美丁鈉(tolmetin sodium)和羥氯喹(hydroxychloroquine)。NSAID的實例亦包括COX-2特異性抑制劑，例如塞來考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、蘆米考昔(lumiracoxib)及/或艾托考昔(etoricoxib)。
在一些具體實施例中，該抗炎劑是水楊酸鹽，水楊酸鹽包括但不限於乙醯基水楊酸或阿斯匹林、水楊酸鈉、膽鹼以及水楊酸鎂。
抗炎劑亦可為皮質類固醇。舉例而言，該皮質類固醇可為可的松(cortisone)、地塞米松 (dexamethasone)、甲基潑尼松龍、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松龍磷酸鈉或潑尼松(prednisone)。
在另外的具體實施例中，抗炎劑為金化合物，例如硫代蘋果酸金鈉(gold sodium thiomalate)或金諾芬(auranofin)。
本發明亦包括其中抗炎劑是代謝抑制劑的具體實施例，例如二氫葉酸還原酶抑制劑(諸如氨甲蝶呤)或二氫乳清酸脫氫酶抑制劑(諸如來氟米特(leflunomide))。
本發明的其它具體實施例涉及一些組合，其中至少一種抗炎化合物為抗單株抗體(如依庫珠單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexelizumab))、TNF拮抗劑(如依那西普(entanercept)或英夫利昔單抗(infliximab))，該TNF拮抗劑是一種抗腫瘤壞死因子α單株抗體。
本發明它具體實施例涉及一些組合，其中至少一種活性成分是免疫抑制劑化合物，其選自氨甲喋呤、來氟米特(leflunomide)、環抱菌素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)和麥考酚酸莫酯(mycophenolate mofetil)。
所揭示之式(I)化合物可與包括抗癌藥物在內的已知治療劑聯用，此處所用的術語「抗癌藥物」係關於投予癌症患者用於治療癌症為目的之任何藥物。
以上定義的抗癌治療可被應用作為單一療法，或除了本文所揭示之式(I)化合物之外，可包括習知 手術或放射療法或藥物治療。此類藥物治療例如化療或標靶治療，可包括一或多種以下抗腫瘤藥物，但以一種較佳：烷化劑：例如六甲密胺(altretamine)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮烯唑胺(dacarbazine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺丙胺(improsulfan tosilate)、洛莫司汀(lomustine)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、蘇消安(treosulfan)、二氯甲基二乙胺(mechloretamine)、卡波醌(carboquone)、阿帕齊醌(apaziquone)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、帕利伐米(palifosfamide)、呱血生(pipobroman)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uramustine)、TH-3024、VAL-0834；鉑化合物：例如卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、依鉑(eptaplatin)、米鉑(miriplatine)水合物、奧沙利鉑(oxaliplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、吡鉑(picoplatin)、沙鉑(satraplatin)；洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、吡鉑(picoplatin)、賽特鉑(satraplatin)；DNA變更劑：例如氨柔比星(amrubicin)、蒽雙咪腙(bisantrene)、地西他濱(decitabine)、米托蒽醌 (mitoxantrone)、甲基苄肼(procarbazine)、曲貝替定(trabectedin)、氯法拉濱(clofarabine)；安吖啶(amsacrine)、溴他裡辛(brostallicin)、匹杉瓊(pixantrone)、拉羅莫司汀1,3(laromustine1,3)；拓撲異構酶抑制劑：例如依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、雷佐生(razoxane)、索布佐生(sobuzoxane)、替尼泊苷(teniposide)、托泊替康(topotecan)；氨萘非特(amonafide)、貝洛替(belotecan)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伏利拉辛(voreloxin)；微管改性劑：例如卡巴他賽(cabazitaxel)、多西他賽(docetaxel)、艾日布林(eribulin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、紫杉醇(paclitaxel)、長春堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)；康普瑞汀A4前體藥物(fosbretabulin)、替司他賽(tesetaxel)；抗代謝藥物：例如天冬醯胺酶3(asparaginase3)、阿紮胞苷(azacitidine)、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿糖胞苷(cytarabine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、氨甲蝶呤(methotrexate)、奈拉濱(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、卡莫氟(carmofur)；去氧氟尿苷 (doxifluridine)、艾西拉濱(elacytarabine)、雷替曲塞(raltitrexed)、沙帕他濱(sapacitabine)、替加氟2,3(tegafur2,3)、三甲曲沙(trimetrexate)；抗癌抗生素：例如博來黴素(bleomycin)、更生黴素(dactinomycin)、阿黴素(doxorubicin)、表阿黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、左旋咪唑(levamisole)、米替福新(miltefosine)、絲裂黴素C(mitomycin C)、羅米地辛(romidepsin)、鏈佐星(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)、柔紅黴素(daunurobicin)、普卡黴素(plicamycin)；阿柔比星(aclarubicin)、派來黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)；激素/拮抗劑：例如阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、比卡魯胺(bicalutamide)、布舍瑞林(buserelin)、卡普睾酮(calusterone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、地加瑞克(degarelix)、地塞米松(dexamethasone)、雌二醇(estradiol)、氟可龍(fluocortolone)、甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、組氨瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、甲地孕酮(megestrol)、米托坦(mitotane)、那法瑞林(nafarelin)、諾龍(nandrolone)、尼魯米特(nilutamide)、奧曲肽(octreotide)、潑尼松龍(prednisolone)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬 (tamoxifen)、促甲狀腺激素阿爾法(thyrotropin alfa)、托瑞米芬(toremifene)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)；阿考比芬(acolbifene)、達那唑(danazol)、洛瑞林(deslorelin)、環硫雄醇(epitiostanol)、歐特諾(orteronel)、恩雜魯胺1,3(enzalutamide1,3)；芳香酶抑制劑：例如胺基格魯米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、法倔(fadrozole)、來曲唑(letrozole)、睾內酯(testolactone)、福美坦(formestane)；小分子激酶抑制劑：例如克唑替尼(crizotinib)、達沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenib)、盧梭利替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、凡德他尼(vandetanib)、維羅非尼(vemurafenib)、博舒替尼(bosutinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿西替尼(axitinib)、阿法替尼(afatinib)、阿立塞替(alisertib)、達拉菲尼(dabrafenib)、達可替尼(dacomitinib)、大連美侖(dinaciclib)、多韋替尼(dovitinib)、恩紮妥林(enzastaurin)、尼達尼布(nintedanib)、樂伐替尼(lenvatinib)、利尼伐尼(linifanib)、林西替尼(linsitinib)、馬賽替尼(masitinib)、米哚妥林(midostaurin)、莫特塞尼(motesanib)、來那替尼(neratinib)、歐倫替尼(orantinib)、呱立福辛 (perifosine)、普納替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、林果思替(rigosertib)、替批法尼(tipifarnib)、替凡替尼(tivantinib)、替弗札尼(tivozanib)、曲美替尼(trametinib)、匹馬思替(pimasertib)、丙氨酸布立尼布(brivanib alaninate)、西地尼布(cediranib)、阿帕替尼4(apatinib4)、卡波替尼S-蘋果酸鹽1,3(cabozantinib S-malate1,3)、依魯替尼1,3(ibrutinib1,3)、埃克替尼4(icotinib4)、仆巴林西2(buparlisib2)、西帕替尼4(cipatinib4)、康比替尼1,3(cobimetinib1,3)、艾德利布1,3(idelalisib1,3)、非得替尼1(fedratinib1)、XL-6474；光敏劑：例如甲氧沙林3(methoxsalen3)、嚇吩姆鈉(porfimer sodium)、他拉泊芬(talaporfin)、替莫泊芬(temoporfin)；抗體：例如阿侖單抗(alemtuzumab)、貝西索單抗(besilesomab)、貝倫妥單抗-維多汀(brentuximab vedotin)、西妥昔單抗(cetuximab)、迪諾塞麥(denosumab)、易普利單抗(ipilimumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、群司珠單抗(trastuzumab)、貝伐單抗2,3(pertuzumab2,3)、卡妥索單抗(catumaxomab)、埃洛妥珠單抗(elotuzumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、法勒珠單抗(farletuzumab)、莫戈美珠單抗(mogamulizumab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、奧奴珠單抗(obinutuzumab)、 奥卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、利妥木單抗(rilotumumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、托珠單抗(tocilizumab)、紮魯木單抗(zalutumumab)、紮木單抗(zanolimumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、達妥珠單抗1,2,3(dalotuzumab1,2,3)、阿妥珠單抗1,3(onartuzumab1,3)、雷妥莫單抗1(racotumomab1)、塔巴魯單抗1,3(tabalumab1,3)、EMD-5257974、納武單抗1,3(nivolumab1,3)；細胞介素：例如阿地白介素(aldesleukin)、干擾素α2、干擾素α2a3、干擾素α2b2,3、西莫白介素(celmoleukin)、他索納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、奧普瑞白介素1,3(oprelvekin1,3)、重組白介素β-1a4(recombinant)；藥物軛合物：例如地尼白介素-毒素連接物(denileukin diftitox)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、碘苄胍I123(iobenguane I123)、松龍苯芥(prednimustine)、曲妥珠單抗-美坦新(trastuzumab emtansine)、雌莫司汀(estramustine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、奧唑米星(ozogamicin)、阿柏西普(aflibercept)、辛曲德開貝舒托(cintredekin besudotox)、依多曲肽(edotreotide)、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、那莫單抗(naptumomab estafenatox)、莫奧珠單抗(oportuzumab monatox)、鍀(99m Tc)阿西莫單抗(arcitumomab1,3)、凡他伏得1,3(vintafolide1,3)； 疫苗：例如前列腺癌疫苗(sipuleucel3)、維特斯朋3(vitespen3)、艾米皮蒙-S3(emepepimut-S3)、oncoVAX4、林朵皮蒙3(rindopepimut3)、troVax4、MGN-16014、MGN-17034；以及其它藥物：阿利維甲酸(alitretinoin)、貝沙羅汀(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、依維莫司(everolimus)、伊班膦酸(ibandronic acid)、咪喹莫特(imiquimod)、來那度胺(lenalidomide)、蘑菇多糖(lentinan)、甲酪氨酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、帕米磷酸(pamidronic acid)、培加帕酶(pegaspargase)、噴司他丁(pentostatin)、系普留西3(sipuleucel3)、西佐糖(sizofiran)、他米巴羅汀(tamibarotene)、替西莫司(temsirolimus)、沙利度胺(thalidomide)、維A酸(tretinoin)、維莫德吉(vismodegib)、唑來膦酸(zoledronic acid)、伏立諾他(vorinostat)；塞來考昔(celecoxib)、西侖吉肽(cilengitide)、恩替諾特(entinostat)、依他硝唑(etanidazole)、琴特思比(ganetespib)、伊朵諾西(idronoxil)、伊尼帕里(iniparib)、伊剎左米(ixazomib)、氯尼達明(lonidamine)、尼莫唑(nimorazole)、帕比司他(panobinostat)、培瑞維A酸(peretinoin)、普立定西(plitidepsin)、泊馬度胺(pomalidomide)、普扣達左(procodazol)、利達林母(ridaforolimus)、他喹莫德(tasquinimod)、特羅斯塔(telotristat)、胸腺法新(thymalfasin)、替拉紮明(tirapazamine)、托多司他 (tosedostat)、塔貝得辛(trabedersen)、烏苯美司(ubenimex)、伐司朴達多(valspodar)、今又生(gendicine4)、溶鏈菌4(picibanil4)、雷歐里西4(reolysin4)、鹽酸瑞他黴素1,3(retaspimycin hydrochloride1,3)、塔巴納里2,3(trebananib2,3)、維魯利秦4(virulizin4)、卡非佐米1,3(carfilzomib1,3)、血管內皮抑制素4(endostatin4)、伊母扣思4(immucothel4)、貝利司他3(belinostat3)、MGN-17034。(1 Prop.INN(建議採用的國際非專有名稱)；2 Rec.INN(推薦採用的國際非專有名稱)；3 USAN(美國採用的名稱)；4 no INN(沒有名稱))。
另一方面，本發明的提供一種套組，其由分開包裝的有效量的本發明化合物及/或其醫藥可接受鹽類、衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其等各種比例之混合物，以及可選擇地有效量的其他活性成分所組成。該套組包含適當之容器，例如盒子、各種瓶子、袋子或安瓿。舉例而言，該套組可包含分置的安瓿，每個安瓿裝有溶解形式或凍乾形式的有效量本發明化合物及/或其醫藥上可接受鹽類、衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其等各種比例之混合物，和有效量的其他活性成分。
如本文中所使用，術語「治療」及「處理」指逆轉、減緩、延遲本文所述之疾病或病症或一或多種症狀的出現或抑制發展。在一些具體實施例中，在一或多種症狀已經出現後給予治療。在其他具體實施例中， 治療是在沒有症狀的情況下給予，例如，在易感個體的症狀發作之前給予治療(例如，基於病歷及/或遺傳或其它感受因子)。在症狀消失後可繼續治療，例如防止或延遲其復發。
根據本發明之方法，採用任何能有效治療或減輕上述病症的嚴重程度之藥量和給藥路途給予化合物和組成物。所需要的確切量將視不同受試者會有所不同，取決於受試者的人種、年齡和一般狀況、感染的嚴重程度、特定藥劑、給藥方式等。本發明的化合物較佳配製成單位劑型以易於投予並保持劑量均一。如本文中所使用的術語「單位劑型」係指在物理上分開的藥劑單位，適於給待治療的病人單一劑量使用。然而，可以理解的是，本發明之化合物與組成物的每日總用量將由主治醫師在合理的醫學判斷範圍內決定。任一具體病患或生物的特定劑量水平取決於多種因素，包括，需要治療的具體病情及其嚴重程度；所使用的具體化合物的活性；所使用的具體組成物；病患之年齡、體重、健康狀況、性別及飲食狀態；給藥時間、給藥路徑及具體化合物的排泄率；治療的持續時間；與所述用具體化合物聯用或共享的藥物等等本領域內熟知的因素。
本發明之醫藥上可接受組成物可經口服、直腸、胃腸外、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑)、頰內、口用或鼻用噴霧劑等等路徑施用於人類和其他動物，其取決於感染的嚴重程度。在某些具體實施例中，本發明化合物以劑量水平約每日0.01 mg/kg受試者體重至100mg/kg受試者體重，較佳為約1mg/kg受試者體重至50mg/kg受試者體重，經口服或腸胃外投予，一天一或多次，以獲得所需的治療效果。
在某些具體實施例中，治療有效量之通式(I)及相關化學式的化合物以及其他活性成分取決於一些因素，舉例而言包括動物的年齡和體重，需要治療的準確疾病狀態、及其嚴重程度、調配物的性質和投予方法，且最終由治療醫生或獸醫決定。然而，化合物的有效量通常在0.1至100mg/kg接受者(哺乳動物)體重/天的範圍內，特別是通常在1至10mg/kg體重/天的範圍內。因此，體重70kg的成年哺乳動物每天的實際劑量通常在70和700mg之間，其中此量可以採用單獨劑量/天、或者通常以一系列的部分劑量(例如2、3、4、5或6次)/天的形式投予，因此總日劑量是相同的。可以作為化合物本身有效量的小部分來確定其鹽或溶劑化物或其生理功能衍生物的有效量。
在某些具體實施例中，醫藥調配物可以單位劑量的形式投予，其包含每劑量單位的活性成分預定量。基於被治療的疾病狀況、投予方法及患者的年齡、體重和症狀，這種單位可包含例如0.5mg至1g、較佳為1mg至700mg、特佳為5mg至100mg的本發明化合物；或醫藥調配物可以劑量單位的形式投予，該劑量單位包含每單位劑量預定量的活性成分。較佳的劑量單位調配物是包含每日劑量或部分劑量(如上所述)，或其對應較小部分的活性成分者。此外，此類型的醫藥調配 物可利用醫藥技術中一般熟知的方法製備。
用於口服投予的液體劑型包括但不限於，醫藥上可接受的乳劑、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物外，液體劑型可選擇地含有技術中常用的惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)，增溶劑和乳化劑(例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙烯二醇、1,3-丁烯二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨醇的脂肪酸酯、以及其混合物。除了惰性稀釋劑，口服組成物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑和芳香劑。
注射製劑，例如無菌可注射的水性或油性懸浮液，係根據已知技術使用適當分散劑或潤濕劑和懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為是用無毒性的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑配製成無菌注射溶液、懸浮液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可採用的可接受載劑和溶劑中有水、林格氏溶液、U.S.P和等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌非揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可以使用任何溫和非揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，例如油酸之脂肪酸可用以製備注射劑。
在使用之前，例如藉由細菌截留篩檢程式進行滅菌，或以滅菌固體組成物的形式摻入滅菌劑，該組成物可溶解或分散在滅菌水或其它滅菌可注射介質中， 可將注射用調配物滅菌。
為了延長本發明化合物的作用，通常會減慢化合物經皮下或肌肉注射的吸收，此可藉由使用水溶性差的結晶或非晶態物質的液體懸浮液來達成。化合物的吸收速率取決於它的溶解速率，而溶解速率又取決於晶體大小和結晶形式。或者，藉由將化合物溶解或懸浮在油類載劑中，延遲腸胃外投予化合物的吸收。在可生物降解的聚合物(例如聚乳酸-聚甘醇酸)中，形成化合物的微膠囊基質，製備可注射劑的儲庫形式。依據化合物與聚合物的比例和所用特定聚合物的性質，可以控制化合物的釋放速率。其它可生物降解的聚合物實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。將化合物包埋在與體組織相容的脂質體或微乳液中，亦可製備貯庫式可注射調配物。
用於直腸或陰道投予的組成物較佳為栓劑，該栓劑可藉由將本發明化合物與適當無刺激性賦形劑或載劑(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟)混合來製備，其中該賦形劑在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此將在直腸或陰道腔中融化並釋放出活性化合物。
用於口服的固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末和粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性醫藥可接受賦形劑或載劑混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填料或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和矽酸，b)黏結劑，舉例而言例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，c)保濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊 脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、特定的矽酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如四級銨化合物，g)濕潤劑，舉例而言例如十六烷醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，以及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基磺酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑或丸劑的情況下，劑型中亦可選擇地含有緩衝劑。
相似類型的固體組成物亦可以作為填料用於軟或硬質填充的明膠膠囊，該膠囊使用例如乳糖或乳糖(milk sugar)以及大分子量的聚乙二醇等作為賦形劑。錠劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型可採用包衣和外殼製備，例如腸溶衣和醫藥調配物技術中所熟知的其它包衣。它們可選擇地含有失透劑，且亦可成為可選擇地以延遲的方式，僅僅(或較佳地)在腸道的特定部位釋放活性成分的組成物。可使用的包埋組成物之實例包括聚合物質和蠟。相似類型的固體組成物亦可作為填料用於軟或硬質填充的明膠膠囊，該膠囊使用例如乳糖或乳糖(milk sugar)以及大分子量的聚乙二醇等作為賦形劑。
活性化合物亦可與一或多種如上文描述的賦形劑一起置於微膠囊形式內。錠劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型可採用包衣和外殼製備，例如腸溶衣、釋放控制包衣和醫藥調配物技術中所熟知的其它包衣。在此類固體劑型中，活性化合物與至少一種例如蔗糖、乳糖或澱粉之惰性稀釋劑混合。正常實施中，這樣 的劑型也包括除惰性稀釋劑之外的壓錠潤滑劑和其它壓錠助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、錠劑或丸劑的情況下，劑型亦可選擇地包含緩衝劑，其等可選擇地含有失透劑，且亦可成為可選擇地以延遲的方式，僅僅(或較佳地)在腸道的特定部位釋放活性成分的組成物。可使用的包埋組成物之實例包括聚合物質和蠟。
用於局部或經皮投予的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。活性成分在滅菌條件下與醫藥可接受載劑及任何所需之防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑和滴眼劑亦被考慮在本發明的範圍內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其額外優點是能夠提供化合物控制遞送至身體。此類劑型可經由溶解或分散化合物於適當的介質中而製造。吸收增強劑亦可用於增加化合物通過皮膚的通量，藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散在聚合物基質或凝膠中可控制該速率。
根據一具體實施例，本發明係關於一種在生物樣品中抑制TBK及/或IKKε活性的方法，其包含使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組成物接觸的步驟。
根據另一具體實施例，本發明關於一種在生物樣品中以正向方式抑制TBK及/或IKKε或其突變體之活性的方法，其包含使該生物樣品與本發明的化合物或包含該化合物之組成物接觸的步驟。
本發明化合物有用於活體外理解TBK及/或 IKKε生物學角色的獨特工具，包括評價許多被認為影響TBK及/或IKKε生產以及TBK及/或IKKε的相互作用的因子以及受影響的因子。本發明化合物亦可用於研發與TBK及/或IKKε相互作用的其他化合物，因為本發明化合物提供進行這種研發的重要結構-活性關係(SAR)資訊，與TBK及/或IKKε結合之本發明化合物可在活細胞上、經固定之細胞上、生物流體內、組織勻漿內、純天然材料內等等使用作為檢測TBK及/或IKKε的試劑。例如，藉由標記此類化合物，人們就能鑒定表達TBK及/或IKKε的細胞。此外，基於本發明化合物具有與TBK及/或IKKε結合的能力，彼等可被使用於原位染色、FACS(螢光活化細胞分揀)、十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)、ELISA(酵素連結免疫吸附分析)等、酵素純化中，或用於純化在透化細胞內表達TBK及/或IKKε的細胞。本發明化合物亦可被使用作為各種醫學研究和診斷用途的商業研究試劑。此類用途包括但不限於：在各種功能性試驗中用作定量候選TBK及/或IKKε抑制劑的活性的校正標準；在隨機化合物篩選中用作阻斷劑，即在尋找新的TBK及/或IKKε配位體家族時，可使用化合物來阻斷本發明要求保護的TBK及/或IKKε化合物的重獲；與TBK及/或IKKε酶在共結晶中使用，即本發明化合物允許化合物與TBK及/或IKKε結合形成晶體，從而經由X射線晶體照相術來確定酶/化合物的結構；其他研究和診斷應用，其中TBK及/或IKKε較佳地被活化，或這樣的活化相對於已知量的TBK及/ 或IKKε抑制劑等等能方便地進行校準；使用於分析中作為探針來確定細胞內TBK及/或IKKε的表現；及用於研發分析中檢測與TBK及/或IKKε結合配位體結合至相同位點的化合物。
可施加本發明化合物或者將本發明化合物與物理手段結合來診斷治療效果。含有該化合物的醫藥組成物以及使用該化合物治療TBK及/或IKKε介導之病症是有前景的一種新方法，可應用在各種不同的治療中，能直接並即時改善人類或動物的健康狀況。本發明的口服生物利用度和新的活性化學物質更加方便病患和醫生的接受度。
式(I)化合物及其鹽類、異構體、互變異構體、對映體形式、非對映體、外消旋體、衍生物、前藥及/或代謝物的特徵是高特異性和穩定性、低製造成本和方便處理。這些特徵構成能重複再現作用的基礎，其中包括沒有交叉反應，並且可靠安全地與標靶結構相互作用。
如本文所使用之術語「生物樣品」包括但不限於，細胞培養物或其萃取物、從哺乳動物或其萃取物所獲得之活體組織檢查材料、以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或者其他體液或其萃取物。
調節生物樣品中TBK及/或IKKε或其突變體的活性可用於各種本領域熟悉技術之人已知的各種目的，此類目的之實例包括但不限於，輸血、器官移植、生物試樣儲存和生物分析。
範例 一般條件和分析方法
如以下實施例所描述，在某些例示性具體實施例中根據以下一般程序製備化合物。應理解，儘管一般方法描述本發明某些化合物的合成，但下列一般方法以及技術領域中具有普通知識之人所熟知的其他方法亦適用於合成本文描述的所有化合物及每個化合物的子群和種類。
在以下方法、流程和實施例之描述中使用的符號和慣例與現代科學文獻(例如American Chemical Society或the Journal of Biological Chemistry)中所使用的一致。
除非另有指明，所有溫度以℃(攝氏度)表示。
除非另有指明，全部反應在室溫下進行。本發明全部化合物由發明人研發之方法合成。
以下實施例使用的化合物編號對應於上文的化合物編號。
一般而言，根據本發明式(I)及相關化學式之化合物可從容易獲得的起始物質製備。若這種起始物質無法由商業上獲得，則可利用標準合成技術製備。一般而言，用於任何個別式(I)及相關化學式之化合物的合成路徑將取決於各分子的具體取代基，此類因子正如技術領域中具有普通知識之人所理解的。可採用下文實施例中所描述的下列一般方法和步驟來製備式(I)及相關化學式之化合物。以下流程圖中所描述的反應條件，例如溫 度、溶劑或共試劑)僅作為例子給定而非屬限制性的。應理解的是，在給定典型的或較佳的實驗條件(即反應溫度、時間、試劑莫耳數、溶劑等)的情況下，也可以採用其他實驗條件，除非另有說明。最佳反應條件可視所使用的具體反應劑或溶劑而變化，但這種條件可由本領域技術人員利用常規的優化步驟來確定。對於所有的保護和去保護的方法，參見Philip J.Kocienski,in“Protecting Groups”,Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994及Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”,Wiley Interscience,3rd Edition 1999。
所使用的全部溶劑皆為商業上可獲得的，且無需進一步純化即可使用。通常在惰性氮氣壓下以無水溶劑進行反應。一般使用矽膠60(0.035-0.070mm顆粒尺寸)進行快速管柱層析。
在配置Bruker 400 BBFO探針之Bruker Mercury Plus 400 NMR光譜儀於400MHz處進行質子NMR，或在配置Bruker 300 BBFO探針之Bruker Mercury Plus 300 NMR光譜儀於300MHz處進行質子NMR，記錄全部NMR實驗結果。所有氘化溶劑通常含有0.03%至0.05% v/v之四甲基矽烷，其使用作為參考信號(1H和13C均設定為δ 0.00)。
在SHIMADZU LC-MS儀器上進行LC-MS分析，該SHIMADZU LC-MS儀器由UFLC 20-AD系統和LCMS 2020 MS檢測器組成。所使用之管柱為Shim-pack XR-ODS，2.2μm，3.0×50mm。所使用之線性梯度從95% A(A：0.05% TFA水溶液)開始，在2.2分鐘內終止於100% B(B：0.05% TFA的乙腈溶液)結束，總執行時間為3.6分鐘。管柱溫度為40℃，流速為1.0mL/分鐘。二極體陣列檢測器在200-400nm範圍內掃描。質譜儀配有以正或負模式操作的電噴霧離子源(ES)。在m/z 90-900之間掃描質譜儀，掃描時間為0.6秒。
BPD為4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷之縮寫。
實施例1：6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺(1)
方法A
6-氯-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：在含6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲酸(190mg，1.01mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中於室溫添加HATU(722 mg，1.90mmol)、二甲胺鹽酸鹽(165mg，2.03mmol)及DIEA(614mg，4.75mmol)。所產生的混合物於35℃攪拌6小時。當反應完成時，將反應混合物以H2O(20mL)稀釋並以乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥。在減壓下移除溶劑，並以含MeOH之EtOAc沖提(0%至10%梯度)將殘餘物以快速層析純化，產生6-氯-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之黃色油狀物(129mg，59%)。MS：m/z=214.9[M+H]+.
方法37
6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：在含5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(78mg，0.26mmol)之二烷(6mL)溶液中於室溫添加6-氯-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺(62mg，0.29mmol)、Pd(OAc)2(38mg，0.17mmol)、Xphos(76mg，0.16mmol)及Cs2CO3(238mg，0.73mmol)。將所產生的混合物於120℃攪拌2小時，當反應完成時，所產生的混合物在減壓下濃縮並將殘餘物以prep-HPLC純化，獲得6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之黃色固體(27mg，22%)。HPLC：97.0%純度，RT=1.28min.MS：m/z=475.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.50(s,1 H),9.12-9.01(m,2 H),8.95-8.85(m,1 H),8.64(s,1 H),8.43(s,1 H),8.08-7.92(m,2 H),5.41-5.34(m,1 H),4.41(s,3 H),4.34-4.23(m,2 H),4.01-3.94(m, 2 H),3.40(s,3 H),3.26(s,3 H),2.47-2.41(m,2 H),2.16-2.05(m,2 H).
實施例2：6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-N-(2-羥乙基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(2)
使用方法A，由2-胺基乙-1-醇及6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm。獲得6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-N-(2-羥乙基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(24mg，42%)。HPLC：98.9%純度，RT=1.60min.MS：m/z=491.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.10(s,1 H),8.72-8.58(m,2 H),8.58-8.46(m,1 H),8.34-8.24(m,1 H),8.19-8.08(m,1 H),8.05-7.96(m,1 H),7.71-7.62(m,1 H),7.61-7.52(m,1 H),5.01-4.89(m,1 H),4.87-4.77(m,1 H),4.03(s,3 H),3.95-3.81(m,2 H),3.63-3.47(m,4 H),3.44-3.34(m,2 H),2.11-2.00(m,2 H),1.79-1.61(m,2 H).
實施例3：6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-N-(2-羥乙基)-2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲醯胺(3)：
使用方法A，由2-(甲基胺基)乙-1-醇及6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸合成標題化合物，最終產物在下列條件下藉由prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，35%至65%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm。獲得6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-N-(2-羥乙基)-2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(25mg，32%)。HPLC：99.6%純度，RT=2.68min.MS：m/z=505.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.93-9.83(m,1 H),8.69-8.58(m,2 H),8.55-8.45(m,1 H),7.96-7.86(m,1 H),7.69-7.51(m,3 H),5.01-4.91(m,1 H),4.81-4.65(m,1 H),3.95-3.81(m,5 H),3.63-3.39(m,5 H),3.22-3.16(m,1 H),2.98及2.88(s及s,3 H),2.10-1.99(m,2 H),1.78-1.60(m,2 H).
實施例4：6-{4-[3-氰基-4-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基]-嘧啶-2-基胺基}-N-((S)-2,3-二羥基-丙基)-2-甲氧基-菸鹼醯胺(4)
使用方法A，使用6-{4-[3-氰基-4-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基]-嘧啶-2-基胺基}-2-甲氧基-菸鹼酸(30mg)、DIPEA(26mg)、HUTA(44mg)及(S)-3-胺基-丙烷-1,2-二醇(12mg)合成標題化合物(21mg)，產率60%。1H NMR(DMSO-d6)：8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,2H),1.67(2H),1.47(2H),0.96(2H).m/z：521[M+H]+.
實施例5：5-{2-[5-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-羰基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈(5)
使用方法A，使用6-{4-[3-氰基-4-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基]-嘧啶-2-基胺基}-2-甲氧基-菸鹼酸(50mg)、DIPEA(43mg)、HATU(74mg)及1,1-二側氧基-硫嗎啉(30mg)合成標題化合物(20mg)，31%產率。1H NMR(DMSO-d6)：8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,2H),1.74(2H).m/z：565[M+H]+.
實施例6：5-{2-[6-甲氧基-5-(3-側氧基-哌 -1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈(6)
使用方法A，使用6-{4-[3-氰基-4-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基]-嘧啶-2-基胺基}-2-甲氧基-菸鹼酸(50mg)、DIPEA(43mg)、HUTA(74mg)及哌-2-酮(22 mg)合成標題化合物(22mg)，37%產率。1H NMR(DMSO-d6)：8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,4H),1.74(4H).m/z：530[M+H]+.
實施例7：5-(2-[[6-甲氧基-5-([6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(7)：
5,6-二溴吡啶-2-胺：使用方法29，由6-溴吡啶-2-胺及NBS製備5,6-二溴吡啶-2-胺，最終產物在減壓下濃縮，產生6-胺基-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之黃色固體(10.00g，72%)。MS：m/z=250.8 [M+H]+.
方法43
5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺：在含5,6-二溴吡啶-2-胺(9.50g，37.71mmol)之甲醇(100mL)溶液中於室溫添加NaOMe溶液(30%於MeOH中，100g，555.55mmol)，將所產生的混合物於120℃攪拌1小時。當反應完成時，藉由添加磷酸鹽緩衝溶液(200mL,pH=7)終止，過濾收集由所產生的混合物中所沉澱之固體並在減壓下乾燥，產生5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺之橘色固體(5.40g，71%)。MS：m/z=202.8[M+H]+.
方法44
6-胺基-2-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯：在含5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(4.50g，22.16mmol)之甲醇(50mL)溶液中，在氮氣壓下添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(950mg，1.16mmol)。將反應槽抽真空並以CO灌洗，然後將反應混合物在20atm CO氣壓下於120℃攪拌16小時。當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮，並以含EtOAc之己烷(0%至100%梯度)沖提將殘餘物以快速層析純化，產生6-胺基-2-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯之黃色固體(2.07g，51%)。MS：m/z=182.9[M+H]+.
使用方法28、T及A，由6-胺基-2-甲氧基菸鹼酸甲酯、5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈及6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚烷製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，30%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[6-甲氧基-5-([6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之白色固體(38mg，28%於3步驟)。HPLC：98.8%純度，RT=1.50min.MS：m/z=529.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.56(d,J=5.2Hz,1H),8.35-8.23(m,2 H),8.14-8.02(m,1 H),7.86(s,1 H),7.73-7.66(m,1 H),7.18(d,J=5.3Hz,1 H),7.11(d,J=9.0Hz,1 H),4.82-4.70(m,2 H),4.56-4.50(m,1 H),4.20-4.11(m,1 H),4.12-3.99(m,2 H),3.95(s,3 H),3.85-3.77(m,2 H),3.72-3.62(m,2 H),3.52-3.44(m,1 H),3.30-3.19(m,1 H),2.16-2.04(m,2 H),2.00-1.87(m,3 H).
實施例8：6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N-[3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基]吡啶-3-甲醯胺(8)：
使用方法A，由3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-胺鹽酸鹽及6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，35%至65%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm。獲得6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N-[3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基]吡啶-3-甲醯胺之白色固體(20mg，54%)。HPLC：95.8%純度，RT=1.96min.MS：m/z =529.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.61-8.51(m,2 H),8.45-8.26(m,3 H),8.15-8.06(m,1 H),7.83-7.75(m,1 H),7.28-7.11(m,2 H),4.85-4.73(m,1 H),4.14-3.98(m,7 H),3.83-3.60(m,4 H),2.79-2.72(m,1 H),2.19-1.82(m,6 H).
實施例9：6-{4-[3-氰基-4-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基]-嘧啶-2-基胺基}-N-(2-羥-環戊基)-2-甲氧基-菸鹼醯胺(9)
使用方法A，由6-{4-[3-氰基-4-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基]-嘧啶-2-基胺基}-2-甲氧基-菸鹼酸(30mg)、DIPEA(26mg)、HUTA(44mg)及2-胺基-環戊醇(17 mg)合成標題化合物(24mg)，67%產率。1H NMR(DMSO-d6)：8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,2H),1.67(2H),1.47(2H),0.96(2H).m/z：531[M+H]+.
實施例10：5-(2-[[6-甲氧基-5-([8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(10)：
使用方法A，由8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽及6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，42%至62%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm。獲得5-(2-[[6-甲氧基-5-([8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之白色固體(25mg，66%)。HPLC：99.5%純度，RT=1.86min.MS：m/z=543.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.59-8.51(m,1 H),8.41-8.22(m,2 H),8.09-7.98(m,2 H),7.67(s,1 H),7.23-7.07(m,2 H),4.83-4.71(m,1 H), 4.49-4.33(m,2 H),4.28-4.21(m,1 H),4.12-3.97(m,2 H),3.95(s,3 H),3.74-3.60(m,2 H),3.47-3.41(m,1 H),3.20-3.08(m,2 H),2.22-1.65(m,8 H).
實施例11：5-(2-[[6-甲氧基-5-([2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(11)：
使用方法A，由雙(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷)草酸及6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，40%至70%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[6-甲氧基-5-([2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之白色固體(20mg，66%)。HPLC：99.8%純度，RT=1.19min.MS：m/z=543.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.60-8.51(m,1 H),8.37-8.22(m,2 H),8.08-7.98(m,1 H),7.97-7.91(m,1 H),7.70(d,J=8.1Hz,1 H),7.23-7.07(m,2 H),4.83-4.72(m,1 H),4.69-4.63(m,1 H),4.30-3.60(m,11 H),3.59-3.52(m,1 H),2.35-1.40(m, 8 H).
實施例12：5-(2-[[5-([六氫-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5-基]羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(12)：
使用方法A，由六氫-1H-呋喃[3,4-c]吡咯及6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，30%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[5-([六氫-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5-基]羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之白色固體(40mg，88%)。HPLC：99.5%純度，RT=1.53min.MS：m/z=543.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.56(d,J=5.3Hz,1 H),8.34-8.23(m,2 H),8.06-7.99(m,1 H),7.86(s,1 H),7.74-7.67(m,1 H),7.21-7.08(m,2 H),4.82-4.72(m,1 H),4.09-3.83(m,8 H),3.75-3.52(m,6 H),3.30-3.21(m,1 H),3.10-2.83(m,2 H),2.16-2.04(m,2 H),2.00-1.87(m,2 H).
實施例13：6-{4-[3-氰基-4-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯 基]-嘧啶-2-基胺基}-2-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-甲酸(13)
由6-{4-[3-氰基-4-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基]-嘧啶-2-基胺基}-2-甲氧基-菸鹼酸(50mg)、DIPEA(43mg)、HUTA(74mg)及哌啶-4-甲酸(17mg)合成標題化合物(20mg)，31%產率。1H NMR(DMSO-d6)：8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,2H),1.67(2H),1.47(2H),0.96(2H).m/z：559[M+H]+.
實施例14：6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-甲醯胺(14)：
使用方法A，由1-甲基哌啶-4-胺及6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由 prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，46%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-甲醯胺之白色固體(22mg，27%)。HPLC：97.2%純度，RT=1.41min.MS：m/z=544.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.09(s,1 H),8.72-8.58(m,2 H),8.56-8.46(m,1 H),8.26-8.17(m,1 H),8.04-7.95(m,1 H),7.88-7.79(m,1 H),7.71-7.62(m,1 H),7.62-7.52(m,1 H),5.02-4.90(m,1 H),4.03(s,3 H),3.95-3.81(m,2 H),3.81-3.74(m,1 H),3.63-3.49(m,2 H),2.71-2.61(m,2 H),2.17(s,3 H),2.11-2.01(m,4 H),1.90-1.44(m,6 H).
實施例15：5-(2-{5-[4-(2-羥-乙基)-哌 -1-羰基]-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基}-嘧啶-4-基)-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈(15)
以方法A，由6-{4-[3-氰基-4-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基]-嘧啶-2-基胺基}-2-甲氧基-菸鹼酸(30mg)、DIPEA(26mg)、HUTA(44mg)及2-哌-1-基-乙醇(17mg)合成標題化合物(20mg)，52%產率。1H NMR (DMSO-d6)：8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,2H),1.67(2H),1.47(2H),0.96(2H).m/z：560[M+H]+.
實施例16：5-(2-[[6-甲氧基-5-([3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(16)：
使用方法A，由3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷鹽酸鹽及6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，40%至70%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[6-甲氧基-5-([3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之白色固體(27mg，87%)。HPLC：99.6%純度，RT=3.13min.MS：m/z=557.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.55(d,J=5.3Hz,1 H),8.37-8.23(m,2 H),8.14-8.07(m,1 H),8.06-7.97(m,1 H),7.70(d,J=8.0Hz,1 H),7.24-7.07(m,2 H),4.83-4.72(m,1 H), 4.69-4.63(m,1 H),4.12-3.80(m,9 H),3.74-3.60(m,2 H),3.49-3.43(m,1 H),2.59-2.53(m,1 H),2.20-1.53(m,9 H).
實施例17：5-(2-[[5-([7-羥-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基]羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(17)：
使用方法A，由3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇鹽酸鹽及6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，35%至65%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[5-([7-羥-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基]羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之白色固體(17mg，42%)。HPLC：99.3%純度，RT=1.29min.MS：m/z=573.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.56(d,J=5.3Hz,1 H),8.40-8.21(m,2 H),8.11-8.00(m,2 H),7.75-7.66(m,1 H),7.25-7.16(m,1 H),7.17-7.07(m,1 H),5.55-5.44(m,1 H),4.82-4.74(m,2 H),4.13-3.78(m,10 H),3.74-3.60(m,3 H),2.40-2.26 (m,1 H),2.24-1.75(m,7 H).
實施例18：5-(2-[[6-甲氧基-5-([5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(18)：
使用方法A，由2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷及6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，40%至70%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[6-甲氧基-5-([5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之白色固體(30mg，43%)。HPLC：99.0%純度，RT=1.38min.MS：m/z=556.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1 H),8.69-8.57(m,2 H),8.55-8.44(m,1 H),7.97-7.86(m,1 H),7.72-7.58(m,2 H),7.60-7.51(m,1 H),5.02-4.90(m,1 H),3.97-3.81(m,5 H),3.79-3.68(m,1 H),3.63-3.49(m,2 H),3.43-3.33(m,2 H),2.95-2.59(m,3 H),2.36-2.26(m,3 H),2.14-1.44(m,8 H).
實施例19 &實施例20：6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4- 基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N-[(1R,5S,6S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]吡啶-3-甲醯胺& 6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N-[(1R,5S,6R)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]吡啶-3-甲醯胺：
使用方法A，由3-甲基-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚-6-胺及6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，分離順式及反式異構物6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N-[(1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]吡啶-3-甲醯胺及6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N-[(1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]吡啶-3-甲醯胺。
6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N-[(1R,5S,6S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]吡啶-3-甲醯胺(20)：(12mg，24%，淡黃色固體)HPLC：91.7%純度，RT=1.91min.MS： m/z=556.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.15(s,1 H),9.32(d,J=9.5Hz,1 H),8.72-8.59(m,2 H),8.57-8.47(m,1 H),8.38-8.28(m,1 H),8.08-7.98(m,1 H),7.68(d,J=5.3Hz,1 H),7.58(d,J=9.2Hz,1 H),5.02-4.90(m,1 H),4.57-4.47(m,1 H),4.06(s,3 H),3.95-3.81(m,2 H),3.63-3.49(m,2 H),3.16-3.06(m,2 H),2.76-2.65(m,2 H),2.58-2.50(m,2 H),2.42(s,3 H),2.07-2.00(m,2 H),1.82-1.62(m,3 H),1.17-1.00(m,1 H).
6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N-[(1R,5S,6R)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]吡啶-3-甲醯胺(19)：(14mg，15%，米白色固體)HPLC：98.8%純度，RT=1.06min.MS：m/z=556.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.11(s,1 H),8.72-8.59(m,2 H),8.57-8.47(m,1 H),8.33-8.25(m,1 H),8.23-8.13(m,1 H),8.05-7.95(m,1 H),7.71-7.63(m,1 H),7.62-7.53(m,1 H),5.01-4.91(m,1 H),4.05(s,3 H),3.93-3.83(m,2 H),3.72-3.62(m,1 H),3.63-3.50(m,2 H),3.04-2.94(m,2 H),2.80-2.73(m,2 H),2.37-2.30(m,6 H),2.11-2.00(m,2 H),1.81-1.60(m,3 H).
實施例21：6-((4-(3-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲氧基-N-( 啶-3-基)菸鹼醯胺(21)：
使用方法A，由1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-胺及6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，65%至85%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-((4-(3-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲氧基-N-(啶-3-基)菸鹼醯胺之米白色固體(9mg，8%)。HPLC：99.3%純度，RT=2.76min.MS：m/z=556.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.57(d,J=5.3Hz,1 H),8.49-8.37(m,2 H),8.33-8.22(m,1 H),8.17-8.08(m,1 H),7.48-7.34(m,2 H),4.14-4.07(m,4 H),4.05-3.91(m,2 H),3.72-3.57(m,2 H),3.42-3.31(m,1 H),2.93-2.79(m,4 H),2.71-2.58(m,1 H),2.22-1.48(m,10 H).
實施例22：6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺(22)：
使用方法A、37、17及28，由6-氯菸鹼酸、二甲胺鹽酸鹽、胺基甲酸第三丁酯及5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep Phenyl OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，20%至40%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之米白色固體(40mg，3.6%於4步驟)。HPLC：98.1%純度，RT=1.31min.MS：m/z=445.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.75(d,J=5.9Hz,1 H),8.65-8.58(m,1 H),8.57-8.46(m,2 H),8.29(dd,J=9.0,2.2Hz,1 H),7.86(d,J=5.9Hz,1 H),7.49(dd,J=22.8,9.0Hz,2 H),5.00-4.90(m,1 H),4.05-3.91(m,2 H),3.72-3.58(m,2 H),3.11(s,6 H),2.17-2.04(m,2 H),1.92-1.74(m,2 H).
實施例23：5-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺(23)：
使用方法A、37、17及28，由5-氯吡啶甲酸、二甲胺鹽酸鹽、胺基甲酸第三丁酯及5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep Phenyl OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，35%至65%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺之白色固體(65mg，13%於4步驟)。HPLC：99.1%純度，RT=1.04min.MS：m/z=445.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.12(s,1 H),8.99-8.92(m,1 H),8.66-8.51(m,2 H),8.50-8.40(m,1 H),8.39-8.28(m,1 H),7.63-7.51(m,3 H),5.00-4.87(m,1 H),3.94-3.80(m,2 H),3.62-3.47(m,2 H),3.08-2.96 (m,6 H),2.09-1.98(m,2 H),1.77-1.59(m,2 H).
實施例24：6-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺(24)：
6-胺基-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：使用方法17及28，由6-氯-4-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺及胺基甲酸第三丁酯製備6-胺基-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺，最終產物在減壓下濃縮產生6-胺基-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之黃色固體(399mg，64%於2步驟)。MS：m/z=196.0[M+H]+.
方法42
3-(氧雜環己-4-基氧基)-6-(三丁基錫烷基)吡啶-2-甲腈：於-78℃，在6-溴-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-甲腈(115mg，0.41mmol)之THF(5mL)溶液中逐 滴添加含n-BuLi之己烷(0.24mL,0.60mmol，2.5M)，所產生的溶液於-78℃攪拌30分鐘，然後添加三丁基(氯)錫烷(158mg，0.48mmol)。將所產生的混合物於-78℃攪拌1小時，溫熱至-40℃，並在-40℃持續攪拌另外2小時。當反應完成時，藉由添加水(20mL)終止。所產生的混合物以乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥。在減壓下移除溶劑，並以含EtOAc之己烷(0%至15%梯度)沖提，將殘餘物以快速層析純化，產生3-(氧雜環己-4-基氧基)-6-(三丁基錫烷基)吡啶-2-甲腈之黃色油狀物(65mg，32%)。MS：m/z=495.1[M+H]+.
6-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：使用方法28，由3-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-6-(三丁基錫烷基)2-氰基吡啶(picolinonitrile)、2,4-二氯嘧啶及6-胺基-4-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep Phenyl OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，25%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(10mg，19%於2步驟)。HPLC：99.8%純度，RT=1.63min.MS：m/z=476.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(s,1 H),8.74(d,J=5.1Hz,1 H),8.65(d,J=9.1 Hz,1 H),8.24-8.12(m,2 H),8.02(s,1 H),7.73(d,J=5.1Hz,1 H),5.05-4.94(m,1 H),3.98(s,3 H),3.94-3.82(m,2 H),3.63-3.49(m,2 H),2.98(s,3 H),2.84(s,3 H),2.12-2.01(m,2 H),1.80-1.65(m,2 H).
實施例25：5-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺(25)：
使用方法28，由6-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)2-氰基吡啶及5-胺基-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep Phenyl OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，15%至45%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺之米白色固體(16mg，89%)。HPLC：97.3%純度，RT=3.32min.MS：m/z=476.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.72-8.62(m,2 H),8.59-8.51(m,1 H),8.35-8.28(m,1 H),7.93(d,J=9.1Hz,1 H),7.79(d,J=5.1Hz,1 H),5.01-4.92(m,1 H),4.09-3.94(m,5 H),3.75-3.61(m,2 H),3.14(s,3 H), 2.93(s,3 H),2.16-2.09(m,2 H),1.96-1.81(m,2 H).
實施例26：6-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺(26)：
使用方法28，由6-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)2-氰基吡啶及6-胺基-2-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep Phenyl OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，30%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(27mg，37%)。HPLC：99.1%純度，RT=11.2min.MS：m/z=476.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.97(s,1 H),8.75-8.58(m,2 H),8.19-8.09(m,1 H),7.95-7.86(m,1 H),7.75-7.59(m,2 H),5.02-4.95(m,1 H),3.94-3.81(m,5 H),3.60-3.47(m,2 H),2.95(s,3 H),2.82(s,3 H),2.06-1.99(m,2 H),1.75-1.68(m,2 H).
實施例27：6-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶 -2-基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺(27)：
6-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺。使用方法28，由6-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)2-氰基吡啶及6-胺基-N,N-二甲基菸鹼醯胺製備6-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep Phenyl OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，25%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(29mg，30%)。HPLC：97.0%純度，RT=1.00min.MS：m/z=446.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.31(s,1 H),8.78-8.69(m,1 H),8.69-8.59(m,1 H),8.44-8.32(m,2 H),8.20-8.10(m,1 H),7.93-7.84(m,1 H),7.78-7.68(m,1 H),5.03-4.96(m,1 H),3.94-3.84(m,2 H),3.62-3.49(m,2 H),3.01(s,6 H),2.08-2.01(m,2 H),1.77-1.67(m,2 H).
實施例28：5-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶 -2-基]嘧啶-2-基]胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺(28)：
使用方法28，由6-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)2-氰基吡啶及5-胺基-N,N-二甲基吡啶醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep Phenyl OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，15%至45%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺之米白色固體(35mg，20%)。HPLC：99.5%純度，RT=1.58min.MS：m/z=446.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 9.03-8.95(m,1 H),8.72-8.60(m,2 H),8.51-8.41(m,1 H),7.92(d,J=9.1Hz,1 H),7.79(d,J=5.0Hz,1 H),7.63(d,J=8.7Hz,1 H),5.02-4.91(m,1 H),4.08-3.95(m,2 H),3.75-3.61(m,2 H),3.18-3.09(m,6 H),2.19-2.08(m,2 H),1.96-1.78(m,2 H).
實施例29：N-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(29)：
使用方法23、12a、28、T及A，由4-氯嘧啶-2-胺、3-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-6-(三甲基錫烷基)2-氰基吡啶、6-氯-2-甲氧基菸鹼酸甲酯及啶-3-胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，40%至80%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得N-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(15mg，2.1%於6步驟)。HPLC：92.5%純度，RT=1.42min.MS：m/z=557.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.23(s,1 H),8.82-8.60(m,2 H),8.27-7.95(m,4 H),7.79-7.71(m,1 H),5.06-4.93(m,1 H),4.13-3.80(m,6 H),3.63-3.49(m,2 H),3.28-3.14(m,1 H),2.96-2.52(m,5 H),2.14-1.32 (m,9 H).
實施例30：6-[2-([6-甲氧基-5-[(哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-甲腈(30)：
使用方法A，由哌啶及6-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，54%至73%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-[2-([6-甲氧基-5-[(哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-甲腈之白色固體(19mg，39%)。HPLC：94.0%純度，RT=1.76min.MS：m/z=516.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.00(s,1 H),8.76-8.60(m,2 H),8.20-8.10(m,1 H),7.97-7.87(m,1 H),7.76-7.59(m,2 H),5.06-4.94(m,1 H),3.94-3.81(m,5 H),3.69-3.47(m,4 H),3.20-3.13(m,2 H),2.11-2.00(m,2 H),1.82-1.32(m,8 H).
實施例31：6-[2-([6-甲氧基-5-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶 -2-甲腈(31)：
使用方法A，由1-甲基哌及6-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，41%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-[2-([6-甲氧基-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-甲腈之白色固體(14mg，28%)。HPLC：93.8%純度，RT=5.29min.MS：m/z=531.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.03(s,1 H),8.78-8.61(m,2 H),8.21-8.11(m,1 H),7.99-7.89(m,1 H),7.77-7.62(m,2 H),5.09-4.95(m,1 H),4.03-3.79(m,5 H),3.74-3.47(m,4 H),3.38-3.07(m,4 H),2.41-1.95(m,7 H),1.81-1.61(m,2 H).
實施例32：6-(2-[[6-甲氧基-5-([6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-甲腈(32)：
使用方法A，由6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷及6-([4-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，40%至56%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-(2-[[6-甲氧基-5-([6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-甲腈之白色固體(17mg，24%)。HPLC：99.1%純度，RT=2.44min.MS：m/z=530.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.03(s,1 H),8.78-8.61(m,2 H),8.20-8.11(m,1 H),8.00-7.90(m,1 H),7.78-7.68(m,2 H),5.07-4.95(m,1 H),4.69-4.62(m,1 H),4.53-4.46(m,1 H),3.98-3.82(m,6 H),3.68-3.50(m,5 H),3.14-3.04(m,1 H),2.12-2.02(m,2 H),1.86-1.65(m,3 H).
實施例33：5-(2-(6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈(33)
1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌 ：在含3-溴-2-甲氧基吡啶(950mg，5.05mmol)之甲苯(10mL)溶液中，於室溫添加1-甲基哌阱(685mg，6.85mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(265mg，0.26mmol,)、Davephos(303mg，0.77mmol)、t-BuONa(739mg，7.69mmol)，所產生的溶液於60℃攪拌1.5小時，冷卻至室溫後，然後經由添加水(20mL)終止反應，所產生的溶液以乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥。該溶液在減壓下濃縮，並以含MeOH之EtOAc沖提(0%至90%梯度)，將殘餘物以快速層析純化，產生1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌之棕色油狀物(625mg，60%)。MS：m/z=208.3[M+H]+.
1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌 ：在-30℃，在含1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌(625mg，3.02mmol)之DMF(14mL)溶液中緩慢添加含NBS(637mg，3.58mmol)之DMF(7mL)溶液。所產生的溶液 於-30℃攪拌30分鐘。當反應完成時，然後經由添加水(20mL)終止反應，所產生的溶液以乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥。溶液在減壓下濃縮，並以含MeOH之EtOAc(0%至80%梯度)沖提，將殘餘物以快速層析純化，產生1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌之棕色固體(745mg，86%)。MS：m/z=286.2[M+H]+.
6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-胺：在含1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌(745mg，2.60mmol)之乙-1,2-二醇(9mL)溶液中，於室溫添加含NH3(9mL，24mmol，7M)溶液、Cu2O(24mg，0.17mmol)，所產生的溶液於100℃攪拌12小時。冷卻至室溫後，然後經由添加水(20mL)終止反應。所產生的溶液以乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥，在減壓下濃縮溶液並將殘餘物施用於C18凝膠管柱上，並藉由含MeCN之水0%至1%梯度沖提30分鐘快速層析純化，產生6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-胺之棕色油狀物(265mg，46%)。MS：m/z=223.2[M+H]+.
5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈：在含2,4-二氯嘧啶(3g，20.14mmol)之二烷(30mL)溶液中，於室溫添加2-(氧雜環己-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲腈(6.6g，20.05mmol)、Pd(PPh3)4(400mg，0.35mmol)、碳酸鉀(5.4g，39.07mmol)、H2O(9mL)。所產生的溶液於90℃ 攪拌16小時。冷卻至室溫後，然後經由添加水(150mL)終止反應。所產生的溶液以乙酸乙酯萃取(250mL x 3)，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥。溶液在減壓下濃縮，並將殘餘物以含EtOAc之己烷(0%至70%梯度)沖提而快速層析純化，產生5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之灰色固體(2.80g，44%)。MS：m/z=316.3[M+H]+.
5-(2-(6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈：在含5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(7mg，0.02mmol)之二烷(1mL)溶液中，於室溫添加6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-胺(10mg，0.04mmol)、Pd(OAc)2(1mg，0.20當量)、BINAP(5.6mg，0.01mmol)、Cs2CO3(22mg，0.06mmol)。所產生的溶液於90℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，然後經由添加水終止反應(3mL)，所產生的溶液以DCM(10mL x 3)萃取，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥。在減壓下移除溶劑並在下列條件下將殘餘物以prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 x 150mm 5um；含MeCN之水(具有0.05% NH3.H2O)，20%至40%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之黃色固體(9.7mg，90%)。HPLC：96.6%純度，RT=1.42min.MS：m/z=502.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4,ppm)δ 8.52-8.36(m,3 H), 7.86(d,J=8.3Hz,1 H),7.42-7.27(m,3 H),4.05-3.91(m,6 H),3.70-3.58(m,2 H),3.24-3.04(m,4 H),2.68-2.54(m,4 H),2.33(s,3 H),2.13-2.03(m,2 H),1.88-1.78(m,2 H).
實施例34：5-[2-[(5-[[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈 鹽酸鹽(34)：
方法N1
N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-胺：在含3-溴-2-甲氧基吡啶(950mg，5.05mmol)之甲苯(10mL)溶液中，於室溫添加[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺(618mg，6.04mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(265mg，0.26mmol)、Davephos(303mg，0.77mmol)及t-BuONa(739mg，7.69mmol)。將所產生的混合物於60℃攪拌1.5小時。當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至53%梯度)沖提，產生N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-甲氧 基-N-甲基吡啶-3-胺之黃色固體(349mg，33%)。MS：m/z=210.0[M+H]+.
方法29
6-溴-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-胺：於-30℃，在含N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-胺(179mg，0.86mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中，緩慢添加含NBS(166mg，0.93mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液，將所產生的混合物於-30℃攪拌30分鐘。當反應完成時，將反應混合物以H2O(10mL)稀釋並以乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥。在減壓下移除溶劑並將殘餘物藉由逆相快速層析純化，以含MeOH之水(1%至68%梯度於30分鐘)沖提，產生6-溴-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-胺之棕色固體(39mg，16%)。MS：m/z=288.0[M+H]+.
方法28a
5-[2-[(5-[[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈 鹽酸鹽：在含6-溴-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-胺(68mg，0.24mmol)之1,4-二烷(14mL)溶液中，於室溫添加5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(69mg，0.23mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(12mg，0.01mmol)、BINAP(15mg，0.02mmol)及Cs2CO3(150mg，0.46mmol)。將所產生的混合物於100℃攪拌3小時。當反應完成時，反應混合物在 減壓下濃縮，並在下列條件下將殘餘物藉由prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，30%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[2-[(5-[[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈 鹽酸鹽之黃色固體(21mg，17%)。HPLC：97.1%純度，RT=2.22min.MS：m/z=504.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.75-8.63(m,2 H),8.65-8.54(m,1 H),7.89-7.80(m,1 H),7.76-7.66(m,1 H),7.55-7.45(m,1 H),6.98-6.89(m,1 H),5.03-4.96(m,1 H),4.22(s,3 H),4.04-3.90(m,2 H),3.73-3.58(m,2 H),3.46-3.40(m,4 H),2.99(s,6 H),2.87(s,3 H),2.18-2.05(m,2 H),1.91-1.75(m,2 H).
實施例35：2-[[6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基](甲基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺 鹽酸鹽(35)
方法K
2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基]乙酸乙酯：在含6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(210mg，1.32mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，於0℃添加氫化鈉(35mg，1.45mmol)。將所產生的混合物於0℃攪拌30分鐘，然後緩慢添加2-溴乙酸乙酯(299mg，1.79mmol)。然後反應混合物於100℃攪拌6小時。當反應完成時，經由經由添加水(10mL)將其終止，並將所產生的混合物以乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥。在減壓下移除溶劑，產生2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基]乙酸乙酯之黃色固體(223mg，69%)。MS：m/z=259.0[M+H]+.方法56
2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)(甲基)胺基]乙酸乙酯：在含5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(107mg，0.36mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中，於室溫添加2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)(甲基)胺基]乙酸乙酯(71mg，0.27mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(37mg，0.05mmol)、XPhos(36mg，0.08mmol)、Cs2CO3(247mg，0.76mmol)。將所產生的混合物於110℃攪拌3小時。當反應完成時，將固體濾出。該溶液在減壓下濃縮並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至100%梯度)沖提，產生2-[[6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基](甲基)胺基]乙酸乙酯之黃色固體(122mg，86%)。MS：m/z=519.8[M+H]+.
2-[[6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基](甲基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺 鹽酸鹽：使用方法T及A，由2-((6-(4-(3-氰基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)嘧啶-2-基胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)(甲基)胺基)乙酸乙酯及二甲胺鹽酸鹽製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基](甲基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺 鹽酸鹽之棕色固體(7mg，5.4%於2步驟)。HPLC：97.2%純度，RT=1.04min.MS：m/z=518.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.69-8.38(m,3 H),7.84-7.44(m,4 H),4.98-4.86(m,1 H),4.44(s,2 H),3.97(s,3 H),3.90-3.76(m,2 H),3.56(s,1 H),3.68-3.51(m,2 H),3.00(s,3 H),2.92(s,3 H),2.77(s,3 H),2.07-1.94(m,2 H),1.75-1.56(m,2 H).
實施例36：5-[2-([6-甲氧基-5-[順-3,4,5-三甲基哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(36)
使用方法N1及37a，由3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶、(2R,6S)-1,2,6-三甲基哌及5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，35%至62%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[2-([6-甲氧基-5-[順-3,4,5-三甲基哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之淡黃色固體(26mg，13%於2步驟)。HPLC：95.5%純度，RT=4.32min.MS：m/z=530.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.55-8.47(m,1 H),8.37-8.20(m,2 H),7.91-7.82(m,1 H),7.65(s,1 H),7.29-7.19(m,1 H),7.15-7.05(m,2 H),4.83-4.69(m,1 H),4.12-3.94(m,5 H),3.74-3.60(m,2 H),3.37-3.27(m,2 H),2.70-2.27(m,7 H),2.18-1.83(m,4 H),1.19(br s,6 H).
實施例37：5-[2-([5-[順-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(37)
使用方法N2及37a，由3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶、(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉及5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，52%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[2-([5-[順-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之黃色固體(24mg，4.6%於2步驟)。HPLC：95.0%純度，RT=5.89min.MS：m/z=517.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.49(d,J=5.2Hz,1 H),8.37-8.17(m,2 H),7.90-7.80(m,1 H),7.65(s,1 H),7.25-7.16(m,1 H),7.12-6.97(m,2 H),4.80-4.68(m,1 H),4.09-3.85(m,7 H),3.71-3.57(m,2 H),3.33-3.23(m,2 H),2.38-2.24(m,2 H),2.14-1.79(m,4 H),1.26-1.17(m,6 H).
實施例38：5-[2-([5-[順-3,5-二甲基-4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(38)
5-[2-([5-[順-3,5-二甲基-4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：使用方法27、35、N1及37a，由(3S,5R)-第三丁基3,5-二甲基哌-1-甲酸酯、氧雜環丁-3-酮、3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶及5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈製備5-[2-([5-[順-3,5-二甲基-4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[2-([5-[順-3,5-二甲基-4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之淡黃色固體(20mg，0.2%於4步驟)。HPLC：99.4%純度，RT=4.64min.MS：m/z=572.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.35(s,1 H), 8.68-8.43(m,3 H),7.78-7.68(m,1 H),7.59-7.47(m,2 H),7.27-7.18(m,1 H),4.99-4.88(m,1 H),4.56-4.47(m,4 H),4.14-3.80(m,6 H),3.62-3.48(m,2 H),3.05-2.59(m,6 H),2.10-1.99(m,2 H),1.75-1.61(m,2 H),1.07-0.98(m,6 H).
實施例39：5-(2-[[6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈鹽酸鹽(39)
方法11
5-(2-[[6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈 鹽酸鹽：在含5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(475mg，2.34mmol)之二烷(6mL)溶液中，於室溫添加4-(四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1425mg，4.61mmol)溶液、Pd(OAc)2(55mg，0.24mmol)、S-Phos(203mg，0.49mmol)及K3PO4(1570mg於2mL 水中，7.40mmol)。將所產生的混合物於120℃攪拌3小時，當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至60%梯度)沖提，產生4-(6-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯之黃色油狀物(437mg，61%)。MS：m/z=306.1[M+H]+.
方法15
5-(2-[[6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈 鹽酸鹽：在含4-(6-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(380mg，1.24mmol)之MeOH(30mL)溶液中，在氮氣壓下添加鈀碳(400mg，3.76mmol)。將反應槽抽真空並以氫灌洗，然後使用氫氣球將反應混合物在氫氣壓下於室溫在氫化5小時。當反應完成時，反應混合物經由矽藻土墊過濾，並將濾液在減壓下濃縮，產生4-(6-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之黃色油狀物(368mg，96%)。MS：m/z=307.9[M+H]+.
5-(2-[[6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈 鹽酸鹽：使用方法28及17a，由4-(6-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈製備5-(2-[[6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈 鹽酸鹽。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge BEH C18 OBD Prep Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，30%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈 鹽酸鹽之黃色固體(23mg，14%於2步驟)。HPLC：92.3%純度，RT=1.38min.MS：m/z=487.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.72-8.61(m,2 H),8.61-8.51(m,1 H),7.83-7.68(m,2 H),7.52-7.42(m,1 H),7.13-7.04(m,1 H),5.02-4.91(m,1 H),4.13(s,3 H),4.04-3.90(m,2 H),3.72-3.58(m,2 H),3.55-3.44(m,2 H),3.21-3.07(m,3 H),2.18-1.73(m,8 H).
實施例40：5-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(40)：
使用方法11、15及28，由5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶及5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氫 -2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈製備標題化合物，藉由逆相快速層析純化最終產物，以含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)沖提(0%至50%梯度30分鐘內)，獲得5-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之淡黃色固體(96mg，36%於3步驟)。HPLC：97.9%純度，RT=1.80min.MS：m/z=501.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.46(s,1 H),8.64-8.55(m,2 H),8.53-8.43(m,1 H),7.84-7.75(m,1 H),7.60-7.50(m,3 H),5.00-4.92(m,1 H),3.92-3.82(m,5 H),3.62-3.49(m,2 H),2.91-2.80(m,2 H),2.67-2.61(m,1 H),2.18(s,3 H),2.10-1.87(m,4 H),1.77-1.51(m,6 H).
實施例41：5-[2-[(6-甲氧基-5-[[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基]吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈 鹽酸鹽(41)：
方法27a
N-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺：在含6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(95mg，0.55mmol)之MeOH(2mL)溶液中，於室溫添加1-甲基哌啶-4-胺(63mg，0.55mmol)，所產生的溶液於室溫攪拌30分鐘，然後於室溫連續添加AcOH(0.03mL,0.50mmol)及硼烷甲腈鈉(35mg，0.56mmol)，將所產生的混合物於室溫攪拌22小時。當反應完成時，藉由飽和Na2CO3溶液(10mL)終止反應混合物，所產生的混合物以二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥，在減壓下移除溶劑產生N-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺之無色油狀物(131mg，87%)。MS：m/z=270.1[M+H]+.
5-[2-[(6-甲氧基-5-[[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基]吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈 鹽酸鹽：使用方法28，由N-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺及5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈製備5-[2-[(6-甲氧基-5-[[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基]吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈 鹽酸鹽，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[2-[(6-甲氧基-5-[[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基]吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈 鹽酸鹽之白色固體(28mg， 17)。HPLC：98.5%純度，RT=3.82min.MS：m/z=530.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.82-8.66(m,2 H),8.66-8.55(m,1 H),8.09-8.00(m,1 H),7.98-7.89(m,1 H),7.55-7.45(m,1 H),6.99(d,J=8.0Hz,1 H),5.04-4.93(m,1 H),4.31(s,2 H),4.24(s,3 H),4.04-3.90(m,1 H),3.73-3.58(m,6 H),3.27-3.11(m,2 H),2.89(s,3 H),2.55-2.44(m,2 H),2.17-2.06(m,4 H),1.92-1.75(m,2 H).
實施例42：5-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(42)：
使用方法11、15、36及14，由5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-2H-吡咯-1(5H)-甲酸第三丁酯、5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈及福馬林製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm， 5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，30%至50%梯度於10分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之白色固體(14mg，10%於4步驟)。HPLC：94.6%純度，RT=3.00min.MS：m/z=487.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.53(d,J=5.2Hz,1 H),8.37-8.22(m,2 H),7.95-7.86(m,1 H),7.72(s,1 H),7.65-7.56(m,1 H),7.17-7.07(m,2 H),4.83-4.71(m,1 H),4.12-3.98(m,2 H),3.92(s,3 H),3.74-3.60(m,3 H),3.21-3.09(m,1 H),2.99-2.86(m,2 H),2.80-2.71(m,1 H),2.56(s,3 H),2.44-2.26(m,1 H),2.17-1.77(m,5 H).
實施例43：5-(2-[[5-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(43)
方法47
(3R,4S)-3-氟-4-[[(4-甲基苯)磺醯基]氧基] 哌啶-1-甲酸第三丁酯：於0℃，在含(3R,4S)-3-氟-4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯(180mg，0.87mmol)之二氯甲烷(8mL)溶液中，添加4-二甲基胺基吡啶(10mg，0.09mmol)、三乙基胺(184mg，1.80mmol)，然後所產生的溶液於0℃逐滴添加含4-甲基苯-1-磺醯基氯之二氯甲烷(0.25M,3.6mL,0.90mmol)溶液，將所產生的混合物於室溫攪拌16小時。當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至30%梯度)沖提，產生(3R,4S)-3-氟-4-[[(4-甲基苯)磺醯基]氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之米白色固體(94mg，29%)。
方法48
4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯：在含3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶(95mg，0.43mmol)之DMA(7.5mL)溶液中，於室溫添加3-氟-4-[[(4-甲基苯)磺醯基]氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(90mg，0.24mmol)、4-第三丁基-2-(4-第三丁基吡啶-2-基)吡啶(25mg，0.09mmol)、4-乙基吡啶(48mg，0.44mmol)、NiBr2.甘醇二甲醚(29mg，0.09mmol)、KI(38mg，0.23mmol)及Mn(38mg，0.69mmol)，反應混合物於100℃以微波照射4小時。當反應完成時，濾出反應混合物中不溶固體，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至100%梯度)沖提，產生4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯之淡黃色固體(27mg，18%)。MS：m/z=345.1[M+H]+.
5-(2-[[5-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基吡 啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：使用方法37及14，由4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯、5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈及(HCHO)n製備5-(2-[[5-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，5%至52%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[5-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之黃色固體(1.5mg，2.2%於2步驟)。HPLC：96.8%純度，RT=4.77min.MS：m/z=519.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.55(s,1 H),8.65-8.55(m,2 H),8.54-8.43(m,1 H),7.87-7.77(m,1 H),7.75-7.65(m,1 H),7.61-7.51(m,2 H),5.03-4.69(m,2 H),3.93-3.82(m,5 H),3.61-3.50(m,2 H),3.24-3.14(m,1 H),3.00-2.65(m,2 H),2.26(s,3 H),2.07-1.92(m,4 H),1.72-1.65(m,4 H).
實施例44：2-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-4-甲腈 鹽酸鹽(44)：
使用方法28，由6-甲氧基-5-(4-甲基哌阱-1-基)吡啶-2-胺及2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)異菸鹼甲腈製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep Phenyl OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，10%至40%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-4-甲腈 鹽酸鹽之橘色固體(9mg，8%)。HPLC：92.8%純度，RT=2.17min.MS：m/z=503.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.98(s,1 H),8.73(d,J=5.3Hz,1 H),8.63(s,1 H),7.73(d,J=5.3Hz,1 H),7.68-7.62(m,1 H),7.47-7.37(m,1 H),5.23-5.11(m,1 H),4.00-3.81(m,5 H),3.64-3.44(m,6 H),3.29-3.14(m,2 H),3.14-2.99(m,2 H),2.82(s,3 H),2.15-2.02(m,2 H),1.82-1.64(m,2 H).
實施例45：2-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-4-甲腈(45)：
使用方法28，由2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-4-甲腈及6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，35%至65%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-4-甲腈之淡黃色固體(53mg，37%)。HPLC：98.9%純度，RT=1.83min.MS：m/z=502.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.59(s,1 H),8.96(s,1 H),8.74-8.60(m,2 H),7.87-7.77(m,1 H),7.68(d,J=5.1Hz,1 H),7.62-7.53(m,1 H),5.20-5.08(m,1 H),3.94-3.82(m,5 H),3.63-3.49(m,2 H),3.19-3.09(m,2 H),2.83-2.72(m,1 H),2.50-2.43(m,5 H),2.15-2.04(m,2 H),1.87-1.64(m,6 H).
實施例46：6-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-甲腈(46)：
使用方法28，由6-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-甲腈及6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，59%至59%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-甲腈之黃色固體(29mg，28%)。HPLC：96.1%純度，RT=1.00min.MS：m/z=502.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.68-8.60(m,2 H),7.94-7.87(m,1 H),7.85-7.72(m,2 H),7.59-7.51(m,2 H),4.85-4.75(m,1 H),4.13-4.02(m,2 H),3.94(s,3 H),3.75-3.64(m,2 H),3.12-3.04(m,2 H),2.87-2.77(m,1 H),2.42(s,3 H),2.31-1.72(m,10 H).
實施例47：5-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺(47)：
使用方法37、17及36，由2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲腈、2,4-二氯嘧啶及6-胺基-5-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，25%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺之白色固體(13mg，7.4%於3步驟)。HPLC：93.1%純度，RT=1.18min.MS：m/z=475.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,甲醇-d 4)δ 9.58(s,1 H),8.60-8.52(m,1 H),8.50-8.38(m,2 H),7.47-7.31(m,3 H),5.00-4.90(m,1 H),4.10(s,3 H),4.05-3.90(m,2 H),3.76-3.62(m,2 H),3.16(s,3 H),3.12(s,3 H),2.21-2.07(m,2 H),1.96-1.78(m,2 H).
實施例48：5-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺(48)：
使用方法38及36，由5-溴-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶醯胺、5-胺基-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶醯胺及5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，20%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺之白色固體(10mg，4.4%於2步驟)。HPLC：99.9%純度，RT=1.52min.MS：m/z=475.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.69-8.37(m,5 H),7.62-7.48(m,2 H),7.32(d,J=8.0Hz,1 H),4.99-4.90(m,1 H),3.98(s,3 H),3.94-3.81(m,2 H),3.63-3.49(m,2 H),3.12(s,3 H),3.01(s,3 H),2.11-1.99(m,2 H),1.78-1.60(m,2 H).
實施例49：6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺(49)
方法T
6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸：在含6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(804mg，3.99mmol)之THF(10mL)溶液中，於室溫添加含LiOH(299mg，12.50mmol)之水(2.5mL)溶液，將所產生的混合物於室溫攪拌2小時。當反應完成時，將反應混合物之pH值以氯化氫溶液(2mol/L)調整至2-3，所產生的混合物在減壓下濃縮並將存留之溶液以乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥，在減壓下移除溶劑，產生6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸之米白色固體(770mg，90%)。MS：m/z=188.1[M+H]+.
方法32
6-氯-4-甲氧基吡啶-3-羰基氯：於0℃，在含6-溴-4-甲氧基吡啶-3-甲酸(670mg，2.85mmol)之THF(8mL)溶液中，依序添加N,N-二甲基甲醯胺(0.2mL)及草醯 氯(2.81g，22.30mmol)，將所產生的混合物於室溫攪拌1小時。當反應完成時，將反應混合物在減壓下濃縮，產生6-氯-4-甲氧基吡啶-3-羰基氯之黃色固體(850mg，粗製)。
方法33
6-氯-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：在含二甲胺鹽酸鹽(485mg，5.94mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中，於室溫添加DIEA(2mL)及6-氯-4-甲氧基吡啶-3-羰基氯(850mg，粗製)，將所產生的混合物於室溫攪拌2小時。當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮，將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至70%梯度)沖提，產生6-氯-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之黃色油狀物(706mg，92%於2步驟)。MS：m/z=215.2[M+H]+.
方法34
5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈)：在含2,4-二氯嘧啶(3.00g，20.14mmol)之二烷(30mL)溶液中，於室溫添加2-(氧雜環己-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲腈(6.60g，20.05mmol)、Pd(PPh3)4(400mg，0.35mmol)及碳酸鉀溶液(5.40g於9mL水中，39.07mmol)，將所產生的混合物於90℃攪拌16小時，冷卻至室溫後，反應混合物以EtOAc(150mL)稀釋。有機相以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥，在減壓下移除溶劑並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至66%梯度)沖提，產生5-(2- 氯嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之灰色固體(2.80g，44%)。MS：m/z=316.0[M+H]+.
方法28
N-[4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯：在含5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(930mg，3.0mmol)之二烷(25mL)溶液中，於室溫添加胺基甲酸第三丁酯(450mg，3.8mmol)、Pd(OAc)2(70mg，0.3mmol)、BINAP(590mg，0.9mmol)及Cs2CO3(1550mg，4.8mmol)，將所產生的混合物於120℃攪拌3小時，冷卻至室溫後，反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至66%梯度)沖提，產生N-[4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯之黃色固體(680mg，58%)。MS：m/z=397.3[M+H]+.
方法35
5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：在含N-[4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯(500mg，0.99mmol)之DCE(24mL)溶液中，於室溫添加TFA(8.90g，91.55mmol)，所產生的溶液於室溫攪拌12小時。當反應完成時，所產生的混合物在減壓下濃縮，產生5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之黃色固體(350mg，粗製)。
6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基] 嘧啶-2-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：使用方法28，由5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及6-氯-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺製備6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 x 150mm 5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，30%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254/220nm，獲得6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(20mg，12%於2步驟)。HPLC：95.0%純度，RT=1.31min.MS：m/z=475.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.07(s,1 H),8.69-8.58(m,2 H),8.52-8.42(m,1 H),8.21(s,1 H),8.00(s,1 H),7.65-7.49(m,2 H),4.98-4.91(m,1 H),3.98(s,3 H),3.91-3.80(m,2 H),3.58-3.51(m,2 H),2.97(s,3 H),2.83(s,3 H),2.04-1.98(m,2 H),1.73-1.62(m,2 H).
實施例50：5-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺(50)：
方法36
5-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺：在含5-溴-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺(100mg，0.39mmol)之DMF(10mL)溶液中，於室溫添加5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(280mg，0.94mmol)、Cs2CO3(377mg，1.16mmol)、PCy3.HBF4(85mg，0.23mmol)及Pd2(dba)3.CHCl3(80mg，0.08mmol)，反應混合物於160℃以微波照射15分鐘。當反應完成時，所產生的混合物在減壓下濃縮，並在下列條件下將殘餘物以prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 x 150mm 5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254/220nm，獲得5-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺之白色固體(15mg，8%)。HPLC：99.6%純度，RT=2.45min.MS：m/z=475.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.07(s,1 H),8.65-8.54(m,2 H),8.50-8.40(m,2 H),8.27-8.21(m,1 H),7.59-7.51(m,2 H),4.98-4.89(m,1 H),3.88-3.84(m,5 H),3.59-3.51(m,2 H),2.96(s,3 H),2.74(s,3 H),2.06-1.98(m,2 H),1.74-1.60(m,2 H).
實施例51：6-([4-[4-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺(51)：
方法12a
2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-4-甲腈：在含5-(氧雜環己-4-基氧基)-2-(三甲基錫烷基)吡啶-4-甲腈(540mg，1.47mmol)之二烷(8mL)溶液中，於室溫添加2,4-二氯嘧啶(230mg，1.54mmol)及Pd(PPh3)4(255.02mg，0.22mmol)，將所產生的混合物於120℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之石油醚(0%至70%梯度)沖提，產生2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-4-甲腈之淡黃色固體(349mg，75%)。MS：m/z=317.2[M+H]+.
6-([4-[4-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：使用方法28，由6-氯-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶 -3-甲醯胺及胺基甲酸第三丁酯製備N-[5-(二甲基胺甲醯基)-4-甲氧基吡啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯，藉由快速層析純化最終產物，以含EtOAc之己烷(0%至70%梯度)沖提，產生N-[5-(二甲基胺甲醯基)-4-甲氧基吡啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯之黃色固體(570mg，60%)。MS：m/z=296.3[M+H]+.
方法17
6-([4-[4-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：於室溫，將N-[5-(二甲基胺甲醯基)-4-甲氧基吡啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯(570mg，1.93mmol)添加在含氯化氫之二烷(6M，3.2mL，19.3mmol)溶液中，所產生的溶液於50℃攪拌16小時。當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮，產生6-胺基-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之黃色固體(700mg，粗製)。MS：m/z=196.0[M+H]+.
6-([4-[4-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：使用方法28，由2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)異菸鹼甲腈及6-胺基-4-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150mm 5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，30%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-([4-[4-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧 基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之淡黃色固體(35mg，23%)。HPLC：96.7%純度，RT=0.94min.MS：m/z=476.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(s,1 H),8.98(s,1 H),8.80-8.69(m,2 H),8.27(s,1 H),8.04(s,1 H),7.79-7.73(m,1 H),5.19-5.13(m,1 H),4.05(s,3 H),3.93-3.85(m,2 H),3.62-3.55(m,2 H),2.99(s,3 H),2.86(s,3 H),2.15-2.06(m,2 H),1.77-1.71(m,2 H).
實施例52：5-([4-[4-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺(52)
方法38
5-胺基-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺：在含5-溴-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺(164mg，0.63mmol)之NMP(2mL)溶液中，於室溫添加氨溶液(30%於水中，2mL，15.41mmol)，Cu2O(19mg，0.13mmol)。將所產生的混合物於90℃攪拌16小時。當反應完成時，反應混合物以H2O(10mL)稀釋，並以乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥，在減壓下移除溶劑，產生5-胺基-3-甲氧基-N,N- 二甲基吡啶-2-甲醯胺之黃色油狀物(150mg，粗製)。
5-([4-[4-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺：使用方法28，由5-胺基-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶醯胺及2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)異菸鹼甲腈製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，SunFire Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，30%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-([4-[4-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺之白色固體(6mg，6%)。HPLC：99.6%純度，RT=3.20min.MS：m/z=476.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.75(s,1 H),8.6-8.57(m,2 H),8.47-8.36(m,2 H),7.81-7.72(m,1 H),5.11-5.02(m,1 H),4.05-3.91(m,5 H),3.72-3.58(m,2 H),3.10(s,3 H),2.90(s,3 H),2.20-2.08(m,2 H),1.85(m,2 H).
實施例53：5-(2-[[4-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈鹽酸鹽(53)：
5-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺：使用方法25，由4-甲氧基吡啶-2-胺及溴製備5-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺，藉由快速層析純化產物，以含EtOAc之己烷(30%至70%梯度)沖提，產生5-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺之白色固體(3.15g，41%)。MS：m/z=203.0[M+H]+.
方法39
5-胺基-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺：於0℃，在含5-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺(2.98g，14.65mmol)之硫酸(36mL)溶液中，逐滴添加含H2O2(32mL，1.30mol，30%)之硫酸(36mL)溶液，將所產生的混合物於0℃攪拌10分鐘，溫熱至室溫並於室溫攪拌另1小時。當反應完成時，以飽和碳酸鈉溶液調整反應混合物pH值至7-8，所產生的混合物以乙酸乙酯萃取(500mL x 3)，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥。在減壓下移除溶劑並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至95%梯度)沖提，產生5-溴-4-甲氧基-2-硝基吡啶之白色固體(801mg，25%)。MS：m/z=234.6[M+H]+.
1-(4-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)-4-甲基哌 ：使用方法28，由5-溴-4-甲氧基-2-硝基吡啶及1-甲基哌製備1-(4-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)-4-甲基哌，藉由快速層析純化產物，以含MeOH之EtOAc(0%至20%梯度)沖提，產生1-(4-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)-4-甲基哌之黃色固體(326mg，63%)。MS：m/z=253.1[M+H]+.
方法40
4-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-胺：在含1-(4-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)-4-甲基哌(653mg，2.59mmol)之THF(15mL)溶液中，在氮氣壓下添加甲酸銨(1.14g，18.08mmol)及鈀碳(57mg，0.54mmol)，將反應槽抽真空並以氫灌洗，然後於室溫使用氫氣球在氫氣壓下將反應混合物氫化15小時。當反應完成時，將反應混合物經過矽藻土墊過濾，並將濾液在減壓下濃縮，產生4-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-胺之黃色固體(400mg，70%)。MS：m/z=223.0[M+H]+.
5-(2-[[4-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈 鹽酸鹽：使用方法28，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈及4-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-胺製備5-(2-[[4-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈鹽酸鹽，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5
um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，20%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[4-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈 鹽酸鹽之灰色固體(6mg，5%)。HPLC：96.4%純度，RT=8.25min.MS：m/z=502.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.77-8.68(m,1 H),8.59-8.52(m,1 H),8.51-8.41(m,1 H),7.86(s,1 H),7.75(d,J=5.4Hz,1 H),7.42(d,J=9.0Hz,1 H),6.95(s,1 H),4.94-4.90(m,1 H),4.13(s,3 H),4.04-3.90(m,2 H),3.71-3.59(m,6 H),3.41-3.11(m,4 H),2.96(s,3 H),2.12-2.05(m,2 H),1.91-1.76(m,2 H).
實施例54：5-(2-[[5-甲氧基-6-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(54)
方法41
2-溴-5-氯-3-甲氧基吡啶：於0℃，在含2- 溴-5-氯吡啶-3-醇(0.95g，4.56mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，批式添加氫化鈉(180mg，7.50mmol)，將所產生的混合物攪拌20分鐘，然後於0℃添加MeI(741mg，5.22mmol)。將所產生的混合物於0℃攪拌0.5小時，溫熱至室溫並於室溫攪拌16小時。當反應完成時，經由添加水(50mL)將其終止，所產生的混合物以乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥，在減壓下移除溶劑並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至2%梯度)沖提，產生2-溴-5-氯-3-甲氧基吡啶之白色固體(764mg，75%)。MS：m/z=221.8[M+H]+.
1-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基哌 ：於室溫將2-溴-5-氯-3-甲氧基吡啶(382mg，1.72mmol)溶於1-甲基哌(1.65g，16.5mmol)，然後於100℃將溶液攪拌1.5小時。當反應完成時，藉由飽和NaHCO3溶液(20mL)將其終止。所產生的混合物以乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥，在減壓下移除溶劑，產生1-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基哌之淡黃色固體(423mg，98%)。MS：m/z=241.9[M+H]+.
1-(4-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)-4-甲基哌 ：使用方法28，由5-溴-4-甲氧基-2-硝基吡啶及1-甲基哌製備1-(4-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)-4-甲基哌，藉由快速層析純化產物，以含MeOH之EtOAc(0%至20%梯度)沖提，產生1-(4-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)-4-甲基哌之 黃色固體(326mg，63%)。MS：m/z=253.1[M+H]+.
5-(2-[[5-甲氧基-6-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：使用方法37、17及28，由1-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基哌、5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈及胺基甲酸第三丁酯製備5-(2-[[5-甲氧基-6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Atlantis Prep T3 OBD Column，250 x 19mm 5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，35%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[5-甲氧基-6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之灰色固體(29mg，14%於3步驟)。HPLC：96.0%純度，RT=1.52min.MS：m/z=502.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ 8.50-8.37(m,3 H),8.15(d,J=2.2Hz,1 H),7.93(d,J=2.3Hz,1 H),7.38(d,J=9.0Hz,1 H),7.29(d,J=5.2Hz,1 H),4.95-4.88(m,1 H),4.05-3.88(m,5H),3.72-3.61(m,2 H),3.23-3.33(m,4 H),2.67-2.62(m,4 H),2.36(s,3 H),2.16-2.06(m,2 H),1.93-1.78(m,2 H).
實施例55：2-(2-[[4-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-4-甲腈 鹽酸鹽(55)
使用方法28，由4-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-胺及2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)異菸鹼甲腈製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep Phenyl OBD Column，250 x 19mm 5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-(2-[[4-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-4-甲腈 鹽酸鹽之黃色固體(18mg，14%)。HPLC：96.4%純度，RT=2.11min.MS：m/z=503.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.99-8.90(m,2 H),8.81(s,1 H),8.26-8.17(m,1 H),8.03(s,1 H),7.14(s,1 H),5.28-5.21(m,1 H),4.29(s,3 H),4.19-4.05(m,2 H),3.87-3.71(m,6 H),3.54-3.44(m,2 H),3.40-3.25(m,2 H),3.11(s,3 H),2.35-2.24(m,2 H),2.11-1.94(m,2 H).
實施例56：2-(2-[[5-甲氧基-6-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-4-甲腈(56)：
使用方法28，由5-甲氧基-6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-胺及2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)異菸鹼甲腈製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep Phenyl OBD Column，250 x 19mm 5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-(2-[[5-甲氧基-6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-4-甲腈之黃色固體(49mg，36%)。HPLC：98.2%純度，RT=2.36min.MS：m/z=503.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.72(s,1 H),8.59(s,1 H),8.50(d,J=5.1Hz,1 H),8.15-8.08(m,1 H),7.94-7.86(m,1 H),7.64(d,J=5.2Hz,1 H),5.10-4.98(m,1 H),4.04-3.90(m,5 H),3.71-3.57(m,2 H),3.38-3.29(m,4 H),2.64-2.58(m,4 H),2.33(s,3 H),2.19-2.08(m,2 H),1.93-1.76(m,2 H).
實施例57：5-(2-[[5-甲氧基-6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(57)：
使用方法11、15及28，由6-溴-5-甲氧基吡啶-3-胺，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶及5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，48%至63%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[5-甲氧基-6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之淡黃色固體(68mg，54%於3步驟)。HPLC：99.4%純度，RT=2.95min.MS：m/z=501.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.80(s,1 H),8.60-8.53(m,2 H),8.47-8.39(m,2 H),8.07-8.01(m,1 H),7.60-7.47(m,2 H),5.00-4.89(m,1 H),3.93-3.81(m,5 H),3.61-3.50(m,2 H),2.98-2.80(m,3 H),2.18(s,3 H),2.12-1.57(m,10 H).
實施例58：6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基] 嘧啶-2-基]胺基)-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺(58)：
方法46
5-羥-6-硝基吡啶-3-甲酸：於0℃，在含5-羥吡啶-3-甲酸(6.65g，47.80mmol)之硫酸(9mL)溶液中，逐滴添加HNO3(12.60g，0.2mol)。將所產生的混合物於55℃攪拌48小時。當反應完成時，將反應混合物以冰水(100mL)稀釋，混合物之pH值以氫氧化鈉溶液(5M)調整至5，所產生的混合物以異丙醇(200mL x 3)萃取，合併有機相並在減壓下濃縮，產生5-羥-6-硝基吡啶-3-甲酸之黃色固體(8.00g，91%)。
方法22
5-羥-6-硝基吡啶-3-甲酸：於室溫，在含5-羥-6-硝基吡啶-3-甲酸(4.80g，26.07mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中，添加碳酸鉀(8.5g，61.50mmol)，然後緩慢添加碘甲烷(8.74g，61.58mmol)，將所產生的混合物於室溫攪拌16小時。當反應完成時，將 反應混合物以冰水(60mL)稀釋及以乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥，在減壓下移除溶劑並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之石油醚(0%至56%梯度)沖提，產生5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-甲酸甲酯之黃色固體(438mg，8%)。MS：m/z=213.1[M+H]+.
6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：使用方法T、A、15、34及36，由5-甲氧基-6-硝基菸鹼酸甲酯、二甲胺鹽酸鹽、2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲腈及2,4-二氯嘧啶製備6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，20%至50%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-([4-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(24mg，3.8%於5步驟)。HPLC：99.0%純度，RT=1.22min.MS：m/z=475.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.28(s,1 H),8.58-8.32(m,3 H),8.04-7.99(m,1 H),7.55-7.46(m,3 H),4.95-4.90(m,1 H),3.99-3.78(m,5 H),3.60-3.50(m,2 H),3.03(s,6 H),2.07-1.98(m,2 H),1.71-1.66(m,2 H).
實施例59：5-(2-[[5-甲氧基-6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(59)
使用方法11、15及28，由5-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶及5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，45%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[4-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈 鹽酸鹽之淡黃色固體(23mg，19%於3步驟)。HPLC：97.0%純度，RT=3.06min.MS：m/z=501.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.84-8.76(m,1 H),8.64-8.48(m,2 H),8.16(s,1 H),7.86-7.77(m,1 H),7.53-7.44(m,1 H),7.01(s,1 H),5.10-4.93(m,1 H),4.19 (s,3 H),4.10-3.96(m,2 H),3.80-3.60(m,4 H),3.32-3.17(m,2 H),2.96(s,3 H),2.32-1.75(m,8 H).
實施例60：6-[(4-[3-氰基-4-[(氧雜環己-4-基)胺基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺(60)
使用方法34及36，由2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲腈、2,4-二氯嘧啶及6-胺基-5-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，20%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-[(4-[3-氰基-4-[(氧雜環己-4-基)胺基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(24mg，3.5%於2步驟)。HPLC：99.1%純度，RT=1.17min.MS：m/z=474.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.11(s,1 H),8.46-8.38(m,1 H),8.31-8.23(m,1 H),8.20-8.10(m,1 H),8.03-7.96(m,1 H),7.50-7.35(m,2 H),7.02(d,J=9.2Hz,1H),6.31(d,J=8.0Hz,1H),3.94-3.70(m,6 H),3.50-3.35(m,2 H),3.02(s,6 H),1.89-1.78(m,2 H),1.72-1.54(m,2 H).
實施例61：5-[(4-[3-氰基-4-[(氧雜環己-4-基)胺基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺(61)
使用方法36，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及5-胺基-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，25%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[(4-[3-氰基-4-[(氧雜環己-4-基)胺基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺之白色固體(12mg，15%)。HPLC：96.8%純度，RT=1.30min.MS：m/z=474.0[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 9.57(s,1 H),8.47-8.39(m,1 H),8.29-8.16(m,2 H),7.33-7.25(m,2 H),7.00(d,J=9.0Hz,1 H),4.05(s,3 H),4.01-3.93(m,2 H),3.86-3.72(m,1 H),3.63-3.48(m,2 H),3.11(s,3 H),307(s,3 H),2.05-1.94(m,2 H),1.75-1.55(m,2 H).
實施例62：5-[(4-[3-氰基-4-[(氧雜環己-4-基)胺基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺 (62)：
使用方法36，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)胺基]苯甲腈及5-胺基-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，20%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[(4-[3-氰基-4-[(氧雜環己-4-基)胺基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺之淡黃色固體(25mg，11%)。HPLC：98.2%純度，RT=1.57min.MS：m/z=474.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.63(d,J=8.0Hz,1 H),8.50(d,J=5.4Hz,1 H),8.39-8.31(m,2 H),8.28-8.18(m,1 H),7.46(d,J=5.4Hz,1 H),7.31(d,J=8.0Hz,1 H),7.05(d,J=9.1Hz,1 H),6.38(d,J=8.1Hz,1 H),3.98(s,3 H),3.90-3.66(m,3 H),3.50-3.36(m,2 H),3.12(s,3 H),3.00(s,3 H),1.90-1.78(m,2 H),1.73-1.59(m,2 H).
實施例63：6-[(4-[3-氰基-4-[(氧雜環己-4-基)胺基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺(63)：
使用方法34及36，由2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲腈、2,4-二氯嘧啶及6-胺基-2-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，40%至70%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-[(4-[3-氰基-4-[(氧雜環己-4-基)胺基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(28mg，15%於2步驟)。HPLC：92.4%純度，RT=2.67min.MS：m/z=474.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.75(s,1 H),8.59-8.50(m,1 H),8.44-8.36(m,1 H),8.32-8.17(m,1 H),7.97-7.88(m,1 H),7.68-7.59(m,1 H),7.54-7.46(m,1 H),7.12-6.94(m,1 H),6.46-6.36(m,1 H),3.95-3.85(m,5 H),3.80-3.74(m,1 H),3.52-3.37(m,2 H),2.97(s,3 H),2.83(s,3 H),1.91-1.79(m,2 H),1.75-1.57(m,2 H).
實施例64：6-[(4-[6-氰基-5-[(氧雜環己-4-基)胺基]吡啶 -2-基]嘧啶-2-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺(64)：
使用方法B，由氧雜環己-4-胺及6-[[4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um，移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，40%至42%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-[(4-[6-氰基-5-[(氧雜環己-4-基)胺基]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(15mg，39%)。HPLC：99.5%純度，RT=1.32min.MS：m/z=475.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.83(s,1 H),8.66-8.57(m,1 H),8.44-8.34(m,1 H),7.96-7.87(m,1 H),7.68-7.56(m,3 H),6.79-6.70(m,1 H),3.99-3.67(m,6 H),3.48-3.34(m,2 H),2.95(s,3 H),2.82(s,3 H),1.92-1.51(m,4 H).
實施例65：5-(2-[[5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(65)：
使用方法B、15及28，由5-溴-2-硝基吡啶、1-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌及5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，31%至53%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之黃色固體(25mg，1%於5步驟)。HPLC：99.7%純度，RT=1.17min.MS：m/z=472.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.58(s,1 H),8.59-8.51(m,2 H),8.51-8.41(m,1 H),8.15-8.05(m,1 H),8.05-7.97(m,1 H),7.59-7.39(m,3 H),4.99-4.88(m,1 H),3.94-3.81(m,2 H),3.63-3.49(m,2 H),3.18-3.08(m,4 H),2.49-2.43(m,4 H),2.23(s,3 H),2.10-1.99(m,2 H),1.76-1.63(m,2 H).
實施例66：5-{2-[6-(4-甲基-哌 -1-基)-吡啶-3-基胺 基]-嘧啶-4-基}-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈(66)：
使用方法28，由5-(2-氯-嘧啶-4-基)-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈及6-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶-3-基胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，31%至53%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之白色固體.MS：m/z=472.8[M+H]+.
實施例67：5-{5-氟-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈(67)
使用方法34及28，由2,4-二氯-5-氟-嘧啶(2.60g；15.57mmol；1.00eq.)、2-(氧雜環己-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲腈(5.13g；15.57mmol；1.00eq.)及6-甲氧基-5-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺製備標題化合物之白色固體(25mg，10%於2步驟)。MS：m/z=520.5[M+H]+.
實施例68：6-([4-[6-氰基-5-(氧雜環戊-3-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺68：
使用方法K，由氧雜環戊-3-醇及6-[[4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二 甲基吡啶-3-甲醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，37%至39%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-([4-[6-氰基-5-(氧雜環戊-3-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(19mg，31%)。HPLC：99.0%純度，RT=1.18min.MS：m/z=462.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.99(s,1 H),8.77-8.61(m,2 H),8.10-8.00(m,1 H),7.98-7.88(m,1 H),7.76-7.62(m,2 H),5.42-5.34(m,1 H),4.04-3.75(m,7 H),2.97(s,3 H),2.84(s,3 H),2.46-1.99(m,2 H).
實施例69：6-[(4-[3-氰基-4-[(1-甲基吖呾-3-基)氧基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺69：
使用方法28及K，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈、6-胺基-2-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺及1-甲基吖呾-3-醇 鹽酸鹽製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水 (具有0.05% NH3.H2O)，35%至65%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-[(4-[3-氰基-4-[(1-甲基吖呾-3-基)氧基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(11mg，11%於2步驟)。HPLC：98.5%純度，RT=2.37min.MS：m/z=460.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.87(s,1 H),8.69-8.58(m,2 H),8.53-8.42(m,1 H),7.95-7.86(m,1 H),7.69-7.57(m,2 H),7.20(d,J=9.0Hz,1 H),5.11-4.97(m,1 H),3.92(s,3 H),3.86-3.75(m,2 H),3.16-3.05(m,2 H),2.97(s,3 H),2.83(s,3 H),2.33(s,3 H).
實施例70：6-[(4-[3-氰基-4-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽70：
使用方法K，由6-[[4-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-2-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺及1-甲基吡咯啶-3-醇製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，35%至65%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-[(4-[3-氰基-4-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶 -3-甲醯胺 鹽酸鹽之黃色固體(25mg，28%)。HPLC：98.2%純度，RT=1.24min.MS：m/z=488.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.77-8.56(m,3 H),7.88-7.74(m,2 H),7.63-7.48(m,1 H),7.27-7.15(m,1 H),5.20-4.92(m,1 H),4.12(s,3 H),4.06-3.80(m,2 H),3.60-3.51(m,1 H),3.38-3.29(m,1 H),3.09(s,3 H),2.93(s,6 H),2.55-1.90(m,5 H).
實施例71：6-[(4-[3-氰基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽71：
使用方法K，由6-[[4-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-2-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺及1-甲基哌啶-4-醇製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，5%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-[(4-[3-氰基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之黃色固體(25mg，26%)。HPLC：96.2%純度，RT=2.04min.MS：m/z=515.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.52-8.35(m,3 H),7.86-7.78(m, 2 H),7.60-7.51(m,1 H),7.24-7.18(m,1 H),5.16-4.9(m,1 H),4.12(s,3 H),3.68-3.64(m,2 H),3.54-3.49(m,1 H),3.35-3.20(m,1 H),3.08(s,3 H),2.94(s,6 H),2.50-2.02(m,4 H).
實施例72：6-([4-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺72：
使用方法28及17，由4-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及6-氯-2-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，32%至33%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-([4-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(20mg，11%於2步驟)。HPLC：99.1%純度，RT=1.51min.MS：m/z=474.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1 H),8.69-8.56(m,2 H),8.53-8.43(m,1 H),7.96-7.87(m,1 H),7.70-7.58(m,2 H),7.56-7.46(m,1 H),4.86-4.73(m,1 H),3.92(s,3 H),3.05-2.91(m,5 H),2.83(s,3 H),2.68-2.55(m,2 H),2.01-1.90(m,2 H),1.64-1.49(m,2 H).
實施例73：6-[[4-(3-氰基-4-[[1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-2-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺73：
使用方法A，由2-羥乙酸及6-([4-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，32%至37%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-[[4-(3-氰基-4-[[1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-2-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(25mg，29%)。HPLC：98.9%純度，RT=2.81min.MS：m/z=532.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1 H),8.70-8.58(m,2 H),8.56-8.46(m,1 H),7.96-7.87(m,1 H),7.70-7.52(m,3 H),5.05-4.99(m,1 H),4.63-4.53(m,1 H),4.18-4.09(m,2 H),3.92(s,3 H),3.82-3.35(m,4 H),2.97(s,3 H),2.83(s,3 H),2.03-1.96(m,2 H),1.74-1.68(m,2 H).
實施例74：6-[[4-(3-氰基-4-[[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-2-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶 -3-甲醯胺74：
使用方法K及17，由6-(4-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-2-基胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺及(順+/-)-第三丁基3-氟-4-羥哌啶-1-甲酸酯製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，34%至35%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-[[4-(3-氰基-4-[[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-2-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(18mg，41%於2步驟)。HPLC：99.6%純度，RT=1.26min.MS：m/z=492.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.88(s,1 H),8.70-8.42(m,3 H),7.95-7.84(m,1 H),7.69-7.50(m,3 H),5.12-4.95(m,1 H),4.92-4.70(m,1 H),3.90(s,3 H),3.17-3.05(m,1 H),2.95(s,3 H),2.81-2.76(m,5 H),2.68-2.54(m,1 H),1.94-1.72(m,2 H).
實施例75：6-[[4-(3-氰基-4-[[(3R,4S)-3-氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-2-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽75：
使用方法A，由6-[[4-(3-氰基-4-[[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-2-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺及2-羥乙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，34%至35%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-[[4-(3-氰基-4-[[(3R,4S)-3-氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-2-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽之黃色固體(42mg，71%)。HPLC：97.4%純度，RT=2.30min.MS：m/z=550.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.41(br s,1 H),8.63(d,J=5.4Hz,1 H),8.54(s,1 H),8.47-8.40(m,1 H),7.84(d,J=8.1Hz,1 H),7.66-7.52(m,3 H),5.16-4.86(m,2 H),4.20-4.10(m,2 H),4.00-3.74(m,4 H),3.69-3.61(m,2 H),3.37-3.26(m,1 H),2.94-2.87(br s,6 H),2.02-1.93(m,2 H).
實施例76：6-[(4-[3-氰基-4-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺76：
使用方法K及17，由3,3-二氟-4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯及6-[[4-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-2-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，35%至55%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-[(4-[3-氰基-4-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(22mg，11%於2步驟)。HPLC：99.4%純度，RT=0.92min.MS：m/z=510.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1 H),8.70-8.60(m,2 H),8.56-8.48(m,1 H),7.95-7.88(m,1 H),7.68-7.61(m,3 H),5.29-5.20(m,1 H),3.92(s,3 H),3.25-2.62(m,10 H),2.16-1.77(m,2H).
實施例77：6-([4-[3-氰基-4-([1-[(1,3- 唑-4-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺77：
使用方法A，由1,3-唑-4-甲酸及6-([4-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，35%至43%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-([4-[3-氰基-4-([1-[(1,3-唑-4-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(34mg，30%)。HPLC：98.0%純度，RT=1.38min.MS：m/z=569.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1 H),8.74-8.47(m,5 H),7.96-7.87(m,1 H),7.70-7.53(m,3 H),5.10-5.04(m,1 H),4.22-3.49(m,7 H),2.97(s,3 H),2.83(s,3 H),2.10-2.03(m,2 H),1.82-1.75(m,2 H).
實施例78：6-([4-[3-氰基-4-([1-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺78：
使用方法A，由5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸及6-([4-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，25%至49%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-([4-[3-氰基-4-([1-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(36mg，31%)。HPLC：97.4%純度，RT=1.26min.MS：m/z=583.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 14.06(s,1 H),9.90(s,1 H),8.77-8.43(m,3 H),7.96-7.87(m,1 H),7.70-7.53(m,3 H),5.20-4.97(m,1 H),4.13-3.58(m,7 H),2.97(s,3 H),2.83(s,3 H),2.37(s,3 H),2.08-2.01(m,2 H),1.81-1.74(m,2 H).
實施例79：6-([4-[3-氰基-4-([1-[(1,3- 唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺79：
使用方法A，由1,3-唑-5-甲酸及6-([4-[3- 氰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，35%至42%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-([4-[3-氰基-4-([1-[(1,3-唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(35mg，17%)。HPLC：97.6%純度，RT=1.35min.MS：m/z=569.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1 H),8.69-8.48(m,4 H),7.97-7.87(m,1 H),7.75(s,1 H),7.70-7.54(m,3 H),5.12-5.05(m,1 H),3.96-3.83(m,5 H),3.73-3.67(m,2 H),2.97(s,3 H),2.83(s,3 H),2.12-2.05(m,2 H),1.86-1.79(m,2 H).
實施例81：2-[(1-甲基吖呾-3-基)氧基]-5-(2-[[5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈81：
使用方法K，由1-甲基吖呾-3-醇鹽酸鹽及2-氟-5-(2-[[5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具 有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，34%至35%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(1-甲基吖呾-3-基)氧基]-5-(2-[[5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之黃色固體(18mg，17%)。HPLC：99.2%純度，RT=2.61min.MS：m/z=457.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.59(s,1 H),8.65-8.38(m,3 H),8.15-7.98(m,2 H),7.52-7.39(m,2 H),7.23-7.13(m,1 H),5.10-4.96(m,1 H),3.85-3.73(m,2 H),3.18-3.03(m,6 H),2.51-2.44(m,4 H),2.31(s,3 H),2.23(S,3 H).
實施例82：5-(2-[[5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]苯甲腈 鹽酸鹽82：
使用方法K、17及27，由2-氟-5-(2-(5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈、(HCHO)n及3-羥吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱， XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，30%至50%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]苯甲腈 鹽酸鹽之橘色固體(25mg，13.3%於3步驟)。HPLC：99.9%純度，RT=0.79min.MS：m/z=471.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.78-8.70(m,1 H),8.63-8.48(m,2 H),8.24-8.13(m,1 H),7.99-7.92(m,1 H),7.81-7.72(m,1 H),7.54-7.35(m,2 H),5.52-5.46(m,1 H),4.18-3.79(m,4 H),3.73-3.46(m,3 H),3.48-3.27(m,5 H),3.12(s,1.2 H),3.04(s,1.8 H),3.02(s,3 H),2.91-2.75(m,0.6 H),2.57-2.17(m,1.4 H).
實施例83：5-(2-[[5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯甲腈83：
使用方法28、K、27及17，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈、5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-胺、4- 羥哌啶-1-甲酸第三丁酯及POM製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，35%至36%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯甲腈之黃色固體(25mg，4%於4步驟)。HPLC：99.8%純度，RT=2.08min.MS：m/z=485.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.59(s,1 H),8.58-8.41(m,3 H),8.16-7.97(m,2 H),7.53-7.39(m,3 H),4.79-4.70(m,1 H),3.18-3.08(m,4 H),2.67-2.38(m,6 H),2.37-2.13(m,8 H),2.06-1.89(m,2 H),1.83-1.64(m,2 H).
實施例84：2-[[(3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈84：
使用方法K、17及27，由2-氟-5-(2-(5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈、 (3R,4S)-第三丁基3-氟-4-羥哌啶-1-甲酸酯及POM製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，34%至35%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[(3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之棕色固體(26mg，8.6%於3步驟)。HPLC：99.3%純度，RT=3.09min.MS：m/z=503.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.57(s,1 H),8.58-8.52(m,2 H),8.49-8.42(m,1 H),8.10(d,J=9.0Hz,1 H),8.04-7.98(m,1 H),7.61-7.41(m,3 H),5.09-4.82(m,2 H),3.16-3.09(m,4 H),2.89-2.56(m,3 H),2.51-2.43(m,4 H),2.36-2.31(m,1 H),2.27-2.20(m,6 H),2.10-1.82(m,2 H).
實施例85：2-[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(2-[[5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈85：
使用方法K及14，由2-氟-5-(2-(5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈、3,3-二氟-4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯及福馬林製備標題化合物，在 下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至50%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(2-[[5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之棕色固體(22mg，16%於2步驟)。HPLC：92.1%純度，RT=1.57min.MS：m/z=521.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.66(s,1 H),8.70-8.40(m,3 H),8.16-8.00(m,2 H),7.75-7.34(m,3 H),5.22-5.06(m,1 H),3.18-3.08(m,4 H),3.01-2.38(m,8 H),2.32-2.20(m,6 H),2.14-1.86(m,2 H).
實施例86：5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基吖呾-3-基)氧基]苯甲腈86：
使用方法D、28及K，由2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲腈、2,4-二氯嘧 啶、6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-胺及1-甲基吖呾-3-醇製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，40%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基吖呾-3-基)氧基]苯甲腈之黃色固體(11mg，2.8%於3步驟)。HPLC：90.9%純度，RT=1.84min.MS：m/z=487.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,甲醇-d 4)δ 8.57-8.38(m,3 H),7.94-7.85(m,1 H),7.40-7.31(m,2 H),7.14-7.04(m,1 H),5.18-5.11(m,1 H),4.20-4.07(m,2 H),3.99(s,3 H),3.70-3.63(m,2 H),3.22-3.15(m,4 H),3.05-2.99(m,4 H),2.68-2.59(m,6 H).
實施例87：5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]苯甲腈87：
使用方法K，由1-甲基吡咯啶-3-醇及2-氟-5-(2-(6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，35%至65%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]苯甲腈之黃色固體(16mg，28%)。HPLC：97.7%純度，RT=1.01min.MS：m/z=501.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.52-8.36(m,3 H),7.86(d,J=8.3Hz,1 H),7.36-7.18(m,2 H),5.16-5.09(m,1 H),3.96(s,3 H),3.15-2.79(m,7 H),2.71-2.45(m,6 H),2.40(s,3 H),2.34(s,3 H),2.11-2.01(m,1 H).
實施例88：5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯甲腈88：
使用方法K，由1-甲基哌啶-4-醇及2-氟-5-(2-(6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，35%至65%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧 基]苯甲腈之黃色固體(13mg，22%)。HPLC：96.2%純度，RT=2.04min.MS：m/z=515.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,甲醇-d 4)δ 8.52-8.35(m,3 H),7.86(d,J=8.4Hz,1 H),7.40-7.27(m,3 H),4.77(br s,1 H),3.96(s,3 H),3.08-3.02(m,4 H),2.83-2.41(m,8 H),2.34(br s,6 H),2.09-2.03(m,2 H),1.98-1.91(m,2 H).
實施例89：5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈89：
使用方法K、G、R、37及17，由5-溴-2-氟苯甲腈、4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯、BPD、4-氯嘧啶-2-胺及1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，34%至36%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈之黃色固體(25mg，13.6%於5步驟)。HPLC：98.5%純度，RT=0.71min.MS：m/z=501.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.51-8.34(m,3 H),7.90-7.80(m,1 H),7.40-7.26(m,3 H),4.85-4.71(m,1 H),3.95(s,3 H),3.22-2.97(m,6 H),2.89-2.73(m,2 H),2.64-2.58(m,4 H),2.33(s,3 H),2.13-2.00(m,2 H),1.89-1.74(m,2 H).
實施例90：2-[[1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈90：
使用方法A，由5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈及2-羥乙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，39%至41%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之黃色固體(24mg，23%)。HPLC：93.5%純度，RT=2.50min.MS：m/z=559.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.35(s,1 H),8.60-8.43(m,3 H),7.76-7.67(m,1 H),7.59-7.46(m,2 H),7.29-7.19(m,1 H),5.02-4.96(m,1 H),4.60-4.50(m,1 H),4.15-4.07(m,2 H),3.88(s,3 H),3.82-3.35(m,4 H), 2.96-2.90(m,4 H),2.47-2.40(m,4 H),2.20(s,3 H),2.10-1.56(m,4 H).
實施例91：2-[[1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈 鹽酸鹽91：
使用方法A，由5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈及2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，25%至55%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈 鹽酸鹽之橘色固體(14mg，12%)。HPLC：95.2%純度，RT=4.23min.MS：m/z=573.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.77-8.60(m,3 H),7.93-7.84(m,1 H),7.63-7.52(m,2 H),6.99-6.90(m,1 H),5.15-5.09(m,1 H),4.22(s,3 H),4.08-3.51(m,9 H),3.42-3.32(m,2 H),3.23-3.08(m,2 H),3.00(s,3 H),2.31-1.76(m,4 H),1.43-1.36(m,3 H).
實施例92：5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶 -2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-([1-[(1,3- 唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯甲腈92：
使用方法A，由5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈及1,3-唑-5-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，39%至40%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-([1-[(1,3-唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯甲腈之黃色固體(24mg，26%)。HPLC：98.1%純度，RT=2.74min.MS：m/z=596.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.53-8.39(m,3 H),8.33(s,1 H),7.91-7.81(m,1 H),7.67(s,1 H),7.47-7.27(m,4 H),5.10-4.97(m,1 H),3.99-3.87(m,7 H),3.20-2.94(m,5 H),2.70-2.50(m,4 H),2.33(s,3 H),2.20-1.85(m,4 H).
實施例93：5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-([1-[(1,3- 唑-4-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯甲腈93：
使用方法A，由5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈及1,3-唑-4-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，42%至42%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-([1-[(1,3-唑-4-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯甲腈之黃色固體(27mg，24%)。HPLC：97.3%純度，RT=2.79min.MS：m/z=596.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.53-8.32(m,5 H),8.26-8.19(m,1 H),7.91-7.81(m,1 H),7.46-7.27(m,4 H),5.05-4.98(m,1 H),4.24-3.78(m,7 H),3.18-2.89(m,4 H),2.64-2.58(m,4 H),2.33(s,3 H),2.21-1.82(m,4 H).
實施例94：5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-([1-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯甲腈94：
使用方法A，由5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈及5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，33%至37%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-([1-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯甲腈之黃色固體(34mg，15%)。HPLC：98.1%純度，RT=1.07min.MS：m/z=610.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 14.09(s,1 H),9.40(s,1 H),8.67-8.46(m,3 H),7.79-7.70(m,1 H),7.62-7.49(m,2 H),7.32-7.23(m,1 H),5.10-5.03(m,1 H),4.16-3.55(m,7 H),2.98(br s,4 H),2.59-2.52(m,4 H),2.38(s,3 H),2.29(s,3 H),2.08-2.02(m,2 H),1.87-1.65(m,2 H).
實施例95：(3R,4S)-4-[2-氰基-4-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯95：
使用方法K及17，由2-氟-5-(2-(6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈及(3R,4S)-第三丁基3-氟-4-羥哌啶-1-甲酸酯製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，50%至70%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得(3R,4S)-4-[2-氰基-4-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯之淡黃色固體(63mg，33%於2步驟)。HPLC：98.2%純度，RT=0.93min.MS：m/z=519.6[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.49-8.31(m,3 H),7.87-7.77(m,1 H),7.45-7.21(m,3 H),5.05-4.80(m,2 H),3.93(s,3 H),3.38-3.27(m,1 H),3.15-2.90(m,6 H),2.85-2.57(m,5 H),2.38(s,3 H),2.18-1.82(m,2 H).
實施例96：2-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(2-((6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈96：
使用方法K及14，由2-氟-5-(2-(6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈、(3R)-第三丁基3-氟-4-羥哌啶-1-甲酸酯及(HCHO)n製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，35%至47%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(2-((6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈之黃色固體(29mg，17%於2步驟)。HPLC：97.6%純度，RT=2.90min.MS：m/z=553.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.52-8.34(m,3 H),7.89-7.80(m,1 H),7.44-7.26(m,3 H),4.99-4.93(m,2 H),3.95(s,3 H),3.16-2.81(m,5 H),2.79-2.42(m,7 H),2.35(s,3 H),2.33(s,3 H),2.24-1.85(m,2 H).
實施例97：2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈97：
使用方法K及17，由2-氟-5-(2-(6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈及3,3-二氟-4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，37%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之白色固體(37mg，22%於2步驟)。HPLC：99.3%純度，RT=2.03min.MS：m/z=537.6[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.56-8.35(m,3 H),7.94-7.84(m,1 H),7.52-7.28(m,3 H),5.12-5.05(m,1 H),3.97(s,3 H),3.39-3.28(m,8 H),3.27-3.04(m,3 H),2.93-2.87(m,4 H),2.17-2.11(m,2 H).
實施例98：2-[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈98：
方法14
在含4-[2-氰基-4-(2-{[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基}嘧啶-4-基)苯氧基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯之HCOOH(10mL)溶液中，於室溫添加福馬林(100當量)，將所產生的混合物於140℃攪拌1.5小時。當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮，並在下列條件下將殘餘物以prep-HPLC純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，38%至45%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之黃色固體(29mg，59%)。HPLC：96.0%純度，RT=3.03min.MS：m/z=551.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.51-8.33(m,3 H),7.87-7.77(m,1 H),7.48-7.38(m,1 H),7.34-7.24(m,2 H),5.00-4.89(m,1 H),3.95(s,3 H),3.13-2.76(m,6 H),2.68-2.50(m,6 H),2.37(s,3 H),2.32(s,3 H),2.16-2.10(m,2 H).
實施例99：2-[[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈99：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈及2-羥乙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之淡黃色固體(226mg，22%於2步驟)。HPLC：99.0%純度，RT=6.90min.MS：m/z=595.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.37(s,1 H),8.64-8.47(m,3 H),7.80-7.61(m,2 H),7.58-7.49(m,1 H),7.31-7.21(m,1 H),5.43-5.32(m,1 H),4.91-4.84(m,1 H),4.25-3.40(m,9 H),2.98-2.91(m,4 H),2.48-2.42(m,4 H),2.30-1.74(m,5 H).
藉由在下列條件下掌性prep-HPLC分離獲得標題化合物：管柱，CHIRALPAK ID-3,0.46 x 10cm,3um；移動相，含MtBE(具有0.1% DEA)之EtOH，92%等強度於30分鐘內；偵測器，UV 254nm。
實施例100：2-[[(4S)-3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2- 基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈100：(73mg，37%，黃色固體)HPLC：97.8%純度，RT=3.76min.MS：m/z=595.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.37(s,1 H),8.65-8.47(m,3 H),7.79-7.48(m,3 H),7.31-7.21(m,1 H),5.45-5.31(m,1 H),4.93-4.85(m,1 H),4.37-3.39(m,9 H),3.00-2.92(m,4 H),2.50-2.42(m,4 H),2.30-1.78(m,5 H).
實施例101：2-[[(4R)-3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈101：：(67mg，34%，黃色固體)HPLC：97.6%純度，RT=9.74min.MS：m/z=595.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.38(s,2 H),8.65-8.47(m,6 H),7.78-7.62(m,4 H),7.54(d,J=5.2Hz,2 H),7.26(d,J=8.3Hz,2 H),5.45-5.31(m,1 H),4.89(br s,1 H),4.28-3.41(m,9 H),2.98-2.92(m,7 H),2.49-2.42(m,7 H),2.22(s,5 H).
實施例102. 2-[3,3-二氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[5-((S)-3,4-二甲基-哌 -1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈102
使用方法A，由2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[5-((S)-3,4-二甲基-哌-1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈 鹽酸鹽(127mg)、(R)-2-羥-丙酸(19.48mg)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(98mg)及乙基-二異丙基-胺(0.11mL)合成標題化合物(177mg)，65%產率。m/z：623(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.38(s,1H),8.62-8.58(m,2H),8.53(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=9.2Hz,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),5.49-5.33(m,1H),5.25-5.08(m,2H),4.97(p,J=6.7Hz,0H),4.51(d,J=9.3Hz,1H),4.21(d,J=6.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.90(d,J=11.3Hz,1H),2.83-2.60(m,1H),2.66-2.39(m,7H),2.33(s,3H),2.12(d,J=37.0Hz,1H),1.56-1.19(m,3H),1.26(dd,J=22.8,6.7Hz,5H),1.07(d,J=5.3Hz,3H).
實施例103：2-[3,3-二氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[5-((R)-3,4-二甲基-哌 -1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈103
使用方法A，由2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[5-((R)-3,4-二甲基-哌-1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈 鹽酸鹽(86mg)、(R)-2-羥-丙酸(13mg)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(66mg)及乙基-二異丙基-胺(56mg)合成標題化合物(24.5mg)，27%產率。m/z：623(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.35(s,1H),8.63-8.49(m,3H),8.28(s,1H),7.70(dd,J=25.9,8.6Hz,2H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),5.38(dd,J=13.4,7.3Hz,1H),4.51(q,J=6.5Hz,1H),3.91(s,4H),3.21(dd,J=27.3,10.9Hz,2H),2.84-2.59(m,2H),2.51(p,J=1.8Hz,2H),2.22(s,3H),1.23(d,J=6.4Hz,3H),1.02(d,J=6.1Hz,3H).
實施例104：2-[3,3-二氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈104
使用方法A，由2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈 鹽酸鹽(80mg)、(R)-2-羥-丙酸(13mg)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(63mg)及乙基-二異丙基-胺(54mg)合成標題化合物(24.3mg)，29%產率。m/z：609(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.35(d,J=2.2Hz,1H),8.63-8.57(m,2H),8.53(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.67(dd,J=9.3,1.9Hz,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),5.37(d,J=13.7Hz,1H),5.22(s,1H),4.51(s,1H),3.91(s,3H),2.96(s,4H),2.52-2.43(m,6H),2.24(s,3H),1.23(dd,J=6.7,3.3Hz,4H).
實施例105. 2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[5-((S)-3,4-二甲基-哌 -1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈105
使用方法A，由2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[5-((S)-3,4-二甲基-哌-1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈 鹽酸鹽(127mg)、(S)-2-羥-丙酸(19.48mg)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(98mg)及乙基-二異丙基-胺(0.11mL)合成標題化合物(66mg)，44%產率。m/z：623(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.38(s,1H),8.62-8.58(m,2H),8.53(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=9.2Hz,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),5.49-5.33(m,1H),5.25-5.08(m,2H),4.97(p,J=6.7Hz,0H),4.51(d,J=9.3Hz,1H),4.21(d,J=6.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.90(d,J=11.3Hz,1H),2.83-2.60(m,1H),2.66-2.39(m,7H),2.33(s,3H),2.12(d,J=37.0Hz,1H),1.56-1.19(m,3H),1.26(dd,J=22.8,6.7Hz,5H),1.07(d,J=5.3Hz,3H).
實施例106：2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[5-((R)-3,4-二甲基-哌 -1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈106
使用方法A，由2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[5-((R)-3,4-二甲基-哌-1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈 鹽酸鹽(86mg)、(S)-2-羥-丙酸(13mg)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(66mg)及乙基-二異丙基-胺(56mg)合成標題化合物(19.3mg)，21%產率。m/z：623(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.35(s,1H),8.63-8.49(m,3H),8.28(s,1H),7.70(dd,J=25.9,8.6Hz,2H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),5.38(dd,J=13.4,7.3Hz,1H),4.51(q,J=6.5Hz,1H),3.91(s,4H),3.21(dd,J=27.3,10.9Hz,2H),2.84-2.59(m,2H),2.51(p,J=1.8Hz,2H),2.22(s,3H),1.23(d,J=6.4Hz,3H),1.02(d,J=6.1Hz,3H).
實施例107：2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈107
根據實施例9所述程序，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(78.5mg，0.15mmol)、(S)-2-羥-丙酸(14.28mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(66.70mg；0.21mmol；1.75eq.)及乙基-二異丙基-胺(0.08mL)合成標題化合物(19.6mg)，92%產率。m/z：609(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.36(s,1H),8.64-8.49(m,3H),7.70(dd,J=24.4,8.8Hz,2H),7.54(d,J=5.3Hz,1H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),5.42-5.34(m,1H),5.22(d,J=6.8Hz,1H),4.51(s,1H),4.17(s,1H),3.91(s,4H),3.65(s,1H),2.96(s,4H),2.46(s,4H),2.23(s,3H),1.26-1.13(m,4H).
實施例108：2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[5-((R)-2,4-二甲基-哌 -1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈108
(R)-1-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2,4-二甲基-哌
在含(R)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-2,4-二甲基-哌(4600.00mg；20.79mmol；1.00eq.)之DMF(30mL)溶液中，冷卻至-50℃，然後逐滴添加含1-溴-吡咯啶-2,5-二酮(4439.57mg；24.94mmol；1.20eq.)之DMF(10mL)，所產生的溶液於此溫度攪拌2小時。添加200mL之水並移除冷卻浴，添加碳酸鉀水溶液將溶液中和至pH 8-9並將混合物以EtOAc(3x 200mL)萃取。合併之有機層在MgSO4上乾燥，過濾並濃縮。粗產物在矽凝膠上(Hex/EtOAc由0%至100%含1%三乙基胺)經過快速層析純化，以提供所欲之產物(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2,4-二甲基-哌(4150.00mg；13.82mmol)，66%產率。m/z 301(M+H)
4-(2-氰基-4-{2-[5-((R)-2,4-二甲基-哌 -1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將微波小管中之4-[4-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-氰基-苯氧基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(200.00mg；0.46mmol；1.00eq.)、(R)小(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2,4-二甲基-哌(417.48mg；1.39mmol；3.00eq.)、4,5-雙-聯苯基膦-9,9-二甲基-9H-(90mg，0.14mmol；0.30eq.)及Cs2CO3(476.97mg；1.39mmol；3.00eq.)之二烷(10mL)混合物以氬氣沖洗3分鐘，然後添加Pd2(dba)3CHCl3(101.02mg；0.09mmol；0.20eq.)。反應混合物於100℃加熱5小時，將反應混合物過濾及濃縮。將粗產物溶於DMF(4mL)及並載入逆相HPLC，以提供4-(2-氰基-4-{2-[5-((S)-2,4-二甲基-哌-1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(200.00mg；0.18mmol)，62%產率。m/z：651(M+H)+.
2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[5-((R)-2,4-二甲基-哌 -1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
根據方法34所述程序，使用4-(2-氰基-4-{2-[5-((R)-2,4-二甲基-哌-1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三 丁酯(1200mg)及含HCl之二烷(4M，25mL)合成標題化合物(500mg)，47%產率。m/z：551(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.22(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),0.82(3H).
實施例109：2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[5-((S)-2,4-二甲基-哌 -1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈109
根據實施例108所述程序製備標題化合物，其藉由偶合(S)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-2,4-二甲基-哌及4-[4-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-氰基-苯氧基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯，獲得4-(2-氰基-4-{2-[5-((S)-2,4-二甲基-哌-1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯，之後以HCl(4M於二烷中)處理。m/z：551(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.22(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H), 2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),0.82(3H).
實施例110：2-[3,3-二氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[5-((S)-2,4-二甲基-哌 -1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈110
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[5-((R)-2,4-二甲基-哌-1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(80mg)、DIPEA(94mg)、HATU(97mg)及(R)-2-羥-丙酸(26.18mg)合成標題化合物(56mg)，59%產率。m/z：623(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.38(1H),5.22(1H),4.53(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),1.25 93H),0.82(3H).
實施例111：2-[3,3-二氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[5-((S)-2,4-二甲基-哌 -1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈111
使用方法A，經由使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[5-((S)-2,4-二甲基-哌-1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(80.00mg；0.15mmol；1.00eq.)、(R)-2-羥-丙酸(26.18mg；0.29mmol；2.00eq.)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(96.94mg；0.25mmol；1.75eq.)及含乙基-二異丙基-胺(93.89mg；0.73mmol；5.00eq.)之DMF(3mL)製備標題化合物，粗產物於逆相HPLC上純化，提供2-[3,3-二氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[5-((S)-2,4-二甲基-哌-1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(25.90mg；0.04mmol)，28%產率。m/z：623(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.38(1H),5.22(1H),4.53(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),1.25 93H),0.82(3H).
實施例112：2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[5-((S)-2,4-二甲基-哌 -1-基)-6-甲氧基- 吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈112
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[5-((R)-2,4-二甲基-哌-1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(80mg)、DIPEA(94mg)、HATU(97mg)及(S)-2-羥-丙酸(26.18mg)合成標題化合物(90mg)，91%產率。m/z：623(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.38(1H),5.22(1H),4.53(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),1.25 93H),0.82(3H).
實施例113：2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[5-((S)-2,4-二甲基-哌 -1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈113
使用方法A，由2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧 基)-5-{2-[5-((S)-2,4-二甲基-哌-1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(80mg)、DIPEA(94mg)、HUTA(97mg)及(R)-2-羥-丙酸(26.18mg)合成標題化合物(40mg)，45%產率。m/z：623(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.38(1H),5.22(1H),4.53(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),1.25 93H),0.82(3H).
實施例114：2-[3,3-二氟-1-(2-羥-2-甲基-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[5-((R)-2,4-二甲基-哌 -1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈114
使用方法A，由2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[5-((R)-2,4-二甲基-哌-1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(80mg)、DIPEA(94mg)、HUTA(97mg)及2-羥-2-甲基-丙酸(30.25mg；0.29mmol；2.00eq.)合成標題化合物(17.6mg)，18%產率。m/z：637(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.43(1H),8.62(2H),8.53(1H),7.76(1H),7.65(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.65(1H),5.38(1H),5.22(1H),3.89(3H),3.13 (1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),1.37(6H),0.82(3H).
實施例115：2-[[(3R,4S)-3-氟-1-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈115：
方法N
1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌 ：在含3-溴-2-甲氧基吡啶(1.80g，9.59mmol)之甲苯(50mL)溶液中，於室溫添加1-(氧雜環丁-3-基)哌(1.85g，13.06mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(479mg，0.46mmol)、DavePhos(578mg，1.47mmol)及t-BuONa(1.41g，14.64mmol)，將所產生的混合物於60℃攪拌1.5小時。當反應完成時，在減壓下濃縮反應混合物並將殘餘 物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至70%梯度)沖提，產生1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌之棕色油狀物(1.28g，54%)。MS：m/z=250.1[M+H]+.
1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌 ：使用方法29，由1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌及NBS製備1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌，藉由快速層析純化最終產物，以含EtOAc之己烷(0%至70%梯度)沖提，產生1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌之黃色固體(1.46g，86%)。MS：m/z=327.9[M+H]+.
方法R
1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌 ：在含2-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲腈(1.71g，6.92mmol)之二烷(40mL)溶液中，於室溫添加4-氯嘧啶-2-胺(950mg，7.33mmol)、碳酸鈉溶液(1.4M於水中，10mL，14.00mmol)及Pd(PCy3)2Cl2(1.08g，1.47mmol)，將所產生的混合物於100℃攪拌3小時。當反應完成時，在減壓下濃縮反應混合物並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至100%梯度)沖提，產生5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈之黃色固體(990mg，66%)。MS：m/z=215.0[M+H]+.
(3R,4S)-4-[4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯：使用方法K，由(3R,4S)-3-氟-4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯及5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈製備(3R,4S)-4-[4-(2-胺基嘧啶-4- 基)-2-氰基苯氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯，產生(3R,4S)-4-[4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯之棕色油狀物(484mg，94%)。MS：m/z=414.4[M+H]+.方法37a
(3R,4S)-4-[2-氰基-4-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯：在含(3R,4S)-4-[4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(504mg，1.22mmol)之1,4-二烷(30mL)溶液中，於室溫添加1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌(866mg，2.64mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(133mg，0.13mmol)、Xantphos(4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽)(149mg，0.26mmol)及Cs2CO3(851mg，2.61mmol)，將所產生的混合物於90℃攪拌3小時。當反應完成時，在減壓下濃縮反應混合物並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至100%梯度)沖提，產生(3R,4S)-4-[2-氰基-4-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯之黃色固體(173mg，21%)。MS：m/z=661.3[M+H]+.
2-[[(3R,4S)-3-氟-1-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法35及A，由2-[[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧 基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及1H-1,2,3-三唑-5-甲酸製備2-[[(3R,4S)-3-氟-1-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，25%至34%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[(3R,4S)-3-氟-1-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(30mg，21%於2步驟)。HPLC：98.4%純度，RT=2.28min.MS：m/z=656.6[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.38(s,1 H),8.67-8.45(m,3 H),8.24(s,1 H),7.81-7.47(m,3 H),7.32-7.23(m,1 H),5.38-4.91(m,2.5 H),4.70-4.17(m,5.5 H),4.04-3.55(m,5 H),3.54-3.42(m,1 H),3.02-2.95(m,4 H),2.44-2.38(m,4 H),2.15-1.88(m,2 H).
實施例116：2-[(3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：116
(3R,4S)-4-[4-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-氰基-苯氧基]-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯 在含4-氯-嘧啶-2-基胺(0.50g；3.86mmol；1.00eq.)、(3R,4S)-4-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯氧基]-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.07g；4.63mmol；1.20eq.)及磷酸鉀(1.64g；7.72mmol；2.00eq.)混合物之壓力瓶中，添加N,N-二甲基-甲醯胺(15.00ml)及水(3.00ml)，反應混合物用氬氣噴射15分鐘。添加環戊基(聯苯基)磷烷；二氯鈀；鐵(0.56g；0.77mmol；0.20eq.)(Pd(dppf)，將反應混合物使用油浴於110℃加熱隔夜。過濾並以甲醇洗滌，移除溶劑並將粗產物於Intechim 120g管柱上使用乙酸乙酯-甲醇純化，獲得(3R,4S)-4-[4-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-氰基-苯氧基]-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.03g；64.5%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.38(d,J=5.1Hz,1H),8.34-8.26(m,1H),8.19(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.16(d,J=8.9Hz,1H),6.98(d,J=5.2Hz,1H),5.15(s,2H),4.92(d,J=5.2Hz,1H),4.76(d,J=46.0Hz,1H),3.96(s,1H),3.70(d,J=14.2Hz,2H),3.53(ddd,J=13.6,9.8,3.2Hz,1H),2.94(d,J=28.7Hz,1H),2.15(tt,J=9.8,4.7Hz,1H),1.50(s, 8H)。MS：m/z=414.2[M+H]+.
(3R,4S)-4-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯：在含(3R,4S)-4-[4-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-氰基-苯氧基]-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(275.00mg；0.67mmol；1.00eq.)、1-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-4-氧雜環丁-3-基-哌(218.30mg；0.67mmol；1.00eq.)、Xantphos(145.32mg；0.22mmol；0.33eq.)及Cs2CO3(456.24mg；1.33mmol；2.00eq.)之N,N-二甲基-甲醯胺(15.00ml)混合物的微波小管中以氬氣噴氣15分鐘，然後添加Pd2(dba)3CHCl3(79.72mg；0.07mmol；0.11eq.)。在微波照射下將反應混合物於100℃加熱1小時，過濾，移除DMF並添加乙酸乙酯至殘餘物以獲得固體。過濾並以乙酸乙酯洗滌，獲得(3R,4S)-4-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(330.00mg，65.3%)MS：m/z=661.3[M+H]+.
2-((3R,4S)-3-氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈 鹽酸鹽：將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(338.00mg；0.43mmol；1.00eq.)(84%純度)溶於二氯甲烷(50.00ml)，加入含氯化氫之二烷(1.07ml；2.15mmol；5.00eq.)，於室溫攪拌隔夜，產物2-((3R,4S)-3-氟-哌啶-4-基 氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈 鹽酸鹽(245.00mg；95%)沉澱為黃色固體。MS：m/z=561.3[M+H]+.
2-[(3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：將含2-((3R,4S)-3-氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈 鹽酸鹽(125.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、[二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基-銨六氟磷酸酯(HATU)(95.52mg；0.25mmol；1.20eq.)及乙基-二異丙基-胺(0.11ml；0.63mmol；3.00eq.)之N,N-二甲基-甲醯胺(3.00ml)混合物於室溫攪拌隔夜，將反應混合物在逆相HPLC上純化，獲得2-[(3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(15.00mg；11%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.36(d,J=2.3Hz,1H),8.29(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.32-7.19(m,2H),7.12(d,J=5.2Hz,1H),5.02(ddd,J=11.5,5.8,2.8Hz,1H),4.74(dd,J=6.6,2.6Hz,4H),4.54(q,J=6.6Hz,1H),4.46-4.08(m,1H),3.99(s,3H),3.90-3.45(m,4H),3.18(s,4H),2.64(d,J=6.9Hz,4H),2.37-2.16(m,1H),1.96(s,2H),1.40(dd,J=18.5,6.6Hz,3H)。MS：m/z=633.3[M+H]+.
實施例117：2-[(3S,4R)-3-氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：117
根據實施例116所述程序，使用4-氯-嘧啶-2-基胺、(3S,4R)-4-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯氧基]-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯、1-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-4-氧雜環丁-3-基-哌及(R)-2-羥-丙酸製備標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.36(d,J=2.2Hz,1H),8.28(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.88(d,J=8.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.35-7.16(m,2H),7.11(d,J=5.2Hz,1H),5.01(ddt,J=11.3,5.5,2.5Hz,1H),4.87(s,1H),4.80-4.64(m,4H),4.54(q,J=6.6Hz,1H),4.13(p,J=6.6,5.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.92-3.50(m,3H),3.13(s,4H),2.58(t,J=4.8Hz,3H),1.49-1.33(m,3H),1.27(d,J=10.2Hz,4H)。MS：m/z=633.3[M+H]+.
實施例118：2-[(3S,4R)-3-氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：118
將含2-((3S,4R)-3-氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈 鹽酸鹽(150.00mg；0.18mmol；1.00eq.)、(S)-2-羥-丙酸(20mg，0.22mmol)、[二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基-銨 六氟磷酸酯(HATU)(82.53mg；0.22mmol；1.20eq.)及乙基-二異丙基-胺(0.09m1；0.54mmol；3.00eq.)之N,N-二甲基-甲醯胺(3.00ml)混合物於室溫攪拌隔夜。粗產物在逆相HPLC上純化，獲得2-[(3S,4R)-3-氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(30.00mg；26%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.55(d,J=5.2Hz,1H),8.37(d,J=2.2Hz,1H),8.30(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.37-7.19(m,2H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),5.08-4.82(m,2H),4.74(d,J=6.6Hz,4H),4.53(t,J=13.0Hz,2H),3.99(s,3H),3.87-3.63(m,4H),3.18(s,4H),2.65(s,3H),2.27(d,J=15.3Hz,1H),2.03-1.86(m,1H),1.56(s,3H),1.41(d,J=6.6Hz,3H)。MS：m/z=633.2[M+H]+.
實施例119：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈119
使用方法N1、R1、37a、35，由3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶、1-(氧雜環丁-3-基)哌、4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯嘧啶-2-胺、1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈 之淡黃色固體(308mg，12%於5步驟)。HPLC：98.9%純度，RT=3.47min.MS：m/z=579.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.42(s,1 H),8.86-8.30(m,3 H),7.96-7.41(m,3 H),7.33-7.26(m,1 H),5.27-5.20(m,1 H),4.80-4.34(m,4 H),3.95-3.88(m,3 H),3.21-2.66(m,10 H),2.46-2.20(m,3 H),2.18-1.68(m,2 H).
實施例120：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈120：
使用方法A，由2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈及(S)-2-羥-丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(308mg，12%於5步驟)。HPLC：98.3%純度，RT=4.24min.MS：m/z=651.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.41(s,1 H),8.65-8.48(m,3 H),7.79-7.63(m,2 H),7.55(d,J=5.3Hz,1 H),7.28(d,J=8.3Hz,1 H),5.39(br s,1 H),5.29-5.19(m,1 H),4.62-4.41(m,5 H),4.29-3.54(m,7 H),3.53-3.41(m,1 H),3.02-2.95(m,4 H),2.44-2.38(m,4 H),2.25-1.80(m,2 H),1.23(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例121 & 122：2-[[(4S)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈& 2-[[(4R)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈121 & 122：
在下列條件下經由在掌性prep-HPLC分離2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈獲得標題化合物：管柱，CHIRALPAK IC-3，0.46 x 10cm，3um；移動相，含MtBE(具有0.1% DEA)之IPA，60%等強度於30分鐘內；偵測器，UV 254nm。
實施例121：(105mg，35%，淡黃色固體)HPLC：99.6%純度，RT=4.23min.MS：m/z=651.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.42(s,1 H),8.69-8.48(m,3 H),7.79-7.63(m,2 H),7.55(d,J=5.3Hz,1 H),7.28(d,J=8.3Hz,1 H),5.39(br s,1 H),5.25(br s,1 H),4.62-4.41(m,5 H),4.36-3.56(m,7 H), 3.54-3.41(m,1 H),3.02-2.95(m,4 H),2.46-2.37(m,4 H),2.28-1.77(m,2 H),1.23(d,J=6.4Hz,3 H).
實施例122：(124mg，42%，淡黃色固體)HPLC：99.5%純度，RT=4.22min.MS：m/z=651.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.42(s,1 H),8.66-8.48(m,3 H),7.79-7.63(m,2 H),7.55(d,J=5.3Hz,1 H),7.28(d,J=8.3Hz,1 H),5.40(s,1 H),5.26(d,J=6.7Hz,1 H),4.62-4.41(m,5 H),4.34-3.54(m,7 H),3.52-3.41(m,1 H),3.01-2.95(m,4 H),2.44-2.37(m,4 H),2.26-1.76(m,2 H),1.22(d,J=6.2Hz,4 H).
實施例123：2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-((S)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈123
(S)-4-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1-氧雜環丁-3-基-哌
將含(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲 基-哌(4000.00mg；13.98mmol；1.00eq.)、氧雜環丁烷-3-酮(2014.56mg；27.96mmol；2.00eq.)及乙酸(167.88mg；2.80mmol；0.20eq.)之THF(30mL)溶液於室溫攪拌隔夜。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(8887.40mg；41.93mmol；3.00eq.)並將混合物攪拌另3小時，移除溶劑並將粗產物於矽凝膠上經過快速層析純化(含EtOAc之己烷從0%至50%含0.1%三乙基胺)，提供(S)-4-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1-氧雜環丁-3-基-哌(3800.00mg；11.10mmol)，79%產率。m/z：343(M+H)+.
4-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-((S)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將於微波小瓶中含4-[4-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-氰基-苯氧基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(200.00mg；0.46mmol；1.00eq.)、(S)-4-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1-氧雜環丁-3-基-哌(158.65mg；0.46mmol；1.00eq.)、4,5-雙-聯苯基膦-9,9-二甲基-9H-(0.09ml；0.14mmol；0.30eq.)及Cs2CO3(317.98mg；0.93mmol；2.00eq.)之二烷混合物以氬 氣沖洗3分鐘，然後添加Pd2(dba)3CHCl3(101.02mg；0.09mmol；0.20eq.)，反應混合物於100℃加熱隔夜，過濾並移除溶劑，且藉由快速層析於矽凝膠上純化殘餘物(Hex：EtOAc由50：50至0：100，然後以含MeOH之EtOAc由0%至15%)，提供4-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-((S)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(260.00mg；0.38mmol)，81%產率。m/z：693(M+H)+.
2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-((S)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用4-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-((S)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1300.00mg；1.88mmol；1.00eq.)及含HCl之二烷(4M，10mL)合成標題化合物(340mg)，30%產率。m/z：593(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.22(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),0.82(3H).
實施例124：2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-((R)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈124
(R)-4-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1-氧雜環丁-3-基-哌
在含(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-哌(4000.00mg；13.98mmol；1.00eq.)、氧雜環丁烷-3-酮(2014.56mg；27.96mmol；2.00eq.)及乙酸(167.88mg；2.80mmol；0.20eq.)之THF(30mL)溶液中，於室溫攪拌隔夜，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(8887.40mg；41.93mmol；3.00eq.)，並將混合物攪拌另3小時。粗產物於矽凝膠上經過快速層析純化(含EtOAc之己烷，由0%至50%含0.1%三乙基胺)，提供(S)-4-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1-氧雜環丁-3-基-哌(4100.00mg；11.10mmol)，81%產率。m/z：343(M+H)+.
4-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-((R)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將在微波小瓶中之含4-[4-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-氰基-苯氧基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(200.00mg；0.46mmol；1.00eq.)、(R)-4-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1-氧雜環丁-3-基-哌(158.65mg；0.46mmol；1.00eq.)、4,5-雙-聯苯基膦-9,9-二甲基-9H-(0.09ml；0.14mmol；0.30eq.)及Cs2CO3(317.98mg；0.93mmol；2.00eq.)之二烷混合物以氬氣沖洗3分鐘，然後添加Pd2(dba)3CHCl3(101.02mg；0.09mmol；0.20eq.)，反應混合物於100℃加熱隔夜，過濾並移除溶劑，並將殘餘物溶於EtOAc且裝載於矽凝膠上快速層析(Hex：EtOAc由50：50至0：100，然後，含MeOH之EtOAc由0%至15%)，提供產物4-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-((S)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(240.00mg；0.38mmol)，75%產率。m/z：693(M+H)+.
2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-((R)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈
使用4-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-((R)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1150.00mg；1.88mmol；1.00eq.)及含HCl之二烷(4M,10mL)合成標題化合物(220mg)，21%產率。m/z：593(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.22(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),0.82(3H).
實施例125：2-[3,3-二氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-((S)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈125
使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-((S)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(70.00mg；0.12mmol；1.00eq.)、(R)-2-羥-丙酸(21.28mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(78.80mg；0.21mmol；1.75eq.)及乙 基-二異丙基-胺(76.33mg；0.59mmol；5.00eq.)合成標題化合物(41.7mg)，50%產率。m/z：665(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H).
實施例126：2-[3,3-二氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-((R)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈126
使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-((R)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(70.00mg；0.12mmol；1.00eq.)、(R)-2-羥-丙酸(21.28mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(78.80mg；0.21mmol；1.75eq.)及乙基-二異丙基-胺(76.33mg；0.59mmol；5.00eq.)合成標題化合物(31mg)，38%產率。m/z：665(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H), 7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H).
實施例127：2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-((S)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈127
使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-((S)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(70.00mg；0.12mmol；1.00eq.)、(S)-2-羥-丙酸(21.28mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(78.80mg；0.21mmol；1.75eq.)及乙基-二異丙基-胺(76.33mg；0.59mmol；5.00eq.)合成標題化合物(36.5mg)，44%產率。m/z：665(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H), 2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H).
實施例128：2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-((R)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈128
使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-((R)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(70.00mg；0.12mmol；1.00eq.)、(S)-2-羥-丙酸(21.28mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(78.80mg；0.21mmol；1.75eq.)及乙基-二異丙基-胺(76.33mg；0.59mmol；5.00eq.)合成標題化合物(42mg)，51%產率。m/z：665(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H).
實施例129：2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-((R)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2- 基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈129
(R)-4-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌
將含(R)-1-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-哌(2250.00mg；13.98mmol；1.00eq.)、氧雜環丁烷-3-酮(1133.56mg；27.96mmol；2.00eq.)及乙酸(94.88mg；2.80mmol；0.20eq.)之THF(30mL)溶液於室溫攪拌隔夜，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4999.40mg；41.93mmol；3.00eq.)並將混合物攪拌另3小時。移除溶劑並將粗產物於矽凝膠上經過快速層析純化(含EtOAc之己烷，由0%至50%含0.1%三乙基胺)，提供(R)-4-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌(4100.00mg；11.10mmol)，81%產率。m/z：343(M+H)+.
4-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-((R)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將在微波小瓶中含4-[4-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-氰基-苯氧基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(200.00mg；0.46mmol；1.00eq.)、(R)-4-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌(134.65mg；0.46mmol；1.00eq.)、4,5-雙-聯苯基膦-9,9-二甲基-9H-(101mg；0.14mmol；0.30eq.)及Cs2CO3(317.98mg；0.93mmol；2.00eq.)之二烷混合物以氬氣沖洗3分鐘，然後添加Pd2(dba)3CHCl3(101.02mg；0.09mmol；0.20eq.)。反應混合物於100℃加熱隔夜，過濾並移除溶劑，殘餘物於矽凝膠上藉由層析純化(Hex：EtOAc，由50：50至0：100，然後以含MeOH之EtOAc，由0%至15%)，提供產物4-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-((R)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(270.00mg；0.38mmol)，84%產率。m/z：693(M+H)+.
2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-((R)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈
使用4-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-((R)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4- 基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1350.00mg；1.95mmol；1.00eq.)及含HCl之二烷(4M,20mL)合成標題化合物(300mg)，23%產率。m/z：593(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(1H),4.50(2H),3.92(3H),3.43(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),0.82(3H).
實施例130：2-[3,3-二氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-((R)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈130
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-((R)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(80.00mg；0.12mmol；1.00eq.)、(R)-2-羥-丙酸(21.28mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(78.80mg；0.21mmol；1.75eq.)及乙基-二異丙基-胺(76.33mg；0.59mmol；5.00eq.)製備標題化合物(22.5mg)，21%產率。m/z：665(M+H). 1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H).
實施例131：2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-((S)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈131
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-((S)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(50.00mg；0.12mmol；1.00eq.)、(S)-2-羥-丙酸(15.28mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(56.80mg；0.21mmol；1.75eq.)及乙基-二異丙基-胺(54.33mg；0.59mmol；5.00eq.)合成標題化合物(4.1mg)，6.7%產率。m/z：665(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H), 4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H).
實施例132：2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-((R)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈132
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-((R)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(80.00mg；0.12mmol；1.00eq.)、(S)-2-羥-丙酸(21.28mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(78.80mg；0.21mmol；1.75eq.)及乙基-二異丙基-胺(76.33mg；0.59mmol；5.00eq.)合成標題化合物(24.9mg)，23%產率。m/z：665(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H), 2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H).
實施例133：2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙醯基)-3,3-二氟-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-((R)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈133
使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-((R)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(80.00mg；0.12mmol；1.00eq.)、(S)-2,3-二羥基-丙酸(25.06mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(78.80mg；0.21mmol；1.75eq.)及乙基-二異丙基-胺(76.33mg；0.59mmol；5.00eq.)合成標題化合物(13.1mg)，15%產率。m/z：681(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.41(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),2.02 (2H),0.82(3H).
實施例134：5-{2-[4-(4-環丙基-哌 -1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈134
使用方法28，由5-(2-氯-嘧啶-4-基)-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈(150.00mg；0.48mmol；1.00eq.)、4-(4-環丙基-哌-1-基)-苯基胺(103.23mg；0.48mmol；1.00eq.)製備標題化合物之白色固體(40mg，17%)。m/z：497.8(M+H)+.
實施例135：2-(氧雜環己-4-基氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈135：
使用方法28，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)、30%至47%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-(氧雜環己-4-基氧 基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(37mg，17%)。HPLC：98.1%純度，RT=3.03min.MS：m/z=513.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.42(s,1 H),8.54-8.37(m,3 H),7.69-7.48(m,3 H),7.42-7.34(m,1 H),6.98-6.86(m,2 H),5.01-4.87(m,1 H),4.61-4.42(m,4 H),3.94-3.81(m,2 H),3.62-3.39(m,3 H),3.15-3.05(m,4 H),2.46-2.36(m,4 H),2.11-1.98(m,2 H),1.78-1.60(m,2 H).
實施例136：2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈136
使用方法51、15、28、E及35，由1-(氧雜環丁-3-基)哌、1-氟-4-硝基苯、5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈及3,3-二氟-4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯製備標 題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至42%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(20mg，8.8%於5步驟)。HPLC：99.3%純度，RT=3.15min.MS：m/z=548.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.39(s,1 H),8.56-8.36(m,3 H),7.63-7.52(m,3 H),7.40-7.31(m,1 H),6.93-6.82(m,2 H),5.23-5.09(m,1 H),4.62-4.37(m,4 H),3.49-3.34(m,1 H),3.22-2.49(m,9 H),2.42-2.32(m,4 H),2.08-1.71(m,2 H).
實施例137：2-[[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈137：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及2-羥乙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，32%至39%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(25mg，24%)。HPLC：99.3%純度，RT=1.11min.MS：m/z=606.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.45(s,1 H),8.63-8.42(m,3 H),7.73-7.54(m,3 H),7.48-7.36(m,1 H),7.01-6.85(m,2 H),5.45-5.29(m,1 H),4.98-4.81(m,1 H),4.65-4.42(m,4 H),4.27-3.39(m,7 H),3.20-3.03(m,4 H),2.45-2.35(m,4 H),2.25-1.80(m,2 H).
實施例138：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈138：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相， 含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，31%至35%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(33mg，31%)。HPLC：97.9%純度，RT=3.93min.MS：m/z=620.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.43(s,1 H),8.58-8.42(m,3 H),7.71-7.57(m,3 H),7.44-7.36(m,1 H),6.97-6.87(m,2 H),5.50-5.13(m,2 H),4.63-4.42(m,5 H),4.34-3.37(m,5 H),3.15-3.06(m,4 H),2.46-2.37(m,4 H),2.25-1.75(m,2 H),1.23(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例139及實施例140：2-[[(4S)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈& 2-[[(4R)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈139 & 140：
在下列條件下，藉由在掌性prep-HPLC上分離2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈，獲得二個非對映立體異構物：管柱，CHIRALPAK IF-3,0.46 x 10cm,3um；移動相，含MtBE(具有0.1% DEA)之MeOH、90%等強度於30分鐘內；偵測器，UV 254nm。
實施例139：2-[[(4S)-3,3-二氟-1-[(2S)-2- 羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：(100mg，40%，黃色固體)HPLC：97.1%純度，RT=6.44min.MS：m/z=620.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.45(s,1H),8.60-8.43(m,3 H),7.70-7.57(m,3 H),7.41(d,J=5.2Hz,1 H),6.96-6.88(m,2 H),5.43-5.32(m,1 H),5.24(d,J=6.9Hz,1 H),4.69-4.39(m,5 H),4.32-3.39(m,5 H),3.14-3.07(m,4 H),2.45-2.38(m,4 H),2.24-1.78(m,2 H),1.23(d,J=4.9Hz,3 H).
實施例140：2-[[(4R)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈(99mg，39%，黃色固體)HPLC：98.8%純度，RT=10.84min.MS：m/z=664.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.45(s,1H),8.58-8.45(m,3 H),7.70-7.58(m,3 H),7.41(d,J=5.2Hz,1 H),6.96-6.89(m,2 H),5.37(br s,1 H),5.26-5.19(m,1 H),4.62-4.44(m,5 H),4.28-3.39(m,5 H),3.14-3.07(m,4 H),2.45-2.37(m,4 H),2.24-1.82(m,2 H),1.22(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例141：2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈141：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，31%至35%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(25mg，24%)。HPLC：98.2%純度，RT=3.58min.MS：m/z=620.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.44(s,1 H),8.58-8.42(m,3 H),7.71-7.57(m,3 H),7.46-7.36(m,1 H),6.97-6.87(m,2 H),5.50-5.14(m,2 H),4.63-4.42(m,5 H),4.32-3.38(m,5 H),3.15-3.05(m,4 H),2.46-2.36(m,4 H),2.28-1.74(m,2 H),1.22(d,J=6.4Hz,3 H).
實施例142及143：2-[[(4S)-3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈& 2-[[(4R)-3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜 環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈142 & 143：
在下列條件下藉由在掌性prep-HPLC上分離2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈，獲得二個非對映立體異構物：管柱，CHIRALPAK IG-3,0.46 x 10cm,3um；移動相，含MtBE(具有0.1% DEA)之EtOH，70%等強度於30分鐘內；偵測器，UV 254nm。
實施例142：2-[[(4S)-3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈(61mg，25%，黃色固體)HPLC：97.9%純度，RT=4.27min.MS：m/z=619.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.45(s,1 H),8.58-8.42(m,3 H),7.71-7.56(m,3 H),7.41(d,J=5.2Hz,1 H),6.97-6.87(m,2 H),5.42-5.32(m,1 H),5.24(d,J=6.9Hz,1 H),4.63-4.42(m,5 H),4.32-3.37(m,5 H),3.15-3.05(m,4 H),2.46-2.36(m,4 H),2.23-1.79(m,2 H),1.22(d,J=6.4Hz,3 H).
實施例143：2-[[(4R)-3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：(77mg，31%，黃色固體)HPLC：99.8%純度，RT=4.29min.MS：m/z=620.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.45(s,1 H),8.58-8.42(m,3 H),7.71-7.57(m,3 H),7.41(d,J= 5.2Hz,1 H),6.97-6.87(m,2 H),5.40-5.34(m,1 H),5.22(d,J=6.9Hz,1 H),4.63-4.43(m,5 H),4.35-3.37(m,5 H),3.16-3.06(m,4 H),2.46-2.36(m,5 H),2.24-1.78(m,2 H),1.22(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例144：2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈144：
使用方法C、15、28、35，由5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶、4-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及2-羥丙酸製備標題化合物。HPLC：95.9%純度，RT=3.70min.MS：m/z=536.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.52(s,1 H),8.66-8.57(m,2 H),8.57-8.46(m,1 H),7.85-7.75(m,1 H),7.70-7.53(m,3 H),5.28-5.18(m,1 H),3.89(s,3 H),3.21-3.07(m,1 H), 3.0-2.82(m,4 H),2.73-2.62(m,2 H),2.19(s,3 H),2.13-1.78(m,5 H),1.72-1.54(m,4 H).
實施例145：2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-(2-[[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈145：
使用方法E、G、R1、28、35及A，由5-溴-2-氟苯甲腈、3,3-二氟-4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯、BPD、2,4-二氯嘧啶、4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Atlantis HILIC OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，25%至55%梯度於8分鐘 內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-(2-[[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之米白色固體(26mg，3.2%於6步驟)。HPLC：92.4%純度，RT=3.10min.MS：m/z=577.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.63(s,1 H),8.61-8.44(m,3 H),7.75-7.62(m,3 H),7.51-7.41(m,1 H),7.23-7.13(m,2 H),5.42-5.35(m,1 H),5.29-5.19(m,1 H),4.56-4.45(m,1 H),4.30-3.49(m,4 H),2.91-2.81(m,2 H),2.48-2.32(m,1 H),2.21-2.16(m,4 H),2.03-1.89(m,3 H),1.78-1.56(m,4 H),1.22(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例146：2-[[3,3-二氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈146：
使用方法A，由2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈及2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器， UV 254nm，2-[[3,3-二氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之米白色固體(16mg，1.2%於5步驟)。HPLC：91.0%純度，RT=4.49min.MS：m/z=608.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.52(s,1 H),9.02-8.41(m,3 H),8.01-7.48(m,4 H),5.43-5.36(m,1 H),5.30-5.21(m,1 H),4.54-4.47(m,1 H),4.33-3.50(m,7 H),2.91-2.81(m,2 H),2.68-2.61(m,1 H),2.19(s,3 H),2.18-2.05(m,1 H)2.02-1.87(m,3 H),1.78-1.49(m,4 H),1.22(d,J=6.4Hz,3 H).
實施例147：2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈147：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈及(2R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基] 胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之米白色固體(16mg，20%)。HPLC：90.2%純度，RT=4.51min.MS：m/z=608.5[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.52(s,1 H),8.77-8.48(m,3 H),7.89-7.48(m,4 H),5.43-5.36(m,1 H),5.30-5.21(m,1 H),4.63-4.43(m,1 H),4.30-3.53(m,7 H),2.91-2.81(m,2 H),2.68-2.61(m,1 H),2.18-2.00(m,4 H),2.01-1.87(m,3 H),1.72-1.57(m,4 H),1.22(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例148：2-[[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈148：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-(2-[[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈及2-羥乙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，25%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之米白色固體(26mg，23%)。HPLC：97.1%純度，RT=2.97min.MS：m/z =563.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.63(s,1 H),8.61-8.44(m,3 H),7.75-7.60(m,3 H),7.47(d,J=5.2Hz,1 H),7.23-7.13(m,2 H),5.45-5.31(m,1 H),4.95-4.84(m,1 H),4.28-3.40(m,6 H),2.91-2.81(m,2 H),2.49-2.31(m,1 H),2.19(s,3 H),2.18-1.81(m,4 H),1.79-1.56(m,4 H).
實施例149：2-[[3,3-二氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈149：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-(2-[[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈及2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，25%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[3,3-二氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之米白色固體(26mg，16%)。HPLC：94.7%純度，RT=3.11min.MS：m/z=577.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.61(s,1 H),8.59-8.42(m,3 H),7.73-7.61(m,3 H),7.49-7.41 (m,1 H),7.21-7.11(m,2 H),5.37(br s,1 H),5.28-5.17(m,1 H),4.49(br s,1 H),4.34-3.40(m,4 H),2.90-2.79(m,2 H),2.46-2.31(m,1 H),2.17(s,3 H),2.15-1.87(m,4 H),1.78-1.55(m,4 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例150：2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[4-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈鹽酸鹽：150
根據實施例116所述程序製備標題化合物，經由偶合4-[4-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-氰基-苯氧基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯與4-(4-溴-苯基)-1-氧雜環丁-3-基-哌啶，之後以含HCl之二烷處理4-(2-氰基-4-{2-[4-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯。MS：m/z=547.2[M+H]+.
實施例151：5-{2-[4-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈151
根據實施例116所述程序，使用5-(2-胺基- 嘧啶-4-基)-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈及4-(4-溴-苯基)-1-氧雜環丁-3-基-哌啶製備標題化合物。MS：m/z=512.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.32(d,J=2.3Hz,1H),8.25(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,2H),7.26(d,J=8.3Hz,2H),7.08(dd,J=15.9,7.1Hz,2H),4.83-4.65(m,5H),4.05(ddd,J=11.2,7.1,3.6Hz,2H),3.67(ddd,J=11.3,7.2,3.6Hz,2H),2.95(d,J=14.2Hz,3H),2.63-2.47(m,1H),2.18-1.80(m,11H).
實施例152. 2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈152
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈(50mg)、(S)-2-羥-丙酸(15mg)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(57mg)及乙基-二異丙基-胺(55mg)合成標題化合物(26.5mg)，43%產率。m/z：650(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.47 (1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.20(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(1H),2.07(1H),1.86(3H),1.70(3H).
實施例153. 2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙醯基)-3,3-二氟-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈153
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈(50mg)、(S)-2,3-二羥基-丙酸(18mg)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(57mg)及乙基-二異丙基-胺(55mg)合成標題化合物(10.1mg)，17%產率。m/z：665(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.20(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(1H),2.07(1H),1.86(5H).
實施例154. 2-[3,3-二氟-1-(2-羥-乙醯基)-哌啶-4-基氧 基]-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈154
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈(50mg)、羥-乙酸(13mg)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(57mg)及乙基-二異丙基-胺(55mg)合成標題化合物(22.1mg)，40%產率。m/z：636(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.37(1H),4.56(2H),4.45(2H),4.21(1H),4.11(1H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(1H),2.07(1H),1.82(2H),1.72(4H).
實施例155：2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[4-(1-氧雜環丁-3-基-吡咯啶-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈 鹽酸鹽155
根據實施例116所述程序製備標題化合物，其藉由偶合4-(2-氰基-4-{2-[4-(1-氧雜環丁-3-基-吡咯啶-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯與3-(4-溴-苯基)-1-氧雜環丁-3-基-吡咯啶，之後以含HCl之二烷處理4-(2-氰基-4-{2-[4-(1-氧雜環丁-3-基-吡咯啶-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯。MS：m/z=533.3[M+H]+.
實施例156. 2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-(2-{3-[1-(2-羥-1-羥甲基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-苯甲腈156
將含4-(2-氰基-4-{2-[3-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(680.00mg；1.05mmol；1.00eq.)之二烷混合物添加含4M HCl之二烷(3mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時。LCMS顯示該反應完全，獲得產物。移除溶劑並將產物懸浮於DMC(50mL)，添加K2CO3水溶液將溶液調整至pH 9-10。合併DCM層並濃縮，經 過逆相HPLC純化產物，以30% MeOH於含0.1% NH4OH之水中至含0.1% NH4OH之100% MeOH於22分鐘內，40mL/分鐘之流速，提供產物(300.00mg；0.53mmol)，51%。m/z：565(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.62(1H),8.57(1H),8.49(1H),7.83(1H),7.62(1H),7.53(1H),7.49(1H),7.23(1H),6.86(1H),5.26(1H),3.59(1H),3.41(1H),3.18(1H),2,89(3H),2.03(2H),1.78(2H),1.68(2H).
實施例157：2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-(2-{3-[1-(2-羥-1-羥甲基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-苯甲腈157
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[3-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(50mg)、(S)-2,3-二羥基-丙酸(18mg)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(57mg)及乙基-二異丙基-胺(55mg)合成標題化合物(18.6mg)，33%產率。m/z：637(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.62(1H),8.57(1H),8.51(1H),7.73(1H),7.62(1H),7.53(1H),7.49(1H),7.23(1H),6.86(1H), 5.55(1H),5.39(1H),5.26(1H),3.59(1H),3.41(1H),3.18(1H),2,89(3H),2.03(2H),1.78(2H),1.68(2H),1.24(3H).
實施例158. 2-[3,3-二氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-(2-{3-[1-(2-羥-1-羥甲基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-苯甲腈158
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[3-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(60mg)、(R)-2,3-二羥基-丙酸(19mg)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(90mg)及乙基-二異丙基-胺(68mg)合成標題化合物(12.3mg)，33%產率。m/z：637(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.62(1H),8.57(1H),8.51(1H),7.73(1H),7.62(1H),7.53(1H),7.49(1H),7.23(1H),6.86(1H),5.55(1H),5.39(1H),5.26(1H),3.59(1H),3.41(1H),3.18(1H),2,89(3H),2.03(2H),1.78(2H),1.68(2H),1.24(3H).
實施例159：5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲腈：
使用方法E，由2-氟-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及氧雜環丁-3-醇製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，25%至47%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環戊-3-基氧基)苯甲腈之淡黃色固體(28mg，28%)。HPLC：99.2%純度，RT=4.20min.MS：m/z=530.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.42(s,1 H),8.57-8.36(m,3 H),7.66-7.57(m,2 H),7.41-7.35(m,1 H),7.10-7.03(m,1 H),6.96-6.87(m,2 H),5.59-5.49(m,1 H),5.05-4.96(m,2 H),4.67-4.53(m,4 H),4.52-4.44(m,2 H),3.51-3.40(m,1 H),3.14-3.07(m,4 H),2.45-2.38(m,4 H).
實施例160：5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲腈：
使用方法E，由2-氟-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及氧雜環丁-3-醇製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，27%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲腈之淡黃色固體(25mg，25%)。HPLC：98.2%純度，RT=4.07min.MS：m/z=516.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，氯仿-d,ppm)δ 8.56-8.48(m,1 H),8.40-8.33(m,1 H),8.28-8.18(m,1 H),7.91-7.82(m,1 H),7.65(s,1 H),7.31-7.21(m,1 H),7.13-7.05(m,1 H),6.70-6.61(m,1 H),5.46-5.32(m,1 H),5.10-4.99(m,2 H),4.94-4.83(m,2 H),4.75-4.66(m,4 H),3.97(s,3 H),3.66-3.59(m,1 H),3.17-3.10(m,4 H),2.62-2.55(m,4 H).
實施例161：5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環戊-3-基氧基)苯甲腈：
使用方法E，由2-氟-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及氧雜環 戊-3-醇製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環戊-3-基氧基)苯甲腈之淡黃色固體(26mg，19%)。HPLC：98.8%純度，RT=4.34min.MS：m/z=499.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.41(s,1 H),8.54-8.40(m,3 H),7.65-7.58(m,2 H),7.46-7.35(m,2 H),6.98-6.89(m,2 H),5.36-5.30(m,1 H),4.62-4.53(m,2 H),4.52-4.44(m,2 H),4.00-3.85(m,3 H),3.85-3.75(m,1 H),3.48-3.43(m,1 H),3.13-3.08(m,4 H),2.44-2.39(m,4 H),2.39-2.27(m,1 H),2.11-2.01(m,1 H).
實施例162：5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環戊-3-基氧基)苯甲腈：
使用方法E，由2-氟-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及氧雜環戊-3-醇製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，25%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環戊-3-基氧基)苯甲腈之淡黃色固體(24mg，24%)。HPLC：99.2%純度，RT=4.20min.MS：m/z=530.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，氯仿-d,ppm)δ 8.56-8.47(m,1 H),8.38-8.21(m,2 H),7.92-7.83(m,1 H),7.65(s,1 H),7.31-7.22(m,1 H),7.14-6.97(m,2 H),5.16-5.06(m,1 H),4.77-4.66(m,4 H),4.18-3.98(m,4 H),3.97(s,3 H),3.65-3.58(m,1 H),3.16-3.09(m,4 H),2.61-2.54(m,4 H),2.41-2.23(m,2 H).
實施例163：5-{2-[4-(4-甲基-哌 -1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈：
將在微波小瓶中含5-(2-氯-嘧啶-4-基)-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈(200.00mg；0.63mmol；1.00eq.)、4-(4-甲基-哌-1-基)-苯基胺(145.38mg；0.76mmol；1.20eq.)、4,5-雙-聯苯基膦-9,9-二甲基-9H-(0.12ml；0.19mmol；0.30eq.)及Cs2CO3(434.48mg； 1.27mmol；2.00eq.)之二烷混合物以氬氣沖洗3分鐘，然後添加Pd2(dba)3CHCl3(138.03mg；0.13mmol；0.20eq.)。反應混合物於100℃加熱隔夜，過濾並移除溶劑，將殘餘物溶於EtOAc及於矽凝膠上純化(Hex：EtOAc，由50：50至0：100，然後含MeOH之EtOAc，由0%至15%)，提供5-{2-[4-(4-甲基-哌-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈(49.10mg；0.10mmol)，16%產率。M/Z：471(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.40(1H),8.50(2H),8.41(1H),7.63(2H),7.51(1H),7.38(1H),6.93(2H),4.93(1H),3.88 92H0,3.56(2H),3.09(4H),2.27(3H0,2.06(2H),1.86(2H).
實施例164：5-(2-[[5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：
方法B1
1-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌 ：在含5-溴-2-硝基吡啶(475mg，2.34mmol)之DMSO(2.5mL)溶液中，於室溫添加碳酸鉀(651mg，4.71mmol)、1-甲 基哌(343mg，3.43mmol)及TBAI(9mg，0.02mmol)，將所產生的混合物於120℃攪拌16小時。當反應完成時，將反應混合物以H2O(30mL)稀釋並以二氯甲烷(50mL x 3)萃取。合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥，在減壓下移除溶劑及將殘餘物以快速層析純化，以含MeOH之EtOAc沖提(0%至50%梯度)，產生1-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌之黃色固體(433mg，83%)。MS：m/z=222.9[M+H]+.
5-(2-[[5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：使用方法15及28製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，31%至53%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之黃色固體(25mg，21%於2步驟)。HPLC：99.7%純度，RT=1.17min.MS：m/z=472.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.58(s,1 H),8.59-8.51(m,2 H),8.51-8.41(m,1 H),8.15-8.05(m,1 H),8.05-7.97(m,1 H),7.59-7.39(m,3 H),4.99-4.88(m,1 H),3.94-3.81(m,2 H),3.63-3.49(m,2 H),3.18-3.08(m,4 H),2.49-2.43(m,4 H),2.23(s,3 H),2.10-1.99(m,2 H),1.76-1.63(m,2 H).
實施例165：5-{2-[5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲 腈：
使用方法28，由5-(2-氯-嘧啶-4-基)-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈(150.00mg；0.48mmol；1.00eq.)、5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺(111.30mg；0.48mmol；1.00eq.)、BINAP(147.90mg；0.24mmol；0.50eq.)、含Cs2CO3(464.35mg；1.43mmol；3.00eq.)之N,N-二甲基-甲醯胺(15.00ml)及Pd(OAc)2(53.33mg；0.24mmol；0.50eq.)製備標題化合物。HPLC：94%純度；MS：m/z=546.3[M+H]+.
實施例166：5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(2-甲氧基乙基)哌 -1-基]哌啶-2-基]胺基)-1,3-二六氫嗒(diazinan)-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)環己烷-1-甲腈：
使用方法51，由5-(2-(6-甲氧基-5-(哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈及1-溴-2-甲氧基乙烷製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，MeCN in水(with 10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，35%至65%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]哌啶-2-基]胺基)-1,3-二六氫嗒-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)環己烷-1-甲腈之黃色固體(28mg，26%)。HPLC：99.8%純度，RT=4.88min.MS：m/z=546.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.36(s,1 H),8.59-8.52(m,2 H),8.49-8.39(m,1 H),7.73-7.69(m,1 H),7.57-7.47(m,2 H),7.28-7.21(m,1 H),5.00-4.85(m,1 H),3.93-3.78(m,5 H),3.59-3.49(m,2 H),3.48-3.41(m,2 H),3.25(s,3 H),3.00-2.86(m,4 H),2.58-2.51(m,6 H),2.08-1.99(m,2 H),1.74-1.62(m,2 H).
實施例167：5-[2-([5-[4-(2-羥乙基)哌 -1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：
5-(2-[[6-甲氧基-5-(哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：使用方法28、37a及35，由3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶、哌-1-甲酸第三丁酯及5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈製備標題化合物，產生5-(2-[[6-甲氧基-5-(哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之黃色固體(603mg，69%於2步驟)。MS：m/z=488.0[M+H]+.
方法66
5-[2-([5-[4-(2-羥乙基)哌 -1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：於0℃，在含5-(2-[[6-甲氧基-5-(哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(140mg，0.286mmol)之H2O(60mL)溶液中，在氮氣壓下添加環氧乙烷(31.80mg，0.721mmol,)，將所產生的混合 物於0℃攪拌13小時。反應完成後，反應混合物在減壓下濃縮，並在下列條件下將殘餘物以prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，24%至51%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[2-([5-[4-(2-羥乙基)哌-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之黃色固體(37mg，11%)。HPLC：99.9%純度，RT=4.32min.MS：m/z=532.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.34(s,1 H),8.59-8.52(m,2 H),8.51-8.41(m,1 H),7.76-7.67(m,1 H),7.58-7.46(m,2 H),7.28-7.20(m,1 H),4.99-4.88(m,1 H),4.44-4.34(m,1 H),3.95-3.77(m,5 H),3.61-3.45(m,4 H),2.96-2.90(m,4 H),2.57-2.51(m,4 H),2.47-2.37(m,2 H),2.09-1.98(m,2 H),1.76-1.59(m,2 H).
實施例168：5-(2-[[5-(4-乙醯基哌 -1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：
使用方法A，由5-(2-(6-甲氧基-5-(哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯甲腈及乙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由 prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含MeCN之水(with 10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，25%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-[[5-(4-乙醯基哌-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之黃色固體(25mg，16%)。HPLC：98.7%純度，RT=5.18min.MS：m/z=530.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.41(s,1 H),8.59-8.54(m,2 H),8.49-8.42(m,1 H),7.70-7.85(m,1 H),7.58-7.46(m,2 H),7.20-7.30(m,1 H),4.99-4.88(m,1 H),3.90(s,3 H),3.80-3.90(m,2 H),3.62-3.48(m,6 H),3.01-2.76(m,4 H),2.10-1.98(m,5 H),1.75-1.56(m,2 H).
實施例169：5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈：
將在微波小瓶中含5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(175.00mg；0.59mmol；1.00eq.)、1-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-4-氧雜環丁-3-基-哌(193.83mg；0.59mmol；1.00eq.)、Xantphos(129.03mg；0.20mmol；0.33eq.)及Cs2CO3 (405.09mg；1.18mmol；2.00eq.)之N,N-二甲基-甲醯胺(15.00ml；220.68mmol；373.67eq.)混合物以氬氣沖洗15分鐘，然後添加Pd2(dba)3CHCl3(70.78mg；0.06mmol；0.11eq.)。在微波照射下將反應混合物於100℃加熱1小時，過濾並將DMF移除，添加甲醇(20ml)至殘餘物。沉澱所欲之化合物，將其自甲醇-DCM混合物中再結晶，獲得5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈(150.00mg；46.7%)之淡黃色固體。HPLC：100%純度，RT：2.33；MS：m/z=544.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)ä 8.53(d,J=5.1Hz,1H),8.35(d,J=2.2Hz,1H),8.27(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.31-7.22(m,1H),7.17-7.06(m,2H),4.87-4.61(m,5H),4.06(m,2H),3.99(s,3H),3.73-3.58(m,3H),3.13(br s,4H),2.58(br s,4H),2.11(m,2H),1.96(m,J=14.7,7.4,3.8Hz,2H).
實施例170：2-(3-氟-四氫-哌喃-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
將在微波小瓶中含5-(2-胺基-嘧啶-4- 基)-2-(3-氟-四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈(200.00mg；0.64mmol；1.00eq.)、1-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-4-氧雜環丁-3-基-哌(208.84mg；0.64mmol；1.00eq.)、4,5-雙-聯苯基膦-9,9-二甲基-9H-(0.12ml；0.19mmol；0.30eq.)及碳酸銫(436.47mg；1.27mmol；2.00eq.)之二烷混合物以氬氣沖洗3分鐘，然後添加P d2(dba)3CHCl3(138.66mg；0.13mmol；0.20eq.)，將反應混合物於120℃加熱隔夜。過濾後，移除溶劑並將混合物於矽凝膠上藉由快速層析純化(Hex：EtOAc，自100：0至0：100及含MeOH之EtOAc，自0%至10%)，提供2-(3-氟-四氫-哌喃-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(83.60mg，23%產率)。m/z：562(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.36(1H),8.60(1H),8.52(1H),7.76(1H),7.62(1H),7.53(1H),7.29(1H),5.03(1H),4.89(1H),4.57(2H),4.48(2H),4.03(1H),3,90(3H0,3.79-3.56(2H),3.47(1H),2.98(3H),2.41(3H),1.99(2H).
實施例171：2-(吖呾-3-基氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及實施例172：2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法E及35，由3-羥吖呾-1-甲酸第三丁酯及2-氟-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈製備2-(吖呾-3-基氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，16%至46%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-(吖呾-3-基氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(4.8mg，7%於2步驟)。HPLC：98.4%純度，RT=3.76min.MS：m/z=556.2[M+H]+.HPLC：98.1%純度，RT=3.16min.MS：m/z=484.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.40(s,1 H),8.54-8.34(m,3 H),7.64-7.55(m,2 H),7.39-7.31(m,1 H),7.16-7.07(m,1 H),6.95-6.86(m,2 H),5.27-5.17(m,1 H),4.61-4.41(m,4 H),3.89-3.78(m,2 H),3.61-3.50(m,2 H),3.48-3.38(m,1 H),3.12-3.04(m,4 H),2.44-2.35(m,4 H).
方法63
2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：在含2-(吖呾-3-基氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈(93mg，0.19mmol)之DMF(10mL)溶液中，於室溫添加(2S)-2-羥丙酸(87mg，0.96mmol)、HOBT(52mg，0.38mmol)、EDC.HCl(73mg，0.38mmol)及DIEA(248mg，1.92mmol)，將所產生的混合物於室溫攪拌2小時。當反應完成時，藉由添加H2O(100mL)終止反應，所產生的混合物以乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥，溶劑在減壓下濃縮，並在下列條件下將殘餘物以prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，17%至47%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(35mg，32%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.42(s,1 H),8.57-8.51(m,1 H),8.52-8.38(m,2 H),7.64-7.55(m,2 H),7.41-7.34(m,1 H),7.22-7.13(m,1 H),6.95-6.86(m,2 H),5.31-5.25(m,1 H),5.25-5.13(m,1 H),4.86-4.72(m,1 H),4.61-4.50(m,2 H),4.50-4.41(m,2 H),4.41-4.25(m,2 H),4.21-4.07(m,1 H),3.93-3.83(m,1 H),3.50-3.38(m,1 H),3.13-3.04(m,4 H),2.44-2.35(m,4 H),1.19(d,J=6.7Hz,3 H).
實施例173：2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法63，由(2R)-2-羥丙酸及2-(吖呾-3-基氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，17%至47%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(28mg，37%)。HPLC：98.1%純度，RT=3.64min.MS：m/z=556.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.42(s,1 H),8.57-8.51(m,1 H),8.51-8.37(m,2 H),7.64-7.55(m,2 H),7.41-7.34(m,1 H),7.22-7.13(m,1 H),6.95-6.86(m,2 H),5.31-5.25(m,1 H),5.25-5.13(m,1 H),4.86-4.71(m,1 H),4.61-4.50(m,2 H),4.50-4.41 (m,2 H),4.42-4.24(m,2 H),4.21-4.07(m,1 H),3.88-3.78(m,1 H),3.50-3.36(m,1 H),3.13-3.04(m,4 H),2.44-2.35(m,4 H),1.19(d,J=6.7Hz,3 H).
實施例174：2-(吖呾-3-基氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈(MSC2695698)及實施例175：2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法E及35，由3-羥吖呾-1-甲酸第三丁酯及2-氟-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈製備2-(吖呾-3-基氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-(吖 呾-3-基氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(3mg，6.6%於2步驟)。HPLC：96.0%純度，RT=3.15min.MS：m/z=515.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.35(s,1 H),8.60-8.52(m,2 H),8.48-8.39(m,1 H),7.77-7.68(m,1 H),7.53-7.45(m,1 H),7.31-7.22(m,1 H),7.17-7.08(m,1 H),5.28-5.18(m,1 H),4.54(t,J=6.4Hz,2 H),4.45(t,J=6.1Hz,2 H),3.91-3.78(m,5 H),3.61-3.51(m,2 H),3.50-3.40(m,1 H),2.99-2.93(m,4 H),2.80-2.74(m,1 H),2.42-2.36(m,4 H).
2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-(吖呾-3-基氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，17%至47%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(30mg，36%)。HPLC：96.0%純度，RT=3.69min.MS：m/z=578.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.37(s,1 H),8.64-8.53(m,2 H),8.52-8.42(m,1 H), 7.77-7.68(m,1 H),7.55-7.47(m,1 H),7.33-7.14(m,2 H),5.33-5.27(m,1 H),5.26-5.14(m,1 H),4.87-4.72(m,1 H),4.65-4.25(m,6 H),4.22-4.09(m,1 H),3.88(s,3 H),3.91-3.82(m,1 H),3.50-3.40(m,1 H),3.00-2.94(m,4 H),2.42-2.36(m,4 H),1.19(d,J=6.7Hz,3 H).
實施例176：2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由2-(吖呾-3-基氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，17%至47%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(27mg，37%)。HPLC：99.0%純度，RT=3.71min.MS：m/z=587.1 [M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.37(s,1 H),8.64-8.53(m,2 H),8.52-8.42(m,1 H),7.77-7.68(m,1 H),7.55-7.47(m,1 H),7.31-7.22(m,1 H),7.22-7.14(m,1 H),5.37-5.14(m,2 H),4.81-4.75(m,1 H),4.62-4.26(m,6 H),4.21-4.08(m,1 H),3.97-3.84(m,4 H),3.50-3.40(m,1 H),3.00-2.94(m,4 H),2.42-2.36(m,4 H),1.19(d,J=6.7Hz,3 H).
實施例177：5-(2-(4-(4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基)-2-(吡咯啶-3-基氧基)苯甲腈及實施例178：2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法E及35，由2-氟-5-(2-(4-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈及3-羥吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備5-(2-(4-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基)-2-(吡咯啶-3-基氧基)苯甲腈，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管 柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，22%至36%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-(2-(4-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基)-2-(吡咯啶-3-基氧基)苯甲腈之黃色固體(16mg，24%於2步驟)。HPLC：95.9%純度，RT=3.36min.MS：m/z=498.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.40(s,1 H),8.52-8.36(m,3 H),7.65-7.55(m,2 H),7.44-7.32(m,2 H),6.95-6.86(m,2 H),5.15(brs,1 H),4.61-4.50(m,2 H),4.51-4.40(m,2 H),3.56-3.15(m,2 H),3.14-3.04(m,3 H),3.02-2.79(m,1 H),2.45-2.35(m,4 H),2.19-2.03(m,1 H),1.93-1.82(m,1 H).
2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(吡咯啶-3-基氧基)苯甲腈及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，23%至37%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(19mg，17%)。HPLC：99.0%純度，RT=3.68min.MS：m/z=549.1[M+H]+.1H NMR (300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.41(s,1 H),8.53-8.40(m,3 H),7.65-7.55(m,2 H),7.54-7.44(m,1 H),7.42-7.33(m,1 H),6.95-6.86(m,2 H),5.41-5.28(m,1 H),5.00-4.93(m,1 H),4.61-4.50(m,2 H),4.51-4.40(m,2 H),4.36-4.19(m,1 H),3.96-3.85(m,1 H),3.74-3.56(m,2 H),3.49-3.38(m,1 H),3.12-3.05(m,4 H),2.43-2.36(m,4 H),2.30-2.05(m,2 H),1.23-1.10(m,3 H).
實施例179：2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(吡咯啶-3-基氧基)苯甲腈及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，20%至45%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(19mg，17%)。HPLC：98.6%純度，RT=3.83min.，MS：m/z=570.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.40(s,1 H),8.54-8.39(m,3 H),7.65-7.55(m,2 H),7.54-7.44(m,1 H),7.41-7.33(m,1 H),6.95-6.86(m,2 H),5.41-5.34(m,1 H),5.01-4.86(m,1 H),4.61-4.50(m,2 H),4.51-4.41(m,2 H),4.35-4.19(m,1 H),4.01-3.36(m,5 H),3.14-3.04(m,4 H),2.45-2.35(m,4 H),2.34-2.03(m,2 H),1.24-1.10(m,3 H).
實施例180：5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環戊-3-基氧基)苯甲腈：
使用方法E，由2-氟-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及氧雜環戊-3-醇製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環戊-3-基氧基)苯甲腈之淡黃色固體(26mg，19%)。HPLC：98.8%純度，RT=4.34min.MS：m/z=499.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.41(s,1 H),8.54-8.40(m,3 H),7.65-7.58(m,2 H),7.46-7.35(m,2 H),6.98-6.89(m,2 H),5.36-5.30(m,1 H),4.62-4.53(m,2 H),4.52-4.44(m, 2 H),4.00-3.85(m,3 H),3.85-3.75(m,1 H),3.48-3.43(m,1 H),3.13-3.08(m,4 H),2.44-2.39(m,4 H),2.39-2.27(m,1 H),2.11-2.01(m,1 H).
實施例181：2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由5-(2-(6-甲氧基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)-2-(吡咯啶-3-基氧基)苯甲腈及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，25%至45%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(25mg，24%)。HPLC：99.7%純度，RT=3.77min.MS：m/z=601.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.35(s,1 H),8.60-8.54(m,2 H),8.54-8.45(m,1 H),7.73(d,J=8.3Hz,1 H),7.55-7.47(m,2 H),7.27(d,J=8.3Hz,1 H),5.42-5.36(m,1 H),5.01-4.87(m,1 H),4.60-4.50(m,2 H),4.50-4.40(m,2 H),4.37-4.18(m,1 H),3.90-3.85(m,4 H),3.80-3.35(m,4 H),3.00-2.94(m,4 H),2.42-2.36(m,4 H),2.30-2.07(m,2 H),1.24-1.11(m,3 H).
實施例182：5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(吡咯啶-3-基氧基)苯甲腈及實施例183：2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法E及35，由2-氟-5-(2-(6-甲氧基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈及3-羥吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(吡咯啶-3-基氧基)苯甲腈，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，20%至45%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(吡咯啶-3-基氧基)苯甲腈之黃色固體(6mg，15%於2步驟)。HPLC：96.8%純度，RT=3.20min.MS：m/z=529.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.34(s,1 H),8.59-8.51(m,2 H),8.51-8.41(m,1 H),7.77-7.69(m,1 H),7.53-7.45(m,1 H),7.44-7.35(m,1 H),7.31-7.22(m,1 H),5.12(br s,1 H),4.59-4.49(m,2 H),4.49-4.40(m,2 H),3.88(s,3 H),3.52-3.40(m,1 H),3.22-3.10(m,1 H),3.07-2.70(m,7 H),2.42-2.36(m,4 H),2.19-2.05(m,1 H),1.89-1.75(m,1 H).
2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法E、35及A，由2-氟-5-(2-(6-甲氧基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈、3-羥吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，25%至45%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧 雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(27mg，11%於3步驟)。HPLC：99.7%純度，RT=3.77min.MS：m/z=601.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.36(s,1 H),8.60-8.53(m,2 H),8.53-8.45(m,1 H),7.73(d,J=8.3Hz,1 H),7.51(d,J=5.4Hz,2 H),7.27(d,J=8.3Hz,1 H),5.42-5.36(m,1 H),5.02-4.87(m,1 H),4.60-4.50(m,2 H),4.50-4.40(m,2 H),4.37-4.17(m,1 H),3.90-3.86(m,4 H),3.84-3.38(m,4 H),3.00-2.94(m,4 H),2.42-2.36(m,4 H),2.18-2.12(m,2 H),1.23-1.10(m,3 H).
實施例184：2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由5-(2-(6-甲氧基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)-2-(吡咯啶-3-基氧基)苯甲腈及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，25%至45%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254 nm，獲得2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(25mg，24%)。HPLC：99.7%純度，RT=3.77min.MS：m/z=601.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.35(s,1 H),8.60-8.54(m,2 H),8.54-8.45(m,1 H),7.73(d,J=8.3Hz,1 H),7.55-7.47(m,2 H),7.27(d,J=8.3Hz,1 H),5.42-5.36(m,1 H),5.01-4.87(m,1 H),4.60-4.50(m,2 H),4.50-4.40(m,2 H),4.37-4.18(m,1 H),3.90-3.85(m,4 H),3.80-3.35(m,4 H),3.00-2.94(m,4 H),2.42-2.36(m,4 H),2.30-2.07(m,2 H),1.24-1.11(m,3 H).
實施例185：5-[2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈及實施例186：2-(1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基氧基)-5-(2-(6-甲氧基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈：
使用方法E、35、A，由2-氟-5-(2-(6-甲氧基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈、4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯及2-羥乙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，25%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-(1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基氧基)-5-(2-(6-甲氧基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈之黃色固體(24mg，15%於3步驟)。HPLC：99.2%純度，RT=3.90min.MS：m/z=601.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.36(s,1 H),8.60-8.52(m,2 H),8.47(dd,J=9.0,2.3Hz,1 H),7.73(d,J=8.3Hz,1 H),7.59-7.47(m,2 H),7.26(d,J=8.4Hz,1 H),5.12-4.94(m,1 H),4.60-4.39(m,5 H),4.12(d,J=5.5Hz,2 H),3.88(s,3 H),3.78-3.34(m,5 H),3.00-2.94(m,4 H),2.42-2.36(m,4 H),2.01-1.90(m,2 H),1.73-1.67(m,2 H).
實施例187：2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由5-溴-2-氯吡啶，1-(氧雜環丁-3-基)哌、4-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含EtOH之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，33%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(32mg，31%)。HPLC：96.2%純度，RT=4.00min.MS：m/z=615.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.35(s,1 H),8.60-8.52(m,2 H),8.52-8.42(m,1 H),7.75-7.71(m,1 H),7.59-7.46(m,2 H),7.26(d,J=8.4Hz,1 H),5.06-4.84(m,2 H),4.62-4.50(m,2 H),4.49-4.39(m,3 H),3.94(s,3 H),3.83-3.63(m,2 H),3.60-3.39(m,3 H),3.02-2.94(m,4 H),2.41-2.32(m,4 H),2.02-1.96(m,2 H),1.74-1.68(m,2 H),1.19(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例188：2-[(3S,4S)-3-氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基 -1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
中間體：2-((3S,4S)-3-氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用(3S,4S)-4-{2-氰基-4-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯氧基}-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(500.00mg；0.76mmol；1.00eq)及含TFA(2.90mL,37.89mmol)之DCM合成標題化合物(460mg，100%)。m/z：560(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.69(s,1H),9.61(s,1H),9.18(d,J=49.1Hz,3H),8.64(d,J=3.7Hz,3H),8.54(d,J=8.7Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.62(dd,J=14.6,7.2Hz,3H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.32-6.96(m,1H),6.08(s,0H),5.20(s,1H),5.02(d,J=5.0Hz,1H),4.78(dt,J=18.8,7.6Hz,5H),4.39(s,1H),3.95-3.89(m,4H),3.21(s,3H),3.05-2.94(m,4H),2.33(d,J=27.9Hz,0H),2.07-1.81(m,7H).
2-[(3S,4S)-3-氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶 -4-基氧基]-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用2-((3S,4S)-3-氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈(200.00mg；0.36mmol；1.00eq.)、(R)-2-羥-丙酸(64.38mg；0.71mmol；2.00eq.)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(238.43mg；0.63mmol；1.75eq.)及乙基-二異丙基-胺(230.94mg；1.79mmol；5.00eq.)合成標題化合物(5mg，2%)。m/z：632(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.50(s,1H),8.62(d,J=5.8Hz,2H),8.52(d,J=8.9Hz,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.61(dd,J=25.8,7.3Hz,3H),5.11(d,J=18.3Hz,2H),4.76(s,2H),4.57(s,2H),4.48(s,3H),4.10(dt,J=33.4,16.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.61(dt,J=14.1,7.5Hz,1H),3.52(s,1H),3.42(s,1H),2.80(s,2H),2.54(d,J=1.7Hz,1H),2.16(s,1H),1.73(s,6H),1.22(d,J=6.3Hz,4H).
實施例189：2-[(3S,4S)-3-氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用2-((3S,4S)-3-氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈(200.00mg；0.36mmol；1.00eq(S)-2-羥-丙酸(64.38mg；0.71mmol；2.00eq.)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(238.43mg；0.63mmol；1.75eq.)及乙基-二異丙基-胺(0.18ml；1.79mmol；5.00eq.)合成標題化合物(25mg)，9%產率。m/z：632(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.51(s,1H),8.62(d,J=5.7Hz,2H),8.52(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.54(m,3H),5.13(s,1H),4.77(s,1H),4.64(s,2H),4.56(s,2H),4.53-4.44(m,1H),4.15(dd,J=30.1,15.2Hz,1H),3.91(s,2H),3.50(s,2H),2.80(s,2H),2.54(d,J=1.4Hz,1H),2.16(s,1H),1.73(s,6H)1.23(s,2H),1.23(d,J=13.5Hz,1H).
實施例190：2-[[(3R,4S)-3-氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由2-[[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，20%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[(3R,4S)-3-氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(27mg，18%)。HPLC：98.3%純度，RT=2.97min.MS：m/z=633.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.35(s,1 H),8.65-8.53(m,2 H),8.53-8.44(m,1 H),7.78-7.68(m,1 H),7.67-7.58(m,1 H),7.55-7.49(m,1 H),7.32-7.22(m,1 H),5.28-4.93(m,3 H),4.65-4.28(m,5 H),4.25-3.95(m,2 H),3.88(s,3 H),3.73-3.38(m,2 H),3.24-3.06(m,1 H),3.06-2.87(m,4 H),2.45-2.33(m,4 H),2.06-1.65(m,2 H),1.20(d,J=6.6,2.6Hz,3 H).
實施例191：2-[(3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用2-((3R,4S)-3-氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈(108.00mg；0.19mmol；1.00eq.)、(S)-2-羥-丙酸(17.38mg；0.19mmol；1.00eq)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(128.75mg；0.34mmol；1.75eq.)及乙基-二異丙基-胺(0.10ml；0.96mmol；5.00eq.)合成標題化合物(37mg)，31%產率。m/z：632(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.47(s,1H),8.61(d,J=5.8Hz,2H),8.51(d,J=8.9Hz,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.66-7.54(m,3H),5.14(d,J=19.8Hz,2H),5.08-4.96(m,2H),4.50(dt,J=38.1,6.3Hz,6H),4.19(d,J=9.5Hz,1H),4.12-4.03(m,1H),3.96(d,J=13.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.46-3.38(m,1H),3.24(s,1H),2.89(s,1H),2.80(d,J=10.7Hz,2H),2.76-2.64(m,2H), 2.03-1.93(m,2H),1.86(t,J=11.2Hz,3H),1.77-1.57(m,5H),1.32-1.11(m,6H).
實施例192：2-[(3R,4R)-3-氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用2-((3R,4R)-3-氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈(200.00mg；0.36mmol；1.00eq.)、(S)-2-羥-丙酸(32.19mg；0.36mmol；1.00eq.)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(238.43mg；0.63mmol；1.75eq.)及乙基-二異丙基-胺(0.18ml；1.79mmol；5.00eq.)合成標題化合物(11mg)，5%產率。m/z：632(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.61(s,1H),8.63(d,J=5.8Hz,2H),8.52(d,J=9.2Hz,1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.52(m,3H),6.64(s,1H),5.14(s,1H),4.78(d,J=6.5Hz,4H),4.49(s,1H),4.38(s,1H),3.93(s,3H),2.92(s,2H),2.81(s,2H),2.72(d,J=11.7Hz,2H), 2.17(s,2H),2.06-1.97(m,5H),1.90(t,J=12.8Hz,2H),0.86(t,J=6.7Hz,3H).
實施例193：2-[(3R,4R)-3-氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用2-((3R,4R)-3-氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈(200.00mg；0.36mmol；1.00eq.)、(R)-2-羥-丙酸(32.19mg；0.36mmol；1.00eq.)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(238.43mg；0.63mmol；1.75eq.)及乙基-二異丙基-胺(0.18ml；1.79mmol；5.00eq.)合成標題化合物(53mg)，24%產率。m/z：632(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.36(s,1H),9.61(s,1H),8.63(t,J=4.5Hz,2H),8.52(d,J=9.1Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.52(m,3H),5.12(d,J=8.8Hz,1H),4.78(d,J=6.7Hz,5H),4.64(s,1H),4.49(q,J=6.6Hz,1H),4.42-4.35(m,1H),4.16(dd,J=27.5, 13.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.81(s,1H),3.01(dd,J=18.8,8.6Hz,3H),2.17(d,J=13.2Hz,1H),2.02(d,J=13.9Hz,2H),1.92(t,J=12.3Hz,2H),1.83-1.77(m,1H),1.31-1.19(m,2H),1.23(s,3H).
實施例194：2-[(3S,4R)-3-氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用2-((3S,4R)-3-氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈(200.00mg；0.36mmol；1.00eq.)、(S)-2-羥-丙酸(32.19mg；0.36mmol；1.00eq.)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(238.43mg；0.63mmol；1.75eq.)及乙基-二異丙基-胺(0.18ml；1.79mmol；5.00eq.)合成標題化合物(13mg)，6%產率。m/z：632(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.48(s,1H),9.61(s,1H),8.66-8.59(m,2H),8.51(d,J=9.0Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.67-7.51(m,3H),5.19(s,1H),5.16- 5.07(m,1H),4.97(d,J=6.8Hz,1H),4.78(p,J=8.0Hz,4H),4.50(q,J=7.7,7.0Hz,1H),4.36(dt,J=28.6,8.7Hz,2H),4.21(s,1H),3.93(s,3H),3.48(s,1H),3.04(t,J=7.9Hz,1H),3.00(s,2H),2.05-1.95(m,4H),1.95-1.84(m,2H),1.23(d,J=6.5Hz,3H).
實施例195：2-[(3S,4R)-3-氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用2-((3S,4R)-3-氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈(200.00mg；0.36mmol；1.00eq.)、(R)-2-羥-丙酸(32.19mg；0.36mmol；1.00eq.)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(238.43mg；0.63mmol；1.75eq.)及乙基-二異丙基-胺(0.18ml；1.79mmol；5.00eq.)合成標題化合物(38mg)，17%產率。m/z：632(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.40(s,1H),9.61(s,1H),8.62(t,J=4.7Hz,2H),8.51(dd,J=8.9,2.2Hz, 1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.66-7.51(m,2H),5.18(d,J=8.5Hz,0H),5.11(s,1H),4.78(d,J=6.8Hz,3H),4.48(dq,J=12.8,6.5Hz,1H),4.38(p,J=7.6,7.0Hz,1H),4.27-3.95(m,1H),3.93(s,2H),3.46-3.30(m,1H),3.21(t,J=11.0Hz,1H),3.10-2.94(m,2H),2.51(d,J=2.7Hz,2H),2.01(d,J=13.3Hz,3H),1.98-1.86(m,1H),1.86(s,1H),1.22(dd,J=6.7,3.1Hz,3H).
實施例196：2-[(3S,4S)-3-氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-((3S,4S)-3-氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(80mg)及(S)-2-羥-丙酸(25.40mg)合成標題化合物(29.7mg)，32%產率。m/z：633(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.36(1H),8.58(2H),8.47(1H),7.75(1H),7.67(1H),7.29(1H),5.12(2H),5.27(1H),4.77(1H),4.53(2H),4.48(2H),4.18(1H),3,91(3H),3.46(3H),2.98(3H),2.41(3H),2.13(2H),1.22(3H).
實施例197：2-[(3S,4S)-1-((S)-2,3-二羥基-丙醯基)-3- 氟-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-((3S,4S)-3-氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(80mg)及(S)-2,3-二羥基-丙酸(32.40mg)合成標題化合物(30.7mg)，33%產率。m/z：645(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.36(1H),8.58(2H),8.47(1H),7.75(1H),7.67(1H),7.29(1H),5.12(2H),5.27(1H),4.77(1H),4.53(2H),4.48(2H),4.18(1H),3.91(3H),3.46-3.52(2H),2.98(3H),2.41(3H),2.13(2H).
實施例198：2-[[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及實施例199：2-[[(3R,4S)-3-氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈)：
2-[[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法37a、E及35，由5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈，1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌及(3R,4S)-3-氟-4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)、20%至45%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(10mg，1.5%於3步驟)。HPLC：97.7%純度，RT=3.38min.MS：m/z=561.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.39(s,1 H),8.62-8.54(m,2 H),8.53-8.43(m,1 H),7.80-7.70(m,1 H),7.62-7.48(m,2 H),7.33-7.24(m,1 H),5.17-4.97(m,1 H),4.96-4.70(m,1 H),4.62-4.42(m,4 H),3.90(s,3 H),3.54-3.43(m,1 H),3.23-3.06(m,1H),3.02-2.89(m,4 H),2.91-2.76(m,2 H),2.67-2.60(m,1 H),2.45-2.38(m,4 H),2.17-2.10(m,1 H),1.88-1.80(m,2 H).
2-[[(3R,4S)-3-氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-[[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，28%至33%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[(3R,4S)-3-氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(198mg，57%)。HPLC：98.1%純度，RT=8.50min.MS：m/z=633.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.41(s,1 H),8.64-8.45(m,3 H),7.79-7.70(m,1 H),7.68-7.58(m,1 H),7.58-7.50(m,1 H),7.32-7.23(m,1 H),5.17-4.94(m,3 H),4.65-4.31(m,5 H),4.24-4.03(m,2 H),3.90(s,3 H),3.75-3.39(m,2 H),3.30-3.10(m,1 H),3.01-2.95(m,4 H),2.44-2.37(m,4 H),2.09-1.73(m,2 H),1.26-1.16(m,3 H).
實施例201：2-[[(3R,4S)-3-氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈：
使用方法A，由2-[[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，28%至58%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[(3R,4S)-3-氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之黃色固體(25mg，21%)。HPLC：99.3%純度，RT=3.93min.，MS：m/z=591.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.35(s,1 H),8.61-8.52(m,2 H),8.53-8.43(m,1 H),7.76-7.67(m,1 H),7.66-7.56(m,1 H),7.56-7.47(m,1 H),7.29-7.19(m,1 H),5.21-4.88(m,3 H),4.51-4.39(m,1 H),4.24-3.92(m,1 H),3.88(s,3 H),3.73-3.53(m,1 H),3.48-3.32(m,1 H),3.20-3.13(m,1 H),2.97-2.90(m,4 H),2.47-2.40
(m,4 H),2.20(s,3 H),2.05-1.71(m,2 H),1.23(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例202：2-[(3R,4R)-3-氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈
根據實施例116中所述之程序製備標題化合物，其使用4-氯-嘧啶-2-基胺、(3R,4R)-4-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯氧基]-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯、1-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-4-氧雜環丁-3-基-哌及(S)-2-羥-丙酸。HPLC：純度98%,RT：2.00；MS：m/z=633.9[M+H]+.
實施例203：2-[[1-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[4-(4-甲基哌 -1-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈：
使用方法37a、35及A，由4-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯、4-(4-甲基哌 -1-基)苯胺及5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，20%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[1-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之黃色固體(33mg，26%於3步驟)。HPLC：99.5%純度，RT=3.96min.MS：m/z=615.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 14.02(br s,1 H),9.40(s,1 H),8.60-8.37(m,3 H),7.64-7.49(m,3 H),7.37(d,J=5.2Hz,1 H),6.89(d,J=9.1Hz,2 H),5.06-5.00(m,1 H),4.07-3.54(m,4 H),3.10-3.01(m,4 H),2.48-2.39(m,4 H),2.35(s,3 H),2.20(s,3 H),2.05-1.99(m,2 H),1.78-1.72(m,2 H).
實施例205：2-[[3,3-二氟-1-(2-甲基丙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-[(吡啶-3-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-[(吡啶-3-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法37a及35，由4-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-3-胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18，30 x 150mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，21%至51%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-[(吡啶-3-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈之棕色固體(7mg，5%於2步驟)。HPLC：98.5%純度，RT=2.30min.MS：m/z=409.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.88(s,1 H),8.98-8.90(m,1 H),8.63-8.50(m,2 H),8.50-8.40(m,1 H),8.27-8.13(m,2 H),7.68-7.58(m,1 H),7.57-7.49(m,1 H),7.39-7.28(m,1 H),5.25-5.16(m,1 H),3.19-3.12(m,1 H),3.03-2.75(m,2 H),2.74-2.67(m,1 H),2.58-2.49(m,1 H),2.06 -1.99(m,1 H),1.87-1.80(m,1 H).
2-[[3,3-二氟-1-(2-甲基丙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-[(吡啶-3-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-[(吡啶-3-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Xselect CSH F-苯基OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，10%至30%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[3,3-二氟-1-(2-甲基丙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-[(吡啶-3-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈之白色固體(29mg，19%)。HPLC：99.0%純度，RT=4.15min.MS：m/z=481.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.91(s,1 H),9.03-8.91(m,1 H),8.66-8.44(m,3 H),8.30-8.14(m,2 H),7.75-7.61(m,1 H),7.60-7.48(m,1 H),7.45-7.28(m,1 H),5.47-5.10(m,2 H),4.55-4.38(m,1 H),4.30-3.48(m,4 H),2.28-1.76(m,2 H),1.21(d,J=6.4Hz,3 H).
實施例206：2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-[(吡啶-3-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧 基]-5-[2-[(吡啶-3-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈及(2R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，15%至35%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-[(吡啶-3-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈之白色固體(28mg，20%)。HPLC：97.7%純度，RT=3.12min.MS：m/z=481.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.89(s,1 H),8.98-8.90(m,1 H),8.63-8.52(m,2 H),8.53-8.42(m,1 H),8.27-8.13(m,2 H),7.71-7.62(m,1 H),7.58-7.50(m,1 H),7.39-7.28(m,1 H),5.41-5.32(m,1 H),5.27-5.18(m,1 H),4.54-4.43(m,1 H),4.32-3.37(m,4 H),2.27-1.74(m,2 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例207：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-[(吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-[(吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法37a及35，由4-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-4-胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18,30 x 150mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，21%至51%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-[(吡啶-3-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈棕色固體(6mg，7.9%於2步驟)。HPLC：99.3%純度，RT=3.18min.MS：m/z=409.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.17(s,1 H),8.70-8.61(m,1 H),8.61-8.53(m,1 H),8.53-8.43(m,1 H),8.41-8.32(m,2 H),7.83-7.74(m,2 H),7.69-7.58(m,2 H),5.32-5.11(m,1 H),3.20-3.05(m,1 H),3.03-2.78(m,2 H),2.74-2.67(m,1 H),2.60-2.48(m,1 H),2.06-2.00(m,1 H),1.88-1.79(m,1 H).
2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-[(吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-[(吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Gemini-NX C18 AXAI Packed Column，150 x 21.2mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，10%至40%梯度於8分鐘內；偵測器， UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-[(吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈之白色固體(27mg，14%)。HPLC：99.7%純度，RT=4.16min.MS：m/z=481.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.17(s,1 H),8.70-8.62(m,1 H),8.62-8.46(m,2 H),8.41-8.33(m,2 H),7.83-7.75(m,2 H),7.73-7.59(m,2 H),5.39-5.34(m,1 H),5.27-5.16(m,1 H),4.54-4.43(m,1 H),4.29-3.39(m,4 H),2.32-1.66(m,2 H),1.21(d,J=6.4Hz,3 H).
實施例208：2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-[(吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-[(吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈及(2R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Gemini-NX C18 AXAI Packed，150 x 21.2mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，10%至40%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-[(吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈之白色固體(30mg，23%)。HPLC：HPLC：99.7%純度，RT=3.14min.MS：m/z=481.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.17(s,1 H),8.71-8.62(m,1 H),8.63-8.46(m,2 H),8.41-8.33(m,2 H),7.83-7.75(m,2 H),7.73-7.59(m,2 H),5.41-5.35(m,1 H),5.27-5.17(m,1 H),4.54-4.43(m,1 H),4.33-3.38(m,4 H),2.25-1.73(m,2 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例209：2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-(2-苯基胺基-嘧啶-4-基)-苯甲腈：
中間體：2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-(2-苯基胺基-嘧啶-4-基)-苯甲腈 鹽酸鹽：
使用方法17，由4-[2-氰基-4-(2-苯基胺基-嘧啶-4-基)-苯氧基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1200mg)及含HCl之二烷(4M)合成標題化合物(800mg)，75%產率。m/z：408(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：8.62(2H),8.54(1H),7.77(2H),7.66(1H),7.50(1H),7.37(2H),7.00(2H),5.46(1H),3.74(5H),3.24(2H),2.38(1H),2.20(1H).
2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-(2-苯基胺基-嘧啶-4-基)-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-(2-苯基胺基-嘧啶-4-基)-苯甲腈 鹽酸鹽(100mg)及(S)-2-羥-丙酸(40.60mg)合成標題化合物(44.4mg)，39%產率。m/z：480(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.54(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.81(2H),7.69(1H),7.50(1H),7.37(2H),6.99(1H),5.46(1H),5.23(1H),4.49(1H),3.75(2H),3.32(2H),2.18(1H),2.00(1H).1.23(3H)
實施例210：2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙醯基)-3,3-二氟-哌啶-4-基氧基]-5-(2-苯基胺基-嘧啶-4-基)-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-(2-苯基胺基-嘧啶-4-基)-苯甲腈 鹽酸鹽(100mg)及(S)-2,3-二羥基-丙酸(48.40mg)合成標題化合物(36.5mg)，32%產率。m/z：496(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：10.4(1H),8.72(2H),6.64(1H),8.54(1H),8.41(1H), 7.99(2H),7.76(1H),7.68(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.49(1H),4.10(1H),4.06(1H),3.65(1H),2.18(1H),2.00(1H).
實施例211：2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
中間體：2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽：
使用方法17，使用4-{2-氰基-4-[2-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯氧基}-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(2200mg)及含HCl之二烷(4M)合成標題化合物(1700mg)，86%產率。m/z：469(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：8.62(2H),8.54(1H),7.66(3H),7.37(1H),5.46(1H),3.95(3H),3.74(5H),3.24(2H),2.38(1H),2.20(1H).
2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽(100mg)及(S)-2-羥-丙酸(35.6mg)合成標題化合物(86.2mg)，78%產率。m/z：541(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.34(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.71(1H),7.66(1H),7.53(1H),7.37(1H),5.46(1H),5.23(1H),4.49(1H),3.95(3H),3.80(3H),2.18(1H),2.00(1H).1.23(3H).
實施例212：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相， 含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，32%至42%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(25mg，25%)。HPLC：99.8%純度，RT=4.55min.MS：m/z=619.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.61(s,1 H),8.58-8.42(m,3 H),7.73-7.61(m,3 H),7.49-7.41(m,1 H),7.22-7.13(m,2 H),5.39-5.33(m,1 H),5.26-5.18(m,1 H),4.58-4.38(m,5 H),4.30-3.47(m,3 H),3.43-3.33(m,1 H),2.83-2.73(m,2 H),2.47-.38(m,1 H),2.25-1.91(m,2 H),1.91-1.54(m,6 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例213：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-[1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法59、45、35及A，由氧雜環丁-3-酮、3-(4-氯苯基)吡咯啶、4-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)、30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-[1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(26mg，9%於4步驟)。HPLC：95.9%純度，RT=4.51min.MS：m/z=605.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.60(s,1 H),8.58-8.43(m,3 H),7.74-7.61(m,3 H),7.45(d,J= 5.2Hz,1 H),7.22(d,J=8.4Hz,2 H),5.39-5.33(m,1 H),5.23-5.17(m,1 H),4.62-4.42(m,5 H),4.30-3.53(m,5 H),3.30-3.22(m,1 H),2.96-2.85(m,1 H),2.71-2.54(m,2 H),2.44-2.32(m,1 H),2.30-1.69(m,4 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例214：2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-[1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由2-(3,3-二氟哌啶-4-基氧基)-5-(2-(4-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，20%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-[1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(26mg，27%)。HPLC：97.5%純度，RT=4.51min.MS：m/z=605.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.60(s,1 H),8.58-8.49(m,2 H),8.53 -8.43(m,1 H),7.74-7.61(m,3 H),7.45(d,J=5.2Hz,1 H),7.22(d,J=8.5Hz,2 H),5.39-5.33(m,1 H),5.25-5.17(m,1 H),4.66-4.40(m,5 H),4.31-3.50(m,5 H),3.30-3.23(m,1 H),2.90(t,J=8.3Hz,1 H),2.71-2.57(m,2 H),2.38(t,J=8.3Hz,1 H),2.31-1.66(m,4 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例215：2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-(2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈：
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-(2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈：使用方法45及35，由4-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-(4-溴苯基)嗎啉製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3+0.1% NH3.H2O)，27%至47%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-(2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之黃色固體(4mg，19%於2步驟)。HPLC：97.5%純度，RT=3.03min.，MS：m/z=493.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.44(s,1 H),8.54-8.44(m,2 H),8.48-8.38(m,1 H),7.66-7.56(m,3 H),7.42-7.35(m,1 H),6.95-6.86(m,2 H),5.22-5.16(m,1 H),3.77-3.68(m,4 H),3.25-2.63(m,8 H),2.20-1.70(m,2 H).
2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-(2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈：使用方法45、35及A，由4-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯、4-(4-溴苯基)嗎啉及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)、35%至65%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-(2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之黃色固體(26mg，20%於3步驟)。HPLC：98.6%純度，RT=4.86min.MS：m/z=565.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.45(s,1 H),8.57-8.41(m,3 H),7.69-7.57(m,3 H),7.39(d,J=5.2Hz,1 H),6.95-6.86(m,2 H),5.38-5.32(m,1 H),5.27-5.17(m,1 H),4.54-4.44(m,1 H),4.28-3.44(m, 8 H),3.08-2.98(m,4 H),2.33-1.73(m,2 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例216：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-(2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈：
使用方法A，由2-(3,3-二氟哌啶-4-基氧基)-5-(2-(4-嗎啉苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，25%至45%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-(2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之黃色固體(29mg，28%)。HPLC：96.5%純度，RT=7.38min.MS：m/z=566.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.47(s,1 H),8.59-8.43(m,3 H),7.71-7.58(m,3 H),7.41(d,J=5.2Hz,1 H),6.99-6.87(m,2 H),5.42-5.32(m,1 H),5.29-5.19(m,1 H),4.56-4.45(m,1 H),4.29-3.55(m,8 H),3.10-3.00(m,4 H), 2.16-1.85(m,2 H),1.23(d,J=6.4Hz,3 H).
實施例217：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([3-甲氧基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法37a、45、35及A，由1-溴-4-氯-2-甲氧基苯、1-(氧雜環丁-3-基)哌、4-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含EtOH之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，30%至40%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([3-甲氧基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(18mg，4%於4步驟)。HPLC：97.3%純度，RT=4.45 min.MS：m/z=650.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.54(s,1 H),8.61-8.43(m,3 H),7.69-7.57(m,2 H),7.43(d,J=5.2Hz,1 H),7.26-7.17(m,1 H),6.84(d,J=8.6Hz,1 H),5.40-5.34(m,1 H),5.27-5.17(m,1 H),4.62-4.38(m,5 H),4.30-3.83(m,2 H),3.80(s,3 H),3.72-3.56(m,2 H),3.51-3.42(m,1 H),2.97-2.91(m,4 H),2.42-2.36(m,4 H),2.24-1.82(m,2 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例218：5-[2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-[[1-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基]氧基]苯甲腈：
使用方法28、35及A，由4-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯、6-甲氧基吡啶-2-胺及5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um； 移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-[[1-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基]氧基]苯甲腈之黃色固體(32mg，2%於3步驟)。HPLC：98.2%純度，RT=4.71min.MS：m/z=512.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 14.00(br s,1 H),9.58(s,1 H),8.65-8.56(m,2 H),8.54-8.44(m,1 H),7.89-7.81(m,1 H),7.73-7.62(m,1 H),7.62-7.52(m,2 H),6.41(d,J=7.9Hz,1 H),5.05(s,1 H),4.16-3.54(m,7 H),2.36(s,3 H),2.06-2.00(m,2 H),1.79-1.73(m,2 H).
實施例219：2-(3,3-二氟-1-((S)-2-羥丙醯基)哌啶-4-基氧基)-5-(2-(吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈：
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-[(吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法37a及35，由4-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-胺製備標題化合物，在下列條件下 藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Gemini-NX C18 AXAI Packed,21.2 x 150mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，22%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-[(吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈之白色固體(7mg，18%於2步驟)。HPLC：99.9%純度，RT=2.38min.MS：m/z=409.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.87(s,1 H),8.66-8.54(m,2 H),8.54-8.44(m,1 H),8.34-8.24(m,2 H),7.84-7.71(m,1 H),7.68-7.54(m,2 H),7.05-6.94(m,1 H),5.25-5.18(m,1 H),3.24-3.05(m,1 H),3.04-2.79(m,2 H),2.79-2.62(m,1 H),2.61-2.48(m,1 H),2.06-2.00(m,1 H),1.88-1.78(m,1 H).
2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-[(吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-(3,3-二氟哌啶-4-基氧基)-5-(2-(吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Xselect Peptide CSH Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，34%至42%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([3-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之白色固體(26mg，19%)。HPLC：97.8%純度，RT=4.23min.，MS：m/z= 480.9[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.92-9.85(m,1 H),8.67-8.56(m,2 H),8.57-8.47(m,1 H),8.34-8.24(m,2 H),7.84-7.67(m,1 H),7.73-7.56(m,2 H),7.06-6.95(m,1 H),5.40-5.35(m,1 H),5.27-5.17(m,1 H),4.54-4.43(m,1 H),4.32-3.43(m,4 H),2.27-1.71(m,2 H),1.21(d,J=6.4Hz,3 H).
實施例220：2-[3,3-二氟-1-(2-羥-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽(100mg)及羥-乙酸(34.19mg)合成標題化合物(16.10mg)，15%產率。m/z：467(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.84(1H),8.57(2H),8.51(1H),8.31(2H),7.79(1H),7.67(1H),7.63(1H),7.01(1H),5.37(1H),4.86(1H),4.17(2H),4.07(1H),3.89(2H),3.61(1H),3.51(1H),2,51(1H),2.01(1H),1.89(1H).
實施例221：2-[3,3-二氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽(100mg)及(R)-2-羥-丙酸(40.50mg)合成標題化合物(36.7mg)，33%產率。m/z：481(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.84(1H),8.57(2H),8.51(1H),8.31(2H),7.79(1H),7.67(1H),7.63(1H),7.01(1H),5.37(1H),4.86(1H),4.17(2H),4.07(1H),3.89(1H),3.61(1H),3.51(1H),2,51(1H),2.01(1H),1.89(1H),1.22(3H).
實施例222：2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[3-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用4-(2-氰基-4-{2-[3-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(680mg)與TFA(5mL)合成標題化合物(280mg)，48%產率。m/z：547(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.62(1H),8.57(2H),8.49(1H),7.83(1H), 7.62(1H),7.53(2H),7.23(1H),6.86(1H),5.26(1H),4.57(1H0,4.46(1H),3.39(1H),3.18(1H),2,84(3H),2.69(1H),2.03(1H),1.85(4H),1.68(2H).
實施例223：2-[3,3-二氟-1-(2-羥-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[3-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[3-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(50mg)、羥-乙酸(14mg)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(57mg)及乙基-二異丙基-胺(55mg)合成標題化合物(31mg)，56%產率。m/z：605(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.62(1H),8.57(2H),8.49(1H),7.83(1H),7.62(1H),7.53(2H),7.23(1H),6,86(1H),5.37(1H),5.26(1H),4.57(1H),4.46(1H),3.39(1H),3.18(1H),2,84(3H),2.69(1H),2.03(1H),1.85(4H),1.68(2H).
實施例224：2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[3-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[3-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(50mg)、(S)-2-羥-丙酸(21mg)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(57mg)及乙基-二異丙基-胺(55mg)合成標題化合物(14.6mg)，25%產率。m/z：619(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.62(1H),8.57(2H),8.49(1H),7.83(1H),7.62(1H),7.53(2H),7.23(1H),6.86(1H),5.37(1H),5.26(1H),4.57(1H),4.46(1H),3.39(1H),3.18(1H),2,84(3H),2.69(1H),2.03(1H),1.85(4H),1.68(2H),1.22(3H).
實施例225：2-[3,3-二氟-1-((R)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[3-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧 基)-5-{2-[3-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(50mg)、(R)-2-羥-丙酸(21mg)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(57mg)及乙基-二異丙基-胺(55mg)合成標題化合物(18.7mg)，32%產率。m/z：619(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.62(1H),8.57(2H),8.49(1H),7.83(1H),7.62(1H),7.53(2H),7.23(1H),6.86(1H),5.37(1H),5.26(1H),4.57(1H),4.46(1H),3.39(1H),3.18(1H),2,84(3H),2.69(1H),2.03(1H),1.85(4H),1.68(2H),1.22(3H).
實施例226：2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
4-(4-硝基苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶：使用方法C、15及18，由4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯、4-溴苯胺及氧雜環丁-3-酮製備標題化合物，產生4-(4-硝基苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶之淡黃色固體(1.06g，29%於3步驟)。MS：m/z=261.0[M+H]+.
方法57
4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯胺：在含4-(4-硝基苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(0.99g，3.80mmol)之MeOH(20mL)溶液中，在氮氣壓下添加鈀碳(80mg，0.75mmol)，將反應燒瓶抽真空並用氫氣灌洗，然後使用氫氣球將反應混合物於55℃在氫氣壓下氫化16小時。當反應完成時，反應混合物經過矽藻土墊過濾並將濾液在減壓下濃縮，產生4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯胺之淡黃色固體(725mg，82%)。MS：m/z=233.1[M+H]+.
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基1胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法R1、37a及35，由4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯胺、4-[4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及(2R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，3%至12%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(4mg，1.7%於3步驟)。HPLC：92.3%純度，RT=6.81min.MS：m/z=547.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.72(s,1 H),8.65-8.46(m,3 H),7.80-7.73(m,2 H),7.68-7.59(m,1 H),7.52-7.45(m,1 H),7.26-7.17(m,2 H),5.44(br s,1 H),4.83-4.70(m,4 H),4.40(br s,1 H),3.80-3.70(m,3 H),3.65-3.53(m,2 H),3.27-3.08(m,2 H),3.09-2.64(m,3 H),2.44-1.71(m,6 H).
2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，35%至48%梯度於7分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之米白色固體(13mg，13%)。HPLC：97.8%純度，RT=7.67min.MS：m/z=619.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.62(s,1 H), 8.59-8.42(m,3 H),7.73-7.61(m,3 H),7.49-7.41(m,1 H),7.22-7.13(m,2 H),5.4.1-5.34(m,1 H),5.28-5.19(m,1 H),4.58-4.38(m,5 H),4.33-3.54(m,3 H),3.52-3.34(m,2 H),2.83-2.73(m,2 H),2.44-2.38(m,1 H),2.28-1.93(m,2 H),1.91-1.50(m,6 H),1.25-1.16(m,3 H).
實施例227：2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([3-甲氧基-4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([3-甲氧基-4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，32%至43%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([3-甲氧基-4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(23mg，21%)。HPLC：97.9%純度，RT=4.80min.MS：m/z=649.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.66(s,1 H),8.71-8.46(m,3 H),7.79-7.62(m,2 H),7.56-7.45(m, 1 H),7.33-7.19(m,1 H),7.17-7.07(m,1 H),5.39(br s,1 H),5.28-5.19(m,1 H),4.63-4.37(m,5 H),4.33-3.80(m,2 H),3.83(s,3 H),3.73-3.45(m,2 H),3.45-3.35(m,1 H),2.93-2.69(m,3 H),2.25-1.94(m,2 H),1.92-1.74(m,2 H),1.75-1.55(m,4 H),1.26-1.15(m,3 H).
實施例228：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([2-甲氧基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([2-甲氧基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法28、57、37a及35，由4-溴-2-甲氧基-1-硝基苯、1-(氧雜環丁-3-基)哌及4-[4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯製備標題化 合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Atlantis HILIC OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，25%至49%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([2-甲氧基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(5mg，1.6%於4步驟)。HPLC：99.5%純度，RT=3.61min.MS：m/z=578.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 8.52-8.34(m,3 H),8.11(s,1 H),7.78-7.68(m,1 H),7.63-7.54(m,1 H),7.41-7.32(m,1 H),6.68-6.61(m,1 H),6.56-6.45(m,1 H),5.21-5.14(m,1 H),4.62-4.51(m,2 H),4.52-4.41(m,2 H),3.80(s,3 H),3.49-3.38(m,1 H),3.18-3.10(m,5 H),3.04-2.57(m,4 H),2.45-2.35(m,4 H),2.16-1.69(m,2 H).
2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([2-甲氧基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([2-甲氧基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Atlantis HILIC OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)、25%至49%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([2-甲氧基-4-[4-(氧雜 環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(31mg，18%)。HPLC：98.6%純度，RT=4.40min.MS：m/z=650.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 8.56-8.39(m,3 H),8.14(s,1 H),7.79-7.70(m,1 H),7.69-7.59(m,1 H),7.44-7.35(m,1 H),6.70-6.62(m,1 H),6.57-6.47(m,1 H),5.41-5.34(m,1 H),5.29-5.20(m,1 H),4.64-4.43(m,5 H),4.33-3.92(m,3 H),3.82(s,3 H),3.72-3.40(m,2 H),3.22-3.12(m,4 H),2.47-2.37(m,4 H),2.24-1.73(m,2 H),1.22(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例229：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([3-乙氧基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
2-[(3,3-二氟脲啶-4-基)氧基]-5-[2-([3-乙氧基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法28、57及35，由1-溴-2-乙氧基-4-硝基苯、1-(氧雜環丁-3-基)哌及4-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(5mg，2.6%於4步驟)。HPLC：99.3%純度，RT=2.26 min.MS：m/z=592.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.51(s,1 H),8.57-8.49(m,2 H),8.48-8.40(m,1 H),7.66-7.57(m,2 H),7.45-7.39(m,1 H),7.25-7.17(m,1 H),6.87-6.80(m,1 H),5.29-5.16(m,1 H),4.60-4.52(m,2 H),4.51-4.42(m,2 H),4.10-4.00(m,2 H),3.50-3.42(m,1 H),3.22-2.60(m,8 H),2.62-2.51(m,1 H),2.42-2.38(m,4 H),2.14-1.73(m,2 H),1.42-1.33(m,3 H).
2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([3-乙氧基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([3-乙氧基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Gemini-NX C18 AXAI Packed,21.2 x 150mm 5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，33%至63%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([3-乙氧基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(31mg，21%)。HPLC：96.7%純度，RT=3.48min.MS：m/z=665.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.54(s,1 H),8.65-8.44(m,3 H),7.70-7.58(m,2 H),7.47-7.41(m,1 H),7.26-7.18(m,1 H),6.88-6.80(m,1 H),5.39(s,1 H),5.29-5.20(m,1 H), 4.60-4.43(m,5 H),4.20-4.15(m,1 H),4.11-4.00(m,2 H),3.98-3.55(m,3 H),3.52-3.41(m,1 H),3.01-2.96(m,4 H),2.43-2.38(m,4 H),2.24-1.81(m,2 H),1.39(t,J=6.9Hz,3 H),1.23(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例230：2-((S)-3,3-二氟-1-((R)-2-羥丙醯基)哌啶-4-基氧基)-5-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈及實施例231：2-((R)-3,3-二氟-1-((R)-2-羥丙醯基)哌啶-4-基氧基)-5-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈：
在下列條件下藉由在掌性prep-HPLC上分離而獲得標題化合物：管柱，CHIRALPAK IA，0.46 x 150cm，3um；移動相，MeOH(0.1% DEA)，等強度25分鐘；偵測器，UV 254nm。
實施例230：(110mg，20%，淡黃色固體)HPLC：98.9%純度，RT=4.38min.MS：m/z=511.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.13(s,1 H),8.68-8.60(m,1 H),8.60-8.54(m,1 H),8.54-8.44(m,1 H),8.01-7.92(m,1 H),7.74-7.58(m,2 H),7.46-7.39(m,1 H),7.34-7.25(m,1 H),5.40-5.35(m,1 H),5.25-5.16(m,1 H),4.54-4.43(m,1 H),4.36-3.39(m,7 H),2.31-1.70(m,2 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例231：(110mg，20%，淡黃色固體)HPLC：96.2%純度，RT=4.35min.MS：m/z=511.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.13(s,1 H),8.68-8.60(m,1 H),8.60-8.54(m,1 H),8.54-8.43(m,1 H),8.01-7.92(m,1 H),7.73-7.58(m,2 H),7.46-7.39(m,1 H),7.34-7.25(m,1 H),5.40-5.35(m,1 H),5.26-5.18(m,1 H),4.54-4.43(m,1 H),4.32-3.38(m,7 H),2.25-1.77(m,2 H),1.21(d,J=6.4Hz,3 H).
實施例232：2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用方法17以4-{2-氰基-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯氧基}-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg)及含HCl之二烷(4M)合成標題化合物(100mg)，41%產率。m/z：440(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：8.62(2H),8.54(1H),7.77(2H),7.66(1H),7.50(1H),7.37(2H),7.00(2H),5.46(1H),3.74(5H),3.24(2H),2.38(1H),2.20(1H).
實施例233：4-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈(100mg)及(R)-2-羥-丙酸(40.50mg)合成標題化合物(32.2mg)，27%產率。m/z：512(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：10.4(1H),8.72(2H),6.64(1H),8.54(1H),8.41(1h),7.99(2H),7.76(1H),7.68(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.49(1H),4.10(1H),4.06(1H),3.9093H),3.65(1H),2.18(1H),2.00(1H).1.23(3H).
實施例234：2-[[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈：
2-[[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈：使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶 -2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈及2-羥乙酸製備2-[[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Atlantis HILIC OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，32%至58%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(2-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之米白色固體(16mg，20%)。HPLC：93.4%純度，RT=4.37min.MS：m/z=594.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.52(s,1 H),8.67-8.50(m,3 H),7.84-7.75(m,1 H),7.73-7.63(m,1 H),7.63-7.51(m,2 H),5.43-5.36(m,1 H),4.94-4.87(m,1 H),4.22-4.16(m,2 H),3.89(s,3 H),3.86-.375(m,2 H),3.70-3.42(m,2 H),2.91-2.81(m,2 H),2.68-2.61(m,1 H),2.18(s,3 H),2.10-1.87(m,4 H),1.75-1.53(m,4 H).
實施例235：2-((3S,4R)-3-氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用(3S,4R)-4-{2-氰基-4-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯氧基}-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg)與TFA合成標題化合物(25mg)，10%產率。m/z：560(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.42(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81 2H),7.59(3H),5.07(1H),5.02(1H),4.91(1H),4.79(1H),4.55(2H),4.49(2H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(2H),1.86(4H),1.70(5H).
實施例236：2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-3-甲基-丁醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈(50mg)、(S)-2-羥-3-甲基-丁酸(20mg),O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(57mg)及乙基-二異丙基-胺(55mg)合成標題化合物(19.5mg)， 31%產率。m/z：678(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.50(1H),8.62(2H),8.56(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(2H),7.43(1H),5.42(1H),5.37(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),2.81(2H),2.73(2H),2.14(1H),1.92(1H),1.84(2H),1.72(4H),0.88(6H).
實施例237：2-[3,3-二氟-1-(1-羥-環丙烷羰基)-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈(50mg)、1-羥-環丙烷甲酸(17mg)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(57mg)及乙基-二異丙基-胺(55mg)合成標題化合物(28.8mg)，50%產率。m/z：662(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.50(1H),8.62(2H),8.56(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(2H),6.52(1H),5.37(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),2.81(2H),2.73(2H),2.14(1H),1.92 (1H),1.84(2H),1.72(4H),1.01(2H),0.88(2H).
實施例238：2-[3,3-二氟-1-((R)-2-羥-3-甲基-丁醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈(50mg)、(R)-2-羥-3-甲基-丁酸(20mg)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(57mg)及乙基-二異丙基-胺(55mg)合成標題化合物(24.7mg)，42%產率。m/z：678(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.63(1H0,5.38(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),2.81(2H),2.68(1H),2.13(1H),1.96(1H),1.86(2H),1.63(4H),0.87(6H).
實施例239：2-[1-(2-環丙基-2-羥-乙醯基)-3,3-二氟-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(2-甲氧基-1'-氧雜環丁-3-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']雙吡啶基-6-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈(50mg)、環丙基-羥-乙酸(21mg)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(57mg)及乙基-二異丙基-胺(55mg)合成標題化合物(19mg)，31%產率。m/z：676(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.63(1H0,5.38(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),2.81(2H),2.68(1H),2.13(1H),1.96(1H),1.86(2H),1.63(4H),0.45(4H),0.31(1H).
實施例240：2-[[(4S)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈及實施例241：2-[[(4R)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：
在下列條件下藉由在掌性prep-HPLC上分離獲得標題化合物：管柱，Lux 3um Cellulose-4，4.6 x 100cm，3um；移動相，EtOH：MeCN=1：1(10mM NH3)，等強度15分鐘；偵測器，UV 254nm。
2-[[(4S)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：(70mg，19%，白色固體)HPLC：99.2%純度，RT=5.28min.MS：m/z=511.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.62(s,1 H),8.71-8.60(m,2 H),8.59-8.47(m,1 H),7.90-7.78(m,1 H),7.74-7.56(m,3 H),6.47-6.34(m,1 H),5.49-5.29(m,1 H),4.56-4.41(m,1 H),4.32-3.27(m,7 H),2.29-1.71(m,2 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
2-[[(4R)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：(70mg，19%，白色固體)HPLC：99.3%純度，RT=5.28min.MS：m/z=511.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.62(s,1 H),8.67-8.59(m,2 H),8.58-8.48(m,1 H),7.89-7.80(m,1 H),7.73-7.63(m,2 H),7.63-7.57(m,1 H),6.46-6.37(m,1 H),5.41-5.35(m,1 H),4.51-4.45(m,1 H),4.32-3.27(m,7 H),2.27-1.71(m,2 H),1.21(d,J=6.4Hz,3 H).
實施例242：2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙醯基)-3,3-二氟-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈(100mg)及(S)-2,3-二羥基-丙酸(48.40mg)合成標題化合物(12.9mg)，10%產率。m/z：527(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.74(1H),8.54(2H),8.41(1h),7.68(1H),7.61(1H),7.49(1H),7.29(1H),7.23(1H),5.56(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.77(1H),4.49(1H),3.90(3H),3.55(1H),3.50(2H).
實施例243：2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙醯基)-3,3-二氟-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽(100mg)及(S)-2,3-二羥基-丙酸(48.40mg)合成標題化合物(17mg)，15%產率。m/z：697(M+H).1H NMR (DMSO-d6)：10.4(1H),8.72(2H),6.64(1H),8.54(1H),8.41(1H),7.99(2H),7.76(1H),7.68(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.49(1H),4.10(1H),4.06(1H),3.9093H),3.65(1H),2.18(1H),2.00(1H).1.23(3H).
實施例244：2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙醯基)-3,3-二氟-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：
使用方法A，使用2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙醯基)-3,3-二氟-哌啶-4-基氧基]-5-[2-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈及(S)-2,3-二羥基-丙酸(48.40mg)合成標題化合物(35.1mg)，32%產率。m/z：557(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.46(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.72(1H),7.66(1H),7.35(1H),7.37(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.74(1H),4.40(1H),3.90(3H),3.75(3H),3.57(1H),3.53 91H).
實施例245：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法37a、37a、35及A，由5-溴-2-氯吡啶、1-(氧雜環丁-3-基)哌、4-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含EtOH之水(with 10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，43%至65%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(24mg，7%於4步驟)。HPLC：93.3%純度，RT=3.61min.MS：m/z=621.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.65(s,1 H),8.60-8.53(m,2 H),8.53-8.44(m,1 H),8.14-8.05(m,1 H),8.05-7.99(m,1 H),7.70-7.61(m,1 H),7.55-7.41(m,2 H),5.41-5.35(m,1 H),5.25-5.19(m,1 H),4.67-4.41(m,5 H),4.29-3.41(m, 5 H),3.24-3.06(m,4 H),2.59-2.50(m,4 H),2.24-1.79(m,2 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例246：2-[3,3-二氟-1-((S)-2-甲氧基-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽(80mg)及(S)-2-甲氧基-丙酸(28.73mg)合成標題化合物(10.60mg)，11%產率。m/z：665(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.78(1H),4.59(2H),4.49(1H),3.92(3H),3.75(2H),3.66(1H),3.46(1H),3.04(3H),2.38(3H),2.06(3H),1.38(2H).
實施例247：22-[(S)-3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-((S)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
於SGF掌性管柱中以含氫氧化銨之MeOH(20mM)，自2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-((S)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(260mg)分離標題化合物(57.70mg)，21.5%產率。M/Z：645(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H).
實施例248：2 2-[(R)-3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-((S)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
於SGF掌性管柱中以含氫氧化銨之MeOH(20mM)，自2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-((S)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(260mg)分離標題化合物(58.50mg)，21.5%產率。M/Z：645(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H).
實施例249：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-乙氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
N-[6-乙氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]乙醯胺：使用方法47及37a，由5-溴-6-乙氧基吡啶-2-胺、乙醯基氯及1-(氧雜環丁-3-基)哌製備N-[6-乙氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]乙醯胺，藉由快速層析純化最終產物，以含EtOAc之己烷(0%至90%梯度)沖提，產生N-[6-乙氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]乙醯胺之棕色固體(120mg，20%於2步驟)。MS：m/z=321.2[M+H]+.
方法62
6-乙氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-胺：在含N-[6-乙氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]乙醯胺(106mg，0.33mmol)之MeOH(5mL)溶液中，於室溫添加氫氧化鈉水溶液(3M,8mL,24mmol)，將所產生的混合物於100℃攪拌3小時。當反 應完成時，將反應混合物以H2O(10mL)稀釋，並將所產生的混合物以二氯甲烷(30mL x 3)萃取。合併有機相，以鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥，在減壓下移除溶劑並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至90%梯度)沖提，產生6-乙氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-胺之棕色固體(61mg，66%)。MS：m/z=279.1[M+H]+.
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([6-乙氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法37a及35，由6-乙氧基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)吡啶-2-胺及4-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，20%至39%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([6-乙氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(40mg，22%於2步驟)。HPLC：99.8%純度，RT=3.66min.MS：m/z=593.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.33(s,1 H),8.60-8.52(m,2 H),8.53-8.42(m,1 H),7.74-7.57(m,2 H),7.55-7.46(m,1 H),7.28-7.19(m,1 H),5.28-5.06(m,1 H),4.60-4.49(m,2 H),4.50-4.39(m,2 H),4.41-4.27(m,2 H),3.53-3.40(m,1 H),3.19-3.09(m,1 H), 3.04-2.76(m,6 H),2.74-2.67(m,1 H),2.43-2.36(m,4 H),2.12-1.71(m,2 H),1.38-1.26(m,3 H).
2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-乙氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([6-乙氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，35%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-乙氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(7mg，21%)。HPLC：96.7%純度，RT=4.47min.MS：m/z=665.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.34(s,1 H),8.62-8.46(m,3 H),7.74-7.60(m,2 H),7.56-7.47(m,1 H),7.28-7.19(m,1 H),5.40-5.33(m,1 H),5.25-5.19(m,1 H),4.60-4.41(m,5 H),4.41-4.27(m,2 H),4.19-3.63(m,2 H),3.49-3.42(m,2 H),3.01-2.95(m,4 H),2.44-2.25(m,4 H),2.23-1.67(m,2 H),1.34(t,J=6.6Hz,3 H),1.25-1.16(m,3 H).
實施例250：2-[3,3-二氟-1-(環氧丙烷-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1- 基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽(80mg)及環氧丙烷-2-甲酸(28.23mg)合成標題化合物(12.30mg)，13%產率。m/z：663(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.78(1H),4.59(2H),4.49(1H),3.92(3H),3.75(2H),3.66(1H),3.46(1H),3.04(3H),2.38(3H),2.06(3H),1.38(2H).
實施例251：2-[1-(2-氰基-2-甲基-乙醯基)-3,3-二氟-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽(80mg)及氰基-甲基-乙酸(27.40mg)合成標題化合物 (15.10mg)，16%產率。m/z：660(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.44(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.25(1H),3.92(3H),3.55(2H),3.47(2H),3.04(3H),2.38(3H),2.23(1H),2.09(1H),1.30(3H).
實施例252：2-[3,3-二氟-1-((S)-3-羥-2-甲基-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽(80mg)及(S)-3-羥-2-甲基-丙酸(28.70mg)合成標題化合物(18.2mg)，20%產率。m/z：665(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(2H),0.98(3H).
實施例253：2-[1-(2-氰基-乙醯基)-3,3-二氟-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)- 吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽(80mg)及氰基-乙酸(23.70mg)合成標題化合物(21.10mg)，23%產率。m/z：646(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.44(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.25(1H),3.92(3H),3.55(2H),3.47(2H),3.04(3H),2.38(3H),2.23(1H),2.09(1H).
實施例254 2-[3,3-二氟-1-((S)-四氫-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽(80mg)及(S)-四氫-呋喃-2-甲酸(32.70mg)合成標題化合 物(18.50mg)，20%產率。m/z：677(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.78(1H),4.59(2H),4.49(1H),3.92(3H),3.75(2H),3.66(1H),3.46(1H),3.04(3H),2.38(3H),2.06(3H),1.98(1H).
實施例255：2-[1-((S)-2,2-二氟-環丙烷羰基)-3,3-二氟-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽(80mg)及(S)-2,2-二氟-環丙烷甲酸(33.70mg)合成標題化合物(26.70mg)，28%產率。m/z：683(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.40(1H),4.59(2H),4.49(1H),3.92(3H),3.45(1H),3.04(3H),2.40(2H),2.16(1H),1.90(2H).
實施例256：2,2-[3,3-二氟-1-((S)-5-側氧基-吡咯啶-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基1-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽(80mg)及(S)-5-側氧基-吡咯啶-2-甲酸(35.70mg)合成標題化合物(35.4mg)，37%產率。m/z：690(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H).
實施例257：2-[3,3-二氟-1-((R)-3-羥-2-甲基-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽(80mg)及(R)-3-羥-2-甲基-丙酸(28.79mg)合成標題化合 物(24mg)，26%產率。m/z：665(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.0(3H).
實施例258：2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丁醯基)-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽(80mg)及(S)-2-羥-丁酸(28.78mg)合成標題化合物(30.4mg)，32%產率。m/z：665(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.38(1H0,5.14(1H),4.59(2H),4.49(2H),4.25(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.65(1H),1.52(1H),0.89(3H).
實施例259：2-[3,3-二氟-1-(2-氟-丙醯基)-哌啶-4-基氧 基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽(80mg)及2-氟-丙酸(25.43mg)合成標題化合物(34.1mg)，36%產率。m/z：663(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.45-1.42(3H).
實施例260：2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙醯基)-3,3-二氟-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧 基)-5-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 鹽酸鹽(80mg)及(S)-2,3-二羥基-丙酸(29.33mg)合成標題化合物(17.8mg)，19%產率。m/z：667(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.40(2H)2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H).
實施例261：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至40%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體 (32mg，20%)。HPLC：99.6%純度，RT=4.23min.，MS：m/z=651.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.38(s,1 H),8.64-8.57(m,2 H),8.57-8.49(m,1 H),7.77-7.71(m,1 H),7.71-7.63(m,1 H),7.57-7.51(m,1 H),7.31-7.24(m,1 H),5.41-5.36(m,1 H),5.26-5.18(m,1 H),4.62-4.38(m,5 H),4.29-3.94(m,2 H),3.90(s,3 H),3.87-3.53(m,2 H),3.52-3.42(m,1 H),3.01-2.96(m,4 H),2.43-2.39(m,4 H),2.23-1.79(m,2 H),1.23(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例262：2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙醯基)-3,3-二氟-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-((R)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-((R)-3-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(100mg)及(S)-2,3-二羥基-丙酸(48.40mg)合成標題化合物(19.1mg)，17%產率。m/z：681(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：10.4(1H),8.72(2H),6.64(1H),8.54(1H),8.41(1h),7.99(2H),7.76(1H),7.68(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.49(1H),4.10(1H),4.06(1H),3.9093H),3.65(1H), 2.18(1H),2.00(1H).1.23(3H).
實施例263：2-(3,3-二氟-4-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法17，使用4-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3,3-二氟-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1300mg)及TFA(4mL)合成標題化合物(900mg)，77%產率。m/z：593(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.20(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(1H),2.07(1H),1.86(3H),1.70(3H).
實施例264：2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙醯基)-3,3-二氟-4-甲基-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-4-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(100mg)及(S)-2,3-二羥基-丙酸(35.80mg)合成標題化合物(30.2mg)，26%產率。m/z：681(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.37(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.76(1H),7.59(1H),7.51(1H),7.30(1H),4.87(1H),4.58(2H),4.46(2H),3.90(3H),3.45(2H),2.99(3H),2.43(2H),1.77(2H),1.59(2H),1.32(1H),1.21(2H).
實施例265：2-[3,3-二氟-1-((S)-2-羥-丙醯基)-4-甲基-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-4-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(100mg)及 (R)-2-羥-丙酸(32.50mg)合成標題化合物(71.6mg)，63%產率。m/z：665(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.37(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.76(1H),7.59(1H),7.51(1H),7.30(1H),4.87(1H),4.58(2H),4.46(2H),3.90(3H),3.45(2H),2.99(3H),2.43(2H),1.77(2H),1.59(2H),1.32(1H),1.21(2H).
實施例266：2-[1-((S)-2-羥-丙醯基)-2-甲基-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲腈(80mg)及(S)-2-羥-丙酸(28.73mg)合成標題化合物(5.70mg)，5%產率。m/z：629(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.78(1H),4.59(2H),4.49(1H),3.92(3H),3.75(2H),3.66(1H),3.46(1H),3.04(3H),2.38(3H),2.06(3H),1.38(2H).
實施例267：5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(4-甲基-哌啶-4- 基氧基)-苯甲腈：
使用方法17，使用4-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1600mg)及TFA(4mL)合成標題化合物(880mg)，62%產率。m/z：557(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.20(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(1H),2.07(1H),1.86(3H),1.70(3H).
實施例268：2-[1-((S)-2-羥-丙醯基)-4-甲基-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基1-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(4- 甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲腈(100mg)及(R)-2-羥-丙酸(32.50mg)合成標題化合物(28.6mg)，23%產率。m/z：629(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.37(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.76(1H),7.59(1H),7.51(1H),7.30(1H),4.87(1H),4.58(2H),4.46(2H),3.90(3H),3.45(2H),2.99(3H),2.43(3H),2.18(2H),1.77(2H),1.59(2H),1.32(1H),1.21(2H).
實施例269：2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙醯基)-4-甲基-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(4-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲腈(100mg)及(S)-2,3-二羥基-丙酸(32.50mg)合成標題化合物(17.40mg)，15%產率。m/z：645(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.37(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.76(1H),7.59(1H),7.51(1H),7.30(1H),4.87(1H),4.58(2H),4.46(2H),3.90(3H),3.45(2H),2.99(3H),2.43(2H),2.18(2H),1.77(2H),1.59(2H),1.32(1H),1.21(2H).
實施例270：5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲腈：
使用方法17，使用4-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1300mg)及TFA(4mL)合成標題化合物(400mg)，36%產率。m/z：557(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.36(1H),8.58(2H),8.47(1H),7.76(1H),7.53(2H),7.29(1H),4.53(2H),4.48(2H),4.33(1H),3,90(3H),3.43(1H),2.99(3H),2.73(2H),2.41(2H),2.05(1H),1.82(1H),1.41(1H),0.93(2H).
實施例271：2-[1-((S)-2-羥-丙醯基)-3-甲基-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜 環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲腈(100mg)及(S)-2-羥-丙酸(32.40mg)合成標題化合物(53.1mg)，46%產率。m/z：629(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.66(1H),8.58(2H),8.52(1H),7.86(1H),7.67(1H),7.53(2H),7.29(1H),4.77(1H),4.93(2H),4.71(2H),4.55(2H),4.48(2H),4.38(1H),4.08(1H),3.91(3H),3.48-3.52(4H),3.30(1H),2.99(4H),2.42(2H),2.18(2H),1.89(2H).1.03(3H).
實施例272：2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙醯基)-3-甲基-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-2-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲腈(100mg)及(S)-2,3-二羥基-丙酸(32.40mg)合成標題化合物(26.20mg)，23%產率。m/z：645(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.66(1H),8.58(2H),8.52(1H),7.86(1H),7.67(1H),7.53(2H),7.29(1H),4.77(1H),4.93(2H),4.71(2H),4.55(2H),4.48(2H),4.38(1H),4.08(1H),3.91(3H),3.48(2H),3.30 (1H),2.99(4H),2.42(2H),2.18(2H),1.89(2H),1.03(3H).
實施例273：2-[[1-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈：使用方法37a及35，由3-[4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，20%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈之淡黃色固體(3mg，2.6%於2步驟)。HPLC：97.6%純度，RT=3.36min.MS：m/z=512.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.40(s,1 H),8.51-8.43(m,2 H), 8.43-8.34(m,1 H),7.64-7.54(m,2 H),7.52-7.43(m,1 H),7.39-7.31(m,1 H),6.95-6.86(m,2 H),4.78-4.72(m,1 H),4.55(t,J=6.5Hz,2 H),4.46(t,J=6.0Hz,2 H),3.50-3.36(m,1 H),3.13-3.04(m,4 H),3.00-2.90(m,2 H),2.66-2.48(m,2 H),2.44-2.35(m,4 H),1.99-1.88(m,2 H),1.61-1.48(m,2 H).
2-[[1-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈及5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸製備2-[[1-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，18%至48%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[1-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(31mg，22%)。HPLC：99.8%純度，RT=3.91min.MS：m/z=621.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 14.01(br s,1 H),9.41(s,1 H),8.53-8.38(m,3 H),7.67-7.49(m,3 H),7.41-7.33(m,1 H),6.95-6.86(m,2 H),5.06-5.00(m,1 H),4.55(t,J=6.5Hz,2 H),4.46(t,J=6.0Hz,2 H), 4.09-3.54(m,4 H),3.50-3.36(m,1 H),3.13-3.04(m,4 H),2.44-2.37(m,4 H),2.35(s,3 H),2.14-1.91(m,2 H),1.84-1.62(m,2 H).
實施例274：2-[[1-(2-甲基-1H-咪唑-4-羰基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈及2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，20%至49%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[1-(2-甲基-1H-咪唑-4-羰基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(17mg，12%)。HPLC：95.4%純度，RT=3.61min.MS：m/z=620.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 12.11(s,1 H),9.41(s,1 H),8.58-8.35(m,3 H),7.67-7.45(m,4 H),7.41-7.33(m,1 H),6.95-6.86(m,2 H),5.03-4.97(m,1 H),4.55(t,J=6.5Hz,2 H),4.46(t,J=6.0Hz,2 H),4.22-3.53(m,4 H), 3.50-3.38(m,1 H),3.12-3.04(m,4 H),2.44-2.35(m,4 H),2.27(s,3 H),2.04-1.98(m,2 H),1.73-1.64(m,2 H).
實施例275：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-(2-[[6-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈：
使用方法37a、37、35及A，由嗎啉、3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶、4-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-(2-[[6-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧 啶-4-基)苯甲腈之黃色固體(33mg，12%於4步驟)。HPLC：97.3%純度，RT=8.45min.MS：m/z=596.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.41(s,1 H),8.61-8.57(m,2 H),8.53-8.50(m,1 H),7.75(d,J=8.4Hz,1 H),7.66(d,J=9.1Hz,1 H),7.53(d,J=5.1Hz,1 H),7.26(d,J=8.4Hz,1 H),5.38-5.36(m,1 H),5.24-5.20(m,1 H),4.51-4.45(m,1 H),4.31-3.41(m,11 H),2.94-2.91(m,4 H),2.50-1.81(m,2 H),1.24-1.20(m,3 H).
實施例276：2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙醯基)-3,3-二氟-哌啶-4-基氧基]-5-{2-[3-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-5-{2-[3-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(100mg)及(S)-2,3-二羥基-丙酸(48.40mg)合成標題化合物(62.8mg)，52%產率。m/z：635(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.66(1H),8.58(2H),8.52(1H),7.86(1H),7.67(1H),7.53(1H),7.29(1H),6.90(1H),5.42(1H),5.27(1H),4.77(1H),4.53(2H),4.48(2H),4.38(1H),3,86(1H),3.56(2H),3.30(1H),2.83(2H), 2.11(1H),1.89(3H),1.70(2H).
實施例277：2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]甲氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
2-[(吖呾-3-基)甲氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法E及35，由2-氟-5-(2-(4-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈及3-(羥甲基)吖呾-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，22%至42%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(吖呾-3-基)甲氧基]-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(3mg，32%於2步驟)。HPLC： 90.0%純度，RT=3.26min.MS：m/z=498.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.41(s,1 H),8.52-8.40(m,3 H),7.63-7.60(m,2 H),7.50-7.41(m,1H),7.41-7.33(m,1 H),6.95-6.86(m,2 H),4.60-4.52(m,2 H),4.51-4.42(m,2 H),4.42-4.33(m,2 H),3.61-3.58(m,1 H),3.32-3.20(m,4 H),3.12-3.06(m,5 H),2.43-2.37(m,4 H).
2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]甲氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法E、35及A，由2-氟-5-(2-(4-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈、3-(羥甲基)吖呾-1-甲酸第三丁酯及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，18%至35%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]甲氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(22mg，30%於3步驟)。HPLC：98.3%純度，RT=6.53min.，MS：m/z=570.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4,ppm)δ 8.61-8.53(m,2 H),8.36-8.27(m,1 H),7.67(d,J=6.8Hz,1 H),7.53-7.42(m,3 H),7.30-7.19(m,2 H),5.02-4.86(m,5 H),4.64-4.52(m,2 H),4.50-4.42(m,2 H),4.41-4.29(m,2 H),4.26-4.24(m,1 H),4.03-3.99(m,1 H), 3.69-3.63(m,4 H),3.48-3.42(m,5 H),1.36(d,J=6.8Hz,3 H).
實施例278：2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]甲氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由2-(吖呾-3-基甲氧基)-5-(2-(4-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，18%至35%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]甲氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(15mg，42%)。HPLC：99.4%純度，RT=3.77min.MS：m/z=570.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.42(s,1 H),8.53-8.40(m,3 H),7.60(d,J=8.9Hz,2 H),7.50-7.34(m,2 H),6.91(d,J=9.0Hz,2 H),5.06-4.96(m,1 H),4.61-4.36(m,7 H),4.19-3.92(m,2 H),3.77-3.68(m,1 H),3.48-3.38(m,1 H),3.39-3.35(m, 1 H),3.13-3.04(m,5 H),2.44-2.37(m,4 H),1.17(d,J=6.7Hz,3 H).
實施例279：2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]甲氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
2-[(吖呾-3-基)甲氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法E及35，由2-氟-5-(2-(6-甲氧基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈及3-(羥甲基)吖呾-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，20%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(吖呾-3-基)甲氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁 -3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(5mg，19%於2步驟)。HPLC：99.8%純度，RT=3.73min.，MS：m/z=601.2[M+H]+.HPLC：96.0%純度，RT=3.23分鐘，MS：m/z=529.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.33(s,1 H),8.64-8.39(m,3 H),7.77-7.68(m,1 H),7.54-7.41(m,2 H),7.31-7.22(m,1 H),4.64-4.30(m,6 H),4.00-3.92(m,1 H),3.88(s,3 H),3.74-3.40(m,4 H),3.00-2.94(m,5 H),2.43-2.37(m,4 H).
2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]甲氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法E、35及A,由2-氟-5-(2-(6-甲氧基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈、3-(羥甲基)吖呾-1-甲酸第三丁酯及(s)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，20%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]甲氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(29mg，9%於3步驟)。HPLC：99.8%純度，RT=3.73min.，MS：m/z=601.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.33(s,1 H),8.60-8.45(m,3 H),7.72(d,J=8.3Hz,1 H),7.55-7.42(m,2 H),7.26(d,J=8.4 Hz,1 H),5.03-4.93(m,1 H),4.60-4.33(m,7 H),4.20-4.07(m,2 H),4.07-3.94(m,1 H),3.89(s,3 H),3.78-3.68(m,1 H),3.51-3.41(m,1 H),3.14-3.08(m,1 H),3.00-2.94(m,4 H),2.43-2.37(m,4 H),1.17(d,J=6.7,1.9Hz,3 H).
實施例280：2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]甲氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由2-(吖呾-3-基甲氧基)-5-(2-(6-甲氧基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吖呾-3-基]甲氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(18mg，25%)。HPLC：99.8%純度，RT=3.74min.MS：m/z=601.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.33(s,1 H),8.60-8.45(m,3 H),7.72 (d,J=8.3Hz,1 H),7.55-7.42(m,2 H),7.26(d,J=8.4Hz,1 H),5.03-4.93(m,1 H),4.60-4.33(m,7 H),4.20-4.07(m,2 H),4.07-3.94(m,1 H),3.89(s,3 H),3.78-3.68(m,1 H),3.51-3.41(m,1 H),3.14-3.08(m,1 H),3.00-2.94(m,4 H),2.43-2.37(m,4 H),1.17(d,J=6.7,1.9Hz,3 H).
實施例281：2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]甲氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-[(吡咯啶-3-基)甲氧基]苯甲腈：使用方法E及35，由2-氟-5-(2-(6-甲氧基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈及3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產 物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，25%至45%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-[(吡咯啶-3-基)甲氧基]苯甲腈之黃色固體(8mg，29%於2步驟)。HPLC：99.2%純度，RT=3.34min.MS：m/z=543.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.36(s,1 H),8.59-8.52(m,2 H),8.52-8.44(m,1 H),7.77-7.68(m,1 H),7.54-7.47(m,1 H),7.47-7.38(m,1 H),7.31-7.22(m,1 H),4.60-4.50(m,2 H),4.50-4.40(m,2 H),4.30-4.07(m,2 H),3.88(s,3 H),3.52-3.40(m,1 H),3.05-2.62(m,8 H),2.42-2.36(m,4 H),2.11-1.81(m,2 H),1.48-1.40(m,1 H).
2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]甲氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法E、35及A，由2-氟-5-(2-(6-甲氧基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈、3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，40%至70%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]甲氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜 環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(30mg，18%於3步驟)。HPLC：99.5%純度，RT=3.96min.MS：m/z=615.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.37(s,1 H),8.60-8.53(m,2 H),8.53-8.45(m,1 H),7.73(d,J=8.3Hz,1 H),7.51(d,J=5.3Hz,1 H),7.45(d,J=9.2Hz,1 H),7.26(d,J=8.3Hz,1 H),4.92-4.76(m,1 H),4.60-4.50(m,2 H),4.50-4.40(m,2 H),4.28-4.22(m,3 H),3.88(s,3 H),3.69-3.33(m,4 H),3.20-3.18(m,1 H),3.00-2.94(m,4 H),2.82-2.62(m,1 H),2.42-2.36(m,4 H),2.22-1.61(m,2 H),1.17(d,J=6.6Hz,3H).
實施例282：2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]甲氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]甲氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由5-(2-(6-甲氧基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)-2-(吡咯啶-3-基甲氧基)苯甲腈及(R)-2-羥丙酸製備2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]甲氧 基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，40%至70%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]吡咯啶-3-基]甲氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(28mg，45%)。HPLC：98.6%純度，RT=3.96min.MS：m/z=615.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.37(s,1 H),8.60-8.53(m,2 H),8.53-8.45(m,1 H),7.73(d,J=8.3Hz,1 H),7.51(d,J=5.3Hz,1 H),7.45(d,J=9.2Hz,1 H),7.26(d,J=8.3Hz,1 H),4.92-4.76(m,1 H),4.60-4.50(m,2 H),4.50-4.40(m,2 H),4.28-4.22(m,3 H),3.88(s,3 H),3.69-3.33(m,4 H),3.20-3.18(m,1 H),3.00-2.94(m,4 H),2.82-2.62(m,1 H),2.42-2.36(m,4 H),2.22-1.61(m,2 H),1.22-1.12(m,3H).
實施例283：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)-5-甲基嘧啶-4-基]苯甲腈：
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)-5-甲基嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法R1、37a及35，由4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-5-甲基嘧啶-2-胺及1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，28%至51%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)-5-甲基嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(3.4mg，5.2%於3步驟)。HPLC：99.6%純度，RT=3.61min.MS：m/z=593.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.20(s,1 H),8.45(s,1 H),8.14-8.09 (m,1 H),8.07-7.99(m,1 H),7.72-7.65(m,1 H),7.63-7.56(m,1 H),7.26-7.19(m,1 H),5.20-5.16(m,1 H),4.55(t,J=6.5Hz,2 H),4.46(t,J=6.1Hz,2 H),3.87(s,3 H),3.51-3.42(m,1 H),3.31(s,2 H),3.19-3.15(m,1 H),3.05-2.80(m,6 H),2.73-2.69(m,1 H),2.42-2.37(m,4 H),2.26(s,3 H),2.14-1.68(m,2 H).
2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)-5-甲基嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)-5-甲基嘧啶-4-基]苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)-5-甲基嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(33mg，36%)。HPLC：93.8%純度，RT=4.40min.MS：m/z=665.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.20(s,1 H),8.46(s,1 H),8.16-8.11(m,1 H),8.10-8.02(m,1 H),7.73-7.60(m,2 H),7.25-7.19(m,1 H),5.42-5.30(m,1 H),5.26-5.18(m,1 H),4.63-.41(m,5 H),4.30-3.93(m,2 H),3.87(s,3 H),3.84-3.53(m,2 H), 3.51-3.41(m,1 H),3.03-2.88(m,4 H),2.42-2.37(m,4 H),2.27(s,3 H),2.20-1.84(m,2 H),1.23(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例284：2-[[(4S)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)-5-甲基嘧啶-4-基]苯甲腈及實施例285：2-[[(4R)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)-5-甲基嘧啶-4-基]苯甲腈：
在下列條件下藉由在掌性prep-HPLC上分離而獲得二個非對映立體異構物：管柱，CHIRALPAK IF-3，0.46 x 5cm，3um；移動相，(Hex：DCM=3：1)(0.1% DEA)：MeOH=50：50，等強度15分鐘；偵測器，UV 254nm。
實施例284：(35mg，14%，淡黃色固體)HPLC：97.5%純度，RT=4.40min.MS：m/z=665.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.21(s,1 H),8.46(s,1 H),8.16-8.11(m,1 H),8.10-8.02(m,1 H),7.74-7.59(m,2 H),7.26-7.19(m,1 H),5.42-5.32(m,1 H),5.26-5.20(m,1 H),4.65-4.38(m,5 H),4.31-3.94(m,2 H),3.87(s,3 H),3.85-3.59(m,2 H),3.51-3.41(m,1 H), 3.04-2.86(m,4 H),2.42-2.37(m,4 H),2.27(s,3 H),2.22-1.79(m,2 H),1.23(d,J=6.4Hz,3 H).
實施例285：(38mg，15%，淡黃色固體)HPLC：98.4%純度，RT=4.41min.MS：m/z=665.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.23(s,1 H),8.46(s,1 H),8.18-8.11(m,1 H),8.11-8.02(m,1 H),7.74-7.60(m,2 H),7.27-7.18(m,1 H),5.40-5.34(m,1 H),5.27-5.19(m,1 H),4.61-4.41(m,5 H),4.35-3.94(m,2 H),3.88(s,3 H),3.85-3.53(m,2 H),3.51-3.41(m,1 H),2.99-2.93(m,4 H),2.44-2.37(m,4 H),2.27(s,3 H),2.23-1.82(m,2 H),1.24(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例286：2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)-5-甲基嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)-5-甲基嘧啶-4-基]苯甲腈及(2R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30 mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，28%至51%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)-5-甲基嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(25mg，20%)。HPLC：97.1%純度，RT=4.42min.MS：m/z=665.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.21(s,1 H),8.46(s,1 H),8.17-8.12(m,1 H),8.10-8.02(m,1 H),7.72-7.66(m,1 H),7.66-7.60(m,1 H),7.26-7.19(m,1 H),5.38-5.34(m,1 H),5.26-5.18(m,1 H),4.60-4.41(m,5 H),4.30-3.54(m,7 H),3.52-3.41(m,1 H),2.98-2.93(m,4 H),2.42-2.37(m,4 H),2.27(s,3 H),2.23-1.81(m,2 H),1.23(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例287：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[5-氟-2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法R1、28、35及A，由4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸1-第三丁酯、4-氯-5-氟嘧啶-2-胺、1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含EtOH之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，30%至40%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[5-氟-2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(35mg，16%於4步驟)。HPLC：97.1%純度，RT=7.72min.MS：m/z=669.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.57(s,1 H),8.71-8.63(m,1 H),8.44-8.31(m,2 H),7.74-7.65(m,1 H),7.65-7.57(m,1 H),7.24(d,J=8.3Hz,1 H),5.41-5.35(m,1 H),5.26 -5.17(m,1 H),4.60-4.40(m,5 H),4.29-3.93(m,2 H),3.88(s,3 H),3.84-3.52(m,2 H),3.52-3.38(m,1 H),2.99-2.93(m,4 H),2.42-2.36(m,4 H),2.26-1.77(m,2 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例288：2-[[(4S)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[5-氟-2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及實施例289：2-[[(4R)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[5-氟-2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
在下列條件下藉由在掌性prep-HPLC分離2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[5-氟-2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈獲得二個非對映立體異構物：管柱，Lux 3um Cellulose-4，0.46 x 15cm，3um；移動相，IPA(具有0.1% DEA)，50%等強度於30分鐘內；偵測器，UV 254nm。
實施例288：(123mg，28%，黃色固體)HPLC：99.7%純度，RT=4.90min.MS：m/z=669.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.57(s,1 H),8.71-8.63(m,1 H),8.44-8.31(m,2 H),7.74-7.65(m,1 H),7.65-7.57(m,1 H),7.24(d,J=8.3Hz,1 H), 5.41-5.35(m,1 H),5.26-5.17(m,1 H),4.60-4.40(m,5 H),4.29-3.93(m,2 H),3.88(s,3 H),3.84-3.52(m,2 H),3.52-3.38(m,1 H),2.99-2.93(m,4 H),2.42-2.36(m,4 H),2.26-1.77(m,2 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例289：(118mg，27%，黃色固體)HPLC：98.9%純度，RT=4.92min.MS：m/z=669.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.58(s,1 H),8.70-8.63(m,1 H),8.44-8.31(m,2 H),7.74-7.65(m,1 H),7.65-7.57(m,1 H),7.24(d,J=8.3Hz,1 H),5.42-5.34(m,1 H),5.26-5.18(m,1 H),4.60-4.32(m,5 H),4.28-3.92(m,2 H),3.87(s,3 H),3.82-3.51(m,2 H),3.48-3.37(m,1 H),2.96(s,4 H),2.38(s,4 H),2.24-1.85(m,2 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例290：2-{[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基}-5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
Z10：4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯：在含NaH(8.35g，208.0mmol，60.0%純度，1.1eq)之DMF(225mL)混合物中，於0℃添加含化合物Z9(45.0g，190.0mmol，1eq)之DMF(90mL)溶液並將混合物於0℃攪拌0.5小時。逐滴添加含化合物1A(37.9g，190.0mmol，1eq)之DMF(45mL)溶液並將混合物於25℃攪拌0.5h小時。將反應混合物倒入飽和NH4Cl(500mL)水溶液，以乙酸乙酯萃取(800mL×2)，有機相以水(300mL×2)、鹽水(300mL)洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空下濃縮，獲得粗產物。藉由矽凝膠層析純化粗產物(石油醚/乙酸乙酯=10/1，1/2)獲得化合物Z10(79.0g，177.0mmol，93.3%產率，93.5%純度)之黃色油狀物。LCMS：RT=0.994min,MS[M+Na]+=439.0；1H NMR：,CDCl3 400MHz.δ 7.69(d,J=3.6Hz,1H),7.65(dd,J=3.6,8.8Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),4.65(dd,J=3.2,6.4Hz,1H),4.38-4.13(m, 1H),4.05-3.84(m,1H),3.76-3.51(m,1H),3.48-3.22(m,1H),2.14-2.05(m,2H),1.48(s,9H).
Z11：4-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯氧基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯：在含化合物Z10(25.0g，59.9mmol，1eq)、化合物2A(16.7g，65.9mmol，1.1eq)、KOAc(17.6g，180.0mmol，3eq)之1,4-二烷(125mL)混合物中，於25℃添加Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(2.45g，3.00mmol，0.05eq)並將混合物在氮氣壓下於80℃加熱12小時，過濾反應混合物，以乙酸乙酯(400mL)洗滌且將濾液以水(400mL)稀釋。分離各相並將水層以乙酸乙酯萃取(400mL)。合併有機相。以水(200mL×2)及鹽水(200mL)洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在真空下濃縮，獲得化合物Z11(32g，粗製)之黑色膠狀物，其不經純化直接使用。LCMS：RT=1.009min,MS：[M+Na]+,487.1 1HNMR：CDCl3 400MHz.δ 8.04(d,J=1.2Hz,1H),7.96(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),4.75(m,1H),4.35-3.87(m,2H),3.68-3.18(m,2H),2.07(s,2H),1.48(s,9H),1.34(s,12H).
Z12：4-[4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯：在含化合物Z11(32.0g，68.9mmol，1eq)及化合物3A(11.5g，68.9mmol，1eq)之1,4-二烷(160mL)溶液中，添加Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(2.81g，3.45mmol，0.05eq)及Na2CO3(11.0g，103.4mmol，1.5eq)，將混合物於90℃ 攪拌12小時。在真空下濃縮混合物，獲得殘餘物。殘餘物藉由快速矽凝膠層析純化(石油醚/乙酸乙酯=10/1~5/1)，獲得化合物Z12(22.0g，38.5mmol，55.9%,82.1%純度)之黃色油狀物。LCMS：RT=0.959min,MS：[M+Na]+,491.0.1H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 8.57(d,J=3.2Hz,1H),8.47(d,J=3.6Hz,1H),8.42(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.24(br d,J=9.2Hz,1H),4.83(br s,1H),4.51-4.19(m,1H),4.03(br s,1H),3.81-3.13(m,2H),2.23-2.07(m,2H),1.50-1.49(m,9H).
Z13：4-{2-氰基-4-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯氧基}-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯：將含化合物Z12(1.60g，3.40mmol，1eq)、化合物4A(900.0mg，3.40mmol，1eq)、Cs2CO3(2.22g，6.81mmol，2eq)、BINAP(424.0mg，681.0umol，0.2eq)及Pd(OAc)2(152.9mg，681.0umol，0.2eq)之二烷(20mL)混合物除氣並以N2沖洗3次，然後將混合物在N2氣壓下於90℃攪拌2小時。將水(40mL)倒入反應混合物中，水層以乙酸乙酯/乙醇萃取(v/v=10/1，100mL×2)，合併的有機相以鹽水洗滌(20mL)，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得粗產物，該粗製化合物Z13(2.30g，粗製)不經純化確認直接使用。LCMS：RT=0.888min,MS：[M+1]+,697.2.
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基}胺基) 嘧啶-4-基]苯甲腈：在含化合物Z13(2.30g，3.30mmol，1eq)之EtOAc(25mL)溶液中，添加HCl(1M,75mL，22.7eq)水溶液。混合物於25℃攪拌12小時，將混合物以Na2CO3調整至pH~8。混合物以乙酸乙酯萃取(100mL×2)，以鹽水(30mL)洗滌合併之有機相，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得粗產物。該粗產物藉由矽凝膠層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1~乙酸乙酯/乙醇=5/1)，獲得標題化合物(743.0mg，1.18mmol，35.9%產率，95.1%純度)之黃色固體。LCMS：RT=0.936min,MS：[M+1]+,597.3 1HNMR：,(CDCl3 400MHz)δ 8.40-8.44(m,2H),8.37(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.26-7.20(m,2H),4.81(m,1H),4.70-4.73(m,4H),3.97(s,3H),3.61(t,J=6.4Hz,1H),3.51-3.34(m,1H),3.24-3.03(m,6H),2.92(d,J=14.0Hz,1H),2.57(s,4H),2.20-2.09(m,2H).
2-{[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基}-5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：將含2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈(200.0mg，335.0umol，1eq)、化合物14A(30.6mg，402.0umol，24.5uL，1.2eq)、HATU(140.0mg，369.0umol，1.1eq)及DIPEA(65.0mg，503.0umol，87.6uL，1.5eq)之DMF(5mL)混合物於25℃攪拌4小時，將殘餘物倒入水(20mL)中，水相以乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併之有機相以鹽水洗滌(10mL)，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得粗產物。該粗產物藉由pre-HPLC純化(管柱：Phenomenex Gemini 150×25mm×10um；移動相：[水(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：30%-60%，10min)並凍乾，獲得標題化合物(64.8mg，98.9umol，29.5%產率，100%純度)之黃色固體。LCMS：RT=0.915min,MS：[M+1]+,655.4；HPLC：RT=1.815min,100%純度；1HNMR：(CDCl3,400MHz)δ 8.48-8.36(m,3H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.22-7.27(m,1H),4.92-4.49(m,6H),4.35-4.18(m,2H),3.97(s,3H),3.92-3.28(m,5H),3.12(s,4H),2.57(s,4H),2.30-2.09(m,2H).
實施例291：2-{[3,3-二氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基}-5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基1苯甲腈：
將含2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈(200.0mg，335.0umol，1eq)、2-羥乙酸、6A(36.2mg，402.0umol，30.0uL，1.2eq)、HATU(140.0mg，369.0umol，1.1eq)及DIPEA(65.0mg，503.0umol，87.6uL，1.5eq)之DMF(5mL)混合物於25℃攪拌4小時。將殘餘物倒入水(20mL)中，水相 以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併之有機相以鹽水(10mL)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得粗產物。該粗產物藉由pre-HPLC純化(管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25×10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：19%-37%,9min)並凍乾，獲得標題化合物(70.9mg，106.0umol，31.5%產率，99.7%純度)之黃色固體。LCMS：RT=0.931min,MS：[M+1]+,669.4；HPLC：RT=1.918min,99.7%純度.1HNMR：(CDCl3,400MHz),δ 8.50-8.36(m,3H),8.11(s,2H),7.85-7.69(m,2H),7.26-7.20(m,1H),4.90(s,1H),4.88-4.81(m,2H),4.79-4.71(m,2H),4.61-4.49(m,1H),3.98(s,3H),3.95(s,6H),3.82-3.76(m,1H),3.71(s,1H),3.63-3.30(m,1H),3.28-3.05(m,4H),2.80(s,4H),2.31-2.08(m,2H),1.52-1.34(m,3H).
實施例292：2-({3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基}氧基)-5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
將含2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈(200.0mg，335.0umol，1eq)、(2S)-2-羥丙酸(30.2mg，335.0umol，25.0uL，1eq)、HATU(140.0mg，369.0umol，1.1eq)及DIPEA(65.0 mg，503.0umol，87.6uL，1.5eq)之DMF(5mL)混合物於25℃攪拌12小時，將殘餘物倒入水(20mL)中，水相以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併之有機相以鹽水洗滌(10mL)，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得粗產物。該粗產物藉由pre-HPLC純化(管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25×10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：25%-55%，10min)並凍乾，獲得標題化合物7(35.11mg，52.3umol，15.6%產率，99.5%純度)之黃色固體。LCMS：RT=0.732min,MS：[M+1]+,669.4；HPLC：RT=1.552min,99.5%純度.1HNMR：(CDCl3,400MHz)δ 8.47-8.38(m,3H),8.10(s,2H),7.80-7.73(m,2H),7.25(s,1H),4.90(s,1H),4.84-4.71(m,4H),4.61-4.49(m,1H),3.98(s,4H),3.80-3.29(m,3H),3.25-3.17(m,4H),3.12-3.03(m,4H),2.74(s,4H),2.21(m,2H),1.51-1.34(m,3H).
實施例293：2-({3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基}氧基)-5-[5-氟-2-({4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
Z17：4-{2-氰基-4-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯氧基}-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯：在含化合物Z12(500.0mg，1.07mmol，1.00eq)之二烷(10mL)溶液中，添加化合物B3(351.0mg，1.33mmol，1.25eq)、X-phos(152.0mg，320.0umol，0.300eq)、Cs2CO3(695.0mg，2.13mmol，2.00eq)及Pd(dba)2(293.0mg，320.0umol，0.300eq)。混合物於100℃攪拌1.5小時，將反應混合物以H2O(50mL)稀釋並以EtOAc 180mL(60mL×3)萃取。合併之有機相以鹽水(80mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得紅色固體。所獲得之化合物Z17(1.40g，粗製)紅色固體直接使用於下一步驟。LCMS：RT=0.948min,m/z(M+H+)=696.4.
Z18：2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：在含化合物Z17(1.43g，2.06mmol，1.00eq)之EtOAc(80mL)溶液中，添加HCl(12.0M,20.8mL,121.6eq)及H2O(150mL)。混合物於30℃攪拌18小時，以飽和Na2CO3中和水相，獲得標題化合物之白色固體(1.00g，粗製)，其直接使用於下一步驟。LCMS：RT=0.748min,m/z(M+H+)=596.2.
2-({3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基}氧基)-5-[5-氟-2-({4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[1-(氧雜環丁-3- 基)哌啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈(500.0mg，840.0umol，1.00eq)及(S)-2-羥丙酸(152.0mg，1.68mmol，125.0uL，2.00eq)製備標題化合物。產物藉由prep-HPLC純化(管柱：Luna C18 150×25×5u；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：20%-50%，10min)，獲得標題化合物(47.2mg，7.43%)之黃色固體。LCMS：RT=0.995min,m/z(M+H+)=668.3 HPLC：RT=5.84min,1HNMR：(400MHZ,CDCl3)δ 8.32-8.38(m,3H),7.69-7.71(s,1H),7.64(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.15-7.22(m,1H),4.64(s,2H),4.62-4.63(m,4H),4.44(dd,J=6.90,13.44Hz,2H),3.84(s,4H),3.50-3.62(m,3H),3.48(d,J=10.04Hz,1H),2.84(d,J=10.8Hz,2H),2.78(s,1H),1.92(d,J=12.80Hz,2H),1.82(m,2H),1.78-1.79(s,3H),1.30-1.33(m,3H).
實施例294：2-{[3,3-二氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基}-5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈(500.0mg，840.0umol，1.00eq)及2-羥丙酸(151.0mg，1.68mmol，125.0uL，2.00eq)製備標題化合物。產物藉由prep-HPLC純 化獲得標題化合物(60.9mg，9.89%)之紅色油狀物。LCMS：RT=1.00min,m/z(M+H+)=668.4.HPLC：RT=2.79min,97.2%.1HNMR：(400MHZ,CDCl3)δ 8.41-8.45(m,3H),7.77(s,1H),7.73(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.30(m,1H),4.75(s,2H),4.69-4.72(m,4H),4.52(dd,J=6.90,13.44Hz,2H),3.92(s,4H),3.61-3.70(m,3H),3.31(d,J=10.04Hz,1H),2.98(d,J=10.8Hz,2H),2.84(s,1H),2.23(d,J=12.80Hz,2H),2.19(m,2H),1.88(s,3H),1.38-1.45(m,3H).
實施例295：2-{[(3R,4S)-3-氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基}-5-[5-氟-2-({4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
Z2：4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯：在含NaH(1.75g，43.7mmol，60%純度，1.10eq)之DMF(150mL)混合物中，於0℃添加Z1(8.70 g，39.7mmol，1.00eq)之DMF(10mL)溶液，然後將混合物於0℃攪拌0.5小時。然後將1A(7.94g，39.7mmol，1.00eq)之DMF(10mL)溶液添加至混合物中，並於0℃攪拌該混合物另0.5小時。混合物以飽和NH4Cl溶液(600mL)終止，然後以EtOAc(300mL×3)萃取。合併之有機相以水(300mL×2)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮獲得4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯，Z2(17.0g，粗製)之黃色油狀物，其直接使用於下一步驟。1HNMR：(CDCl3,400MHZ)δ 7.61(d,J=2.4Hz,1H),7.56(dd,J=2.8,9.2Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),4.71-4.67(m,2H),3.60-3.57(m,1H),3.45-3.39(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.40(s,9H),0.81-0.76(m,2H).LCMS：RT=1.52min,m/z(M-56+H+)=342.8.
Z3：4-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯：在含Z2(17.0g，42.6mmol，1.00eq)、2A(11.9g，46.8mmol，1.10eq)及AcOK(8.36g，85.2mmol，2.00eq)之二烷(100mL)混合物中，於N2下添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.74g，2.13mmol，0.05eq)，然後將混合物於80℃攪拌2小時。將混合物濃縮以移除二烷，然後以水(500mL)及EtOAc(500mL)稀釋。水相以EtOAc(500mL×3)萃取，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮獲得4-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(19.0g，粗製)之粗產物棕色油狀物，其直接使 用於下一步驟。LCMS：RT=1.058min,m/z(M-56+H+)=391.3；1HNMR：EW8546-5-P1A1(CDCl3,400MHz)δ 8.05(d,J=1.6Hz,1H),7.96(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),4.90-4.85(m,2H),3.96-3.77(m,2H),3.56-3.53(m,2H),2.16-2.12(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.49(s,9H),1.35(s,12H),0.81-0.76(m,2H).
Z4：4-[4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯：將含Z3(19.0g，42.6mmol，1.00eq)、3A(7.11g，42.6mmol，1eq)及K2CO3(17.7g，128.0mmol，3.00eq)之1-,4二烷(150mL)及H2O(7.5mL)混合物在N2下添加Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(1.74g，2.13mmol，0.05eq)，然後將混合物於90℃攪拌2小時。混合物以水(500mL)洗滌，然後以EtOAc(300mL×3)萃取，合併之有機相以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮獲得粗產物。該粗產物以藉由矽凝膠層析純化，石油醚：EtOAc自50：1至10：1，獲得標題化合物(13.0g，28.7mmol，67.4%產率，99.5%純度)之黃色油狀物。1HNMR：(CDCl3,400MHz).δ 8.48(d,J=3.6Hz,1H),8.38(d,J=2.4Hz,1H),8.33(d,J=2.4,9.2Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),4.92-4.88(m,2H),3.94-3.39(m,4H),2.10-2.06(m,1H),1.85-1.82(m,1H),1.57(s,9H)；LCMS：RT=1.004min,m/z(M+Na+)=473.2.
Z5：4-{2-氰基-4-[5-氟-2-({4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基}胺基)嘧啶-4-基]苯氧基}-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯：在含化合物Z4(531.0mg，1.18 mmol，1.10eq)之1,4-二烷(20mL)溶液中，添加化合物B1(250mg，1.07mmol，1.00eq)、BINAP(102.0mg，214.0umol，0.20eq)、Pd(dba)2(123.0mg，214.0umol，0.200eq)及Cs2CO3(697.0mg，2.14mmol，2.00eq)。將反應混合物以H2O(20mL)稀釋並以EtOAc 90mL萃取(30mL×3)。合併之有機層以鹽水(50mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得標題化合物之棕色油狀物(500mg)，其直接使用於下一步驟。LCMS：RT=0.890min,m/z(M+H+)=648.6.
Z6：5-[5-氟-2-({4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基}胺基)嘧啶-4-基]-2-[(3-氟哌啶-4-基)氧基]苯甲腈：將化合物Z5(500.0mg，772.0umol，1.00eq)溶液溶於EtOAc(150mL)，然後添加HCl(12.0M,23.3mL,362.4eq)及H2O(110mL)。混合物於30℃攪拌6小時，水層以飽和Na2CO3中和(pH=9)，然後EtOAc 300mL萃取(100mL×3)，將合併之有機相以鹽水100mL洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得標題化合物(600.0mg)，其直接使用於下一步驟。LCMS：RT=0.748min,m/z(M+H+)=548.4.
2-{[(3R,4S)-3-氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基}-5-[5-氟-2-({4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：在含5-[5-氟-2-({4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基}胺基)嘧啶-4-基]-2-[(3-氟哌啶-4-基)氧基]苯甲腈(400.0mg，730.0umol，1.00eq)之DMF(10mL)溶液中，添加化合物2-羥丙酸，6A(131.0 mg，1.46mmol，109.0uL，2.00eq)、HATU(556.0mg，1.46mmol，2.00eq)及DIPEA(189.0mg，1.46mmol，254.0uL，2.00eq)。混合物於30℃攪拌2小時。將反應混合物以EtOAc(30mL)稀釋並以H2O 150mL洗滌(50mL×3)。有機層以鹽水(50mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得黑棕色油狀物。該粗產物藉由prep-HPLC純化(管柱：Boston Green ODS 150×30×5u；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：15%-45%，10min)，獲得標題化合物之黃色固體(88.5mg，127.1umol，17.4%產率，95.5%純度)。LCMS：RT=0.812min,m/z(M+H+)=620.4；HPLC：RT=6.98,95.6%純度；1HNMR：(400MHZ,CDCl3)δ 8.42(s,1H),8.30-8.38(m,2H),7.45-7.52(m,2H),7.21(s,1H),6.97(d,J=9.03Hz,2H),5.01(d,J=11.54Hz,1H),4.86(s,1H),4.69-4.75(m,4H),4.47-4.57(m,1H),4.11(d,J=14.80Hz,1H),3.93(d,J=8.78Hz,1H),3.67-3.77(m,1H),3.61(td,J=6.49,12.86Hz,2H),3.18-3.28(m,4H),2.49-2.62(m,4H),2.36(s,2H),2.18(d,J=4.78Hz,1H),1.95(s,1H),1.32-1.44(m,3H).
實施例296：2-({3-氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基}氧基)-5-[5-氟-2-({4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由5-[5-氟-2-({4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基}胺基)嘧啶-4-基]-2-[(3-氟哌啶-4-基)氧基]苯甲腈(250.0mg，457.0umol，1.00eq)及(S)-2-羥丙酸(82.3mg，913.0umol，67.9uL，2.00eq)製備標題化合物，該產物藉由prep-HPLC純化，獲得標題化合物(60.9mg，9.89%)之黃色固體。LCMS：RT=0.925min,m/z(M+H+)=620.5；HPLC：RT=7.02,92.8%純度；1HNMR：(400MHZ,CDCl3)δ 8.42(s,1H),8.30-8.38(m,2H),7.45-7.52(m,2H),7.21(s,2H),6.97(d,J=9.00Hz,2H),5.01(d,J=11.54Hz,1H),4.86(s,1H),4.69-4.75(m,4H),4.47-4.57(m,1H),4.11(d,J=14.80Hz,1H),3.93(d,J=8.78Hz,1H),3.67-3.77(m,1H),3.61(td,J=6.49,12.86Hz,1H),3.18-3.28(m,4H),2.49-2.62(m,4H),2.36(s,2H),2.18(d,J=4.78Hz,1H),1.95(s,1H),1.32-1.44(m,3H).
實施例297：2-{[3-氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基}-5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
Z7：4-{2-氰基-4-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯氧基}-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯：將含化合物Z4(1.05g，2.32mmol，1.1eq)、6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-胺(0.60g，2.11mmol，1eq)、Cs2CO3(1.38g，4.22mmol，2eq)、Pd(OAc)2(94.8mg，422.0umol，0.2eq)、BINAP(263.0mg，422.0umol，0.2eq)之二烷(10mL)混合物除氣並以N2沖洗三次，然後將混合物在N2氣壓下於90℃攪拌1小時。將反應過濾並將濾液以H2O(10mL)稀釋並以EtOAc(20mL×3)萃取。合併之有機層以飽和鹽水(20mL×3)洗滌，在無水Na2SO4上乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得Z7之黃色固體(2g，粗製)。LCMS：RT=1.072min,MS(M+H+)：679.4.
Z8：5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-[(3-氟哌啶-4-基)氧基]苯甲腈：在含4-{2-氰基-4-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯氧基}-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯、Z7(1.43g， 2.11mmol，1eq)之EtOAc(20mL)溶液中，添加HCl(1M,20mL,9.49eq)，混合物於25℃攪拌12小時。將反應混合物以飽和NaHCO3調整至pH=7~8並以EtOAc(50mL×3)萃取以移除少數及性雜質。然後將水相以DCM(80mL×3)萃取，合併之有機層以鹽水洗滌(80mL×3)，在無水Na2SO4上乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得標題化合物(0.60g)之黃色固體，其直接用於下一步驟。LCMS：RT=0.948min,MS(M+H+)：579.5.
2-{[3-氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基}-5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：在含化合物Z8(0.26g，449.0umol，1eq)之DMF(3mL)溶液中，添加化合物6A(56.7mg，629.0umol，46.8uL，1.4eq),HATU(188.0mg，494.0umol，1.1eq)、DIPEA(87.1mg，674.0umol，117.0uL，1.5eq)，於25℃攪拌3小時。該反應以H2O(15mL)稀釋並以DCM(30mL×3)萃取。合併之有機層以水(30mL×3)洗滌，在無水Na2SO4上乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得殘餘物。該殘餘物與MTBE(5mL)搗碎並獲得標題化合物(46.1mg，66.3umol，14.8%產率，93.5%純度)之黃色固體。LCMS：RT=0.907min,MS(M+H+)：651.4；HPLC：RT=2.225min,93.5%純度；1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.56(s,1H),8.76(d,J=3.2Hz,1H),8.41-8.34(m,2H),7.67-7.61(m,2H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),5.16-4.99(m,3H),4.57-4.44(m,5H),4.36-3.93(m,2H),3.87(s,3H),3.71-3.56(m,1H), 3.49-3.43(m,1H),2.97(s,4H),2.40(s,4H),2.08-1.87(m,3H),1.22(d,J=6.4Hz,3H).
實施例298：2-({3-氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基}氧基)-5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由5-[5-氟-2-({6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-[(3-氟哌啶-4-基)氧基]苯甲腈(0.26g，449.0umol，1eq)及(S)-2-羥丙酸(56.7mg，629.0umol，46.8uL，1.4eq)製備標題化合物，產物藉由prep-HPLC純化獲得標題化合物(59.05mg，85.5umol，19.0%產率，94.2%純度)之黃色固體。LCMS：RT=0.917min,MS(M+H+)：651.4；HPLC：RT=2.239min,94.2%純度；1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.56(s,1H),8.67(d,J=3.2Hz,1H),8.40-8.34(m,2H),7.67-7.61(m,2H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),5.16-4.99(m,3H),4.57-4.54(m,5H),4.47-4.45(m,2H),3.89(s,3H),3.48-3.45(m,1H),3.43-3.33(m,1H),2.97(s,4H),2.40(s,4H),2.08-2.00(m,3H),1.22(d,J=6.4Hz,3H).
實施例299：2-{[3,3-二氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基}-5-[5-氟-2-({4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用實施例293之程序由4-[4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯胺起始合成標題化合物。最終化合物粗產物藉由prep-HPLC純化(管柱：Luna C18 150×25×5u；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：14%-44%,10min)，獲得黃色固體。LCMS：RT=0.884min,m/z(M+H+)=638.3；HPLC：EW8892-14-P1C,RT=7.33min,98.9%純度；1HNMR：(400MHZ,CDCl3)δ 8.43(s,1H),8.33-8.36(s,1H),8.07(s,1H),7.46-7.53(m,2H),7.19-7.25(s,2H),6.94-6.98(m,2H),5.07-5.29(m，1H),4.88(s,1H),4.68-4.75(m,4H),4.54(dd,J=6.66,13.18Hz,2H),3.86-3.98(m,1H),3.67-3.77(m,1H),3.59-3.64(m,1H),3.20-3.27(m,4H),2.54-2.60(m,4H),1.47-1.63(m,3H),1.37-1.46(m,3H).
實施例300：2-({3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基}氧基)-5-[5-氟-2-({4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[5-氟-2-({4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈(200.0mg，354.0umol，1.00eq)及(S)-2-羥丙酸(63.7mg，707.0umol，52.7uL，2.00eq)製備標題化合物，產物藉由prep-HPLC純化獲得標題化合物(32.8mg，13.1%)之黃色固體。LCMS：RT=0.894min,m/z(M+H+)=638.4；HPLC：RT=7.31min,96.7%純度；1HNMR：(400MHZ,CDCl3)δ 8.43(s,1H),8.33-8.36(s,1H),8.07(s,1H),7.46-7.53(m,2H),7.19-7.25(s,2H),6.94-6.98(m,2H),5.20-5.24(m,1H),4.88(s,1H),4.68-4.75(m,4H),4.54(dd,J=6.66,13.18Hz,2H),3.90-3.96(m,1H),3.60-3.63(m,2H),3.23-3.25(m,4H),2.58-2.64(m,4H),1.55-1.61(m,3H),1.38-1.55(m,3H).
實施例301：2-({3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基}氧基)-5-[5-氟-2-({4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用實施例293中之程序自4-[4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯胺起始合成標題化合物，粗產物藉由pre-HPLC純化(管柱：Phenomenex Gemini 150×25mm×10um；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：38%-68%，10min)並凍乾，獲得2-({3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基}氧基)-5-[5-氟-2-({4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈(18.0mg，19.9%,100%純度)之黃色固體。LCMS：RT=0.951min,MS：[M+1]+,637.3；HPLC：RT=3.314min,100%純度；1HNMR：(CDCl3,400MHz)δ 8.47-8.36(m,3H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.24(s,3H),7.14(s,1H),4.89(s,1H),4.73-4.65(m,4H),4.54(s,1H),4.05-3.84(m,1H),3.69(s,2H),3.52(t,J=6.4Hz,1H),2.90(d,J=11.6Hz,2H),2.62-2.42(m,1H),2.20(m,2H),2.01-1.76(m,6H),1.54(s,1H),1.36-1.35(m,3H).
實施例303：5-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-2-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈：
使用方法E、12a、12b、37a、35及A，由2-溴-5-氟異菸鹼甲腈、3,3-二氟-4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯、1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷、4-氯嘧啶-2-胺、1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得5-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-2-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈之黃色固體(17mg，3.6%於6步驟)。HPLC：94.7%純度，RT=6.45min.MS：m/z=652.1[M+H]+.1H NMR (300MHz，氯仿-d,ppm)δ 8.71-8.58(m,3 H),7.89-7.80(m,1 H),7.75-7.65(m,2 H),7.33-7.24(m,1 H),5.04-4.93(m,1 H),4.87-4.32(m,6 H),3.98(s,3 H),3.92-3.86(m,1 H),3.76-3.28(m,4 H),3.16-3.10(m,4 H),2.60-2.53(m,4 H),2.29-2.23(m,2 H),1.52-1.34(m,3 H).
實施例304：3-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-6-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈：
3-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-6-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶 -4-基]吡啶-2-甲腈：使用方法E、12b、12a、37a及35，由3,3-二氟-4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯、6-溴-3-氟吡啶-2-甲腈、4-氯嘧啶-2-胺及1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Atlantis HILIC OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得3-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-6-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈之黃色固體(8mg，2.7%於5步驟)。HPLC：99.7%純度，RT=3.72min.MS：m/z=580.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.52(s,1 H),8.71-8.61(m,2 H),8.28-8.18(m,1 H),7.81-7.71(m,1 H),7.67-7.59(m,1 H),7.34-7.24(m,1 H),5.30-5.23(m,1 H),4.62-4.41(m,4 H),3.90(s,3 H),3.54-3.41(m,1 H),3.22-3.08(m,1 H),3.02-2.85(m,6 H),2.73-2.66(m,2 H),2.45-2.38(m,4 H),2.16-1.77(m,2 H).
3-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-6-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈：使用方法A，由3-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-6-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱， Atlantis HILIC OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，22%至51%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得3-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-6-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈之黃色固體(30mg，27%)。HPLC：95.0%純度，RT=3.71min.MS：m/z=652.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.53(s,1 H),8.73-8.63(m,2 H),8.31-8.21(m,1 H),7.81-7.71(m,1 H),7.68-7.60(m,1 H),7.34-7.24(m,1 H),5.46-5.40(m,1 H),5.31-5.21(m,1 H),4.64-4.40(m,5 H),4.35-3.95(m,1 H),3.90(s,3 H),3.88-3.37(m,4 H),3.10-2.87(m,4 H),2.45-2.38(m,4 H),2.35-1.89(m,2 H),1.23(d,J=6.4Hz,3 H).
實施例305：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈：
方法64
2-(吖呾-3-基氧基)-5-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3- 基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：在含5-溴-2-氯吡啶-3-甲腈(950mg，4.37mmol)之THF(15mL)溶液中，於室溫添加3,3-二氟-4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯(1250mg，5.27mmol)及t-BuOK(1230mg，10.97mmol)，反應混合物於90℃以微波照射15分鐘。當反應完成時，將固體濾出並將濾液在減壓下濃縮，將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至10%梯度)沖提，產生4-[(5-溴-3-氰基吡啶-2-基)氧基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯之黃色油狀物(725mg，39%)。MS：m/z=440.0[M+H]+.
2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈：使用方法O、R1、37a、35及A，由4-(5-溴-3-氰基吡啶-2-基氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯、BPD、4-氯嘧啶-2-胺、1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈之淡黃色固體(30mg，7.4%於5步驟)。HPLC：94.0%純度，RT=9.42min.MS：m/z=652.2[M+H]+.1H NMR (400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.44(s,1 H),9.28-9.23(m,1 H),9.08-9.03(m,1 H),8.67-8.61(m,1 H),7.76-7.69(m,1 H),7.59-7.53(m,1 H),7.33-7.27(m,1 H),5.94-5.90(m,1 H),5.22(d,J=6.8Hz,1 H),4.60-4.43(m,5 H),4.33-4.19(m,1 H),4.10-3.93(m,2 H),3.90(s,3 H),3.86-3.57(m,1 H),3.53-3.43(m,1 H),3.01-2.97(m,4 H),2.43-2.39(m,4 H),2.29-1.75(m,2 H),1.27-1.20(m,3 H).
實施例306：3-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-6-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基1胺基)嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈：
3-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-6-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈：使用方法37a及35，由4-(6-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基吡啶-3-基氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及1-(4-溴苯基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱， XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，18%至42%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得3-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-6-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈之淡黃色固體(16mg，16%於2步驟)。HPLC：98.7%純度，RT=3.68min.MS：m/z=549.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.51(s,1 H),8.61-8.51(m,2 H),8.24-8.15(m,1 H),7.66-7.55(m,2 H),7.53-7.45(m,1 H),6.96-6.87(m,2 H),5.26-5.20(m,1 H),4.61-4.50(m,2 H),4.51-4.41(m,2 H),3.51-3.36(m,1 H),3.25-3.05(m,5 H),3.01-2.81(m,2 H),2.71-2.60(m,2 H),2.45-2.35(m,4 H),2.13-1.68(m,2 H).
3-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-6-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈：使用方法A，由3-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-6-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Atlantis HILIC OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得3-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-6-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈之淡黃色固體(9mg，11%)。 HPLC：99.5%純度，RT=4.56min.MS：m/z=621.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.53(s,1 H),8.65-8.52(m,2 H),8.27-8.17(m,1 H),7.66-7.56(m,2 H),7.54-7.45(m,1 H),6.97-6.87(m,2 H),5.40-5.33(m,1 H),5.27-5.17(m,1 H),4.62-4.42(m,5 H),4.30-3.54(m,4 H),3.51-3.36(m,1 H),3.15-3.05(m,4 H),2.45-2.35(m,4 H),2.26-1.77(m,2 H),1.22(d,J=6.6Hz,3 H).
實施例307：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲腈：
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲腈：使用方法E、G、R1、37a及35，由5-溴-2-氟-4-甲基苯甲腈、3,3-二氟-4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯、BPD、4-氯嘧啶-2-胺及1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，28%至51%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-[-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲腈之淡黃色固體(5mg，3.5%於5步驟)。HPLC：99.6%純度，RT=4.42min.MS：m/z=593.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.37(s,1 H),8.60-8.52(m,1 H),7.88(s,1 H),7.70-7.62(m,1 H),7.45(s,1 H),7.27-7.19(m,1 H),7.11-7.03(m,1 H),5.17-5.11(m,1 H),4.54(t,J=6.5Hz,2 H),4.44(t,J=6.0Hz,2 H),3.86(s,3 H),3.49-3.39(m,1 H),3.40-3.35(m,1 H),3.17-3.11(m,1 H),3.04-2.79(m,6 H),2.75-2.62(m,1 H),2.62-2.50(m,2 H),2.41-2.35(m,4 H),2.15-1.71(m,2 H).
2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲腈：使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，26%至56%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254 nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲腈之灰白色固體(15mg，34%)。HPLC：97.4%純度，RT=4.13min.，MS：m/z=665.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.38(s,1 H),8.60-8.53(m,1 H),7.91(s,1 H),7.70-7.62(m,1 H),7.49(s,1 H),7.27-7.18(m,1 H),7.12-7.04(m,1 H),5.40-5.14(m,2 H),4.63-4.35(m,5 H),4.27-3.91(m,2 H),3.86(s,3 H),3.82-3.55(m,2 H),3.51-3.39(m,1 H),2.99-2.91(m,4 H),2.52(m,3 H),2.41-2.35(m,4 H),2.24-1.74(m,2 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例308：4-[2-氰基-5-甲基-4-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯氧基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯：
4-[2-氰基-5-甲基-4-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯氧基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯：使用方法45、35及A，由4-(4-(2- 胺基嘧啶-4-基)-2-氰基-5-甲基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯、1-(4-溴苯基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，20%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得4-[2-氰基-5-甲基-4-[2-([4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯氧基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯之黃色固體(24mg，7%於3步驟)。HPLC：97.6%純度，RT=4.45min.MS：m/z=634.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,氯仿-d,ppm)δ 8.45(d,J=5.0Hz,1 H),7.72(s,1 H),7.53-7.44(m,1 H),7.13-6.87(m,3 H),6.74(d,J=5.0Hz,1 H),4.97-4.80(m,1 H),4.73-4.65(m,4 H),4.60-4.42(m,2 H),4.00-3.83(m,1 H),3.75-3.46(m,4 H),3.27-3.17(m,4 H),2.57-2.49(m,7 H),2.19-2.13(m,2 H),1.48-1.34(m,3 H).
實施例309：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([3-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([3-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法N2、29、37a及35，由3-溴-5-甲氧基吡啶、1-(氧雜環丁-3-基)哌及4-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2 x 150mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，18%至45%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([3-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(9mg，4.5%於4步驟)。HPLC：97.9%純度，RT=3.05min.MS：m/z=579.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 8.90(s,1 H),8.45-8.26(m,3 H),7.67-7.50(m,2 H),7.38-7.29(m,1 H),7.09-7.01(m,1 H),5.20-5.09(m,1 H),4.64-4.42(m,4 H),3.73(s,3 H),3.53-3.38(m,1 H),3.29-3.19(m, 4 H),3.18-3.08(m,1 H),3.02-2.57(m,3 H),2.47-2.37(m,4 H),2.10-1.72(m,2 H).
2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([3-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([3-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，18%至45%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([3-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(14mg，13%)。HPLC：90.7%純度，RT=3.62min.MS：m/z=651.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 8.91(s,1 H),8.47-8.29(m,3 H),7.67-7.54(m,2 H),7.35(d,J=5.2Hz,1 H),7.05(d,J=2.5Hz,1 H),5.35-5.31(m,1 H),5.26-5.15(m,1 H),4.65-4.40(m,5 H),4.35-3.77(m,3 H),3.73(s,3 H),3.68-3.38(m,2 H),3.28-3.19(m,4 H),2.47-2.37(m,4 H),2.23-1.78(m,2 H),1.20(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例310：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([2-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法N1、37a、35及A，由4-溴-1-氯-2-甲基苯、1-(氧雜環丁-3-基)哌、4-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，23%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([2-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(27mg，3%於4步驟)。HPLC：99.1%純度，RT=4.18min.MS：m/z=634.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 8.70(s,1 H),8.45(d,J=2.2Hz,1 H),8.41-8.31(m,2 H),7.60(d,J=9.1Hz,1 H), 7.31(d,J=5.2Hz,1 H),7.23(d,J=8.6Hz,1 H),6.85-6.71(m,2 H),5.33(s,1 H),5.26-5.16(m,1 H),4.62-4.40(m,5 H),4.28-3.52(m,4 H),3.51-3.36(m,1 H),3.17-3.08(m,4 H),2.44-2.35(m,4 H),2.16(s,3 H),2.03-1.78(m,1 H),1.20(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例311：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([3-甲氧基-4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([3-甲氧基-4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Atlantis HILIC OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，45%至75%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([3-甲氧基-4-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(18mg，17%)。HPLC：96.0%純度，RT=4.77min.MS：m/z=649.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.65(s,1 H),8.68-8.46(m,3 H),7.75-7.60(m,2 H),7.51-7.42(m, 1 H),7.30-7.18(m,1 H),7.14-7.05(m,1 H),5.37(br s,1 H),5.29-5.16(m,1 H),4.61-4.34(m,5 H),4.29-3.93(m,3 H),3.81(s,3 H),3.71-3.53(m,1 H),3.44-3.35(m,1 H),2.92-2.67(m,3 H),2.23-1.93(m,2 H),1.90-1.74(m,2 H),1.74-1.54(m,2 H),1.20(d,J=6.4Hz,3 H).
實施例312：2-(2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-2-基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法17，使用2-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2,7-二氮雜-螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(500mg)及TFA(4mL)合成標題化合物(350mg)，82%產率。m/z：568(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.20(1H),8.44(1H),8.27(1H),7.74(1H),7.42(1H),7.27(1H),6.67(1H),4.58(2H),4.48(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H),2.41(4H),1.68(3H).
實施例313：2-(2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-7-基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧 啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法17，使用7-(2-氰基-4-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2,7-二氮雜-螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(200mg)及TFA(4mL)合成標題化合物(130mg)，73%產率。m/z：568(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.30(1H),8.56(1H),8.50(1H),8.35(1H),7.74(1H),7.42(1H),7.27(2H),4.58(2H),4.48(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H),2.41(4H),1.86(2H),1.79(2H).
實施例314.2-[7-((S)-2-羥-丙醯基)-2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-2-基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-2-基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(100mg)及(S)-2-羥-丙酸(31.40mg)合成標題化合物(16.9mg)，12%產率。m/z：640(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.19(1H),8.48(1H),8.37(1H),8.25(1H),7.74(1H),7.40(1H),7.27(1H),6.70(1H),4.82(1H),4.58(2H),4.48(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H),2.41(4H),1.86(2H),1.79(2H),1.71(3H).
實施例315：2-[7-((S)-2,3-二羥基-丙醯基)-2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-2-基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-2-基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(100mg)及(S)-2,4-二羥基-丁酸(42.40mg)合成標題化合物(40.4mg)，35%產率。m/z：656(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.19(1H),8.48(1H),8.37(1H),8.25(1H),7.74(1H),7.40(1H), 7.27(1H),6.70(1H),4.82(1H),4.58(2H),4.48(2H),4.03(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H),2.41(4H),1.86(2H),1.79(2H).
實施例316：2-[2-((S)-2-羥-丙醯基)-2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-7-基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-7-基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(60mg)及(S)-2-羥-丙酸(19.40mg)合成標題化合物(2.1mg)，3%產率。m/z：640(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.19(1H),8.48(1H),8.37(1H),8.25(1H),7.74(1H),7.40(1H),7.27(1H),6.70(1H),4.82(1H),4.58(2H),4.48(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H),2.41(4H),1.86(2H),1.79(2H),1.71(3H).
實施例317：2-[2-((S)-2,3-二羥基-丙醯基)-2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-7-基]-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌 -1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈：
使用方法A，使用2-(2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-7-基)-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-氧雜環丁-3-基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈(60mg)及(S)-2,4-二羥基-丁酸(22.40mg)合成標題化合物(1.1mg)，2%產率。m/z：656(M+H).1H NMR(DMSO-d6)：9.19(1H),8.48(1H),8.37(1H),8.25(1H),7.74(1H),7.40(1H),7.27(1H),6.70(1H),4.82(1H),4.58(2H),4.48(2H),4.03(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H),2.41(4H),1.86(2H),1.79(2H).
實施例318：2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法37a、35及A，由1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌、4-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(16mg，7%於3步驟)。HPLC：99.9%純度，RT=2.88min.MS：m/z=615.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.68(s,1 H),8.62-8.55(m,2 H),8.46(dd,J=9.0,2.3Hz,1 H),8.07(s,1 H),7.77(s,1 H),7.58-7.48(m,2 H),5.08-4.89(m,2 H),4.63-4.37(m,5 H),3.94 (s,3 H),3.87-3.62(m,2 H),3.58-3.37(m,3 H),3.03-2.97(m,4 H),2.42-2.36(m,4 H),2.01-1.95(m,2 H),1.82-1.48(m,2 H),1.19(d,J=6.5Hz,3H).
實施例319：2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法63，由5-(2-(4-甲氧基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(26mg，22%)。HPLC：96.2%純度，RT=5.15min.MS：m/z=615.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.75(s,1 H),8.63-8.58(m,2 H),8.508.43(m,1 H),8.09(s,1 H),7.81(s,1 H),7.58-7.50(m,2 H),5.07-4.90(m,2 H),4.62-4.42(m,5 H),3.95(s,3 H),3.87-3.64(m,2 H),3.63-3.39(m,3 H),3.04-2.99(m,4 H),2.43-2.38(m,4 H),2.10-1.87(m,2 H),1.87-1.56(m,2 H),1.20(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例320：2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([5-甲氧基-6-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-3-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法N1、29、N2、35及A，由2-溴-3-甲氧基吡啶、1-(氧雜環丁-3-基)哌、NBS、4-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Xselect CSH OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，30%至35%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([5-甲氧基-6-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-3-基]胺基)嘧 啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(28mg，1%於5步驟)。HPLC：98.4%純度，RT=7.34min.MS：m/z=615.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.58(s,1 H),8.55-8.47(m,2 H),8.41(dd,J=9.0,2.3Hz,1 H),8.15(d,J=2.1Hz,1 H),7.86(d,J=2.1Hz,1 H),7.53(d,J=9.1Hz,1 H),7.42(d,J=5.3Hz,1 H),5.08-4.77(m,2 H),4.61-4.36(m,5 H),3.83(s,3 H),3.78-3.63(m,2 H),3.54-3.36(m,3 H),3.27-3.18(m,4 H),2.42-2.32(m,4 H),2.01-1.95(m,2 H),1.74-1.68(m,2 H),1.19(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例321：2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([5-甲氧基-6-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-3-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由5-(2-(5-甲氧基-6-(4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基)吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Xselect CSH OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，30%至35%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([5-甲氧基-6-[4-(氧雜 環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-3-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(32mg，23%)。HPLC：99.1%純度，RT=3.17min.MS：m/z=615.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.58(s,1 H),8.55-8.47(m,2 H),8.41(dd,J=9.0,2.3Hz,1 H),8.15(d,J=2.1Hz,1 H),7.86(d,J=2.2Hz,1 H),7.54(d,J=9.1Hz,1 H),7.42(d,J=5.3Hz,1 H),5.05-4.86(m,2 H),4.60-4.41(m,5 H),3.82(s,3 H),3.79-3.62(m,2 H),3.58-3.36(m,3 H),3.27-3.18(m,4 H),2.41-2.32(m,4 H),2.01-1.95(m,2 H),1.73-1.67(m,2 H),1.19(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例322：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基1吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([4-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶 -4-基]苯甲腈：使用方法N1、28及35，由5-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺、1-(氧雜環丁-3-基)哌及4-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([4-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(6mg，14%於3步驟)。HPLC：97.2%純度，RT=2.20min.MS：m/z=579.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.75(s,1 H),8.64-8.56(m,2 H),8.52-8.43(m,1 H),8.06(s,1 H),7.78(s,1 H),7.66-7.57(m,1 H),7.57-7.50(m,1 H),5.23(br s,1 H),4.68-4.41(m,4 H),3.94(s,3 H),3.50-3.44(m,2 H),3.03-2.65(m,8 H),2.43-2.37(m,4 H),2.17-1.74(m,2 H).
2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法N1、28、35及A，由5-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺、1-(氧雜環丁-3-基)哌、4-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um； 移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，22%至49%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([4-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(25mg，9%於4步驟)。HPLC：98.3%純度，RT=2.78min.MS：m/z=651.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.93(s,1 H),8.69-8.61(m,2 H),8.53(dd,J=9.1,2.3Hz,1 H),8.02(s,1 H),7.81(s,1 H),7.62-7.58(m,2 H),5.47-5.22(m,2 H),4.70-4.35(m,4 H),4.26-3.94(m,5 H),3.93-3.47(m,4 H),3.05-3.03(m,4 H),2.45-2.21(m,4 H),2.19-1.89(m,2 H),1.22(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例323：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([5-甲氧基-6-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-3-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法N1、29、N2、35及A，由2-溴-3- 甲氧基吡啶、1-(氧雜環丁-3-基)哌、NBS、4-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，20%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([5-甲氧基-6-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-3-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(35mg，9%於3步驟)。HPLC：97.9%純度，RT=3.58min.MS：m/z=651.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.63(s,1 H),8.59-8.39(m,3 H),8.15(d,J=2.1Hz,1 H),7.87(s,1 H),7.66(d,J=9.1Hz,1 H),7.46(d,J=5.3Hz,1 H),5.41-5.15(m,2 H),4.60-4.32(m,5 H),4.23-3.54(m,7 H),3.48-3.38(m,1 H),3.25-3.15(m,4 H),2.37-2.30(m,4 H),2.21-1.78(m,2 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例324：6-([4-[3-氰基-4-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：
6-[(4-[3-氰基-4-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：使用方法E及35，由6-(4-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-2-基胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺及3,3-二氟-4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-[(4-[3-氰基-4-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]苯基]嘧啶-2-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之黃色固體(420mg，27%於2步驟)。HPLC：99.5%純度，RT=6.65min.MS：m/z=510.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.87(s,1 H),8.69-8.58(m,2 H),8.55-8.46(m,1 H),7.94-7.85(m,1 H),7.68-7.59(m,3 H),5.25-5.21(m,1 H),3.91(s,3 H),3.18-3.10(m,1 H),3.03-2.79(m,8 H),2.71- 2.61(m,1 H),2.09-1.83(m,2 H).
6-([4-[3-氰基-4-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：使用方法E、35及A，由6-(4-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-2-基胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺、3,3-二氟-4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，25%至48%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-([4-[3-氰基-4-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之黃色固體(27mg，7%於3步驟)。HPLC：99.1%純度，RT=5.28min.MS：m/z=581.8[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.93(s,1 H),8.73-8.63(m,2 H),8.56(dd,J=9.0,2.3Hz,1 H),7.93(d,J=8.1Hz,1 H),7.74-7.62(m,3 H),5.50-5.34(m,1 H),5.34-5.18(m,1 H),4.61-4.43(m,1 H),4.00-4.30(m,1 H),3.93(s,3 H),3.89-3.59(m,2 H),2.98(s,3 H),2.84(s,3 H),2.29-1.84(m,2 H),1.21(d,J=6.3Hz,3 H).
實施例325：6-([4-[3-氰基-4-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：
使用方法A，由6-(4-(3-氰基-4-(3,3-二氟哌啶-4-基氧基)苯基)嘧啶-2-基胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，35%至62%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得6-([4-[3-氰基-4-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-2-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之黃色固體(31mg，15%)。HPLC：99.1%純度，RT=5.28min.MS：m/z=581.8[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.92(s,1 H),8.67-8.63(m,2 H),8.55(d,J=9.0Hz,1 H),7.92(d,J=8.0Hz,1 H),7.76-7.55(m,3 H),5.50-5.33(m,1 H),5.31-5.18(m,1 H),4.59-4.42(m,1 H),4.29-3.96(m,2 H),3.92(s,3 H),3.86-3.55(m,2 H),2.97(s,3 H),2.83(s,3 H),2.21-1.87(m,2 H),1.22(d,J=6.3Hz,3 H).
實施例326：2-[[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法28及35，由4-[4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及2-甲氧基吡啶-4-胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Atlantis HILIC OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，25%至48%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈之白色固體(5mg，1.2%於2步驟)。HPLC：98.8%純度，RT=2.59min.MS：m/z=439.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.16(s,1 H),8.71-8.63(m,1 H),8.62-8.55(m,1 H),8.53-8.43(m,1 H),8.03-7.94(m,1 H),7.72-7.60(m,2 H),7.48-7.41(m,1 H),7.36-7.26(m,1 H),5.31-5.17(m,1 H),3.84(s,3 H),3.19-3.12(m,1 H),3.06-2.81(m,2 H),2.76-2.69(m,1 H),2.58-2.51(m,1 H),2.13-1.74(m, 2 H).
2-[[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈及2-羥乙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至50%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(25mg，23%)。HPLC：97.1%純度，RT=5.67min.MS：m/z=497.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.14(s,1 H),8.69-8.54(m,2 H),8.53-8.43(m,1 H),8.01-7.92(m,1 H),7.73-7.58(m,2 H),7.46-7.39(m,1 H),7.33-7.24(m,1 H),5.45-5.31(m,1 H),4.93-4.87(m,1 H),4.25-3.96(m,3 H),3.95-3.81(m,1 H),3.81(s,3 H),3.68-3.43(m,2 H),2.26-1.73(m,2 H).
實施例327：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：
2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，33%至55%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈之白色固體(26mg，25%)。HPLC：97.8%純度，RT=4.48min.MS：m/z=511.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.13(s,1 H),8.68-8.60(m,1 H),8.60-8.52(m,1 H),8.52-8.42(m,1 H),8.00-7.91(m,1 H),7.71-7.53(m,2 H),7.45-7.38(m,1 H),7.32-7.23(m,1 H),5.40-5.33(m,1 H),5.29-5.23(m,1 H),4.52-4.45(m,1 H),4.33-3.50(m,7 H),2.23-1.75(m,2 H),1.20(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例328：2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([2-甲氧基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法37a及35，由4-[4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及6-甲氧基吡啶-2-胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Atlantis HILIC OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([2-甲氧基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之白色固體(6mg，1.6%於2步驟)。HPLC：98.1%純度，RT=4.60min.MS：m/z=439.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.63(s,1 H),8.66-8.56(m,2 H),8.55-8.45(m,1 H),7.90-7.80(m,1 H),7.73-7.55(m,3 H),6.46-6.36(m,1 H),5.29-5.10(m,1 H),3.84(s,3 H),3.18-3.11(m,1 H),3.01-2.76(m,2 H),2.73-2.66(m,1 H),2.56-2.49(m,1 H),2.12-1.70(m,2 H).
2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep Phenyl OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，30%至45%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]苯甲腈之白色固體(25mg，22%)。HPLC：99.0%純度，RT=5.72min.MS：m/z=511.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.63(s,1 H),8.67-8.58(m,2 H),8.58-8.48(m,1 H),7.90-7.80(m,1 H),7.74-7.56(m,3 H),6.46-6.37(m,1 H),5.41-5.35(m,1 H),5.28-5.17(m,1 H),4.54-4.43(m,1 H),4.25-3.95(m,2 H),3.85(s,3 H),4.25-3.95(m,2 H),2.26-1.73(m,2 H),1.21(d,J=6.4Hz,3 H).
實施例329：2-[[3,3-二氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法37a及35，由4-[4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯及6-甲氧基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-胺製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，35%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[3,3-二氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之白色固體(9mg，9.4%於2步驟)。HPLC：94.3%純度，RT=13.87min.MS：m/z=578.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.52(s,1 H),8.66-8.57(m,2 H),8.56-8.46(m,1 H),7.85-7.75(m,1 H),7.69-7.54(m,3 H),5.26-5.20(m,1 H),4.60-4.49(m,2 H),4.50-4.40(m,2 H),3.89(s,3 H), 3.52-3.38(m,1 H),3.22-3.08(m,1 H),3.04-2.60(m,7 H),2.08-2.01(m,1 H),1.90-1.80(m,3 H),1.78-1.55(m,4 H).
2-[[3,3-二氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，35%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[3,3-二氟-1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之白色固體(25mg，39%)。HPLC：95.5%純度，RT=4.66min.MS：m/z=650.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.53(s,1 H),8.67-8.58(m,2 H),8.59-8.49(m,1 H),7.85-7.75(m,1 H),7.73-7.63(m,1 H),7.63-7.54(m,2 H),5.43-5.36(m,1 H),5.30-5.19(m,1 H),4.60-4.39(m,5 H),4.33-3.97(m,2 H),3.89(s,3 H),3.85-3.54(m,2 H),3.45-3.34(m,1 H),2.85-2.74(m,2 H),2.74-2.63(m,1 H),2.24-1.90(m,2 H),1.91-1.78(m,2 H),1.78-1.55(m,4 H),1.27-1.18(m,3 H).
實施例330：2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4- 基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2R)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，32%至60%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[2-([6-甲氧基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之白色固體(18mg，25%)。HPLC：90.0%純度，RT=4.58min.MS：m/z=650.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.50(s,1 H),8.65-8.47(m,3 H),7.83-7.74(m,1 H),7.71-7.61(m,1 H),7.61-7.52(m,2 H),5.37(br s,1 H),5.27-5.17(m,1 H),4.58-4.37(m,5 H),4.29-3.93(m,1 H),3.87(s,3 H),3.82-3.54(m,2 H),3.45-3.35(m,1 H),2.83-2.62(m,3 H),2.20-1.89(m,2 H),1.90-1.76(m,2 H),1.76-1.53(m,4 H),1.28-1.14(m,3 H).
實施例331：2-[[(3S,4R)-3-氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶 -4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：
2-[[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法E及35，由(3S,4R)-3-氟-4-羥哌啶-1-甲酸第三丁酯及2-氟-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，23%至53%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(4.6mg，6%於2步驟)。HPLC：99.8%純度，RT=3.34min.MS：m/z=561.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.35(s,1 H),8.60-8.54(m,2 H), 8.50-8.43(m,1 H),7.77-7.71(m,1 H),7.60-7.54(m,1 H),7.54-7.49(m,1 H),7.31-7.24(m,1 H),5.10-4.97(m,1 H),4.92-4.72(m,1 H),4.56(t,J=6.5Hz,2 H),4.47(t,J=6.1Hz,2 H),3.90(s,3 H),3.52-3.41(m,1 H),3.18-3.07(m,1 H),3.05-2.93(m,4 H),2.94-2.79(m,2 H),2.68-2.58(m,1 H),2.43-2.39(m,4 H),2.15-2.11(m,1 H),1.91-1.77(m,2 H).
2-[[(3S,4R)-3-氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌 -1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-[[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物，在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，23%至53%梯度於8分鐘內；偵測器，UV 254nm，獲得2-[[(3S,4R)-3-氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[2-([6-甲氧基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)哌-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(209mg，32%)。HPLC：99.8%純度，RT=3.98min.MS：m/z=633.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.36(s,1 H),8.61-8.56(m,2 H),8.53-8.46(m,1 H),7.77-7.71(m,1 H),7.66-7.59(m,1 H),7.56-7.50(m,1 H),7.30-7.24(m,1 H),5.25-4.89(m,3 H),4.60-4.43(m, 5 H),4.40-3.94(m,2 H),3.90(s,3 H),3.74-3.58(m,0.5 H),3.52-3.34(m,2 H),3.23-3.13(m,0.5 H),3.00-2.96(m,4 H),2.43-2.38(m,4 H),2.07-1.75(m,2 H),1.22(d,J=6.6Hz,3 H).
實施例332：TBK生物化學分析
將測試化合物轉移至Labcyte聚丙烯384孔盤(P055-25)中，並使用DMSO稀釋至3mM。使用Labcyte ECHO劑量反應模組將3mM測試化合物分配到Greiner 784075盤(管柱3-12和13-22，10點1：4)，使得最終的高濃度為30uM。參考化合物的濃度為100uM(最終的高濃度為1uM)。如果需要，進行回填以使所有孔最後含有1% DMSO：使用Labcyte Echo將75nl DMSO/孔加入管柱1、2和24中，使用Labcyte Echo將75nl 1.0mM星形抱菌素(staurosporine)/孔加入管柱23中(終濃度10μM)，使用多支路移液器(multidrop dispenser)添加4.5ul酶/孔，使用多支路移液器添加3ul基質/孔，在Heidolph培養箱中於25℃培養90分鐘，使用多支路移液器添加7.5ul 2X終止緩衝液，使用TBK1.job在labchip ez讀取機II上讀取。
用Caliper LabChip Reviewer程式(版本3.0.265.0 SP2)打開原始資料檔案，通過軟體的「post-run analysis」選項調整峰值分配，以反映「基質優先(substrate first)」。使用軟體分析演算法擬合樣條基線。
IKKε生物化學分析
將測試化合物轉移至Labcyte聚丙烯384孔盤(P055-25)中，用DMSO稀釋至3mM。使用Labcyte ECHO劑量反應模組將3mM測試化合物分配到Greiner 784075盤(管柱3-12和13-22，10點1：4)，使得最終的高濃度為30uM。參考化合物的濃度為100uM(最終的高濃度為1uM)。如果需要，進行回填以使所有孔最後含有1% DMSO：使用Labcyte Echo將75nl DMSO/孔加入管柱1、2和24中，使用Labcyte Echo將75nl 1.0mM星形孢菌素/孔加入管柱23中(終濃度10uM)，使用多支路移液器(multidrop dispenser)添加4.5ul酶/孔，使用多支路移液器添加3ul基質/孔，在25℃培養90分鐘，添加7.5ul 2X終止緩衝液，使用IKKε在labchip ez讀取機II上讀取。
用Caliper LabChip Reviewer程式(版本3.0.265.0 SP2)打開原始資料檔案，通過軟體的「post-run analysis」選項調整峰值分配，以反映「基質優先(substrate first)」。使用軟體分析演算法擬合樣條基線(spline-fit baseline)。
基於pIRF3免疫細胞化學的細胞分析的目的 是通過在標靶基質上IRF-3蛋白質的磷酸化來鑒定能調節TBK/IKKε激酶活性的小分子。在實驗的第一天，將MDA-MB-468細胞接種於黑色透明底部並以聚D離胺酸塗佈的384孔盤中，接種密度是5000個細胞/孔，細胞置於45ul完全DMEM培養基中，使其黏接隔夜。在第二天，將化合物加入細胞中，化合物的起始濃度是10uM，連續稀釋3倍至總共有10個點。細胞在37℃培養1小時。然後用終濃度為10ug/ml的Poly(I：C)刺激細胞，並在37℃培養2小時。培養後，將培養基從小孔中移出，在室溫下用4%PFA固定細胞15分鐘。細胞用PBS洗滌至少3次，然後在室溫下用冰冷的甲醇透化處理10分鐘。重複洗滌步驟，然後用10%山羊血清/1%BSA(用PBS配製)封阻細胞，在室溫培養1小時。將細胞再次洗滌，然後在4℃用抗-pIRF3抗體(用含有1%BSA的PBS配製的Abcam ab76493稀釋1：250)處理，隔夜。在第三天，洗掉一級抗體，經由添加與AlexaFlμor488共軛的二級抗體(用含有1%BSA的PBS配製的二級抗體稀釋1：200)在室溫檢測pIRF3 1小時。洗滌細胞，然後在室溫下用PI/RNase染色緩衝液複染15分鐘，並在Acumen Explorer鐳射掃描細胞儀上讀取。使用下列演算法計算IRF-3蛋白質的磷酸化百分比：平均半寬度強度(pIRF3染色)/(PI染色或細胞數量)x 100%的修正版本，使用Genedata軟體產生IC50曲線。
結果列於下表中。
DIC50>5μM
C IC50的範圍在1μM-5μM
B IC50的範圍在100nM-1.0μM
A IC50<100nM
實施例333醫藥製劑
(A)注射小瓶：將含100g本發明活性成分與5g磷酸二氫鈉之3L再蒸餾水溶液中，使用2N氫氯酸調整至pH 6.5，無菌過濾，轉移到注射小瓶中，在無菌條件下凍乾，並在無菌條件下密封。每個注射小瓶中含有5mg活性成分。
(B)栓劑：將20g本發明活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倒入模中，冷卻。每片栓劑含20mg活性成分。
(C)溶液：由含1g本發明活性成分、9.38g NaH2PO4．2 H2O、28.48g Na2HPO4．12H2O和0.1g苯紮氯銨之940ml再蒸餾水製備溶液。將該溶液的pH調整至6.8，再將該溶液配至1L，並放射線滅菌。該溶液以眼滴劑形式使用。
(D)軟膏：在無菌條件下將500mg本發明活性成分與99.5g凡士林混合。
(E)錠劑：將1kg本發明活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯澱粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂按照習知方法壓成錠劑，故每片含10mg之活性成分。
(F)包衣片劑：類似實施例E壓成錠劑，然後按照習知方法用含蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石、黃芪膠和染料之包衣來包覆錠劑。
(G)膠囊：將2kg本發明活性成分按習知方法導入硬膠囊中，以致於每個膠囊含20mg活性成分。
(H)安瓿劑：將含1kg本發明活性成分之60L再蒸餾水溶液無菌過濾，轉移到安瓿中，無菌條件下凍乾，並在無菌條件下密封，每個安瓿含有10mg活性成分。
(I)吸入噴霧劑：將14g本發明活性成分溶解在10L等滲NaCl溶液中，將該溶液轉移至商業可獲得之具有泵機的噴霧容器中。可將溶液噴入嘴或鼻內， 一次噴射(約0.1ml)相當於一劑約0.14mg。
儘管此處描述了本發明的許多實施例，但顯然基本實施例可以被改變以提供採用本發明化合物和方法的其他具體實施例。因此，應當理解，本發明的範圍由所附的申請專利範圍限定而非以示例方式提供的具體實施例限定。

Claims (20)

  1. 一種式 I化合物， 或其醫藥可接受衍生物、溶劑化物、鹽類、水合物或立體異構物，其中：R 1為氫、可選擇經取代的C 1-6脂族、-OR或鹵素；環Z為苯基或具有1、2或3個氮之5-6員雜芳基；各R 2獨立為-R、鹵素、-OR、-SR、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或-N(R) 2；各R 3獨立為-R、鹵素、-OR、-SR、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或-N(R) 2；環A為苯基或具有1、2或3個氮之5-6員雜芳基；R 4為-R、鹵素、-OR、-SR、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或-N(R) 2；各R 5獨立為-R、鹵素、-OR、-SR、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、 -NRSO 2R或-N(R) 2；各R獨立為氫、C 1-6脂族、C 3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子之3-7員雜環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子之6-12員螺環、稠合環或橋接雙環碳環或雜環基環；其各可選擇經取代；或在相同原子上之二個R基團和與其等相連接之原子一起形成C 3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子之3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；其各可選擇經取代；n為1或2；p為0、1或2；且q為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1為H或F。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中環Z為苯基、吡啶或嘧啶。
  4. 如前述任何請求項之化合物，其中環Z為
  5. 如前述任何請求項之化合物，其中各R 2獨立為-R、鹵 素、-OR或-N(R) 2。
  6. 如前述任何請求項之化合物，其中各R 2獨立為
  7. 如前述任何請求項之化合物，其中各R 3獨立為-R、鹵素、-OR或-N(R) 2。
  8. 如前述任何請求項之化合物，其中環A為苯基或吡啶基。
  9. 如前述任何請求項之化合物，其中環A為
  10. 如前述任何請求項之化合物，其中R 4為-R或-OR。
  11. 如前述任何請求項之化合物，其中各R 5獨立為-R、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R或-N(R) 2。
  12. 如前述任何請求項之化合物，其中各R 5獨立為
  13. 如請求項1之化合物，其為式 II， 或其醫藥可接受衍生物、溶劑化物、鹽類、水合物或立體異構物。
  14. 如請求項1之化合物，其為式 VI， 或其醫藥可接受衍生物、溶劑化物、鹽類、水合物或立體異構物。
  15. 如請求項1之化合物，其選自表1。
  16. 一種醫藥組成物，其包含前述任何請求項之化合物及醫藥可接受佐劑、載劑或媒劑。
  17. 一種在病患中抑制TBK及IKKε活性的方法，其包含投予該病患請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥可接受衍生物、溶劑化物、鹽類、水合物或立體異構物的步驟。
  18. 一種在所需病患中治療與TBK/IKKε相關之病症的方 法，其包含投予該病患請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥可接受衍生物、溶劑化物、鹽類、水合物或立體異構物的步驟。
  19. 如請求項18之方法，其中該病症係選自類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、強直性脊柱炎、骨質疏鬆、全身性硬化症、多發性硬化症、銀屑病、第I型糖尿病、第II型糖尿病、炎性腸病(克隆氏症和潰瘍性結腸炎)、高免疫球蛋白血症和週期性發熱徵候群、熱蛋白(Cryopyrin)-相關週期性徵候群、施尼茨勒徵候群(Schnitzler's syndrome)、全身性幼年特發性關節炎、成人發病性斯提耳氏病(Still's disease)、痛風、假性痛風、SAPHO徵候群、卡斯爾曼氏病(Castleman's disease)、敗血症、中風、動脈粥樣硬化、乳糜瀉、DIRA(IL-1受體拮抗劑缺乏)、阿茨海默氏症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)和癌症。
  20. 一種在受試者中用於治療全身性紅斑狼瘡的方法，其包含投予該受試者請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥可接受衍生物、溶劑化物、鹽類、水合物或立體異構物的步驟。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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BR112020007549A2 (pt) * 2017-10-17 2020-09-24 Merck Patent Gmbh compostos inibidores de pirimidina tbk/ikképsilon e uso dos mesmos
CN112552280A (zh) * 2019-09-25 2021-03-26 常州强力先端电子材料有限公司 一种高产酸的磺酰亚胺类光产酸剂
JP2022553832A (ja) * 2019-11-07 2022-12-26 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． メラノコルチンサブタイプ－２受容体（ｍｃ２ｒ）アンタゴニストおよびその使用
CN117447407B (zh) * 2023-12-19 2024-06-11 潍坊医学院 一种JAK2抑制剂Pacritinib及其中间体的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2911139A1 (fr) * 2007-01-05 2008-07-11 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de phenyl-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)amines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
CA2698511C (en) * 2007-09-04 2016-10-11 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
AU2010306927A1 (en) * 2009-10-12 2012-05-31 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of TBKL and/or IKK epsilon
GB201012105D0 (en) * 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
US20140288044A1 (en) * 2011-04-12 2014-09-25 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Compositions and therapeutic uses of ikk-related kinase epsilon and tankbinding kinase 1 inhibitors
DE102011112978A1 (de) * 2011-09-09 2013-03-14 Merck Patent Gmbh Benzonitrilderivate
AU2016287335B2 (en) * 2015-06-29 2020-01-23 Merck Patent Gmbh TBK/IKKepsilon inhibitor compounds and uses thereof

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