MX2012005518A - Derivados de pirazol amina triciclica. - Google Patents

Derivados de pirazol amina triciclica.

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Isabelle Jeanclaude-Etter
Mathilde Muzerelle
Eric Sebille
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Abstract

Esta invención se relaciona con compuestos de fórmula (I*) como inhibidores de Pi3k para tratar enfermedades autoinmunes, trastornos inflamatorios, esclerosis múltiple y otras enfermedades como cánceres. (Ver Formula).

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL AMINA TRICÍCLICA La invención describe compuestos de fórmula (I) y fórmulas relacionadas, su uso como medicamento y su uso para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, trastornos inflamatorios, esclerosis múltiple y otras enfermedades como el cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Fosfoinositida 3-quinasas (PI3K) tiene una función de señalización fundamental en la proliferación celular, supervivencia celular, vascularización, tráfico de membrana, transporte de glucosa, crecimiento neurítico, alteración de membrana, producción de superóxido, reorganización de actina y quimiotaxis (Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657).
El término PI3K se proporciona a una familia de quinasas de lípidos que, en mamíferos, consiste de ocho PI3K identificados que se dividen en tres subfamilias de acuerdo a su estructura y su especificidad de sustrato.
Grupo Clase I de PI3K consiste en dos subgrupos, Clase IA y Clase IB.
Clase IA son una familia de quinasas de lípidos heterodiméricos que consisten en una unidad de reglamentación de 85 kDa (responsable de interacciones proteínas-proteínas a través de la interacción de dominio de Src homología 2 (SH2) con residuos de fosfotirosina de otras proteínas) y una subunidad catalítica de 110kDa que generan segundas señales mensajeras corriente debajo de tirosinas quinasa, controlando asi el metabolismo celular, crecimiento, proliferación, diferenciación, motilidad y supervivencia. Existen tres formas de catalíticas (?1 10a, ?1 10ß y ?1 10d) y cinco isoformas reguladoras (?85a, ?85ß, ?55?, ?55a y ?50a) para esta clase.
Clase IB son estimuladas por subunidades ß? de proteína G de proteínas G heterodiméricas. El único miembro caracterizado de clase IB es ??3?? (complejo de subunidad catalítica ?1 10? con una proteína reguladora 101-kDa, p101 ).
PI3K Clase 1A comprenden isoformas a, ß y d, que son aproximadamente de 1 10 kDa y caracterizadas por la presencia de un dominio C2 C-terminal.
PI3K Clase III incluye las 3-quinasas específicas de fosfatídilinositol.
Las isoformas conservadas evolucionadas p110a y ß son ubicuamente expresadas, mientras d y ? son más específicamente expresadas en el sistema de célula hematopoyética, las células de músculo liso, miocitos y células endoteliales (Vanhaesebroeck et al., 2001 , Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602). Su expresión también puede regularse de forma inducible dependiendo del celular-, tipo de tejido y estímulos, así como el contexto de la enfermedad.
PI3K son enzimas implicadas en la señalización de fosfolípidos y se activan en respuesta a una variedad de señales extra-celulares tal como factores de crecimiento, mitógenos, hormonas integrinas (interacciones célula-célula), citoquinas, virus y neurotransmisores y también por regulación cruzada intra-celular por otras moléculas de señalización (interferencia, donde la señal original puede activar algunos caminos paralelos que en un segundo paso transmite señales a PI3K por eventos de señalización intracelular), tales como pequeñas GTPasas, quinasas y fosfatasas por ejemplo. Fosfatidilinositol (Ptdins) es el elemento fundamental para los lípidos de inositol intracelulares en células eucariotas, que consisten de D-myo-inositol-1 -fosfato (Insl P) enlazado a través de su grupo de fosfato a diacilglicerol. El grupo principal de inositol de Ptdins tiene cinco grupos hidroxi libre y tres de estos se encuentra que son fosforilados en células en diferentes combinaciones. Ptdins y sus derivados fosforilados se refieren colectivamente como fosfolípidos de inositol o fosfoinositidas (Pis). Ocho especies de Pl se han documentado en células eucariotas (Vanhaesebroeck et al., 2001, anterior). Pis todos residen en las membranas y son sustratos para quinasas, fosfatasas y lipasas.
In vitro, PI3K fosforila el grupo 3-hidroxilo del anillo inositol en tres diferentes sustratos: fosfatidilinositol (Ptdins), fosfatidilinositol-4-fosfato (PI(4)P) y fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PI(4,5)P2), generando respectivamente tres productos de lípido, es decir fosfatidilinositol 3-monofosfato (PI(3)P), fosfatidilinositol 3,4-bifosfato (PI(3,4)P2) y fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (Pl (3,4,5)P3.
El sustrato preferido para PI3K Clase I es Pl(4,5) P2. PIKs Clase II tienen una fuerte preferencia para Ptdins como sustrato sobre PI(4)P y Pl(4,5) P2. PI3K Clase III sólo puede utilizar Ptdlns como sustrato in vivo y es probable que sean responsable para la generación de más PI(3)P en células (Vanhaesebroeck et al., 2001 , anterior).
La vía de señalización intracelular de fosfoinositidas comienza con el enlace de una molécula de señalización (ligandos extracelulares, estímulos, dimidíación de receptor, transactivación por receptor heterologo (por ejemplo, receptor tirosina quinasa) a un receptor de transmembrana enlazada a proteína G integrado en la membrana de plasma, resultando en la activación de PI3K.
Una vez activada, PI3K convierte el fosfolípido de membrana PI(4,5)P2 en PI(3,4,5)P3 que a su vez puede seguir convertida en otra forma 3' fosforilada de fosfoinositidas por fosfatasas de fosfoinositida 5'-específica, así la actividad enzimática PI3K resultados directa o indirectamente en la generación de dos sub-tipos de 3'-fosfoinositol que funcionan como segundos mensajeros en transducción de señal intra-celular (Toker et al., 2002, Cell Mol Life Sci. 59(5) 761-79).
Los segundos mensajeros de productos fosforilados de Ptdlns están involucrados en una variedad de vías de transducción de señal, incluyendo aquellos esenciales a la proliferación celular, diferenciación celular, crecimiento celular, tamaño de celda, supervivencia celular, apoptosis, adherencia, motilídad celular, migración celular, quimiotaxis, invasión, reordenamiento cítoesqueleto, cambios de forma celular, tráfico de vesícula y vía metabólica (Stein, 2000, Mol. Med. 6(9) 347-57). Quimiotaxis-el movimiento dirigido de células hacia un gradiente de concentración de atrayentes químicos, también llamado quimioquinas está involucrado en muchas enfermedades importantes tal como inflamación/auto-inmunidad, neurodegeneración, angiogénesis, invasión/metástasis y cicatrización (Wyman et al., 2000, Immunol Today 21 (6) 260-4 y Gerard et al., 2001, Nat Immunol. 2(2)108-15).
Activación de PI3-quinasa, por tanto, se cree que participa en un intervalo de respuestas celulares, incluyendo el crecimiento celular, diferenciación, migración y apoptosis (Parker et al., 1995, Current Biology, 5, 577-99; Yao et al., 1995, Science, 267, 2003-05).
Los estudios bioquímicos recientes revelaron que la Clase I PI3Ks (por ejemplo la isoforma Clase IB ??3??) son enzimas de quinasa duales específicas, es decir, despliegan actividad lípido quinasa (fosforilación de fosfo-inositidas) así como actividad quinasa de proteína, ya que son capaces de inducir la fosforilación de otra proteína como los substratos, incluyendo la auto-fosforilación como mecanismo regulativo intra-molecular.
PI3Ks parece estar involucrada en varios aspectos de la activación de leucocitos. Una actividad de la quinasa PI3 asociada a p85 se ha mostrado como que se asocia físicamente con el dominio citoplasmático de CD28, que es una molécula importante co-estimulatoria para la activación de las células T en respuesta al antígeno. Estos efectos están ligados a un aumento en la transcripción de varios genes que incluyen las interleucinas-2 (IL-2), un factor importante de crecimiento de la célula T (Fraser y colaboradores, 1991 , Science, 251 , 313-16). La mutación de CD28 de manera que no pueda interactuar más con la quinasa PI3- lleva a un fracaso para iniciar la producción de IL-2, que sugiere un papel crítico para la quinasa PI3-en la activación de la célula T.
Los procedimientos celulares en los que PI3Ks juega un papel esencial incluyen la supresión de la apoptosis, la reorganización de la estructura de la actina, el crecimiento cardiaco de los miocitos, el estímulo de la sintasa de glicógeno por insulina, la imprimación del neutrófilo mediado por TNFa, y la generación de superóxido y la migración de leucocitos y la adhesión a las células endoteliales.
Recientemente, se ha descripto que ??3?? retransmite las señales inflamatorias por varios receptores acoplados G (i) (Laffargue y colaboradores, 2002, Inmunidad 16(3) 441-51) y su central a la función de mastocitos, los estímulos en el contexto de los leucocitos, la inmunología que incluye las citoquinas, quimioquinas, adenosinas, anticuerpos, integrinas, factores de agregación, factores de crecimiento, virus u hormonas, por ejemplo (Lawlor et al., 2001, J. Cell. Sci., 114 (Pt 16) 2903-10).
Dos compuestos, LY294002 y Wortmannin (cf. de aquí en adelante), han sido utilizados extensamente como inhibidores PI3-quinasa. Estos compuestos son inhibidores PI3K no específicos, como ellos no se distinguen entre los cuatro miembros de Clase I PI3-quinasas.
Los valores IC50 de Wortmannin contra cada una de las varias quinasas PI3 Clase I están en el intervalo de 1-10 nM y los valores IC50 para LY294002 contra cada una de estas quinasas PI3 son aproximadamente 15-20 µ? (Fruman et al., 1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507), también 5-10 µ? en la quinasa proteína CK2 y alguna actividad inhibitoria en las fosfolipasas.
Wortmannin es un metabolito fúngico que inhibe irrevocablemente la actividad PI3K por la unión covalente al dominio catalítico de esta enzima. La inhibición de actividad PI3K por wortmannin elimina la respuesta celular subsecuente al factor extracelular (Thelen et al., 1994, Proc. Nati. Acad. Scí. USA, 91 , 4960-64). Los experimentos con wortmannin, muestran que la actividad PI3K en las células de linaje hematopoyétíco, particularmente, neutrófilos, monocitos, y otros tipos de leucocitos, están involucrados en muchas de las respuestas inmunes de no-memoria asociadas con la inflamación aguda y crónica.
Basados en los estudios utilizando Wortmannin, hay evidencia que la función de la quinasa PI3 también es requerida para algunos aspectos del señalización de leucocitos por medio de los receptores acoplados a la proteína G (Thelen et al., 1994, posterior). Además, se ha demostrado que Wortmannin y LY294002 bloquean la migración del neutrófilo y la liberación del superóxido.
Algunos resultados han indicado que los inhibidores de PI3K, por ejemplo, LY294002, pueden aumentar la actividad in vivo anti-tumor de ciertos agentes citotóxicos (por ejemplo, paclitaxel) (Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948).
Sin embargo, estos compuestos no son selectivos para un isoformas particular de PI3K, es poco claro que una isoforma o isoformas PI3K particulares están involucradas en estos fenómenos. Los inhibidores específicos contra los miembros individuales de una familia de enzimas proporcionan las herramientas valiosas para descifrar las funciones de cada enzima, como dependiendo de la aplicación de la enfermedad, variando el grado de selectividad para que las isoformas PI3K puedan ser de interés. p110 d se expresa predominantemente en las células de origen hematopoyético tal como leucocitos.
Para evaluar el papel de la isoforma delta de la sub-unidad catalítica p110 de PI3K, los ratones nulos de PI3K-5 han sido desarrollados (Jou et al., 2002, Molecular and Cellular biology 22(4), 8580-8591 ) y su fenotipo inmunológico específico ha sido bien caracterizado (Vanhaesebroeck et al., 2005, Trends in biochemical Sciences, 30(4), 194-204). Estos experimentos muestran que los animales nulos en PI3K8 son viables y que una deficiencia en PI3K5 resulta en una pérdida muy específica de la función del complejo del receptor específico del antígeno de la célula B, al señalar por los complejos del receptor de citoquina que no están afectados (Jou et al., 2002, arriba).
También se ha demostrado que la inactivación de isoforma ?110d de PI3K en mastocitos conduce a la proliferación in vitro mediado por factor de célula madre defectuosa, la migración y la adhesión y afectar la desgranulación inducida por alergen-lgE y la liberación de citoquina. La inactivación de p1106 protege a los ratones contra las respuestas alérgicas anafilácticas, que sugieren ?110d como un objetivo para la intervención terapéutica en alergias y las patologías relacionadas con mastocitos (Ali. Et al., 2004, Nature, 431 , 1007-1010).
Mastocitos han emergido como una célula inmune única que podría tomar parte en una variedad de enfermedades inflamatorias en el sistema nervioso (por ejemplo, en la esclerosis múltiple), la piel, las articulaciones así como en los sistemas cardiopulmonares, intestinales y sistemas urinarios (Teoharides et al., 2004, J. de Neuroinmunology, 146, 1-12).
La alta relevancia de la vía PI3K en algunas enfermedades ampliamente diseminadas enfatiza la necesidad de desarrollar los inhibidores, incluyendo los inhibidores selectivos, de los isozimas PI3K, para que las funciones de cada enzima puedan ser mejor caracterizadas.
Se han desarrollado los inhibidores de PI3K: derivados de tiazol (WO 2005/021519; y WO 04/078754), derivados de tiazolidina (WO 2004/007491 y WO 2004/056820) y derivados de quinazolinonas (WO 03 /035075).
Los derivados de dihidrocromenopirazol han sido descritos en (WO2009/010824, WO2007/075772, y WO2008/035356). La presente invención proporciona los nuevos derivados de pirazol tricíclicos y su uso como modulares PI3K.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I).
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (I) que son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de los trastornos relacionados con fosfoinositida-3-quinasas, PI3K tal como PI3K alfa, o PI3K gamma o PI3K delta o PI3K beta.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de ticromano que son capaces de modular, especialmente inhibir la actividad o la función de fosfoinositida-3-quinasas, PI3K en los estados de enfermedad en los mamíferos, especialmente en los humanos.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan métodos para el tratamiento y/o la prevención de los trastornos seleccionados de los desordenes auto-inmunes, inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, infecciones bacterianas y virales, alergia, asma, pancreatitis, falla de multi-órgano, enfermedades del riñon, agregado de plaquetas, cáncer, trasplante, motilidad del esperma, deficiencia de eritrocitos, rechazo al injerto, daños al pulmón, enfermedades respiratorias y condiciones isquémicas.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) que son selectivos de la isoforma delta de PI3K sobre otras isoformas.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un equipo o un conjunto que comprende, por lo menos, un compuesto de la fórmula (I), preferiblemente en combinación con los agentes inmunomoduladores. Preferiblemente, el equipo consiste de empaques separados de: (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y/o derivados, solvatos, sales, hidratos farmacéuticamente utilizables y los estereoisómeros de los mismos, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la síntesis de los compuestos de fórmulas (I) y (I*).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I*) (G) en donde Xi denota un átomo de nitrógeno o CR3, X2, X5 son independientemente de uno otros átomos de nitrógeno o carbono, U denota un anillo de 6 miembros aromático que tiene opcionalmente 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno, que incluyen X5, o un anillo de 5 miembros insaturado o aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, que incluye el significado de X5, Z denota un anillo heterocíclico de 5 miembros insaturado o aromático que tiene 2 átomos de nitrógeno, incluyendo el significado de X2.
T denota S, SO o S02, R1 denota H, A, Hal, CN, N02, N(R6)2, OR6, Ar, Het, Y, -NR6COR6, CON(R6)2, -NR6COAr, NR6COHet, COHet, -NR6SO2R6, CO2R6, que incluye CO2Y, R2 denota H, Ar, Het, A, Cyc, R3 denota H, Y, R4 denota H, Y, (CH2)nAr, (CH2)nCyc, (CH2)nHet, (CH2)nOY, (CH2)nNHY, (CH2)nNH2, o si ^ es CR3, también es Hal, R5 denota H, Y o Ar, cuando R5 es Y y r es 2, dos grupos R5 pueden ser enlazados juntos para proveer con el grupo morfoiina al cual está unido, un sistema de puente, R6 es H, A, Cyc o Ar. u es 0, 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 0 o 1 , r es 0, 1 o 2, g es 1 o 2, Ar denota un anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico fusionado, no saturado o aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que es no sustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, OCF3, N02, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -CO2R6, CON(R6)2, COHet, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2Ar, -NHSO2-N(R6)2, N(H)1-qAqCOR6, N(H)-,. qAqSO2-N(H)2-m(A)m> -NÍHÍ^ApCONÍH ^íA),,, -SO2A, -SO2Ar, -SO2N(H)2- m(A)m, -SO2Het, -(CH2)n-N(R6)2, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)SO2A, -(CH2)n-N(R6)SO2R6, Het2, -(CH2)n-Het2, -(CHY)n-Het2; Het denota un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado, no-saturado o aromático que tiene 1 , 2, 3 o 4 átomos N, O y/o S y eventualmente que comprende un grupo SO2 o CO, que es no sustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, OCF3, N02, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -CO2R6, CON(R6)2, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2R6, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, N(H)1-qAqCOR6, N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -SO2A, -SO2Ar, -SO2N(H)2-m(A)m, COHet, -SO2Het, -(CH2)n-N(H)2-m(A)m, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)SO2A, -(CH2)n-N(R6)S02R6; Het2, -(CH2)n-Het2; -(CHY)n-Het2; Het2 denota ?? Cyc denota un anillo carbocíclico saturado o no saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, que están no sustituidos, mono-sustituidos, di-sustituidos o tri-sustituidos por Hal, OCF3, NO2) CN, perfluoralquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, CON(R6)2, -NHCOR6, -NHS02A, -NHSO2R6, -NHSO2-N(H)2- m(A)m, N(H)1-qAqCOR6, N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -COOR6, -SO2A, -SO2Ar, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)SO2A, -(CH2)n-N(R6)SO2R6; Het2, -(CH2)n-Het2; -(CHY)n-Het2; A es un alquilo ramificado o lineal que tiene de 1 a 12 átomos C, en donde uno o más, preferiblemente 1 a 7 átomos H pueden ser remplazados por Hal, Ar, Het, Cyc, OR6, -CN, -CO2Y, CO2H o N(R6)2 o N(R6)2 y en donde uno o más, preferiblemente 1 a 7 grupos no adyacentes CH2 pueden ser remplazados por O, NR6, CO, CONR6, NR6CO, OCO, y/o por grupos -CH=CH- o -C=C-, o denotan cicloalquilo o cicloalquiloalquileno que tiene 3-7 átomos de anillo C; Y denota un alquilo ramificado o lineal que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
Hal denota F, Cl, Br o I, q es 0 o 1 , m es 0, 1 o 2, n es 1 , 2, 3 o 4 y los derivados, solvatos, tautómeros, sales, hidratos y los estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones.
En una modalidad específica, U es un anillo aromático de 6 átomos que tiene opcionalmente 1 o 2 átomos de nitrógeno, incluyendo el significado de X5.
En otra modalidad específica, X5 es un átomo de carbono.
En otra modalidad específica, X2 es un átomo de carbono.
En otra modalidad específica, X2 y X5 son átomos de carbono, U es un anillo aromático de 6 miembros que tiene opcionalmente 1 o 2 átomos de nitrógeno, Z es un anillo heterocíclíco de 5 miembros insaturado o aromático que tiene 2 átomos de nitrógeno.
En otra modalidad, X1 es CR3 en donde R3 es como se define anteriormente. En otra modalidad, T es SO2.
En otra modalidad, X2 y X5 son átomos de carbono, U es un anillo aromático de 6 miembros que tienen opcionalmente 1 átomo de nitrógeno, Z es un anillo heterocíclíco de 5 miembros no saturado o aromático que tiene 2 átomos de nitrógeno, T es SO2 y X1 es CR3 como se define anteriormente.
En una modalidad más específica, el radical: En la fórmula (I*) se selecciona de los siguientes grupos: en donde R1, R2, R3, R4, T, son como se define anteriormente, y en donde U1, U2, U3 y U4 denota CR1 o uno o dos de U1, U2, U3 y U4 son independientemente N, y los restantes son CR1, o uno de U y U4 es S, U2-U3 forman juntos un grupo CR1 y los restantes es CR1, de uno de U1 y U4 es S, U2-U3 forman juntos un grupo CR1 y los restantes es N, o denota el siguiente grupo: en donde U1 denota N, U2-U3 forman juntos un grupo CR1, U4 es CR1, ?ß es N, y Z, X1, X2, R2, T, son como se define anteriormente.
En una modalidad específica R2 es Ar.
En otra modalidad específica, R2 es Het o Cyc.
En otra modalidad específica, R2 contiene 1 o 2 centros quirales.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (la*) (la*) en donde, X-i, X2, Xs, R4, T, R1, Z, U, r y u son como se define anteriormente y en donde M denota un anillo 4, 5, 6, 7 u 8 miembros saturados o insaturados opcionalmente que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el signo * denota un centro quiral, R denota Hal, OCF3l N02, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -CO2R6, CON(R6)2, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2R6, -NHSO2-N(H)2- m(A)m, N(H)i-qAqCOR6, N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -SO2A, -SO2Ar, -SO2N(H)2-m(A)m, COHet, -SO2Het, -(CH2)p-N(H)2.m(A)m, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)SO2A, -(CH2)n-N(R6)SO2R6; Het2, -(CH2)n-Het2; o -(CHY)n-Het2; t es 0, , 2, 3, o 4, preferiblemente 0 o 1.
En una modalidad más específica, la invención proporciona compuestos de fórmula (I): (l) en donde U1, U2, U3 y U4 son como se define anteriormente R2 denota H, Ar, Het, A, Cyc, R4 denota H, Hal, Y, (CH2)nAr, (CH2)nCyc, (CH2)nHet, (CH2)nOY, (CH2)nNHY, (CH2)nNH2, R3 denota H, Y, R5 denota H, Y o Ar, cuando R5 es Y y r es 2, dos grupos R5 pueden ser enlazados juntos para proveer con el grupo morfolina un sistema de puente, R1 denota H, A, Hal, CN, NO2, N(R6)2, OR6, Ar, Het, Y, - NR6COR6, CON(R6)2, -NR6COAr, NR6COHet, COHet, -NR6S02R6, CO2R6, que incluye C02Y, T denota S, SO o S02, r es 0, 1 o 2, Ar denota un anillo monocíclico o bicíclico fusionado, carbocíclico no saturado o aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que está no sustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, OCF3, N02, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -C02R6, CON(R6)2, COHet, -NHCOR6, -NHS02A, -NHS02Ar, -NHS02-N(R6)2, N(H)i-qAqCOR6, N(H)L qAqS02-N(H)2-m(A)m, -N(H)i-qAqCON(H)2-m(A)m, -S02A, -S02Ar, -SO2N(H)2- m(A)m, -S02Het, -(CH2)n-N(R6)2, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)S02A, -(CH2)„-N(R6)S02R6, Het2, -(CH2)n-Het2, -(CHY)n-Het2; Het denota un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado, no-saturado o aromático que tiene 1 , 2, 3 o 4 átomos N, O y/o S que es no sustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal,OCF3, N02, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -CO2R6, CON(R6)2, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2R6, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, N(H)1-qAqCOR6, N(H)L qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -SO2A, -SO2Ar, -SO2N(H)2- M(A)M, COHet, -S02Het, -(CH2)n-N(H)2-m(A)m, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)SO2A, -(CH2)n-N(R6)SO2R6; Het2, -(CH2)n-Het2; o -(CHY)„-Het2; Cyc denota un anillo carbocíclico saturado o no saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, que están no sustituidos, mono-sustituidos, di-sustituidos o tri-sustituidos por Hal, OCF3, NO2, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, CON(R6)2, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2R6, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, N(H)1-qAqCOR6, N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2- m(A)m, -COOR6, -SO2A, -SO2Ar, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)P-N(H)2- m(A)m, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)SO2A, -(CH2)n-N(R6)SO2R6; Het2, -(CH2)n-Het2; o -(CHY)n-Het2; A es un alquilo ramificado o lineal que tiene de 1 a 12 átomos C, en donde uno o más, preferiblemente 1 a 7 átomos H pueden ser remplazados por Hal, Ar, Het, Cyc, OR6, -CN, -CO2Y, CO2H o N(R6)2 y en donde uno o más, preferiblemente 1 a 7 grupos no adyacentes CH2 pueden ser remplazados por O, NR6, CONR6, y/o por grupos -CH=CH- o -C=C-, o denotan cicloalquilo o cicloalquiloalquileno que tiene 3-7 átomos de anillo C; Y denota un alquilo ramificado o lineal que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
R6 es H, A, Cyc o Ar.
Hal denota F, Cl, Br o I, q es 0 o 1 , m es 0, 1 o 2, n es 1 , 2, 3 o 4.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en donde U1, U2, U3 y U4 denotan CR1 en donde 2 o 3 de los grupos R1 son H, preferiblemente 3 grupos R1 son H.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en donde U , U2, U3 y U4 denotan CH.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en donde uno de U1, y U4 es S, U2-U3 forman juntos un grupo CR1 y el resto es CR .
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I*) o (I) en donde R2 denota H, Ar, Het, A, Cyc, R3, R4 denotan independientemente uno del otro H, Y, (CH2)n r, (CH2)nCyc, (CH2)nHet R5 denota H, Y o Ar, U , U2, U3, y U4 denotan CR1 o uno o dos de U , U2, U3 y U4 son independientemente N, y el resto son CR1 R denota H, A, Hal, CN, N02, N(R6)2, OR6, Ar, Het, Y, -NR6COR6, CON(R6)2 T denota S, SO o SO2. r denota 0, 1 o 2, Ar denota un anillo carbocíclico monociclico o bicíclico fusionado, no saturado o aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que está no sustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, OCF3, N02, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -CO2R6, CON(R6)2, COHet, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2Ar, -NHSO2-N(R6)2, N(H)i-qAqCOR6, ?( )^ qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1.qAqCON(H)2-m(A)m, -SO2A, -SO2Ar, -SO2N(H)2- m(A)m, -SO2Het, -(CH2)n-N(R6)2, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)SO2A, -(CH2)n-N(R6)SO2R6; Het2, -(CH2)„-Het2; o -(CHY)n-Het2; Het denota un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado, no-saturado o aromático que tiene 1 , 2, 3 o 4 átomos de N, O y/o S que están no sustituidos o monosustituidos, disustituidos o trisustituidos por Hal, OCF3, N02, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -C02R6, CON(R6)2, -NHCOR6, -NHS02A, -NHS02R6, -NHS02-N(H)2-m(A)m, N(H)-,. ACOR6, N(H)1-qAqS02-N(H)2-m(A)m, -N(H)i-qAqCON(H)2.m(A)m, -S02A, -S02Ar, -S02N(H)2-m(A)m, COHet, -S02Het, -(CH2)n-N(H)2-m(A)m, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)S02A, -(CH2)n-N(R6)S02R6; Het2, -(CH2)n-Het2; o -(CHY)n-Het2; Cyc denota un anillo carbocíclico saturado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, que están no sustituidos, mono-sustituidos, di-sustituidos o tri-sustituidos por Hal, OCF3, N02, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, CON(R6)2, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2R6, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, N(H)1-qAqCOR6, N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)i_qAqCON(H)2_m(A)m, -COOR6, -SO.2A, -SO2Ar, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)S02A, -(CH2)n-N(R6)SO2R6; Het2, -(CH2)n-Het2; o -(CHY)n-Het2; A es un alquilo ramificado o lineal que tiene de 1 a 12 átomos C, en donde uno o más, preferiblemente 1 a 7 átomos H pueden ser remplazados por Hal, Ar, Het, Cyc, OR6, -CN, -CO2Y o N(R6)2 y en donde uno o más, preferiblemente 1 a 7 grupos no adyacentes CH2 pueden ser remplazados por O, NR6, CONR6- y/o por grupos -CH=CH- o -C=C-, o denotan cicloalquilo o cicloalquiloalquileno que tiene 3-7 átomos de anillo C; Y denota un alquilo ramificado o lineal que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
R6 es H, A Cyc o Ar.
Hal denota F, Cl, Br o I, q es 0 o 1 , m es 0, 1 o 2, n es 1 , 2, 3, o 4 y los derivados, solvatos, tautómeros, sales, hidratos y los estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones.
En los compuestos de fórmulas (I), y formulas relacionadas, en donde un sustituyente ocurre más que una vez, tal como R5, cada uno de ellos tiene el significado aquí definido, independientemente el uno con el otro.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (A1) (A1) en donde R1, R2, R5, r y T son como se definen anteriormente, y los derivados, solvatos, tautómeros, sales, hidratos farmacéuticamente aceptables y los estereoisómeros de los mismos, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones.
En una segunda modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (A2) (A2) en donde R1, R2, R5 y r son como se definen anteriormente, y los derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisomeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (A3), (A3) en donde Q es Ar, Cyc, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o Het, y en donde R , R3, R4, y T son como se definen anteriormente, y los derivados, solvatos, tautómeros, sales, hidratos y estereoisomeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones.
En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (A4), (A4) en donde R1 , R3, R4, R5, T y r son como se definen anteriormente, y en donde R7a y R7b están independientemente seleccionados el uno del otro de H, Y, A, Hal, N02> CN, OR6, N(R6)2, COR6, -CO2R6, CON(R6)2> COHet, -NHCOA, -NHS02A, -NHSO2-N(R6)2, N(H)1-qAqCOA, N(H)i-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1^AqCON(H)2-m(A)m, -S02A, -S02N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)n-N(R6)2, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)S02A, y los derivados, solvatos, tautómeros, sales, hidratos y los estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (A5): en donde R1 , R2, R3, R4, R5, T y r son como se definen anteriormente y en donde W es H, Y, Q, -(CH2)PQ, -(CH2)PN(R6)2, -(CH2)pOR6, donde p es 1 , 2 o 3 y Q es Ar, Cyc, o Het; En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (A6) o (A7): (A6) (A7) Así como la mezcla de (A6) y (A7) en todas las proporciones en donde R1, R3, R4, R5, T, g y r se definen anteriormente donde R10 denota perfluoroalquilo, A, COR6, -C02R6, CON(R6)2, COHet, -S02A, -S02Ar, - S02N(H)2.m(A)m, -S02Het, -(CH2)n-N(R6)2, -(CH2)n-OR6, - (CH2)n-N(R6)S02A, -(CH2)n- N(R6)S02R6, Het2, -(CH2)n-Het2, -(CHY)n-Het2; en donde R6, Y, A, m, n, Het y Het2 son como se define anteriormente.
Preferiblemente R10 denotes A, Het2, -(CH2)n-Het2, o -(CHY)n- Het2.
Más preferentemente, R 0 denota un alquilo lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de C, en donde uno o más, preferiblemente 1 a 3 átomos de H pueden ser remplazados por Hal, Ar, Het, Cyc, OR6, -CN, en donde R6 es un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y derivados, solvatos, tautómeros, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las proporciones.
El siguiente compuesto B1 , que se hace referencia en el registro número 931355-99-6, es comercialmente disponible de ChemDiv Company. Este compuesto no se usa para cualquier indicación médica o farmacéutica.
B1 En una modalidad preferida, el compuesto B1 es excluido de los compuestos de la invención.
Anteriormente y más adelante, Me se refiere a un grupo metilo, Et se refiere a un grupo etilo.
La fórmula (I) ( ) y las fórmulas relacionadas también abarcan las mezclas de los compuestos de la fórmula (I), (I*) y formulas relacionadas, por ejemplo las mezclas de dos diastereómeros o enantiómeros, por ejemplo, en la proporción 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 o 1 :1000.
"Alquilo" denota una cadena de carbono que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , o 12 átomos de carbono. Alquilo preferiblemente denota metilo, más aún etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tere-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1 ,1-, 1 ,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1 ,1 ,2- o 1 ,2,2-trimetilpropilo, además preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1 ,1-trifluoroetilo.
Grupos "cicloalquilalquileno" o un "cicloalquilalileno" denota una cadena de carbono que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde 1 átomo H está sustituido por un grupo cicloalquilo. Cicloalquilalquileno preferiblemente denota ciclopropilmetileno, ciclobutilmetileno, ciclopentilmetileno, ciclohexilmetileno o cicloheptilmetileno.
"Perfluoroalquilo" denota una cadena de alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, y en donde todos los átomos de hidrógeno están remplazados por los átomos F. Perfluoroalquilo más preferiblemente denota CF3.
Hal preferiblemente denota F, Cl o Br.
"Amino" o "grupo amino" denota el grupo -NR'R" donde cada R', R" es independientemente hidrógeno, Y, Ar, Het, Cyc o A. R y R , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden opcionalmente formar un grupo Het. R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, preferiblemente forman un anillo heterocíclico no saturado o aromático de 5 miembros que tiene 1 , 2, 3, o 4, heteroátomos seleccionados en el grupo de N. O. y S.
Ar preferiblemente denota un anillo carbocíclico, monocíclico o bicíclico, aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que está no sustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por F, Cl, Br, CF3, OCF3, N02, CN, A, OR6, N(H)2-m(A)m, -CON(R6)2l COHet, -NHCOA, C02A, - Más particularmente, Ar es donde Ra y Rb denotan independientemente uno de otro H, Hal, N02, A, CN, N(R6)2, -NR6COA , -NR6C02A , -OR6 -C02A, -CON(R6)2, -COHet, -S02N(H)2-m(A)m, -NHS02A, -(CH2)n-N(R6)S02A, -S02A, -S02Het, Het, Ar, o Cyc, en donde R6, A, Ar, Het, Cyc y m son como se definen anteriormente.
Ejemplos de los grupos Ar preferidos están seleccionados de los siguientes grupos: Het preferiblemente denota un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado, no-saturado o aromático que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que es no sustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, Hal, CF3, OCF3) N02) CN, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, -C02A, -S02A, -S02N(H)2-m(A)m, COHet, -S02Het, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)2.
En una modalidad, Het es preferiblemente el grupo en donde h es 0, 1 o 2, preferiblemente 1 , y que es opcionalmente sustituido por Hal, OCF3, NO2, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -CO2R6, CON(R6)2, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2R6, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, N(H)1-qAqCOR6 N(H)iVV,S02-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2- m(A)m, -SO2A, -SO2Ar, -S02N(H)2-m(A)m, COHet, -SO2Het, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)SO2A, -(CH2)n-N(R6)SO2R6; Het2, -(CH2)n-Het2; -(CHY)n-Het2; Het más preferiblemente denota uno de los siguientes grupos: en donde Ra y Rb son como se definen anteriormente.
Preferiblemente, Ra y Rb denotan independientemente uno del otro uno de los siguientes grupos: Y, H, Hal, N02, CN, -(CH2)n-NH-S02Y, -0(CH2)„-N(H)2.m(Y)m> -NH(CH2)n-N(H)2-m(Y)m, -NH(CH2)n-OH, -NH(CH2)n-OY, -0-(CH2)n-OH, -0-(CH2)„-OY, OH, OY, -(CH2)n-OY, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N(H)2-m(Y)m, -NHCOY, -NHC02Y, -CF3, Het2, -(CH2)n-Het2; -(CHY)n-Het2; con lo cual Y, m, y n son como se definen anteriormente.
El grupo -(CH2)n-Het2 preferiblemente denota en donde n es como se define anteriormente.
Preferiblemente n es 2.
Y preferiblemente denota un alquilo ramificado o lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
T preferiblemente denota SO o SO2.
Cyc preferiblemente denota un anillo carbociclico saturado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, que es no sustituido, mono-sustituido, o disustituido por alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, Hal, CF3, OCF3, NO2, CN, perfluoroalquilo, OH, NH2, COH, CO2H, CONH2, -(CH2)n-OR6, con lo cual R6 y n son como se definen anteriormente.
Más preferiblemente, Cyc denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
R3 y R4 preferiblemente denotan H o Y.
Más preferiblemente R3 y R4 denotan H.
Alternativamente, R3 también denota (CH2)nAr, (CH2)rCyc, (CH2)nHet, (CH2)nOY, (CH2)nNHY, (CH2)nNH2.
En el caso de que -¡ sea un átomo de nitrógeno, R4 es preferiblemente Y, (CH2)nAr, (CH2)nCyc, (CH2)nHet, (CH2)nOY, (CH2)nNHY, (CH2)nNH2.
R1 preferiblemente denota H, OR6, Hal, CN, N02, -(CH2)n-N(R6)2, -0(CH2)n-N(R6)2, -NR6-(CH2)n-N(R6)2, -NR6-(CH2)n-OR6, -NR6-CO2R6, -NR6-COR6.
Más preferiblemente, R1 es H o Hal.
R2 es preferiblemente seleccionado de H, un alquilo de C1-C6 lineal o ramificado o uno de los siguientes grupos: ?? En otra modalidad R2 denota uno de los siguientes grupos: En otra modalidad preferida, R2 denota uno de los siguientes grupos: En otra modalidad preferida, R2 denota uno de los siguientes grupos: ?? Más preferiblemente, R6 denota H o A.
Más preferiblemente, el grupo A denota un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos C, en donde uno o más, preferiblemente 1 a 3 átomos H pueden ser remplazados por Hal, Ar, Het, Cyc, OR6, -CN, -C02Y o N(R6)2 y en donde uno o más, preferiblemente 1 a 3 grupos CH2 no adyacentes pueden ser remplazados por O, NR6, CONR6- y/o por los grupos -CH=CH- o -C=C-, o denotan cicloalquilo o cicloalquilalquileno que tiene 3-7 átomos C de anillo.
En una modalidad preferida, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) en donde R5 es H.
En otra modalidad preferida, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde uno de U1, U2, U3 y U4 es N y el resto son CR1 donde R1 es como se define anteriormente.
En otra modalidad preferida, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 denota H, Y, Ar, Het o Cyc, R3 y R4 son ambos H.
En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 denota H, Y, Ar, Het o Cyc, R3 y R4 son ambos H, T es S02.
En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I) en donde R2 denota H, Y, Ar, Het o Cyc, R3 y R4 son ambas H, T es S02, y U-i , U2, U3 y U4 son CR1.
Más preferiblemente, la invención describe compuestos de fórmula (I), ( ) y formulas relacionadas, seleccionadas del siguiente grupo. En el cuadro posterior, en el caso que las estructuras contengan uno o más centros estereogénicos, la estructura respectiva se representa en una configuración absoluta arbitraria. Estas estructuras también incluyen la estructura respectiva que tiene la estereoquímica opuesta y el racemato correspondiente: ?? ?? 50 52 53 ?? ?? ?? ?? 64 65 66 ?? ?? 72 73 74 75 76 77 ?? 82 83 85 87 88 ?? 90 92 94 Síntesis de compuestos de la invención Las abreviaturas siguientes se refieren respectivamente a las definiciones siguientes: aq (acuoso), h (hora), g (gramo), L (litro), mg (miligramo), MHz (megahercios), µ? (micormolar), min. (minuto), mm (milímetros), mmol (millimol), mM (millimolar), m.p. (punto de fusión), eq (equivalente), ml_ (mililitro), µ? (microlitro), ACN (acetonitrilo), BOC (terc-butoxi-carbonilo), CBZ (carbobenzoxi), CDCI3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), c-hex (ciclohexano), DCC (diciclohexil carbodiimida), DCM (diclorometano), DIC (diisopropil carbodiimida), DIEA (diisopropiletil-amina), DMA (dimetilacetamida), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodiimida), ESI (ionización Electro-rociado), EtOAc (acetato de etilo), Et20 (éter dietílico), EtOH (etanol), FMOC (fluorenilmetiloxicarbonilo), HATU (dimetilamino-([1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetil-amonio hexafluorofosfato), HPLC (cromatografía líquida de alto desempeño), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potasio), LC (Cromatografía líquida), MeCN (acetonitrilo), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), MS (espectrometría de masa), MTBE (metil tert-butil éter), Mtr. (4-metoxi-2,3,6-trimetilbencensulfonil), MW (microondas), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), NaBH4 (borohidruro de sodio), NMM (N-metil morfolina), NMR (resonancia magnética nuclear), POA (fenoxiacetato), PyBOP (benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfoniohexafluorofosfato), RT (temperatura ambiente), Rt (tiempo de retención), SPE (extracción de fase sólida), T3P (anhídrido ácido fosfónico propano), tBu (tere-butilo), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografía en capa fina), UV (ultravioleta).
Los siguientes métodos generales y procedimientos descritos en lo sucesivo en los ejemplos pueden utilizarse para preparar compuestos de fórmula (I) y fórmulas relacionadas.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden ser rápidamente preparados desde los materiales de inicio disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Si tales materiales de inicio no están disponibles comercialmente, pueden ser preparados por técnicas sintéticas estándar. Se apreciará que cuando las condiciones experimentales preferidas o típicas (es decir, las temperaturas de reacción, tiempo, estoequiometría de reactivos, solventes, etc.) se dan, otras condiciones experimentales también pueden ser utilizadas al menos que se establezca de otra manera. En forma general, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden se obtenidos por varios procedimientos utilizando ambos protocoles de química de fase de solución y/o de fase sólida. Los ejemplos de las vías sintéticas para la preparación de los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) se describen más adelante. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o los solventes utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por la persona experta en la técnica, utilizando los procedimientos de optimización de rutina.
Más abajo, todos los sustituyentes, tales como R1 , R2, R3, R4, R5, T, Ui, U2, U3, U4, A, Het, Ar, m, n y p tienen el significado indicado bajo de fórmulas (I) y ( ), al menos que se establezca expresamente de otra manera.
Dependiendo de la naturaleza de R1, R2, R3, R4, R5, UL U2, U3, y U4) las diferentes estrategias sintéticas pueden ser seleccionadas para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I). En general, las vías de la síntesis para cualquier compuesto individual de la fórmula (I) o ( ) van a depender de los sustituyentes específicos de cada molécula y sobre la disponibilidad de los intermedios; nuevamente, tales factores son apreciados por las personas con experiencia en la técnica. Para todos los métodos de protección y desprotección, ver Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nuav York, 1994 y, Teodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en "Protective Groups ¡n Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3a Edición 1999.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula ( ) pueden ser preparados siguiendo las vías sintéticas descritas en el esquema general A: define anteriormente y en donde V denota H o Y.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden ser preparados siguiendo las vías sintéticas descritas en el esquema general 1. De acuerdo con una vía sintética preferida, los compuestos de la fórmula (I), pueden ser preparados de los derivados correspondientes de la fórmula (Ib), por una o dos reacciones de alquilación con R3-X (y posiblemente R -X) donde X es un grupo saliente tal como un grupo de halógeno o un grupo sulfonato y en donde R3 y R4 son como se describe anteriormente. Las condiciones preferidas consisten en el tratamiento de los compuestos de la fórmula (Ib) con una base tal como NaH seguida por la adición de haluro de alquilo o bencilo en un solvente adecuado tal como THF a temperatura ambiente.
ESQUEMA 1 R -X posiblemente R4-X Los compuestos de la fórmula (Ib) pueden ser preparados de los correspondientes derivados de la fórmula (llb), en donde R2 es como se define más arriba y V denota H o Y que son como se define más arriba, tanto directamente por la reacción de los compuestos de la fórmula (llb) donde V es Y con una amina, o por medio de la hidrólisis del éster (llb) en un ácido en donde V es H y el acoplamiento subsecuente con una amina. Comenzando desde el ácido (llb) en donde V es H, los compuestos de la fórmula (Ib) pueden ser obtenidos utilizando las condiciones comunes para la formación de una amida comenzando de ácido carboxílico y una amina por medio de la utilización de los agentes de acoplamiento tal como DCC, DIC, EDC, HATU o vía la formación de un cloruro de ácido o un éster activado. Las condiciones referidas consisten en el tratamiento de los compuestos de la fórmula (llb) con una solución de anhídrido del ácido fosfónico de propano al 50% en EtOAc seguido por la adición de los derivados de morfolina (D), en donde R5 y r son tal como se describe anteriormente, en la presencia de una base tal como trietilamina, en una solvente adecuado tal como THF a temperatura ambiente. Otra condición preferida es el pre-tratamiento de derivado de amina D con AICI3 o ???ß3 seguido por la adición de compuestos de formulas (iib) donde V es un grupo alquilo en un solvente adecuado tal como DCM o THF a temperatura entre 0°C a 50°C.
El ácido carboxílico puede ser obtenido por hidrólisis de los ésteres correspondientes, utilizando los reactivos tal como, pero no están limitados a, LiOH, NaOH o KOH en solventes tales como el agua, alcohol, THF, dioxano, o la mezcla de los mismos.
Los compuestos (llb) pueden ser preparados de los compuestos de la fórmula (lia) por la reacción de alquilación con R2-X en donde X es un grupo de halógeno o sulfonato. Las condiciones preferidas consisten en el tratamiento de los compuestos de la fórmula (lia) con un haluro de alquilo en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, en un solvente adecuado tal como acetonitrilo a una temperatura entre la temperatura ambiente y los 60°C.
Una vía alternativa para la síntesis de los compuestos de la fórmula (Ib) consiste en la alquilación de los compuestos de la fórmula (la) con R2-X, en donde X es un grupo de halógeno o sulfonato. Las condiciones preferidas consisten en el tratamiento de los compuestos de la fórmula (la) con un haluro de alquilo en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, en una solvente adecuado tal como acetonitrilo a una temperatura entre la temperatura ambiente y los 60°C.
Los compuestos de la fórmula (la) pueden ser preparados de los correspondientes derivados de la fórmula (lia), en donde R2 y V son como se describió anteriormente, tanto directamente por la reacción con un derivado de la morfolina D, o por medio de la hidrólisis del éster (llb) en un ácido en donde V es H y el acoplamiento subsecuente con un derivado de la morfolina D. Comenzando desde el ácido (llb) en donde V es H, los compuestos de la fórmula (la) pueden ser obtenidos utilizando las condiciones normales para la formación de un amida comenzando desde el ácido carboxílico y una amina por la utilización de un agente de acoplamiento, tal como DCC, DIC, EDC, HATU o por medio de la formación de un cloruro ácido o un éster activado. Las condiciones preferidas consisten en el tratamiento de los compuestos de la fórmula (llb) con 50% de anhídrido de ácido fosfónico de propano en EtOAc seguido con la adición del derivado de morfolina D, en donde R5 y r son como se describe anteriormente, en una solvente adecuado tal como THF, a temperatura ambiente. Otra condición preferida es el pre-tratamiento de derivado de amina D con AICI3 o ???ßß seguido por la adición de compuestos de formulas (llb) donde V es un grupo alquilo en un solvente adecuado tal como DCM o THF a una temperatura entre 0°C a 50°C Los ácidos carboxílicos pueden ser obtenidos por hidrólisis de los ésteres utilizando reactivos tales como, pero no limitados a, LiOH, NaOH o KOH en solventes tales como el agua, alcohol, THF, dioxano, o mezclas de los mismos.
Los compuestos de la fórmula (lia) y de la fórmula (llb) pueden ser preparados de los compuestos de la fórmula (III) por la ciclización con hidracina y las hidracinas substituidas e hidracinas protegidas por ejemplo, hidracina que tiene un grupo PG, en donde R2 es como se define más arriba, respectivamente (esquema 2). Derivados de hidracina VII pueden o no pueden estar protegidos por un grupo de protección, tal como un grupo Boc. Condiciones preferidas consisten en el tratamiento de compuestos (III) con derivados de hidracina en presencia de un ácido tal como ácido acético en un solvente adecuado, tal como el metanol o etanol a reflujo. Otra condición preferida es el tratamiento de compuestos (III) con derivados de Boc-hidracina en presencia de un ácido como HCI en un solvente adecuado como el etanol a reflujo.
Los compuestos de la fórmula (III) pueden ser preparados de los compuestos de la fórmula (IV) por la reacción con V-OCOCO-X, en donde V y X son como se describe anteriormente, en la presencia de una base. Preferiblemente, la base es un alcóxido de metal. Las condiciones preferidas consisten en el tratamiento de los compuestos (IV) con butil litio y luego V-OCOCO-X, en un solvente adecuado tal como THF MTBE o tolueno a una temperatura entre -78°C y la temperatura ambiente. Preferiblemente V-OCOCO-X es el oxalato de dietilo. Otras condiciones preferidas consisten en el tratamiento de compuestos (IV) con etóxido de sodio y después dietiloxalato en un solvente adecuado tal como tolueno o MTBE a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (I), (la), (Ib), (Na) y (llb) pueden ser convertidos a compuestos alternativos de la fórmula (I), (la), (Ib), (lia) y (llb) respectivamente, utilizando los procedimientos adecuados de interconversión, tal como aquellos descritos de aquí en adelante en los ejemplos, o los procedimientos de interconversión convencionales, bien conocidos por una persona con experiencia en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (I), (la), (Ib), (lia) y (llb), en donde T es S pueden ser convertidos a los correspondientes compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (lia) y (llb), en donde T es SO o SO2, por oxidación. Las condiciones preferidas consisten en el tratamiento de los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (lia) y (llb) por peróxido de hidrógeno 30% en agua en un solvente adecuado tal como el ácido acético a una temperatura de 100°C.
ESQUEMA 2 Los compuestos de la fórmula (IV) en donde U2, U3 y U4 son como se define anteriormente, (por ejemplo, Ui, U2, U3 y U4 denotan CR ) pueden se obtenidos tanto de fuentes comerciales o pueden ser preparados de los compuestos de la fórmula (V) por la reacción tipo de Friedel-Craft (esquema 3). Las condiciones preferidas consisten en el tratamiento de los compuestos (V) por cloruro de oxalilo y luego por cloruro de estaño (IV), en un solvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura entre los 0°C y la temperatura ambiente. Otras condiciones preferidas consisten del tratamiento de compuestos (V) con ácido polifosforico a una temperatura que varía de 80°C a 120°C.
Compuestos de fórmulas (IV) en donde U1, denota n y U2, U3 y U4 denotan CR1 puede obtenerse de fuentes comerciales o siguiendo el procedimiento descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry, 37(2), 379-382; 2000.
Compuestos de fórmulas (IV) en donde U3, denota N y U-?, U2 y U4 denotan CR1 pueden obtenerse siguiendo el procedimiento descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry, 37(2), 379-382; 2000 a partir de ácido 4-cloronicotínico.
Compuestos de fórmulas (IV) en donde Ui denota S y U2-U3 y U4 denotan CR1 para formar que un anillo de 5 miembros pueden obtenerse de fuentes comerciales o procedimiento siguiente que se describe en Tetrahedron, 54 (21), 5599-5606; 1998.
Compuestos de fórmulas (IV) en donde U4 denota S y U2-U3 y U1 denotan CR1 para formar un anillo de 5 miembros pueden obtenerse de fuentes comerciales o procedimiento siguiente que se describe en Tetrahedron, 54(21), 5599-5606; 1998 a partir de 3-bromotiofeno.
Compuestos de fórmulas (IV) en donde U4 denota N, U1 denota S y U2-U3 denota CR1 para formar un anillo de 5 miembros puede obtenerse de fuentes comerciales o procedimiento siguiente se describe en Tetrahedron, 54 (21), 5599-5606; 1998 a partir de (5-bromo-1 ,3-tiazol-2-il)carbamato de tere-butilo.
ESQUEMA 3 Los compuestos de la fórmula (V), en donde U-i , U2, U3 y U4 son como se define anteriormente, pueden ser preparados de los compuestos de la fórmula (VI) por alquilación. Las condiciones preferidas consisten en el tratamiento de los compuestos de la fórmula (VI) por C-ChkCI-bCO-G3' en donde G4 es halógeno y G3 es OH u OY, donde Y es como se define más arriba, en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, en un solvente adecuado tal como dimetilformamida a una temperatura de 60°C.
Preparación de compuestos de fórmulas generales (VII) se describe en el esquema general 4. Compuestos de fórmulas (Vlla) o (Vllb), en donde R2 es Ar o Het y PG representa un grupo de protección, que incluye a manera de ejemplo, grupos carabamato o grupos alquilo, pueden ser preparados de compuestos de fórmulas (IX) y R2-X cuando R2 es un grupo arilo o heteroarilo. X es un halógeno o un grupo sulfonato y el acoplamiento es catalizado por un metal, como se describe en Journal of Organic Chemistry, 74(12), 4542-4546; 2009. Condiciones preferidas consisten en el tratamiento de compuestos de fórmulas (IX) con haluro de arilo, preferentemente derivados de yodo, en presencia de yoduro de cobre y Cs2C03 en un solvente adecuado tal como DMSO a una temperatura entre 50°C y 100°C.
Compuestos de fórmulas (Vlla), donde G1CHG2 representa R2 pueden ser preparados de compuestos de fórmulas (VIII) por una reacción de reducción (esquema 4B). Condiciones preferidas consisten en el tratamiento de compuestos de fórmulas (VIII) con cianoborohidruro de sodio en un solvente adecuado tal como una mezcla de ácido acético y agua a una temperatura entre 0°C y RT.
Compuestos de fórmulas (Vllc) y (Vlld), donde G CHG2 representa R2 puede ser preparado de compuestos de fórmulas (VIII) por reducción con hidrógeno en presencia de catalizadores adecuados o ligandos/catalizadores. Elección apropiada de ligando y/o catalizador y/o grupo de protección puede bien favorecen la formación de (Vllc) o la formación de (Vlld). El uso de condiciones aquirales proporciona compuestos de fórmulas (Vlla). Para reducción quiral, condiciones preferidas consisten en el tratamiento de compuestos de fórmulas (VIII) con tetrafluoroborato de bis(cicloocat-1 ,5-dien)rodio (I) y un enantiómero de ligando Josiphos bajo una presión de 30 bar de hidrogeno en un solvente adecuado tal como MeOH en RT.
Compuestos de fórmulas (VIII), en donde G1 y G2 son independientemente una de otra H o A o G1 y G2 juntos representan Cyc, pueden ser preparados de compuestos de las fórmulas G1COG2 por reacción con derivados de hidracina (IX) (esquema 4B). Condiciones preferidas consisten en el tratamiento de los derivados G COG2 con Boc-hidracina, en un solvente adecuado tal como tolueno a una temperatura de 60°C. Enantiómeros VI le y Vlld resulta de una reducción asimétrica del compuesto VIII. Esta reacción se puede realizar mediante una reducción asimétrica conocida o uno de los procedimientos que se detallan a continuación en la parte experimental.
ESQUEMA 4 Vlld Preparación de compuestos de fórmulas generales (A) en donde R5, R2, R4, T y U1, U2, U3 U4 son como se define anteriormente se describe en el esquema general 5. Compuestos de fórmulas (A) en donde R4 es como se define anteriormente pueden ser preparados por reacción de los derivados de las fórmulas (le) con compuestos de fórmulas R4-X, en donde X es un halógeno o un grupo sulfonato o por ciclización intramolecular de compuestos de fórmulas (Xb). Condiciones preferidas para la alquilación son el tratamiento de compuestos de fórmulas (le) con hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como THF seguido por la adición de un haluro de alquilo a una temperatura que varía de 0°C a 50°C. Condiciones preferidas para la ciclización intramolecular son el tratamiento de compuestos de fórmulas (Xb) con una fuente de paladio tal como acetato de paladio, un ligando tal como trifenilfosfina y una base tal como Cs2C03 en un solvente adecuado tal como tolueno a una temperatura que varía de 80°C a 110°C.
Compuestos de fórmulas (le) pueden prepararse a partir de derivados de fórmulas (Xa) tras la reacción de ciclización catalizada de paladio descrito anteriormente o por desalquilación de compuestos de fórmulas (A) cuando R4 es un grupo de protección de alquil éter tal como un grupo MOM. Condiciones preferidas para la separación de un grupo de protección MOM son el tratamiento de compuestos de fórmulas (A) con un ácido adecuado tal como HCI en un solvente adecuado tal como dioxano a una temperatura de 100°C.
Compuestos de fórmulas (Xb) pueden ser preparados de derivados de fórmulas (Xa) por tratamiento de compuestos de fórmulas (Xa) con derivados de alquilo R4-X donde X es un halógeno o un grupo sulfonato y donde R4 es como se define anteriormente. Condiciones preferidas para la alquilación son el tratamiento de compuestos de fórmulas (le) con hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como THF seguido por la adición de un haluro de alquilo a una temperatura que varía de 0°C a 50°C.
Compuestos de fórmulas (Xa), donde T es S02, pueden ser preparados por reacción de compuestos de fórmulas (XI) con derivados de sulfonilcloruro. Condiciones preferidas son el tratamiento de compuestos de fórmulas (XI) con derivados de cloruro de sulfonilo en un solvente adecuado tal como DCM en la presencia de una base tal como piridina o TEA a RT.
Compuestos de fórmulas (XI) pueden ser preparados de compuestos de fórmulas (XII) por una reacción de reducción. Condiciones preferidas son el tratamiento de derivados nitro (XII) con Pd/C al 10% en un solvente adecuado tal como AcOEt bajo una atmósfera de hidrógeno en RT.
Compuestos (XII) pueden ser preparados de compuestos de fórmulas (XIII) por una reacción de acoplamiento con compuestos de fórmulas R2-Y* en donde Y* es un ácido borónico o grupo éster borónico. Condiciones preferidas consisten en el tratamiento de compuestos de fórmulas (XIII) con un ácido borónico aromático en presencia de una base tal como TEA y acetato de cobre, en un solvente adecuado tal como DCM a una temperatura entre RT y 60°C.
Compuestos de fórmulas (XIII) pueden ser preparados de los derivados correspondientes de fórmulas (XIV), en donde V es definido anteriormente, siguiendo condiciones descritas para el esquema general 1.
ESQUEMA 5 Ciclización Ciclización desalquilación Preparación de compuestos de fórmulas generales (B) en donde R5, R2, T, U2, U3 son como se define anteriormente se describen en el esquema general 6. Compuestos de fórmulas (B) pueden ser preparados de derivados correspondientes de fórmulas (lie), en donde V es como se define anteriormente, siguiendo las condiciones descritas para esquema general 1.
Compuestos de fórmulas (Me) pueden ser preparados de derivados de fórmulas (XV) por una reacción de ciclización intramolecular. Condiciones preferidas para la ciclización intramolecular son el tratamiento de compuestos de fórmulas (XV) con Cul de la presencia o no de un ligando tal como ?,?-dimetilglicina en un solvente adecuado tal como DMSO a una temperatura que varía de 100°C a 180°C.
Compuestos de fórmulas (XV) pueden ser preparados por sustitución nucleófila en derivados de fórmulas (XVIc) con compuestos de fórmulas E en donde T es un grupo tiol y U2, U3 representa CR . Condiciones preferidas son el tratamiento de compuestos de fórmulas (XVIc) donde X son átomos de bromo, R2 representa un arilo o un heteroanlo y V representa un grupo etilo con un derivado tiol E en la presencia de una base tal como K2CO3 en un solvente adecuado tal como ACN a una temperatura que varía de RT a 90°C.
Compuestos de fórmulas (XVIc) pueden ser preparados de derivados de fórmulas (XVIb) por una reacción de halogenación. Condiciones preferidas son el tratamiento de compuestos de fórmulas (XVIb) con un agente de brominación tal como tribromuro de fósforo en un solvente adecuado tal como Et20 a una temperatura que varía de 0°C a RT.
Compuestos de fórmulas (XVIb) pueden ser preparados de derivados de fórmulas (XVIa) mediante una reacción de reducción.
Condiciones preferidas son el tratamiento de compuestos de fórmulas (XVIa) con un agente reductor tal como borohidruro de sodio en un solvente adecuado tal como una mezcla de THF y EtOH a una temperatura entre 0°C a RT.
Compuestos de fórmulas (XVIa) pueden ser preparados de derivados de fórmulas (XVII) mediante una reacción de Vilsmeier-Haack. Condiciones preferidas son el tratamiento de compuestos de fórmulas (XVII) con bromuro de oxi fósforo y DMF en un solvente adecuado tal como DCM a una temperatura que varía de 50 C a 100°C.
Compuestos de fórmulas (XVII) pueden obtenerse de fuentes comerciales o siguiendo el procedimiento descrito en síntesis (2003), (15), 2353 2357.
ESQUEMA 6 Preparación de compuestos de fórmulas generales (C) en donde R5, R2, T y U , U2, U3 U4 son como se define anteriormente se describen en el esquema general 7. Compuestos de fórmulas (C) pueden ser preparados de derivados correspondientes de fórmulas (lid), en donde V es definido anteriormente, siguiendo condiciones descritas para el esquema general 1.
Compuestos (lid) pueden ser preparados de compuestos de fórmulas (Me) por reacción con R2-X, en donde X es un halógeno o un grupo sulfonato. Condiciones preferidas consisten en el tratamiento de compuestos de fórmulas (Me) con un haluro de alquilo en presencia de Cul y PdOAc en un solvente adecuado tal como DMF a una temperatura que varía de 100°C a 150°C.
Compuestos de fórmulas (Me) pueden obtenerse de compuestos de fórmulas (XVIII) por reacción de ciclización con compuestos F donde V es como anteriormente se define. Condiciones preferidas son el tratamiento de compuestos de fórmulas (XVIII) con una base tal como terc-butóxido de potasio y fosfonato de dietil cloro seguido por la adición de acetato de etil isociano en un solvente adecuado tal como DMF a una temperatura que varía de 0°C a RT.
Compuestos de fórmulas (XVIII) donde T, U1 U2, U3 y U4 son como se define anteriormente pueden obtenerse de fuentes comerciales o siguiendo el procedimiento descrito en Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(17), 6386-6397.
ESQUEMA 7 c Compuestos de fórmula ( ) se pueden obtener siguiendo los procedimientos resumidos en el esquema 1 a 8 en donde el compuesto D D Se remplaza por compuestos D*: D* en donde g es como se define anteriormente.
En una modalidad específica, la presente invención proporciona un procedimiento en donde compuestos de fórmula (I) o ( ) en donde T es S son oxidados a los compuestos de fórmula (I) o ( ) donde T es S02. Este paso de oxidación se realiza utilizando a agentes de oxidación habituales, incluyendo mCPBA, H202, o KMNO4.
Compuestos de fórmulas (I), (I*), (la), (Ib), (le), (Na), (llb), (lie), (lid), (lie), (A), (B) y (C) se pueden convertir en compuestos alternativos de fórmulas (I), (la), (Ib), (le), (Ha), (llb), (Me), (lid), (Me) (A), (B) y (C) respectivamente, utilizando procedimientos adecuados de interconversión tales como aquellos descritos en lo sucesivo en los ejemplos, o procedimientos de interconversión convencionales, bien conocidos por una persona con experiencia en la técnica.
Compuestos de las fórmulas (I), (I*), (la), (Ib), (lia) (llb), (lie), (lid), (lie), (B) y (C) donde T es S pueden convertirse en los correspondientes compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (le), (Ha), (llb), (lid), (Me), (B) y (C), en donde T es SO o SO2, por oxidación. Condiciones preferidas consisten en el tratamiento de los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (le), (lia) (llb), (Me), (lid), (Me), (A), (B) y (C) en peróxido de hidrógeno al 30% en agua en un solvente adecuado tal como ácido acético en una temperatura de 100CC o el tratamiento de los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (le), (Na), (llb), ( e), (lid), (Me), (A), (B) y (C) por ácido meta-cloroperbenzóico en un solvente adecuado tal como DCM a una temperatura entre RT y 50°C.
Compuestos de fórmula (VI), E, F, (IX), (XIV), (XVII), (XVIII) y reactivos de fórmulas G3-CH2CH2CO-G4, V-OCOCO-X, H2N-NH-R2, R2-X, derivados de morfolina D, D*, R3-X y R -X pueden obtenerse de fuentes comerciales o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos utilizando procedimientos tal como aquellos procedimientos en adelante descritos en los ejemplos, o procedimientos convencionales, bien conocidos por una persona con experiencia en la técnica.
Si el conjunto anterior de métodos sintéticos generales no es aplicable para obtener compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o intermedios necesarios para la síntesis de compuestos de fórmula (I), métodos adecuados de preparación conocidos por una persona con experiencia en la técnica se deben usar.
Compuestos de esta invención pueden aislarse en asociación con las moléculas del solvente por cristalización de un solvente apropiado o por evaporación de un solvente apropiado.
Sales aniónicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), (I*) y fórmulas relacionadas, que contienen un centro básico, pueden prepararse de manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede ser tratada con un ácido adecuado, puro o en una solución adecuada y la sal resultante aislada por filtración o por evaporación bajo vacío del solvente de reacción.
Compuestos de la fórmula (I), ( ) y fórmulas relacionadas además se obtienen por liberación de compuestos de fórmula (I), ( ) y fórmulas relacionadas de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvolización o agente de hidrogenolización.
Materiales de inicio preferidos para solvólisis o hidrogenolisis son aquellos que se ajustan a la fórmula (I), ( ) y fórmulas relacionadas, pero contienen amino protegido correspondiente y/o grupos hidroxilo en lugar de uno o más grupos amino libre y/o hidroxilo, preferentemente aquellos que llevan un grupo protector amino en lugar de un átomo H enlazado a un átomo N, en particular aquellos que llevan un grupo R*-N, en donde R* denota un grupo de protección de amino, en lugar de un grupo HN, y aquellos que llevan un grupo de protección hidroxilo en lugar del átomo H de un grupo hidroxilo, por ejemplo las que se ajusten a la fórmula (I), ( ) y fórmulas relacionadas, pero llevan un grupo -COOR**, en donde R** denota un grupo de protección hidroxilo, en lugar de un grupo - COOH.
También es posible que una pluralidad de - idénticos o diferentes - grupos amino protegido y/o hidroxilo presentes en la molécula del material de partida. Si los grupos de protección actuales son diferentes uno de otro, pueden en muchos casos dividirse selectivamente.
El término "grupo de protección de amino" es conocido en términos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino contra reacciones químicas, pero que son fáciles de quitar después que la reacción química deseada se ha efectuado en otras partes de la molécula. Típico de tales grupos es, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo sustituido o no sustituido. Dado que los grupos de protección de amino se remueven después de la reacción deseada (o secuencia de reacción), su tipo y tamaño son además no cruciales; sin embargo, se da preferencia a los que tienen 1-20, en particular 1-8, átomos de carbono.
El término "grupo acilo" es para entenderse en el sentido más amplio en relación con el procedimiento actual. Incluye grupos acilo derivados de ácidos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos carboxílicos o ácidos sulfónicos y, en particular, alcoxicarbonilo.ariloxicarbonilo y especialmente los grupos aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales grupos acilo son alcanoilo, tales como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanoilo, tales como fenilacetilo; aroilo, tales como benzoilo y tolilo; ariloxialcanoilo, tales como POA; alcoxicarbonilo, tales como metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (terc-butoxicarbonilo) y 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo, tales como CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenciloxicarbonilo y FMOC; y arilsulfonilo, como Mtr. Los grupos de protección de amino preferidos son BOC y Mtr, además de CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
El término " grupo de protección de hidroxilo " igualmente se conoce en términos generales y se refiere a grupos que son adecuados para la protección de un grupo hidroxilo contra reacciones químicas, pero son fáciles de quitar después que la reacción química deseada se ha efectuado en otras partes de la molécula. Típico de esos grupos son los grupos arilo, aralquilo o acilo sustituidos o no sustituidos, además también grupos alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos de protección de hidroxilo no son cruciales ya que se eliminan después de la reacción química deseada o secuencia de reacción; se dará preferencia a grupos con 1-20, en particular 1-10, átomos de carbono. Ejemplos de los grupos de protección de hidroxilo son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenosulfonilo, tere-butilo y acetilo, donde bencilo y tere-butilo son particularmente preferidos.
Los compuestos de la fórmula (I), ( ) y fórmulas relacionadas son liberados de sus derivados funcionales - dependiendo del grupo de protección usado - por ejemplo ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácido clorhídrico, ácido perclórico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácido tricloroacético, TFA o ácidos sulfónicos, tales como benceno o ácido p-toluensulfónico. La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre es necesario. Solventes inertes adecuados son preferentemente orgánicos, por ejemplo los ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, éteres, como tetrahidrofurano o dioxano, amidas, como DMF, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, además también alcoholes como el metanol, etanol o ¡sopropanol y agua. Además, mezclas de solventes mencionados antes son además adecuadas. TFA se utiliza preferentemente en exceso sin la adición de un solvente más y ácido perclórico es utilizado preferentemente en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico 70% en la proporción 9:1. Las temperaturas de reacción para la escisión están ventajosamente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°C, preferiblemente entre 15 y 30°C (temperatura ambiente).
Los grupos BOC, OtBut y Mtr por ejemplo, pueden, preferiblemente dividirse utilizando TFA en diclorometano o usando aproximadamente 3 a 5N HCI en dioxano a 15-30°C, y el grupo FMOC puede dividirse utilizando una solución de 5 a 50% aproximadamente de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30°C Los grupos de protección que pueden eliminarse hidrogenolíticalmente (por ejemplo CBZ, bencilo o la liberación del grupo amidino del derivado oxadiazol del mismo) pueden ser divididos, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo un catalizador de metal noble como paladio, ventajosamente en un soporte, como el carbono). Aquí los solventes adecuados son los indicados anteriormente, en particular, por ejemplo, alcoholes, como el metanol o etanol o amidas, como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo generalmente a temperaturas entre aproximadamente 0 y 100°C y presiones entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferiblemente en 20-30°C y 1-10 bar. Hidrogenólisis del grupo CBZ sucede bien, por ejemplo, en 5 a 10% Pd/C en metanol o usando formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) en Pd/C en metanol/DMF a 20-30°C.
Los ésteres pueden ser hidrolizados, por ejemplo, utilizando HCI, H2S04, o usando LiOH, NaOH o KOH en agua, agua/THF, agua/THF/etanol o agua/dioxano, a temperaturas entre 0 y 100°C.
Grupos amino libres además pueden ser acilados de manera convencional con un cloruro de acilo o anhídrido o alquilados utilizando un haluro de alquilo no sustituido o sustituido, ventajosamente en un solvente inerte, como diclorometano o THF y/o en presencia de una base, como trietilamina o piridina, a temperaturas entre -60°C y +30°C.
La fórmula (I) y fórmulas relacionadas también abarcan las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereoisómeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos.
El término "solvatos de los compuestos" es tomado en el sentido de aducciones de moléculas de solvente inerte en los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.
El término "hidratos de los compuestos" se refiere a compuestos de fórmula (I) asociados con 1 , 2, 3 ó 4 moléculas de agua. Preferiblemente, hidratos son mono - o dihidratos.
También puede hacerse uso de variantes que son conocidas per se, pero no se mencionan aquí con mayor detalle.
Si se desea, las materias primas pueden también ser formadas in situ para de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, pero en su lugar inmediatamente se convierten además en los compuestos de la fórmula (I).
Los compuestos de partida para la preparación de compuestos de fórmula (I) y fórmulas relacionadas generalmente son conocidos. Si son novedosos, sin embargo, pueden ser preparados por métodos conocidos per se.
Las reacciones se realizan preferentemente en un solvente inerte.
Algunos ejemplos de solventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1 ,2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éteres, tales como dietil éter etílico, diisopropil éter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicol éteres, como el monometil etilenglicol o monoetil éter o etilenglicol dimetil éter (diglime); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida o dimetil-formamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetil sulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, tales como ácido fórmico o ácido acético; ésteres, como acetato de etilo, o mezclas de dichos solventes.
En otro aspecto, la invención se refiere a una mezcla de varios compuestos de fórmula (I), ( ) y fórmulas relacionadas preferiblemente una mezcla de 2 a 10 compuestos, más preferentemente, una mezcla de 2 o 3 compuestos de fórmula (I). En otro aspecto, la invención puede abarcar también los isómeros, estereoisómeros, diasteroisómeros, enantiómeros, tanto como a los isómeros geométricos de los compuestos de la fórmula (I) o (G). La invención también abarca las mezclas de isómeros, por ejemplo, los estereoisómeros, diasteroisómeros, enantiómeros y los isómeros geométricos de los compuestos de la fórmula (I), ( ) y fórmulas relacionadas.
En un posterior aspecto, la invención proporciona los derivados farmacéuticamente aceptables, los solvatos, los hidratos, los tautómeros, y las sales y los estereoisómeros de fórmula (I), (G) y fórmulas relacionadas.
De acuerdo con esto, la invención se refiere, en particular, al uso de los compuestos de la fórmula (I), ( ) y las fórmulas relacionadas como se definió más arriba, como un medicamento.
De acuerdo con ello, la invención se refiere, en particular, al uso de los compuestos de la fórmula (I), (I*) y las fórmulas relacionadas como se definió más arriba, para la preparación de las formulaciones farmacéuticas para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades inflamatorias o las enfermedades auto-inmunes, esclerosis múltiple, cánceres y trastornos relacionados.
La presente invención también abarca los metabolitos de los compuestos de la fórmula (I).
Los compuestos mencionados de la fórmula (I), (P) y las fórmulas relacionadas pueden ser usados en una forma que no sea una sal final. Por otro lado, la presente invención también se refiere al uso de estos compuestos en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden ser derivadas de varios ácidos orgánicos e inorgánicos y las bases por los procedimientos conocidos en la técnica. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas (I), (P) y fórmulas relacionadas son en su mayor parte preparadas por los métodos convencionales. Si el compuesto de las fórmulas (I), (P) y las fórmulas relacionadas contiene un centro ácido tal como un grupo carboxilo, una de sus sales adecuadas puede ser formada haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la sal de base de adición correspondiente. Tales bases son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, incluyendo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo, tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos de metal alcalino, por ejemplo metóxido de sodio o de potasio y propóxido de sodio o de potasio, alcalihidruros, tales como hidruro de sodio o de potasio y varias bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metil-glutamina, benzatina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, benetamina, dietilamina, piperazina y trometamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula (I), (G) y las fórmulas relacionadas están incluidas de la misma manera. En el caso de ciertos compuestos de la fórmula I y fórmulas relacionadas, que contienen centro básico, las sales de adición pueden ser formadas tratando estos compuestos con ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, los haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y las sales correspondientes de los mismos, tales como sulfato, nitrato o fosfato y lo similar, y alquil- y monoaril-sulfonatos, tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y benceno-sulfonato, y otros ácidos orgánicos y las sales correspondientes de los mismos, tales como acetato, triflúoracetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y lo similar. De acuerdo con ello, las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I), ( ) y las fórmulas relacionadas incluyen lo siguiente: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benceno-sulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canfor-sulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclo-pentano-propionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzpato, dodecil-sulfato, etano sulfonato, fumarato, galacterato (desde ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemi-succinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidro-cloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etano-sulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, mono-hidrógeno-fosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmo-ato, pectinato, persulfato, feniloacetato, 3-fenilopropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero estos no representan una restricción. Ambos tipos de sales pueden estar formadas o inter-convertidas preferiblemente usando las técnicas de resina de intercambio de ion.
Además, las sales base de los compuestos de la fórmula (I), ( ) y las fórmulas relacionadas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro(ll), hierro(l), litio, magnesio, manganeso(ll), manganeso(ll), potasio, sodio y sales de zinc, pero no se intenta que representen una restricción. De las sales mencionadas anteriormente, se da preferencia al amoniaco; las sales de metal alcalinas sodio y potasio y las sales de metal férreas alcalinas calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de la fórmula I que se derivan de las bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de las aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas sustituidas, también incluyen las aminas sustituidas que ocurren naturalmente, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio de ion básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, ?,?'-dibencil-etilen-ediamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanol-amina, dietil-amina, 2-dietil-amino-etanol, 2-dimetil-amino-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etil-piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropil-amina, lido-caina, lisina, meglumina (N-metil-D-glucamina), morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanol-amina, trietilamina, trimetilamina, tripropil-amina y tris(hidroxi-metil)-metilamina (trometamina), pero no se intenta que representen una restricción.
Los compuestos de la fórmula (I), (P) y las fórmulas relacionadas de la presente invención los cuales contienen grupos de nitrógeno básico pueden ser cuaternizados usando los agentes tales como haluros de alquilo de C C4, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo y cloruro de tere-butilo, bromuro y yoduro; sulfatos de dialquilo de C1-C4, por ejemplo sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo de Ci0-Ci8, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, do-decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de arilalquilo de de C-|-C4, por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Tanto los compuestos solubles en agua y en aceite de la fórmula I pueden ser preparados usando tales sales.
Las sales farmacéuticas antes mencionadas que son preferidas, incluyen acetato, triflúoracetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, sodio fosfato, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y tro-met-amina, pero no se intenta que representen una restricción.
Como se mencionara anteriormente, las sales de base de adición de los compuestos de la fórmula (I), ( ) y fórmulas relacionadas se forman con metales o aminas, tales como los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos o las aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Los metales son el sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanol-amina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.
Si un compuesto de la fórmula (I), (I*) y las fórmulas relacionadas contiene más de un grupo que sea capaz de formar las sales farmacéuticamente aceptables de este tipo, la fórmula (I), (I*) y fórmulas relacionadas también abarcan las múltiples sales. Las formas múltiples de sales típicas, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, di-fosfato, disodio y trihidrocloruro, pero no se intenta que representen una restricción.
Con respecto a lo establecido más arriba, se puede ver que el término "sal farmacéuticamente aceptable" en la presente invención, se toma para significar un ingrediente activo que comprende un compuesto de la fórmula (I), ( ) y fórmulas relacionadas en la forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal imparte propiedades farmacocinéticas mejoradas en el ingrediente activo comprado con la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma de sal del ingrediente activo utilizado con anterioridad. La forma de sal farmacéuticamente aceptable del ingrediente activo puede también proporcionar este ingrediente activo por la primera vez con una propiedad farmacocinética deseada que no tenía anteriormente y puede aún tener una influencia positiva en la farmacodinámica de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapéutica en el cuerpo.
El término "grupo saliente" o "grupos salientes" denotan un átomo o un grupo de átomos fácilmente escindido, hidrolizados o sustituidos con un reactivo. Los grupos salientes preferidos son los halógenos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, alcoholatos o los ésteres activados.
El término "agente de reducción" denota un reactivo capaz de donar electrones. Los agentes de reducción preferidos son los Boranos, Catecolborano, hidruro de Cobre, Cobre (valente bajo), Cromo (valente bajo), Decaborano, DIBAL-H, Diborano, Dietil 1 ,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxilato, hidruro de Düsobutilaluminio, dimetilosulfuro borano, DMSB, Fe, Formaldehído, Ácido fórmico, Hantzsch Ester, Hidracina, Hidrógeno, Indio (valente bajo), Hierro, Isopropanol, LAH, Litio, hidruro de Litio aluminio, Litio tetrahidridoaluminato, LÍBH4, Magnesio, Manganeso, ácido 3-Mercaptopropiónico, 3-MPA, Neodimio (valente bajo), Níquel, borohidruro de Níquel, Niobio (valente bajo), Fenilsilano, PMHS, Polimetilohidrosiloxano, Potasio, 2-Propanol, Red-Al, Rongalito, Samario (valente bajo), Silanos, Sodio, Sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio-hidruro, Borohidruro de sodio, Sodio cianoboro-hidruro, Sodio ditionita, Sodio hidrosulfito, Sodio hidroximetanosulfinato, Sodio tetrahidroborato, Sodio triacetoxiborohidruro, estroncio, Tetrametilodisiloxano, hidruro de estaño, Titanio (valente bajo), TMDSO, Tributilstanano, hidruro de tributilestaño, Triclorosilano, Trifenilfodfina, Trifenilfodfito, Trietilosilano, Tris(trimetilosilil)s¡lano, TTMSS, Zinc.
El término "derivados de profármaco" o "profármaco" se toma para significar los compuestos de la fórmula (I) o ( ) que han sido modificados con, por ejemplo, alquilo o grupos acilo, azúcares o oligopéptidos y que son rápidamente escindidos en el organismo para formar los compuestos activos.
Estos también incluyen a los polímeros biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, como se describen, por ejemplo, in Int. J. Farm. 115, 61-67 (1995).
El término "metabolito" designa los compuestos de la fórmula (I) o ( ) que han sido modificados dentro del organismo, por medio de las reacciones que ocurren naturalmente en el cuerpo.
Debido a su estructura molecular, los compuestos de la fórmula (I), ( ) y fórmulas relacionadas pueden ser quirales y pueden ocurrir por consiguiente en varias formas enantioméricas. Pueden, por lo tanto, existir en la forma racémica o en la forma ópticamente activa.
Desde que la actividad farmacéutica de los racematos o los estereoisómeros de los compuestos según la invención pueden variar, puede ser deseable usar los enantiómeros. En estos casos, el producto final o aún los intermediarios pueden ser separados en compuestos enantioméricos por medidas química o físicas conocidas por una persona experta en la técnica o ser empleadas como tales en la síntesis.
En el caso de las aminas racémicas, los diasterómeros se forman de la mezcla por la reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Ejemplos de los agentes de resolución adecuados son los ácidos ópticamente activos tales como las formas R y S del ácido tartárico, el ácido diacetiltartárico, el ácido dibenzoiltartárico, el ácido mandélico, el ácido málico, ácidos lácticas, aminoácidos protegidos por N adecuados (por ejemplo N-benzoilprolina de ejemplo o N-bencenosulfonilprolina) o varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. También ventajosa es la resolución del enantiómero cromatográfico con la ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivados quiralmente inmovilizados en gel de sílice). Los eluyentes convenientes para este fin son mezclas de solventes acuosos o alcohólicos, como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la proporción de 82:15:3.
La invención más aún se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (I) o (I*) para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades asociadas con los trastornos de la Fosfoinositida 3-quinasas.
La invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (I) o ( ) para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, el desorden autoinmune, la esclerosis múltiple, cánceres, y los trastornos relacionados.
En particular, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (I) o (G) para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la artritis reumatoide, el asma y otras enfermedades auto-inmunes seleccionadas de la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), la enfermedad de Addison, la Alopecia areata, la espondilitis anquilosante, el síndrome de anticuerpo Antifosfolípido (APS), la anemia hemolítica autoinmune, la hepatitis autoinmune, la enfermedad del oído interno autoinmune, pemfigoide bulloso, enfermedad de Behcet, enfermedad celíaca, anti-transglutaminasa, enfermedad de Chagas, enfermedad crónica obstructiva pulmonar, Enfermedad de Crohns, dermatomoiositis, Diabetes melitus tipo 1 , la Endometriosis, el síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS), enfermedad de Hashimoto, Hidradenitis supurativa, enfermedad de Kawasaki, nefropatía IgA, púrpura trombocitopenica Idiopática, cistitis Intersticial, Lupus eritematoso, Enfermedad del tejido conectivo mixto, Morfea, Esclerosis múltiple (EM), Miastenia gravis, Narcolepsia, Neuromiotonia, Pemfigus vulgaris, anemia Perniciosa, Psoriasis, Artritis Psoriática, Polimiositis, cirrosis biliar Primaria, esquizofrenia, escleroderma, síndrome de Sjógren, síndrome de la persona rígida, arteritis Temporal, Colitis Ulcerosa, Vasculitis, Vitíligo, granulomatosis de Wegener.
La invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (I) o ( ) para la manufactura de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), lupus eritemaoso sistémico, artritis reumatoidea, lupus, dermatomiositis, neuropatías autoinmunes, púrpura inmune trombocitopénica, anemia hemolítica, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, rechazo del trasplante de órgano o médula ósea, enfermedad del injerto-versus-huésped, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, uveítis, uveítis posterior, fiebre reumática, fiebre inflamatoria y enfermedades hiperproliferativas de la piel, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, areata, queratoconjuntivitis, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, linfoma de la célula T cutáneo leucemia linfocítica crónica, arteroesclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, cáncer de pulmón, carcinogénesis, metástasis de carcinoma y hipobaropatía, enfermedad causada por la liberación de la histamina o leucotrienos-C4, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Parkinson.
La invención más aún se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (I), (I*) y fórmulas relacionadas en combinación con, por lo menos, otro ingrediente activo de medicamento, preferiblemente los medicamentos utilizados en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias o en los desordenes inmune tales como metotrexato, leflunomida, rituxan, o enbrel tipo anti-TNF (etanorcept), remicado (infliximab), humira (adalimumab), o con antes inmunomoduladores tales como Fingolimod, ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o sus análogos inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281 , ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; mizoribina; agregado micofenólico; micofenolato mofetil; 15-deoxispergualina; diflucortolona valerato; difluprednato; alclometasona dipropionato; amcinonida; amsacrina; asparaginasa; azatioprina; basiliximab; beclometasona dipropionato; betametasona; betametasona acetato; betametasona dipropionato; betametasona fosfato sódico; betametasona valerato; budesonida; captopril; clormetina clorhidrato; cladribina; clobetasol propionato; cortisona acetato; cortivazol; ciclofosfamida; citarabina; daclizumab; dactinomycina; desonida; desoximetasona; dexametasona; dexametasona acetato; dexametasona isonicotinato; dexametasona metasulfobenzoato sódico; dexametasona fosfato; dexametasona tebutato; diclorisona acetato; doxorubicina clorhidrato; epirubicina clorhidrato; fluclorolona acetonida; fludrocortisona acetato; fludroxicortida; flumetasona pivalato; flunisolida; fluocinolona acetonida; fluocinonida; fluocortolona; fluocortolona hexanoato; fluocortolona pivalato; flúormetolona; fluprednidena acetato; fluticasona propionato; gemcitabina clorhidrato; halcinonida; hidrocortisona, hidrocortisona acetato, hidrocortisona butirato, hidrocortisona hemisuccinato; melfalan; meprednisona; mercaptopurina; metiloprednisolona; metiloprednisolona acetato; metiloprednisolona hemisuccinato; misoprostol; muromonab-cd3; micofenolato mofetil; parametasona acetato; prednazolina, prednisolona; prednisolona acetato; prednisolona caproato; prednisolona metasulfobenzoato sódico; prednisolona fosfato sódico; prednisona; prednilideno; rifampicina; rifampicina sódica; tacrolimus; talidomida; tiotepa; tixocortol pivalato; triamcinolona; triamcinolona acetonida hemisuccinato; triamcinolona benetonida; triamcinolona diacetato; triamcinolona hexacetonida; anticuerpos inmunosupresores monoclonales, por ejemplos, anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 o CD58 o sus ligandos; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, CTLA41g, u otros inhibidores de la molécula de adhesión, por ejemplo, mAbs o los inhibidores de peso molecular bajo que incluyen a los antagonistas de la selectina y a los antagonistas de VLA-4. Una composición preferida es con ciclosporina A, FK506, rapamicina o 40-(2-hidroxi)etil-rapamcina y fingolimod. Estos otros medicamentos, tales como interferón beta, pueden ser administrados en forma concomitante o secuencialmente, por ejemplo, por rutas subcutáneas, intramusculares u orales. La invención además se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas en combinación con por lo menos un ingrediente activo medicinal adicional, preferiblemente los medicamentos usados en el tratamiento del cáncer, donde dichos compuestos antitumorales están seleccionados de aquellos bien conocidos por una persona experta en la técnica.
Estas composiciones pueden ser usadas como medicamentos en la medicina humana y la veterinaria.
Modalidades 1: Un compuesto de la fórmula (I): en donde R2 denota H, Ar, Het, A, Cyc, R3, R4 denotan independientemente uno del otro H, Y, (CH2)nAr, (CH2)nCyc, (CH2)nHet R5 denota H, Y o Ar, U1, U2, U3, y U4 denotan CR1 o uno o dos de U1, U2, U3 y U4 son independientemente N, y el resto son CR1 R denota H, A, Hal, CN, N02, N(R6)2, OR6, Ar, Het, Y, -NR6COR6, CON(R6)2 T denota S, SO o S02. r denota 0, 1 o 2, Ar denota un anillo monocíclico o bicíclico fusionado, carbocíclico no saturado o aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que es no sustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, OCF3, NO2, CN, perflúoralquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -CO2R6, CON(R6)2, COHet, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2Ar, -NHSO2-N(R6)2, N(H)1-qAqCOR6, N(H)i-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)i CON(H)2.m(A)m, -SO2A, -SO2Ar, -SO2N(H)2- m(A)m, -SO2Het, -(CH2)n-N(R6)2, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)SO2A, -(CH2)n- N(R6)S02R6; Het denota un anillo monocíclico o bicíclico saturado, no saturado o aromático que tiene 1 , 2, 3 o 4 N, O y/o átomos S que son no sustituidos o monosustituidos, disustituidos o trisustituidos por Hal, OCF3, N02, CN, perflúoralquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -CO2R6, CON(R6)2, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2R6, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, N(H)-i-qAqCOR6, N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)i.qAqCON(H)2-m(A)m, -SO2A, -SO2Ar, -SO2N(H)2-m(A)m, COHet, -S02Het, -(CH2)n-N(H)2-m(A)m, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)S02A, -(CH2)n-N(R6)SO2R6; Cyc denota un anillo saturado carbocíclico que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, que son no sustituidos, mono-sustituidos, di-sustituidos o tri-sustituidos por Hal, OCF3, NO2, CN, perflúoralquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, CON(R6)2, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2R6, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, M(H) . qApCOR6, N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -COOR6, -SO2A, -SO2Ar, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)SO2A, -(CH2)n-N(R6)SO2R6; A es un alquilo ramificado o lineal que tiene de 1 a 12 átomos de C, en donde uno o más, preferiblemente 1 a 7 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, Ar, Het, Cyc, OR6, -CN, -CO2Y o N(R6)2 y en donde uno o más, preferiblemente 1 a 7 grupos no adyacentes CH2 pueden ser reemplazados por O, NR6, CONR6- y/o por -CH=CH- o grupos -C=C-, o denotan cicloalquilo o cicloalquiloalquileno que tiene 3-7 átomos de anillo de C; Y denota un alquilo ramificado o lineal que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
R6 es H, A o Ar.
Hal denota F, Cl, Br o I, q es 0 o 1 , m es 0, 1 o 2, n es 1 , 2, 3, o 4 y los derivados, solvatos, tautómeros, sales, hidratos farmacéuticamente aceptables y los estereoisómeros de los mismos, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones, para uso como un medicamento.
Modalidad 2: Un compuesto de fórmula (I) según una modalidad 1 para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades asociadas a trastornos de fosfoinositida 3-quinasas.
Modalidad 3: Un compuesto según una modalidad 2 en donde la enfermedad es enfermedad inflamatoria, autoinmune, cáncer o esclerosis múltiple y trastornos relacionados.
Modalidad 4: Un compuesto según una modalidad 3 en donde la enfermedad autoinmune es seleccionada del grupo que consiste de asma, artritis reumatoide, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpo antifosfolípido (APS), anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad del oído interno autoinmune, pemfigoide bulloso, enfermedad de Behcet, enfermedad celíaca, anti-transglutaminasa, enfermedad de Chagas, enfermedad crónica obstructiva pulmonar, enfermedad de Crohns, dermatomoiositis, diabetes mellitus tipo 1 , endometriosis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS), enfermedad de Hashimoto, Hidradenitis supurativa, enfermedad de Kawasaki, nefropatía IgA, púrpura trombocitopenica Idiopática, cistitis Intersticial, Lupus eritematoso, Enfermedad del tejido conectivo mixto, Morfea, esclerosis múltiple (EM), miastenia gravis, Narcolepsia, Neuromiotonia, Pemfigus vulgaris, anemia perniciosa, psoriasis, artritis psoriática, polimiositis, cirrosis biliar primaria, esquizofrenia, escleroderma, síndrome de Sjógren, síndrome de la persona rígida, arteritis temporal, colitis ulcerosa, vasculitis, vitíligo, granulomatosis de Wegener.
Modalidad 5: Un kit que consta de distintos paquetes de: (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y/o derivados farmacéuticamente utilizables, solvatos, sales, hidratos y sus estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las relaciones, y (b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo de otro medicamento.
Modalidad 6: Una composición farmacéutica que contiene al menos uno de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1 a 5.
Modalidad 7: Una farmacéutica composición según una modalidad 6 en donde compuestos de fórmula (I) se combinan con al menos un medicamento adicional usado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o desórdenes inmunológicos.
Modalidad 8: Una farmacéutica composición según una modalidad 7 donde se combinan los compuestos de fórmula (I) con al menos un agente inmunomodulador adicional.
Modalidad 9: Un procedimiento para producir compuestos de fórmula (I) según una modalidad 1 a 5, donde R3 y R4 son ambos H, que comprende el paso de reaccionar los compuestos de fórmula (llb) llb donde V es H o Y, y en donde R2, T, Y y Ui, U2, U3 y U4 son como se definen en la modalidad 1 , con un derivado de morfolina D: D en donde R5 y r son como se definieron en la modalidad 1 , o la reacción de compuestos de fórmula (la) Q I I iu en donde R5, r, T y Ui , U2, U3 y U4 son definidos en la modalidad 1 con compuestos de fórmula R2-X, donde R2 es como se define en la modalidad 1 y X es un grupo saliente.
Modalidad 10: Un procedimiento según la modalidad 9 además que comprende el paso de la reacción de un compuesto de fórmula (Ib) en donde R5, R2, r, T y U-i, U2, U3 y U4 son como se definen en la modalidad 1 con R3-X y R4-X, en donde X es un grupo saliente y R3 y R4 son como se definieron en la modalidad 1.
Las formulaciones farmacéuticas pueden ser administradas en forma de unidades de dosis, que comprenden una cantidad predeterminada de ingredientes activos por unidad de dosis. Tal unidad puede comprender, por ejemplo, 0.5 mg a 1 g, preferiblemente 1 mg a 700 mg, especialmente preferiblemente 5 mg a 100 mg, de un compuesto según la invención, dependiendo de la condición de la enfermedad tratada, el método de la administración y la edad, el peso y la condición del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden ser administradas en forma de unidades de dosis que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosis. Las formulaciones preferidas de unidad de dosis son aquellas que comprenden una dosis diaria o parte de dosis, como se encuentra indicado arriba, o una fracción correspondiente de la misma de un ingrediente activo. Además, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden ser preparadas usando un procedimiento, que generalmente se conoce en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas pueden ser adaptadas para la administración a través de cualquier método conveniente deseado, por ejemplo, el método oral (inclusive bucal o sublingual), rectal, nasal, tópico (inclusive bucal, sublingual o transdérmico), vaginal o parenteral (inclusive subcutáneo, intramuscular, intravenoso o intradérmico). Tales formulaciones pueden ser preparadas usando todos los procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con el/los adyuvantes o excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas, como, por ejemplo, las cápsulas o las tabletas; polvos o granulos; las soluciones o las suspensiones en líquidos acuosos o no-acuosos; espumas comestibles o comidas en espuma; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite.
Así, por ejemplo, en el caso de la administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente del ingrediente activo puede ser combinado con un excipiente oral no tóxico y un excipiente inerte farmacéuticamente aceptable, como, por ejemplo, el etanol, el glicerol, el agua y lo similar. Los polvos son preparados moliendo el compuesto a un tamaño fino conveniente y mezclando con un excipiente farmacéutico molido en una manera semejante, como, por ejemplo, un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, el almidón o manitol. Un sabor, conservante, dispersante y el tinte pueden estar igualmente presentes.
Las cápsulas son producidas preparando una mezcla de polvo como la descripta anteriormente y llenando las conchas con forma de gelatina con ello. Los deslizantes y los lubricantes, como, por ejemplo, el ácido silícico altamente disperso, el talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o de polietileno glicol en forma sólida, pueden ser añadidos a la mezcla de polvo antes de la operación de relleno. Un desintegrante o solubilizador, como por ejemplo, la gelatina, el carbonato de calcio o sodio, pueden ser agregados igualmente para mejorar la disponibilidad del medicamento luego que se ha tomado la cápsula.
Además, si se desea o es necesario, los aglutinantes adecuados, lubricantes y desintegrantes así como los tintes pueden ser integrados igualmente en la mezcla. Los aglutinantes convenientes incluyen el almidón, la gelatina, azúcares naturales, como, por ejemplo, la glucosa o la beta-lactosa, los edulcorantes hechos del maíz, el caucho natural y sintético, como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, de polietileno glicol, las ceras, y lo similar. Los lubricantes usados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y lo similar.
Los desintegrantes incluyen, sin ser restringidos por ello, el almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y lo similar. Las tabletas se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o apretando en seco la mezcla entera para suministrar las tabletas. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto molido en una manera conveniente con un diluyente o una base, como se encuentra descrito arriba, y opcionalmente con un aglutinante, como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinil pirrolidona, un retardante de disolución, como, por ejemplo, la parafina, un acelerador de la absorción, como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, como, por ejemplo, la bentonita, fosfato de caolín o dicalcio. La mezcla en polvo puede ser granulada mojándola con un aglutinante, como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales de celulosa o polímero y apretando con un cedazo. Como una alternativa a la granulación, la mezcla en polvo puede ser corrida por una máquina de hacer tabletas, suministrando bultos de forma no uniforme que se rompen para formar los gránulos. Los gránulos pueden ser lubricados por la adición del ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para prevenir el atascamiento a los moldes de formado de la tableta. La mezcla lubricada luego se presiona para suministrar las tabletas. Los ingredientes activos también pueden ser combinados con un excipiente inerte que fluye libremente y luego se presiona directamente para dar las tabletas sin llevar a cabo la granulación o los pasos de prensado en seco. Una capa transparente u opaca protectora que consiste en una capa de sellado de laca, una capa de materia de azúcar o polímero y una capa de brillo de cera pueden estar presentes. Los tintes pueden ser añadidos a estas capas para poder diferenciar entre las unidades de dosis diferentes.
Los líquidos orales, como, por ejemplo, la solución, los jarabes y los elixires, pueden ser preparados en forma de unidades de dosis para que una cantidad dad Un comprenda una cantidad pre-especificada de los compuestos. Los jarabes pueden ser preparados disolviendo los compuestos en una solución acuosa con un sabor conveniente, mientras los elixires son preparados usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden ser formuladas por dispersión de los compuestos en un vehículo no tóxico. Los solubilizantes y los emulsionantes, como, por ejemplo, alcoholes de isoestearil etoxilados y los éteres de sorbitol de polioxietileno, conservantes, aditivos de condimento, tales como, por ejemplo, aceite de menta o edulcorantes naturales o la sacarina, u otros edulcorantes artificiales y lo similar, pueden ser agregados igualmente.
Las formulaciones de unidad de dosis para la administración oral pueden, si se desea, ser encapsulados en microcápsulas. La formulación puede también ser preparada de tal manera que la liberación se extienda o se retarde, tal como, por ejemplo, por el revestido o incrustado de material particulado en los polímeros, cera y lo similar.
Los compuestos de la fórmula (I), ( ) y fórmulas relacionadas y sales, solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos y otros ingredientes activos también pueden ser administrados en forma de sistemas de entrega de liposoma, como, por ejemplo, vesículas uni-lamelares pequeñas, vesículas uni-lamelares grandes y vesículas multi-lamelares. Los liposomas pueden ser formados de varios fosfolípidos, como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la fórmula (I), ( ) y fórmulas relacionadas y las sales, solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos y los otros ingredientes activos también pueden ser entregados usando anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que las moléculas se acoplan. Los compuestos también pueden ser acoplados a los polímeros solubles concentrados como en portadores de medicamento. Tales polímeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copolímero piran, polihidroxi propil-metacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o polilisina de óxido de polietileno, sustituido por radicales de palmitoilo. Los compuestos además pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para lograr el control de la liberación de un medicamento, por ejemplo, el ácido poliláctico, por ejemplo, poli-epsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poli-ortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos o copolímeros de bloque anfipáticos o entrelazados de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden ser administradas como yesos independientes para el contacto prolongado e íntimo con la epidermis del receptor. Así, por ejemplo, el ingrediente activo puede ser entregado del yeso por ¡ontoforesis, como se encuentra descrito en términos generales en Pharmaceutical Researach, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmacéuticos adaptados para la administración tópica pueden ser formulados como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento del ojo u otro tejido externo, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones son aplicadas preferiblemente como ungüento o crema tópicos. En el caso de la formulación para suministrar un ungüento, el ingrediente activo puede ser empleado con una base parafínica o base de crema miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser formulado para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica al ojo incluyen gotas para los ojos, en las que el ingrediente activo es disuelto o suspendido en un portador conveniente, en particular un solvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica en la boca abarcan las grageas, las pastillas y los enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal pueden ser administradas en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en la que la sustancia portadora es un sólido comprende un polvo tosco que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20-500 micrones, que se administra en la forma en la que aspira, es decir por inhalación rápida a través de los conductos nasales de un contenedor que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones convenientes para la administración como pulverizadores o gotas para la nariz con un líquido como sustancia portadora abarcan las soluciones de ingrediente activo en agua o en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación abarcan con precisión polvos finamente particulados o nebulizaciones, que pueden ser generados por varios tipos de abastecedores presurizados como aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen las soluciones acuosas y no-acuosas estériles de inyección que comprenden antioxidantes, amortiguadores, bacterioestáticos y solutos, por medio de los cuales la formulación se hace isotónica con la sangre del receptor para ser tratado; y suspensiones acuosas y no-acuosas estériles, que pueden comprender medios de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden ser administradas en contenedores de una dosis o de multi-dosis, por ejemplo, ampollas y frascos sellados y almacenados en un estado de seco por congelado (liofilizado), para que sólo sea necesaria la adición del líquido estéril portador, por ejemplo, el agua con fines de inyección, inmediatamente antes el uso.
Las soluciones de inyección y suspensiones preparadas de acuerdo con el recipiente pueden ser preparadas de polvos estériles, granulos y tabletas.
No es necesario decir que, además de los constituyentes mencionados particularmente anteriormente, las formulaciones también pueden comprender a otros agentes usuales en la técnica con respecto al tipo particular de la formulación; asi, por ejemplo, las formulaciones que son propias de la administración oral pueden comprender sabores.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), (I*) y fórmulas relacionadas y del otro ingrediente activo depende de varios factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la condición precisa de la enfermedad que requiere el tratamiento, y su severidad, la naturaleza de la formulación y el método de la administración, y finalmente se determina por el médico tratante o el veterinario. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto está generalmente en el intervalo de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del recipiente (mamífero) por día y especialmente típicamente en la gama de 1 a 10 mg/kg de peso por día. Así, la cantidad verdadera por día para un mamífero adulto que pesa 70 kg está generalmente entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad puede ser administrada como una dosis individual por día o generalmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, para que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato o de un derivado fisiológicamente funcional de la misma puede ser determinada como la fracción de la cantidad efectiva del compuesto per se.
La presente invención aún más se refiere a los métodos para el tratamiento de un sujeto que sufre de un desorden asociado con PI3K, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y fórmulas relacionadas. La presente invención preferiblemente se refiere a un método, donde el desorden asociado con PI3K es un desorden autoinmune o una condición asociada con una respuesta inmune sobre-reactiva o un cáncer. La invención presente además se refiere a un método para tratar a un sujeto que sufre de una anormalidad inmuno-regulatoria, que comprende administrar a dicho sujeto un compuesto de la fórmula (I), (I*) y fórmulas relacionadas, en una cantidad que sea efectiva para tratar dicha anormalidad inmuno-regulatoria. La invención presente se refiere preferiblemente a un método en donde la anormalidad inmuno-regulatoria es una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria crónica seleccionada del grupo que consiste en: esclerosis lateral amiotrófica (ALS), lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus tipo 1 , enfermedad inflamatoria del intestino, la cirrosis biliar, uveitis, esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, penfigoide bullosa, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves y asma. La invención presente además se refiere a un método en donde la anormalidad inmuno-regulatoria es un rechazo de trasplante de médula ósea o rechazo de trasplante de órganos o la enfermedad de injerto contra el huésped. La invención presente además se refiere a un método en donde la anormalidad inmuno-regulatoria está seleccionada del grupo que consiste de: trasplante de órganos o tejido, enfermedades de injerto contra huésped producido por trasplante, síndromes autoinmunes inclusive la artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, la esclerosis múltiple, la miastenia gravis, diabetes tipo I, uveitis, uveitis posterior, la encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, las enfermedades autoinmunes post infecciosas inclusive la fiebre reumática y glomerulonefritis post infecciosas, la enfermedad de la piel inflamatoria e hiperproliferativa, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eczematosa, dermatitis seborreica, planus del liquen, pemfigo, pemfigoide bulloso, epidermolisis bullosa, urticaria, angioedemas, vasculitís, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveitis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, córneas de distrofia epitelial, leucoma de la córnea, pemfigus ocular, úlcera Mooren, escleritis, optalmopatia de Graves, síndrome de Vogt Koyanagi Harada, sarcoidosis, alergias polínicas, enfermedad de las vías respiratorias obstructiva reversible, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, asma por polvo, asma crónico o inveterado, asma tardía e hiper-receptividad de vías aéreas, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades isquémicas de intestinos, enfermedades del intestino inflamatorias, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas con las quemaduras térmicas, enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofilica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, migraña, rinitis, eczema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, miositis múltiples, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiples, mononeuritis, radiculopatia, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia de célula roja pura, anemia aplásica, anemia hipoplástica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, anerirotroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucoderma vulgaris, ictiosis vulgaris, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de la célula T, leucemia linfocítica crónica, arterieesclerosis, ateroesclerosis, síndrome aortitis, poliarteritis nudosa, miocardosís, escleroderma, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofilica, lesiones de las encías, periodoncia, hueso alveolar, substancia ósea dental, glomerulonefritis, alopecia masculina o alopecia senil previniendo la epilación o proporcionando la germinación del cabello y/o promoviendo la generación del pelo y crecimiento del pelo, la distrofia muscular, pioderma y el síndrome de Sezary, la enfermedad de Addison, daño de isquemia repercusión de los órganos que ocurre en la conservación, trasplante o enfermedad isquémica, el ataque cerebral endotoxina, colitis pseudomembranosa, colitis causada por droga o radiación, insuficiencia renal, aguda e isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis causada por oxígeno pulmonar o drogas, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, cataratas, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, cicatriz vitreal, quemadura corneal alcalina, eritema de dermatitis multiforme, dermatitis bullosa IgA lineal y dermatitis de cemento, gingivitis, periodontitis, asepsia, pancreatitis, enfermedades causadas por la contaminación ambiental, envejecimiento, carcinogenesis, la metástasis de carcinoma e hiperbaropatía, enfermedad causada por histamina o liberación de leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección del hígado parcial, necrosis del hígado aguda, necrosis causada por toxina, hepatitis viral, ataque cerebral, o la anoxia, la hepatitis del virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcohólica, falla hepática, falla hepática fulminante, falla hepática de comienzo tardío, falla hepática "aguda-crónica", aumento del efecto quimioterapéutico, infección citomegalovirus, infección de HCMV, SIDA, cáncer, la demencia senil, el trauma, e infección bacteriana crónica.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I), (I*) y las fórmulas relacionadas exhiben una IC50 para la unión de PI3K de menos que alrededor de 5 µ?, preferiblemente menos que aproximadamente de 1 µ? y aún más preferido menos que aproximadamente 0.100 µ?.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), ( ) y las fórmulas relacionadas pueden ser preparados de los materiales de inicio rápidamente disponibles utilizando los métodos y los procedimientos generales siguientes. Se apreciará que cuando las condiciones típicas o preferidas experimentales (es decir, las temperaturas de reacción, el tiempo, las moles de los reactivos, los solventes, etc.) se dan, otras condiciones experimentales pueden ser también usada al menos que se establezca de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o los solventes utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por la persona experta en la técnica, utilizando los procedimientos de optimización de rutina.
En general, las rutas de la síntesis para cualquier compuesto individual de la fórmula (I) y de las fórmulas relacionadas van a depender de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la disponibilidad rápida de los intermediarios necesarios; otra vez tales factores serán apreciados por aquellas personas de conocimiento común en la técnica.
Los compuestos de esta invención pueden ser aislados conjuntamente con moléculas solventes por cristalización de la evaporación de un solvente apropiado. Las sales de adición de ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I), ( ) y las fórmulas relacionadas que contienen un centro básico, pueden ser preparadas en una manera convencional. Por ejemplo, una solución de base libre puede ser tratada con un ácido conveniente, tanto nítido como en una solución conveniente, y la sal resultante ser aislada, o por filtración, o por evaporación, bajo el vacío del solvente de la reacción. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas en una manera análoga tratando una solución del compuesto de la fórmula (I), ( ) y las fórmulas relacionadas, que contiene un centro ácido, con una base conveniente. Ambos tipos de sales pueden ser formadas o inter-convertidas usando una técnica de resina de intercambio de ion.
En los siguientes ejemplos la presente invención va a ser ilustrada por medio de algunos ejemplos que no se deben interpretar como que limitan el alcance de la invención.
Parte experimental H RMN se registró en 400 MHz espectrómetros. Los cambios químicos (d) se informaron en ppm relativo a la señal del solvente residual solvente (d = 2.49 ppm para 1H RMN en DMSO-d6). Los datos 1H RMN se informaron como a continuación: los cambios químicos (multiplicidad, constantes de acople y número de hidrógenos). La multiplicidad es abreviada como sigue a continuación: s (único), d (doble), t (triple), q (cuádruple), m (múltiple), br (amplio).
Los datos RMN, HPLC y EM proporcionados en los ejemplos descritos más abajo se registraron en: RMN: Bruker DPX-300, utilizando la señal residual del solvente deuterizado como una referencia interna.
HPLC: Waters Alliance 2695, columna Waters XBridge C8 3.5 µ?? 4.6x50 mm, condiciones: solvente A (H20 con 0.1 % TFA), solvente B (ACN con 0.05% TFA), gradiente 5% B a 100% B durante 8 min, detección UV con PDA Water 996 (230-400 nm).
Método LCMS: 0.1 % TFA en H20, B: 0.1 % TFA en Tasa de Flujo ACN: Columna 2.0 ml/min: Xbridge C8 (50*4.6 mm, 3.5 µ).
UPLC/EM: Waters Acquity, columna Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µ?t? 2.1x50 mm, condiciones: solvente A (10mM acetato de amonio en agua + 5% ACN), solvente B (ACN), gradiente 5% B a 100% B durante 3 min, detección UV (PDA, 230-400 nm) y detección EM (detector SQ, modos ESI positivo y negativo, voltaje de cono 30V).
Purificación autoprep: Se llevaron a cabo purificaciones HPLC preparativas con un Fractionlynx de auto-purificación de masa dirigida de Waters equipado con una columna Sunfire Prep C18 OBD 19 x 100 mm 5 µ??, al menos que se informe de otra manera. Todas las purificaciones HPLC se llevaron a cabo con un gradiente de ACN/H2O o ACN/H20/HCOOH (0.1%).
HPLC quiral analítica: Waters Alliance 2695, columna Waters chiralcel OJ-H, OB-H, OD-H, OZ-H o un Chirapak AD-H, AS, IA-3, IB, IC-3, AY-H o (SS) Whelk 01 , (RR) Whelk OlChiralcel OJ-H, OB-H, OD-H, OZ-H o un Chiralpak AD-H, AS, IA-3, IB, IC-3, AY-H de Chiral Technologies o (SS) Whelk-01 de Regís Technologies en un sistema de Alliance (Waters) con un caudal de 1 mi mín detección UV con PDA water 996 (230-400 nm).
Separaciones de cromatografía quiral se han realizado con la fase estacionaria elegida entre chiralcel OJ-H, OD-H o un Chirapak AD-H, IC-3, AY-H o Welk 01 o un 2777C Sample Manager PAL, Prep LC 4000 mediante un Detector Dual Waters 2487 y un colector Waters Fraction III que funciona con software Lynx Fraction o en un Hipersep 80 (proveedor. NOVASEP), longitud de onda de detección entre 305 y 320nm.
Alfa D se determinaron en un polarímetro Jasco P-2000 a 25 0 C mediante un Manager Spectra como el Software.
Los centros quirales de material enantioméricamente enriquecido se han preparado arbitrariamente. Enantiómeros aislados han sido nombrados "enantiómero (A)" y "enantiómero (B)" arbitrariamente.
INTERMEDIOS Intermedio A.0: ácido 4-cloronicotínico 4-Cloropiridina clorhidrato (25 g) es neutralizada con Na2C03 ac. (10%) y se extrae con DCM. La capa orgánica es separada, secada sobre Na2S04 y concentrada bajo presión reducida para dar 4-cloropiridina (19 g). A una solución de diisopropilamina (31 mi, 217.6 mmol) en THF seco se agrega n-butil-litio (1 15 mi, 184.1 mmol) a gotas a -78°C en nitrógeno. Después de 30 minutos, una solución de 4-cloropiridina (19 g, 167.4 mmol) en THF seco se agrega lentamente en nitrógeno. La mezcla de reacción es agitada además durante 1 hora a -78°C antes de la adición de C02 sólido, se deja calentar a RT y agitar a RT durante 12 horas en nitrógeno. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y acidifico con solución de HCI acuosa (1.5 N) bajo condición enfriada con hielo. Precipitado se filtra bajo presión reducida y se seca durante la noche bajo vacío para dar 15 g (57%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.83 (bs, 1 H), 8.92 (s, 1H), 8.64-8.63 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.66-7.65 (d, J = 5.4 Hz, 1 H).
PROCEDIMIENTO A Intermedio A.1 ácido 3-f(2-metoxifenil)tio1propanoico A una solución de 2-metoxitiofenol (5.0 g, 3.56 mmol) en DMF (125 mi) se añade carbonato de potasio (14.76 g, 10.69 mmol, 3 Eq) a 60°C en nitrógeno. La mezcla de reacción es agitada durante 30 minutos, y luego el ácido bromopropiónico (6.0 g, 3.92 mmol, 1.1 Eq) es agregado y la mezcla resultante es agitada durante 90 minutos a 60°C en nitrógeno. Se elimina el solvente bajo presión reducida y el residuo es retomado en agua luego lavado con EtOAc. La capa acuosa es acidificada con solución acuosa de HCI y el producto se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y concentrada en presión reducida para producir 5.7 g (75%) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.23-7.16 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 -2.48 (m, 2H).
EM (ESI+): 213.0. HPLC (esq max) 99.5%; Rt 3.59 min.
Los intermedios descritos abajo se obtienen siguiendo el procedimiento A PROCEDIMIENTO B INTERMEDIO B.1 8-metoxi-2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona A una solución de ácido 3-[(2-metoxifenil)tio]propanoico (5.0 g, 23.6 mmol) en DCM seco (50 mi) a 0°C se agrega cloruro de oxalilo (6.01 g, 4.09 mi, 47.2 mmol, 2 Eq) seguido por algunas gotas de DMF. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos. Después de 30 minutos, se elimina el solvente bajo presión reducida. A una solución del cloruro de ácido en DCM (150 mi) a 0°C se agrega una solución de cloruro de estaño (IV) en DCM (26 mi, 1 M, 26.0 mmol, 1.1 Eq) y se agita la mezcla de reacción durante 2 horas. La reacción se templa con la adición de agua y el producto se extrae con DCM. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se concentra a presión reducida. El residuo crudo es purificado mediante cromatografía instantánea (eluyente: acetato de etilo/hexano 4/6) para dar 3.2 g del compuesto título como un blanco sólido. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 7.59-7.57 (m, H), 7.18 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H).
EM (ESI+): 196.0. HPLC (diagrama máx) 89.4%; Rt 3.36 min.
Los intermedios descritos abajo se obtienen siguiendo el procedimiento B.
PROCEDIMIENTO C INTERMEDIO C.1 2,3-Dihidro-4H-tiopiranof3,2-c1pirid¡n-4-ona Siguiendo el procedimiento C (tiocromanona, 2,3-dihidro-4H- tiopirano[3,2-c]piridin-4-ona se ha obtenido de ácido 4-[(2-carboxietil)tio]nicotínico para dar 1.4 g del compuesto del título como un sólido marrón.
H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.89 (s, 1H), 8.41 -8.40 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.41-7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H).
PROCEDIMIENTO D INTERMEDIO D.1 6-nitro-2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona A 4-Nitrotiofenol (5.0 g, 3.22 mmol) en 40 mi DMF fue agregado carbonato de potasio (13.4 g, 9.69 mmol, 3 eq) a 60°C en nitrógeno y agitado durante 30 minutos. A esto se añadió ácido bromopropiónico (5.43 g, 3.54 mmol, 1.1 eq) y la agitación continuó durante más de 90 minutos a 60°C en nitrógeno, al final, fue eliminado el solvente bajo vacuo. El residuo fue extraído con acetato de etilo para eliminar impurezas no polares. A continuación, la capa acuosa fue acidificada con HCI concentrado y nuevamente extraída con acetato de etilo. La capa orgánica se seca con MgS04 y concentra en vacío para producir aceite amarillento (7.3 g). A este aceite amarillento (1.0 g, 4.44 mmol) fue añadido ácido polifosfónico (15.0 g). La mezcla de reacción fue agitada a 100°C durante 30 minutos. Después de 30 minutos se quitó el solvente bajo alto vacío, el compuesto fue purificado mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano 1 :7) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) 400MHz) d 8.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H).
EM (ESI+): 210.0. HPLC (diag. máx) 99.7%; Rt 5.44 min.
INTERMEDIO D.2 1.3-tiazol- 2-ilcarbamato de tere-Butilo A una suspensión de 2-aminotiazol (50 g, 499 mmol, 1 eq) y 4-dimetilaminopiridina (0.1 g) en acetonitrilo (125 mi) se añade anhídrido boc (130.6 g, 599 mmol, 1.2 eq) durante un período de 30 minutos a RT. La mezcla de reacción entonces se agita a RT durante la noche. La masa de reacción entonces se concentra y divide entre EtOAc y agua por tiempo el cual el sólido precipitado y se filtra para obtener 40 g de producto. La capa orgánica es lavada con salmuera, separada y secada con sulfato de sodio y concentrada para obtener el producto (50 g) que se mezcla con el producto obtenido inicialmente para dar 90 g (90%) del compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 11 .41 (bs, 1H), 7.34-7.33 (d, J = 3.56 Hz, 1 H), 7.13-7.12 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
INTERMEDIO D.3 (5-bromo-1 ,3-tiazol-2-il)carbamato de tere-butilo 1 ,3-tiazol-2-ilcarbamato de tere-butilo (90 g, 449.8 mmol, 1 eq) es tomado en THF (1.4 I) al que se agrega N-bromosuccinimida (88.06 g, 494.8 mmol, 1.1 eq) en porciones. La mezcla de reacción es entonces agitada a RT durante la noche. La masa de reacción se concentra para quitar THF. El crudo se purifica por cromatografía en columna para obtener el producto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 11.73 (bs, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 1.46 (s, 9H).
INTERMEDIO D.4 Metil-3-((2-terc-butoxicarbonil)amino1-1,3-tiazol-5-il) tio)propanoato Terc-butil-(5-bromo-1 ,3-tiazol-2-il)carbamato (12 g, 43.17 mmol, 1 eq), metiléster de ácido propionico 3-mercapto (5.7 g, 47.4 mmol, 1.1 eq), tris (dibencilideno acetona)di Pd(0) (1 g, 1.07 mmol, 0.025 eq), 9,9'-dimetil-4,5-bis (difenil fosfino) xanteno (1.24 g, 2.15 mmol, 0.05 eq) y ?,?-diisopropil etil amina (11.15 g, 86.34 mmol, 2 eq) se toman en el 1,4-dioxano desgasificado (200 mi) en un tubo de presión y calentado bajo condición sellada a 125°C durante la noche. Mezcla de reacción se filtra a través de celite, concentra al vacio y purifica mediante cromatografía instantánea para dar 9.5 g (69%) del producto.
H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 11 .64 (bs, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 3.58 (s, 3H), 2.90-2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59-2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1 .46 (s, 9H).
INTERMEDIO D.5 3-((2-terc-Butoxicarbonil)am¡no1-1,3-tizol-5-il)tio propanoico Metil-3-({2-[terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}tio)propanoato (9.5 g, 29.8 mmol, 1 eq) es tomado en THF/H20 (3:1) y LiOH (1.87 g, 44.75 mmol, 1.5 eq) y la mezcla de reacción es agitada a RT durante la noche después de que se evapora al vacío, diluido después con agua y acidificada con ácido cítrico pH (5-6) y se filtra el sólido formado, se lava con agua y se seca para dar 8 g (92%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 11.82 (bs, 2H), 7.38 (s, 1 H), 2.86-2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48-2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
INTERMEDIO D.6 2-amino-5,6-dihidro-7H-tiopiranof3.2-diri.31tiazol-7-ona Ácido 3-({2-[terc-butoxicarbonil)amino]-1 ,3-tizol-5-il}tio)propanoico (8 g, 26.31 mmol, 1 eq) es tomado en ácido polifosfórico (80 g) y calentado a 60°C durante 1 h. La mezcla de reacción es diluida con agua helada y neutralizada con NaHC03 y se filtra el sólido formado. El sólido es disuelto en EtOAc y lavado con agua, secado sobre Na2S04 y concentrado para dar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 7.21 (bs, 2H), 3.39-3.35 (m, 3H), 2.72-2.69 (m, 3H).
INTERMEDIO D.7 terc-butil-(7-oxo-6,7-dihidro-5H-tiopiranof3.2-d1f1.31tiazol-2-il)carbamato A una solución de 2-amino-5,6-dihidro-7H-t¡opirano[3,2- d][1 ,3]tiazol-7-ona (3 g, 16.1 mmol, 1 eq) en DMF (60 mi) se agrega dimetilamino piridina (0.075 g). La mezcla de reacción se enfría con hielo y anhídrido boc (7.02 g, 32.2 mmol, 2 eq) es agregado y agitado en RT durante 48 horas. Se elimina el solvente bajo presión reducida y el residuo se toma en EtOAc, se lava con agua, seca en Na2S04 y se concentra. El crudo se purifica por cromatografía en columna para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 1 1.80 (bs, 1 H), 3.46-3.42 (m, 2H), 2.81 -2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
EM (ESI+): 287.0. HPLC (diag. máx): 96.63%; Rt 3.95 min.
PROCEDIMIENTO E INTERMEDIO E.1 oxo(4-oxo-3,4-dihidro-2H-tiocromen-3-il)acetato de etilo A una solución de dietiloxalato (30.9 mi; 228.34 mmol; 1.5 eq) en tolueno (250 mi) se agrega a gotas a 0°C a una solución de sodio etóxido 21% p/p en EtOH (9.87 g; 182.67 mmol; 2 eq). Una solución de tiocroman-4-ona (25 g, 152.23 mmol; 1 eq) en tolueno (250 mi) se agrega a gotas a 0°C y la mezcla de reacción se puede calentar a rt. Después de la agitación durante la noche, se elimina el solvente y se agregan DCM (200 mi) y agua (200 mi). La fase acuosa es lavada con DCM y entonces acidificada a pH = 1-2 con 5N HCI (-50 mi). El producto se extrae con EtOAc (2 x 200 mi). Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre gS04 y el solvente se evapora para dar 39.4 g (98%) del compuesto del título como un aceite naranja.
EM (ESI+): 265.9 Los intermedios descritos abajo se obtienen siguiendo el procedimiento E PROCEDIMIENTO F INTERMEDIO F 1 -(3E)-3-r(terc-butoxicarbonil)hidrazono1piperidina-1 -carboxilato de terc- butilo 1-Boc-3-piperidona (25 g; 125.47 mmol; 1.00 eq) se disuelve en tolueno (250 mi) al que terc-butil-carbazato (16.58 g, 125.47 mmol; 1.00 eq) se agrega y mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 4 horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se evapora a sequedad, se toma en acetato de etilo (100 mi) y heptano (100 mi) y la suspensión es calentada, enfriada a rt y la suspensión se filtra y se seca para dar 15 g (95%) del compuesto del título como un sólido de color beige.
E (ESI-): 311.9.
Los intermedios descritos abajo se obtienen siguiendo el procedimiento F Intermedio F.2: 3-í(terc-butoxicarbonil)hidrazono1azetidina-1- carboxilato de tere-butilo 25 g (84%) del compuesto del título como un sólido blanco. H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 10.19 (bs, 1 H), 4.49-4.48 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) PROCEDIMIENTO G INTERMEDIO G.1 4-r2-(terc-butoxicarbonil) hidrazinolpiperidina-1 -carboxilato tere-butilo A 4-[(terc-butox¡carbonil)h¡drazono]p¡peridina-1 -carboxilato d eterc-butilo (15.7 g, 50.1 mmol; 1 eq) en agua (78.5 mi) y ácido acético glacial (78.5 mi) se agrega sodio cianoborohidruro (3.15 g; 50.11 mmol, 1 eq) y la mezcla de reacción es agitada a rt durante la noche. Los solventes se eliminan cerca de sequedad y el producto se extrae con AcOEt. La fase orgánica combinada es lavada con NaOH (1 M), se seca sobre MgSO4, filtra y concentra para dar: 14.1 g (89%) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO): d 8.22 (s, 1 H), 4.61 -4.14 (m, 1 H), 3.81 -3.55 (m, 2H), 3.08-2.67 (m, 2H), 1.73-1 .50 (m, 2H), 1 .38 (s, 18H), 1.22-0.98 (m, 2H).
Los intermedios descritos abajo se obtienen siguiendo el procedimiento G INTERMEDIO G.6 2-(4-yodofeniP-2-metilpropanal A una solución de 2-(4-yodofenil)-2-metilpropanonitrilo (19 g, 0.066 mol) en tolueno (150 mi) se agrega hidruro de aluminio diisobutil (1.0 M en THF, 200 mi, 0.199 mol) a gotas a -78°C. La mezcla de reacción se agita en la misma temperatura durante 30 minutos y luego a Rt durante 12 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se templa con sulfato de sodio saturado (100 mi) y se extrae con EtOAc (200 mi). La capa orgánica es lavada con agua (100 mi), salmuera (50 mi), se seca con sulfato de sodio y concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un líquido marrón pálido. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 9.48 (s, 1 H), 7.74-7.72 (t, J = 4 Hz, 2H), 7.11-7.09 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H).
EM (ESI+): 276.0.
INTERMEDIO G.7 2-(4-yodofenil)propan-2-ol A una solución de metilo bromuro de magnesio (59 mi, 3 en THF, 17 mmol) en THF (100 mi) se agrega metil-4-yodobenzoato (20 g, 76.2 mmol) en THF (100 mi) en gotas a -78°C. La mezcla de reacción fue removida a la misma temperatura durante 30 minutos y, a continuación, se agrega una segunda parte de bromuro de metilo magnesio (59 mi, 3 M en THF, 17 mmol) en gotas a -78°C. La mezcla resultante es agitada por otras 2 h y se templa con solución saturada de cloruro de amonio (100 mi) y se extrae con EtOAc (200 mi). La capa orgánica combinada es lavada con agua (100 mi), salmuera (50 mi), secada con sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida para dar 18 g (90%) el compuesto del título como un líquido amarillo pálido.
H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 7.63-7.617 (dd, J= 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.27-7.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.071 (s, 1 H), 1 .37 (s, 6H).
INTERMEDIO G.8 1 -(1 -cloro-1 -metiletil -yodobenceno A una solución de 2-(4-yodofenil) propan-2-ol (15 g, 0.057 en DCM seco (150 mi) se agrega cloruro de tionilo (8.4 mi, 7 mmol) en gotas a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calienta a 40°C durante 12 horas. Después de la finalización de la reacción, se diluye la mezcla de reacción con DCM (100 mi), lavados con bicarbonato de sodio 10%, salmuera, secado con sulfato de sodio y concentrado al vacío. El producto bruto se purifica aún más por cromatografía columna (10% EtOAc en éter de petróleo) para dar 15 g (95%) del compuesto del título como un sólido marrón claro. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 7.73-7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 -7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.92 (s, 6H).
INTERMEDIO G.9 4-r2-(4-vodofeni0-2-met¡lpropil1morfolina A una solución de 2-(4-yodofenil)-2-metilpropanal (7 g, 0.025 mol) en 1 ,2-dicloro etano (100 mi) se agrega morfolina (4.4 mi, 0.051 mol) en gotas a 0°C. Después de 10 minutos, se añade NaBH3CN (2 g, 30 mmol) en una porción a 0°C, seguida de ácido acético (500 µ?). La mezcla de reacción es removida para otra 1 h a la misma temperatura y luego a Rt durante 10 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se templa con bicarbonato de sodio 10% (50 mi) y extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada es lavada con agua, salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (éter de petróleo y EtOAc) para dar el compuesto del título como un líquido amarillo pálido. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.61 -7.59 (q, J= 1.8, 6.6 Hz, 2H), 7.19-7.17 (q, J= 1.9, 6.6 Hz, 2H), 3.42-3.40 (m, 4H), 2.38-2.36 (d, 2H), 2.17-2.15 (m, 4H), 1 21 (s, 6H).
EM (ESI+): 346.0.
INTERMEDIO G.10 4-M -(4-yodofenil)-1-metiletinmorfolina A una solución de 1-(1-Cloro-1-metiletil)-4-yodobenceno (2 g, 7 mmol) en morfolina (10 mi) se agrega Kl (0.5 g). La mezcla es irradiada bajo irradiación de microondas durante 20 minutos a 160°C (x10). Las mezclas de reacción combinada se disuelven en EtOAc, se lavan con agua, salmuera y se seca con sulfato de sodio. El solvente se concentra al vacío y purificado mediante cromatografía en columna (50% EtOAc en éter de petróleo) para dar el compuesto del título como un líquido marrón claro. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 7.65-7.63 (dd, J= 2, 6.8 Hz, 2H), 7.30-7.28 (dd, J = 2, 6.8 Hz, 2H), 3.53-3.65 (t, 4H), 2.33-2.31 (t, 4H), 1 .22 (s, 6H).
INTERMEDIO G.11 1 -f4-(1 -metil-1 -morfolin-4-iletil)fenil1hidrazinacarboxilato de tere-butilo Una solución de 4-[1-(4-yodofenil)-1-metil]morfolina (3.4 g, 10 mmol) en DMSO (35 mi) se agrega carbonato de cesio (5.1 g, 15 mmol) y terc-butil carbazato (1.5 g, 1 1 mmol) en RT bajo argón. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos en RT tras lo cual se añade yoduro de cobre (I) (0.1 g, 0.5 mol). La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 6 horas en nitrógeno. Después de este tiempo, la mezcla de reacción es enfriada a RT, diluida con agua y extraída con MTBE. La capa orgánica combinada es concentrada al vacío y purificada por tratamiento de ácido-base utilizando ácido cítrico al 10%, bicarbonato de sodio y MTBE para dar el compuesto del título como un líquido marrón pálido.
H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 737 (s, 4H), 5.00 (bs, 2H), 3.54-3.521 (m, 4H), 2.35-2.33 (m, 4H), 1 .43 (s, 9H), 1 .26 (s, 6H).
EM (ESI+): 249.0. HPLC (diag. máx): 96.0%; Rt 2.57 min.
INTERMEDIO G.12 1-r4-(1 ,1-dimetil-2-morfolin-4-iletil)feninh¡drazinacarbox¡lato A una solución de 4-[2-(4-yodofenil)-2-metilpropil] morfolina (3.2 g, 0.092 mol) en DMSO (30 mi) se agrega carbonato de cesio (4.6 g, 0.013 mol) y tere-butilo carbazato (1.35 g, 0.010 mol) en RT bajo argón. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos en RT después de lo cual se añade yoduro de cobre (I) (0.09 g, 0.4 mmol). La mezcla de reacción es agitada a 50°C durante 2 horas bajo nitrógeno luego enfriada a RT, diluida con agua y extraída con EtOAc. La capa orgánica combinada es lavada con agua, salmuera, secada con sulfato de sodio y purificada mediante cromatografía en columna (alúmina neutra, éter de petróleo y EtOAc) para dar el compuesto del título como líquido marrón pálido. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.34-7.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.28-7.25 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.98 (bs, 2H), 3.42-3.40 (m, 4H), 2.36 (s, 2H) 2.15 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1 .24 (s, 6H).
EM (ESI+): 350.0. HPLC (diag. máx): 91 %, Rt 6.38 min INTERMEDIO G.13 r2-(4-vodofenil)-2-metilprop¡ndimet'ilamina A una solución de 2-(4-yodofenil)-2-metilpropanal (7 g, 0.025 mol) en 1 ,2-dicloroetano (100 mi) se agrega dimetilamina (2 M en THF, 46 mi, 92 mmol) en gotas a 0°C. Después de 10 minutos, NaBH3CN (1.8 g, 27 mmol) se agrega en una porción a 0°C, seguida de ácido acético (500 µ?). La mezcla de reacción es removida para 1 h a la misma temperatura y luego en Rt durante 10 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se templa con bicarbonato de sodio 10% y extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada es lavada con agua, salmuera, secada con sulfato de sodio y evaporada. El producto bruto se purifica por cromatografía de columna (éter de petróleo y EtOAc) para dar pagar el compuesto del título como un líquido marrón.
H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.62-7.60 (q, Hz, J2=8 Hz, 2H), 7.17-7.15 (d, J =8 Hz, 2H), 2.35 (s, 2H), 1 .96 (s, 6H), 1.20 (s, 6H).
INTERMEDIO G.14 1-(4-r2-(dimetilamino)-1.1-dimetiletinfenil)hidrazinacarboxilato de tere- butilo A una solución de [2-(4-yodofenil)-2-metilpropil]dimetilamina (5 g, 0.01 mol) en DMSO (50 mi) se agrega carbonato de cesio (3.6 g, 0.01 mol) y terc-butil carbazato (2.4 g, 0.018 mol) a RT bajo argón. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos a RT después de lo cual se añade yoduro de cobre (I) (0.16 g, 0.8 mmol). La mezcla de reacción es agitada a 50°C durante 2 horas bajo nitrógeno luego enfriada a RT, diluida con agua y extraída con EtOAc. La capa orgánica combinada es lavada con agua, salmuera, secada con sulfato de sodio y purificada mediante cromatografía en columna (alúmina neutra, éter de petróleo y EtOAc) para dar el compuesto del título como un líquido marrón pálido 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.34-7.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.25-7.23 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.99 (bs, 2H), 2.37 (s, 2H), 1 .97 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1 .23 (s, 6H).
EM (ESI+): 350.0. HPLC (diag. máx): 89%; 2.66 min.
INTERMEDIO G.15 1-(4-vodofenil)ciclopropanocarbaldehido A una solución de 2-(4-yodofenil)-2-metilpropanonitrilo (9 g, 0.033 mol) en tolueno (250 mi) se agrega diisobutil hidruro de aluminio (1.0 M en THF, 66 mi, 66 mmol) a gotas a -78°C. La mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 2 horas después de lo cual se templa con sulfato de sodio saturado (100 mi) y extrae con EtOAc (200 mi). La capa orgánica es lavada con agua (100 mi), salmuera (50 mi), secada con sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida. Purificación por cromatografía en columna (7% EtOAc en éter de petróleo) da el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido.
H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.85 (s, 1 H) 7.69-7.67 (m, 2), 7.09-7.07 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.40-1 .37 (m, 2H).
INTERMEDIO G.16 4-(ri-(4-vodofenil)ciclopropinmetil)morfolina A una solución de 1-(4-yodofenil) ciclopropanocarbaldehído (7 g, 0.025 mol) en 1 ,2-dicloroetano (100 mi) se agrega morfolina (4.5 mi, 0.051 mol) en gotas a 0°C. Después de 10 minutos, se añade NaBH3CN (3.2 g, 30 mmol) en una porción a 0°C, seguida de ácido acético (500 µ?). La mezcla de reacción es removida para otra hora a la misma temperatura y luego a Rt durante 10 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se templa con bicarbonato de sodio 10% y extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada es lavada con agua, salmuera, secada con sulfato de sodio y evaporada. El producto bruto se purifica por cromatografía de columna (éter de petróleo y EtOAc) para dar el compuesto del título como un líquido incoloro. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 7.60-7.56 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 4H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.34 (bs, 4H), 0.80-0.77 (m, 2H), 0.72-.0.69 (m, 2H).
INTERMEDIO G.17 1-{4-ri-(morfolin-4-ilmetil)ciclopropil1fenil)hidrazinacarboxilato de terc- butilo A una solución de 4-{[1-(4-yodofenil)ciclopropil]metil} morfolina (4 g, 1 1 mmol) en DMSO (40 ml) se agrega carbonato de cesio (5.3 g, 16 mmol) y tere-butilo carbazato (1.59 g, 0.012 mol) en RT bajo argón. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos en RT después de lo cual se añade yoduro de cobre (I) (0.1 g, 0.5 mmol). La mezcla de reacción es agitada a 50°C durante 2 horas bajo nitrógeno luego enfriada a RT, diluido con agua y extraída con EtOAc. La capa orgánica combinada es lavada con agua, salmuera, secada con sulfato de sodio y purificada mediante cromatografía en columna (alúmina neutra, éter de petróelo 30% y EtOAc) para dar el compuesto título como un líquido incoloro. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.30-7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 -7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.00 (bs, 2H), 3.47-3.44 (m, 4H), 2.46 (s, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 0.76-0.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.68-0.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
EM (ESI+): 348.0. HPLC (diag. máx): 90.3%; Rt 5.72 min.
PROCEDIMIENTO H INTERMEDIO H.1 6-methoxi-1 -fenil-114-dihidrotiocromenof413-cTpirazol-3-carboxilato de A una solución de diisopropilamina (0.67 g, 0.9 mi, 6.7 mmol, 1.3 Eq) en THF (8 mi) a -78°C en nitrógeno se agrega una solución de n-butil litio (3.8 mi, 1.6 M en hexano) y la mezcla de reacción se agita a -20°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría nuevamente a -78°C y una solución de 8-metoxi-2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona (1.0 g, 5.1 mmol) en THF (15 mi) se agrega poco a poco más de 40 minutos, seguido por la adición de una solución de oxalato de dietilo (1.05 g, 7.21 mmol, 1.4 eq) en THF (10 mi). La mezcla resultante es removida a -78°C durante 2 h entonces se permite llegar a 0°C. Se elimina el solvente bajo presión reducida a 25°C. El sólido amarillo (1.3 g, 4.4 mmol) obtenido se disuelve en una mezcla 1 :1 de ácido acético/metanol (40 mi) e hidrazina fenil (0.7 mi, 6.6 mmol, 1.5 eq) es agregado. La mezcla resultante es agitada bajo nitrógeno a 90°C durante 5 horas. El solvente se quita presión reducida. Una solución acuosa de NaHCÜ3 10% se añade al residuo y tras 15 minutos de agitación, el sólido obtenido es filtrado entonces recristalizado de éter dietílico para dar 1.2 g (74%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.58-7.53 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 2H), 6.93 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 6.30 (t, J = 9.00 Hz, 1 H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1 .31 (t, J = 7.12 Hz, 3H).
EM (ESI+): 367.0. HPLC (diag. máx) 96.7%; Rt 5.29 min.
INTERMEDIO H.2 6-metoxi-1-metil-1.4-dihidrotiocromenof4.3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento H, 6-metoxi- 1-metil-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 8-metoxi-2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona, dietil oxalato y metil hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.48-7.46 (m, 1 H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.12 Hz, 3H).
EM (ESI+): 305.0. HPLC (diag. máx) 97.0%; Rt 4.28 min.
INTERMEDIO H.3 7-metoxi-1 -metil-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carbox¡lato de Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento H, 7-metoxi- -metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 7-metoxi-2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona, dietil oxalato y metil hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz,) d = 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1 .29 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI+): 305.0. HPLC (diag. máx) 99.4%; Rt 4.51 min.
INTERMEDIO H.4 1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3- dihidro-4H-tiocromen-4-ona, dietil oxalato y fenil hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6! 400 MHz): d 7.59-7.57 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.36 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 7.92 Hz, 1 H), 4.33 (q, J = 7.04 Hz, 2H) 4.24 (s, 2H), 1 .31 (d, J = 7.08 Hz, 3H).
EM (ESI+): 337.0. HPLC (diag. máx) 98.7%; Rt 6.64 min.
INTERMEDIO H.5 1 -metil- ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1p¡razol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona, dietil oxalato y metil hidrazina para producir el compuesto del título.
H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.85 (dd, J = 7.1 Hz, J = 1 .6 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 7.2 Hz, J 1 .3 Hz, 1 H), 7.37-7.29 (m, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 275.0. HPLC (diag. máx) 98.9%; Rt 4.50 min.
INTERMEDIO H.6 1,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona, dietil oxalato y metil hidrazina para producir 0.87 g (80%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 14.0 (s, 1 H), 7.83-7.72 (m, 1 H), 7.36-7.33 (m, 1 H), 7.23 (brs, 2H), 4.35-4.21 (m, 4H), 1 .34-1.29 (m, 3H).
EM (ESI+): 261.0. HPLC (diag. máx) 98.2%; Rt 4.34 min.
INTERMEDIO H.7 7-metoxi-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-clpirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 7-metoxi-1-metil-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]p¡razol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 7-metoxi-2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona, dietil oxalato y fenil hidrazina para producir 1.32 g (81 %) del compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 7.59 - 7.56 (m, 3H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.05 (s, 1 H), 6.58 (m, 2H), 4.31 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI+): 367.0. HPLC (diag. máx) 98.9%; Rt 5.46 min.
INTERMEDIO H.8 (3-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c|pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(3-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y 3-metil fenil hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.31 (s, 1 H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1 H), 6.70 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.37 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 351.0. HPLC (diag. máx) 99.2%; Rt 5.84 min.
INTERMEDIO H,9 1 -(4-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromenor4.3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(4-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y 4-metil fenil hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.41 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 351.0. HPLC (diag. máx) 99.7%; Rt 5.79 min.
INTERMEDIO H.10 1-(5-fluoro-2-metilfenil)-1,4-d¡hidrot¡ocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(5- fluoro-2-met¡lfenil)-1 ,4-d¡h¡drotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carbox¡lato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y (5-fluoro-metilfenil)-hidrazina para producir el compuesto del titulo. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 7.52-7.42 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.00-6.96 (m, 1 H), 6.58 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.35-4.22 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 369.0. HPLC (diag. máx) 99.2%; Rt 5.76 min.
INTERMEDIO H.11 1 -(3-metoxifeníl)-1 ,4-dihidrotiocromenof4.3-clpirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(3-metoxifenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y 3-metoxifenil hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 7.48-7.44 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1 .31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 367.0. HPLC (diag. máx) 97.5%; Rt 5.55 min.
INTERMEDIO H.12 1 -(4-metoxifenil)-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol-3-carboxilato de Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(4-metoxifenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y 4-metoxifenil hidrazina para producir 1.38 g (71%) del compuesto del titulo.
H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1 .31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 367.0. HPLC (diag. máx) 98.6%; Rt 5.51 min.
INTERMEDIO H.13 1-piridin-2-il-1 ,4-dihidrotiocromenof4.3-c1pirazol-3-carbox¡lato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-piridin-2-il-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y 4-metoxifenil hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.51 (dd, J = 4.8 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 8.18-8.13 (m, 1 H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.65 - 7.62 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1 H), 7.02-6.98 (m, 1 H), 6.64-6.62 (m, 1 H), .4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 338.0. HPLC (diag. máx) 98.5%; Rt 4.81 min.
INTERMEDIO H.14 1-ciclohexil-1.4-dihidrotiocromenor4.3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-ciclohexil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y ciciohexil hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.57-4.52 (m, 1 H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.00-1.81 (m, 4H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 3H), 1 .38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 343.0. HPLC (diag. máx) 99.5%; Rt 5.98 min.
INTERMEDIO H.15 6-bromo-1 -metil-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-clpirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 6-bromo- -metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 8-bromo-2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona, dietil oxalato y metil hidrazina para producir el compuesto del título.
H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 7.86 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI+): 354.0. HPLC: RT 5.03 min (pureza HPLC 98.6%, 97.6 %).
INTERMEDIO H.16 1 -metil-8-nitro-1.4-dihidrotiocromenor4,3-c|pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-metil-8-nitro-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 6-nitro-2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona, dietil oxalato y metil hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.31-4.21 (m, 4H), 4.24 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.12 Hz, 3H).
EM (ESI+) 320.0. HPLC (diag. máx) 98.3%; Rt 4.53 min.
INTERMEDIO H.17 e-fluoro-1-metil-8-1,4-dihidrotiocromenof4.3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 6-fluoro-1-metil-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 8-fluoro-2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona, dietil oxalato y metil hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) 8 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.41 -7.35 (m, 1 H), 7.29-7.26 (m, 1 H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 293.0. HPLC (diag. máx) 98.2%; Rt 4.61 min.
INTERMEDIO H.18 6-fluoro-1 -fenil- ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 6-fluoro-1 -fenil-1 ,4-dihidrot¡ocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 8-fluoro-2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona, dietil oxalato y fenil hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 7.60-7.55 (m, 3H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.06-7.01 (m, 1 H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 355.0.
INTERMEDIO H.19 8-fluoro-1 -metil-1,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 8-fluoro-1-metil-1 ,4-dihidrot¡ocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 6-fluoro-2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona, dietil oxalato y metil hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) 8 7.72 (dd, J = 10.1 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.57-7.53 (m, 1 H), 7.22-7.17 (m, 1 H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 1 .30 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
EM (ESI+): 293.0. HPLC (diag. máx) 98.8%; Rt 3.79 min.
INTERMEDIO H.20 8-fluoro-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 8-fluoro-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 6-fluoro-2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona, dietil oxalato y fenil hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 7.63-7.59 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 10.3 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 355.0. HPLC (diag. máx) 98.7%; Rt 5.67 min.
INTERMEDIO H.21 6-bromo-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 6-bromo-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 8-bromo-2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona, dietil oxalato y fenil hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 7.58-7.51 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.36-4.30 (m, 4H), 1 .31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI+): 416.0. HPLC (diag. máx) 98.4%; Rt 5.96 min.
INTERMEDIO H.22 8-nitro-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-clpirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 8-nitro-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 6-nitro-2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona, dietil oxalato y fenil hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 8.01 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 382.0. HPLC (diag. máx) 90.6%; Rt 7.10 min.
INTERMEDIO H.23 1-(2-metilfenil)-1,4-dihidrotiocromenor4,3-clpirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(2-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona, dietil oxalato y 2-metil fenil hidrazina para producir el compuesto del título.
H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.56-7.42 (m, 5H), 7.20-7.16 (m, 1 H), 6.95-6.90 (m, 1 H), 6.53-6.51 (m, 1 H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI+): 351 .0. HPLC (diag. máx) 98.0%; Rt 7.27 min INTERMEDIO H.24 1 -(2-bromofenil)-1 ,4-dih¡drotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(2-bromofeni -l ^-dihidrotiocromeno^.S-clpirazol-S-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y 2-bromo fenil hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.90 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.73-7.58 (m, 1 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.35-4.24 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI+): 416.0.
INTERMEDIO H.25 1-(2-fluorofenil)-1,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(2-fluorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y 2-fluoro fenil hidrazina para producir 0.77 g (73%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.74-7.67 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 1 H), 7.02-6.98 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.36-4.25 (m, 4H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 355.0. HPLC (diag. máx) 97.7%, Rt 6.99 min.
INTERMEDIO H.26 1-(2-clorofenil)-1,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(2-clorofenil)-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y 2-cloro fenil hidrazina para producir 0.8 g (73%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.76-7.67 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1 H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 4.35-4.30 (m, 2H), 4.28-4.23 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 370.0. HPLC (diag. máx) 99.2%; Rt 7.12 min.
INTERMEDIO H.27 1-f2-(met¡ltio)fenin-1,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-[2-(metiltio)fenil]-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-t¡ocroman-4-ona, dietil oxalato y [2-(metiltio)fenil] hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.63-7.61 (m, 1 H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1 H), 7.17-7.16 (m, 1 H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 415.0. HPLC (diag. máx) 97.6%; Rt 5.55 min.
INTERMEDIO H.28 1 -(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol-3- carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilhidrazina para producir el compuesto del título.
H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.05-7.00 (m, 3H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1 H), 4.34-4.30 (m, 6H), 4.21 (s, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 427.0. HPLC (diag. máx) 99.2%; Rt 5.39 min.
INTERMEDIO H.29 1 -(2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol-3- carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y 6-hidrazino-2-metil-1 ,3-benzotiazol para producir el compuesto del titulo. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 408.0. HPLC (diag. máx) 97.1 %; Rt 7.30 min.
INTERMEDIO H.30 1 -(3-bromofenil)-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato de Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y (3-bromofenil)hidrazina para producir 0.55 g (70%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.81-7.78 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 6.74-6.72 (m, 1 H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
E (ESI+): 416.0. HPLC (diag. máx) 98.4%; Rt 7.56 min.
INTERMEDIO H.31 1 -f 3-clorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-clpirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(3-clorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y (3-clorofenil)hidrazina para producir 0.56 g (79%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.68-7.66 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.74- 6.72 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
EM (ESI+): 370.0. HPLC (diag. máx) 98.7%; Rt 7.51 min.
INTERMEDIO H.32 1-(3-bromofen¡l)-1.4-dihidrotiocromenor4,3-clpirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y (4-bromofenil)hidrazina para producir 1.1 g (70%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 7.77 (dd, J = 6.7 Hz, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.75-6.73 (m, 1 H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 416.0. HPLC (diag. máx) 99.6%; Rt 5.94 min.
INTERMEDIO H.33 1-(4-fluorofenil)-1.4-dihidrotiocromenor4.3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(4-fluorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y fluorofenil)hidrazina para producir 0.35 g (82%) del compuesto del título.
H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.53-7.40 (m, 5H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 6.70-6.68 (m, 1 H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 355.0. HPLC (diag. máx) 99.5%; Rt 7.26 min.
INTERMEDIO H.34 1-(4-clorofenil)-1 ,4-d¡hidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(4-clorofenil)-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y (4-clorofenil)hidrazina para producir el compuesto del título.
H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.64 (dd, J = 6.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 6.74-6.72 (m, 1 H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 371 .0. HPLC (diag. máx) 99.4%; Rt 7.48 min.
INTERMEDIO H.35 1 -(4-isopropilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(4-isopropilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y (4-isopropilfenil)hidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.49-7.42 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05-2.98 (m, 1 H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EM (ESI+): 379.0. HPLC (diag. máx) 98.5%; Rt 7.80 min.
INTERMEDIO H.36 1-(4-metilpiridin-3-il)-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato de Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(4-metilpiridin-3-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y 3-hidrazino-4-metilpiridina para producir el compuesto del título.
H RMN (D SO-d6, 400MHz) d 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1 .8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI+): 352.0. HPLC (diag. máx) 98.6%; Rt 5.11 min.
INTERMEDIO H.37 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3- carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AA, 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 2,3-dihidro-4H-tiocroman-4-ona, dietil oxalato y tetrahidro-2H-piran-4-ilhidrazina para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.40-7.30 (m, 2H), 4.88-4.84 (m, 1 H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.10 (s, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.51 (t, J = 1 1.1 Hz, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI+): 345.0. HPLC (diag. máx) 98.0%; Rt 4.79 min.
Los intermedios descritos abajo se obtienen siguiendo el procedimiento AA descrito abajo PROCEDIMIENTO I INTERMEDIO 1.1 ácido 4-f3-(Etoxicarbonil)tiocromenof4,3-c1pirazol-1 (4H)-¡nbenzoico A una solución oxo(4-oxo-3,4-dihidro-2H-tiocromen-3-il)acetato de etilo (10.1 g 38.21 mmol; 1 eq) en EtOH (100 mi) y ácido acético (6.56 mi) es agregado ácido 4-hidrazinobenzoico 97% (8.39 g, 53.5 mmol; 1.4 eq). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. El precipitado es filtrado y lavado con agua. El filtrado se evapora a sequedad. Se agrega agua y la mezcla es sonicada y entonces filtrada, lavada con agua (x3) y secada bajo presión reducida para dar un sólido naranja. Los 2 residuos sólidos son combinados y tomados en MTBE (250 mi) y luego calentados a reflujo durante 30 minutos. El precipitado se filtra, lava con MTBE (X2) y secado bajo presión reducida para dar 19.05 g del compuesto del titulo. 1H RMN (DMSO-d6) d 13.30 (br s, 1 H), 8.1 1 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53-7.51 (m, 1 H), 7.27-7.19 (m, 1 H), 7.07-7.01 (m, 1 H), 6.77-6.73 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC (diag. máx) 61 .0%; FU 4.15 min.
EM (ESI+): 380.9 Los intermedios descritos abajo se obtienen siguiendo el procedimiento I PROCEDIMIENTO J INTERMEDIO J.1 1-piperidin-3-il-7-(trifluorometoxi)-1,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3- carboxilato A una solución de oxo[4-oxo-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H- tiocromen-3-il]acetato de etilo (3.00 g 8.61 mmol; 1 eq) y 3-[2-(terc- butoxicarbonil)hidrazino]piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (4.08 g, 12.92 mmol; 1.50 eq) en EtOH (80 mi) se agrega HCI (4 M en dioxano, 42.38 mi) se agregaron a gotas. La mezcla de reacción se calienta a 75°C durante 5 horas después de lo cual se concentra bajo vacío, se divide entre NaHC03 saturado (pH 7-8) y EtOAc. La capa orgánica se lava con NaHC03 saturado y salmuera, se seca sobre MgSO4 para dar 3.1 g (88%) del compuesto del título como un sólido marrón. 1H RMN (DMSO, 300 MHz): d 7.77 (d, J = 9.43 Hz, 1H), 7.62 (s, 1 H), 7.39 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 4.61-4.46 (m, 1H), 4.40-4.26 (m, 2H), 4.17 (s, 1 H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 1 H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.67-1.45 (m, 1 H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 1 H).
Los intermedios descritos abajo se obtienen siguiendo el protocolo mostrado en el procedimiento J PROCEDIMIENTO K INTERMEDIO K.1 1-r -(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-in-1.4-dihidrotiocromenoí4.3- cpirazol-3-carboxilato de etilo! 1-piperidin-4-il-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (2.95 g; 8.59 mmol; 1 eq), dicarbonato de di-terc-butilo (2.25 g mmol 10.31 ; 1.2 eq) y trietilamina (1.2 mi 8.59 mmol; 1 eq) se disuelven en DCM (29.5 mi) y la mezcla de reacción se agita durante 3 días a temperatura ambiente. DCM se agrega y la fase orgánica es lavada con agua, secada sobre MgS04, filtrada y concentrada. El residuo es purificado en sílice eluyendo de 5 al 15% de EtOAc en ciciohexano para dar, después de la concentración de las fracciones deseadas, 3.05 g (80%) del compuesto del título como una espuma beige.
H RMN (DMSO-d6) d 7.69 (d, 1H, J = 7.6 Hz): 7.56 (dd, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.43-7.30 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.1 (q, 2H, J = 7.7 Hz), 4.10 (s, 2H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 4H), 1 .49 (s, 9H), 1.31 (t, 3H, J = 7.7 Hz). HPLC (diag. máx) 85.2%; Rt 5.79 min.
Los intermedios descritos abajo se obtienen siguiendo el procedimiento K.
PROCEDIMIENTO GENERAL L INTERMEDIO L.1 1 -r3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenin-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3- clpirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo A una solución de ácido 3-[3-(etoxicarbonil)-5,5- dioxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1 (4H)-il]benzoico (100 mg, 0.24 mmol) en EtOAc se agrega metilamidoxima (17 mg, 0.24 mmol) en nitrógeno, seguido de TEA (0.1 mi, 0.73 mmol) y propano ácido fosfónico cíclico anhídrido (0.4 mi, 0.60 mmol) a 0°C en nitrógeno. La mezcla de reacción es refluye a 80°C durante 12 horas bajo nitrógeno después de ese tiempo, se agrega EtOAc. Capa orgánica se lava con solución al 10% acuosa de Na2C03 y se seca sobre Na2S04 y se concentra a presión reducida. El material crudo obtenido se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (1.5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título.
INTERMEDIO L.2 1 -(3-f 3-r(dimetilamino)metill-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-1 ,4- dih¡drotiocromenor4,3-c|pirazol-3-carboxilato 5.5-dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento L, 1-(3-{3- [(dimetilamino)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}fenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3- c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de ácido 3-[3- (etoxicarbonil)-5,5-dioxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1 (4H)-il] benzoico y (1Z)-2- (dimetilamino)-N'-hidroxietanimidamida para dar el compuesto del título.
EM (ESI+): 494.0.
INTERMEDIO L.3 1-f3-r3-r(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-infenil}-1,4-dihidrotiocromenof4,3- clpirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento L, 1-{3-[3-(metoximetil)-l ,2,4-oxadiazol-5-il]fenil}-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de ácido 3-[3-(etoxicarbonil)-5,5-dioxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1(4H)-il] benzoico y (1Z)-N'-hidroxi-2-metoxietanimidamida para dar el compuesto del título. 1H RMN (D SO-d6, 400 MHz): d 8.38-8.36 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.06-8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.68-7.56 (m, 2H), 6.98-6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.01-4.97 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.40-4.35 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1 36-1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 481 .2.
INTERMEDIO L.4 N,-hidroxi-3-f3-r(morfolin-4-ilcarbonil)-5.5-dioxidotiocromenor4.3- c1pirazol-1(4H)-¡nbencenocarboximidamida A una solución de 3-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dioxidotiochromeno[4,3-c]pirazol-1(4H)-il]benzonitrilo (0.3 g, 0.69 mmol) en EtOH (20 mi) se agrega la solución al 50% de hidroxilamina acuosa (0.14 mi, 2.07 mmol). La masa de reacción se calienta a 85CC durante 12 horas. El solvente se elimina completamente bajo presión reducida para dar 150 mg (89%) del compuesto del título como un sólido blanco.
EM (ESI+): 468.0.
INTERMEDIO L.5 1 -í3-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil1-1 ,4-dihidrot¡ocromenor4,3- clpirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo A una solución de ácido 3-[3-(etoxicarbonil)-5,5-dioxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1 (4H)-il] benzoico (200 mg, 0.485 mmol) en EtOAc se agrega hidrazido acético (35 mg, 0.485 mmol) en nitrógeno. Luego TEA (0.2 mi, 1.45 mmol) y anhídrido cíclico ácido fosfonico de propano (0.7 mi, 1.2 mmol) se agrega a la mezcla de reacción a 0°C en nitrógeno. La mezcla de reacción se refluye a 80°C durante 12 h después de la cual es diluido con EtOAC y lavado con solución de Na2C03 10% acuosa. La capa orgánica es separada, secada sobre Na2S04 y concentrada a presión reducida. El residuo sólido es purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (1.5% MeOH en DCM) para dar el compuesto del título.
EM (ESI+): 451.2.
INTERMEDIO L.6 1-r3-(6-metil-1.3.4-tiadiazol-2-il)fen¡n-1.4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol- 3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo A una solución de ácido 3-[3-(etoxicarbonil)-5,5-dioxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1 (4H)-il] benzoico (0.4 mg, 0.97 mmol) en EtOAc se agrega hidrazido acético (72 mg, 0.97 mmol) en nitrógeno. Luego TEA (0.4 mi, 2.93 mmol), reactivo de Lawssen (0.6 g, 1.46 mmol) y anhídrido cíclico ácido fosfónico de propano (2 mi, 2.93 mmol) se agrega a la masa de reacción a 0°C en nitrógeno. La mezcla de reacción se refluye a 80°C durante 12 horas después de la cual se añade EtOAC. La capa orgánica es lavada con a2CO3 acuosa 10% y secada sobre Na2SO4 y concentrada a presión reducida. El material crudo obtenido es purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (1.5% MeOH en DCM) para dar el compuesto del título.
EM (ESI+): 467.0.
PROCEDIMIENTO M INTERMEDIO M.1 1-(6-oxo-1,6-d¡hidropiridin-3-il)-1,4-dihidrotienof3',2':5,61tiopiranr4,3- clpirazol-3-carboxilato de etilo A una suspensión de 1-(6-metoxipiridin-3-il)-1 ,4-dihidrotieno [3',2':5,6] tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (200 mg, 0.535 mmol) y sodio yoduro (80 mg, 0.535 mmol) en ACN seco se agrega trimetilsilil cloruro (350 mg, 3.22 mmol) a RT en nitrógeno. La masa de reacción se calienta a 80°C durante 48 horas bajo nitrógeno después de lo cual se enfría a 0°C. La mezcla de reacción se diluye con solución acuosa saturada de Na2C03 y solución de sodiotiosulfato y se agita durante 0.5 horas. El sólido precipitado se filtra a través de vacío, se lava con agua y se seca durante la noche para dar 190 mg (98%) del compuesto del título.
EM (ESI+): 360.0.
INTERMEDIO M.2 1-(6-oxo-1 ,6-d¡hidropiridin-3-il)-1,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol-3- carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AN, 1-(6-oxo- 1 ,6-dihidropiridin-3-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo es obtenido de 1-(6-metoxipiridin-3-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato para dar 230 mg (69%) del compuesto del título.
EM (ESI+): 354.2 PROCEDIMIENTO N INTERMEDIO N.1 1 -(1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-1.4- dihidrotienor3',2':5,61tiopiranof4,3-cTpirazol-3-carboxilato de etilo A una solución de 1-(6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-1 ,4-dihidrotienoíS'^'iS.ejtiopirano^.S-clpirazol-S-carboxilato de etilo (75 mg, 0.208 mmol) en agua/DCM (1 :2) es agregado tetrabutilamonio bromuro (0.135 g, 0.417 mmol), hidróxido de sodio (17 mg, 0.417 mmol) y metilo yoduro (0.13 mi, 2.08 mmol). La masa de reacción es agitada a RT durante 12 horas después de lo cual la mezcla de reacción es diluida con DCM y lavada con agua. La capa orgánica es separada, secada sobre Na2S0 , concentrada bajo presión reducida y purificada mediante cromatografía de columna de gel de sílice (5% MeOH en DCM) para dar el compuesto del título.
EM (ESI+): 374.0.
INTERMEDIO N.2 1-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1,4-dihidrotiocromenor4,3- clpirazol-3-carboxilato de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento N, se obtiene 1-(1-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]p¡razol-3-carboxilato de 1-(6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c] pirazol-3-carboxilato para dar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.25 (m, 1 H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.50-6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.32-1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 368.2.
INTERMEDIO Q.1 1-(3-r(terc-butox¡carbonil)amino1fenil)-1.4-dihidrot'iocromenor4,3- clpirazol-3-carboxilato 5.5-dióxido de etilo A una solución de ácido 3-[3-(etoxicarbonil)-5,5-dioxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1 (4H)-il]benzoico (500 mg, 1.21 mmol) en terc-butanol:DMF (8:2) se agrega TEA (0.68 mi, 4.85 mmol) en nitrógeno seguido de difenilfosfonilazida (0.4 mi, 1.82 mmol). Entonces se calienta a 60°C durante 20 minutos y aumenta lentamente a 100°C en donde se calienta durante 2 h. Después de este tiempo, los solventes se evaporan bajo presión reducida, diluyen con agua y extraen con etilacetato. Se separa la capa orgánica, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice (20% EtOAc, éter de petróleo) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
EM (ESI+): 484.0.
INTERMEDIO 0.2 1-(3-f(fenoxicarbonil)amino1fenil>-1.4-dihidrotiocromenor4.3-c1pirazol-3- carboxilato 5,5-dióxido de etilo A una solución de 1-(3-aminofenil)-1 ,4-dih¡drot¡ocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido clorhidrato (100 mg, 0.243 mmol) en THF (10 mi) se agregan 2,4,6 colidina (0.06 mi, 0.487 mmol), fenilcloroformiato (0.04 mi, 0.365 mmol) entonces se agita a RT durante 18 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción es concentrada bajo presión reducida, diluida con agua y extraída con EtOAc. La capa orgánica es separada, lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 y concentrada bajo presión reducida para producir 100 mg del compuesto del titulo.
EM (ESI +):504.0.
INTERMEDIO 0.3 1-(3-f(morfolin-4-¡lcarbonihamino]fenil)-1,4-dihidrotiocromenor4,3- clpirazol-3-carboxílato 5.5-dióxido de etilo Una mezcla de 1-{3-[(fenoxicarbonil)amino]fenil}-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo (100 mg, 0.198 mmol), morfolina (0.03 mi, 0.3 mmol), trietilamina (0.03 mi, 0.3 mmol) en N-metil-2-pirrolidona se calienta bajo irradiación de microondas durante 15 minutos a 55°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se agitó durante otra hora. El precipitado se filtra y se seca al vacío para dar 80 mg (81%) del compuesto del título.
EM (ESI +): 497.2.
INTERMEDIO 0.4 6-ciano-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-clpirazol-3-carboxilato de etilo 6-Bromo-l -fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (200 mg, 0.483 mmol) en DMF/agua (10:1 , 4.4 mi) es tomado en un tubo sellado y purgado con nitrógeno durante 10 min. Cianuro de zinc (64 mg, 0.545 mmol), Pd2 (dba)3 (18 mg, 0.019 mmol) y s-fos (20 mg, 0.483 mmol) luego se agregan y calientan a 120°C durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción es diluida con DCM, filtrada a través de almohadilla de celite, lavada con agua, secada sobre Na2S04 y concentrada bajo presión reducida para dar 200 mg del compuesto del título.
H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.74-7.72 (m, 1 H), 7.60-7.55 1 H), 4.40 (s, 2H), 4.36-4.31 (m, 2H), 1.33-1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H) EM (ESI+): 362.2.
PROCEDIMIENTO P INTERMEDIO P.1 6-metoxi-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol-3-carboxilato 5.5- dióxido de etilo Una solución de 6-metoxi-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (0.30 g, 0.81 mmol) en ácido acético (5 mi) se calienta a 100°C en nitrógeno. Peróxido de hidrógeno 30% en agua (0.5 mi, 3.6 mmol, 4.5 eq) se agrega y la mezcla de reacción se calienta durante 30 minutos. Después de 30 minutos, se elimina el solvente bajo presión reducida. Una solución acuosa de NaHC03 10% se añade al residuo. Después de 15 minutos con agitación, el sólido obtenido es filtrado entonces y secado para producir 0.26 g (79%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.63-7.58 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 7.92 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.08 Hz, 3H).
EM (ESI+): 399.0. HPLC (diag. máx) 94.0%; Rt 4.17 min.
INTERMEDIO P.2 6-metoxi-1 -metil-1 ,4-d¡h¡drotiocromenof4,3-c1pirazol-3-carboxilato 5.5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 6-metoxi-1 -metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 6-metox¡-1 -metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir el compuesto del título. 1H RMN (D SO-d6, 400 MHz): d 7.78 (t, J = 8.16 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.44 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1 .31 (t, J = 7.12 Hz, 3H).
EM (ESI+): 337.0. HPLC (diag. máx) 96.5%; Rt 4.01 min.
INTERMEDIO P.3 1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromenor4.3-c1pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]p¡razol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir el compuesto del titulo. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.03-8.01 (m, 1 H), 7.68-7.62 (m, 4H), 7.59-7.52 (m, 3H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1 .33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 369.0. HPLC (diag. máx) 96.9%; Rt 4.42 min.
INTERMEDIO P.4 1-metil-1 ,4-dihidrotiocromenor4l3-c1pirazol-3-carboxilato 5.5-dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir el compuesto del título. 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.07-8.02 (m, 2H), 7.91 -7.87 (m, 1 H), 7.75-7.71 (m, 1 H), 4.88 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.29 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 307.0. HPLC (diag. máx) 96.6%; Rt 3.25 min INTERMEDIO P.5 1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 1.0 g (90%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 14.6 (s, 1 H), 8.06-7.93 (m, 2H), 7.88-7.78 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1 H), 4.88 (s, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 3H).
EM (ESI+): 293.0 HPLC (diag. máx) 93.1 %; Rt 3.19 min.
INTERMEDIO P.6 7-metoxi-1 -metil-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c|pirazol-3-carboxilato 5.5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 7-metoxi-1 -metil-1 , 4-dihidrotiocromeno[4,3-c]p¡razol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 7-metoxi-1 -metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.49 g (87%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 10.20 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.43-7.40 (m, 1 H), 4.85 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 337.0. HPLC (diag. máx) 98.7%; Rt 3.55 min.
INTERMEDIO P.7 7-metoxi-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 7-metoxi-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 7-metoxi-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 1.01 g (85%) del compuesto del titulo. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.65-7.62 (m, 3H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 8.8 Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 399.0. HPLC (diag. máx) 98.0%; Rt 4.63 min.
INTERMEDIO P.8 1 -f 3-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol-3-carboxilato 5,5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(3-metilfenil)-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(3-metilfenil)-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 1.01 g (97%) del compuesto del título.
H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.02 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1 .3 Hz, 1 H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 383.0. HPLC (diag. máx) 97.3%; Rt 4.85 min.
INTERMEDIO P.9 1 -(4-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-ctoirazol-3-carboxilato 5,5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(4-metilfenil)-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(4-metilfenil)-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 1.1 g (92%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.01 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 4H), 6.84 (s, 1 H), 4.97 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 383.0. HPLC (diag. máx) 97.5%; Rt 4.77 min.
INTERMEDIO P.10 1-(5-fluoro-2-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(5-fluoro-2-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(5-fluoro-2-metilfenilo)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.7 g (92%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.03 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.1 Hz, H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.54-7.50 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 401 .0. HPLC (diag. máx) 98.4%; Rt 4.71 min.
INTERMEDIO P.11 1 -(3-metoxifenil)-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato 5,5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(3-metoxifenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(3-metoxifenil)-1 ,4-dihidrot¡ocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.625 g (88%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.03-8.01 (m, 1 H), 7.66-7.58 (m, 1 H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.15-7.13 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 399.0. HPLC (diag. máx) 92.3%; Rt 4.55 min.
INTERMEDIO P.12 1 -(4-metoxifenil)-1 ,4-dihidrot¡ocromeno[4,3-c1pirazol-3-carboxilato 5.5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(4-metoxifenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(4-metox¡fenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 1.0 g (82%) del compuesto del título.
H RMN (DMS0-d6, 400MHz) d 8.02-8.00 (m, 1 H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.86-6.84 (m, 1 H), 4.97 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1 .33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 399.0. HPLC (diag. máx) 95.4%; Rt 4.49 min.
INTERMEDIO P.13 1 -piridin-2-il-1.4-dihidrotiocromenor4.3-c1pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1 -piridin-2-il-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-piridin-2-il-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir el compuesto del título.
'H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.55-8.54 (m, 1 H), 8.24-8.20 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70-7.57 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 370.0. HPLC (diag. máx) 97.9%; Rt 3.76 min.
INTERMEDIO P.14 1 -ciclohexil-1 ,4-dihidrotiocromenof413-c1pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-ciclohexil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-ciclohexil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 1.1 g (92%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.85 (s, 2H), 4.76-4.71 (m, 1 H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02-1.82 (m, 6H), 1.70 - 1.67 (m, 1 H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 375.0. HPLC (diag. máx) 98.5%; Rt 4.91 min.
INTERMEDIO P.15 6-bromo-1 -metil-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato 5.5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 6-bromo- 1 -metil-1 ,4-dihidrotíocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 6-bromo-1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir el compuesto del título.
H RMN (400MHz, DMSO-d6, 400MHz) d 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 386.0. HPLC (diag. máx) 98.7%; Rt 3.80 min.
INTERMEDIO P.16 6-fluoro-1 -metil-1 ,4-dih¡drotiocromenor4,3-c|pirazol-3-carboxilato 5,5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 6-fluoro-1- 1-metil-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 6-fluoro-1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.94-7.85 (m, 1 H), 7.59-7.54 (m, 1 H), 4.97 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 325.0. HPLC (diag. máx) 98.7%; Rt 3.45 min.
INTERMEDIO P.17 6-fluoro-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol-3-carboxílato 5.5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 6-fluoro-1-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 6-fluoro-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.65-7.57 (m, 4H), 7.52-7.45 (m, 3H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 387.0. HPLC (diag. máx) 97.9%; Rt 4.55 min.
INTERMEDIO P.18 8-fluoro-1 -metil-1 ,4-d¡hidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato 5,5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 8-fluoro-1-1 -metil-1 , 4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 8-fluoro-1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir el compuesto del título. 1H RMN (D SO-d6, 400MHz) d 10.2 (brs, 1 H), 8.1 1-8.08 (m, 1 H), 7.91 (dd, J = 9.9 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.60-7.55 (m, 1 H), 4.90 (m, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 325.0.
INTERMEDIO P.19 8-fluoro-1-fenil-1.4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato 5,5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 8-fluoro-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 8-fluoro-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.71 g (73%) del compuesto del título.
H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.12-8.09 (m, 1 H), 7.70-7.49 (m, 1 H), 6.42 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 5.02 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1 33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 387.0. HPLC (diag. máx) 98.6%; Rt 4.71 min.
INTERMEDIO P.20 6-bromo-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromenof4.3-c1p¡razol-3-carboxilato 5,5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 6-bromo-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 6-bromo-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.4 g (79%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI+): 448.0. HPLC (diag. máx) 99.2%; Rt 4.84 min.
INTERMEDIO P.21 1 -(2-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromenor4.3-c1pirazol-3-carboxilato 5,5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(2-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(2-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.62 g (88%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.01 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 6H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.37-4.34 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 383.0. HPLC (diag. máx) 96.7%; Rt 5.85 min.
INTERMEDIO P.22 1 -(2-bromofenil)-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c|pirazol-3-carboxilato 5.5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(2-bromofen¡l)-1 ,4-d¡hidrot¡ocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(2-bromofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.55 g (82%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.03 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1 .6 Hz, 1 H), 7.73-7.58 (m, 4H), 6.76 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.08-4.97 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI+): 448.0. HPLC (diag. máx) 97.6%; Rt 4.61 min.
INTERMEDIO P.23 1-(2-fluorofenin-1.4-dihidrotiocromenor4.3-c1pirazol-3-carboxilato 5,5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(2-fluorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(2-fluorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.65 g (78%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.04 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.81 -7.53 (m, 6H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 387.0. HPLC (diag. máx) 97.4%; Rt 4.43 min.
INTERMEDIO P.24 1 -(2-clorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromenor4.3-c1pirazol-3-carboxilato 5,5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(2-clorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(2-clorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.74 g (90%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.04-8.02 (m, 1 H), 7.85-7.73 (m, 3H), 7.70-7.56 (m, 3H), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.03-4.97 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 403.0. HPLC (diag. máx) 99.1 %; Rt 5.94 min.
INTERMEDIO P.25 1-r2-(metilsulfonil)fen¡n-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-[2-(metilsulfonil)fenil]-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(2-clorofenil)-1,4-dihidrot¡ocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.5 g (71%) del compuesto del titulo. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.30-8.28 (m, 1 H), 8.03-7.94 (m, 3H), 7.64-7.56 (m, 3H), 6.60 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 447.0. HPLC (diag. máx) 97.7%; Rt 3.98 min.
INTERMEDIO P.26 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,4-dihidrotiocromenoi4,3-clpirazol-3- carboxilato 5,5-dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,4-dih¡drotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.2 g (93%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.01 (dd, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 4.96 (m, 2H), 4.38-4.33 (m, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 427.0. HPLC (diag. máx) 96.3%; Rt 4.45 min.
INTERMEDIO P.27 1 -(2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)-1.4-dih¡drotiocromenor4,3-c1pirazol-3- carboxilato 5,5-dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.38 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.64-7.52 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 440.0. HPLC (diag. máx) 95.5%; Rt 4.31 min.
INTERMEDIO P.28 1 -(3-bromofenil)-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol-3-carboxilato 5.5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.417 g (86%) del compuesto del título.
H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.88-7.87 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.39-4.36 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI+): 448.0. HPLC (diag. máx) 96.9%; Rt 4.91 min.
INTERMEDIO P.29 1 -(3-clorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromenof4.3-c1pirazol-3-carboxilato 5.5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(3-clorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(3-clorofenil)-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.39 g (79%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.05-8.03 (m, 1 H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.50-7.47 (m, 1 H), 6.91 -6.88 (m, 1 H), 4.99 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
EM (ESI+): 403.0. HPLC (diag. máx) 97.7%; Rt 4.84 min.
INTERMEDIO P.30 1 -(4-bromofenil)-1 ,4-dihidrotiocromenor4.3-c1pirazol-3-carboxilato 5,5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(4-bromofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(4-bromofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.3 g (85%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.04-8.02 (m, 1 H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1 H), 4.98 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1 .33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
E (ESI+): 448.0. HPLC (diag. máx) 99.7%; Rt 4.90 min INTERMEDIO P.31 1 -(4-fluorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol-3-carboxilato 5.5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(4-fluorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(4-fluorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.38 g (94%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.03 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 2H), 6.85-6.83 (m, 1 H), 4.98 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 387.0. HPLC (diag. máx) 98.6%; Rt 4.54 min.
INTERMEDIO P.32 1 -(4-clorofenil)-1.4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato 5,5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(4-clorofenil)-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(4-clorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.32 g (84%) del compuesto del título.
H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.04-8.02 (m, 2H), 7.71 -7.57 (m, 5H), 6.91-6.89 (m, 1 H), 4.98 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 403.0. HPLC (diag. máx) 97.3%; Rt 4.82 min.
INTERMEDIO P.33 1-(4-isopropilfenil)-1,4-dihidrotiocromenof4,3-cTpirazol-3-carboxilato 5,5- dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(4-isopropilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(4-isopropilfenil)-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.6 g (79%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.02 (q, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.51 -7.43 (m, 4H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06-3.03 (m, 1 H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EM (ESI+): 41 1.0. HPLC (diag. máx) 98.2%; FU 6.79 min.
INTERMEDIO P.34 1-(4-metilp¡ridin-3-il)-1.4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(4-metilpiridin-3-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(4-metilpiridin-3-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.3 g (83%) del compuesto del titulo.
H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.66-7.57 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.97 (s 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 384.0. HPLC (diag. máx) 96.1 %;Rt 4.13 min.
INTERMEDIO P.35 1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)-1,4-d¡h¡drotiocromenor4,3-c1p¡razol-3- carboxilato 5,5-dióxido de etilo Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento P, 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato 5,5-dióxido de etilo es obtenido de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo y peróxido de hidrógeno para producir 0.6 g (91 %) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 8.06-8.04 (m, 1 H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 1 H), 5.09-5.04 (m, 1 H), 4.86 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 3H), 2.21 -2.11 (m, 2H), 2.02-1 .99 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI+): 377.0. HPLC (diag. máx) 94.4%; Rt 3.61 min.
INTERMEDIO P.80 5,5-dióxido de 1 -piridin-3-il-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3- carboxilato de etilo A una solución de 5,5-dióxido de 1-(1-oxidopiridin-3-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (300 mg, 0.78 mmoles) en 15 mi de ácido acético glacial se agrega polvo de hierro (175 mg, 3.12 mmoles). La masa de reacción se calienta a 85°C durante 1 h bajo nitrógeno. El avance de la reacción se verifica por CCD. El solvente se separa por completo bajo presión reducida. El material crudo obtenido se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa y se seca utilizando sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.85-8.84 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.79-8.78 (m, 1 H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.70-7.59 (m, 3H), 6.87-6.85 (d, J = 7.84 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2H), 4.40-4.35 (q, 2H), 1.35-1.32 (t, J = 7.12 Hz, 3H), MS (ESI+): 370.2 . HPLC (diag. máx): 97.29%; tiempo de retención 3.24 min.
INTERMEDIO P.81 5.5-dióxido de 1-fenil-1 ,4-dihidropirazolof3',4':4,51-tiopiranor3.2-c1piridin- 3-carboxilato de etilo A una solución de 5,5,8-trióxido de 1-fenil-1 ,4-dihidropirazolo[3',4':4,5]tiopirano[3,2-c]piridin-3-carboxilato de etilo (0.1 g, 0.259 mmoles) en ácido acético glacial se agrega polvo de hierro (58 mg, 1.038 mmoles) bajo nitrógeno y la masa de reacción se calienta a 85°C durante 1 h. La masa de reacción se concentra completamente bajo presión reducida y se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca utilizando sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 80 mg, 83% de rendimiento del compuesto del título 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d = 8.85-8.84 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.38-4.36 (q, 2H), 1.35-1.32 (t, J = 7.12 Hz, 3H). MS (ESI+): 370.0.
PROCEDIMIENTO Q INTERMEDIO Q.1 5.5-dióxido de 1-ri-ter-butiloxicarbonil)piperidin-4-¡n-1.4- dihidrotiocromenor4.3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo A una solución de 1-[1-ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (3.05 g, 6.88 mmoles; 1 equivalente) en 36.6 mi de DCM a 0°C se agrega ácido 3-cloroperoxibenzoico (2.97 g; 17.19 mmoles; 2.5 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Se agrega DCM y la fase orgánica se lava 3 veces con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se seca sobre MgS04 y después se concentra para proporcionar 2.8 g (86%) del compuesto del título. HPLC (diag. máx) 64.9%; tiempo de retención 4.90 min. MS (ESI-): 474.3.
Los intermedios descritos a continuación se obtienen siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento Q INTERMEDIO Q.25 5.5-dióxido de 7-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)-1.4- dihidrop¡razolof3'.4':4.51tiopiranor3.2-din .31tiazol-3-carboxilato de etilo A una suspensión fina de 5,5-dióxido de 7-[(ter-butoxicarbonil)amino]-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)- ,4-dihidropirazoloIS'^'^.SltiopiranoIS^-dKI .Sltiazol-S-carboxilato de etilo (182 mg; 0.37 mmoles; 1.00 equivalentes) en 540 µ? de DCM se agrega TFA (180 µ?; 2.34 mmoles; 6.40 equivalentes). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche después de lo cual se agrega agua a la mezcla de reacción. El precipitado se lava con agua y después se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo blancuzco. 1H NMR (DMSO) d 8.34 (bs, 2H), 5.61-5.43 (m, 1 H), 4.91 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.52-3.35 (m, 2H), 3.20-1.87 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC (diag. máx) 95.1%; tiempo de retención 2.28 min. MS (ESI+): 398.7.
PROCEDIMIENTO R INTERMEDIO R.1 5,5-dióxido de 1 -r4-(hidrox¡metil)fen¡n-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3- c1pirazol-3-carboxilato de etilo A una solución de ácido 4-[3-(etoxicarbonil)-5,5-dioxotiocromeno[4,3-c]pirazol-1(4H)-il]benzoico (21.88 g; 53.05 mmoles; 1 equivalente) en 350 mi de THF se agrega trietilamina (14.71 mi; 106.11 mmoles; 2 equivalentes) seguido por cloroformiato de isobutilo (13.83 mi; 106.11 mmoles; 2 equivalentes) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se enfría a 0°C. Se agrega en porciones borohidruro de sodio (10 g; 265.27 mmoles; 5 equivalentes). Después de 5 horas se agregan 100 mi de THF y la mezcla de reacción se calienta a 35°C durante 1 día y después a temperatura ambiente durante 2 días. Se agrega 1 equivalente de borohidruro de sodio y después de 6 h de agitación la reacción se suspende por adición a gotas de agua a 0°C durante 12 h. El producto se extrae con EtOAc, las capas orgánicas se lavan con HCI 1 M (2 veces) y salmuera y después se secan sobre MgS04. Después de evaporación del solvente el residuo se toma en DCM y HCI 1 M.
El precipitado formado se separa por filtración y se recristaliza en DCE para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO- d6) d 8.05-8.02 (m, 1 H), 7.68-7.48 (m, 6H), 6.88-6.84 (m, 1 H), 5.76 (s, 2H), 4.99 (S, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 1 H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC (diag. máx) 68.2%; tiempo de retención 3.02 min. MS (ESI+): 398.9 Los compuestos descritos en lo siguiente se obtienen siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento R: Intermedio R.2: 5.5-dióxido de 1-r3-(hidroximetil)feniH-1,4- dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo PROCEDIMIENTO S INTERMEDIO S.1 5,5-dióxido del ácido 6-metoxi-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3- cÍpirazol-3-carboxílico A una solución de 5,5-dióxido de 6-metoxi-1-fen¡l-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (0.23 g, 0.57 mmoles) en 10 mi de THF se agrega una solución acuosa de NaOH (2.8 mi, 1 M, 2.85 mmoles, 5 equivalentes) a 0°C y la mezcla de reacción se agita durante 4 h. Se separa el solvente bajo presión reducida y se agrega una solución acuosa de HCI 1 M. El producto se extrae con EtOAc (2 veces). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 0.2 g (70%) del compuesto del título con un sólido blanco. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 13.5 (brs, 1 H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.88 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). MS (ESI+): 371.0. HPLC (diag. máx) 98.9%; tiempo de retención 3.30 min.
INTERMEDIO S.2 5,5-dióxido de ácido 6-metoxi-1-metil-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3- c|pirazol-3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 6-metoxi-1-metil-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 6-metoxi-1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.3 (bs, 1 H), 7.78 (t, J = 8.12 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.15 (s, 3H9, 3.92 (s, 3H). MS (ESI+): 390.0. HPLC (diag. máx) 96.3%; tiempo de retención 2.12 min.
INTERMEDIO S.3 5,5-dióxido de ácido 1-fenil-1 ,4-dihidriotiocromenor413-c1pirazol-3- carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-fenil-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.47 g (cuantitativo) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.5 (brs, 1 H), 8.01 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 5H), 7.55-7.51 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.64 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2H). MS (ESI+): 341.0. HPLC (diag. máx) 97.0%; tiempo de retención 3.48 min.
INTERMEDIO S.4 5,5-dióxido de ácido 1-metil-1.4-dihidrotiocromenor4.3-clpirazol-3- carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.69 g (94%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.32 (s, 1 H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.90-7.86 (m, 1 H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.86 (s, 2H), 4.27 (s, 3H). MS (ESI+): 279.0. HPLC (diag. máx) 95.4%; tiempo de retención 2.3 min.
INTERMEDIO S.5 5,5-dióxido de ácido 1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1-pirazol-3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.32 g (71%) del compuesto del título como un sólido blancuzco. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.81 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.85 (s, 2H). MS (ESI+): 265.0. HPLC (diag. máx) 93.5%; tiempo de retención 2.32 min.
INTERMEDIO S.6 5,5-dióxido de ácido 7-metoxi-1-metil-1.4-dihidrotiocromenor4.3- clpirazol-3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 7-metoxi-1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 7-metoxi-1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.34 g (89%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6> 400 MHz): d 13.26 (brs, 1 H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.91 (s, 3H). MS (ESI+): 309.0. HPLC (díag. máx) 99.4%; tiempo de retención 2.63 min.
INTERMEDIO S.7 5,5-dióxido de ácido 7-metoxi-1-fenil-1.4-d'ihidrotiocromenor4,4-c1pirazol- 3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 7-metoxi-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 7-metoxi-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.49 g (87%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.64-7.61 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.93 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI+): 371.0 HPLC (diag. máx) 97.9%; tiempo de retención 3.72 min.
INTERMEDIO S.8 5,5-dióxido del ácido 1-(3-metoxifenil)-1,4-d'ihidrotiocromenor4,3- clpirazol-3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(3-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-(3-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.70 g (83%) del compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.01 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.85-6.83 (m, 1 H), 4.96 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).MS (ESI+): 355.0 HPLC (diag. máx) 97.9%; tiempo de retención 3.85 min.
INTERMEDIO S.9 5,5-dióxido de ácido 1-(4-metilfenil)-1,4-dihidr¡otiocromenor4,3-c1pirazol- 3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(4-metoxifenil)-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-(4-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.88 g (95%) del compuesto del título como un sólido blancuzco. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.55 (brs, 1H), 8.01 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 4H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI+): 355.0 HPLC (diag. máx) 98.0%; tiempo de retención 3.84 min.
INTERMEDIO S.10 5.5-dióxido de ácido 1-(5-fluoro-2-metilfenil)-1,4-dihidriotiocromenof4,3- c1pirazol-3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(5-fluoro-2-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-(5-fluoro-2-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.54 g (96%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.62 (brs, 1H), 8.02 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66-7.47 (m, 5H), 6.74-6.72 (m, 1 H), 4.99 (s, 2H), 1.77 (s, 3H). MS (ESI+): 373.0 HPLC (diag. máx) 97.6%; tiempo de retención 3.84 min.
INTERMEDIO S.11 5.5-dióxido de ácido 1-(3-metoxifenil)-1,4-dihidriotiocromenor4,3- c1pirazol-3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(3-metoxifenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3- carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-(3-metoxifenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno- [4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.35 g (75%) del compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.01 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.02-7.00 (m, 1 H), 6.88-6.86 (m, 1 H), 4.96 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). MS (ESI+): 371.0 HPLC (diag. máx) 93.5%; tiempo de retención 3.62 min.
INTERMEDIO S.12 5,5-dióxido de ácido 1-(4-metoxifenil)-1.4-dihidr¡otiocromenoí4.3- clpirazol-3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(4-metoxifenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3- carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-(4-metoxifenil)-1 ,4-d¡hidrotiocromeno- [4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.83 g (99%) del compuesto del título como un sólido blancuzco. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.54 (brs, 1H), 8.00 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.4 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI+): 371.0 HPLC (diag. máx) 92.3%; tiempo de retención 3.57 min.
INTERMEDIO S.13 5.5-dióxido de ácido 1-piridin-2-il-1,4-d¡hidriotiocromenor4,3-clpirazol-3- carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-piridin-2-il-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-piridin-2-il-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.22 g (95%) del compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6> 400 MHz): d 13.68 (brs, 1 H), 8.54 (dd, J = 4.7 Hz, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.23 - 8.19 (m, 1 H), 8.00 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.69-7.56 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.95 (s, 2H). MS (ESI+): 342.0 HPLC (diag. máx) 98.0%; tiempo de retención 2.79 min.
INTERMEDIO S.14 5,5-dióxido de ácido 1-ciclohexil-1,4-dihidriotiocromenor4,3-c1pirazol-3- carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-ciclohexil-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-ciclohexil-1 ,4-dihidrot¡ocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.88 g (95%) del compuesto del titulo como un sólido blancuzco. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.34 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.72 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.04-1.82 (m, 8H), 1.70-1.67 (m, 1 H), 1.56-1.49 (m, 1 H). MS (ESI+): 347.0 HPLC (diag. máx) 98.8%; tiempo de retención 3.89 min.
INTERMEDIO S.15 5.5-dióxido de ácido 6-bromo-1-metil-1.4-dihidriotiocromenor4.3- clpirazol-3-carboxilico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 6-bromo-1-metil-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 6-bromo-1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.3 (brs, 1 H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.96 (s, 2H), 4.20 (s, 3H). MS (ESI+): 357.0 HPLC (diag. máx) 99.2%; tiempo de retención 2.89 min.
INTERMEDIO S.16 5.5-dióxido de ácido 1-metil-8-nitro-1.4-dihidriotiocromenor4.3-c1pirazol- 3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-metil-8-nitro-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-metil-8-nitro-1,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.088 g (72%) del compuesto del título como un sólido blancuzco. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.1 (brs, 1 H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.29 (s, 2H), 4.22 (s, 2H). MS (ESI+): 292.0 HPLC (diag. máx) 96.8%; tiempo de retención 3.55 min.
INTERMEDIO S.17 5,5-dióxido de ácido 6-fluoro-1-met¡l- l4-dihidriotiocromenof4l3-c1pirazol- 3-carboxílíco Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 6-fluoro-1-metil-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 6-fluoro-1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.24 g (77%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.3 (brs, 1 H), 7.93- 7.84 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.24 (s, 3H). MS (ESI+): 297.0 HPLC (diag. máx) 96.3%; tiempo de retención 2.46 min.
INTERMEDIO S.18 5.5-dióxido de ácido 6-fluoro-1-fen¡l-1,4-dihidriotiocromenor4,3-c1pirazol- 3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 6-fluoro-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 6-fluoro-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.29 g (78%) del compuesto del título. MS (ESI+): 359.0.
INTERMEDIO S.19 5,5-dióxido de ácido 8-fluoro-1-metil-1,4-dihidriotiocromenor4,3-c1pirazol- 3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 8-fluoro-1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 8-fluoro-1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.11-8.07 (m, 1 H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). MS (ESI+): 297.0.
INTERMEDIO S.20 5,5-dióxido de ácido 8-fluoro-1-fenil-1,4-dihidriotiocromenof4,3-clpirazol- 3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 8-fluoro-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 8-fluoro-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.12-8.08 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.43-6.40 (m, 1 H), 4.97 (s, 2H). MS (ESI+): 359.0.
INTERMEDIO S.21 5,5-dióxido de ácido 6-bromo-1-fenil-1 ,4-dihidriotiocromenor413-cTpirazol- 3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 6-bromo-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 6-bromo-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 13.6 (brs, 1 H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.25-7.13 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.9 Hz, 3H), MS /ESI+(: 420.0. HPLC (diag. máx) 97.8%; tiempo de retención 3.96 min.
INTERMEDIO S.22 Ácido 8-nitro-1-fenil-1.4-dihidriotiocromenor4.3-c1pirazol-3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene ácido 8-nitro-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 8-nitro-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.7 g (71 %) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.3 (brs, 1 H), 8.01-7.98 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7 65-7.59 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 4.40 (s, 2H). MS (ESI+): 354.0. HPLC (diag. máx) 93.2%; tiempo de retención 4.33 min.
INTERMEDIO S.23 5.5-dióxido de ácido 1-(2-met¡lfenil)-1,4-dihidr¡otiocromenor4,3-c1pirazol- 3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(2-metilfenil)-1 ,4-dihidrot¡ocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilico a partir de 5,5-dióxido de 1-(2-metilfenil)-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.4 g (85%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.6 (brs, 1 H), 8.00 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.63-7.48 (m, 6H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2H), 1.85 (s, 3H). MS (ESI+): 355.0. HPLC (diag. máx) 96.9%; tiempo de retención 3.74 min.
INTERMEDIO S.24 5.5-dióxido de ácido 1-(2-bromofenil)-1 4-dihidriotiocromenof4,3- clpirazol-3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5.5- dióxido de ácido 1-(2-bromofenil)-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-(2-bromofenil)-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.3 g (71%) del compuesto del título. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.6 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.73-7.58 (m, 4H), 6.66-6.64 (m, 1 H), 5.06- 4.95 (m, 2H). MS (ESI+): 420.0. HPLC (diag. máx) 98.0%; tiempo de retención 3.70 min.
INTERMEDIO S.25 5,5-dióxido de ácido 1-(2-fluorofenil)-1 ,4-dihidriotiocromenor4,3-c1pirazol- 3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(2-fluorofenil)-1 ,4-dihidrot¡ocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-(2-fluorofenil)-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.6 (brs, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.67-7.50 (m, 4H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz), 4.99 (d, J = 7.0 Hz, 2H). MS (ESI+): 359.0. HPLC (diag. máx) 99.0%; tiempo de retención 3.48 min.
INTERMEDIO S.26 5,5-dióxido de ácido 1-(2-clorofenil)-1.4-dihidriotiocromenof4.3-c1pirazol- 3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(2-clorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-(2-clorofenil)-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título. H NMR (DMSO-d6) 400 MHz): d 13.6 (brs, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.83-7.56 (m, 6H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.06-4.95 (m, 2H). MS (ESI+): 375.0. HPLC (diag. máx) 97.6%; tiempo de retención 3.65 min.
INTERMEDIO S.27 5,5-dióxido de ácido 1-[2-(metilsulfonil)fen¡n-1,4-dihidriotiocromenor4,3- c1pirazol-3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(2-(metilsulfonil)fenil]-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-[2-(metilsulfonil)fenil]-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.35 g (74%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.29 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.02-7.92 (m, 3H), 7.65-7.54 (m, 3H), 6.60 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2H), 3.42 (s, 3H). MS (ESI+): 419.0. HPLC (diag. máx) 96.6%; tiempo de retención 3.09 min.
INTERMEDIO S.28 5.5-dióxido de ácido 1-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1.4- dihidriotiocromenof4,3-c1pirazol-3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.15 g (97%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6l 400 MHz): d 13.5 (brs, 1 H), 8.00 (dd, J = 7.2 Hz, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.35- 4.34 (m, 4H). MS (ESI+): 399.0. HPLC (diag. máx) 96.4%; tiempo de retención 3.35 min.
INTERMEDIO S.29 5,5-dióxido de ácido 1-(2-metil-1.3-benzotiazol-6-il)-1,4- dihidriotiocromeno[4,3-c1pirazol-3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(2-metil-1 ,3-benzot¡azol-6-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3- c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-(2-metil-1 ,3-benzotiazol-6- il)-1 ,4-di idrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.090 g (79%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.6 (brs, 1 H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2H), 2.86 (s, 3H). MS (ESI+): 4 2.0. HPLC (diag. máx) 95.9%; tiempo de retención 3.24 min.
INTERMEDIO S.30 5,5-dióxido de ácido 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidriotiocromenor4,3- clpirazol-3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilico a partir de 5,5-dióxido de 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.29 g (88%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz): d 13.6 (brs, 1 H), 8.04-8.02 (m, 1 H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.67-7.50 (m, 4H), 6.91-6.89 (m, 1 H), 4.97 (s, 2H). MS (ESI+): 420.0. HPLC (diag. máx) 98.7%; tiempo de retención 3.95 min.
INTERMEDIO S.31 5,5-dióxido de ácido 1-(3-clorofenil)-1,4-dihidriotiocromenor4,3-c1pirazol- 3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(3-clorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-(3-clorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0.28 g (97%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): S 13.6 (brs, 1 H), 8.04-8.02 (m, 1 H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 1 H), 7.48-7.46 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1 H), 4.97 (s, 2H). MS (ESI+): 375.0. HPLC (diag. máx) 98.0%; tiempo de retención 5.87 min.
INTERMEDIO S.32 5,5-dióxido de ácido 1-(4-bromofenil)-1.4-dihidriotiocromenof4.3- clpirazol-3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(4-bromofenil)-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-(4-bromofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carbox¡lato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 13.6 (brs, 1 H), 8.03-8.01 (m, 1 H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.96 (s, 2H). MS (ESI+): 420.0. HPLC (diag. máx) 96.4%; tiempo de retención 4.03 min.
INTERMEDIO S.33 5.5-dióxido de ácido 1-(4-fluorofenil)-1 ,4-dihidriotiocromenof4,3-c1pirazol- 3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(4-fluorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-(4-fluorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 13.6 (brs, 1 H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.66-7.59 (m, 4H), 7.50-7.45 (m, 2H), 6.85-6.83 (m, 1 H), 4.96 (m, 2H). MS (ESI+): 359.0. HPLC (diag. máx) 99.0%; tiempo de retención 3.57 min.
INTERMEDIO S.34: 5,5-dióxido de ácido 1-(4-clorofenil)-1.4-dih¡driotiocromenor4,3-c1pirazol- 3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(4-clorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-(4-clorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 13.63 (m, 1 H), 8.04-8.02 (m, 1 H), 7.71-7.56 (m, 6H), 6.92-6.89 (m, 1 H), 4.96 (s, 2H). MS (ESI+): 343.0. HPLC (diag. máx) 98.5%; tiempo de retención 3.93 min.
INTERMEDIO S.35 5.5-dióxido de ácido 1-(4-isopropilfenil)-1.4-dihidriotiocromenor4,3- clpirazol-3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(4-isopropilfenil)-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilico a partir de 5,5-dióxido de 1-(4-isopropilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar 0:45 g (88%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.5 (brs, 1 H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 4H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.95 (s, 2H), 3.07-3.00 (m, 1 H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS (ESI+): 383.0. HPLC (diag. máx) 95.2%; tiempo de retención 4.56 min.
INTERMEDIO S.36 5,5-dióxido de ácido 1-(4-metilpiridin-3-il)-1,4-dihidriotiocromenor4,3- clpirazol-3-carboxilico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(4-metilpiridin-3-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-(4-metilpiridin)-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.65 (brs, 1 H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65-7.56 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 1 H), 4.95 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI+): 356.0. HPLC (diag. máx) 97.4%; tiempo de retención 3.22 min.
INTERMEDIO S.37 5.5-dióxido de ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,4- dihidriotiocromenof4,3-c1pirazol-3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento S, se obtiene 5,5-dióxido de ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir de 5,5-dióxido de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno-[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.3 (brs, 1 H), 8.04 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.74 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.07-5.02 (m, 1 H), 4.84 (s, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1 H), 2.17-2.12 (m, 2H). MS (ESI+): 349.0. HPLC (diag. máx) 94.6%; tiempo de retención 2.69 min.
Los compuestos descritos a continuación se obtienen siguiendo el procedimiento S. 365 mg (83%) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 13.3 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.15-8.13 (m, 1 H), 8.05-8.03 (m, 1 H), 7.88-7.86 (m, 1 H), 7.83-7.79 (m, 1 H), 7.69-7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88-6.86 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2H). MS (ESI+): 366.0 Intermedio S.46: 5.5-dióxido del ácido 1-r4-(metilsulfonil)fenin-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-clpirazol-3-carboxílico 200 mg (85%) del compuesto del título. MS (ESI-): 416.8. HPLC (diag. máx) 95.78%; tiempo de retención 3.00 min Intermedio S.47: 5,5-dióxido del ácido 1-r3-metilsulfonil)fenil)-1 ,4-d¡hidrotiocromenor4,3-c|pirazol-3-carboxílico 150 mg (80%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz): d 13.70 (bs, 1 H), 8.19-8.17 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.10-8.03 (m, 1 H), 7.69-7.59 (m, 4H), 6.93-6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2H), 3.32 (s, 3H). MS (ESI-): 416.8. HPLC (diag. máx) 96.98%; tiempo de retención 2.97 min Intermedio S.48: 5,5-dióxido del ácido f(dimetilamino)sulfonillfenil)-1 ,4-dihidrotiocromenof4t3-clpirazol-3-carboxílico 65 mg del compuesto de! título. MS (ESI+): 448.0 Intermedio S.49: 5,5-dióxido del ácido 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-piridin- 3-il-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol-3-carboxílico 50 mg, 77% de rendimiento del compuesto del título. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 13.66 (bs, 1 H), 8.84-8.83 (d, J = 5.12 Hz, 1 H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 3H), 7.60-7.58 (m, 2H), 5.10 (s, 2H). MS (ESI+): 342.0 Intermedio S.50: 5,5-dióxido del ácido 1-(6-metoxip¡rid¡n-3-il)-1 ,4-dihidrotiocromenor413-c1pirazol-3-carboxílico 170 mg (83%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.62 (bs, 1 H), 8.40-8.39 (m, 1 H), 8.04-8.02 (m, 1 H), 7.93-7.90 (dd, Ji = 2.7, 8.8 Hz, 1 H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.07-7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.97-6.94 (m, 1 H), 4.97 (s, 2H), 3.96 (s, 3H). MS (ESI-): 370.0. HPLC (diag. máx) 90.31 %; tiempo de retención 3.26 min.
Intermedio S.51 : ácido 1 -(4-carboxifenil)-1 ,4-dihidrotiocromenof4l3-c|pirazol-3-carboxílico 140 mg (75%) del compuesto del título.
MS (ESI+). 385.0.
Intermedio S.52: 5.5-dióxido del ácido 1 -(3-carboxifenil)-1.4-dihidrotiocromenor4,3-clpirazol-3-carbox¡lico MS (ESI+): 385.0. HPLC (diag. máx) 51.4%; tiempo de retención 2.58 min.
Intermedio S.53: 5.5-dióxido del ácido 1-r3-(aminocarbonil)feniP-1,4-d¡hidrotiocromenor4,3-c|pirazol-3-carboxíl¡co MS (ESI+) 384.0. HPLC (diag. máx): 41.6%; tiempo de retención 2.98 min.
Intermedio S.54: 5.5-dióxido del ácido 1-(3-f(4-metilpiperaz¡n-1 il)carboninfenil)-1l4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxílico 300 mg (77%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO- d6,400 ???) d = 13.40 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7.63-7.59 (m, 1 H), 7.54-7.52 (m, 1 H), 7.18-7.15 (m, 1 H), 6.81-6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2H). MS (ESI+): 381.2.
Intermedio S.67: 5.5-dióxido del ácido 1-(2-bencil-2H-indazol-4-il)-1.4-dihidrotiocromenor4,3-clpirazol-3-carboxílico 300 mg (77%) del compuesto del título. MS (ESI+): 471.2.
Intermedio S.68: 5.5-dióxido de 1-r3-[morfolin-4-ilcarbon¡naminolfenil|-1.4-dihidrotiocromenor4.3-c1pirazol-3-carboxilato 60 mg (79%) del compuesto del título.
Intermedio S.69: 5.5-dióxido del ácido 1-r3-(5-metil-1.3.4-oxadiazol-2-infenin-1.4-dihidrotiocromenor4.3-c1pirazol-3-carboxílico 20 mg del compuesto del título.
MS (ESI+): 423.0 Intermedio S.70: 5,5-dióxido de 1-r3-(5-metil-1.3.4-tiadiazol-2-il)fen¡n-1 ,4-dihidrotiocromenor4.3-c1pirazol-3-carboxílico 100 mg del compuesto del titulo. MS (ESI+): 371.0 Intermedio S.71 : 5,5-dióxido del ácido 1 -r3-83-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)fenin-114-dihidrotiocromenor4,3-cTpirazol-3-carboxílico 25 mg del compuesto del título.
MS (ESI+): 423.0 Intermedio S.72: 5,5dióxido del ácido 1-(3-f3-r(dimetilamino)metin-1 ,2,4-oxadiazol-5-il>fenil)-1 ,4-dihidrotiocromenor413-c1pirazol-3-carboxílico 100 mg del compuesto del título. MS (ESI+): 466.0 Intermedio S.73: 5,5-dióxido del ácido 1-{3-f3-(metoximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il1fenil)-1,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxílico 220 mg (78%) del compuesto del título. MS (ESI+): 453.0.
Intermedio S.74: 5,5-dióxido del ácido 1-r4-(1-metil-1-morfolin-4-iletil)fenin-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxílico 80 mg (89%) del compuesto del título como un sólido café (MS (ESI+): 466.32. HPLC (diag. máx) 91.0%; tiempo de retención 2.08 min.
Intermedio S.75: 5,5-dióxido del ácido 1 -r4-(1 ,1-dimetil-2-morfolin-4-iletil)fenin-1 ,4-dihidrotiocromenoF4,3-clpirazol-3-carboxílico 50 mg del compuesto del titulo. 1H NMR (DMSO-d6l 400 MHz.) 5 13.66 (bs, 1 H), 8.84-8.83 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 3H), 7.60- HO N-N 7.58 (m, 2H), 5.10 (s, 2H). MS (ESI+): 342.0.
Intermedio S.109: 5.5-dióxido del ácido 1-fenil-1 ,4-dihidrotienor3',2':5,61tiopiranor4.3-c1pirazol-3-carboxílico 220 mg (82%) del compuesto del título. H NMR (DMSO-d6, 400 ???,) d 13.57 (bs, 1 H), 8.01-8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.66-7.58 (m, 5H), 6.34-6.32 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2H). MS (ESI+): 347.0. HPLC (diag. máx) 97.07%: tiempo de retención 3.43 min.
Intermedio S.110: 5,5-dióxido del ácido 1 -(1 -metil-6-oxo-1.6-dih¡dropiridin-3-il)-1.4-dihidrotienor3'.2':5,61tienopiranor4,3-c1pirazol-3-carboxílico 25 mg (89%) del compuesto del título. MS (ESI+): 378.0.
Intermedio S.111 : 5,5-dióxido del ácido 1 -ciclohexil-1 ,4-dihidrotienor3'.2':5,61tiopiranor4,3-c1pirazol-3-carboxilico INTERMEDIO S.118 5,5-dióxido de ácido 6-(aminocarbonil)-1-fenil-1,4-dihidrotiocromenor4,3- clpirazol-3-carboxílico A una solución de 5,5-dióxido de 6-ciano-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0.254 mmoles) en 10 mi de EtOH se agrega una solución acuosa de NaOH (10%, 1 mi) y 2 mi de peróxido de hidrógeno 30% a 100°C y se continúa el calentamiento durante otras 2 h. La mezcla de reacción se evapora bajo vacío, se acidifica con HCI 1.5 N y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI+): 384.0.
PROCEDIMIENTO T INTERMEDIO T.1 1-metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-8-nitro-1,4-dihidrotiocromenor4,3- clpirazol A ácido 1-metil-8-nitro-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico (0.088 g, 0.30 mmoles) en THF se agrega trietilamina (0.13 mi, 0.9 mmoles, 3 equivalentes), seguido por 50% de T3P (anhídrido de ácido propanfosfónico) en EtOAc (0.50 mi, 0.81 mmoles, 2.7 equivalentes). La mezcla de reacción se enfría a 0°C y después se agrega morfolina (0.38 mi, 0.60 mmoles, 2 equivalentes) y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Posteriormente el solvente se separa bajo vacío y el residuo se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con NaHC03 10%, seguido por salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío para proporcionar 0.084 g (77%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 ???,) d 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.20 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 3.95 (brs, 2H), 3.63 (brs, 6H). MS (ESI+): 359.0. HPLC (diag. máx) 96.9%; tiempo de retención 3.78 min.
INTERMEDIO T.2 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-8-nitro-1-fenil-1.4-dihidrotiocromenor4,3- clpirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento G, se obtiene 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-8-nitro-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de ácido 8-nitro-1 -fenil-1 , 4-dihidrotiocromeno[4, 3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar 0.628 g (79%) del compuesto del título. MS (ESI+): 423.0.
Los intermedios descritos más adelante se obtienen siguiendo el procedimiento T.
Los intermedios descritos a continuación se obtienen siguiendo el procedimiento AA descrito más adelante.
Los intermedios descritos a continuación se sintetizan siguiendo el procedimiento AC, descrito más adelante.
PROCEDIMIENTO W INTERMEDIO W.1 Metanosulfonato de 4-r3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5.5- dioxidotiocromenor4,3-c1pirazol-1(4H)-¡nbencilo A una solución de {4-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dioxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1(4H9-il]fenil}metanol (300 mg; 0.68 mmoles; 1 equivalente) en 15 mi de DCM se agrega trietilamina (190.28 µ?; 1.37 mmoles; 2 equivalentes) y cloruro de metansulfonilo (105.67 µ?; 1.37 mmoles; 2 equivalentes) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se detiene por adición de agua y el producto se extrae con DCM. Las capas orgánicas se secan sobre MgS04 y el solvente se evapora para proporcionar 400 mg (cuantitativo) del compuesto del título como un aceite de color beige. Se utiliza en los siguientes pasos sin purificación adicional. MS (ESI+): 518.0.
INTERMEDIO W.2 Metansulfonato de 3-f3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dioxidot¡ocromenof4,3- c|pirazol-1(4H)-inbencilo Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento W (nuevo: formación de mesilato), se obtienen el metansulfonato de 3-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dioxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1(4H)-il]bencilo a partir de {4-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dioxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1 (4H)-il]fenil}metanol para proporcionar 1.85 g (cuantitativo) del compuesto del título. HPLC (diag. máx) 62.6%; tiempo de retención 3.69 min. HPLC (diag. máx) 78.4%; tiempo de retención 3.66 min. MS (ESI+): 517.9.
Los compuestos descritos a continuación se obtienen siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AM descrito más adelante PROCEDIMIENTO Y INTERMEDIO Y.1 4-Hidrazinopiperidina (clorhidrato) A 4-[2-(terbutoxicarbonil)hidrazino]piper¡din-1-carboxilato de terbutilo (15 g; 47.56 mmoles; 1 equivalente) en 100 mi de DCM se agrega una solución de cloruro de hidrógeno en 1.4-dioxano (30 mi; 4 M; 120 mmoles; 2.52 equivalentes). La mezcla de reacción se agita durante 2h a temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. El sólido que se obtiene se seca bajo vacío para proporcionar 9.1 g (100%) del compuesto del título como un polvo blanco. 1H NMR (300 Mhz, DMSO) d 9.26-9.06 (m, 2H), 7.95 (bs, 5H), 3.39-3.05 (m, 3H), 3.02-2.69 (m, 2H), 2.21-1.95 (m, 2H), 1.84-1.61 (m, 2H).
Los compuestos descritos a continuación se obtienen siguiendo el procedimiento indicado en el procedimiento Y PROCEDIMIENTO Z INTERMEDIO Z.1 5,5-dióxido de 1 -G1 -(2-cloroetil)piperidin-4-in-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4- dihidrotiocromenoí4,3-c)pirazol Una suspensión de clorhidrato de 5,5-dióxido de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-piperidin-4-il-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol (100 mg; 0.23 mmoles; 1 equivalente), cloroacetaldehído (31.13 mg; 0.24 mmoles; 1.1 equivalentes) en 4.2 mi de DCE se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (229.27 mg; 1.08 mmoles; 1.4 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con DCM y la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 y después se seca en MgS0 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo a partir de 100% a 30% de AcOEt y MeOH para proporcionar después la concentración de las fracciones deseadas del compuesto del título como un aceite café. HPLC (diag. máx) 89.6%; tiempo de retención 2.33 min.
Los intermedios descritos a continuación se obtienen siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento Z INTERMEDIO Z.19 3-f3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dioxidotíocromenor4,3-c1pirazol-1 (4H)- fenol A una solución de 5,5-dióxido de 1-[3-(benciloxi)fenil]-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol (8 g, 155 mmoles) en 500 mi de MeOH se agregan 0.5 g de 10% de Pd/C y la mezcla de reacción se hidrogena a una presión de 12 kg/cm2 de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 h en una autoclave. El catalizador se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra para proporcionar 4.9 g (89%) del compuesto del título como un sólido café. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 10.08 (s, 1 H), 8.02-8.00 (dd, J = 2.4, 3.2 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.42-7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.88 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.56 (s, 2H). MS (ESI+): 426.0. HPLC (diag. máx): 96%, Tiempo de retención 3.25 min.
INTERMEDIO Z.20 5,5-dióxido de 1-(6-f(acetiloxi)metinpiridin-3-il)-1,4- dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-3-carboxilato de etilo Una solución de 637 mg de 5,5-dióxido de 1-(1-oxidopiridin-3-il)-1 ,4-dihidrocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo en 30 mi de anhídrido acético se calienta a 130°C durante 2 h bajo nitrógeno. Después de completar la reacción, la masa de reacción se concentra bajo presión reducida y se tritura en agua, se filtra y se seca para proporcionar 700 mg (99%) del compuesto del título. MS (ESI+): 442.0.
INTERMEDIO Z.21 3-r3-(morfol¡n-4-ilcarbonil)-5.5-dióxidotiocromenof4l3-c1pirazol-1 (4H)- ¡nanilina Se toman 5,5-dióxido de 1-(3-bromofen¡l)-3-(morfolin-4-¡lcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol (0.15 g, 0.308 mmoles), acetato de cobre (6 mg, 0.03 mmoles), carbonato de cesio (200 mg, 0.616 mmoles) y acetil acetona (13 µ?, 0.123 mmoles), DMF se purgan con NH3 gaseoso. La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 24 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna (EtOAc 100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido café claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.99-7.97 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1 H), 7.24-7.20 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.75-6.73 (d, J = 9.32 Hz, 1 H), 6.58-6.56 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.66 (m, 6H), MS (ESI+): 425.0. HPLC (diag. máx): 94.69%; Tiempo de retención 2.65 min.
INTERMEDIO Z.22 5,5-dióxido de 7-(acetilamino)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,4- dihidropirazolof3',4':4,5ltiopiranof3,2.d1f1.31-tiazol-3-carboxilato de etilo A una suspensión de 5,5-dióxido de 7-amino-1-(tetrahidro-2H-piran^-ilJ-l^-dihidropirazolofS'^ .SltiopiranolS^-dKI .Sltiazol-S-carboxilato de etilo (71 mg¡ 0.18 mmoles; 1 equivalente) y trietilamina (98.8 µ?; 0.71 mmoles, 4 equivalentes) en 7 0 µ? de DCM a 0°C se agrega cloruro de acetilo (30 µ?; 0.46 mmoles; 2.5 equivalentes). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante la noche y después se calienta hasta 100°C durante 1 día. Se agrega agua a la mezcla de reacción y el producto se extrae con DCM (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y después se concentran bajo vacío para proporcionar un residuo sólido color beige. El residuo se tritura y después se somete a sonicado en Et20 y el sólido se separa por filtración para proporcionar el compuesto del título. HPLC (diag. máx) 98.8%; Tiempo de retención 3.28 min. MS (ESI+): 441.1.
INTERMEDIO Z.23 4-r(4-nitro-1H-pirazol-3-¡l)carboninmorfolina Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AD (descrito más adelante), se obtiene 4-[(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)carbonil]morfolina a partir del ácido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar 3.0 g (41%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR 14.22 (brs, 1H), 8.92 (brs, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), MS (ESI+): 226.9.
INTERMEDIO Z.24 4-r(4-nitro-1 -fenil- H-pirazol-3-il)carbonil1morfolina Una solución de 4-[(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)carbonil]morfolina (1.50 g; 6.63 mmoles; 1.00 equivalentes) y acetato de cobre (1 204.49 mg; 6.63 mmoles; 1.00 equivalentes) en 5 mi de DCM se agita a temperatura ambiente durante 18 h después de lo cual se agregan ácido fenilborónico (808.58 mg; 6.63 mmoles; 1.00 equivalentes) y 1.83 mi de TEA y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se divide con DCM, se lava con aHC03 acuoso saturado y después con salmuera, se seca con MgS04, se filtra a través de un tapón corto de sílice y se concentra al vacío para proporcionar un aceite amarillo claro. La purificación por cromatografía en columna (DCM a acetato de etilo 15% en DCM) seguido por recristalizacíón a partir de MTBE proporciona 60 mg del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO) 9.76 (s, 1 H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 1 H), 3.70 (s, 4H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H). MS (ESI+): 303.0.
INTERMEDIO Z.25 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 -fenil-1 H-pirazol-4-amina A una solución de 4-[(4-nitro-1-fenil-1H-pirazol-3-il)carbonil]morfolina (376 mg; 1.24 mmoles; 1.00 equivalentes) en 10 mi de AcOEt se agrega Pd/C 10% (-50% H20) (13.24 mg; 0.12 mmoles; 0.10 equivalentes) y bajo una atmósfera de H2 (1 atm). Después de 18 h, la mezcla de reacción se filtra sobre un lecho de Celite, se lava con AcOEt para proporcionar 310 mg (92%) del compuesto del título como un sólido púrpura. 1H NMR (DMSO): d 7.85 (s, 1 H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.14-4.90 (m, 2H), 4.31-4.14 (m, 2H), 3.73-3.58 (m, 4H), 3.43-3.23 (m, 2H), HPLC (diag. máx) 95.6%; Tiempo de retención 2.01 min. MS (ESI+): 272.9.
INTERMEDIO Z.26 2-Bromo-N-f3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1H-pirazol-4- ¡Ubencensulfonamida A una solución de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 H-pirazol-4- (260 mg; 0.95 mmoles; 1 equivalente) en 10 mi de DCM se agrega piridina (151 µ?; 1.91 mmoles; 2.00 equivalentes) y cloruro de 2-bromobenceno-1-sulfonilo (317 mg¡ 1.24 mmoles; 1.30 equivalentes). La reacción se agita durante 48 h a temperatura ambiente. Después de este momento, se agrega DCM a la mezcla de reacción la cual se lava con NH4CI saturado, se seca sobre MgS04 y se purifica por cromatografía instantánea (AcOEt/heptano 4:1) para proporcionar 440 mg (94%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO) d 9.93 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.11-8.02 (m, 1 H), 7.91-7.84 (m, 1 H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 1 H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.67-3.49 (m, 6H), HPLC (diag. máx) 94.6%; Tiempo de retención 4.83 min. MS (ESI+): 493.2.
INTERMEDIO Z.27 2-Bromo-N-(metoximetil)-N-f3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 H-pirazol-4- ¡nbencensulfonamida A una solución de 2-bromo-N-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 H-pirazol-4-il]bencensulfonamida (200 mg; 0.41 mmoles; 1.00 equivalentes) en 30 mi de THF se agrega NaH (24 mg; 0.61 mmoles; 1.50 equivalentes) en porciones y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos después de lo cual se agrega a gotas clorometilmetiléter (82 µ?; 0.81 mmoles; 2.00 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se suspende con NaHC03 acuoso saturado. La extracción con acetato de etilo (dos veces), el lavado con salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y concentración al vacío proporciona 240 mg (cuantitativo) del compuesto del título como un aceite incoloro. H NMR (DMSO) d 8.82 (s, 1 H), 7.93-7.8 (m, 4H), 7.64-7.46 (m, 4H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 4H), 3.15-3.06 (m, 2H). MS (ESI+): 505.2 INTERMEDIO Z.28 2-Bromo-N-metil-N-f3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 H-pirazol-4- ¡nbencensulfonamida A una solución de 2-bromo-N-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 H-pirazol-4-il]bencensulfonamida (30 mg; 0.06 mmoles; 1.00 equivalentes) en 6 mi de THF se agrega hidruro de sodio (3 mg; 0.07 mmoles; 1.20 equivalentes) y la reacción se agita durante 10 min antes de la adición del yodometano (4 µ?; 0.07 mmoles; 1.10 equivalentes). Después de 12 h, se agrega DCM a la mezcla de reacción, se lava con agua (dos veces) y se seca la fase orgánica sobre MgS04 para proporcionar 30 mg (97%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO) d 8.64 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 4H), 7.41-7.32 (m, 1 H), 3.65-3.51 (m, 6H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). HPLC (diag. máx) 89.7%; Tiempo de retención 3.98 min MS (ESI+): 507.2.
INTERMEDIO Z.29 5-Hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo A una solución de fenil hidrazina (10 g, 92.6 mmoles) en 100 mi de etanol absoluto se agrega K2C03 seco (15.3 g, 111 mmoles) y después por adición lenta de dicarboxilato de dietilacetileno (10.6 g, 62.03 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta a 85°C durante 12 h. La mezcla de reacción después se enfría a temperatura ambiente y se agregan a gotas 38 mi de HCI 6N. La mezcla de reacción se diluye con 150 mi de agua, se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua dos veces, se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo vacío. El residuo se tritura con MTBE y el sólido que se forma se filtra, se lava con MTBE y se seca para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz): d 12.12 (bs, 1 H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 4.26 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 233.2.
INTERMEDIO Z.30 5-Bromo-4-formil-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo: A una solución de 5-hidroxi-1-fenil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (6.47 g, 27.52 mmoles) en 70 mi de DCE se agrega oxibromuro de fósforo (13.86 g, 48.16 mmoles) y DMF (4 mi, 51.46 mmoles). La mezcla de reacción se somete a reflujo a 90°C durante 3 h. Se agrega nuevamente oxibromuro de fósforo (34.8 g, 121.38 mmoles) y la mezcla de reacción se somete a reflujo a 90°C durante 20 h. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo y se extrae con DCM dos veces. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra. El material crudo se purifica por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 10.30 (s, 1 H), 7.63-7.61 (m, 5H), 4.38 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 325.0, HPLC (diag. máx) 97.37%, Tiempo de retención 4.42 min.
INTERMEDIO Z.31 5-Bromo-4-(hidroximetil)-1 -fenil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo A una solución enfriada con hielo de 5-bromo-4-formil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (3.82 g, 11.86 mmoles, 1 equivalente) en una mezcla 1 :1 de THF: EtOH se agrega borohidruro de sodio (0.5 g, 13.04 mmoles, 1.1 equivalente) en porciones. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se suspende con una solución de NH4CI saturada y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra. El material crudo se purifica por cromatografía en columna para proporcionar 2.91 g (75%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 7.60-7.56 (m, 5H), 4.95 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.60-4.58 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.7 Hz, 3H). HPLC (diag. máx) 96.75%; Tiempo de retención 3.69 min INTERMEDIO Z.32 5-Bromo-4-(bromometil)-1-fenil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo A una solución de 5-bromo-4-(hidroximetil)-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (2.91 g, 8.98 mmoles, 1 equivalente) en Et2Ü enfriado a -10°C se agrega tribromuro de fósforo (1.02 mi, 10.77 mmoles, 1.2 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo y se extrae con MTBE. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra para proporcionar 2.1 g (60%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 7.65-7.57 (m, 5H), 4.77 (s, 2H), 4.35 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 6.6 Hz, 3H). HPLC (diag. máx) 83.30%; Tiempo de retención 5.33 min.
INTERMEDIO Z.33 5-Bromo-4-í(1 H-imidazol-2-iltio)metil1-1-fenil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo A una solución de 5-bromo-4-(bromometil)-1-fenil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (2.1 g, 5.44 mmoles, 1 equivalente) y 2-mercaptoimidazol (0.6 g, 5.98 mmoles, 1.1 equivalentes) en 30 mi de ACN se agrega K2C03 seco (2.25 g, 16.32 mmoles, 3 equivalentes) y la mezcla de reacción se calienta a 85°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se filtra. El filtrado se concentra y el residuo se diluye entre DCM/agua. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.29 (bs, 1H), 7.59-7.53 (m, 5H), 7.16 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.28-4.26 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 1.29 (t, J = 7.7 Hz, 3H).
INTERMEDIO Z.34 1 -Fenil-1 ,4-dihidroimidazor2,1-b1pira2olof3,4-d1tiazin-3-carboxilato de etilo Se toman en 6 mi DMSO 5-bromo-4-[(1H-imidazol-2-iltio)metil]-1-fenil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0.3 g, 0.74 mmoles, 1 equivalente), Cul (14 mg, 0.074 mmoles, 0.1 equivalente), N,N-dimetilglicina (15 mg, 0.147 mmoles, 0.2 equivalentes), K2C03 (0.2 g, 1.47 mmoles, 2 equivalentes) calentado a 180°C durante 0.5 h bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se filtra a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se divide entre DCM y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra. El material crudo se purifica por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título. H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 7.67-7.59 (m, 5H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.7 Hz, 3H). MS (ESI+): 313.2. HPLC (diag. máx) 97.73%; Tiempo de retención 2.73 min.
INTERMEDIO Z.35 2H-1.4-benzotiazin-3(4H)-ona Se prepara metóxido de sodio al disolver 920 mg de sodio metálico en 40 mi de etanol y se agregan 5 g de orto-aminotiofenol a lo anterior y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Después la mezcla de reacción se enfría con hielo y se agregan en porciones 4.8 mi de bromoacetato de etilo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. El sólido que precipita se separa por filtración y el filtrado se concentra y se tritura con éter y el sólido que se forma se filtra, se lava con agua, hexano y se seca. El sólido después se somete a destilación azeotrópica con tolueno y se toma para el siguiente paso. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 10.55 (bs, 1 H), 7.31-7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 6.97-6.93 (m, 2H), 3.49 (s, 2H). MS (ESI+): 166.0.
INTERMEDIO Z.36 4H-imidazof5,1-c1benzotiazina-3-carbox¡lato de etilo A una solución de 2H-1 ,4-benzotiazin-3(4H)-ona (0.7 g, 4.24 mmoles, 1 equivalente) en 20 mi de DMF se agrega terbutóxido de potasio (0.50 g, 4.49 mmoles, 1.06 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se enfría con hielo y se agrega clorofosfonato de dietilo (1.1 mi, 7.63 mmoles, 1.8 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción después se enfría con hielo y se agregan secuencialmente una solución de isociano acetato de etilo (0.65 mi, 5.94 mmoles, 1.4 equivalentes) en DMF y terbutóxido de potasio (0.66 g, 5.93 mmoles, 1.4 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica con 10 mi del ácido acético, se diluye con agua y se vierte en hielo y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre Na2S0 y se concentra. El material crudo se purifica por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.50 (s, 1 H), 7.90-7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.56-7.54 (m, 1 H), 7.39-7.36 (m, 1 H), 7.32-7.30 (m, 1 H), 4.42 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.6 Hz, 3H). MS (ESI+): 261.2. HPLC (diag. máx) 95.13%; Tiempo de retención 3.62 min.
INTERMEDIO Z.37 1-Fenil-4H-imidazor5,1-ciri,41benzotiazina-3-carboxilato de etilo Se toman yodobenceno (0.15 mi, 1.15 mmoles, 2 equivalentes), acetato de paladio (II) (6.4 mg, 0.03 mmoles, 0.05 equivalentes) y Cul (0.22 g, 1.15 mmoles, 2 equivalentes) en un tubo de presión al cual se le agrega 4H-imidazo[5,1-c][1 ,4]benzotiazin-3-carboxilato de etilo (0.15 g, 0.576 mmoles, 1 equivalente) tomado en 6 mi de DMF desgasificada y los contenidos se calientan a 140°C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra, se hace pasar a través de un tapón de gel de sílice y se concentra para obtener 60 mg del producto crudo el cual se toma tal cual al siguiente paso. MS (ESI+): 337.2.
EJEMPLOS PROCEDIMIENTO AA EJEMPLO 1 5,5-Dióxido de 6-metoxi-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4- dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol A una solución de 5,5-dióxido del ácido (6-metoxi-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico (0.20 g, 0.54 mmoles) en 20 mi de THF se agrega trietilamina (0.20 mi, 1.63 mmoles) seguido por 50% de anhídrido del ácido propanfosfónico en EtOAc (0.70 mi, 0.347 g, 1.09 mmoles). La mezcla de reacción se enfría a 0°C y después se agrega morfolina (0.049 g, 0.59 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con NaHC03 10% y después salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente, 1 a 2% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz): d 7.59-7.58 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.60 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 7.92 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2H), 3.95 (br, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (br, 4H), 3.59 (br, 2H). MS (ESI+): 440.0. HPLC (diag. máx) 96.0%; Tiempo de retención 4.81 min.
EJEMPLO 2 5.5-Dióxido de 6-metoxi-1-metil-3-(morfolin-4-ilcarbon¡n-1,4- dihidrotiocromenor4,3-clpirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 6-metoxi-1-metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 6-metoxi-1-metil-1 ,4-dihidro tiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilico y morfolina para proporcionar 0.15 g (98%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.77 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.84 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.44 Hz, 1 H), 4.72 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.95 (br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 6H). MS (ESI+): 378.0. HPLC (diag. máx) 97.0%; Tiempo de retención 2.51 min.
EJEMPLO 3 5,5-dióxido de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromenor4,3- clpirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]p¡razol a partir de 5,5-dióxido del ácido 2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.99-7.94 (m, 2H), 7.83 (t, J = 7.28 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.81 (s, 2H), 4.57 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.82-3.54 (m, 8H). MS (ESI+): 334.0. HPLC (diag. máx) 97.5%; Tiempo de retención 2.32 min.
EJEMPLO 4 5,5-Dióxido de 7-metoxi-1-metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4- dihidrot¡ocromenor4.3-c1pirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 7-metoxi-1-metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 7-metoxi-1-metil-1 ,4-dihidro tiocromeno[4,3-c[pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.92 (brs, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.65-3.62 (m, 6H). MS (ESI+): 378.0. HPLC (diag. máx) 99.0%; Tiempo de retención 2.94 min.
EJEMPLO 5 5,5-Dióxido de 7-metoxi-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4- dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 7-metoxi-3-(morfol¡n-4-ilcarbon¡l)-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 7-metoxi-1-fenil-1 ,4-dih¡dro tiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar 0.13 g (74%) del compuesto del título como un sólido blanco. H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 7.63-7.61 (m, 3H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1 H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.86 (s, 2H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 440.0. HPLC (diag. máx) 98.8%; Tiempo de retención 4.04 min.
Ejemplo 6: 5,5-dióxido de 1-(3-metilfenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(3-metilfenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1-(3-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar 0.14 g (78%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.00 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 1 H), 6.84 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.66-3.32 (m, 6H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI+): 424.0. HPLC (diag. máx) 98.8%; Tiempo de retención 4.18 min.
EJEMPLO 7 5,5-dióxido de 1-(4-metilfenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4- dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(4-metilfenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1-(4-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.00 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 6.5 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 6H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI+): 424.0. HPLC (diag. máx) 98.3%; Tiempo de retención 4.18 min.
EJEMPLO 8 5,5-dióxido de 1-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4- dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1-(5-fluoro-2-metilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar 0.15 g (89%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6l 400 MHz): d 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.65-7.45 (m, 5H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97-4.86 (m, 2H), 3.92 - 3.90 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 6H), 1.79 (s, 3H). MS (ESI+): 442.0. HPLC (diag. máx) 99.3%; Tiempo de retención 4.13 min.
EJEMPLO 9 5,5-dióxido de 1-(3-metoxifenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4- dihidrotiocromenoí4,3-c1pirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(3-metoxifenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1-(3-metoxifenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar 0.13 g (73%) del compuesto del título como un sólido blanco. H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.00 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2H), 3.93-3.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 440.0 HPLC (diag. máx) 98.7%; Tiempo de retención 3.94 min.
EJEMPLO 10 de 1 -(4-metoxifenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4 dihidrotiocromeno[4,3-c1pirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(4-metoxifenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1-(4-metoxifenil)-1 ,4-d¡hidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.01-7.99 (m, 1 H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 1 H), 4.88 (s, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 440.0. HPLC (diag. máx) 97.1%; Tiempo de retención 3.90 min.
EJEMPLO 11 5,5-dióxido 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-piridin-2-il-1,4- dihidrotiocromenof4.3-clpirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-piridin-2-il-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1-piridin-2-il-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.53 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.66-7.56 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.92 - 3.91 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 6H). MS (ESI+): 411.0. HPLC (diag. máx) 98.4%; Tiempo de retención 3.11 min.
EJEMPLO 12 5.5-dióxido de 1-ciclohexil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1.4- dihidrotiocromeno[4,3-c1pirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-ciclohexil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1-ciclohexil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2H), 4.73-4.68 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.64 (m, 6H), 2.03-1.81 (m, 6H), 1.70-1.67 (m, 1 H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.49-1.47 (m, 1 H). MS (ESI+): 416.0. HPLC (diag. máx) 99.0%; Tiempo de retención 4.31 min.
EJEMPLO 13 5.5-dióxido de 6-bromo-1-met¡l-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4- dihidrotiocromeno[4,3-c|pirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 6-bromo-1-metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 6-bromo-1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilico y morfolina para proporcionar 0.13 g (73%) del compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.91 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.96 (brs, 2H), 3.65-3.62 (m, 6H). MS (ESI+): 427.0. HPLC (diag. máx) 97.6; Tiempo de retención 3.05 min.
EJEMPLO 14 5.5-dióxido de e-fluoro-1-metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4- dihidrotiocromenor4,3-clpirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 6-fluoro-1-met¡l-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 6-fluoro-1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilico y morfolina para proporcionar del compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 7.92-7.83 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1 H), 4.90 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.94 (brs, 2H), 3.65-3.62 (m, 6H). MS (ESI+): 366.0. HPLC (diag. máx) 97.2%; Tiempo de retención 2.67 min.
EJEMPLO 15 5,5-dióxido de 6-fluoro-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1,4- dihidrotiocromenor4,3-clpirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 6-fluoro-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 6-fluoro-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilico y morfolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 7.63-7.56 (m, 4H), 7.52-7.43 (m, 3H), 6.64-6.62 (m, 1 H), 5.00 (s, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 428.0. HPLC (diag. máx) 97.95%; Tiempo de retención 3.83 min.
EJEMPLO 16 5,5-dióxido de 8-fluoro-1-metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4- dihidrotiocromenoí4,3-c1pirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 8-fluoro-1-metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 8-fluoro-1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.08 (dd, J = 8.7 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.0 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.92 (brs, 2H), 3.65-3.62 (m, 6H). MS (ESI+): 366.0. HPLC (diag. máx) 98.0%; Tiempo de retención 2.85 min.
EJEMPLO 17 5.5-dióxido de 8-fluoro-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1,4- dihidrotiocromeno[4,3-c1pirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 8-fluoro-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 8-fluoro-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilico y morfolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.09 (dd, J = 8.7 Hz, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 1 H), 6.43 (dd, J = 10.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.93 (s, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.66-3.60 (m, 6H). MS (ESI+): 428.0. HPLC (diag. máx) 96.1%, Tiempo de retención 4.11 min.
EJEMPLO 18 5,5-dióxido del ácido 6-bromo-1-fenil-1.4-dihidrotiocromenor4l3-clpirazol- 3-carboxílico Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido del ácido 6-bromo-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir del 5,5-dióxido del ácido 6-bromo-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.82 (dd, J = 8.0 Hz, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 488.0. HPLC (diag. máx) 98.2%; Tiempo de retención 4.24 min.
EJEMPLO 19 5,5-dióxido de 1-(2-metilfenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4- dihidrotiocromenof4,3-clpirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(2-metilfenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir del 5,5-dióxido del ácido 1-(2-metilfenil)-1 ,4-dihidrotio cromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.00 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.63-7.45 (m, 5H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.92 (s, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.69-3.60 (m, 6H), 1.88 (s, 3H). MS (ESI+): 424.0. HPLC (diag. máx) 97.2%; Tiempo de retención 4.11 min.
EJEMPLO 20 5,5-dióxido de 1-(2-bromofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4- dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido del ácido 1-(2-bromofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico a partir del 5,5-dióxido del ácido 1-(2-bromofenil)-1 ,4-dihidrotio cromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.01 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.69-7.56 (m, 4H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98-4.87 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.70-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 488.0. HPLC 8 diag. máx) 98.7%; Tiempo de retención 4.01 min.
EJEMPLO 21 5,5-dióxido de 1-(2-fluorofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4- dihidrotiocromeno[4,3-clpirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(2-fluorofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir del 5,5-dióxido del ácido 1-(2-fluorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar 0.104 g (73%) del compuesto del título como un sólido blancuzco. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.02 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.67-7.49 (m, 4H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.94-4.89 (m, 2H), 3.90 (brs, 2H), 3.66-3.60 (m, 6H). MS (ESI+): 428.0 HPLC (diag. máx) 99.0%; Tiempo de retención 3.75 min.
EJEMPLO 22 5.5-dióxido 1 -(2-clorofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4- dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(2-clorofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1-(2-clorofenil)-1,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.01 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.74-7.55 (m, 4H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98-4.86 (m, 2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 6H). MS (ESI+): 444.0. HPLC (diag. máx) 99.3%; Tiempo de retención 3.89 min.
EJEMPLO 23 5,5-dióxido de 1 -(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-3-(morfolin-4- ilcarbonil)-1,4-dihidrotiocromenof4,3-clpirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dih¡drot¡ocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1 -(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilico y morfolina para proporcionar 0.103 g (77%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.05-8.02 (m, 1 H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.91-6.90 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.34-4.33 (m, 4H), 3.95 (brs, 2H), 3.65-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 468.0. HPLC (diag. máx) 98.3%; Tiempo de retención 3.85 min.
EJEMPLO 24 5,5-dióxido 1 -(2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4- dihidrotiocromenor4,3-clpirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1-(2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.63-7.51 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.91 (s, 2H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 6H), 2.86 (s, 3H). MS (ESI+): 481.0. HPLC (diag. máx) 97.2%; Tiempo de retención 3.70 min.
EJEMPLO 25 5.5-dióxido de 1-(3-bromofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4- dihidrotiocromeno[4,3-c1pirazol Siguiendo el el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(3-bromofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido café claro. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.03-8.01 (m, 1 H), 7.88-7.83 (m, 1 H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 1 H), 4.89 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 488.0. HPLC (diag. máx) 96.7%; Tiempo de retención 4.29 min.
EJEMPLO 26 5,5-dióxido de 1-(3-clorofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4- dihidrotiocromenof4,3-clpirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(3-clorofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1-(3-clorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar 0.12 g (78%) del compuesto del título como un sólido blancuzco. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.02 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.77-7.60 (m, 4H), 7.48-7.46 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1 H), 4.89 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 444.0. HPLC (diag. máx) 97.8%; Tiempo de retención 4.22 min.
EJEMPLO 27 5.5-dióxido de 1-(4-bromofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4- dihidrot¡ocromenof4,3-c1p¡razol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(4-bromofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1-(4-bromofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carbox¡lico y morfolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.78-7.76 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 6.7 Hz, J = 1.7 Hz, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.94-6.92 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 6H). MS (ESI+): 488.0. HPLC (diag. máx) 98.3%; Tiempo de retención 3.85 min.
EJEMPLO 28 5,5-dióxido de 1-(4-fluorofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4- dihidrot¡ocromenof4,3-clpirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(4-fluorofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1-(4-fluorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar 0.1 g (70%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.63-7.60 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 6H). MS (ESI+): 428.0. HPLC (diag. máx) 99.0%; Tiempo de retención 3.89 min.
EJEMPLO 29 5.5-dióxido de 1-(4-clorofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbon¡l)-1 ,4- dihidrotiocromenor4,3-clpirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(4-clorofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrot¡ocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1-(4-clorofenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.03-8.01 (m, 1 H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95-6.93 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 6H). MS (ESI+): 444.0. HPLC (diag. máx) 98.9%; Tiempo de retención 4.25 min EJEMPLO 30 5,5-dióxido de 1 -(4-isopropilfenil)-3-(morfolin-4-ilcarboni0-1 ,4- dihidrotiocromenof4.3-clpirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(4-isopropilfenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1-(4-isopropilfenil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.00 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.95-3.94 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 6H), 3.06-2.99 (m, 1H). 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS (ESI+): 452.0. HPLC (diag. máx) 96.0%; Tiempo de retención 4.91 min.
EJEMPLO 31 5.5-dióxido de 1-(4-metilpiridin-3-il)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1.4- dihidrotiocromenor4,3-clpirazol Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido de 1-(4-metilpiridin-3-il)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 5,5-dióxido del ácido 1-(4-metilpiridin-3-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.36 (s, 1 H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.65-7.58 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.88 (s, 2H), 3.92-3.91 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 6H), 2.49 (s, 3H). MS (ESI+): 425.0. HPLC (diag. máx) 98.4%; Tiempo de retención 3.50 min.
EJEMPLO 32 5,5-dióxido de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,4- dihidrotiocromenor4,3-clpirazot Siguiendo el protocolo indicado en el procedimiento AA, se obtiene 5,5-dióxido del ácido 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol a partir de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico y morfolina para proporcionar 0.05 g (86%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 1H), 5.05-5.00 (m, 1 H), 4.78 (s, 2H), 3.98-3.95 (m, 4H), 3.66-3.65 (m, 6H), 3.60-3.55 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H). MS (ESI+): 418.0. HPLC (diag. máx) 97.7%; Tiempo de retención 3.03 min.
Los compuestos descritos a continuación se obtienen siguiendo el procedimiento AA.
Ejemplo 203: 5.5-dióxido de 1-(1H-¡ndazol-5-il)-3-(morfolin-4-ilcarbonin- 1.4-dihidrotiocromenor4,3-clpirazol 28 mg del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1 H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.73 (s, 1 H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.19-7.17 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 6.82-6.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.97-3.96 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 2H). EM (ESI+): 450.0. HPLC (diag. máx) 97.68%; Tiempo de retención 3.27 min Ejemplo 207: N.N-dimetil-3-r3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5.5-dióxidotiocromenor4.3-c1pirazol-1(4H)-¡nbencensulfonamida 57 mg (80%) del compuesto del título como un sólido café claro. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.04- 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.78 (s, 1 H), 7.66-7.60 (m, 2H), 6.93-6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 2.63 (s, 6H). MS (ESI+): 517.0. HPLC (diag. máx) 90.61%; Tiempo de retención 3.75 min.
Ejemplo 182: 5.5-dióxido de 1-r3-(5-metil-1,3.4-oxadiazol-2-il)fenill-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1.4-dihidrotiocromenor4.3-clpirazol 16 mg del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.21-8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.06-8.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.85- 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.78-7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.66-7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.59-7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.94-6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.91 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 2.57 (s, 3H). MS (ESI+): 492.0. HPLC (diag. máx) 89.44%; Tiempo de retención 3.33 min Ejemplo 214: 5,5-dióxido de 1-(3-r3-(metoximetil)-1,2.4-oxadiazol-5-infenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol 62 mg del compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.35-8.34 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.66- 7.62 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1 H), 6.96-6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.91 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.36 (s, 3H). MS (ESI+): 522.0. HPLC (diag. máx) 95.16%; Tiempo de retención 10.32 min.
Ejemplo 210: 1-metil-5-f3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dióxidotiocromenor4.3-c|pirazol-1 (4H)-¡npiridin-2-(1 H)-ona 21 mg del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6l 400 Hz): d 8.41-8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.03-8.00 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.92-7.89 (dd, J = 2.7, 8.8, 1 H), 7.65-7.63 (t, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.05-7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98-6.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.95-3.92 (m, 5H), 3.66 (m, 4H), 3.61-3.60 (m, 2H). MS (ESI+): 441.0. HPLC (diag. máx) 95.93%; Tiempo de retención 10.32 min.
Ejemplo 204: 5,5-dióxido de 1-(2-bencil-2H-indazol-5-in-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4-dihidrotiocromenoí4,3-c1pirazol 85. mg del compuesto del título como un sólido amarillo. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.71 (s, 1H) 8.01-7.99 (dd, J = 1.2, 7.9 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.4-7.32 (m, 4H), 7.02-7.0 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 4.9 (s, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.66 (m, 4H), 3.60 (m, 2H). MS (ESI+): 540.0. HPLC (diag. máx) 96.2%; Tiempo de retención 4.35 min 26 mg del compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.16-8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 2H), 6.92-6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.91 (s, 2H), 3.89-3.88 (m, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.61-3.60 (m, 2H, 3.32 (s, 3H). MS (ESI+): 488.0. HPLC (diag. máx) 99.47%; Tiempo de retención 3.22 min.
Ejemplo 73: 5,5-dióxido de 1-ciclopent¡l-3-(morfol¡n-4-ilcarbonil)-1,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol 65 mg del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 8.02 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.30 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.94 (brs, 2H), 3.65-3.63 (m, 6H), 2.25-2.19 (m, 2H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.87-1.86 (m, 2H), 1.71-1.70 (m, 2H). MS (ESI+): 402.0. HPLC (diag. máx) 98.51%; Tiempo de retención 3.61 min.
Ejemplo 194: 5.5-dióxido de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-r3-(morfolin-4-ilcarbonil)ciclohexin-1.4-dihidrotiocromenor4.3-c1pirazol 6.9 mg del compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.19-8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.75-7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.65- 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51-7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.81-4.77 (m, 2H), 4.65-4.61 (m, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.22-4.20 (m, 2H), 3.80 (m, 6H), 3.68-3.62 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 2.7 (m, 1 H), 2.49-2.46 (m, 1 H), 2.17- 2.10 (m, 4H), 1.9 (m, 1 H), 1.8-1.6 (m, 3H). MS (ESI+): 529.0. HPLC (diag. máx) 96.46%; Tiempo de retención 3.24 min.
Ejemplo 193: 5,5-dióxido de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-r3-(piperidin-1-ilcarbonil)ciclohexin-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol Los ejemplos descritos en lo siguiente se obtienen siguiendo el procedimiento T, descrito en lo anterior: Ejemplo 330: 5-óxido de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4- dihidrotiocromenoF4.3-c|pirazol PROCEDIMIENTO AC EJEMPLO 141 3f3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dióxidotiocromenor413-c1pirazola-1(4H)- ¡nfeniDmetanol A una solución de cloruro de aluminio (5.13 g; 38.49 mmoles; 4.93 Eq.) en THF (30 mL) agitada durante 25 minutos a 4°C se agregó morfolina (5.40 mi; 61.36 mmol; 7.86 Eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 4°C durante 1 hora. Se agregó etil 1-[3-(hidroximetil)fenil]-1 ,4-dihidrotiocromeno [4,3-c]pirazola-3-carboxilato 5,5-dióxido (3.11 g; 7.81 mmol; 1 Eq.) y la mezcla de reacción se dejó calentar a Rt. Después de 22 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, posteriormente se agregó agua lentamente (volumen total 25 mL). Después de 30 minutos de agitación, el producto se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de sales Rochell (-0.7 m; pH=5), salmuera entonces se seco sobre MgS04. El solvente se removió bajo presión reducida para producir 3.39 g (99%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. HPLC (diag máx) 95.6%; Rt 3.08 min. MS (ESI+): 440.0.
Los compuestos que se describen a continuación se obtienen del siguiente procedimiento AC PROCEDIMIENTO AD EJEMPLO 33 3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazola 5,5- dióxido El ácido 1 -fenil-1 , 4-d¡hidrot¡ocromeno[4,3-c]pirazola-3-carboxílico 5,5-dióxido (150.00 mg; 0.44 mmol; 1.00 Eq) fue suspendido en DCM (4.00 mi) y 2 gotas de DMF y luego se le agregó mediante goteo cloruro de oxalilo (3 mL). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución fue evaporada hasta su sequedad. El residuo fue suspendido en DCM (4.00 mi) y se le agregó mediante goteo morfolina (350.00 µ?; 4.02 mmol; 9.12 Eq). La mezcla de la reacción se agitó a Rt durante 30 minutos luego se diluyó con una solución acuosa de HCI 0.05 M. Las dos capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas fueron lavadas con una solución saturada de NaHC03 y salmuera, se secó sobre MgS04 y fue evaporada para dar una espuma. La espuma fue recristalizada con EtOH hasta el compuesto del título como un sólido de color blanco.
H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 8.04-8.01 (m, 1 H), 7.67-7.53 (m, 7H), 6.85-6.82 (m, 1 H), 4.91 (s, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 6H), UPLC/MS: (ES+): 410.1 , (ES-): 408.1 , HPLC (diag máx) 100.0%; Rt 3.36 min.
EJEMPLO 34 1-Metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazola 5,5- dióxido Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AD, 1-metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido se obtiene del ácido 1-metil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxilico 5,5-dióxido, cloruro de oxalilo y morfolina para suministrar 0.62 g (83%) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 8.07-8.02 (m, 2H), 7.92-7.87 (m, 1 H), 7.76-7.71 (m, 1 H), 4.81 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 6H), UPLC/MS: (ES+): 347.9, (ES-): 346.1 , HPLC (diag máx) 99.9%; Rt 2.15 min.
Los compuestos que se describen a continuación se obtienen después del procedimiento AD: PROCEDIMIENTO AE EJEMPLO 250 3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-1 -fenW-1.4- dih¡drotiocromenof4,3-c1pirazola-6- carboxamida 5.5-dióxido A una solución de 6-ciano-1-fen¡l-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3- c]pirazola-3-carbox¡lato 5,5-dióxido (50 mg, 0.135 mmol) en DCM seco (10 mi) se agrega morfolina (0.02 mL, 0.156 mmol) y TEA (0.03 mL, 0.196 mmol) después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. EDC.HCI (38 mg, 0.196 mmol) y HOBt (2 mg, 0.013 mmol) entonces se agregaron a la mezcla de reacción que se agitó a Rt durante 12 horas bajo nitrógeno. Después de este tiempo, se agregó DCM y la fase orgánica se lavó con NA2CO3 sat, se secó sobre Na2S04 concentrado bajo presión reducida y se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (3% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título como un sólido color amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 7.89 (s, 1 H), 7.63-7.60 (m, 3H), 7.55-7.44 (m, 4H), 6.84-6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.74 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 6H). MS (ESI+): 453.0. HPLC (diag máx) 96.54%; Rt 3.98 min.
PROCEDIMIENTO AF EJEMPLO 35 1-Metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-8-nitro-1,4-dihidrotiocromenof4,3- clpirazola 5,5-dióxido Una solución de 1-metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-8-nitro-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola (0.084 g, 0.23 mmol) en ácido acético se calentó a 100°C bajo nitrógeno. Se le agregó peróxido de hidrógeno al 30% en agua (0.5 ml_, 3.6 mmol, 15 Eq) y la mezcla de la reacción se calentó durante 30 minutos. Después de 30 minutos, el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se le agregó al residuo 10% de NaHC03 acuoso. La mezcla se agitó durante unos pocos minutos y luego fue extraída con DCM. La capa orgánica fue concentrada y se purificó mediante cromatografía de columna para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.66 (s, 1 H), 8.48 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.28 (J = 11.8 Hz, 1 H), 4.96 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 3.94 (brs, 2H), 3.66-3.63 (m, 6H), MS (ESI+): 393.0, HPLC (diag máx) 90.8%; Rt 3.08 min.
EJEMPLO 36 3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-8-nitro-1-fenil-1,4-dihidrotiocromenof4,3- clpirazola 5,5-dióxido Siguiendo el protocolo delineado en el procedimiento AF, 3- (morfolin-4-ilcarbonil)-8-nitro-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido se obtiene a partir de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-8-nitro-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola y peróxido de hidrógeno para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo. . 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.38 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.70-7.59 (m, 5H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 6H). MS (ESI+): 455.0. HPLC (diag máx) 95.5%; Rt 4.18 min PROCEDIMIENTO AG EJEMPLO 37 1 -Etil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-114-dihidrotiocromenor4,3-c1p¡razola 5,5- dióxido A una solución de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido (0.400 g, 1.2 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se le agregó carbonato de potasio (0.49 g, 3.6 mmol) seguido por ioduro de etilo (0.56 g, 3.6 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 60 °C durante toda la noche. La mezcla en crudo de la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante un HPLC preparativo para dar el compuesto del título como un sólido de color blancuzco. 1H NMR (DMSO-de, 400 Hz): d 8.02 (d, J = 7.72 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.84 Hz, 1 H), 7.89 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7.64 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2H), 4.57 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.94 (brs, 2H), 3.66-3.63 (m, 6H), 1.46 (t, J = 7.16 Hz, 3H), MS (ESI+): 362.0, HPLC (diag máx) 95.0%; Rt 2.99 min EJEMPLO 38 1-(4-Metoxibencil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4-dihidrotiocromenor4,3- clpi razóla 5,5-dióxido Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, 1-(4-metoxibencil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y 4-metoxibencil bromuro para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
H NMR (DMSO-d6, 300MHz) d 8.01-7.98 (m, 1 H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 6H) UPLC/MS: (ES+): 454.0, (ES-): 452.1, HPLC (diag máx) 100.0%; Rt 3.40 min.
EJEMPLO 39 3-(Morfolin-4-ilcarbonil -1-propil-1.4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazola 5,5- dióxido Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-propil-1 ,4-dihidrotiocromeno [4,3-c]pirazola 5,5-dióxido se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y propil bromuro para dar el compuesto del título como un sólido de color blancuzco. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2H), 4.51 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.65 - 3.62 (m, 6H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), MS (ESI+): 376.0, HPLC (diag máx) 99.0%; Rt 3.39 min.
EJEMPLO 40 1-Bencil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazola 5,5-dióxido Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, 1-bencil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno [4,3-c]pirazola 5,5-dióxido se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrot¡ocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y bencil bromuro para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.75-7.74 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1 H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.87 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.65 - 3.62 (m, 6H), MS (ESI+): 424.0, HPLC (diag máx) 99.0%; Rt 3.92 min.
EJEMPLO 41 3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-1-(2-feniletilo)-1,4-dihidrotiocromenor4,3- clpirazola 5,5-dióxído Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-(2-feniletilo)-1 ,4-dihidro-tiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbon¡l)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y (2-bromoetilo)benceno para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.03-7.98 (m, 2H), 7.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.61-3.29 (m, 8H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), MS (ESI+): 438.0, HPLC (diag máx) 98.4%; Rt 4.02 min.
EJEMPLO 42 N,N-dimetil-2-f3-fmorfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dióxidotiocromenof4,3- clpirazol-1 (4H)-il1etanamina Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, N,N-dimetil-2-[3-(morfol¡n-4-ilcarbonil)-5,5-dióx¡dotiocromeno[4,3-c]p¡razol-1(4H)-il]etanamina se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c] pirazola 5,5-dióxido y 2-bromo-N,N-dimetiletanamina para dar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 8.05-8.01 (m, 2H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2H), 4.61 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.93 (br, 2H), 3.65-3.63 (m, 6H), 2.73 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 2.13 (s, 6H), MS (ESI+): 405.0, HPLC (diag máx) 97.9%; Rt 2.00 min.
EJEMPLO 43 Tert-butil 4-(F3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dióxidotiocromenof413-c1pirazol- Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, tert-butil 4-{[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dióxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1 (4H)-il]metilo}piperidina-1-carbox¡lato se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y tert-butil 4-(bromometil)piperidina-l-carboxilato para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.03-7.98 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, H), 4.78 (s, 2H), 4.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91-3.85 (m, 3H), 3.65-3.63 (m, 6H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.04 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.14-1.08 (m, 2H), MS (ESI+): 431.0, HPLC (diag máx) 96.8%; Rt 4.41 min.
EJEMPLO 44 1 3-Metoxipropil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4-dihidrotiocromenor4.3- clpirazola 5,5-dióxido Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, 1-(3-metoxipropil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y 1-bromo-3-metoxipropano para dar el compuesto del titulo como un sólido de color blancuzco. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.03-7.98 (m, 2H), 7.90-7.86 (m, 1 H), 7.73-7.70 (m, 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 6H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.09 (t, J = 6.28 Hz, 2H), MS (ESI+): 406.0 HPLC (diag máx) 97.2%; Rt 3.07 min.
EJEMPLO 45 3-(Mor olin-4-ilcarbonil)-1-(tetrahidrofurano-2-ilmetilo)-1,4-dihidro- tiocromeno[4f3-c1pirazola 5,5-dióxido Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y 2-(bromomet¡lo)tetrahidrofurano para dar el compuesto del título como un sólido de color blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.84-4.80 (m, 2H), 4.77-4.73 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, 1 H), 3.92 (brs, 2H), 3.69-3.56 (m, 8H), 2.49 (m, 2H), 2.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), MS (ESI+): 418.0, HPLC (diag máx) 95.0%; Rt 3.14 min.
EJEMPLO 46 2-[3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-di0xidotiocromenof4,3-cTpirazol-1 (4H)- illetanol Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, 2-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dióxidotiocromeno[4,3-c] pirazol-1 (4H)-il]etanol se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y 2-bromoetanol para dar el compuesto del título como un sólido de color marrón pálido. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.22 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.95-3.93 (m, 4H), 3.66-3.62 (m, 6H), MS (ESI+): 378.0, HPLC (diag máx) 93.9%; Rt 2.32 min.
EJEMPLO 47 3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-1 -(piridin-2-ilmetilo)-1,4-dihidrotiocromenof4.3- clpirazola 5.5-dióxido Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, 3-(morfolin-4-ilcarbon¡l)-1-(piridin-2-ilmetil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y 2-(bromometilo)piridina para dar el compuesto del título como un sólido de color marrón pálido. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.82-7.67 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.89 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 6H), MS (ESI+): 425.0, HPLC (diag máx) 97.5%; Rt 2.55 min.
EJEMPLO 48 1-Butil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4-dihidrotiocromenor4,3-cTpirazola 5,5- dióxido Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, 1-butil- 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y 1-bromobutano para dar el compuesto del título como un sólido de color blancuzco.
H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2H), 4.51 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.65-3.62 (m, 6H), 1.97-1.81 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), MS (ESI+): 376.0, HPLC (diag máx) 99.0%; Rt 3.39 min.
EJEMPLO 49 1-(Ciclopentilmetilo)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromenoí4.3- dpirazola 5,5-dióxido Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, 1-(ciclopentilmetilo)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y (bromometil)ciclopentano para dar el compuesto del título como un sólido de color blancuzco. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.01 (dd, J = 7.7 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.65-3.62 (m, 6H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 4H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.47-1.44 (m, 2H), MS (ESI+): 376.0, HPLC (diag máx) 982%; Rt 4.29 min.
EJEMPLO 50 1-lsobutil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazola 5,5-dióxido Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, 1-isobutil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y 1-bromo-2-metilpropano para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
H NMR (DMSO-d6i 400MHz) d 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.40 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.92 (brs, 2H), 3.65-3.62 (m, 6H), 2.15-2.08 (m, 1H), 0.82 (d, J = 7.4 Hz, 6H), S (ESI+): 390.0, HPLC (diag máx) 98.3%; Rt 3.74 min.
EJEMPLO 51 1-fCiclohexilmetilo)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1.4-dihidrotiocromenor4,3- clpirazola 5,5-dióxido Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, 1-(ciclohexilmetilo)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y (bromometil)ciclophexano para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400???)d 8.02-7.98 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2H), 4.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 6H), 1.86-1.80 (m, 1 H), 1.60-1.54 (m, 6H), 1.50-1.47 (m, 3H), 1.09-0.99 (m, 2H), MS (ESI+): 430.0, HPLC (diag máx) 97.4%; Rt 4.56 min.
EJEMPLO 52 3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-1-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilmetilo)-1 ,4- dihidrotiocromenof4,3-clpirazola 5,5-dióxido Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, 3-(morfolin-4-ilcarbon¡l)-1-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilmetil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-d¡hidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano para dar el compuesto del título como un sólido de color blancuzco. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.02-8.00 (m, 2H), 7.90-7.86 (m, 1 H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90-3.89 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 6H), 3.18 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.12-2.07 (m, 1 H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 3H), MS (ESI+): 432.0, HPLC (diag máx) 97.1%; Rt 3.04 min.
EJEMPLO 53 1-(2-Metoxietilo)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4-dihidrotiocromenor4.3- clpirazola 5,5-dióxido Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, 1-(2-metoxietilo)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y 1-bromo-2-metox¡etano para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
H NMR (DMSO-de, 400???)d 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.87 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.12 Hz, 2H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), MS (ESI+): 392.0, HPLC (diag máx) 94.2%; Rt 2.97 min.
EJEMPLO 54 3-f3-( orfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dióxidotiocromenor4,3-c1pirazol-1 (4H)- illpropan-l-ol Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, 3-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dióxidotiocromeno[4,3-c] pirazol-1(4H)-il]propan-1-ol se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y 3-bromopropan-1-ol para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400???)d 8.03 - 8.01 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.74 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.92 (brs, 2H), 3.65-3.63 (m, 6H), 3.49-3.48 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H), MS (ESI+): 392.0, HPLC (diag máx) 99.0%; Rt 2.45 min.
EJEMPLO 55 3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-1-(2-piridin-2-iletil)-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3- clpirazola 5,5-dióxido Siguiendo al protocolo delineado en el procedimiento AG, 13-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-(2-piridin-2-iletil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido se obtiene desde 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazola 5,5-dióxido y 2-(2-bromoetil)piridina para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 4.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.61-3.58 (m, 6H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), MS (ESI+): 439.0, HPLC (diag máx) 98.7%; FU 2.12 min.
Los compuestos que se describen a continuación se obtienen del siguiente protocolo delineado en el procedimiento AG.
EJEMPLO 364: Enantiómero B de 1-(1- 2-f3-fluoropirrolidin-1- inetil)piperidin-3-il)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4-dihidrotiocromenor4,3- clpirazol 5.5-dióxido Obtenido del enantiómero B de 1 -[1-(2- cloroetil)piper¡din-3-il]-3-(morfolin-4-ilcarbonil)- 1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido para dar 190 mg del compuesto base como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); d 8.05 (dd, J=7.8-1.2 Hz, 1 H), 7.99-7.88 (m, 1 H), 7.83 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.75 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.79 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.33 (s, 4H), 3.21 (d, =10.8 Hz, 1 H), 3.00-2.67 (m, 3H), 2.67-2.35 (m, 9H), 2.26 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 2.19-1 .57 (m, 8H). HPLC (diag máx) 67.6% Rt 1.82 min. MS (ESI+): 532.4.
EJEMPLO 221 : 1-ri-(2-fluoroetil)piperid¡n-3-in-3-(morfolin-4-ilcarbopnil)-I 1.4-dihidrotiocromenor4,3-clpirazol 5.5-dióxido Obtenido del enantiómero B de 3-(morfoilin-4- ilcarbonil)-1-[piperidin-3-il]-1 ,4- dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido para dar 30 mg del compuesto base como un sólido café pálido. 1H NMR (400 MHz CDCI3); d = 8.18- 8.17 (dd, J= 7.7, 0.9 Hz 1 H), 7.79-7.75 (m, 1 H), 7.65-7.61 (t, J=6.7 Hz, 1 H9. 4.79-4.61 (m, 4H), 4.55-4.53 (t, J=4.7 Hz, 1 H), 4.16 (m, 2H), 3.80 (m, 6H), 3.30-3.27 (m, 1 H), 3.03-3.06 (m, 1 H), 2.87- 2.84 (m, 2H), 2.77-2.80 (m, 1 H), 2.68-2.63 (m, 1 H), 2.24-2.09 (m, 2H), 2.17 (m, 1 H), 1 .92 (m, 1 H), 1.57 (m, 1 H). HPLC (diag máx) 97.23% Rt 2.32 min. MS (ESI+): 463.0.
EJEMPLO 367: Enantiómero B de 1-(1-(2-r(3R)-3-fluoropirrolidin-1- inetil)piperidin-3-il)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4-dihidrot¡ocromenor4,3- clpirazol 5.5-dióxido Obtenido del enantiómero B de 1 -[1 -(2- cloroetil)piperidin-3-il]-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4- dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido para dar 135 mg (48%) de' l compuesto base como un sólido de espuma amarilla. 1H NMR (300 MHz, DMSO); d 8.06 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=10.8, 4.4 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.75 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.79 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.61 (m, 6H), 3.24 (m, 2H), 3.04-2.54 (m, 7H), 2.09 (m, 4H), 1.97-1.63 (m, 4H). MS (ESI+): 532.3.
PROCEDIMIENTO AH EJEMPLO 348 Enantiómero A de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-ri-(2-morfolin-4- iletil)piper¡din-3-in-1,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol 5, 5, dióxido El enantiómero A de 1-[1-(2-cloroetil)piperidin-3-il]-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrot¡ocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido (274 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.), morfolina (199 µ?; 2.29 mmol; 4.00 eq.), yoduro de sodio (85 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.) y K2C03 (237 mg; 1.72 mmol; 3.00 eq.) se toman en ACN (6 mL). La mezcla de reacción se agita a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye en DCM y se lava con agua, salmuera, después se seca sobre MgS04 y se evapora con la purificación mediante la cromatografía de flash (DMC/MeOH 0 a 5%) seguida por la disolución en ACN: agua y liofilización da el compuesto base como un sólido banco. H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 8.05 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1 H), 7.94 (td, J = 1.3, 7.8 Hz, 1 H), 7.88-7.81 (m, 1 H), 7.80-7.70 (m, 1 H), 5.05-4.62 (m, 3H), 4.05-3.79 (m, 2H), 3.79-3.58 (m, 6H), 3.56-3.42 (m, 4H), 3.32-3.08 (m, 3H), 2.91 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.46-2.22 (m, 8H), 2.20-1.60 (m, 6H). MS (ESI+): 530.46. HPLC (diag máx) 99.4%; Rt 1.56 min. [a]25D + 4.20 (c 1.09, DCM).
Los compuestos que se describen a continuación se obtienen siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AH Ejemplo 384: Enantiomero B de 1-(1-r2-(4-fluoropiperidin-1-il etinpiperidin-3ii>-7-metoxi-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1.4-dihidrotiocromenor4.3-clp8razol 5.5-dióxido Obtenida del enantiomero B de 7-metox¡-1-[1- (2-cloroetil)piperidin-3-il]-3-(morfolin-4- ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido para dar 75 mg del compuesto base como una espuma blanca. 1H NMR (DMSO- d6>300 MHz): d 7.79 (d, J=8.7, Hz, 1 H), 7.47 (dt, J=8.6, 2.7 Hz, 2H), 5.05-4.80 (m, 1 H), 4.74 (d, /=12.0 Hz, 3H), 4.56 (s, 1 H), 3.93 (s, 5H), 3.65 (s, 6H), 3.25-2.98 (m, 3H), 2.90 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 2.38 (m, 4H), 2.17-1.51 (m, 11 H). MS (ESI+): 576.5. HPLC (diag máx) 68.7%; Rt 2.03 min.
Ejemplo 453: Enantiomero B de 8-metoxi-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-f1-(2-morfolin-4-iletil)piperin-3-in-1.4-dihidrotiocromenof4.3-c1pirazol 5.5-d ¡óxido Obtenida del enantiomero B de 8-metoxi-1-[1- (2-cloroetil)piperidin-3-il]-3-(morfolin-4- ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido para dar 23 mg del compuesto base como una espuma anaranjada. 1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): d 7.98 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.35-7.16 (m, 2H), 4.74 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 3.65 (m, 5H), 3.57-3.42 (m, 4H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.44-2.24 (m, 6H), 2.20-1.87 (m, 4H), 1.73 (m, 3H). MS (ESI+): 560.3. HPLC (diag máx) 66.6%; rt 1.81 min.
Ejemplo 490: Enantiomero B de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-ri-(2-morfolín-4-íletil)piperidin-3-in-7-(trifluorometoxi)-1.4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol 5.5-dióxido Obtenido del enantiomero B de 7- (trifluorometoxi)-l -[1 -(2-cloroetil)piperidin-3-il]-3- (morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4- dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido para dar 121 mg del compuesto base como una espuma blanca. ? NMR (DMSO-d6,300 MHz): d 8.04-7.92 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 4.86-4.70 (m, 1 H), 3.98-3.84 (m, 2H), 2.75-3.58 (m, 6H), 3.58- 3.42 (m, 4H), 3.29-3.16 (m, 1 H), 2.95-2.84 (m, 1 H), 2.46-2.23 (m, 7H), 2.20-1.57 (m, 6H). MS (ESI+): 614.3. HPLC (diag máx) 99.9%; Rt 5.01 min.
PROCEDIMIENTO AJ EJEMPLO 360 1 -(3-(2-(1 H-imidazol-1 -il)etox¡1fenilV3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1.4- dihidrotiocromenof413-c1pirazol 5,5-dióxido A una suspensión de 3-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dióxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1(4H)-il]fenol (206.5 mg; 0.49 mmol; 1 eq.), carbonato de potasio (401.6 mg; 2.91 mmol; 5.99 eq.) y yoduro de sodio (11.7 mg; 0.08 mmol; 0.16 eq.) en DMF (4 mi) se agrega clorhidrato de ?/-(2-cloroetil)-imidazol (158.4 mg; 0.95 mmol; 1.95 eq.). La suspensión se agita a 80°C 2 días después en el microondas a 120°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua y el producto se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con agua después con salmuera, se seca sobre MgS04 y el solvente se remueve al vacío para conseguir un residuo café. Después de la purificación medíante cromatografía de flash (sílice. DCM/MeOH 98/2 a 0/100), obtiene el compuesto base como un polvo amarillo esponjoso. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.07-7.98 (m, 1 H), 7.73-7.75 (m, 3H), 7.55-7.44 (m, 1 H), 7.28-7.13 (m, 3H), 7.09-7.00 (m, 1 H), 6.93-6.83 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.44-4.22 (m, 4H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.75-3.55 (m, 6H). HPLC (diag máx) 93.5%; Rt 2.48 min, MS (ESI+): 520.4.
EJEMPLO 340 3-(Morfolin-4-ilcarbonin-1-(3-r2-(1H-pirazol-1-il)etoxi1fenil>-1 ,4- dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol 5,5-dióxido Siguiendo el protocolo señalado en el procedimiento AJ, 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-{3-[2-(1H-pirazol-1-il)etoxi]fenil}-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido se obtiene de 3-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dióxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1(4H)-il]fenol y 1-(2-bromoetil)-1H-pirazol para conseguir el compuesto base como un polvo blanco. H NMR (DMSO-de): d 8.07-7.97 (m, 1 H), 7.82-7.75 (m, 1 H), 7.70-7.54 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 1 H), 7.46-7.41 (m, 1 H), 7.22-7.14 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 1 H), 7.08-7.00 (m, 1 H), 6.92-6.84 (m, 1H), 6.26-6.18 (m, 1 H), 4.90 (s, 2H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.45-4.34 (m, 2H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.76-3.56 (m, 6H). HPLC (diag máx) 96.2%; Rt 4.14 min. MS (ESI+): 520.3.
EJEMPLO 341 1-f3-(2-Metoxietoxi)fenin-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4- dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol 5,5-dióxido Siguiendo el protocolo mencionado en el procedimiento AJ, 1-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido se obtiene de 3-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dióxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1(4H)-il]fenol y 2-bromoetil metiléter para obtener el compuesto base como un sólido blanco. H NMR (DMSO-d6): d 8.09-7.96 (m, 1 H), 7.71-7.56 (m, 2H), 7.56-7.44 (m, 1 H), 7.29-7.11 (m, 2H), 7.11-6.97 (m, 1 H), 6.97-6.82 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.25-4.08 (m, 2H), 4.05-3.87 (m, 2H), 3.79-3.53 (m, 8H), 3.29 (s, 3H). HPLC (diag máx) 99.5%; Rt 3.53 min. MS (ESI+): 484.3.m.p =[142-144]°C en Optimelt.
PROCEDIMIENTO AK EJEMPLO 168 1 -{4-r(4-Metoxipiperidin-1 -il)met¡nfenil}-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4- dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol 5,5-dióxido A una solución de 4-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dióxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1 (4H)-il]bencilmetansulfonato (230 mg; 0.44 mmol; 1 eq.) en DMF (10 mL) se agregan K2C03 (184 mg; 1.33 mmol; 3 eq.) y 4-metoxipiperidina (102 mg; 0.89 mmol; 2 eq.). La mezcla de reacción se agita a 85°C durante 30 minutos después se diluye con agua, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se remueve y el fluido se purifica mediante MD-Autoprep para conseguir el compuesto base como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.07-8.04 (m, 1 H), 7.70-7.50 (m, 6H), 6.88-6.85 (m, 1 H), 4.94 (s, 2H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 8H), 3.27 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 1 H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H). HPLC (diag máx) 100%; Rt 2.23 min. MS (ESI+): 537.0.
Los compuestos descritos a continuación se obtienen siguiendo el protocolo mencionado en el procedimiento AK PROCEDIMIENTO AL EJEMPLO 357 1-(4-r(3-Metilmorfolin-4-¡l)met¡nfenil>-3-(morfolin-4-¡lcarbonil¾-1,4- dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol 5,5-dióxido A una solución de {4-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dióxido1¡ocromeno[4,3-c]pirazol-1 (4H)-il]fenil}metanol (123 mg; 0.28 mmol; 1 eq.) y DIEA (330 µ?; 1.93 mmol; 2.56 eq.) en DCM (13 mL) se agrega a 0°C cloruro de metanosulfonilo (75 µ?; 0.97 mmol; 1.3 eq.). La solución se agita durante 30 minutos y se le deja calentar a temperatura ambiente. Después de este tiempo, una suspensión de yoduro de sodio (32 mg; 0.21 mmol; 0.28 eq.), K2C03 (336 mg; 2.43 mmol; 3.22 eq.) y 3-metilmorfolina (166 µ?; 1.51 mmol; 2 eq.) en DMF (50 mL) se agrega en la mezcla de cloruro de sulfonilo. La suspensión resultante se agita a 80°C durante 2 horas después de lo cual se agrega agua después de regresar a temperatura ambiente. El producto se extrae con DCM y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se purifica mediante MD-Autoprep, después se tritura en una mezcla de DCM y pentano para lograr el compuesto base como un polvo anaranjado. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.02-7.98 (m, 1 H), 7.69-7.43 (m, 6H), 6.87-6.79 (m, 1 H), 4.91 (s, 2H), 4.18-4.03 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 2H), 3.79-3.56 (m, 8H), 3.56-3.41 (m, 1 H), 3.33-3.24 (m, 2H), 3.24-3.10 (m, 1 H), 2.52-2.66 (m, 1H), 2.50-2.36 (m, 1 H), 2.29-2.09 (m, 1 H), 1.03 (d, J=6.3 Hz, 3H). HPLC (diag máx) 98.1%; Rt 2.09 min. HPLC (diag máx) 76.8%; Rt 2.15 min. MS (ESI+): 523.4.
Los compuestos descritos a continuación se obtienen siguiendo el protocolo mencionado en el procedimiento AL EJEMPLO 137 3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-1-r4-(morfolin-4-ilmetil)fen¡n-1.4- dihidrotiocromenor4,3-clpirazol 5,5-dióxido A una suspensión de ácido 1-[4-(hidroximetil)fenil]-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-carboxílico 5,5-dióxido (5.29 g; 14.29 mmoles; 1 eq.) en DCE (212 mL) a 0°C se le agrega gota a gota cloruro de tionilo (3.17 mL; 42.88 mmoles; 3 eq.) durante 15 min. y después DMF (2 ml_). La mezcla de reacción se agita a 40°C durante 6 horas y después a temperatura ambiente durante una noche. El solvente es eliminado bajo una presión reducida y se recoge el residuo en DCE (106 mL). La solución resultante se agrega gota a gota a una solución de morfolino (26 mL) en DCE (106 mL) a 0°C durante 30 min. Después de lo cual se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se calienta a 50°C durante 4h 30 minutos. Se elimina el solvente bajo una presión reducida. El residuo es recogido en DCM y se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora al vacio. El residuo es triturado en éter y después se filtra para producir 5.77 g (79%) del compuesto del titulo como un sólido blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.04-8.01 (m, 1 H), 7.66-7.48 (m, 6H), 6.85-6.82 (m, 1H), 4.9.1 (s, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 12H), 2.43-2.40 (m, 4H). HPLC (diag máx) 99.4%; Rt 1.94 min; MS (ESI+): 509.0. CHN análisis. [C26H28N405S] corregido: C61.40%, H5.55%, N11.02%; Encontrado: C61.27%, H5.62%, N10.95%.
PROCEDIMIENTO AM EJEMPLO 56 3-(morfolin^-ilcarbonil)-1-(piperidin^-ilmetil)-1,4-dihidrotiocromen clpirazol 5,5-dióxido A una solución de tert-butil 4-{[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dioxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1(4H)-il]metil}piperidina-1-carboxilato (0.1 g, 0.21 mmoles) en DCM (2.0 ml_) se le agrega TFA (0.119 g, 1.05 mmoles, 5 Eq) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción cruda se lava con bicarbonato de sodio y después salmuera, y se seca sobre MgS04. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea para producir el compuesto del título como un sólido café claro.
H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.03-7.98 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.73-7.70 (m, 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.66-3.63 (m, 6H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.00 (brs, 1 H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.48 -1.40 (m, 2H), 1.24-1.17 (m, 3H). MS (ESI+): 431.0. HPLC (diag máx) 97.2%; Rt 2.16 min.
El ejemplo que se describe a continuación se obtuvo siguiendo el procedimiento AM: PROCEDIMIENTO AN EJEMPLO 57 4-bencil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromenor4, 3- clpirazol 5,5-dióxido A una solución de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 -fenil-1 , 4- dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido (100 mg; 0.24 mmoles; 1.0 eq.) en THF (4.0 mL) se le agrega NaH (55% p/p en aceite mineral) (12.79 mg; 0.29 mmoles; 1.2 Eq.). Después de 15 minutos de agitación, se agrega bromuro de bencilo (34.81 µ?; 0.29 mmoles; 1.2 eq.) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3h. La reacción es extinguida con agua y el producto se extrae con EtOAc. Se lavan con salmuera las fases orgánicas combinadas, se secan sobre MgS04 y se concentran bajo una presión reducida. El residuo crudo es cristalizado a partir de EtOH y se seca al vacio para producir al compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 8.01-7.98 (m, 1 H), 7.63-7.58 (m, 4H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1 H), 3.63-3.53 (m, 5H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 1 H), 2.76-2.69 (m, 1 H). UPLC/MS: (ES+): 500.2, (ES-): 498.3. HPLC (diag máx) 97.6%; Rt 4.32 min.
EJEMPLO 58 4-(ciclopropilmetil)-3-(morfolin-4-ilcarbonilM-fenil-1,4-dihidrotio cromenor4,3-c|pirazol 5,5-dióxido Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AN, se obtuvo 4-(ciclopropilmetil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido a partir de 3-(morfolin-4-il carbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido y bromuro de ciclopropil metilo para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
UPLC/MS: (ES+) 464.1. HPLC (diag máx) 98.1 %; Rt 4.01 min.
EJEMPLO 59 4-etil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol 5,5-dióxido Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AN, se obtiene 4-etil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido a partir de 3-(morfolin-4-il carbonil)-1 -fenil-1 , 4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido y iodoetano para producir el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) d 8.03-8.00 (m, 1 H), 7.67-7.53 (m, 7H), 6.84-6.81 (m, 1 H), 4.85-4.80 (m, 1 H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 6H), 2.08-1.95 (m, 1 H), 1.53-1.38 (m, 1 H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HPLC (esq. max) 99.8% Rt 3.67 min.
EJEMPLO 60 4,4-dimetil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1,4-dihidrotiocromenof4,3- clpirazol 5,5-dióxido Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AN, se obtiene 4,4-dimetil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fen¡l-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido a partir de 3-(morfolin-4-il carbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido y iodometano para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
H N R (DMSO-de, 300MHz) d 8.06-8.03 (m, 1 H), 7.67-7.56 (m, 5H), 7.51-7.48 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 1 H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 4H), 1.60 (s, 6H). HPLC (diag máx) 100%; Rt 3.40 min.
EJEMPLO 112 4-(3-Metox¡propil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidro tiocromenor4,3-clpirazol 5,5-dióxido Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AN, se obtiene 4-(3-metoxipropil)-3.-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 -fen¡l-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido a partir de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido y 1-bromo-3-metoxipropano para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
HPLC (diag máx) 98.4%; Rt 3.64 min. MS (ESI+): 482.0.
EJEMPLO 111 4-Bencil-1 -metil-3(morfolin-4-¡lcarbonil)-1,4-dihidrotiocromenof4,3- clpirazol 5,5-dióxido Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AN, se obtiene 4-bencil-1-metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido a partir de 1-metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido y bromuro de bencilo para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
H NMR (DMSO-de) d 8.05-8.02 (m, 1 H), 7.96-7.93 (m, 1 H), 7.89-7.84 (m, 1 H), 7.76-7.70 (m, 1 H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.88-6.85 (m, 2H), 5.20 (q, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.19 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 1 H), 3.65-3.50 (m, 5H), 3.39-3.18 (m, 3H), 2.62-2.55 (m, 1 H). HPLC (diag máx) 100.0%; Rt 3.35 min. MS (ESI+) EJEMPLO 316 4-Fluoro-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1.4- dihidrotiocromenor4.3-c|pirazol 5,5-dióxido Siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AN, se obtiene 4-Fluoro-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido a partir de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido y N-fluoro-N'-clorometil-trietilendiamina-bis(tetrafluoroborato) para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
HPLC (diag máx) 90.0%; Rt 3.12 min. MS (ESI+): 435.8.
PROCEDIMIENTO AO INTERMEDIO AO tert-butil 3-f3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dióxido-1-fenil-1 ,4- dihidrotiocromenof4,3-clpirazol-4-inpropil)carbamato A una solución de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4-d¡hidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido (150 mg; 0.37 mmol; 1 eq.) en THF (3 ml_) se le agrega potasio bis(trimetilsilil)amida (879.19 µ?; 0.5 M; 0.44 mmol; 1.2 eq) y después bromuro de 3-(boc-amino)propilo (104.68 mg; 0.44 mmol; 1.20 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción no termina incluso después de la adición de 2 eq. de bromuro de 3-(boc-amino)propilo. Se detiene con la adición de agua. El producto es extraído con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran bajo una presión reducida, para producir 217 mg (quant) del compuesto del título.
HPLC (diag máx) 83.1%; Rt 4.08 min. MS (ESI-): 565.5.
PROCEDIMIENTO AP EJEMPLO 123 1 ? -(Metilsulfonil)piper¡din-4-¡n-3-(morfol¡n-4-ilcarbonil)-1 ,4- dihidrotiocromenof4.3-c1pirazol 5,5-dióxido A una solución de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-piperidin-4-il-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido (30 mg; 0.066 mmol) en THF (10 mL) se le agrega trietilamina (40 µ?, 0.2 mmol) y la reacción se enfría a 0°C después de lo cual se agrega lentamente cloruro de metano sulfonilo (0.01 mL, 0.099 mmol). La mezcla de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente y después se agita durante 12 horas. Después de este tiempo se le agrega agua a la mezcla de reacción, que después es extraída con EtOAc. Se separa la capa orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo una presión reducida. Después el compuesto es purificado por cromatografía en columna de alúmina neutral (0.2% MeOH en cloroformo) para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco.
H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.20-8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1 H) 7.78-7.75 (m, 1 H9, 7.67-7.64 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1 H), 4.70 (m, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.99-2.94 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 2H). MS (ESI+): 495.0. HPLC (diag máx) 93.19%; Rt 3.18 min.
Los compuestos que se describen a continuación se obtienen siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AP PROCEDIMIENTO GENERAL AQ EJEMPLO 152 N,N-Dimetil-3-(morfolin-4-¡lcarbonil)-1-fen¡l-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3- c|pirazol-7 -amina 5,5-dióxido 7-bromo-3(morfolin-4-ilcarbon¡l)-1-fen¡l-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido (100 mg, 0.20 mmol, 1eq.), NaOtBu (280 mg, 0.29 mmol, 1.4 eq) son tomados en tolueno desgasificado en un tubo sellado. Después se agregan Tris(dibeniliden acetona)dipaladio (0) (5 mg, 0.005 mmol, 0.025 eq.), 2-diterciario butil fosfito-2',4',6'-triisopropil bifenilo (3.5 mg, 0.008 mmol, 0.04 eq.) seguido por dietilamina en THF (3 mL, 2 M) y la mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción es filtrada a través de una almohadilla de celite, se evapora y purifica por cromatografía instantánea con gel de sílice para producir el compuesto del título como un sólido café pálido. 1H NMR (DMSO-ds, 400 Hz): d 7.61-7.59 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.10 (s, 1 H), 6.81-6.79 (DD, j = 2.6, 9.0 Hz, 1 H), 6.61-6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.65 (m, 4H),3.59 (m, 2H), 2.97 (s, 6H). MS (ESI+): 453.0. HPLC (diag máx) 91.39%; Rt 4.20 min.
Los compuestos que se describen a continuación se obtienen uiendo el protocolo descrito en el procedimiento AQ PROCEDIMIENTO AR EJEMPLO 129 8-metil-3-(morfolin-4-¡lcarbonil)-1-fenil-1,4-dihidrotiocromenof4,3- clpirazol 5.5-dióxido Se disuelve en 8-bromo-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidrot¡ocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido (160 mg, 0.32 mmoles) en 1 ,4-dioxano: agua (4:2) al cual se le agrega una sal de metiltrifluoroborato de potasio (80 mg, 0.65 mmoles) y K2CO3 (90 mg, 0.65 moles). La mezcla de reacción es desgasificada durante 5 minutos y se le agrega S-phos (6.5 mg, 0.016 mmoles) seguido por acetato de paladio (3.6 mg, 0.016 mmoles). La mezcla de reacción se calienta bajo microondas durante 2 h a 120°C. Después de este tiempo, la masa de reacción es concentrada y purificada por cromatografía instantánea en gel de sílice para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco.
H NMR (DMSO-d6 400 MHz) d 7.90-7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.43-6.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.85 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 2.11 (s, 3H). MS (ESI+): 424.0. HPLC (diag máx) 91.94%; Rt 4.17 min.
Los compuestos que se describen a continuación se obtienen siguiendo el protocolo que se describe en el procedimiento AR.
PROCEDIMIENTO AS EJEMPLO 114 8-r(4-Metilpiperazin-1-il)carbonin-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1,4- dihidrotiocromenor4.3-clpirazol 5,5-dióxido A una solución de 8-bromo-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido (200 mg; 0.4 mmol) en tolueno (10 mL) se le agrega Na2CO3 (65 mg, 0.6 mmol) y N-metil piperidina (961 mg, 0.6 mmol). La mezcla de reacción es purgada con nitrógeno durante 15 minutos, después de lo cual se purga con monóxido de carbono seguido por acetato de paladio (4.4 mg, 0.02 mmol) y Xanthphos (11 mg, 0.02 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 110°C y se somete a reflujo durante 12 horas bajo una atmósfera de monóxido de carbono. Después de este tiempo, los solventes son removidos bajo una presión reducida y el compuesto es purificado por cromatografía instantánea de gel de sílice para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco.
H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.08-8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.63-7.61 (m, 4H), 7.57-7.55 (m, 2H), 6.71 (s, 1 H), 4.93 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 6H), 3.45 (bs, 2H), 3.00 (bs, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (bs, 2H). MS (ESI+): 536.0. HPLC (diag máx) 95.74%; Rt 2.45 min.
EJEMPLO 115 N,N-Dimetil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1,4-dihidrotiocromenor4,3- clpirazol-8-carboxamida 5.5-dióxido Después del nuevo procedimiento AS, se obtuvo N,N-Dimetil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-8-carboxamida 5,5-dióxido a partir de 8-bromo-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido y ?,?-dimetilamina para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.08-8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65-7.54 (m, 6H), 6.75 (s, 1 H), 4.94 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). MS (ESI+): 481. HPLC (diag máx) 95.16%; Rt 3.19 min.
EJEMPLO 116 3,8-Bis(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol 5,5-dióxido Después del nuevo procedimiento AS, se obtiene 3,8-bis(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido a partir de 8-bromo-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido y morfolino para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco.
H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.09-8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67-7.64 (m, 4H), 7.57-7.54 (m, 2H), 6.75 (s, 1 H), 4.93 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.3 (m, 2H), 3.03 (m, 2H). MS (ESI+): 523.0 HPLC (diag máx) 95.86%; Rt 3.17 min.
EJEMPLO 117 3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-1 -fenil-8-f piperidin-1 -ilcarboniD-1.4- dihidrotiocromenof4,3-clpira2ol 5,5-dióxido Después del nuevo procedimiento AS, se obtiene 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-8-(piperidin-1-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido a partir de 8-bromo-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido y piperidina para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.07-8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63-7.53 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.22 (m, 2H). MS (ESI+): 521.0 HPLC (diag máx) 93.95%; Rt 3.89 min.
PROCEDIMIENTO AT EJEMPLO 157 1-Bifenil-3-il-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol 5,5-dióxido Se toman 1-(3-bromofenil)-3-(morfolin-4-¡lcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]p¡razol 5,5-dióxido (100 mg; 0.20 mmol) ácido fenilborónico (37 mg, 0.31 mmol), fluoruro de cesio (124 mg, 0.82 mmol) en dioxano-agua (2:1) y se someten a burbujeo con nitrógeno durante 5 min. Después se añade bis(trifenil fosfina)d ¡cloro paladio (II) (21 g, 0.03 mmol) a la masa de reacción y se calienta bajo radiación de microondas durante 1 hora a 90°C. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite, se concentra bajo una presión reducida y se purifica por cromatografía instantánea para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz): d 8.03-8.01 (m, 1 H), 7.95-7.93 (d, J = 8.0 Hz 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.72-7.70 (m, 4H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H9, 7.45-7.40 (m, 1 H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.62-3.61 (m, 2H). MS (ESI+): 486.0. HPLC (diag máx) 98.53%; Rt 4.84 min.
Los compuestos que se describen a continuación se obtienen siguiendo el protocolo descrito en el procedimiento AT PROCEDIMIENTO AU EJEMPLO 164 (3-f3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5l5-dioxidotiocromenof4,3-c1pirazol-1 -(4??- illfeniPamina 1 -(3-bromofen¡l)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5 dióxido (150 mg, 0.31 mmoles), acetato cúprico (6.1 mg, 0.031 mmoles), carbonato de cesium (200 mg, 0.616 mmoles) y acetil acetona 13L, 0.123 mmoles) son tomados en un tubo sellado al cual se le añade una solución de DMF purgada con gas de NH3 la mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 24 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción es concentrada bajo una presión reducida y se purifica pr cromatografía de columna de gel de sílice (100% EtOAc) para producir el compuesto del título como un sólido café pálido. 1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) d 7.99-7.97 (m, 1 H), 7.62-7.60 (m, 1 H) 7.24-7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 6.75-6.73 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.58-6.56 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.66 (m, 6H). S (ESI+): 425.0. HPLC (diag máx) 94.64%; Rt 2.65 min.
EJENMPLO 165 3-morfolin-4-iclarbonil)-1-fenil-1.4-dihidrotiocromenof4,3-c1pirazol-7- amina 5.5-dioxido Siguiendo el protocolo descrito AU, se obtiene 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-7-amina 5,5-dióxido a partir de 7-bromo-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4, 3-c]pirazol 5,5-dióxidoy gas de NH3 para producir el compuesto del titulo como un sólido café pálido. 1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) d 7.60-7.58 (m, 3H), 7.49-7.47 (m, 2H) 7.49-7.47 (m, 2H), 7.16 (s, 1 H), 6.54 (m, 1 H), 6.47 (m, 1 H), 6.15 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.95 (m, 2H) 3.65 (m, 4H), 3.59 (m, 2H). MS (ESI+): 425.0. HPLC (diag máx) 95.93%; Rt 3.36 min.
EJEMPLO 65 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol-8- amina 5.5-dióxido Siguiendo el protocolo descrito descrito en el procedimiento AL), se obtiene 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 -fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-8-amina 5,5-dióxido a partir de 8-bromo-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 -fenil-1 , 4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido y gas de NH3 para producir el compuesto del título como un sólido café pálido. 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) d 7.61-7.58 (m, 4H), 7.50-7.48 (m, 2H) 6.62 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.04 (s, 2H), 6.00 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2H), 3.92 (bs, 2H), 3.65-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 425.0. HPLC (diag máx) 94.64%; Rt 3.11 min.
Los ejemplos que se describen a continuación se obtienen siguiendo el protocolo obtenido en el procedimiento Z, que se describe a continuación.
Ejemplo 459: Enantiómero B de 1-M'-metil-1.3'-bipiperidin-3-in-3- (morfolin-4-ilcarbonil)-1,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol 5,5-dióxido Obtenido del enantiómero B de 3-(morfolin-4- ilcarbonil)-1-[piperidin-3-il]-1 ,4- dih¡drot¡ocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido para dar 21 mg del compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 7.97-7.92 (m, 1 H), 7.68-7.56 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.77 (bs, 1H), 3.91 (bs, 2H), 3.66-3.17 (m, 17H), 2.96 (bs, 1 H), 2.73 (m, 3H), 2.12-1.74 (m, 6H). MS (ESI+): 514.3. HPLC (diag máx) 98.9%; Ta 1.58 min.
Ejemplo 466: Enantiómero B de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-ri-(piridin-3-ilmetil)piperidin-3-in-1.4-dihidrotiocromenof4,3-clpirazol 5,5-dióxido Obtenido del enantiómero B de 3-(morfolin-4- ilcarbonil)-1-[piperidin-3-il]-1 ,4- dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido para dar 162 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco. H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 8.53 (m, 1 H), 8.46-8.44 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.77- 7.70 (m, 1 H), 7.65-7.62 (m, 1 H), 7.39-7.35 (m, 1 H), 4.82-4.76 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.71- 3.55 (m, 8H), 3.08-3.05 (m, 1 H), 2.91-2.87 (m, 1 H), 2.43-1.73 (m, 7H). MS (ESI+): 508.3. HPLC (diag máx) 99.5%; Rt 1.60 min.
Ejemplo 473: Enantiómero B de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-f1-(piridin- 4-ilmetil)piperid¡n-3-in-1,4-dihidrotiocromenof413-clpirazol 5,5-dióxido Obtenido del enantiómero B de 3-(morfolin-4- ilcarbonil)-1-[p¡peridin-3-il]-1 ,4- dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido para dar 187 mg (77%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO- de, 300 MHz): d 8.50-8.52 (m, 2H), 8.04-8.02 (m, 1 H), 7.95-7.90 (m, 1 H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.37-7.36 (m, 1 H), 4.84-4.76 (m, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.71-3.54 (m, 8H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1 H) 2.15- 1.83 (m, 6H). MS (ESI+): 508.3. HPLC (diag máx) 98.5%; Rt 1.57 min.
PROCEDIMIENTO AW Los siguientes compuestos se obtienen por separación de mezcla racémica por cromatografía quiral siguiendo los procedimiento antes descritos. Los centros quirales han sido dibujados arbitrariamente arriba y abajo. Los enantiomeros están nombrados arbitrariamente como "enantiómero A" o "enantiómero B".
PROCEDIMIENTO AX EJEMPLO 418 Enantiómero B de 1 f1- (3-furoil)piperidin-3-¡n-3-(morfolin-4-ilcarbonil-1.4- dihidrotiocromenor4.3-c|pirazol 5,5-dióxido Una solución del enantiómero B de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-[piperidin-3-il]-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido (30 mg; 0.07 mmol; 1 eq.) en DCM (0.45 mL) se añade N,A/-diiso propiletilamina (25 µ?; 0.14 mmol; 2 eq.) seguido por cloruro de 3-furoilo (14 mg; 0.11 mmol; 1.5 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA de la noche a la mañana. El solvente se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (eluyente MeOH/EtOAc 0 a 10%) para generar 20 mg (54%) del compuesto base como una espuma blanca. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.86 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.67 (s, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.79 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.64 (d, J = 9.7 Hz, 5H), 2.26 (s, 2H), 1.95-1.61 (m, 2H). HPLC (diag máx) 99.4%; TA 3.02 min. MS (ESI+): 511.30.
Los compuestos descritos a continuación se obtienen a partir del protocolo delineado del procedimiento AX EJEMPLO 276 A -clicloheh¡l-3-r3-(morfolin-4-il-carbon¡l)-5,5-dióxidotiocromenor4,3 clpirazol-1(4HHI1pirrolidin-1-carboxamida A una solución de clorhidrato de 3-(morfolin-4-ilcvarbonil)-1-pirrolidin-3-il-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido (50 mg; 0.11 mmol; 1 eq.) y /V,/V-diisopropiletilamina (21.59 µ?t?; 0.13 mmol; 1.10 eq.) en DCM (0.5 ml) se añade isocianato de ciclohexilo (15.68 mg; 0.13 mmol; 1.1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA por 20 min. Se añade resina de aminonetilo y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. La resina se filtra y retira y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo en bruto se purifica mediante cromatogfrafía instantánea (eluyendo de 0 a 10% EtOAc en MeOH) para generar después de la concentración de las fracciones deseadas 45 mg (75%) del compuesto base como un sólido blanco. HPLC (diag. máx) 99.7%; TA 3.68 min. MS (ESI+): 528.3.
EJEMPLO 189 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 -G3-(1.3-tiazol-2-iMfenil1-1.4- dihidrotiocromenof4,3-clpirazol 5.5-dióxldo 1-(3-bromofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido (100 mg, 0.20 mmol, 1eq.) se toma en THF y se burbujea con nitrógeno durante 5 minutos. A esto se añade bromuro de tiazolil zinc (2 mi), tetrakis(trifenil fosfina)paladio(O) (12 mg, 0.010 mmol, 0.05 eq.) y la mezcla de reacción se calienta bajo condición sellada a 65°C por 4 h. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celite, se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía instantánea para generar el compuesto base como un sólido rosa.
H NMR (DMSO-d6l 400 MHz): d 818-8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.07 (s 1 H), 8.04-8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.96-7.95 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.87-7.86 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.76-7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.65-7.56 (m, 3H), 6.98-6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.91 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.62-3.61 (m, 2H). MS (ESI+): 493.0. HPLC (diag máx) 98.44%; TA 4.02 min.
EJEMPLO 199 1-r3-(5-Etil-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)fenill-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1.4- dihidrotiocromeno[4,3-c1p¡razol 5,5-dióxido A una solución de A/'-h¡droxi-3-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dioxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1 (4H)-il]bencencarboximidamida (150 mg, 0.32. mmol) en EtOAc seco se agrega ácido propiónico (13 µ?, 0.32 mmol) bajo nitrógeno seguido por TEA (0.13 mL, 0.963 mmol) y anhídrido cíclico de ácido propanfósfónico (0.51 mL, 0.80 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a 80°C por 12 h bajo nitrógeno y se concentra bajo vacío. El residuo sólido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (1.2% MeOH en DCM) para generar el compuesto base como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.24-8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.64 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 6.93-6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.91 (s, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.61-3.60 (m, 2H), 3.02-3.0 (m, 2H), 1.33-1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI+): 506.0. HPLC (diag máx) 97.13%; TA 4.34 min.
EJEMPLO 200 1-f3-(5-Metil-1H-1,2.4-triazol-3-il)fenin-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,4- dihidrotiocromenof4,3-cTpirazol 5,5-dióxido A una solución de 3-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5-dioxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-1 (4H)-il]benzonitrilo (100 mg, 0.23. mmol) en tolueno seco se agrega azida acética (34 mg, 0.46 mmol) y K2CO3 (158 mg, 0.115 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a 110°C por 12 h bajo nitrógeno después de lo cual se concentra bajo vacío. El residuo sólido se purifica por HPLC preparativa para generar el compuesto base como un sólido blancuzco.
H NMR (DMSO-d6l 400 MHz): d 8.21-8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.03-7.98 (m 2H), 7.73-7.69 (m, 1 H), 7.64-7.56 (m, 3H), 6.92-6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.91 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.62-3.61 (m, 2H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI+): 491.0. HPLC (diag máx) 98.76%; TA 2.96 min.
EJEMPLO 238 Ácido 1 -r4-(Morfolin-4-ilmetil)fen¡n-1.4-dihidrotiocromenor4,3)c1pirazol-3- carboxílico 5,5-dióxido A una suspensión de ácido 1-[4-(hidroximetil)fenil]-1.4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-3-ácido carboxilico 5,5-dióxido (30 mg; 0.08 mmol; 1 eq.) en DCE (2 mi) a 0°C se añade cloruro de tionilo (15 µ?; 0.2 mmol; 2.5 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos, el solvente se remueve, luego se añade una solución de morfolina (300 µ?; 10 V) en DCE (2 mL). Después de agitación durante la noche, el solvente se remueve y el residuo en bruto se purifica mediante Autoprep para generar el compuesto base como un sólido esponjado blanco. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.02 (dd, J = 1.3, 7.7 Hz, 1 H), 7.69-7.41 (m, 5H), 6.93-6.72 (m, 1 H), 4.97 (s, 2H), 3.76-3.53 (m, 5H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 3H). HPLC (diag máx) 91.4%; TA 2.26 min. MS (ESI+): 439.98.
EJEMPLO 212 /tf-Metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1,4-dihidrotiocromenor4,3- clpirazol-6-amina 5,5-dioxido A una solución de A/-Metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol-6-amína 5,5-dióxido (90 mg, 0.22 mmol) en THF: H20 (1 :1 , 10 mL) se añade Oxona (545 mg, 0.88 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA por 3 horas. Después de este tiempo, se añade EtOAc a la mezcla de reacción que se lava con agua. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4, se concentra bajo presión reducida. El residuo sólido se purifica mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (40% EtOAc en pet-éter) y el compuesto base es un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6,400 MHz): d 7.59-7.56 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.26-7.22 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.80-6.74 (m, 2H), 5.98-5.96 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.87 (s, 2H), 3.95-3.94 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 2H), 2.83-2.82 (d, J=4.7 Hz, 3H). MS (ESI+): 439.0. HPLC (diag máx) 95.63%; TA 4.39 EJEMPLO 440 Enantiómero B de 1-(2-(3-r3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5.5-dióxidotiocromenor4,3-c1p¡razol-1(4H)-inpiperidin-1-il)etil)pirrolidin-2-ona solución de 2-pirrolidona (35 mg; 0.42 mmol; 2 eq.) con NaH (10 mg; 0.42 mmol; 2 eq.) en ACN a 0°C se añade a una solución del enantiómero B de 1-[1-(2-cloroetil)piperidin-3-il]-3-morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido (100 mg; 0.21 mmol; 1 eq.) y Nal (31 mg; 0.21 mmol; 1 eq.) en ACN (2 mL). La mezcla de reacción se calienta a 60°C por 18h después de lo cual se añade DCM y la fase orgánica se lava con agua y salmuera. Se seca sobre MgS04 y luego se purifica mediante MD-Autoprep para generar 11 mg (9%) del compuesto base como un sólido blanco.
H NMR (DMSO-d6,300 MHz): d 8.05 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.00- 7.82 (m, 2H), 7.81-7.67 (m, 1 H), 4.89-4.64 (m, 3H), 4.00-3.83 (m, 2H), 3.83-3.56 (m, 8H), 3.22-3.12 (m, 1 H), 2.99-2.82 (m, 1 H), 2.67-2.34 (m, 4H), 2.29- 2.15 (m, 2H), 2.15-1.54 (m, 8H). MS (ESI+): 528.5. HPLC (diag máx) 97.6%; TA 1.86 min.
EJEMPLO 454 Enantiómero B de iri-f(1-metilpiperidin-4-inoxnetil>piperidin-3-il)-3- (morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromenor4,3-c1pirazol 5,5-dióxido Una solución del enantiómero B de 1-[1-(2-cloroetil)piperidin-3-il]-3-(morfol¡n-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido (100 mg; 0.21 mmol; 1 eq.) y NaH (189 mg; 0.42 mmol; 2 eq.) en acetonitrilo (2 mL) a 0°C se añade a una solución de 1 -metil-4-piperidinol (49 µ?; 0.42 mmol; 2 eq.) y Nal (31 mg; 0.21 mmol; 1 eq.) en ACN (2 mL). La mezcla de reacción se calienta a 60°C por 18h después de lo cual se añade DCM y la fase orgánica se lava con agua y salmuera. Se seca sobre MgS04 luego se purifica por MD-Autoprep para generar el compuesto base como un aceite amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): d 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98-7.87 (m, 1 H), 7.86-7.70 (m, 2H), 4.87-4.70 (m, 3H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 1 H),3.76-3.56 (m, 6H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.37-3.16 (m, 3H), 3.15-2.93 (m, 4H), 2.91-2.70 (m, 3H), 2.63-2.54 (m, 1 H), 2.30-1.59 (m, 10H). MS (ESI+): 558.3. HPLC (diag máx) 75.1%; TA 1.74 min EJEMPLO 452 Enantiómero B de 2-(3-r3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,5- dióxidotiocromenor4,3-clpirazol-1(4H)-jnpiperidin-1-il)etanamina A una solución del enantiómero B de 1-[1-(2-cloroetil)piperidin-3-il]-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,4-dihidrotiocromeno[4,3-c]pirazol 5,5-dióxido (90 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.) en CH3CN (0.90 ml) se añade amoniaco acuoso (181.88 µ?; 2.82 mmol; 15.00 eq.) y la reacción se agita a 135°C por 15 min bajo irradiación por microondas la cual después de la purificación por MD-Autoprep genera el compuesto base como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.96 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 16.2 Hz, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.15 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 13.0 Hz, 3H), 2.73-2.53 (m, 2H), 2.27-2.02 (m, 2H), 2.00-1.59 (m, 3H). MS (ESI+): 460.3. HPLC (diag máx) 55.4%; TA 2.09 min PROCEDIMIENTO AY EJEMPLO 487 4-fMetoximetil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1.4-dihidropirazolf4,3- clM ,21benzotiazina 5,5-dióxido Una mezcla de 2-bromo-N-(metoximetil)-N-[3-(morfolin-4-¡lcarbonil)-1-fen¡l-1 H-pirazol-4-¡l]bencensulfonam¡da (240 mg: 0.45 mmol; 1.00 eq.), acetato de paladio (20 mg; 0.09 mmol; 0.20 eq.), trifenilfosfina (94 mg; 0.36 mmol; 0.80 eq.) y Cs2C03 (584 mg; 1.79 mmol; 4.00 eq.) se lavan con N2 por 10 minutos. Tolueno (50 mL) se añade y la mezcla resultante se agita a reflujo por 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtra a través de un tapón corto de celite, se lava con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava con NaHC03 luego salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío y purifica mediante cromatografía instantánea para generar el compuesto base como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 8.03 (dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1 H), 7.88-7.46 (m, 7H), 7.04-6.94 (m, 1 H), 5.15 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.89 (s, 3H). HPLC (diag máx) 83.4%; TA 3.71 min MS (ESI+): 423.2.
EJEMPLO 488 4-Metil-3-(morfolin-4-ilcarbonitM-fenil-1 ,4-dihidropirazoir4.3- ciri.21benzotiacina 5,5-dióxido Siguiendo el protocolo delineando en el procedimiento AY, 4-metil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidropirazolo[4,3-c][1 ,2]benzotiacina 5,5-dióxido se obtiene de 2-bromo-N-metil-N-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 H-pirazol-4-il]bencensulfonamida para generar 4 mg (19%) del compuesto base como un sólido blanco.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.04-7.98 (m, 1 H), 7.76-7.55 (m, 7H), 7.00-6.92 (m, 1 H), 3.80-3.66 (m, 6H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), HPLC (diag máx) 100.0%; TA 3.45 min. MS (ESI+) 425.3.
EJEMPLO 489 3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-1 -fenil-1 ,4-dihidropirazoir4,3-c1f1 ,21benzotiazina 5,5-dióxido A una solución de 4-(metoximetil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-1 ,4-dihidropirazolo[4,3-c]benzotiazina 5,5-dióxido (85 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.) en 1 ,4-dioxano (3 mL) se añade HCI (0.75 ml_; 1 M; 0.75 mmol; 4.00 eq.) después de lo cual la mezcla de reacción se agita a 100°C por 90 min bajo irradiación por microondas (*2). DCM se añade la mezcla de reacción que se neutraliza a pH 6 con NaHC03, se extrae con DCM, se seca sobre MgS04 y se purifica mediante MD-Autoprep para generar 8 mg (10%) del compuesto base como un sólido blancuzco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.94 (s, 1 H), 8.00-7.91 (m, 1 H), 7.71-7.50 (m, 7H), 6.99-6.86 (m, 1 H), 3.83-3.55 (m, 8H). HPLC (diag máx) 97.4%; TA 3.27 min. MS (ESI+) 411.2.
EJEMPLO 486 3-(Morfolin^-ilcarbonil)-1-fenil-4H-imidazof5,1-c1f1,41benzotiazina 5,5- Siguiendo el protocolo delineado en el procedimiento Q 3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-4H-imidazo[5,1-c][1 ,4]benzotiazina 5,5-dióxido se obtiene de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-fenil-4H-imidazo[5,1-c][1 ,4]benzotiazina para generar 16 mg (73%) del compuesto base. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.04-8.02 (m, 1 H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 1 H), 5.24 (s, 23H), 4.15 (m, 2H), 3.63 (m, 6H). MS (ESI+) 410.0. HPLC (diag máx) 94.7%; TA 3.73 min.
EJEMPLO 600 Ensayos biológicos Alfa Pi3K La eficacia de los compuestos de la invención al inhibir la fosforilación de lípidos inducida por PI3K puede probarse en el siguiente ensayo de unión. El ensayo combina la tecnología de ensayo de proximidad por centelleo (SPA, Amersham) con la capacidad de la neomicina (un antibiótico policatiónico) para unir fosfollpidos con elevada afinidad y especificidad. El ensayo de proximidad de centelleo se basa en las propiedades de isótopos emisores débiles (como 3H, 125l, 33P). Recubrir perlas de SPA con neomicina permite la detección de sustratos lípidos fosforilados después de la incubación con PI3K recombinante y ATP radioactivo en el mismo pozo, al capturar los fosfolípidos radioactivos a las perlas de SPA mediante su unión específica a la neomicina. A un MTP de 384 pozos que contiene 5 µ? del compuesto de prueba de fórmula (I) (solubilizado en 2% DMSO; para generar una concentración final de 20, 5, 1.25, 0.3125, 0.0781 , 0.0195, 0.0049, 0.0012, 0.0003 y 0.00075 µ? del compuesto de prueba) se añaden los siguientes componentes del ensayo: 1) 5 µ? de micelas lípidas 2) 5 µ?_ de solución reguladora de fosfato de quinasa ([33?]???? 30 µ?/200 nCi, MgCfe 10 mM, DTT 1 mM, Na3VO4 100 µ?, sal de sodio y ácido cólico 0.1%, beta glicerofosfato 1mM en Hepes 40 mM, pH 7.4) y 3) 5 µ?_ (30ng) de GST-PI3K recombinante de humano (en Hepes 40mM, pH 7.4). Después de la incubación a 30°C por 120 minutos, con agitación ligera, la reacción se detienen al añadir 60 µ?. de una solución que contiene 75 µg de perlas PVT SPA recubiertas con neomicina, ATP 5 mM y EDTA 5 mM en PBS. El ensayo se incuba adicionalmente a 30°C por 60 minutos con agitación ligera para permitir la unión de los fosfolípidos a perlas de neomicina-SPA. Después de la precipitación de las perlas de PVT SPA recubiertas con neomicina por 5 horas, se cuantifica Ptdlns(3)P radioactivo mediante conteo de centelleo en un contador de placa Wallac MicroBeta™.
Pi3K beta La eficacia de los compuestos de la invención al inhibir la fosforilación de lípidos inducida por PI3K puede probarse en el siguiente ensayo de unión. El ensayo combina la tecnología de ensayo de proximidad por centelleo (SPA, Amersham) con la capacidad de la neomicina (un antibiótico policatiónico) para unir fosfolípidos con elevada afinidad y especificidad. El ensayo de proximidad de centelleo se basa en las propiedades de isótopos emisores débiles (como 3H, 125l, 33P). Recubrir perlas de SPA con neomicina permite la detección de substratos lípidos fosforilados después de la incubación con PI3K recombinante y ATP radioactivo en el mismo pozo, al capturar los fosfolípidos radioactivos a las perlas de SPA mediante su unión específica a la neomicina. A un MTP de 384 pozos que contiene 5 µ? del compuesto a prueba de fórmula (I) (solubilizado en 2% DMSO; para generar una concentración final de 20, 5, 1.25, 0.3125, 0.0781 , 0.0195, 0.0049, 0.0012, 0.0003 y 0.00075 µ? del compuesto de prueba) se añaden los siguientes componentes del ensayo: 1) 5 µ? de micelas lípidas 2) 5 µ?_ de solución reguladora de fosfato de quinasa ([33?]???? 70 µ?/300 nCi, MgCI2 4 mM, DTT 1 mM, Na3V04 0.1 µ?, sal de sodio y ácido cólico 0.2% en Hepes 40 mM, pH 7.4) y 3) 5 µ?_ (12ng) de GST-PI3K recombinante de humano (en Hepes 40mM, pH 7.4). Después de la incubación a 30°C por 120 minutos, con agitación ligera, la reacción se detienen al añadir 60 µ?_ de una solución que contiene 75 µg de perlas PVT SPA recubiertas con neomicina, ATP 5 mM y EDTA 5 mM en PBS. El ensayo se incuba adicionalmente a 30°C por 60 minutos con agitación ligera para permitir la unión de los fosfolípidos a perlas de neomicina-SPA. Después de la precipitación de las perlas de PVT SPA recubiertas con neomicina por 5 horas, se cuantifica Ptdlns(3)P radioactivo mediante conteo de centelleo en un contador de placa Wallac MicroBeta™.
Pi3K delta La eficacia de los compuestos de la invención al inhibir la fosforilación de lípidos inducida por PI3K puede probarse en el siguiente ensayo de unión. El ensayo combina la tecnología de ensayo de proximidad por centelleo (SPA, Amersham) con la capacidad de la neomicina (un antibiótico policatiónico) para unir fosfolípidos con elevada afinidad y especificidad. El ensayo de proximidad de centelleo se basa en las propiedades de isótopos emisores débiles (como 3H, 25l, 33P). Recubrir perlas de SPA con neomicina permite la detección de substratos lípidos fosforilados después de la incubación con PI3K recombinante y ATP radioactivo en el mismo pozo, al capturar los fosfolípidos radioactivos a las perlas de SPA mediante su unión específica a la neomicina. A un MTP de 384 pozos que contiene 5 µ? del compuesto a prueba de fórmula (I) (solubilizado en 2% DMSO; para generar una concentración final de 20, 5, 1.25, 0.3125, 0.0781 , 0.0195, 0.0049, 0.0012, 0.0003 y 0.00075 µ? del compuesto de prueba) se añaden los siguientes componentes del ensayo: 1) 5 µ?_ de micelas lípidas 2) 5 µ[_ de solución reguladora de fosfato de quinasa ([33?]????260 µ?/300 nCi, MgCI2 4 mM, DTT 4 mM, Na3V04 0.4 µ? en Hepes 40 mM, pH 7.4) y 3) 5 µ?_ (50ng) de GST-PI3K recombinante de humano (en Hepes 40mM, pH 7.4). Después de la incubación a temperatura ambiente por 120 minutos, con agitación ligera, la reacción se detienen al añadir 60 µ? de una solución que contiene 75 µg de perlas PVT SPA recubiertas con neomicina, ATP 6.5 mM y EDTA 6.5 mM en PBS. El ensayo se incuba adicionalmente a temperatura ambiente por 60 minutos con agitación ligera para permitir la unión de los fosfolipidos a perlas de neomicina-SPA. Después de la precipitación de las perlas de PVT SPA recubiertas con neomicina por 5 horas, se cuantifica Ptdlns(3)P radioactivo mediante conteo de centelleo en un contador de placa Wallac MicroBeta™ Pi3K gamma La eficacia de los compuestos de la invención al inhibir la fosforilación de lipidos inducida por PI3K puede probarse en el siguiente ensayo de unión. El ensayo combina la tecnología de ensayo de proximidad por centelleo (SPA, Amersham) con la capacidad de la neomicina (un antibiótico policatiónico) para unir fosfolipidos con elevada afinidad y especificidad. El ensayo de proximidad de centelleo se basa en las propiedades de isótopos emisores débiles (como 3H, 125l, 33P). Recubrir perlas de SPA con neomicina permite la detección de substratos lipidos fosforilados después de la incubación con PI3K recombinante y ATP radioactivo en el mismo pozo, al capturar los fosfolipidos radioactivos a las perlas de SPA mediante su unión específica a la neomicina. A un MTP de 384 pozos que contiene 5 µ? del compuesto a prueba de fórmula (I) (solubilizado en 2% DMSO; para generar una concentración final de 20, 5, 1.25, 0.3125, 0.0781 , 0.0195, 0.0049, 0.0012, 0.0003 y 0.00075 µ? del compuesto de prueba) se añaden los siguientes componentes del ensayo: 1) 5 µ?_ de micelas lípidas 2) 5 µ?_ de solución reguladora de fosfato de quinasa ([33?]???? 30 µ?/200 nCi, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, Na3V04 100 µ?, sal de sodio y ácido cólico 0.1%, beta glicerofosfato 1 mM en Hepes 40 mM, pH 7.4) y 3) 5 µ?_ (30ng) de GST-PI3K recombinante de humano (en Hepes 40mM, pH 7.4). Después de la incubación a 30°C por 120 minutos, con agitación ligera, la reacción se detienen al añadir 60 µ?_ de una solución que contiene 75 µg de perlas PVT SPA recubiertas con neomicina, ATP 5 mM y EDTA 5 mM en PBS. El ensayo se incuba adicionalmente a 30°C por 60 minutos con agitación ligera para permitir la unión de los fosfolípidos a perlas de neomicina-SPA. Después de la precipitación de las perlas de PVT SPA recubiertas con neomicina por 5 horas, se cuantifica Ptdlns(3)P radioactivo mediante conteo de centelleo en un contador de placa Wallac MicroBeta™.
Los valores indicados en el cuadro 1 a continuación se refieren a la mejor IC50 (µ?) obtenida con las cuatro isoformas descritas arriba de PI3K, es decir la cantidad necesaria para lograr una inhibición del 50% de dicho objetivo.
EJEMPLO 512 Ensayo celular mecanístico en el objetivo La actividad celular de los ejemplos se midió durante un formato de ensayo de citometría de flujo utilizando una línea celular de linfocitos B de Ramos (ATCC #CRL-1923). Estas células se incubaron de la noche a la mañana en suero al 5% y al día siguiente se les desproveyó de suero para reducir el antecedente de fosforilación con AKT, se preincubaron con compuestos de prueba durante 20 minutos y luego se estimularon con anticuerpo IGM antihumano (JacksonImmunoResearch # 109 006 129) (10 ug/ml final) por 15 minutos. La reacción se detuvo al fijar las células con paraformaldehído al 4% (final) por 10 minutos a temperatura ambiente. Las células se lavaron una vez con solución salina reguladora de fosfato (PBS), se permeabilizaron en PBS-Triton X-100 0.2% por 15 minutos a temperatura ambiente se lavaron dos veces con PBS y una vez con PBS suero al 4%. Las células se incubaron con anti-p-AKT (Ser 473) (Cell Signalling #4058L) (1/70 de dilución) en PBS-suero al 4% por una hora a temperatura ambiente. Después de dos lavadas en PBS-suero al 4%, las células se tiñeron con una mezcla de IgM-APC antihumano de ratón (BD Pharmingen # 551062) (1 :50), IgG-Alexa 488 anticonejo (Invitrogen Reg. A-45558A) (1 :200) e IgG de cabra (5 mg/ml, 10 mg) (Zymed #02-6202) (1:200) por 30 minutos a 4°C. Las células se lavaron dos veces en PBS y se resuspendieron en PBS. La suspensión celular pasó por un citómetro de flujo FC500 (Beckman Coulter), filtrando las células positivas de IGM y midiendo la fosforilación de AKT.
Los ejemplos de actividades inhibidoras para los compuestos de acuerdo con la invención se establecen en el cuadro 1 a continuación.
CUADRO 1 5 10 15 5 15 20 5 10 15 20 5 10 15 20 15 20 5 10 15 20 5 10 20 5 15 20 10 15 20 5 10 20 639 5 10 15 20 5 10 15 650 2588 4862 302 1737 1636 5 15 20 5 10 663 664 667 670 5 15 20 5 10 20 5 15 20 5 10 15 681 20 684 685 5 20 K99 701 5 10 15 20 EJEMPLO 511 Preparación de una formulación farmacéutica Formulación 1 - tabletas Un compuesto de fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1 :2. Una cantidad menor de estearato de magnesio se añade como un lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo de acuerdo con la invención por tableta) en una prensa para tabletas.
Formulación 2- cápsulas Un compuesto de fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación de peso aproximada de 1 :1. La mezcla se llena en cápsulas de 250 mg (125 mg del compuesto activo de acuerdo con la invención por cápsula).
Formulación 3 - líquido Un compuesto de fórmula (I) (125 mg), sacarosa (1.75 g) y goma de xantano (4 mg) se mezclan, pasan a través de una malla No. 10 de los Estados Unidos, y luego se mezclan con una solución preparada previamente de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (11 :89, 50 mg) en agua. Benzoato de sodio (10 mg), saborizante y color se diluyen con agua y se agregan con agitación. Se añade luego suficiente agua para producir un volumen total de 5 mL.
Formulación 4 -tabletas Un compuesto de fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación de peso aproximada de 1 :2. Se añade una cantidad mínima de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg del compuesto activo de acuerdo con la invención) en una prensa de tabletas.
Formulación 5 - invección Un compuesto de fórmula (I) se disuelve en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril regulada a una concentración de aproximadamente 5 mg/mL.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula ( ): <n en donde Xi denota un átomo de nitrógeno o CR3 X2, X5 son independientemente entre si átomos de nitrógeno o carbono, U denota un anillo aromático de 6 miembros que tiene opcionalmente 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, incluyendo X5, o un anillo de 5 miembros insaturado o aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, incluyendo el significado de X5, Z denota un anillo heterocíclico de 5 miembros insaturado o aromático que tiene 2 átomos de nitrógeno, incluyendo el significado de X2; T denota S, SO o SO2, R denota H, A, Hal, CN, NO2, N(R6)2, OR6, Ar, Het, Y, -NR6COR6, CON(R6)2, NR6COAr, NR6COHet, COHet, -NR6SO2R6, CO2R6, incluyendo CO2Y, R2 denota H, Ar, Het, A, Cyc, R3 denota H, Y, R4 denota H, Y, (CH2)nAr, (CH2)nCyc, (CH2)nHet, (CH2)nOY, (CH2)nNHY, (CH2)nNH2, o si ^ es CR3, también Hal, R5 denota H, Y, o Ar, cuando R5 es Y y r es 2, dos grupos R5 pueden vincularse juntos para proporcionar con el grupo morfolino al cual están vinculados, un sistema de puente; R6 es H, A, Cyc ó Ar, u es 0, 1 , 2, 3, ó 4, r es 0, 1 ó 2, g es 1 ó 2, Ar denota un anillo carbocíclico monociclico o fusionado bicíclico, insaturado o aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que es insustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, OCF3, NO2, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -CO2R6, CON(R6)2, COHet, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2Ar, -NHSO2-N(R6)2, N(H)1-qAq COR6, N(H)1-qApSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -SO2A, -SO2AR, -S02N(H)2.m(A)m, -SO2Het, -(CH2)n-N(R6)2, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)SO2A, -(CH2)nN(R6)SO2R6, Het2, -(CH2)n-Het2, -(CHY)n- Het2; Het denota un anillo heterocíclico monociclico o bicíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S y eventualmente comprende un grupo SO2 o CO, que es insustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, OCF3, NO2, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -CO2R6, CON(R6)2, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2R6, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, N(H)1-qAq COR6, NfHJ^SOz-NÍHWA -N(H)i-qAqCON(H)2-m(A)m, -SO2A, -SO2AR, -SO2N(H)2-m(A)m, COHet, -SO2,Het, -(CH2)n-N(H)2-m(A)m, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)S02A, -(CH2)nN(R6)SO2R6, Het2, -(CH2)n-Het2;n-(CH Y)n-Het2; Het2 denota Cyc denota un anillo carbocíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 8 átomos de carbono, que es insustituido, monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, OCF3, N02, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, CON(R6)2, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2R6, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, N(H)i. qAqCOR6, N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -COOR6, -SO2A, -SO2Ar, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)S02A, -(CH2)nN(R6)SO2R6, Het2, -(CH2)n-Het2;n-(CH Y)n-Het2; A es un alquilo ramificado o lineal que tiene 1 a 12 átomos de C, en donde uno, preferiblemente 1 a 7 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, Ar, Het, Cyc, OR6, -CN-C02Y, C02H o N(R6)2 y en donde uno o más, preferiblemente 1 a 7 grupos no adyacentes de CH2 pueden ser reemplazados por O, NR6, CO, CORN6, NR6, CO, OCO, y/o por grupos -CH = CH- o -C=C-, o denota cicloalquilo o cicloalquilalquileno que tiene 3-7 átomos de C en el anillo; Y denota un alquilo ramificado o lineal que tiene 1 a 8 átomos de carbono; Hal denota F, Cl, Br o I, q es 0 ó 1, m es 0, 1 ó 2, n es 1 , 2, 3 ó 4, y derivados, solvatos, tautómeros, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de lo smismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, con la condición de que el compuesto de fórmula (B1) quede excluido:
2.- El compuesto de fórmula ( ) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la porción en la fórmula (I*) se selecciona de los siguientes grupos: en donde R , R2, R3, R4, T son como se define arriba y en donde U , U2, U3 y U4 denotan CR o uno ó dos de U1, U2, U3 y U4 son independientemente N y el resto son CR1, o uno de U1 y U4 es S, U2-U3 forman juntos un grupo CR1 y el resto es CR1, o uno de U1 y U4 es S, U2-U3 forman juntos un grupo CR1 y el resto es N, o denota el siguiente grupo: en donde U1 denota N, U2-U3 forman juntos un grupo CR1, U4 es CR1, X5 es N y Z, X1, X2, R2, T son como se define arriba.
3.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2 caracterizado además porque R2 se selecciona de H, un alquilo de Ci-C 713 717 718 719 721
4.- El compuesto de fórmula (I*) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es de fórmula (I): (i) R2 denota H, Ar, Het, A, Cyc, R3, R3 denotan independientemente entre sí H, Y, (CH2)nAr, (CH2)nCyc, (CH2)nHet, R5 denota H, Y o Ar, U1,U2, U3 y U4 denotan CR o uno o dos de U , U2, U3 y U4 son independientemente N, y el resto son CR1, R denota H, A, Hal, CN, N02, N(R6)2, OR6, Ar, Het, Y, -NR6COR6, CON(R6)2, T denota S, -SO o SO2, r denota 0, 1 ó 2, Ar denota un anillo carbocíclico monocíclico o fusionado bicíclico, insaturado o aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que es insustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, OCF3, N02, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -CO2R6, CON(R6)2, COHet, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2Ar, -NHSO2-N(R6)2, N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -SO2A, -SO2Ar, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)n-N(R6)2, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)SO2A, -(CH2)n-N(R6)SO2R6, Het2, -(CH2)n-Het2; -(CHY)n-Het2¡ Het denota un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S que es insustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, OCF3, NO2, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -CO2R6, CON(R6)2, -NHCOR6, - NHS02A, -NHS02R6, NHS02-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCOR6, N(H)1-qAq-SO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)i-qAqCON(H)2-m(A)m, -S02A, -S02Ar, -S02N(H)2.m(A)m, -COHet, -S02Het, -(CH2)n-N(H)2-m(A)m, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)SO2A, -(CH2)n-N(R6)S02R6, Het2, -(CH2)n-Het2; -(CHY)n-Het2; Cyc denota un anillo carbocíclico saturado que tiene 1 a 8 átomos de carbono que es insustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, OCF3, N02, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2l COR6, -CON(R6)2, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2R6, NHSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCOR6, N(H)1-qAq-SO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m> -COOR6, -SO2A, -SO2Ar, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-N(R6)SO2A, -(CH2)n-N(R6)SO2R6, Het2, -(CH2)n-Het2; -(CHY)n-Het2; A es un alquilo ramificado o lineal que tiene 1 a 12 átomos de C, en donde uno o más, preferiblemente 1 a 7 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, Ar, Het, Cyc, OR6, -CN, -CO2Y o N(R6)2 y en donde uno o más, preferiblemente 1 a 7 grupos no adyacentes de CH2-pueden ser reemplazados por O, NR6, CONR6, y/o por grupos -CH=CH- o -C=C-, o denota cicloalquilo o cicloalquilalquileno que tiene 3-7 átomos de C en el anillo; Y denota un alquilo ramificado o lineal que tiene 1 a 8 átomos de carbono; R6 es H, A, Cyc, o Ar; Hal denota F, Cl, Br o I, q es 0 ó 1 , m es 0, 1 ó 2, n es 1 , 2, 3, ó 4 y derivados, solvatos, tautómeros sales, hidratos y esteroisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, con la condición que el compuesto de fórmula (B1) sea excluido:
5.- El compuesto de fórmula ( ) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del siguiente grupo: 726 Ejemplo Estructura Ejemplo Estructura 728 729 730 731 732 733 734 735 736 737 738 739 740 741 742 743 744 745 Ejemplo Estructura Ejemplo Estructura 747 748 749 750 751 752 753 Ejemplo Estructura Ejemplo Estructura 755 756 757 Ejemplo Estructura Ejemplo Estructura 759 760 Ejemplo Estructura Ejemplo Estructura 762 763 764 765 Ejemplo Estructura Ejemplo Estructura 767 768 769 770 771 772 773 Ejemplo Estructura Ejemplo Estructura
6.- Un compuesto de fórmula ( ): (i*) en donde Xi denota un átomo de nitrógeno o CR3, X2, X5 son independientemente entre sí átomos de nitrógeno o átomos de carbono, U denota un anillo de 6 miembros aromático que tiene opcionalmente 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, incluyendo X5, o un anillo de 5 miembros insaturado o aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, incluyendo el significado de X5, Z denota un anillo heterocíclico de 5 miembros insaturado o aromático que tiene 2 átomos de nitrógeno, incluyendo el significado de X2, T denota S, SO o S02, R1 denota H, A, Hal, CN, N02, N(R6)2, OR6, Ar, Het, Y, -NR6COR6, CON(R6)2, -NR6COAr, NR6COHet, COHet, -NR6S02R6, C02R6, incluyendo C02Y, R2 denota H, Ar, Het, A, Cyc, R3 denota H, Y, R4 denota H, Y, (CH2)nAr, (CH2)nCyc, (CH2)nHet, (CH2)nOY, (CH2)nNHY, (CH2)nNH2, o si X^ es CR3, también Hal, R5 denota H, Y o Ar cuando R5 es Y y r es 2, dos grupos R5 pueden vincularse entre si para proporcionar con el grupo morfolino al cual están vinculados un sistema de puente, R6 es H, A, Cyc o Ar, u es 0, 1 , 2, 3, ó 4, r es 0, 1 , ó 2; g es 1 ó 2, Ar denota un anillo carbocíclico monocíclico o fusionado bicíclico, insaturado o aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que es insustituido o monosustituído, disustituido o trisustituido por Hal, OCF3, N02, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -CO2R6, CON(R6) 2, COHet, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2Ar, -NHSO2-N(R6)2, NÍHJL COR6, N(H)1-q(A)qSO2-N(H)2-m(A)m, -NíH),. qAqCON(H)2-m(A)m, -SO2A, -SO2Ar, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)n-N(R6)2, -(CH2)n.OR6, -(CH2)nN(R6)SO2A, -(CH2)nN(R6)SO2R6, Het2, -(CH2)nHet2; -(CHY)n-Het2; Het denota un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S y eventualmente comprende un grupo SO2 o CO, que es insustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, OCF3, NO2, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -CO2R6, CON(R6)2, -NHCOR6, -NHSO2A, -NHSO2R6, NHSO2-N(H)2-m(A)m> -N(H)i-qAqCOR6, N(H)1-qAq-SO2-N(H)2-m(A)m, -NíH^AqCONíHWA) , -SO2A, -SO2Ar, -SO2N(H)2-m(A)m, -COHet, -SO2Het, -(CH2)n.N(H)2-m(A)m, -(CH2)n.OR6, -(CH2)nN(R6)SO2A, -(CH2)n-N(R6)SO2R6, Het2, -(CH2)nHet2; -(CHY)n-Het2; Het2 denota 777 Cyc denota un anillo carbocíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 8 átomos de carbono que es insustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, OCF3, N02, CN, perfluoroalquilo, A, OR6, N(R6)2, COR6, -CON(R6)2, -NHCOR6, -NHS02A, -NHS02R6, NHS02-N(H)2.m(A)m, -N(H)n. COR6, N(H)1-qAq-SO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)^AqCON(H)2-m(A)m, -COOR6, -S02A, -SO2Ar, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -(CH2)n-OR6, -(CH2)nN(R6)SO2A, -(CH^n-NíR^SOzR6, Het2, -(CH2)nHet2; -(CHY)n-Het2; A es un alquilo ramificado o lineal que tiene 1 a 12 átomos de C, en donde uno o más, preferiblemente 1 a 7 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, Ar, Het, Cyc, OR6, -CN, -CO2Y o N(R6)2 y en donde uno o más, preferiblemente 1 a 7 grupos no adyacentes de CH2- pueden ser reemplazados por O, NR6, CO, CONR6, NR6CO, OCO, y/o por grupos -CH=CH- O -C=C-, o denota cicloalquilo o cicloalquilalquileno que tiene 3-7 átomos de C en el anillo; Y denota un alquilo ramificado o lineal que tiene 1 a 8 átomos de carbono; Hal denota F, Cl, Br o I; q es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; n es 1 , 2, 3 ó 4, y derivados, solvatos, tautómeros, sales, hidratos y esteroisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para uso como un medicamento.
7. - Un compuesto de la fórmula ( ) de conformidad con la reivindicación 1 , para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades asociadas con fosfoinositidina 3-quinasa.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la enfermedad es enfermedad inflamatoria, trastorno autoinmune, cáncer o esclerosis múltiple y trastornos relacionados.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste en asma, artritis reumatoide, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), enfermedad de Addison, Alopecia areata, espondolitis anquiolisante, síndrome de anticuerpos de antifosfolípidos (APS), anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno, pénfigo buloso, enfermedad de Behcet, enfermedad celiaca, anti- transglutaminasa, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, dermatomiositis, diabetes melitus tipo 1 , endometriosis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS), enfermedad de Hashimoto, hidradenitis supurada, enfermedad de Kawasaki, neuropatía de IgA, púrpura trombocitopénica i idiopática, cistitis intersticial, Lupus eritematoso, enfermedad de tejido conectivo mixta, morfea, esclerosis múltiple (MS), miastemia grave, narcolepsia, neuromiotonía, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, psoriasis, artritis psoriática, polimiosítis, cirrosis biliar primaria, artritis reumatoide, esquizofrenia, esclerodermia, síndrome de Sjógren, síndrome de la persona rígida, arteritis temporal, colitis ulcerante, vasculitis, vitíligo, granulomatosis de Wegener.
10. - Un kit que consiste en paquete separados de: (a) una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I*) y/o derivados, solvatos, sales, hidratos y esteroisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de éstos en todas las relaciones y (b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo medicamento adicional.
11 - Una composición farmacéutica que contiene al menos uno de los compuestos de fórmula ( ) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
12.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque los compuestos de fórmula ( ) que combinan con al menos un medicamento adicional usado en el tratamiento de enfermedades inflamatorios o trastornos inmunes.
13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque los compuestos de fórmula ( ) se combinan con al menos un agente inmunomodulador adicional.
14.- Un procedimiento para producir compuestos de fórmula (I*) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II*) en donde ??, X2, X5, R1, R2, R4, T, U, Z y u son como se definen en la reivindicación 1 y V es H o Y, II* con el compuesto D*: D* en donde R5, g y r son como se definen en la reivindicación 1.
15.- Un procedimiento para producir compuestos de formula (I*) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, en donde los compuestos de fórmula ( ) en donde T es S se oxidan a los compuestos de fórmula ( ) en donde T es SO2.
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