BR122021014375B1 - Processo para preparação de derivados de indazolil triazol - Google Patents

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BR122021014375B1
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esi
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BR122021014375-7A
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Catherine Jorand-Lebrun
Stefano Crosignani
Jérôme Dorbais
Tania Grippi- Vallotton
Adeline Pretre
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Merck Serono S.A.
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Abstract

a presente invenção se refere a um processo para preparação de compostos de fórmula (i), , que são usados para tratamento de inflamação e desordens autoimunes.

Description

[0001] A presente invenção se refere a derivados de indazolil triazol de Fórmula (I) como inibidores de IRAK e a seu uso no tratamento de câncer, e outras doenças relacionadas com sobre-expressão de IRAK, como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico ou lúpus nefrite. Antecedentes
[0002] Quinases catalisam a fosforilação de proteínas, lipídeos, açúcares, nucleosídeos e outros metabólitos celulares e desempenham papéis fundamentais em todos os aspectos da fisiologia da célula eucariótica. Especialmente, proteínas quinases e lipídios quiinases participam dos eventos de sinalização que controlam a ativação, crescimento, diferenciação e sobrevivência das células em resposta a mediadores extracelulares ou estímulos, tais como fatores de crescimento, citocinas ou quimiocinas. Em geral, as proteínas quinases são classificadas em dois grupos, aquelas que fosforilam preferencialmente resíduos de tirosina e, preferencialmente, aquelas que fosforilam a serina e/ou treonina.
[0003] As quinases são alvos terapêuticos importantes para o desenvolvimento de fármacos anti-inflamatórios (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8), por exemplo, quinases que estão envolvidas na orquestração da resposta imune inata e adaptativa. Alvos da quinase de particular interesse são os membros da família IRAK.
[0004] As quinases associadas a receptor de interleucina-1 (IRAKs) estão criticamente envolvidas na regulação das redes de sinalização intracelular que controlam a inflamação (Ringwood e Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). IRAKs são expressas em muitos tipos de células e podem mediar sinais de vários receptores celulares, incluindo receptores tipo toll (TLR). Pensa-se que IRAK4 é a proteína quinase inicial ativada a jusante do do receptor de interleucina-1 (IL-1) e os receptores do tipo toll (TLR), exceto TLR3, e inicia a sinalização no sistema imune inato via a rápida ativação de IRAK1 e ativação mais lenta de IRAK2. IRAK1 foi identificada pela primeira vez através da purificação bioquímica da atividade de quinase dependente de IL-1, que co-imunoprecipita com o receptor de IL-1 tipo 1 (Cao et al, 1996 Science 271 (5252): 1128-1131). IRAK2 foi identificada pela busca do banco de dados de rótulo de sequência expressa (EST) humana para seqüências homólogas a IRAKI (Muzio et al, 1997 Science 278 (5343): 1612-5). IRAK3 (também chamada IRAKM) foi identificada usando uma sequência EST de murino que codifica um polipeptídeo com uma homologia significativa com IRAK1 para selecionar uma biblioteca de cDNA de leucócito de sangue periférico ativado por fito-hemaglutinina (PBL) (Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274 (27): 19403-10). IRAK4 foi identificada por pesquisa de banco de dados para sequências tipo IRAK e PCR de uma biblioteca de cDNA universal (Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 99 (8) :5567- 5572).
[0005] Camundongos que expressam um mutante cataliticamente inativo de IRAK4 em vez da quinase de tipo selvagem são completamente resistentes ao choque séptico provocado por vários agonistas de TLR e são prejudicados na sua resposta a IL-1. Crianças que não têm atividade IRAK4 devido a um defeito genético sofrem de infecções recorrentes por bactérias piogênicas. Parece que TLRs dependentes de IRAK e IL-1RS são vitais para a imunidade da infância contra algumas bactérias patogênicas, mas desempenham um papel redundante na imunidade protetora para a maioria das infecções em adultos. Portanto inibidores de IRAK4 podem ser úteis para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas em adultos sem torná-los muito suscetíveis a infecções virais e bacterianas (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). Inibidores de IRAK4 potentes têm sido desenvolvidos (Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18 (12) :3656-60). IRAK1 é essencial para a ativação mediada pelo TLR7 e mediada por TLR9 de IRF7 e a produção de interferon-alfa (IFN-α), sugerindo que os inibidores de IRAK1 podem ser úteis para o tratamento do lúpus eritematoso sistêmico (LES). IRAK2 é ativada a jusante de IRAK4 e desempenha um papel na produção de citocina pró- inflamatória. Portanto, os inibidores de IRAK2 podem ser úteis para as doenças inflamatórias. Sumário da invenção
[0006] De acordo com um aspecto da invenção, são proporcionados compostos de Fórmula (I). De acordo com um outro aspecto da invenção, são proporcionados compostos de Fórmula (I) que são adequados para o tratamento e/ou prevenção de desordens relacionadas com IRAK. De acordo com um outro aspecto da invenção, proporcionam-se compostos, que são capazes de modular, especialmente inibir a atividade ou a função de IRAK em estados de doença em mamíferos, especialmente em seres humanos.
[0007] De acordo com um outro aspecto da invenção, são fornecidos métodos para o tratamento e/ou prevenção de doenças, selecionadas dentre desordens autoimunes inflamatórias, desordens cardiovasculares, desordens neurodegenerativas, infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pancreatite, insuficiência de múltiplos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária, câncer, transplante, motilidade espermática, deficiência de eritrócitos, rejeição do enxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias e condições de isquemia.
[0008] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção proporciona compostos de Fórmula (I), que são seletivos de IRAK-4 e/ou IRAK-1 sobre as outras isoformas.
[0009] De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionado um kit ou um conjunto que compreende pelo menos um composto de Fórmula (I), de preferência em combinação com agentes imunomoduladores. Preferencialmente, o kit consiste em embalagens separadas de: (a) uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, hidratos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo as suas misturas em todas as proporções, e (b) uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo de medicamento adicional.
[00010] De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado um processo para a síntese dos compostos das Fórmulas (I) e Fórmulas relacionadas.
Figure img0001
em que Q denota Ar ou Het,
[00011] E denota -(CH2)mCO-, -(CH2)mSO2, -(CH2)q-, — (CH2)mNHCO-, ou uma ligação única,
[00012] R1 denota H, OH, NH-C1-C6-alquila, OC1-C6-alquila, C1- C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, Cyc, Hal, Het1, O-Het1, CO- Het1, NH-Het1, CO-Ar1, O-Ar1, Ar1, NH-Ar1, -(CH2)qHet1, -CONH- (CH2)qHet1, -CONH-Het1,-(CH2)qO-Het1, -(CH2)qO-Ar1, -(CH2)qAr1, - CONH-(CH2)qAr1, -CONH-Ar1, -CONHC3-C6-cicloalquila, -(CH2)qHal, - (CH2)qCyc, CF3, -(CH2)sNH-(CH2)q-Het1, -(CH2)sNH-(CH2)q-Ar1, em que NH-C1-C6-alquila, OC1-C6-alquila, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6- alquinila, C3-C6-cicloalquila podem ser substituídas por 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de OC1-C3-alquila, OH, CONH2, NH2,
[00013] R2 denota H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6- alquinila, Hal, CF3, preferivelmente H,
[00014] R3 denota Het1, Ar1, NRaRb, COOH, -(CH2)qHet1, - (CH2)qAr1, -(CH2)qNRaRb, -(CH2)qCOOH, ou C1-C6-alquila em que 1 a 3 átomos de hidrogênio podem ser independentemente substituídos por OH ou CF3.
[00015] R4 denota H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, Hal;
[00016] Ra denota H, C1-C6-alquila, linear, ramificada ou cíclica
[00017] Rb denota H, Hetb, Arb, -CO-Hetb, -CO-Arb, uma C3-C8- cicloalquilal ou uma alquila linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, em que 1 a 3 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hetb, Arb, NH2, N(C1-C6-alquila)2, NH(C1-C6-alquila), N(C1-C6- alquil)(3-C8-cicloalquila), NH (C3-C8-cicloalquila), O(C1-C6-alquila), CN, OH, CF3, Hal, n é 0, 1, 2, 3 ou 4, m é 0, 1, 2 ,3 ou 4, q é 1, 2, ou 3, s' é 0, 1, 2 ou 3,
[00018] Hal denota Cl, Br, I, F, preferivelmente Cl ou F.
[00019] Ar denota grupo arileno fundido bicíclico ou divalente monocíclico tendo 6 a 14 átomos de carbono, que pode ser adicionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir de Hal, C1-C6-alquila, -(CH2)mOC1-C6-alquila, CN, OH, NO2, CF3, - (CH2)mCOOH, -(CH2)mCOOC1-C6-alquila;
[00020] Het denota um grupo heterocíclico insaturado, saturado ou aromático divalente monocíclico ou fundido bicíclico tendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, S e/ou um grupo -C=O, que pode ser adicionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir de Hal, Ci-C6-alquila, -(CH2)mOCi- C6-alquila, CN, OH, NO2, CF3, -(CH2)mCOOH, -(CH2)mCOOC1-C6- alquila;
[00021] Ar1 denota um anel carbocíclico aromático, monocíclico ou bicíclico, tendo 6 a 14 átomos de carbono, que é insubstituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquila, Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquila, C1-C6-alquila linear ou ramificada, cicloalquila, -OH, - OC1-C6-alquila, -COC1-C6-alquila, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, um grupo Rb tal como -CH2O(C1-C6-alquila), -SO2NRaRb ou SO2(C1- C6alquila).
[00022] Het1 denota um anel heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico (fundido, em ponte ou espiro) saturado, ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, S e/ou um grupo CO, que é insubstituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquila, C1-C6-alquila linear ou ramificada, C3-C8-cicloalquila, - OH, -OC1-C6-alquila, -NH2, -N(C1-C6-alquila)2, -COH, -COOH, -CONH2, -COC1-C6-alquila, -NHCO(C3-C6cicloalquila), um grupo Rb tal como - CH2O(C1-C6-alquila), -SO2NRaRb ou SO2(C1-C6alquila).
[00023] Hetb denota um anel heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico (fundido ou espiro) saturado, ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, S e/ou um grupo CO, que é insubstituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquila, -OH, -OC1-C6-alquila, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, ou por uma C1-C6- alquila linear ou ramificada em que 1 a 3 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por NH2, N(C1-C6-alquila)2, NH(C1-C6-alquila), N(C1-C6- alquil)(3-C8-cicloalquila), NH(C3-C8-cicloalquila), O(C1-C6-alquila), CN, OH, CF3, Hal, C3-C8-cicloalquila, ou por um um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo um heteroátomo selecionado a partir de O, S e N,
[00024] Arb denota um anel carbocíclico aromático, monocíclico ou bicíclico tendo 6 a 14 átomos de carbono, que é insubstituído ou mono- substituído, dissubstituído ou trissubstituído por Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquila, Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquila, - OH, -OC1-C6-alquila, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, ou por uma C1-C6- alquila linear ou ramificada em que 1 a 3 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por NH2, N(C1-C6-alquila)2, NH(C1-C6-alquila), N(C1-C6- alquil)(C3-C8-cicloalquila), NH(C3-C8-cicloalquila), O(C1-C6-alquila), CN, OH, CF3, Hal, C3-C8-cicloalquila, ou por um um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo um heteroátomo selecionado a partir de O, S e N,
[00025] Cyc denota um anel carbocíclico saturado ou insaturado tendo 3 a 8 átomos de carbono, preferivelmente 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1 a 5 átomos de H são substituídos por Hal, -CF3, - OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquila, Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquila, C1-C6-alquila linear ou ramificada, cicloalquila, -OH, - OC1-C6-alquila, -COC1-C6-alquila,-NH2, -COH, -COOH, -CONH2, um grupo Rb tal como -CH2O(Ci-C6-alquila), -SO2NRaRb ou SO2(Ci- C6alquila).
[00026] e derivatos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, tautômeros, sais, hidratos
[00027] e esteroisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
[00028] Em outra modalidade, Fórmula (I) engloba compostos das subFórmulas (Ia) e (Ib)
Figure img0002
[00029] Em outra modalidade, a presente invenção provê compostos de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas (Ia) e (Ib) em que
[00030] Q denota Ar, preferivelmente fenileno. E denota -(CH2)mCO-, R1denota H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, Cyc, Hal, Het1, O-Het1, O-Ar1, Ar1, -(CH2)qHet1, -(CH2)qO-Het1, -(CH2)qO- Ar1, -(CH2)qAr1, -(CH2)qHal, -(CH2)qCyc, CF3, R2denota H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, Hal, CF3, preferivelmente H, R3denota Het1 ou NRaRb, preferivelmente Het1, R4denota H,
[00031] Em que Ra, Rb, Het1, Ar, Ar1, m são como definidos acima.
[00032] Em outra modalidade, a presente invenção provê compostos de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas (Ia) e (Ib) em que Q denota Ar, preferivelmente fenileno. E denota -(CH2)mCO-, R1, R2 são ambos H, R3denota Het1 ou NRaRb, preferivelmente Het1, R4denota H,
[00033] Em que Ra, Rb, Het1, Ar, m são como definidos acima.
[00034] Em outra modalidade, a presente invenção provê um composto de Fórmulas (Ic), (Id) ou (Ie)
Figure img0003
[00035] Em que R1, R3, R2, E, n são como definidos acima.
[00036] Em outra modalidade, a presente invenção provê compostos de Fórmula (If):
Figure img0004
[00037] Em outra modalidade, o grupo E nas Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) ou (If)
[00038] denota -(CH2)mCO- ou -(CH2)mNHCO-, em que m é como definido acima. Preferivelmente,
[00039] m é 0, 1 ou 2, mais preferivelmente m é 0 ou 1.
[00040] Em outra modalidade, o grupo E na Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) ou (If) é -(CH2)q- ou uma ligação única, em que q é como definido acima. Preferivelmente, q é 1.
[00041] Em outra modalidade, no caso Q é Ar, e é dissubstituído nas posições para ou meta.
[00042] Em outra modalidade, a presente invenção provê compostos de Fórmula (If) em que R2 é como definido acima, preferivelmente H, Q é Ar, E é -CO-, -(CH2)- ou uma ligação, R3 é Het1,
[00043] R1 é selecionado a partir de H, F, -CH3, Het1, -(CH2)q-Het1, - NH-Het1, -CONH-(CH2)qHet1, -CONH-Het1, -CONH-Ar1, ou uma C2-C6- alquenila que pode ser substituída por 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de OC1-C3-alquila, OH, CONH2, e NH2, em que q é como definido acima.
[00044] Em outra modalidades Het1 denota um anel heterocíclico aromático de 5 a 12 membros monocíclico ou bicíclico (fundido ou espiro) saturado, ou insaturado tendo 1 a 3 heterátomos independentemente selecionados a partir de N, e um grupo CO, que é insubstituído ou monossubstituído, ou dissubstituído por C3-C8- cicloalquila, -OH, -OC1-C6-alquila, -NH2, -N(C1-C6-alquila)2, -COHetb, Hetb, Arb ou uma alquila linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono em que 1 a 3 átomos de hidrogênio podem ser independentemente substituídos por Hetb, Arb, OH, CF3,
[00045] Em outra modalidade, Hetb denota um anel saturado ou aromático de 5 ou 6 membros tendo 1 átomo de nitrogênio, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de C1-C6-alquila, OH, Hal. Preferivelmente, Hetb denota um anel de piridina ou um anel de pirrolidina.
[00046] Em outra modalidade, Arb denota um anel de fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de Hal, preferivelmente F, OH.
[00047] Em outra modalidade, no caso Q é Ar, ele denota um fenileno em que 1 átomo de H pode ser substituído por um grupo selecionado a partir de C1-C6-alquila, O-C1-C6-alquila ou CF3.
[00048] Em outra modalidade, no caso Q é Het, ele denota um grupo heterocílico aromático de 5 ou 6 membros divalente monocíclico ou insaturado tendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio.
[00049] Em outra modalidade, apenas 1 de Ra e Rb nas Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) ou (If) denota H e o grupo restante como o significado definido sob a Fórmula (I).
[00050] "C1-C6-alquila" ou "um grupo C1-C6-alquila” denota uma alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono.
[00051] "C1-C3-alquila" ou "um grupo C1-C3-alquila” denota uma alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 3 átomos de carbono.
[00052] "C1-C6-alquila" ou "C1-C3-alquila" pode também incluir halo- alquila. Halo-alquila contém 1 a 10 átomos de halogênio, preferivelmente 1 a 3 átomos de halogênio. Halo-alquila contém por exemplo, um grupo -CF3, -CHF2 ou -CH2F.
[00053] "C2-C6-alquenila" ou "um grupo C2-C6-alquenila” denota uma cadeia de carbono linear ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 ligações duplas.
[00054] "C2-C6-alquinila” ou "um grupo C2-C6-alquinila” denota uma cadeia de carbono linear ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 ligações tripas.
[00055] Um "grupo de saída” denota uma porção química que pode ser removida ou substituída por outro grupo químico.
[00056] Por toda a especificação, o termo grupo de saída preferivelmente denota Cl, Br, I ou um grupo OH reativamente modificado, tal como, por exemplo, um éster ativado, uma imidazolida ou alquilsulfonilóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono (preferivelmente metilsulfonylóxi ou trifluorometilsulfonilóxi) ou arilsulfonilóxi tendo 6 a 10 átomos de carbono (preferivelmente fenil- ou p tolilsulfonilóxi).
[00057] Radicais deste tipo para ativação do grupo carboxila em reações de acilação típicas são descritos na literatua (por exemplo, nos trabalhos-padrão, tal como Houben-Weila, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
[00058] Ésteres ativados são vantajosamente formados in situ, por exemplo, pela adição de HOBt ou N hidroxissuccinimida.
[00059] As seguintes abreviações se referem às abreviações usadas abaixo:
[00060] AcNH2 (Acetamida), AcOH (Ácido acético), 9-BBN (9- Borabiciclo 3.3.1 nonano), BINAP (2,2’-bis(disfenilfosfino)-1,1’- binaftaleno), BOP (Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris- (dimetilamino)-fosfônio) dba (dibenzilideno acetona ), tBu (terc-Butila), tBuOK (terc-butóxido de potássio), CDI (1,1’-Carbonildiimidazol), COMU (hexafluorofosfato de 1-ciano-2-etóxi-2- oxoetilidenaminoóxi)dimetilamino-morfolino-carbênio), DBU (1,8- Dizabiciclo [5.4.0]undec-7-eno), DCM (Diclorometano), DIAD (Di- isobutilazodicarboxilato), DIEA (di-isopropil etilamina), DMA (dimetil acetamida), DMAP (4-Dimetilaminopiridina), DMSO (Dimetil Sulfóxido), DMF (N,N-Dimetilformamida), EDC (cloridrato de 1-Etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida ), EtOAc (Acetato de etila), EtOH (Etanol), g (gram), cHex (Ciclo-hexano), HPLC (Cromatografia Líquida de Alta Performance), h (hora), MHz (Megahertz), MeOH (Metanol), min (minuto), mL (millilitro), mmol (millimol), mM (millimolar), mp (ponto de fusão), MS (Especrometria de massa), MW (micro-onda), NMM (N-Metil Morfolina), RMN (Ressonância Magnética Nuclear), NBS (N-Bro- mossuccinimida), PBS (Salina Tamponada com Fosfato), PMB (para- metoxibenzila), TA (temperatura ambiente), SPA (Ensaio de Proximidade de Cintilação), TBAF (TetraButilAmônioFluoreto), TBTU (M,M,M',M'-Tetrametil-O -(benzotriazol-l-il)uroniotetrafluoroborato), TEA (Trietil amina), TFA (Ácido trifluoroacético), THF (Tetra-hidrofurano), PetÉter (éter de petróleo), TBME (terc-Butil Metil Éter), TLC (Cromatografia de camada fina), TMS (Trimetilsilila), TMSI (iodeto de trimetilsilila), UV (Ultravioleta).
[00061] Em geral, os compostos de acordo com a Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas da presente invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis. Se tais materiais de partida não estão comercialmente disponíveis, podem ser preparados por técnicas sintéticas padrão. Em geral, as vias de síntese para qualquer composto individual de Fómula (I) e Fórmulas relacionadas dependerá dos substituintes particulares de cada molécula, sendo tais fatores apreciados por aqueles versados na técnica. Os seguintes métodos e procedimentos gerais descritos nos exemplos a seguir podem ser utilizados para preparar compostos de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas. As condições de reação descritas nos seguintes esquemas, tais como temperaturas, solventes ou correagentes, são dadas apenas como exemplos e não são restritivas. Será apreciado que quando são dadas condições experimentais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes, etc.), as outras condições experimentais, podem também ser utilizadas, salvo indicação em contrário. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes particulares ou solventes utilizados, mas tais condições podem ser determinadas pelo versado na técnica, utilizando os procedimentos de otimização de rotina. Para todos os métodos de proteção e desproteção, ver Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.
[00062] Dependendo da natureza de Q, E, R1, R2, R3, Ra, Rb, n, m, q, diferentes estratégias sintéticas podem ser selecionadas para a síntese de compostos de Fórmula (I). No processo ilustrado nos seguintes esquemas, Q, E, R1, R2, R3, Ra, Rb, n, m, Q, são tal como acima definidos na descrição, a menos que indicado de outra forma.
[00063] Geralmente, os compostos de triazolo-indazol de Fórmula (I) e Fórmulas relacionada (Ia) e (Ib), em que Q, E, R1, R2, R3, Ra, Rb, n, m, q são definidos como acima podem ser preparados pela cicloadição 1,3-dipolar entre um alcino de Fórmula geral (II) em que R1, R2, n são como acima definidos e o PG1 é H ou um grupo protetor de nitrogênio tal como, mas não limitados a terc-butiloxicarbonila, acetila, tetra- hidropirano, PMB e uma azida de Fórmula geral (III), conforme descrito no esquema 1, e em que Q, E e R3 são como acima definidos. Protocolos gerais para tal cicloadição são dados a seguir nos exemplos, utilizando condições e métodos bem conhecidos dos versados na técnica. Esta reação é preferencialmente realizada com sais de Cu (II), tais como pentahidrato de sulfato de cobre ou acetato de cobre na presença de um agente redutor tal como ascorbato de sódio ou cobre metálico como sistema catalítico em uma mistura de terc-butanol, THF, dioxano ou acetonitrila, com água. Solvente orgânico tal como THF, tolueno, DCM, acetonitrila, na presença de uma quantidade estequiométrica de sal de Cu (I), tal como CuI, Cu(CH3CN)4PF6, CuBr (PPh3)4 ou CuIP(OEt)3 ou sais de Cu(II) e um excesso de uma base tal como TEA, DIEA, 2,6-lutidina, piridina também podem ser usados. A cicloadição pode ser realizada a uma temperatura subindo de TA a 150°C em condições térmicas ou MW em 15 minutos a 72h. No caso PG1 é um grupo protetor de nitrogênio, a cicloadição é seguida por uma etapa de desproteção adequada. As condições adequadas da etapa de desproteção podem ser, por exemplo, uma hidrólise em condições ácidas, usando, por exemplo, ácido clorídrico em dioxano, à temperatura ambiente ou a uma temperatura de 20°C a 100°C. Esquema 1
Figure img0005
[00064] Essas condições são aplicáveis a qualquer composto de Fórmula geral (I).
[00065] Compostos de alcina de Fórmula geral (II) em que R1, R2, n, PG1 são como definidos acima podem ser obtidos por acoplamento de um composto de Fórmula (IV) em que R1, n e PG1 são como definidos acima e X denota triflato ou haleto, preferivelmente brometo ou iodeto com um composto de Fórmula (V) em que R2’ é um grupo protetor tal como mas não limitado a Me3Si, ou R2 quando R2 é é definido como acima mas preferivelmente não H, como delineado no Esquema 2. Protocolos gerais para tal acoplamento são dados abaixo nos exeplos, usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica para realizar tal acoplamento. Esta reação é preferivelmente realizada com um catalisador apropriado tal como mas não limitado a diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) ou 1,1'-bis(difenilfosfino) ferrocenedicloro paládio(II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2 ou Pd/C na presença ou ausência de um ligando adicional, tal como mas não limitado a P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP. A reação pode também ser realizada na presença de um sal de cobre adequado tal como mas não limitado a iodeto de cobre (I), brometo de cobre (I) ou cloreto de cobre (I). A reação pode ser realizada na presença ou ausência de bases tal como TEA, DIEA, NMM, piperidina, Cs2CO3, fosfato de sódio, na presença ou ausência de um solvente adequado tal como THF, ACN, DMF ou acetona. Esta reação de acoplamento pode ser realizada à temperatura entre cerca de 20°C a cerca de 100°C, preferivelmente a cerca de 70°C, por umas poucas horas, tal como uma hora a 24 h. Para uma lista de condições descritas para o acoplamento de uma aril alquina com um triflato ou haleto de arila ou heteroarila, vide também Chem. Rev. 2007, 107, 874-892. Esquema 2
Figure img0006
[00066] O método para preparar compostos de alquina de Fórmula (II) selecionado abaixo: 3-etinil-1H-indazol 3-etinil-5-metil-1H-indazol 4-(3-etinil-1H-indazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila terc-butil 3-etinil-5-(hidroximetil)-1H-indazol-1-carboxilato terc-butil 3-etinil-5-metil-1H-indazol-1-carboxilato 5-bromo-3-etinil-1H-indazol é mais particularmente descrito nos exemplos.
[00067] Compostos de Fórmula geral (IV) podem ser obtidos por condições de halogenação padrão quando X é I, Cl, Br por tratamento de indazol (VI) em que R1, n e PG1 são como definidos acima com X2 ou NBX em um solvente tal como DCM, DMF, Acetonitrila, THF ou AcOH a temperaturas subindo de 0°C para 100°C por 1h a 48h como delineado no esquema 3. Esquema 3
Figure img0007
[00068] Compostos de Fórmula geral (VI) em que R1, n e PG1 são como definidos acima são comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos seguindo procedimentos de formação de indazol padrão descritos na literatura (por exemplo, Synthesis, 1972, 375; Bioorg.Med.Chem.Lett., 2001, 11, 1153-1156; Bioorg.Med.Chem., 2008, 16, 1966-1982).
[00069] Fórmula de Indazóis (VI) e Fórmulas relacionadas, em que R1, n e PG1 são como definidos acima, podem ser convertidas em Indazóis alternativos de Fórmula (VI) e Fórmulas relacionadas em que R1, n e PG1 são como definidos acima, empregando técnicas de interconversão adequadas bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
[00070] Compostos de indazol de Fórmula geral (VIa) em que R1 é selecionado a partir de C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, Cyc, Het1, Ar1, -(CH2)qHet1, -(CH2)qO-Het1, -(CH2)qO-Ar1, -(CH2)qAr1, - (CH2)qCyc, -(CH2)qNH-(CH2)q-Het1, -(CH2)qNH-(CH2)q-Ar1, em que NH- C1-C6-alquila, OC1-C6-alquila, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6- alquinila, podem ser substituídos por 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de OC1-C3-alquila, OH, CONH2, NH2, R4 é como acima definido e PG1 é como acima definido podem ser preparados por reação de acoplamento entre compostos de indazol de Fórmula geral (VIb) em que LG1 é um grupo de saída tal como Cl, Br, I ou um éster de sulfonato tal como triflato, e ácido borônico ou derivados de éster de Fórmula (VII) em que R é H ou um grupo alquila e R1 é como acima definido, para dar compostos de indazol de Fórmula geral (VIc) em que R1 e PG1 são como definidos acima, seguinte ou não seguinte, por uma redução da ligação dupla resultante como delineado no esquema 4. Protocolos gerais para tal acoplamento são dados abaixo nos Exemplos, usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica para realizar tal acoplamento. Em um procedimento típico, indazol (VIb) e ácido borônico ou éster (VII) são aquecidos em um solvente adequado, tal como THF, tolueno ou dioxano, na presença ou ausência de água como um co-solvente, na presença de uma base, tal como Cs2CO3, K2CO3, CsF, e com um catalisador apropriado tal como mas não limitado a diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II), Pd(PPh3)4 ou 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro paládio(II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2 ou Pd/C na presença ou ausência de um ligando adicional, tal como mas não limitado a P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP. Esta reação de acoplamento pode ser realizada à temperatura entre cerca de 20°C a cerca de 150°C, preferivelmente a cerca de 120°C, por uns poucos minutos a umas poucas horas, possivelmente sob irradiação de micro-ondas. A etapa de redução é normalmente realizada sob pressão de hidrogênio, entre 1 e 60 bars, à temperatura variando de TA a 80°C na presença de um catalisador adequado tal como Pd/C, Pt2O ou Ra-Ni. Outras fontes de hidrogênio tal como formiato de amônio podem ser usadas. R1 na Fórmula (VII) e (VIc) podem ser precursores sintéticos de R1 na Fórmula (VIa). Esquema 4
Figure img0008
[00071] As condições acima mencionadas são aplicáveis por exemplo na reação do esquema 4a em que compostos de indazol de Fórmula geral (VIa’) em que Rc é H, C1-C6-alquila, -CONRaRb, SO2NRaRb e PG1 é como acima definido podem ser preparados por reação de acoplamento entre compostos de indazol de Fórmula geral (VIb’) em que LG1 é um grupo de saída tal como Cl, Br, I ou um éster de sulfonato tal como triflato, e ácido borônico ou derivados de éster de Fórmula (VII’) em que R é H ou um grupo alquila e Rc é como acima definido. Esquema 4a
Figure img0009
[00072] O método para preparar derivados de Indazóis de Fórmula (VIa) selecionado abaixo: terc-butil 4-(1H-indazol-5-il)piperidina-1-carboxilato é mais particularmente descrito nos exemplos.
[00073] Alternativamente, compostos de indazol de Fórmula geral (VIa) em que R1, R4, e PG1 são como definidos acima podem ser preparados por reação de acoplamento entre um composto de indazol de Fórmula geral (VId) em que R é H ou um grupo alquila e PG1 é como acima definido e composto de Fórmula geral (VIIa) em que R1 é como acima definido e LG2 é éster de sulfonato tal como triflato, seguinte ou não seguinte por uma redução da ligação dupla resultante como delineado no esquema 5. Protocolos gerais que podem ser usados para tal transformação são os mesmos como definidos acima. Esquema 5
Figure img0010
[00074] As condições acima mencionadas são aplicáveis por exemplo na reação do esquema 5a em que compostos de indazol de Fórmula geral (VIa’) em que Rc é H, alquila, amida, sulfonamida e PG1 é como acima definido podem ser preparados por reação de acoplamento entre um composto de indazol de Fórmula geral (VId’) em que R é H ou um grupo alquila e PG1 é como acima definido e composto de Fórmula geral (VIIa’) em que Rc é como acima definido e LG2é éster de sulfonato tal como triflato. Esquema 5a
Figure img0011
[00075] Compostos de azida de Fórmula geral (III) em que Q, E e R3 são como definidos acima podem ser preparados a partir de aminas de Fórmula geral (VIII) em que Q, E e R3 são como definidos acima como delineado no esquema 6. Protocolos gerais para tais reações são dados abaixo nos Exemplos, usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Como um exemplo, um processo de duas etapas pode ser usado onde aminas (VIII) são primeiro tratadas com nitrito de sódio em um ácido forte tal como mas não limitado a AcOH, TFA ou H2SO4 seguido por NaN3 em água à temperatura subindo de 0°C para TA. Um procedimento em pote usando terc-butilnitrito e TMS-azida em um solvente tal como EtOAc a TA por 1h a 12h pode também ser usado para tal transformação. Para uma lista de condições descritas para formação de azidas vide também Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 5188-5244. Esquema 6
Figure img0012
[00076] Alternativamente, compostos de Fórmula geral (IIIa) em que Q, m, Ra, Rb são como acima definidos podem ser preparados por acoplamento de um ácido carboxílico de Fórmula (IX) em que Q e m são como definidos acima com uma amina de Fórmula geral (X) em que Ra, Rb são como definidos acima como delineado no esquema 7. Protocolos gerais para tal acoplamento são dados abaixo nos Exemplos, usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Agentes de acoplamento padrão, tal como TBTU, COMU, EDC ou cloroformiato de isobutila podem ser usados na presença ou não de uma base tal como DIEA, TEA ou NMM em um solvente adequado tal como DMF, Acetonitrila, THF ou DCM à temperatura subindo de cerca de 0°C a 50°C, preferivelmente a 0°C por um tempo de 30 minutos a umas poucas horas. Alternativamente, um derivado de ácido carboxílico (tal como cloreto de acila) pode ser acoplado com a amina (X), usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, na presença de uma base tal como piridina ou DIEA em um solvente adequado tal como tolueno, DCM, THF ou DMF, à temperatura subindo de cerca de 0°C para TA, preferivelmente a TA, por umas poucas horas. Esquema 7
Figure img0013
[00077] Compostos de Triazolo-indazol de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas, em que Q, E, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, n, m, q são como definidos acima, podem ser convertidos em compostos alternativos de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas em que Q, E, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, n, m, q são como definidos acima, empregando técnicas de interconversão adequadas bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
[00078] Compostos de piridina de Fórmula geral (Ie’) em que o grupo ER3 denota NRaRb e em que R1, n, R2, Ra, Rb são como definidos acima e PG1 é H ou um grupo protetor de nitrogênio tal como, mas não limitado a terc-butiloxicarbonila, acetila, tetra-hidropirano, PMB pode ser preparado por reação de um composto de a cloropiridina de Fórmula geral (Ie’) em que R1, n, R2 e PG1 são como definidos acima, e em que o grupo ER3 denota Cl, e uma amina de Fórmula geral (X) em que Ra e Rb são como definidos acima como delineado no esquema 8. Protocolos gerais de tal reação são dados abaixo nos Exemplos, usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Esta reação é preferivelmente realizada à temperatura subindo de TA a 250°C na presença ou não de uma base tal como Cs2CO3, K2CO3, TEA ou DIEA e em um solvente tal como DMF, DMSO, THF ou a amina HNRaRb. Esquema 8
Figure img0014
[00079] O método para preparar derivados de piridina de Fórmula (e’) selecionado abaixo: 3-[1-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-1H-indazol é mais particularmente descrito nos exemplos.
[00080] Compostos de amida de Fórmula geral (I’) em que R3 denota NRaRb e E denota -(CH2)mCO, e R1, R2, R4, Q, Ra, Rb, m, n são como definidos acima, e PG1 é H ou um grupo protetor de nitrogênio tal como, mas não limitado a terc-butiloxicarbonila, acetila, tetra-hidropirano, PMB podem ser preparados por acoplamento de um ácido carboxílico composto de Fórmula geral (I’) em que R3 denota -(CH2)mCOOH e E denota -(CH2)q ou uma ligação única, e R1, R2, R4, Q, m, n, q e PGI são como definidos acima e an amina de Fórmula geral (X) em que Ra e Rb são como definidos acima como delineado no esquema 9. Protocolos gerais de tal reação são dados abaixo nos Exemplos, usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Agente de acoplamento padrão, tal como TBTU, COMU, EDC ou cloroformiato de isobutila pode ser usado na presença ou não de uma base tal como DIEA, TEA ou NMM em um solvente adequado tal como DMF, Acetonitrila, THF ou DCM à temperatura subindo de cerca de 0°C a 50°C, preferivelmente a 0°C por um tempo de 30 minutos a umas poucas horas. Alternativamente, um derivado de ácido carboxílico (tal como cloreto de acila) pode ser acoplado com a amina HNRaRb, usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, na presença de uma base tal como piridina ou DIEA em um solvente adequado tal como tolueno, DCM, THF ou DMF, à temperatura subindo de cerca de 0°C para TA, preferivelmente a TA, por umas poucas horas. Esquema 9
Figure img0015
[00081] O método para preparar derivados de amida de Fórmula (I’) selecionado abaixo: 3-{1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol 3-{1-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol 3-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-N,N- dimetilpropanamida 3-{1-[4-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H- indazol 3-{1-[4-(3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H- indazol 3-(1-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)- 1H-indazol 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2-metóxi-N,N- dimetilbenzamida 1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}pirrolidin-3-ol 1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}-N,N- dimetilpirrolidin-3-amina (1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-4- il)metanol 1-(1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-3-il)- N,N-dimetilmetanamina 1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-3-ol 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-(1-metil-2-oxopirrolidin-3- il)benzamida 3-{1-[3-metóxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H- indazol 3-(1-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H- indazol 1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-4-ol 1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}-N,N- dimetilpiperidin-4-amina 3-[1-(4-{[3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il]-1H-indazol 3-[1-(4-{[3-(morfolin-4-ilmetil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il]-1H-indazol 1-[(1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-3- il)metil]pirrolidin-2-ona 2-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}-8-metil-2,8- diazaespiro[5.5]undecano 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[(1-metilpiperidin-3- il)metil]benzamida 3-{1-[3-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol 3-(1-{3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H- indazol 3-{1-[3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol 3-{1-[3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H- indazol 3-{1-[3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H- indazol 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[2-(1-metilpirrolidin-2- il)etil]benzamida 1-(1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-4-il)- N,N-dimetilmetanamina 2-(1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-2-il)- N,N-dimetilethanamina (3R)-1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-3-ol (3S)-1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-3-ol 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]benzamida ((2S)-1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}pirrolidin-2- il)metanol (1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-2- il)metanol N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzamida 3-[1-(4-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il]-1H-indazol 3-(1-{4-[(4-metoxipiperidin-1-il)carbonil]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H- indazol 6-metil-2-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H- indazol-5-il)metil]piridazin-3(2H)-ona 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H- pirazol-4-il]benzamida 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[1-(1-metilpirrolidin-3-il)- 1H-pirazol-4-il]benzamida 3-[1-(4-{[3-(2-metoxietil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]-1H-indazol 1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}azetidin-3-ol 3-{1-[4-({3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]piperidin-1-il}carbonil)fenil]- 1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-(1-metilpiperidin-4- il)benzamida 2-(1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-2- il)etanol 3-[1-(4-{[3-(metoximetil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]-1H-indazol N-(2-hidroxibutil)-4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzamida 3-(1-{4-[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)- 1H-indazol 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[1-(8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1H-pirazol-4-il]benzamida 3-[1-(4-{[3-(1H-imidazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il]-1H-indazol 3-(1-{4-[(3-metoxipiperidin-1-il)carbonil]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H- indazol é mais particularmente descrito nos exemplos.
[00082] Compostos de Fórmula geral (I’) em que E denota -(CH2)q, R3 é NRaRb, e R1, R2, R4, Q, q, Ra, Rb, n são como definidos acima e PG1 é H ou um grupo protetor de nitrogênio tal como, mas não limitado a terc-butiloxicarbonila, acetila, tetra-hidropirano, PMB pode ser preparado por aminação redutora entre um composto de aldeído de Fórmula geral (XI) em que R1, R2, R4, Q, q, m e PG1 são como definidos acima e uma amina de Fórmula geral (X) em que Ra e Rb são como definidos acima como delineado no esquema 10. Protocolos gerais de tal reação são dados abaixo nos Exemplos, usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Agentes de redução padrão tal como triacetoxiborohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio podem ser usados em solventes adequados tal como DCM, 1,2-dicloroetano à temperatura subindo de TA a 70°C por umas poucas horas, tal como uma hora a 24 horas. Esquema 10
Figure img0016
[00083] O método para preparar derivados de amina de Fórmula (I’) selecionado abaixo: 5-metil-3-{1-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol 5-metil-3-{1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol N-metil-1-{4-[4-(5-metil-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}metanamina 5-metil-3-(1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)- 1H-indazol N,N-dimetil-1-{4-[4-(5-metil-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}metanamina 5-metil-3-{1-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol é mais particularmente descrito nos exemplos.
[00084] Compostos de amida de Fórmula geral (I’) em que E denota -(CH2)mCO-, e R1, R2, R3, R4, m, n são como definidos acima e PGi é H ou um grupo protetor de nitrogênio tal como, mas não limitado a terc- butiloxicarbonila, acetila, tetra-hidropirano, PMB podem ser preparados por acoplamento de um composto de amina de Fórmula geral (XIII) em que R1, R2, R4, Q, m, n e PG1 são como definidos acima e an acid de Fórmula geral (XII) em que R3 é como acima definido como delineado no esquema 11. Protocolos gerais de tal reação são dados abaixo nos Exemplos, usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Agente de acoplamento padrão, tal como TBTU, COMU, EDC ou cloroformiato de isobutila podem ser usados na presença ou não de uma base tal como DIEA, TEA ou NMM em um solvente adequado tal como DMF, Acetonitrila ou THF ou DCM à temperatura subindo de cerca de 0°C a 50°C, preferivelmente a 0°C por um tempo de 30 minutos a umas poucas horas. Alternativamente, um derivado de ácido carboxílico (tal como cloreto de acila, R3COCl) pode ser acoplado com a amina (XIII), usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, na presença de uma base tal como piridina ou DIEA em um solvente adequado tal como tolueno, DCM, THF ou DMF, à temperatura subindo de cerca de 0°C para TA, preferivelmente a TA, por umas poucas horas. Esquema 11
Figure img0017
[00085] O método para preparar derivados de amida de Fórmula (I’) selecionado abaixo: N-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzil}ciclopentano carboxamida N-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzil}acetamida N-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzil}isonicotinamida N-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzil}-2-morfolin-4- ilacetamida N-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzil}tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida é mais particularmente descrito nos exemplos.
[00086] Compostos de piridazinona de Fórmula geral (Ifb) em que Q, E, R2, R3 são como definidos acima, PG1 é is H ou um grupo protetor de nitrogênio tal como, mas não limitado a terc-butiloxicarbonila, acetila, tetra-hidropirano, PMB e Rd é H, C1-C6-alquila, Ar1, ou Het1 podem ser preparados seguinte a percurso sintético delineado in esquema 12. Um percurso sintético preferido envolve a reação de um composto de álcool de Fórmula geral (If’) em que R1 denota CH2OH e Q, E, R2, R3, PG1 são como definidos acima com um composto de piridazinona de Fórmula geral (XIV) em que Rd é como acima definido sob condições de reação de Mitsunobu. Protocolos gerais de tal reação são dados abaixo nos Exemplos, usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Esta reação é preferivelmente realizada em um solvente tal como DCM, THF, DMF à temperatura subindo de 0°C a 50°C, preferivelmente a TA na presença de uma fosfina, tal como, mas não limitado a trifenilfosfina, e um azadicarboxilato, tal como, mas não limitado a di-isopropilazadicarboxilato. Um segundo percurso sintético envolve a reação de composto de Fórmula geral (If’) em que R1 denota CH2Hal, preferivelmente CH2Br, e Q, E, R2, R3 e PG1 são como acima definidos ou (If’) em que R1 denota CH2LG3 e Q, E, R2, R3, PG1 são como definidos acima e LG3 é um grupo de saída tal como Cl, Br, I, ou um éster de sulfonato tal como mesilato com uma piridazinona (XIV) em que Rd é como acima definido. Protocolos gerais de tal reação são dados abaixo nos Exemplos, usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Esta reação é preferivelmente conduzida na presença de uma base tal como mas não limitado a NaH, terc-BuOK, NaOEt, K2CO3, Cs2CO3 em um solvente tal como THF, ACN, DMF, EtOH à temperatura subindo de TA a 80°C. Intermediário de Fórmula geral (If’) em que R1 denota CH2Br podem ser obtidos por bromação de composto de metila de Fórmula geral (If’) em que R1 é CH3 e em que Q, E, R2, R3, PG1 são como definidos acima, usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, na presença de uma fonte de bromo adequada tal como NBS ou Br2, um iniciador de radical tal como AIBN, benzoilperóxido, ou leve em um solvente adequado tal como CCl4, HCCl3, ACN à temperatura subindo de cerca de TA a 120°C por umas poucas horas. Uma condição preferida para esta transformação édescrita em Synlett, (2005), 18, 2837-2842 e usa NBS na presença de ZrCl4 em DCM. Intermediário de Fórmula geral (If‘) em que R1 é CH2LG3 podem ser obtidos por sulfonilação ou halogenação usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Condições padrão para a sulfonilação usam cloreto de sulfonila apropriado na presença de uma base tal como TEA, DIEA ou piridina em um solvente tal como DCM ou THF à temperatura subindo de 0°C a 50°C, preferivelmente a RT. Condição padrão para a halogenação usa SOCl2, POCl3, PCl5 em um solvente tal como DCM à temperatura subindo de 0°C a 60°C, preferivelmente a TA por umas poucas horas. Esquema 12
Figure img0018
[00087] O método acima mencionado é também adequado para a preparação de compostos de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas em que R1 é ligado a outra posição do anel de imidazol, por exemplo posições 4, 6 ou 7.
[00088] O método para preparar derivados de amida de Fórmula (Ifb) selecionado abaixo: 6-(3,5-difluorofenil)-2-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)metil]piridazin-3(2H)-ona 2-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol- 5-il)metil]piridazin-3(2H)-ona 2-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol- 5-il)metil]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona 6-metil-2-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H- indazol-5-il)metil]piridazin-3(2H)-ona
[00089] é mais particularmente descrito nos exemplos.
[00090] Indazóis de Fórmula (If’)) em que R1 é um Ar1, Het1, C2-C6- alquenila, C2-C6-alquinila, ou Cyc e PG1 é como acima definido podem ser preparados por Reação de acoplamento de Suzuki-Miyura entre um indazol de Fórmula (If’), em que LG1 é Cl, Br, I ou um éster de sulfonato tal como triflato, e a ácido borônico ou ester de Fórmula (XV) em que R1 é como acima definido e R é H ou um grupo alquila (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro I. e Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577) como delineado no esquema 13. Protocolos gerais para tal acoplamento são dados abaixo nos Exemplos, usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica para realizar tal acoplamento. Em um procedimento típico, indazol (If’) em que R1 é LG1 e ácido borônico ou éster (XV) são aquecidos em um solvente adequado, tal como THF, tolueno ou dioxano, na presença ou ausência de água como um co-solvente, na presença de uma base, tal como Cs2CO3, K2CO3, CsF, e com um catalisador apropriado tal como mas não limitado a diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II), Pd(PPh3)4 ou 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro paládio(II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2 ou Pd/C na presença ou ausência de um ligando adicional, tal como mas não limitado a P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP. Esta reação de acoplamento pode ser realizada à temperatura entre cerca de 20°C a cerca de 150°C, preferivelmente a cerca de 120°C, por uns poucos minutos a umas poucas horas, possivelmente sob irradiação de micro-ondas. Esquema 13
Figure img0019
[00091] Condições acima descritas são aplicáveis a uma reação do esquema 13a em que R1, PG1, R2, Q, E, R3 são como definidos acima. Esquema 13a
Figure img0020
[00092] O método acima mencionado é também adequado para a preparação de compostos de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas em que R1 é ligado a outra posição do anel de imidazol, por exemplo posições 4, 6 ou 7.
[00093] O método para preparar derivados de amida de Fórmula (If’) selecionado abaixo: 5-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-3-{1-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol 5-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-3-{1-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol
[00094] é mais particularmente descrito nos exemplos.
[00095] Indazóis de Fórmula (Ifc) em que Q, E, R2, R3 e PG1 são como definidos acima e Rc é H, C1-C6-alquila, -CONRaRb, SO2NRaRb podem ser preparados por reação de um composto de Fórmula geral (XVII) em que Q, E, R2, R3 e PG1 são como definidos acima com um composto de Fórmula geral (XVI) em que Rc é como acima descrito e LG3 é um grupo de saída tal como Cl, Br, I, ou um éster de sulfonato tal como mesilato como delineado no esquema 14. Protocolos gerais de tal reação são dados abaixo nos Exemplos, usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Esta reação é preferivelmente realizada em um solvente tal como DCM, THF, DMF, ACN na presença de uma base tal como K2CO3, NaHCO3, Cs2CO3 na presença ou não de KI ou NaI à temperatura subindo de 0°C a 100°C, possivelmente sob irradiação de micro-ondas. Esquema 14
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[00096] O método acima mencionado é também adequado para a preparação de compostos de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas em que R1 é ligado a outra posição do anel de imidazol, por exemplo posições 4, 6 ou 7.
[00097] O método para preparar derivados de Indazóis de Fórmula (Ifc) selecionado abaixo: 5-[1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol 5-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol
[00098] De acordo com um processo geral adicional, compostos de Fórmula I podem ser convertidos em compostos alternativos de Fórmula I, empregando técnicas de interconversão adequadas tal como doravante descrito nos Exemplos.
[00099] Se o acima apresentou métodos sintéticos gerais nã é aplicável para obter compostos de acordo com a Fórmula I e/ou intermediários necessários para a síntese de compostos de Fórmula I, métodos adequados de preparação conhecidos por um versado na técnica devem ser usados. Em geral, os percursos de síntese para qualquer composto individual de Fórmula I dependerá dos substituintes específicos de cada molécula e quando da disponibilidade de leitura de intermediários necessários; novamente tais fatores sendo apreciados ppor aqueles versads na técnica comum. Para todos os métodos de proteção, desproteção, vide Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience, 1991.
[000100] O grupo Q-E-R3 na Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) e (If) preferivelmente denotam um dos seguintes grupos:
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[000101] O grupo R1 na Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) e (If) preferivelmente denotam H, Halogênio tal como F, Cl ou Br, Metila, trifluorometila, metóxi, hidróxi ou um dos seguintes grupos:
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[000102] Em uma modalidade preferida, a presente invenção provê compostos de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas em que o grupo Q-
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[000103] E em que o grupo R1 é selecionado a partir de H, OH, -CH3, F, Cl, ou um dos seguintes grupos:
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[000104] Compostos preferidos da presente invenção são
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[000105] Compostos desta invenção podem ser isolados em associação com moléculas de solvente por cristalização a partir de um solvente apropriado ou por evaporação de um solvente apropriado.
[000106] Os sais aniônicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I), que contêm um centro básico, podem ser preparados de uma maneira convencional. Por exemplo, uma solução da base livre pode ser tratada com um ácido adequado, quer puro ou em uma solução adequada, e o sal resultante é isolado quer por filtração quer por evaporação sob vácuo do solvente da reação.
[000107] Os sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I), que contêm um centro acídico, podem ser preparados de uma maneira convencional. Por exemplo, uma solução do ácido livre pode ser tratada com uma base adequada, quer puro ou em uma solução adequada, e o sal resultante é isolado quer por filtração quer por evaporação sob vácuo do solvente da reação. Em alguns casos, os sais podem ser preparados por mistura de uma solução do ácido com uma solução de um sal alcalino ou alcalino (tais como etilhexanoato de sódio, oleato de magnésio), empregando um solvente no qual o sal alcalino ou alcalino terroso desejado dos compostos de Fórmula (I) se precipitam, ou podem ser de outra maneira isolados por concentração e adição de um não-solvente.
[000108] Ambos os tipos de sais podem ser formados ou interconvertidos usando técnicas de resina de troca iônica.
[000109] Dependendo das condições utilizadas, os tempos de reação são, em geral entre alguns minutos e 14 dias. A temperatura de reação está entre cerca de -30°C e cerca de 140°C, normalmente entre -10°C e 90°C, em particular entre cerca de 0°C e 70°C.
[000110] Os compostos da Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas, além disso, podem ser obtidos pelos compostos de liberação da Fórmula (I) a partir de um dos seus derivados funcionais por tratamento com um agente ou sovólise hidrogenólise.
[000111] Materiais de partida preferidos para a solvólise ou hidrogenólise são aqueles que correspondam à Fórmula I e Fórmulas relacionadas, mas que contêm grupos amino e/ou hidroxila protegidos correspondentes, em vez de um ou mais grupos amino e/ou hidroxila livres, de preferência, aqueles que portam um grupo protetor amino em vez de um átomo de H ligado a um átomo de N, em particular aqueles que portam um grupo R*-N, em que R* representa um grupo protetor amino, em vez de um grupo HN, e/ou aqueles que têm um grupo protetor hidroxila em vez do átomo de H de um grupo protetor hidroxila, por exemplo, aqueles que correspondem à Fórmula I, mas que portam um grupo -COOR**, em que R** denota um grupo protetor hidroxila, em vez de um grupo -COOH .
[000112] Também é possível para uma pluralidade de - iguais ou diferentes - grupos amino e/ou hidroxila protegidos estar presentes na molécula do material de partida. Se os grupos protetores presentes forem diferentes uns dos outros, podem em muitos casos ser clivados seletivamente.
[000113] O termo "grupo protetor amino" é conhecido em termos gerais, e se refere a grupos que são apropriados para proteger (bloquear) um grupo amino contra reações químicos, mas que são de fácil remoção depois de a reação química desejada ter sido realizada em outros lugares na molécula. Típicos de tais grupos são, em particular, acila, arila não substituídos ou substituídos grupos aralcoximetila ou aralquila. Dado que os grupos amino protetores são removidos após a reação desejada (ou sequência de reações), o seu tipo e tamanho não são, além disso essencial, no entanto, é dada preferência aos que têm 1-20, em particular 1-8, átomos de carbono. O termo "grupo acila" deve ser entendido no sentido mais lato em relação ao presente processo. Inclui grupos acila derivados de ácidos carboxílicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos ou ácidos sulfônicos, e, em particular, alcóxi carbonila, ariloxicarbonila e sobretudo grupos aralcoxicarbonila. Exemplos de tais grupos acila são alcanoila, como acetila, propionila e butirila; aralcanoíla, tal como fenilacetila; aroila, tal como benzoíla e tolila; ariloxialcanoila, tal como POA; alcoxicarbonila, tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, 2,2,2- tricloroetoxicarbonila, BOC (terc-butoxicarbonila) e 2- iodoetoxicarbonila; aralcoxicarbonila, como CBZ ("carbobenzóxi"), 4- metoxibenziloxicarbonila e FMOC; sulfonila e arila, tal como Mtr. Grupos protetores amino preferidos são BOC e Mtr, ainda mais CBZ, Fmoc, benzila e acetila.
[000114] O termo "grupo protetor hidroxila" é igualmente conhecido em termos gerais, e se refere a grupos que são apropriados para proteger um grupo hidroxila contra reações químicas, mas que são de fácil remoção depois da reação química desejada ter sido efetuada em outros locais da molécula. Típicos de tais grupos são os acima mencionados, além disso também grupos alquila não substituídos ou arila substituídos, grupos aralquila ou acila. A natureza e tamanho dos grupos protetores hidroxila não é crucial uma vez que são removidos de novo depois da reação química desejada ou sequência de reação, é dada preferência a grupos com 1-20, em particular 1-10 átomos de carbono. Exemplos de grupos protetores hidroxila são, inter alia, benzila, 4-metoxibenzila, p-nitrobenzoila, p-toluenossulfonila, terc-butila e acetila, em que benzila e terc-butila são particularmente preferidos.
[000115] Os compostos de Fórmula I e Fórmulas relacionadas são liberadas dos seus derivados funcionais - consoante o grupo de protecção utilizado - por exemplo, ácidos inorgânicos fortes, tais como ácido clorídrico, ácido perclórico ou ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, como o ácido tricloroacético, TFA ou ácidos sulfónicos, tais como o benzeno- ou o ácido p-toluenossulfônico. A presença de um solvente inerte adicional é possível, mas nem sempre é necessária. Os solventes inertes adequados são, de preferência orgânico, por exemplo, ácidos carboxílicos, tais como ácido acético, éteres, tais como tetra- hidrofurano ou dioxano, amidas, tal como DMF, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, além disso, também os álcoois, tais como metanol, etanol ou isopropanol, e água. Misturas dos solventes acima mencionados são adicionalmente adequados. TFA é de preferência utilizado em excesso sem adição de um solvente adicional, e o ácido perclórico é preferencialmente utilizado sob a forma de uma mistura de ácido acético e 70% de ácido perclórico na proporção 09:01. As temperaturas de reação para a clivagem é vantajosamente compreendida entre cerca de 0 e cerca de 50°C, de preferência entre 15 e 30°C (temperatura ambiente).
[000116] Os grupos BOC, OtBut e Mtr podem, por exemplo, de preferência, ser clivados utilizando TFA em diclorometano ou com cerca de 3 a 5 N de HCl em dioxano, a 15-30°C, e o grupo Fmoc pode ser clivado utilizando uma solução de cerca de 5 a 50 % de dimetilamina, dietilamina ou piperidina em DMF a 15-30°C.
[000117] Os grupos protetores que podem ser removidos por hidrogenólise (por exemplo, CBZ, benzila ou a liberação do grupo amidino do derivado de oxadiazol do mesmo) podem ser clivados, por exemplo, por tratamento com hidrogênio na presença de um catalisador (por exemplo, uma catalisador de metal nobre, tal como paládio, vantajosamente sobre um suporte tal como carbono). Os solventes adequados são os indicados aqui anteriormente, em particular, por exemplo, álcoois, tais como metanol ou etanol, ou amidas, tais como DMF. A hidrogenólise é realizada geralmente a temperaturas entre cerca de 0 e 100°C e pressões entre cerca de 1 e 200 bar, de preferência a 20-30°C e 1-10 bar. Uma hidrogenólise do grupo CBZ sucede bem, por exemplo, em 5 a 10% de Pd/C em metanol ou com formiato de amônio (em vez de hidrogênio) em Pd/C em metanol/DMF a 20-30°C.
[000118] Exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno, hidrocarbonetos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2- dicloroetano, tetraclorometano, trifluorometilbenzeno, clorofórmio ou diclorometano, álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n- propanol, n-butanol ou terc-butanol, éteres, tais como dietil éter, di- isopropil éter, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano, éteres de glicol, tal como monometil ou monoetil éter de etileno glicol ou dimetil éter de etileno glicol (diglima), cetonas, tais como acetona ou butanona, as amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) ou dimetil formamida (DMF), nitrilas, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO), dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético, compostos de nitro, como nitrometano ou nitrobenzeno, ésteres, tais como acetato de etila, ou misturas dos referidos solventes.
[000119] Os ésteres podem ser hidrolisados, por exemplo, usando HCl, H2SO4, ou utilizando LiOH, NaOH ou KOH em água, água / THF, água / THF / etanol ou água / dioxano, a temperaturas entre 0 e 100°C.
[000120] Grupos amino livres podem ainda ser acilados de um modo convencional, utilizando um cloreto de acila ou anidrido ou alquilado usando um grupo alquila não substituída ou halogeneto substituído, vantajosamente em um solvente inerte, tal como diclorometano ou THF e/ou na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, a temperaturas entre -60°C e 30°C.
[000121] A Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas abrange também as formas opticamente ativas (estereoisômeros), os enantiômeros, os racematos, os diastereômeros e os seus hidratos e solvatos destes compostos. O termo "solvatos dos compostos" é tomado para significar adução de moléculas de solventes inertes para os compostos que se formam devido à sua força atrativa mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono- ou dihidratos ou alcoolatos.
[000122] O termo "derivados farmaceuticamente utilizáveis" é tomado para significar, por exemplo, os sais dos compostos da Fórmula I e os chamados compostos pró-fármacos.
[000123] O termo "derivados de profármacos" é utilizado para significar compostos de Fórmula I que tenham sido modificados com, por exemplo, grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos, e que são rapidamente clivados no organismo para formar os compostos ativos. De preferência, "profármaco", como um dos compostos de Fórmula I, se refere a compostos derivados que são rapidamente transformados in vivo para originar o composto progenitor com a Fórmula I, tal como, por exemplo, por hidrólise no sangue. T. Higuchi e V. Stella proporcionam uma discussão aprofundada do conceito de pró- fármaco em "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975). Exemplos de ésteres úteis como profármacos para compostos contendo grupos carboxila podem ser encontrados nas páginas 14-21 de "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", edited by E. B. Roche, Pergamon Press: New York (1987). Pretende-se que estas referências, e quaisquer outras citadas ao longo desta especificação, sejam aqui incorporadas por referência.
[000124] Estes também incluem derivados poliméricos biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exemplo, em Int.. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
[000125] A Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas englobam também misturas dos compostos da Fórmula I, por exemplo, misturas de dois diastereômeros, por exemplo, na proporção de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 , 1:10, 1:100 ou 1:1000.
[000126] Estes são particularmente preferencialmente misturas de compostos estereoisoméricos.
[000127] As formulações farmacêuticas podem ser administradas sob a forma de unidades de dosagem, que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Uma tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, de preferência de 1 mg a 700 mg, especialmente de preferência de 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição da doença tratada, do método de administração e a idade, peso e condição do paciente, ou em formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. As formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou parte de dose, como indicado acima, ou uma fração correspondente de um ingrediente ativo. Além disso, as formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas utilizando um processo, que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
[000128] As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração através de qualquer método adequado desejado, por exemplo pelas métodos oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindo bucal, sublingual ou transdérmico), vaginal ou parentérico (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). Tais formulações podem ser preparadas utilizando os processos conhecidos na área farmacêutica, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com o excipiente (s) ou com adjuvante (s).
[000129] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos, pós ou grânulos, soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos de espuma, ou emulsões líquidas de água-em-óleo ou líquidas de água-em-óleo.
[000130] Assim, por exemplo, no caso da administração oral sob a forma de um comprimido ou cápsula, o componente de ingrediente aivo pode ser combinado com um excipiente inerte, oral, não tóxico e farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e semelhantes. Os pós são preparados triturando o composto em um tamanho fino adequado e misturando-o com um excipiente farmacêutico triturado de uma maneira semelhante, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um aroma, conservante, dispersante e corante podem também estar presentes.
[000131] As cápsulas são produzidas através da preparação de uma mistura em pó, tal como descrito acima e enchimento em forma de conchas de gelatina nas mesmas. Agentes de deslizamento e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol na forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de enchimento. Um desintegrante ou solubilizante, tais como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, podem também ser adicionados a fim de melhorar a disponibilidade do medicamento depois de que a cápsula foi feita.
[000132] Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes adequados, lubrificantes e desintegradores, bem como corantes podem ser igualmente incorporados na mistura. Os aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, borracha natural e sintética, tais como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras, e semelhantes. Os lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegrantes incluem, sem se limitar aos mesmos, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e semelhantes. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando uma mistura de pós, granulando ou pressionando a seco a mistura, adicionando um lubrificante e um desintegrante e prensando a mistura para dar comprimidos. Uma mistura em pó é preparada através da mistura do composto pulverizado de uma maneira adequada com um diluente ou uma base, como acima descrito, e opcionalmente com um ligante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardador de dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou um absobante, tal como, por exemplo, bentonita, caulino ou fosfato dicálcico. A mistura em pó pode ser granulada umedecendo-a com um aglutinante, tais como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de celulose ou de materiais poliméricos e pressionando-a através de uma peneira. Como alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser executada por meio de uma máquina de compressão, dando pedaços de forma não uniforme, que são divididos em grânulos de forma. Os grânulos podem ser lubrificados pela adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral, para evitar a aderência às formas de moldagem em comprimidos. A mistura lubrificada é então prensada para dar comprimidos. Os ingredientes ativos também podem ser combinados com um excipiente inerte de escoamento livre e, em seguida pressionado para diretamente dar comprimidos sem realizar a granulação ou etaps de prensagem a seco. Uma camada de proteção transparente ou opaca consistindo em uma camada de selagem de goma-laca, uma camada de açúcar ou material polimérico e por uma camada brilhante de cera pode estar presente. Os corantes podem ser adicionados a estes revestimentos, a fim de serem capazez de distinguir entre diferentes unidades de dosagem.
[000133] Líquidos orais, tais como, por exemplo, soluções, xaropes e elixires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de modo que uma dada quantidade compreende uma quantidade preestabelecida dos compostos. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo os compostos em uma solução aquosa com um sabor adequado, enquanto os elixires são preparados usando um veículo alcoólico não-tóxico. As suspensões podem ser formuladas por dispersão dos compostos em um veículo não-tóxico. Solubilizantes e emulsionantes, tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados e éteres de polioxietileno-sorbitol, conservantes, aditivos de sabor, tais como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou edulcorantes naturais ou sacarina ou outros edulcorantes artificiais, e semelhantes, podem também ser adicionados.
[000134] As formulações de unidade de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação também pode ser preparada de tal forma que a liberação é prolongada ou retardada, tal como, por exemplo, por revestimento ou incorporação do material particulado em polímeros, ceras e afins.
[000135] Os compostos da Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas, e seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais destes e os outros ingredientes ativos podem também ser administrados na forma de sistemas de entrega de lipossomas, tais como, por exemplo, pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolípidos, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[000136] Os compostos da Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas e os seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos e os outros ingredientes ativos também podem ser entregues usando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas do composto são acopladas. Os compostos podem também ser acoplados a polímeros solúveis como veículos de medicamento alvo. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli-hidroxietilaspartamido- fenol ou polilisina de óxido de polietileno, substituída por radicais palmitoíla. Os compostos podem, além disso, ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para a realização de liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido polilático, poli-epsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
[000137] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes para um contato estreito prolongado, com a epiderme do destinatário. Assim, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser entregue a partir do emplastro por iontoforese, tal como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
[000138] Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
[000139] Para o tratamento do olho ou de outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferencialmente aplicadas como pomada tópica ou creme. No caso da formulação para se obter um unguento, o ingrediente ativo pode ser empregue quer com uma base de creme parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para se obter um creme com uma base de creme de óleo em água ou uma base de água em óleo.
[000140] As formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica no olho incluem gotas oculares, onde o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, em especial em um solvente aquoso.
[000141] As formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca compreendem trociscos, pastilhas e enxaguatórios bucais.
[000142] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administrados na forma de supositórios ou enemas.
[000143] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que a substância veículo é um sólido incluem um pó grosseiro tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20-500 mícrons, que é administrado na forma em que é feito, isto é, por inalação rápida através das vias nasais a partir de um recipiente que contém o pó mantido perto do nariz. As formulações adequadas para administração como spray nasal ou gotas nasais com um líquido como substância veículo englobam soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.
[000144] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação englobam poeiras finamente particuladas ou névoas que podem ser geradas por diversos tipos de dispensadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
[000145] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser administradas na forma de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações para pulverização.
[000146] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração parentérica incluem soluções de injeção estétril aquosas e não aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do receptor a ser tratado; e suspensões estérereis aquosas e não-aquosas, que podem incluir meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou de múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos selados, e armazenadas em estado seco por congelação (liofilizadas), para que apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo água para fins de injeção, imediatamente antes da utilização seja necessária.
[000147] As soluções de injeção e suspensões preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos.
[000148] Isto sem dizer que, além dos componentes particularmente mencionados acima, as formulações podem também conter outros agentes usuais na técnica no que diz respeito ao tipo particular de formulação, assim, por exemplo, formulações que são adequadas para administração oral podem incluir sabores.
[000149] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas e do outro ingrediente ativo depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do animal, a condição da doença que exige o tratamento preciso, e a sua gravidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é em última análise determinada pelo médico assistente ou veterinário. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto é, geralmente, na faixa de 0,1 a 100 mg / kg de peso corporal do destinatário (mamífero) por dia e, particularmente, tipicamente na faixa de 1 a 10 mg / kg de peso corporal por dia. Assim, a quantidade real por dia, para um mamífero adulto de 70 kg, é, geralmente, entre 70 e 700 mg, em que esta quantidade pode ser administrada como uma dose individual por dia ou geralmente em uma série de codoses (tais como, por exemplo, dois, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total é a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou um seu derivado fisiologicamente funcional pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto per se.
[000150] A presente invenção adicionalmente se refere a um método para o tratamento de um indivíduo que sofre de uma desordem relacionada com IRAK, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I e Fórmulas relacionadas. A presente invenção preferencialmente se refere a um método, em que a desordem associada a IRAK é uma desordem ou condição autoimune associada a uma resposta imune hiperativa ou câncer. A presente invenção adicionalmente se refere a um método de tratamento de um indivíduo que sofre de uma anormalidade imunorreguladora, compreendendo a administração ao referido indivíduo de um composto de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas, em uma quantidade que é eficaz para tratar a referida anormalidade imunorreguladora. A presente invenção preferencialmente se refere a um método em que a anormalidade imunorreguladora é uma doença inflamatória autoimune crônica ou selecionada dentre o grupo consistindo em: doenças alérgicas, esclerose lateral amiotrófica (ELA), lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide crônica, diabetes mellitus tipo I, doença inflamatória do intestino, cirrose das vias biliares, uveíte, esclerose múltipla, doença de Crohn, colite ulcerativa, penfigóide bolhoso, sarcoidose, psoríase, miosite autoimune, granulomatose de Wegener, ictiose, oftalmopatia de Graves e asma. A presente invenção adicionalmente se refere a um método em que a anormalidade imunorreguladora é de medula óssea ou rejeição de transplante de órgãos ou da doença do enxerto-versus- hospedeiro. A presente invenção adicionalmente se refere a um método em que a anormalidade imunorreguladora é selecionada a partir do grupo consistindo em: transplante de órgãos ou tecidos, doenças de enxerto-versus-hospedeiro provocadas por transplante, síndromes auto-imunes, incluindo artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, esclerose sistêmica, miastenia grave, diabetes tipo I, uveíte, uveíte posterior, encefalomielite alérgica, glomerulonefrite, doenças autoimunes pós-infecciosas, incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa, doenças inflamatórias e hiperproliferativas da pele, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite eczematosa, dermatite seborreica, líquen plano, pênfigo, penfigóide bolhoso, epidermólise bolhosa, urticária, angioedemas, vasculite, eritema, eosinofilia cutânea, lúpus eritematoso, acne, alopécia areata, cerato-conjuntivite, conjuntivite vernal, uveíte associada a doença de Behcet, ceratite, ceratite herpética, córnea cônica, distrofia epitelialis da córnea, leucoma da córnea, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerite, oftalmopatia de Graves, síndroma de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidose, alergias ao pólen, doença das vias respiratórias obstrutiva reversível, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma a poeira, asma crônica ou inveterada, asma tardia e hiper-responsividade das vias aéreas, bronquite, úlceras gástricas, dano vascular causada por doenças isquêmicas e trombose, doenças isquêmicas intestinais, doenças inflamatórias intestinais, enterocolite necrosante, lesões intestinais associadas queimaduras térmicas, doença celíaca, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, enxaqueca, rinite, eczema, nefrite intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolítico-urêmica, nefropatia diabética, miosite múltipla, síndrome de Guillain-Barre, doença de Ménière, polineurite, neurite múltipla, mononeurite, radiculopatia, hipertireoidismo, doença de Basedow, aplasia pura de glóbulos vermelhos, anemia aplástica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopênica idiopática, anemia hemolítica autoimune, agranulocitose, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporose, sarcoidose, mioma de pulmão, pneumonia idiopática intersticial, dermatomiosite, leucoderma vulgar, ictiose vulgar, sensibilidade fotoalérgica, linfoma cutâneo de células T, leucemia linfocítica crônica, arteriosclerose, aterosclerose, síndrome de aortite, poliartrite nodosa, miocardose, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adipose, eosinofílica fascite, lesões de gengiva, periodonto, osso alveolar, substantia ossea dentis, glomerulonefrite, alopecia padrão masculina ou alopecia senil prevenindo a depilação ou proporcionando a germinação de cabelo e/ou promovendo a produção de cabelo e o crescimento do cabelo, distrofia muscular, pioderma e síndrome de Sezary, doença de Addison, danos de isquemia-reperfusão de lesão de órgãos, que ocorre após a preservação, transplante ou doença isquêmica, choque por endotoxina, colite pseudomembranosa, insuficiência renal aguda, colite isquêmica causada por drogas ou radiação, insuficiência renal crônica, toxinose causada por pulmão de oxigênio ou drogas, câncer de pulmão, enfisema pulmonar, catarata, siderose, retinose pigmentar, degeneração macular senil, cicatrizes vítreas, queimadura química da córnea, dermatite eritema multiforme, dermatite linear IgA Ballous e dermatite cimento, gengivite, periodontite, sepse, pancreatite, doenças causadas pela poluição ambiental, envelhecimento, carcinogênese, metástase do carcinoma e hipobaropatia, doença causada por histamina ou liberação do leucotrieno-C4, doença de Behcet, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, ressecção parcial do fígado, necrose aguda do fígado, necrose causada por toxinas, hepatite viral, choque ou anoxia, vírus da hepatite B, hepatite não-A/não-B, cirrose, cirrose alcoólica, insuficiência hepática, insuficiência hepática fulminante, insuficiência hepática de início tardio, insuficiência hepática "aguda sobre crônica", aumento do efeito quimioterápico, infecção por citomegalovírus, infecção por HCMV, AIDS, câncer, demência senil, doenças Parkison, trauma e infecção bacteriana crônica.
[000151] Preferencialmente, desordens associadas com IRAK são selecionadas dentre artrite reumatóide, artrite psoriásica, osteoartrite, Lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, espondilite anquilosante, osteoporose, esclerose sistêmica, esclerose múltipla, psoríase, diabetes tipo I, diabetes tipo II, doença inflamatória intestinal (doença de Cronh e colite ulcerosa), Hiperimunoglobulinemia D e síndrome de febre periódica, síndromes periódicas associadas à Criopirina, síndrome de Schnitzler, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still e início do Adulto, Gota, Pseudogota, síndrome de SAPHO, doença de Castleman, Sepse, Derrame, aterosclerose, doença celíaca, DIRA (deficiência de antagonista do receptor IL-1), doença de Alzheimer, doença de Parkinson, câncer.
[000152] Os compostos preferidos de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas apresentam um IC50 para a ligação a IRAK de menos do que cerca de 5 μM, preferencialmente menos do que cerca de 1 μM e ainda mais preferencialmente inferior a cerca de 0,100 μM.
[000153] Compostos de acordo com a Fórmula a Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis utilizando os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será apreciado que quando são dadas condições experimentais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes, etc.), as outras condições experimentais, podem também ser utilizadas, salvo indicação em contrário. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes particulares ou solventes utilizados, mas tais condições podem ser determinadas pelo versado na técnica, utilizando os procedimentos de otimização de rotina.
[000154] Em geral, as vias de síntese para qualquer composto individual de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas dependerá dos substituintes particulares de cada molécula e da disponibilidade imediata de intermediários necessários; novamente tais fatores sendo apreciado por aqueles versados na técnica.
[000155] Os compostos da presente invenção podem ser isolados em associação com moléculas de solvente por cristalização a partir de evaporação de um solvente apropriado. Os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas, que contêm um centro básico podem ser preparados de uma maneira convencional. Por exemplo, uma solução da base livre pode ser tratada com um ácido adequado, quer puro ou em uma solução adequada, e o sal resultante é isolado quer por filtração quer por evaporação sob vácuo do solvente da reação. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos de uma maneira análoga por tratamento de uma solução do composto de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas, que contêm um centro ácido, com uma base adequada. Ambos os tipos de sais podem ser formados ou interconvertidos usando técnicas de resina de troca iônica.
[000156] Se o conjunto acima de métodos gerais de síntese não é aplicável para obter compostos de acordo com a Fórmula (I) e/ou produtos intermediários necessários para a síntese de compostos de Fórmula (I), métodos adequados de preparação conhecidos por um versado na técnica deve ser utilizado. Em geral, as vias de síntese para qualquer composto individual de Fómula (I) dependerá dos substituintes particulares de cada molécula e da disponibilidade imediata de intermediários necessários; novamente tais fatores sendo apreciados por aqueles versado sna técnica. Para todos os métodos de proteção e desproteção, vide Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.
[000157] No que se segue, a presente invenção deverá ser ilustrada por meio de alguns exemplos, os quais não são interpretados para ser vistos como limitando o âmbito da invenção. Geral:
[000158] Os dados HPLC providos nos exemplos descritos abaixo foram obtidos como segue.
[000159] Condição A: Coluna Waters XbridgeTM C8 50 mm x 4.6 mm a um fluxo de 2 mL/min; 8 min gradiente H2O:CH3CN:TFA de 100:0:0.1 % a 0:100:0.05 %.
[000160] Condição B: Coluna Waters XbridgeTM C8 50 mm x 4.6 mm a um fluxo de 2 mL/min; 8 min gradiente H2O:CH3CN de 100:0 a 0:100.
[000161] Detecção UV (maxplot) para todas as condições.
[000162] Os dados MS providos nos exemplos descritos abaixo foram obtidos como segue: Espectr de massa: LC/MS Waters ZMD (ESI).
[000163] Os dados RMN providos nos exemplos providos abaixo foram obtidos como segue: 1H-RMN: Bruker DPX-300MHz ou Bruker AV-400 MHz.
[000164] Purificações de HPLC preparativa foram realizadas com um Fractionlynx autopurificação direcionado de massa da Waters equipado com uma coluna Sunfire Prep C18 OBD de 19x100 mm 5 μm, a menos que de outra maneira indicado. Todas as purificações HPLC foram realizadas com um gradiente de ACN/H2O ou ACN/H2O/HCOOH (0,1%).
[000165] A química de micro-ondas foi realizada em um reatoe de micro-ondas de modo único EmrysTM Optimiser ou InitiatorTM Sixty da Biotage.
[000166] Os compostos da invenção foram denominados de acordo com as normas usadas no programa "ACD / Name Batch" da Advanced Chemistry Development Inc., ACD / Labs (Versão 7.00). Versão do produto: 7.10, construção: 15 setembro de 2003.
[000167] Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis por vários métodos de síntese, utilizando os protocolos químicos de fase sólida e de fase de solução ou protocolos de fase sólida ou de solução mista. Exemplos de vias de síntese são descritos abaixo nos exemplos. Salvo indicação em contrário, os compostos de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas obtidos como uma mistura racêmica podem ser separados para proporcionar uma mistura enantiomericamente enriquecida, ou um enantiômero puro.
[000168] Os materiais de partida comercialmente disponíveis usados na seguinte descrição experimental foram adquiridos de Aldrich ou Sigma ou ABCR a menos que de outro modo relatado. Cartuchos SPE foram adquiridos de IST e utilizaram as seguintes recomendações do fornecedor. Intermediário 1: 3-etinil-1H-indazol Etapa a) Formação de 3-[(trimetilsilil)etinil]-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butil
Figure img0087
[000169] Uma mistura de terc-butil 3-iodo-1H-indazol-1-carboxilato (preparada como descrito em J.Med.Chem. (2008), 51(12), 3460-3465) ; (34 g; 99 mmol; 1.00 eq.), (trimetilsilil)acetileno (16.6 mL; 119 mmol; 1.20 eq.), PdCl2(PPh3)2 (2,77 g; 3,95 mmol; 0,04 eq.) e TEA (41 mL) foi aquecida durante a noite a 50°C. Uma mistura de reação foi em seguida diluída com DCM e lavada três vezes com uma solução saturada aquosa de NH4Cl. Camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Este bruto foi solubilizado em DCM e o precipitado obtido foi removido por filtração através de uma almofada de celite. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica (Heptano/EtOAc; gradiente de 98:2 a 2:98) forneceu o composto do título como um sólido bege (20 g, 69% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (m,1H), 7.46 (m,1H), 1.65 (s,9H), 0.32 (s, 9H). Etapa b) Formação de 3-etinil-1H-indazol
Figure img0088
[000170] Carbonato de potássio (880 mg, 6.4 mmol, 0.1 eq.) foi adicionado em uma solução de terc-butil 3-[(trimetilsilil)etinil]-1H- indazol-1-carboxilato (20 g; 63.6 mmol; 1.0 eq.) em EtOH (400 mL) e uma mistura de reação foi agitada durante a noite a TA. Solvente foi removido sob vácuo enquanto mantinha temperatura de banho abaixo de 25°C. O resíduo foi dissolvido em Et2O, lavado com água (duas vezes) e salmoura (quatro vezes). Camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido marrom (7.1 g, 80%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 13.44 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d; J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (m,1H), 7.22 (m, 1H), 4.50 (s,1H). Intermediário 2: 3-etinil-5-metil-1H-indazol Etapa a) Formação de 3-iodo-5-metil-1H-indazol-1-carboxilato de terc- butila
Figure img0089
[000171] A uma suspensão de 3-iodo-5-metil-1H-indazol (ChemBridge Corp.; 6.0 g; 23.3 mmol; 1.0 eq.) em acetonitrila (180 mL) foram adicionados DMAP (568 mg; 4.65 mmol; 0.20 eq.), di-terc- butildicarbonato (6.1 g; 28 mmol; 1.2 eq.) e TEA (3.87 mL). Uma mistura de reação foi agitada durante a noite a TA. Acetonitrila foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A solução resultante foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido marrom (8.32 g; 99.9 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ: 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.33-7.31 (1H, m), 2.47 (s, 3H), 1.64 (s, 9H). Etapa b) Formação de 5-metil-3-[(trimetilsilil)etinil]-1H-indazol-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0090
[000172] Em um frasco de fundo redondo foram introduzidos 3-iodo- 5-metil-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (8.3 g; 23.2 mmol; 1.0 eq.), (trimetilsilil)acetileno (6.8 mL; 48.8 mmol; 2.1 eq.), Pd(OAc)2 (521 mg; 2.3 mmol; 0.1 eq.), trifenilfosfina (1.22 g; 4.65 mmol; 0.2 eq.) e iodeto de cobre (442 mg; 2.32 mmol; 0.1 eq.) em TEA (57 mL). Uma mistura de reação foi desgaseificada e agitada a 80°C sob N2 por 1 hora. Et2O foi adicionado e uma mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi em sguida lavado duas vezes com uma solução saturada aquosa de NH4Cl e salmoura, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado. Este bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (Heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 10:90) para fornecer o composto do título como um sólido bege.
[000173] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ : 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.64 (s, 9H), 0.33-0.31 (m, 9H). Etapa c) Formação de 3-etinil-5-metil-1H-indazol
Figure img0091
[000174] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 1, etapa b), mas iniciando a partir de 5-metil- 3-[(trimetilsilil)etinil]-1H-indazol-1-carboxilato (2.63 g; 8.01 mmol; 1.0 eq.) como um sólido bege (1.25 g, 100% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (brs, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.42 (s, 3H). HPLC (Condição A): TA 3.07 min ( pureza 96.4%). Intermediário 3 : 4-(4-azidobenzoil)morfolina
Figure img0092
[000175] TBTU (1.28 g; 3.98 mmol; 1.3 eq.) foi adicionado a um solução fria (0°C) de ácido 4-azidobenzoico (500 mg; 3.06 mmol; 1.0 eq.) e DIEA (1.2 mL; 7.05 mmol; 2.3 eq.) em DMF (10 mL). Após 15 min, morfolina (324 μl; 3.68 mmol; 1.2 eq.) foi adicionada e uma mistura de reação foi agitada à TA por 3 horas. Uma mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com uma solução saturada aquosa de NaHCO3 em seguida com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido bege (710 mg, 100%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.59-3.47 (m, 8H). HPLC (Condição A): TA 2.21 min (pureza 98.2%). Intermediário 4: 1-(4-azidobenzoil)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidina /=\ O
Figure img0093
[000176] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 3, mas iniciando a partir de ácido 4- azidobenzoico (200 mg; 1.23 mmol; 1.0 eq.) e dicloridrato de 3-pirrolidin- 1-ilmetil-piperidina (Chemical Diversity Labs, 254 mg; 1.05 mmol; 0.86 eq.) como um óleo bege (421 mg, 100 %). MS (ESI+): 314.2 (pureza 92%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.37 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.50-2.10 (m, 6H), 1.92-1.32 (m, 10H), 1.25-1.12 (m, 1H). Intermediário 5 : 4-azido-N-{[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}benzamida
Figure img0094
[000177] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 3, mas iniciando a partir de ácido 4- azidobenzoico (305 mg; 1.87 mmol; 1.0 eq.) e 1-[(2R)-1-etilpirrolidin-2- il]metanamina (TCI, 200. mg; 1.56 mmol; 1.0 eq.) como um óleo. MS (ESI+): 274.1, (ESI-) 272.1 (pureza 100%). Intermediário 6 : 4-azido-N-{[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}benzamida
Figure img0095
[000178] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 3, mas iniciando a partir de ácido 4- azidobenzoico (305 mg; 1.87 mmol; 1.0 eq.) e 1-[(2S)-1-etilpirrolidin-2- il]metanamina (TCI, 200 mg; 1.56 mmol; 1.0 eq.) como um óleo. MS (ESI+): 274.1, (ESI-) 272.1 (pureza 82%). Intermediário 7: 4-[2-(4-azido-1H-pirazol-1-il)etil]piridina Etapa a) Formação de 4-[2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil]piridina
Figure img0096
[000179] DIAD (7.27 mL; 37.2 mmol; 1.1 eq.) foi adicionado vagarosamente em uma solução de 4-(2-hidroxietil)piridina (4.2 g; 34.1 mmol; 1.0 eq.) , 4-nitro-1H-pirazol (3.86 g; 34.1 mmol; 1.0 eq.) e trifenilfosfina (9.84 g; 37.5 mmol; 1.1 eq.) em THF (120 mL) mantida sob Nitrogen a 0°C. Uma mistura de reação foi permitida aquecer a TA e left O/N. THF foi removido sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (EtOAc:heptano, gradiente de 50:50 a 100:0) para fornecer o composto do título em rendimento quantitativo. MS(ESI+): 219.0, (ESI-) 272.1 (pureza 92.2%). 1H RMN (400 Mz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.44-8.43( m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.18-7.17 (m, 2H), 4.50-4.48 (t, J = 7.04 Hz, 2H), 3.19-3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H). Etapa b) Formação de 1-(2-piridin-4-iletil)-1H-pirazol-4-amina
Figure img0097
[000180] Uma solução de 4-[2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil]piridina (9.9 g; 34 mmol; 1.0 eq.) em MeOH (250 mL) na presença de uma quantidade catalítica de Pd/C foi hidrogenada sob 14 bars de H2 a TA. Após finalização, uma mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (DCM:MeOH, gradiente de 100:0 a 80:20) para fornecer o composto do título como um sólido marrom (3.26 g, 51%). MS(ESI+): 189.0 (pureza 87.9%). 1H RMN (400 Mz, DMSO-d6) δ 842-8.41 (d, J = 5.9Hz, 2H), 7.15-7.14 (d, J = 5.8Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.91(s, 1H), 4.21-4.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.99 (brs, 2H), 3.05-3.03 (t, J = 7.1 Hz, 2H, t). Etapa c) Formação de 4-[2-(4-azido-1H-pirazol-1-il)etil]piridina
Figure img0098
[000181] A uma solução fria (0°C) de 1-(2-Piridin-4- il-etil)-1H-pirazol- 4-ilamina (300 mg; 2.66 mmol; 1.0 eq.) em AcOH (2.0 mL) e H2SO4 (1.0 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de nitrito de sódio (220 mg; 3.19 mmol; 1.2 eq.) em água (1.50 mL) e uma mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora. Uma solução de azida de sódio (207 mg; 3.2 mmol; 1.2 eq.) em água (1.5 mL) foi em seguida adicionada gota a gota a 0°C e uma mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas. Uma mistura de reação foi em seguida vertida em água com gelo, basificada para pH = 10-11 com NaOH (5N) e extraída com EtOAc (duas vezes). Camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título como um óleo escuro, que foi usado sem purificação adicional na próxima etapa. MS (ESI+): 215.0 (pureza 98.7%). Intermediário 8: 4-[4-(5-metil-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzaldeído
Figure img0099
[000182] 3-Etinil-5-metil-1H-indazol (1.0 g; 6.4 mmol; 1.0 eq.) e 4- azidobenzaldeído (preparada como descrito em Chem.Med.Chem. (2009), 4(7), 1182-1188; 1.30 g; 7.04 mmol; 1.1 eq.) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (15 mL). Sal de sódio de ácido D-(-)-isoascórbico (127 mg; 0.64 mmol; 0.10 eq.) seguido por uma solução de pentahidrato de sulfato de cobre (32 mg; 0.13 mmol; 0.02 eq.) em água (1.5 mL) foram adicionados e uma mistura de reação foi agitada a 90°C por 3.5 horas. Para completar a reação mais sal de sódio de ácido D-(-)-isoascórbico (127 mg; 0.64 mmol; 0.10 eq.) e pentahidrato de sulfato de cobre (32 mg; 0.13 mmol; 0.02 eq.) foram adicionados novamente e uma mistura de reação foi aquecida a 100°C por 8h. 1,4-dioxano foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi sonicado em uma mistura de EtOAc e água (1:1). O sólido resultante foi filtrado e seco para fornecer o composto do título como um sólido bege (1.94 g ,100 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ : 13.29 (brs, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 8.14 (m, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H). Intermediário 9: 3-[1-(6-cloropiridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-1H-indazol Etapa a) Formação de 5-azido-2-cloropiridina
Figure img0100
[000183] 5-Amino-2-cloropiridina_(2.28 g; 17.7 mmol; 1.0 eq.) foi dissolvido em TFA (7 mL). Nitrito de sódio (1.35 g; 19.5 mmol; 1.1 eq.) foi em seguida adicionado porção a porção a esta solução mantida a 0°C. Mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min antes da adição de e solução fria com gelo de azida de sódio (1.15 g; 17.7 mmol; 1.0 eq.) em água (8 mL). Ela foi agitada a 0°C por 1 h. TFA foi em seguida removido e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. Fase orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. To bruto obtido foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (heptano:EtOAc, gradiente de 95:5 a 80:20) para fornecer o composto do título como um óleo marrom (1.89 g, 69%). 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ 8.23 (dd, J = 0.6, 2.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.9, 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.6, 8.6 Hz, 1H). Etapa b) Formação de 3-[1-(6-cloropiridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-1H- indazol
Figure img0101
[000184] 3-Etinil-1H-indazol (249 mg; 1.75 mmol; 1.0 eq.) e 5-azido-2- cloropiridina (270 mg; 1.75 mmol; 1.0 eq.) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (11 mL). Sal de sódio de ácido D-(-)-isoascórbico (69 mg; 0.35 mmol; 0.2 eq.) foi adicionado seguido por penta-hidrato de sulfato de cobre (17.5 mg; 0.07 mmol; 0.04 eq.) em água (3.7 mL) e uma mistura de reação foi aquecida a 80°C por 2 dias. O precipitado obtido foi filtrado, lavado com água e EtOAc e seco sob vácuo para fornecer o composto do título como um pó bege. p.f. = 272-280°C. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.26 (m, 1H). HPLC (Condição A): TA 3.30 min (pureza 100%). Intermediário 10: Ácido 3-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}propanoico
Figure img0102
[000185] Ácido 3-(4-azidofenil)propanoico (Bachem, 672 mg; 3.5 mmol; 1.0 eq.) e 3-etinil-1H-indazol (500 mg; 3.5 mmol; 1.0 eq.) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (7.5 mL). Sal de sódio de ácido D-(-)- isoascórbico (139 mg; 0.70 mmol; 0.2 eq.) seguido por uma solução de pentahidrato de sulfato de cobre (35 mg; 0.14 mmol; 0.04 eq.) em água (0.75 mL) foram adicionados. Uma mistura de reação foi agitada a 90°C por 48h. Dioxano foi parcialmente removido sob pressão reduzida, água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (três vezes). Camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O bruto obtido foi sonicato em DCM (5 mL) e heptano (10 mL). O sólido resultante foi filtrado e seco sob alto vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom (875 mg, 75%). 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.37 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.14 min (pureza 93.5%). MS (ESI+): 334.2, MS (ESI-): 332.2. Intermediário 11: Ácido 4-[4-( 1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoico
Figure img0103
[000186] Ácido 4-azidobenzoico (252 mg; 1.55 mmol; 1.1 eq.) e 3- etinil-1H-indazol (200 mg; 1.4 mmol; 1.0 eq.) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (3 mL). Sal de sódio de ácido D-(-)-isoascórbico (28 mg; 0.14mmol; 0.1 eq.) seguido por uma solução de penta-hidrato de sulfato de cobre (7 mg; 0.03 mmol; 0.02 eq.) em água (0.75 mL) foram adicionados e uma mistura de reação foi agitada a 90°C por 48h. Mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com a NaOH (0.1 N). Fase aquosa foi filtrada, acidificada a pH 4-5 por adição de HCl (5N) e o precipitado assim obtido, foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida a 50°C para render o composto do título como um sólido branco (453 mg, 100%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42-8.24 (m, 3H), 8.138.03 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 1H), 7.45-7.29 (m, 2H). Intermediário 12: Ácido 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2- metoxibenzoico Etapa a) Formação de 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2- metoxibenzoato de metila
Figure img0104
[000187] O composto do título foi preparado seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de ácido metil 4- azido-2-metoxibenzoico carboxílico (preparado como descrito em JOC, 1983, 48(25), p5041-43; 324 mg; 1.41 mmol; 1.0 eq.) e 3-etinil-1H- indazol (200 mg; 1.41 mmol; 1.0 eq.) como um resíduo que foi usado diretamente na próxima etapa (363 mg, 74%). MS (ESI+): 456.4, MS (ESI-): 454.5. Etapa b) Formação de Ácido 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]- 2-metoxibenzoico
Figure img0105
[000188] 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2-metoxibenzoato de metila (363 mg; 1.04 mmol; 1.0 eq.) suspenso em MeOH (8 mL) foi tratado com hidróxido de sódio (8.3 mL,1N ; 8.3 mmol; 8.0 eq.) e agitado a TA até que todo o sólido foi dissolvido (3 h). MeOH foi removido sob pressão reduzida, a solução resultante foi tornada ácida por adição de HCl a 1N e extraída com DCM (3 vezes). Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar o composto do título como um sólido bege (249 mg, 71%). MS (ESI+): 336.1, MS (ESI-): 334.2. Intermediário 13: [1-(4-azidobenzoil)piperidin-3-il]metanol
Figure img0106
[000189] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito para intermediário 3, mas iniciando a partir de azidobenzoico acid (700 mg; 4.3 mmol; 1.0 eq.) and 3-(hidroximetil)piperidina (533 μl; 4.7 mmol; 1.1 eq.) como um óleo (1.12 g; 100 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ : 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.564.28 (m, 2H), 3.68-3.47 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.12-2.94 (m, 1H), 2.82- 2.54 (m, 2H), 1.74-1.39 (m, 4H), 1.26-1.13 (m, 1H). HPLC (Condição A): TA 2.40 min (pureza 89.4%). MS (ESI+): 261.1. Intermediário 14: [1-(4-azidobenzoil)piperidin-3-il]metanol Etapa a) Formação de Ácido (4-azidofenil) acético
Figure img0107
[000190] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 7, etapa c), mas iniciando a partir de Metil(4- aminofenil) acetato (1.0 g; 6.05 mmol; 1.0 eq.) como um pó bege (790 mg, 74 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 137.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H). Etapa b) Formação de Ácido {4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil} acético
[000191] O composto do descrito para intermediário indazol (300 mg; 2.11 mmol; 1.0 eq.) e ácido (4-azidofenil)acético (374 mg; 2.11 mmol; 1.0 eq.) como um sólido branco (525 mg; 78%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 13.35 (brs, 1H), 12.47 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.601 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.232 (m, 1H), 3.71 (s, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.99 min (pureza 93.1%). Intermediário 15: Ácido {3-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}acético
Figure img0108
[000192] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de ácido (3- azidofenil)acético (preparado como descrito em J.Med.Chem. (2005), 48(23), 7153-7165; 586 mg; 3.31 mmol; 1.0 eq.) e 3-etinil-1H-indazol (470 mg; 3.31 mmol; 1.0 eq.) como um sólido marrom (880 mg; 83.3%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 13.36 (brs, 1H), 12.51 (brs, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.36 (dt, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96- 7.93 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.76 (s, 2H). Intermediário 16: 4-(4-azido-2-fluorobenzoil)morfolina Etapa a) Formação de 3-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)anilina
Figure img0109
[000193] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 3, mas iniciando a partir de ácido 4-amino-2- fluorobenzoico (150 mg; 0.97 mmol; 1.0 eq.) e morfolina (102 μl; 1.16 mmol; 1.2 eq.) como um óleo laranja pálido (200 mg, 92.0 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 13.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.26-3.36 (m, 8H). HPLC (Condição A): TA 1.42 min (pureza 96.3%). Etapa b) Formação de 4-(4-azido-2-fluorobenzoil)morfolina
Figure img0110
[000194] Nitrito de terc-butila (0.16 mL; 1.34 mmol; 1.5 eq.) foi adicionado a uma solução de 3-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)anilina (200 mg; 0.89 mmol; 1.0 eq.) em AcOEt (6 mL) mantida a -10°C. Uma mistura de reação foi agitada a -10°C por 10 minutos antes da adição de azidotrimetilsilano (0.14 mL; 1.07 mmol; 1.2 eq.). Mistura de reação foi agitada à TA por 2 horas e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo laranja pálido (220 mg, 99%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ: 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 11.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.64-3.63 (m, 4H), 3.52 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 4.6 Hz, 2H). MS (ES+): 2521.1; TA 1.02 min (pureza = 92%). Intermediário 17: 4-(3-etinil-1H-indazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila Etapa a) Formação de 4-(1H-indazol-5-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila
Figure img0111
[000195] Uma suspensão de 5-bromoindazol (Combi-blocks; 3.0 g; 15.2 mmol; 1.0 eq.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (Frontier Scientific; 6.59 g; 21.3 mmol; 1.4 eq.), 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno (1.11 g; 1.52 mmol; 0.1eq.) e carbonato de potássio (6.31 g; 45.7 mmol; 3.0 eq.) em dioxano desgaseificado (60 mL) e água (30 mL) foi aquecida a 90°C por 24h. Uma mistura de reação foi resfriada, diluída com DCM e filtrada através de uma almofada de celite. Água foi adicionada ao filtrado e fase aquosa foi extraída três vezes com DCM. Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. ° bruto foi absorvido sobre sílica e purificado por cromatografia rápida sobre sílica (heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 30:70) para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.10-3.92 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). HPLC (Condição A): TA 4.42 min (pureza 93.6%). MS (ES+): 341.2. MS (ES-): 298.2. Etapa b) Formação de 4-(1H-indazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0112
[000196] Uma solução de 4-(1H-indazol-5-il)-3,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila (200 mg; 0.67 mmol; 1.0 eq.) em MeOH (6 mL) foi hidrogenada (10 bars) em um instrumento Paar na presença de Pd/C (10% Pd umidificado a 50% de H2O; 7.11 mg; 0.07 mmol; 0.10 eq.) a TA. Após 12h, uma mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado até secura para dar o composto do título como uma espuma cinza (200 mg; 99%).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.497.43 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.18-4.02 (m, 2H), 2.99-2.67 (m, 3H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). Etapa c) Formação de 4-(3-iodo-1H-indazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0113
[000197] Péletes de KOH (141.5 mg; 2.52 mmol; 3.8 eq.) foram adicionados em pequena porção durante 10 min a uma solução de 4- (1H-indazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg; 0.66 mmol; 1.0 eq.) e iodo (0.34 g; 1.33 mmol; 2.0 eq.) em DMF seco (6 mL). Uma mistura de reação foi agitada O/N a TA. Ela foi em seguida vertida em uma solução saturada de Na2S2O3 (100 mL) e extraída três vezes com éter. Camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar o composto do título como uma espuma amarela (225 mg, 79%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (brs, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.26-3.94 (m, 2H), 2.93-2.74 (m, 3H), 1.99-1.70 (m, 2H), 1.67-1.47 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). HPLC (Condição A): TA 5.10 min (pureza 100%). Etapa d) Formação de 5-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-3-iodo- 1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0114
[000198] Uma solução de 4-(3-iodo-1H-indazol-5-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (218. mg; 0.51 mmol; 1.0 eq.), di-terc- butildicarboxilato (145 mg; 0.66 mmol; 1.3 eq.), dimetilamino-4-piridina (12.5 mg; 0.10 mmol; 0.20eq.) e TEA (86.0 μl; 0.61 mmol; 1.2 eq.) em acetonitrila (6.5 mL) foi agitada à TA O/N. Acetonitrila foi removida sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água e extraído três vezes com éter. Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (heptano/EtOAc, gradiente de 90:10 a 75:25) para dar o composto do título como um óleo incolor (200 mg, 74%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 2.96-2.73 (m, 3H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.64 (s, 9H). 1.61-1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). (Condição A): TA 6.33 min (pureza 99.8%). Etapa e) Formação de 5-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-3- [(trimetilsilil) etinil]-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butial
Figure img0115
[000199] Uma suspensão de 5-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-3- iodo-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (200 mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.), (Trimetilsilil)acetileno (53 μl; 0.38 mmol; 1.0 eq.), TEA (158 μl) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (10.7 mg; 0.02 mmol; 0.04 eq.) foi aquecida a 70°C durante a noite em um tubo vedado. Uma mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução saturada de NH4Cl e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar o composto do título como uma goma marrom (200 mg, 100%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 4.15-4.04 (m, 2H), 2.99-2.74 (m, 3H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.32 (s, 9H). Etapa f) Formação de 4-(3-etinil-1H-indazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0116
[000200] Uma solução de 5-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-3- [(trimetilsilil)etinil]-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (189 mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.) e carbonato de potássio (5.3 mg; 0.04 mmol; 0.1 eq.) em EtOH (3.8 mL) foi agitada à TA O/N. EtOH foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com éter, lavado com água em seguida salmoura, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado. O bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (heptano/EtOAc, gradiente de 90:10 a 60:40) para dar o composto do título como um sólido bege (118 mg, 95%). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 13.35 (brs, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 2.93-2.71 (m, 3H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). HPLC (Condição A): TA 4.78 min (pureza 99.1%). Intermediário 18: Ácido 3-{3-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil} propanoico
Figure img0117
[000201] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de ácido 3-(3- azidofenil)propanoico (preparado como descrito em J.Med.Chem (1994), 37(12), 1841-1849, 570 mg; 2.98 mmol; 1.0 eq.) e 3-etinil-1H- indazol (424 mg; 2.98 mmol; 1.0 eq.) como um sólido marrom. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 13.36 (brs, 1H), 12.51 (brs, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.36 (dt, J = 1.0, 8.2 Hz,1H), 7.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 8.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H). Intermediário 19: 4-(4-azido-2-clorobenzoil)morfolina
Figure img0118
[000202] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 16, sep b), mas iniciando a partir de 3-cloro- 4-(morfolin-4-ilcarbonil)anilina (Enamina, 1.40 g; 5.8 mmol; 1.0 eq.) como um sólido bege (1.5 g, 97%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.64-3.63 (m, 4H), 3.52 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 4.7 Hz, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.81 min (pureza 83%). Intermediário 20: 3-etinil-5-(hidroximetil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila Etapa a) Formação de 3-bromo-5-formil-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0119
[000203] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 17, etapa d), mas iniciando a partir de 3- bromo-1H-indazol-5-carboxaldeído (1.09 g; 4.84 mmol; 1.0 eq.) como um sólido branco (1.2 g, 76 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.38-8.33 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 9H). HPLC (Condição A): TA 4.07 min (pureza 96.6%). MS (ESI+): 325.1, 327.1. Etapa b) Formação de 3-bromo-5-(hidroximetil)-1H-indazol-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0120
[000204] Borohidreto de sódio (395 mg; 10.4 mmol; 2.9 eq.) foi adicionado em uma porção a uma solução de terc-butil-3-bromo-5- formil-1H-indazol-1-carboxilato (1.20 g; 3.58 mmol; 1.0 eq.) em DMF (30 mL). Uma mistura de reação foi agitada por 3 h em seguida vertida em HCl (0.1N de solução) e extraída com EtOAc. Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar o composto do título como um sólido amarelo (1.19 g, 100 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 1.65 (s, 9H). HPLC (Condição A): TA 3.65 min (pureza 81.6%). MS (ESI+): 327.1, 329.1. Etapa c) Formação de 5-(hidroximetil)-3-[(trimetilsilil)etinil]-1H-indazol- 1-carboxilato de terc-butila
Figure img0121
[000205] Uma mistura de trimetilsililacetileno (1.60 mL; 11.3 mmol; 2.1 eq.), terc-butil 3-bromo-5-(hidroximetil)-1H-indazol-1-carboxilato (1.80 g; 5.50 mmol; 1.0 eq.), Pd(OAc)2 (54 mg; 0.24 mmol; 0.04 eq.), trifenilfosfina (115 mg; 0.44 mmol; 0.08 eq.) e Iodeto de cobre (62 mg; 0.33 mmol; 0.06 eq.) em TEA (50 mL) foi desgaseificada em seguida extraída a refluxo por 3h. Após resfriar, ela foi vertida em HCl (0.1 N de solução) e extraída com EtOAc. Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar o composto do título como um óleo marrom (2.6g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (dd, J =1.6, 8.7 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.65 (s, 9H), 0.32 (s, 9H). MS (ESI+): 345.2. Etapa d) Formação de 3-etinil-5-(hidroximetil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0122
[000206] TBAF (10 mL de 1.0 M de solução em THF; 10 mmol; 2.5 eq.) foi adicionado em uma porção a uma solução de 5-(hidroximetil)-3- [(trimetilsilil) etinil]-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (2.6 g; 3.92 mmol; 1.0 eq.) em THF (30 mL). Uma mistura de reação foi agitada à TA por 30 min e concentrada sob pressão reduzida. O reíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (n-heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 50:50) para dar o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.65 (s, 9H). HPLC (Condição A): TA 3.29 min (pureza 81.6%). MS (ESI+): 273.0. Intermediário 21: 5-(bromometil)-3-{1-[4-(metoxicarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila Etapa a) Formação de 3-etinil-5-metil-1H-indazol-1-carboxilato de terc- butil
Figure img0123
[000207] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 17, etapa d), mas iniciando a partir de 3- etinil-5-metil-1H-indazol (1.05 g; 6.72 mmol; 1.0 eq) como um sólido laranja (1.66 g, 96 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.65 (s, 9H). HPLC (Condição A): TA 4.56 min (pureza 94.3%). MS (ESI+): 257.2. Etapa b) Formação de 3-{1-[4-(metoxicarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}-5-metil-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0124
[000208] Penta-hidrato de sulfato de cobre (0.08 g; 0.33 mmol; 0.06 eq.) foi adicionado a uma solução de terc-butil-3-etinil-5-metil-1H- indazol-1-carboxilato (1.55 g; 6.03 mmol; 1.0 eq.), 4-azidobenzoato de metila (preparado como descrito em JOC (2006), 71(15), 5822-5825; 1.20 g; 6.77 mmol; 1.1 eq.) e Sal de sódio de ácido D-(-)-isoascórbico (0.24 g; 1.22 mmol; 0.20 eq.) em DMF (15 mL) e água (0.50 mL). Uma suspensão de reação foi aquecida em MW a 80°C por 45 min em seguida vertida em HCl (0.1 N de solução) e extraída com EtOAc. Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (n-heptano/EtOAc, gradiente de 90:10 a 60:40) para dar o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 9.66 (s, 1H), 8.35-8.25 (m, 3H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.69 (s, 9H). HPLC (Condição A): TA 5.07 min (pureza 96.8%). MS (ESI+): 434.4. Etapa c) Formação de 5-(bromometil)-3-{1-[4-(metoxicarbonil)fenil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0125
[000209] Tetracloreto de zircônio (23 mg; 0.10 mmol; 0.1 eq.) foi adicionado em uma porção a uma solução de NBS (160 mg; 0.90 mmol; 0.9 eq.) em DCM (10 mL) a 0°C. Uma solução de 3-{1-[4- (metoxicarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-5-metil-1H-indazol-1- carboxilato de terc-butila (434 mg; 1.00 mmol; 1.0 eq.) em DCM (10 mL) foi em seguida adicionada gota a gota a uma mistura de reação que foi subsequentemente agitada à TA por 16h. Uma mistura de reação foi em seguida diluída com DCM e lavada sequencialmente com NaHCO3 saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar o composto do título como um sólido amarelo (392 mg, 76 %) 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8 Hz, 1.7, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.70 (s, 9H). MS (ESI+): 512.3. Intermediário 22: 5-(hidroximetil)-3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butil
Figure img0126
[000210] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 21, etapa b), mas iniciando a partir de terc- butil-3-etinil-5-(hidroximetil)-1H-indazol-1-carboxilato (557 mg; 1.68 mmol; 1.0 eq.) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78-3.35 (m, 11H), 1.70 (s, 9H). HPLC (Condição A): TA 3.42 min (pureza 94.9%). MS (ESI+): 505.3. Intermediário 23 : 4-[4-azido-2-(trifluorometil)benzoil]morfolina Etapa a) Formação de 4-(morfolin-4-ilcarbonil)-3-(trifluorometil)anilina
Figure img0127
[000211] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 3, mas iniciando a partir de ácido 4-amino-2- (trifluorometil) benzoico (1.00 g; 4.87 mmol; 1.0 eq.) e morfolina (515 μl; 5.85 mmol; 1.2 eq.) como um óleo (1.36 g, 100 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.81 (brs, 2H), 3.74-3.35 (m, 6H), 3.29-2.97 (m, 2H). Etapa b) Formação de 4-[4-azido-2-(trifluorometil)benzoil]morfolina
Figure img0128
[000212] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 16, etapa b), mas iniciando a partir de 4- (morfolin-4-ilcarbonil)-3-(trifluorometil)anilina (730 mg; 2.66 mmol; 1.0 eq.) como um óleo laranja (837 mg, quantitativo). HPLC (Condição A): TA 3.56 min (pureza 77.0%). MS (ESI+): 301.1. Intermediário 24: 4-(4-azido-3-fluorobenzoil)morfolina Etapa a) Formação de 2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)anilina
Figure img0129
[000213] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 3, mas iniciando a partir de ácido 4-Amino- 3-fluorobenzeno carboxílico (Apollo Scientific, 500 mg; 3.22 mmol; 1.0 eq.) e morfolina (340 μl; 3.87 mmol; 1.2 eq.) como um sólido laranja (643 mg, 89%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (dd, J = 1.8, 12.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.81-6.69 (m, 1H), 5.59 (brs, 2H), 3.66-3.53 (m, 4H), 3.53-3.43 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 1.21 min (pureza 96.7%). Etapa b) Formação de 4-(4-azido-3-fluorobenzoil)morfolina
Figure img0130
[000214] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 16, etapa b), mas iniciando a partir de 2- fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)anilina (643 mg; 2.87 mmol; 1.0 eq.) como um óleo laranja (729 mg, 100%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.41- 7.18 (m, 3H), 3.77-3.11 (m, 8H). HPLC (Condição A): TA 3.02 min (pureza 84.7%). Intermediário 25: 1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina Etapa a) Formação de cloridrato de 4-nitro-1-pirrolidin-3- il-IH-pirazol
Figure img0131
[000215] Uma solução de HCl (4N em dioxano, 50 mL, 150 mmol, 3.4 eq.) foi adicionado a uma solução de terc-butil-3-(4-nitro-1H-pirazol-1- il)pirrolidina-1-carboxilato (preparada como descrito em Tetrahedron Lett. (2008), 49(18), 2996-2998, 13 g, 46 mmol, 1 eq.) em dioxano seco (75 mL) a 00C. Uma mistura de reação foi em seguida agitada à TA por 5h. Ela foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (9.5 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (brs, 1H), 9.46 (brs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.50-3.72 (m, 3H), 2.28-2.49 (m, 3H). Etapa b) Formação de 1-(1-Metilpirrolidin-3-il)-4-nitro-1H-pirazol
Figure img0132
[000216] A uma solução de Ácido fórmico (50ml) e solução de Formaldeído (50 mL) foi adicionado cloridrato de 4-Nitro-1-pirrolidin-3-il- 1H-pirazol (10g). Uma mistura de reação foi aquecida a 100oC por 16h. Uma mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com acetonitrila (150 mL), o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O material bruto foi basificado com solução de amônia, extraído com acetato de etila, seco sobre sulfato de sódio e evaporado para fornecer (7g, 78%) como um líquido amarelo pálido. 1H RMN (400 Mz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 2.75-2.81(m, 3H), 2.33-2.49 (m, 2H), 2.27 (s, 3H) , 2.12 (m, 1H). Etapa c) Formação de 1-(1-Metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina
Figure img0133
[000217] Uma solução de 1-(1-Metilpirrolidin-3-il)-4-nitro-1H-pirazol (3.0 g, 18 mmmol, 1 eq.) em metanol (40 mL) foi hidrogenada (3 bars) na presença de Ra-Ni (1g) a TA. Após 3h, o catalisador foii filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um líquido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.82 (brs, 2H ) 2.63-2.74 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.891.97 (m, 1H). Intermediário 26: 3-etinil-5-bromo-1H-indazol Etapa a) Formação de 5-bromo-3-[(trimetilsilil)etinil]-1H-indazol-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0134
[000218] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 2, etapa a), mas iniciando a partir de 5- bromo-3-iodo-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (J & W PharmLab, 16 g, 37 mmol) como um sólido branco (10 g, 67%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81(dd, J = 1.9, 8.9 Hz, 1H), 1.63 (s, 9H), 0.31 (s, 9H). Etapa b) Formação de 3-etinil-5-bromo-1H-indazol
Figure img0135
O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 1, etapa b), mas iniciando a partir de of 5- bromo-3-[(trimetilsilil)etinil]-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (16 g, 0.04 mol) como um sólido branco (7g, 78%). 1H RMN (400 MHZ, DMSO- d6) δ 13.63 (s, 1H), 7.87 (brs, 1H ), 7.58 ( d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 4.55 ( s, 1H). Intermediário 27:3-(4-azido-1H-pirazol-1-il)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octano Etapa a) Formação de 8-Metil-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-8- azabiciclo[3.2.1] octano
Figure img0136
[000219] A uma solução de 4-Nitro-1H-pirazol (10 g, 88.4 mmol) em DCM: DMF (3:1, 400 mL) foram adicionados Tropina (12.5 g, 88.4 mmol, 1 eq.), trifenil fosfina (69.5 g, 265 mmol), seguido por azodicaboxilato de di-terc-butila (61 g, 265 mmol) porção a porção a 10-15oC. Uma mistura de reação foi agitada à TA por 4 dias. Ela foi em seguida concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (PetÉter/ EtOAc) para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s,1H), 8.31 (s,1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 5H), 2.26-2.17 (m, 4H), 2.06-2.01 (m, 2H). Etapa b) Formação de 1-(8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1H-pirazol-4- amina
Figure img0137
[000220] Amônia foi borbulhada por 15 min em uma solução de 8- Metil-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (3.4 g, 14.4 mmol) em MeOH (300 mL). A solução foi em seguida hidrogenada (3 bars) na presença de Ra-Ni (2 g) a TA. Após 2h, o catalisador foii filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido foi purificado por trituração em acetonitrila (25 mL) para dar o composto do título como um sólido branco (2.2 g, 75%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (brs,1H), 6.87 (brs,1H), 4.49 (brs, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.61 ( s , 3H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.19-2.16 (t, 2H), 2.06-1.97 (m, 4H). Etapa c) Formação de 3-(4-azido-1H-pirazol-1-il)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1] octano
Figure img0138
[000221] O composto do título foi preparado seguindo procedimento descrito para intermediário 7, etapa c), mas iniciando a partir de 1-(8- Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1H-pirazol-4-ilamina (124 mg; 0.60 mmol; 1.0 eq.) como um óleo escuro (139 mg; 100 %) que foi usado sem purificação adicional na próxima etapa. MS (ESI+): 233.0. Intermediário 28: 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)azepano-1-carboxilato de terc-butila Etapa a) Formação de 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)azepano-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0139
[000222] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 26, etapa a), mas iniciando a partir de 4- Nitro-1H-pirazol (2.36 g, 20.9 mmol) e 4-hidroxiazepano-1-carboxilato (J & W PharmLab, 4.5 g, 20.9 mmol) como um sólido branco (4.5 g, 70%). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s,1H), 8.25 (s,1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H),3.41-3.38 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 1H), 2.08- 2.01(m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). Etapa b) Formação de 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)azepano-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0140
[000223] Uma solução de 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)azepano-1- carboxilato de terc-butila (4.5 g, 15.5 mmol) em metanol (250 mL) foi hidrogenada (3 bars) na presença de Paládio sobre Carbono (10%, 2g) a TA. Após 3h, uma mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido marrom (3.8 g, 95%). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 (s, 1H ), 6.86 (s, 1H ), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.85 (brs, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.40 (s ,9H). Intermediário 29: 3-[1 -(4-Bromo-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-1H-indazol
Figure img0141
[000224] A uma solução de 3-Etinil-1H-indazol (6.0 g, 42.2 mmol) em dioxano (60 mL) foram adicionados 4-Azidobromobenzeno (Ukrorgsynthesis Ltd., 9.19 g, 46.4 mmol), sal de sódio de ácido D-(-)- Iso ascórbico (0.83 g, 4.2 mmol) e uma solução de CuSO4.5H2O (0.21 g, 0.8 mmol) em água (10 mL). Uma mistura de reação foi aquecida a 80o C por 3 dias. Após finalização da reação, uma mistura de reação foi resfriada para TA, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódioeconcentrada. O composto bruto foi recristalizado a partir de metanol e seco sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom (9.0 g, 63%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.35-8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.61-7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H). Intermediário 30: 4-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-3,6- di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila
Figure img0142
[000225] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 7, etapa a), mas iniciando a partir de 3-[1-(4- Bromo-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-1H-indazol (400 mg; 1.2 mmol; 1.0 eq.) e 1-N-Boc-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro- 2H-piridina (545 mg; 1.76 mmol; 1.5 eq.) como um sólido marrom (515 mg, 99%). HPLC (esquema máx.) 97.3%; TA 4.95min. UPLC/MS: (MS+) 443.3, (MS-) 441.3. Intermediário 31: 4-(4-azidofenil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidina Etapa a) Formação de 4-(4-nitrofenil)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila
Figure img0143
[000226] Uma mistura de pinacol éster de ácido 4-nitrofenilborônico (4.5 g; 18.1 mmol; 1.2 eq.), 4-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (5.0 g; 15.1 mmol; 1.0 eq.) e carbonato de sódio (1.07 g, 10.1 mmol, 5 eq.) foram dissolvidos em DME (50 mL) e água (25 mL). A mistura foi desgaseificada por 5min com nitrogênio antes da adição de Pd(PPh3)4 (349 mg; 0.30 mmol; 0.02 eq.) e aquecida a 80°C O/N. Água (100 mL) foi adicionada e fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (EtOAc:heptano, 10:90) para dar o composto do título como um sólido amarelo (3.3g, 72%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24-8.17 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 6.45 (brs, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.55-2.48 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). Etapa b) Formação de 4-(4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridinacloridrato
Figure img0144
[000227] Cloreto de hidrogênio (20 mL de uma solução a 4N em dioxano) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-(4-nitrofenil)- 3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (3.0 g; 9.86 mmol; 1.0 eq.) em tolueno (15 mL). Uma mistura de reação foi agitada à TA por 3h. A suspensão formada foi filtrada, lavada com tolueno (10 mL) e seca sob vácuo para dar o composto do título como um sólido branco (1.96g, 97%). UPLC/MS: (MS+) 205.3. Etapa c) Formação de 4-(4-nitrofenil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6- tetra-hidropiridina
Figure img0145
[000228] Triacetoxiborohidreto de sódio (6.2 g, 29.4 mmol, 2 eq.) foi adicionado a uma solução de 4-(4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (3.0 g; 14.7 mmol; 1.0 eq.), DIEA (2.5 mL; 14.7 mmol; 1.0 eq.) e 3,3,3- Trifluoropropanal (2.4 mL; 29.4 mmol; 2.0 eq.) em DCE (60 mL). Uma mistura de reação foi aquecida a 50°C por 2h e arrefecida por adição de uma solução saturada de NH4Cl (50 mL). As fases foram separadas e fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar um bruto marrom. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica (EtOAc:heptano) forneceu o composto do título como um sólido amarelo (2.0g, 45%). UPLC/MS: (MS+) 301.4. Etapa d) Formação de 4-[1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il]anilina
Figure img0146
[000229] Em autoclave Paar, uma solução de 4-(4-nitrofenil)-1-(3,3,3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (2.6 g; 8.66 mmol; 1.0 eq.) em EtOAc (52 mL) foi hidrogenada a 25 bars O/N na presença de Pd/C (umedificada, 10%, 0.26 g; 2.44 mmol; 0.28 eq.). Mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite. Filtrado foi em seguida concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo marrom (2.33g, 99%). UPLC/MS: (MS+) 273.4. Etapa d) Formação de 4-(4-azidofenil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidina
Figure img0147
[000230] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 7, etapa c), mas iniciando a partir de 4-[1- (3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il]anilina (500 mg; 1.84 mmol; 1.0 eq.) como um óleo amarelo (550 mg, 100%). UPLC/MS: (MS+) 299.4, (MS-) 301.4. Intermediário 32: 3-[4-(4-azidofenil)piperidin-1-il]-1,1,1-trifluoropropan- 2-ol Etapa a) Formação de 1,1,1-trifluoro-3-[4-(4-nitrofenil)-3,6-di- hidropiridin-1(2H)-il]propan-2-ol
Figure img0148
[000231] 1,2-Epóxi-3,3,3-trifluoropropano, tech., 85% (2.32 g; 17.63 mmol; 1.20 eq.) foi adicionado a uma suspensão de 4-(4-nitrofenil)- 1,2,3,6-tetra-hidropiridina (3.0 g; 14.7 mmol; 1.0 eq.) em DMF (60 mL) e DIEA (2.5 mL, 14.7 mmol, 1 eq.). Uma mistura de reação foi aquecida a 45°C por 4h. Ela foi em seguida permitida resfriar para TA e diluída com água (50 mL) e EtOAc (100 mL). Camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NH4Cl (2 x 50 mL) e água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar o composto esperado como um sólido laranja (3.6 g, 77%). UPLC/MS: (MS+) 317.3, (MS-) 315.3. Etapa b) Formação de 3-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]-1,1,1- trifluoropropan-2-ol
Figure img0149
[000232] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 31, etapa d), mas iniciando a partir de 1,1,1- trifluoro-3-[4-(4-nitrofenil)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)-il]propan-2-ol (3.6 g; 11.4 mmol; 1.0 eq.) como um sólido amarelo (3.2 g, 98%). UPLC/MS: (MS+) 289.4. Etapa c) Formação de 3-[4-(4-azidofenil)piperidin-1-il]-1,1,1- trifluoropropan-2-ol
Figure img0150
[000233] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 7, etapa c), mas iniciando a partir de 3-[4-(4- aminofenil) piperidin-1-il]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (500 mg; 1.84 mmol; 1.0 eq.) como um óleo marrom ( 570 mg, 99%). UPLC/MS: (MS+) 315.4. Intermediário 33: 1-(4-azidobenzoil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
Figure img0151
[000234] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 3, mas iniciando a partir de ácido 4- azidobenzoico (3.0 g; 18.4 mmol; 1.0 eq.) e 4-(dimetilamino)piperidina (2.36 g; 18.4 mmol; 1.0 eq.) como um óleo laranja (3.65 g, 73%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.36 (m, 2H), 7.25 - 7.09 (m, 2H), 4.61 - 4.20 (m, 1H), 3.75 - 3.37 (m, 1H), 3.14 - 2.72 (m, 2H), 2.45 - 2.27 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.94 - 1.61 (m, 2H), 1.44 - 1.23 (m, 2H). Intermediário 34: 1 -{4-[4-(5-bromo-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoil}-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
Figure img0152
[000235] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 10 mas iniciando a partir de 5-Bromo-3-etinil- 1H-indazol (1.5 g; 6.8 mmol; 1.0 eq.) e 1-(4-azidobenzoil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (1.85 g; 6.8 mmol; 1.0 eq.) como um pó amarelo (1.36g, 37%). HPLC (esquema máx.) 99.8%; TA 3.36min. UPLC/MS: (MS+) 496.2. Intermediário 35 : 4-(4-azidobenzil)morfolina
Figure img0153
[000236] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 7, etapa c), mas iniciando a partir de 4- morfolin-4-ilmetil-fenilamina (1.06 g; 5.51 mmol; 1.0 eq.) como um óleo amarelo (1.21g, 100%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 4H). HPLC (esquema máx.) 97.2%; TA 1.36min. Intermediário 36 : 3-etinil-1H-indazol-5-carboxilato de metila
Figure img0154
[000237] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 1 mas iniciando a partir de 1H-indazol-5- carboxilato de metila como um sólido amarelo (3.80 g; 91.11 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13.78 (s, 1H), 8.33-8.32 (t, J = 0.68 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m,1H), 7.70-7.67 (m,1H), 4.64 (s, 1H), 3.87(s, 3H). Intermediário 37: 5-[(3-cloro-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-3-{1-[4- (morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0155
[000238] DIAD (0.35 mL; 1.80 mmol; 2.3 eq.) foi adicionado gota a gota durante 1 min a uma solução de 6-cloropiridazin-3(2H)-ona (153 mg; 1.17 mmol; 1.5 eq.), 5-(hidroximetil)-3-{1-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-1-carboxilato de terc- butila (393 mg; 0.78 mmol; 1.0 eq.) e trifenilfosfina (430 mg; 1.64 mmol; 2.1 eq.) em DCM (15 mL). Uma mistura de reação foi agitada à TA por 16 h, em seguida diluída com DCM e sequencialmente lavada com a 1N HCl solução e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (EtOAc: n-heptano, gradiente de 30:70 a 90:10) para dar o composto do título como um sólido branco (316 mg, 66%).
[000239] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 3H), 7.60 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.64 (s, 8H), 1.69 (s, 9H). HPLC (esquema máx.) 98.6%; TA 4.10min. UPLC/MS: (MS+) 617.1, (MS-) 675.1. Intermediário 38:(1S,4S)-5-(4-azidobenzil)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano Etapa a) Formação de (1S,4S)-5-(4-nitrobenzil)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1] heptano
Figure img0156
[000240] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 31, etapa c), mas iniciando de 4- nitrobenzaldeído (500 mg; 3.31 mmol; 1.0 eq.) e (1S,4S)-2-Oxa-5- azabiciclo2.2.1heptano HCl (Científico ativo, 538 mg; 3.97 mmol; 1.20eq.) como um óleo amarelo (843 mg, 100%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.12 (m, 2H), 7.68 - 7.50 (m, 2H), 4.36 (brs, 1H), 3.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 3.47 (brs, 1H), 2.74 (dd, J = 9.9, 1.7 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H). Etapa b) Formação de 4-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5- ilmetil] anilina
Figure img0157
[000241] Uma solução de (1S,4S)-5-(4-nitrobenzil)-2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1]heptano (943 mg; 4.03 mmol; 1.0 eq.) em EtOAc (10 mL) foi hidrogenada sob 10 bars H2 na presença de Pd/C (umedificada, 10%, 43 mg, 0.40 mmol; 0.1 eq.) O/N. O bruto foi filtrado através de uma almofada de celite, concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia rápida sobre sílica (DCM:MeOH:NH4OH, 96:3:1) para dar o composto do título como um óleo amarelo (80 mg, 10%).
[000242] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.54 — 6.44 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 3H), 3.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 9.9, 1.7 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H). Etapa c) Formação de (1S,4S)-5-(4-azidobenzil)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1] heptano
Figure img0158
[000243] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 7, etapa c), mas iniciando a partir de 4- [(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilmetil]anilina (80 mg; 0.39 mmol; 1.0 eq.) como um óleo amarelo (110 mg, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.08 - 6.92 (m, 2H), 4.43 (brs, 1H), 4.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 3.46 (brs, 1H), 2.87 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 1H). Intermediário 39: 3-(4-azidofenil)-8-ciclo-hexil-8-azabiciclo[3.2.1]octano Etapa a) Formação de 3-(4-nitrofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-8- carboxilato de terc-butila
Figure img0159
[000244] Uma mistura de 1-bromo-4-nitrobenzeno (2.0 g; 9.9 mmol; 1.0 eq.), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-8-carboxilato de terc-butila (4.3 g; 12.9 mmol; 1.30eq.), PdCl2(dppf) (724 mg; 0.99 mmol; 0.1 eq.) e carbonato de potássio (4.1 g; 29.7 mmol; 3.0 eq.) em dioxano-1,4 (20 mL) e água (10 mL) foi aquecida a 90°C sob atmosfera de nitrogênio O/N. Uma mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite. A torta foi lavada com diclorometano, fases foram separadas e fase orgânica foi lavada com água e salmoura. Fase orgânica foi em seguida seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (heptano/EtOAc, gradiente de 90:10 a 80:20) para dar o composto do título como um sólido amarelo (1.97 g; 60 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6-d6) δ: 8.17 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.43 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.97 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 2.32 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.37 (s, 9H). HPLC (esquema máx.) 89.0%; TA %4.66min. UPLC/MS: (MS+) 331.3. Etapa b) Formação de 3-(4-nitrofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-ene
Figure img0160
[000245] Cloreto de hidrogênio (22 mL de uma solução a 4N em dioxano) foi adicionado a uma solução de 3-(4-nitrofenil)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-8-carboxilato de terc-butila (1.97 g; 5.96 mmol; 1.0 eq.) em DCM (20 mL) e uma mistura de reação foi agitada à TA. Após 1h, uma mistura de reação foi diluída com DCM e fase orgânica foi lavada com NaOH 1N e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar o composto do título como um sólido amarelo
[000246] (1.05g, 76 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.82 (dt, J= 6.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.74-3.69 (m, 2H), 2.76 (dd, J= 17.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 2.17 (dd, J= 17.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 1.92-1.68 (m, 3H), 1.56-1.46 (m, 1H). HPLC (esquema máx.) 91.7%; TA %1.84min. UPLC/MS: (MS+) 231.2. Etapa c) Formação de 8-ciclo-hexil-3-(4-nitrofenil)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno
Figure img0161
[000247] Triacetoxiborohidreto de sódio (460 mg, 2.17 mmol, 2.0 eq.) foi adicionado a uma solução de 3-(4-nitrofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2- eno (250 mg; 1.1 mmol; 1.0 eq.) e ciclo-hexanona (168 μl; 1.63 mmol; 1.5 eq.) em DCE (10.00 mL) e uma mistura de reação foi aquecida a 50°C sob atmosfera de nitrogênio. Após 1h, uma mistura de reação foi vertida em uma solução saturada de NaHCO3. Fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM e fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (DCM:MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) para dar o composto do título como um sólido bege (220 mg, 65%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 3.793.68 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.07-1.66 (m, 8H), 1.52 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 5H). HPLC (esquema máx.) 100.0%; TA %3.01min. UPLC/MS: (MS+) 313.4. Etapa d) Formação de 4-(8-ciclo-hexil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)anilina
Figure img0162
[000248] Uma solução de 8-ciclo-hexil-3-(4-nitrofenil)-8- azabiciclo[3.2.1] oct-2-eno (230 mg; 0.74 mmol; 1.0 eq.) em EtOH (7 mL) foi passada duas vezes a 1 mL/min através de H-Cube usando um cartucho de Pd/C sob H2 completo a 25°C. A solução foi em seguida concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como uma mistura 66:33 dos isômeros endo:exo (163 mg; 78 %). 1H RMN (DMSO) δ 6.94 (d, J= 8.3 Hz, 1.3H), 6.87 (d, J= 8.3 Hz, 0.7H), 6.48-6.45 (m, 2H), 4.78 (bs, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 3H), 1.72-1.63 (m, 5H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 2H), 1.27-0.98 (m, 5H). HPLC (esquema máx.) 65.3%; TA %2.25min. UPLC/MS: (MS+) 285.4. Etapa e) Formação de 3-(4-azidofenil)-8-ciclo-hexil-8- azabiciclo[3.2.1]octano
Figure img0163
[000249] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito para intermediário 7, etapa c), mas iniciando a partir de 4-(8- ciclo-hexil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)anilina (175 mg; 0.62 mmol; 1.0 eq.) como uma mistura 66:33 de isômeros endo:exo (140 mg, 73%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6-d6):
[000250] δ 7.37 (d, J= 8.5 Hz, 1.3H), 7.30 (d, J= 8.5 Hz, 0.7H), 7.057.00 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 2H), 1.951.85 (m, 3H), 1.72 (m, 5H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 2H), 1.281.11 (m, 5H). HPLC (esquema máx.) 91.8%; TA %3.08min. UPLC/MS: (MS+) 311.4. Intermediário 40: 1 -(4-metoxibenzil)-3-{1 -[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]- 1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-ol Etapa a) Formação de 5-bromo-1-(4-metoxibenzil)-3-{1-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol
Figure img0164
[000251] 4-metoxibenzilcloreto (1.13 mL; 8.27 mmol; 1.5 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução de {4-[4-(5-Bromo-1H-indazol-3- il)-[1,2,3] triazol-1-il]-fenil}-morfolin-4- il-metanona (2.5 g; 5.5 mmol; 1.0 eq.) e KOH (0.34 g; 6.07 mmol; 1.1 eq.) em acetona (75 mL) e DMF (25 mL). Uma mistura de reação foi agitada à TA O/N. Ela foi em seguida diluída com uma solução a 0.1N de HCl e extraída três vezes com EtOAc. Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (DCM:MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) para dar o composto do título como um óleo laranja (4.1g, 100%). UPLC/MS: (MS+) 573.0. Etapa b) Formação de 1-(4-metoxibenzil)-3-{1-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
Figure img0165
[000252] Uma mistura de 5-bromo-1-(4-metoxibenzil)-3-{1-[4- (morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol (200 mg; 0.35 mmol; 1.0 eq.), bis-(pinacolato)diboron (133 mg; 0.52 mmol; 1.5 eq.), acetato de potássio (103 mg; 1.05 mmol; 3.0 eq.) e PdCl2(dppf) (25 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq.) em dioxano (5 mL) foi aquecida O/N em um tubo vedado a 90°C. Solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (DCM:MeOH) para dar o composto do título como um sólido marrom (220 mg, 100%). UPLC/MS: (MS+) 624.2. Etapa c) Formação de 1-(4-metoxibenzil)-3-{1-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-ol
Figure img0166
[000253] Uma solução de 1-(4-metoxibenzil)-3-{1-[4-(morfolin-4- ilcarbonil) fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (239 mg; 0.39 mmol; 1.0 eq.) e peróxido de hidrogênio (52 mg, 1.54 mmol, 4 eq.) em EtOAc (4.8 mL) foi agitada O/N a TA. Solvente foi removido sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título como um pó branco (135 mg, 69%). UPLC/MS: (MS+) 511.1. Intermediário 41: [3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il]metanol Etapa a) Formação de 3-etinil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5- carboxilato de metila
Figure img0167
[000254] PTSA (0.99 g; 5.77 mmol; 0.11 eq.) foi adicionado a uma solução de metil éster de ácido 3-etinil-1H-indazol-5- carboxílico (10.1 g; 50.2 mmol; 1.0 eq.) e 3,4-di-hidro-2H-piran (10.5 mL; 116 mmol; 2.3 eq.) em DME (100 mL). Uma mistura de reação foi refluxada por 3 h, em seguida resfriada e concentrada. O resíduo foi redissolvido em DCM e lavado sequencialmente com soluções NaHCO3 (sat) e NaCl (sat), seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado. O bruto foi triturated com Et2O para dar o composto do título como um sólido amarelo
[000255] (7.9 g; 54 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 4H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H). HPLC (esquema máx.) 98.4%; TA %3.92min. UPLC/MS: (MS+) 201.2. Etapa b) Formação de Ácido 3-etinil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-5- carboxílico
Figure img0168
[000256] Hidróxido de sódio (100 mL; 5.0 M; 500 mmol; 18.1 eq.) foi adicionado em uma porção a uma solução de 3-etinil-1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol-5-carboxilato de metila (7.9 g; 27.7 mmol; 1.0 eq.) em DMF (100 mL) e MeOH (100 mL). Uma mistura de reação foi agitada à TA por 1h, em seguida vertida em uma solução a 1 N de HCl (pH 1) e extraída com DCM. Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O sólido marrom obtido foi triturado com MeOH para dar o composto do título como um sólido vermelho (4.83g, 65%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 0.6 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 2H). HPLC (esquema máx.) 99.5%; TA %3.17min. UPLC/MS: (MS-) 269.3. Etapa c) Formação de [3-etinil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol- 5-il]metanol
Figure img0169
[000257] BOP (3.18 g; 7.19 mmol; 1.20 eq.) foi adicionado a uma solução de ácido 3-etinil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5- carboxílico (1.97 g; 5.97 mmol; 1.0 eq.) em DIEA (7 mL; 41.2 mmol; 6.9 eq.) e THF (350 mL). Após 1 h, DMA (100 mL) foi adicionado em uma porção seguido por borohidreto de sódio (0.70 g; 18.5 mmol; 3.1 eq.). Uma mistura de reação foi agitada à TA por 20 min, diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com 1 N de HCl, solulções NaHCO3 (sat) e NaCl (sat), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica (EtOAc: n-heptano, gradiente de 10:90 a 50:50) deu o composto do título como um óleo claro (1.26 g; 78.2 %).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H). HPLC (esquema máx.) 95.2%; TA %2.78min. UPLC/MS: (MS+) 257.2. Etapa d) Formação de [3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il]metanol
Figure img0170
[000258] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de [3-etinil-1-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il]metanol (1.39 g; 5.42 mmol; 1.0 eq.) e 4-(4-azidobenzoil)morfolina (1.89 g; 8.14 mmol; 1.5 eq) como um sólido amarelo (1.87g, 71%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.33 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.98 - 5.90 (m, 1H), 5.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.36 (m, 8H), 2.59 - 2.42 (m, 1H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.51 (m, 2H). HPLC (esquema máx.) 92.9%; TA %2.99min. UPLC/MS: (MS+) 489.5. Exemplo 1: 3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H- indazol
Figure img0171
[000259] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de 4-(4- azidobenzoil)morfolina (710 mg; 3.1 mmol; 1.0 eq.) e 3-etinil-1H-indazol (435 mg; 3.1 mmol; 1.0 eq.). Após purificação por HPLC preparativa, ele foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.39 (brs, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 3.64 (m, 6H), 3.41 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.90 min (pureza 99.3%). MS (ESI+): 375.2, MS (ESI-): 373.2. Exemplo 2: 3-[1-(4-{[3-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)- 1H-1,2,3-triazol-4-il]-1H-indazol
Figure img0172
[000260] O composto do título foi preparado seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de 1-(4- azidobenzoil)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidina (420 mg; 1.34 mmol; 1.0 eq.) e 3-etinil-1H-indazol (190 mg; 1.34 mmol; 1.0 eq.). Após purificação por HPLC preparativa, ele foi obtido como o sal de ácido fórmico. O sal foi solubilizado em DCM e lavado com uma solução saturada de NaHCO3 em seguida salmoura. Fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O óleo resultante foi suspeno em EtOH, e concentrado até secura para fornecer o composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.37 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.48 (m, 0.4H), 4.25 (m, 0.6H), 3.70 (m, 0.6H), 3.52 (m, 0.4H), 3.04 (m, 0.4H), 2.91 (m, 0.6H), 2.74 (m, 0.4H), 2.20-2.43 (m, 4H), 2.02 (m, 0.6H), 1.69 (m, 6H), 1.48 (m, 4H), 1.20 (m, 1H). HPLC (Condição A): TA 2.69 min (pureza 99.9%). MS (ESI+): 456.4, MS (ESI-): 454.5. Exemplo 3: N-{[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}-4-[4-(5-metil-1H-indazol-3- il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzamida
Figure img0173
[000261] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de 4-azido-N- {[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}benzamida (158 mg; 0.58 mmol; 1.0 eq.) e 3-etinil-5-metil-1H-indazol (90 mg; 0.58 mmol; 1.0 eq.). Após purificação por HPLC preparativa, ele foi obtido como um pó branco. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.36 (brs, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.2-8.07 (m, 5H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 16.8, 8.6 Hz, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (Condição B): TA 1.61 min (pureza 95.0%). MS (ESI+): 430.4, MS (ESI- ): 428.4. Exemplo 4 : N-{[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}-4-[4-(5-metil-1H-indazol- 3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzamida
Figure img0174
[000262] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de 4-azido-N- {[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}benzamida (197 mg; 0.58 mmol; 1.0 eq.) e 3-etinil-5-metil-1H-indazol (90 mg; 0.58 mmol; 1.0 eq.). Após purificação por HPLC preparativa, ele foi obtido como um pó branco. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6): δ: 13.28 (brs, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20-8.07 (m, 5H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 16.8 Hz, 8.6 Hz, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (Condição A): TA 2.81 min (pureza 100.0%). MS (ESI+): 430.4, MS (ESI- ): 428.4. Exemplo 5 : 3-{1-[1-(2-piridin-4-iletil)-1H-pirazol-4-il]-1H-1,2,3-triazol-4- il}-1H-indazol
Figure img0175
[000263] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de 4-[2-(4-azido- 1H-pirazol-1-il)etil]piridina (136 mg; 0.63 mmol; 1.0 eq.) e 3-etinil-1H- indazol (90 mg; 0.63 mmol; 1.0 eq.). Após purificação por HPLC preparativa, ele foi obtido como um pó bege. 1H RMN (300 Mz, DMSO- d6): 13.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 3H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.0, 5.8, 1.0 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 3H), 4.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.12 min (pureza 100.0%). MS (ESI+): 357.2, MS (ESI-): 355.2. Exemplo 6 : 5-metil-3-{1-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}-1H-indazol
Figure img0176
[000264] Cianoborohidreto de sódio (166 mg; 2.64 mmol; 4.0 eq.) foi adicionado a uma solução de 4-[4-(5-metil-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]benzaldeído (200 mg; 0.66 mmol; 1.0 eq.) e pirrolidina (1.64 mL; 19.8 mmol; 30 eq.) em DMA (4 mL) e uma mistura de reação foi agitada à TA. Após 12h, como nenhum produto foi detectado, borohidreto de sódio foi adicionado (100 mg; 2.64 mmol; 4.0 eq.) e uma mistura de reação foi agitada à TA por 1 hora. Reação foi arrefecida com água e extraída com EtOAc (duas vezes). Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Purificação por HPLC preparativa forneceu o composto do título como um sal de ácido fórmico. Ele foi dissolvido em MeOH e passado através de um cartucho de SPE-NH2. As frações contendo o composto desejado foram concentradas até secura fornecendo uma goma amrela, que foi duas vezes sonicada em 3 mL de Et2O. A suspensão obtida foi concentrada em seguida seca durante a noite sob alto vácuo para fornecer o composto do título como um sólido bege.1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.245 (brs, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.49-2.45 (m, 7H), 1.74-1.70 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 2.63 min (pureza 99.5%). MS (ESI+): 359.2, MS (ESI-): 357.3. Exemplo 7 : 5-metil-3-{1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}- IH-indazol
Figure img0177
[000265] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito pelo exemplo 6, mas iniciando a partir de 4-[4-(5-metil-1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzaldeído (200 mg; 0.66 mmol; 1.0 eq.) e morfolina (1.7 mL; 19.8 mmol; 30 eq.) como um sólido bege. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.23 (brs, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.01(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (t, J = 4.5 Hz, 4H). HPLC (Condição A): TA 2.54 min (pureza 98.6%). MS (ESI+): 375.2, MS (ESI-): 373.3. Exemplo 8 : N-metil-1-{4-[4-(5-metil-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}metanamina
Figure img0178
[000266] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 6, mas iniciando a partir de 4-[4-(5-metil-1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzaldeído (200 mg; 0.66 mmol; 1.0 eq.) e metilamina (6.6 mL of a 2.00 M solução em THF; 13.2 mmol; 20 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.25 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.28 (brs, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). HPLC (Condição A): TA 2.45 min (pureza 98.4%). MS (ESI+): 319.1, MS (ESI-): 317.2. Exemplo 9: 5-metil-3-(1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-1H-1,2,3- triazol-4-il)-1H-indazol
Figure img0179
[000267] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 6, mas iniciando a partir de 4-[4-(5-metil-1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzaldeído (200 mg; 0.66 mmol; 1.0 eq.) e metil piperazina (2.2 mL; 19.8 mmol; 30 eq.) como um sólido bege. 1H RMN (DMSO-d6) δ : 13.21 (brs, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40-2.34 (m, 8H), 2.16 (s, 3H). HPLC (Condição A): TA 2.29 min (pureza 90.9%). MS (ESI+): 388.3, MS (ESI-): 386.4. Exemplo 10 : N,N-dimetil-1-{4-[4-(5-metil-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]fenil}metanamina
Figure img0180
[000268] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 6, mas iniciando a partir de 4-[4-(5-metil-1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzaldeído (180 mg; 0.59 mmol; 1.0 eq.) e dimetilamina (8.9 mL de uma solução a 2M em THF; 17.8 mmol; 30 eq.) como um sólido bege. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.23 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.01(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.19 (s, 6H). HPLC (Condição A): TA 2.53 min (pureza 97.3%). MS (ESI+): 333.2, MS (ESI-): 331.3. Exemplo 11 : 5-metil-3-{1-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}-1H-indazol
Figure img0181
[000269] Triacetoxiborohidreto de sódio (279 mg; 1.32 mmol; 2.0 eq.) foi adicionado a uma solução de terc-butil-1-piperazinacarboxilato (1.22 g; 6.59 mmol; 10 eq.) e 4-[4-(5-metil-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzaldeído (200 mg; 0.66 mmol; 1.0 eq.) in DMA (4 mL) e uma mistura de reação foi agitada durante a noite a TA. Triacetoxiborohidreto de sódio (279 mg; 1.32 mmol; 2.0 eq.) e ácido glacial acético (75.42 μl; 1.32 mmol; 2.00 eq.) em seguida cianoborohidreto de sódio (83 mg; 1.32 mmol; 2. eq.) foram adicionados para completar a reação que foi arrefecida com água e extraída com EtOAc (duas vezes). Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A goma resultante foi agitada à TA em uma solução de HCl em dioxano (5 mL, 4N) por 2 horas.
[000270] Uma mistura de reação foi basificada a pH = 9-10 e extraída com EtOAc. Camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por HPLC preparativa forneceu o composto do título como um sal de ácido fórmico. Ele foi dissolvido em MeOH e passado através de um cartucho de SPE-NH2. As frações contendo o composto desejado foram concentradas até secura fornecendo uma goma amrela, que foi duas vezes sonicada em 3 mL de Et2O. A suspensão obtida foi concentrada em seguida seca durante a noite sob alto vácuo para fornecer o composto do título como um sólido bege. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.23 (brs, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.72-2.69 (m, 4H), 2.487 (s, 3H), 2.32-2.30 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 2.22 min (pureza 95.4%). MS (ESI+): 374.3, MS (ESI-): 372.3. Exemplo 12:1 -{4-[4-( 1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}metanamina Etapa a) Formação de {4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzil}carbamato de terc-butila
Figure img0182
[000271] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de 4- azidobenzil)carbamato de terc-butila (preparado como descrito em Organic Letters (2003), 5(14), 2571-2572,; 1.12 g; 4.51 mmol; 1.0 eq.) e 3-etinil-1H-indazol (641 mg; 4.51 mmol; 1.0 eq.) como um pó branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ 13.35 (brs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.41 (m, 4H), 7.28-7.20 (m, 1H), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H). HPLC (Condição A): TA 3.95 min (pureza 95.1%). MS (ESI+): 391.3, MS (ESI- ): 389.3. Etapa b) Formação de cloridrato de 1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]fenil}metanamina.
Figure img0183
[000272] Uma solução de {4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzil}carbamato de terc-butila (1.17 g; 3.00 mmol; 1.0 eq.) em solução de HCl em 1, 4-dioxano (7.5 mL, 4N) foi agitada à TA. Após 48h, uma mistura de reação foi concentrada até secura fornecendo um sólido espesso, que foi sonicado em uma mistura 1:1 de DCM/MeOH. A suspensão obtida foi concentrada até secura para fornecer o composto do título como um sólido bege (967 mg, 98%). HPLC (Condição A): TA 2.08 min (pureza 95.3%). MS (ESI+): 291.1, MS (ESI-): 289.2. Purificação por HPLC preparativa of 50 mg deste bruto forneceu uma amostra pura (35 mg): 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.40 (brs, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.36 (dt, J = 8.2 Hz, J= 1.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (dt, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.02 (s, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.06 min (pureza 97.5%). MS (ESI+): 291.1, MS (ESI-): 289.1. Exemplo 13:N-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzil}ciclopentanocarboxamida
Figure img0184
[000273] TBTU (185 mg; 0.58 mmol; 1.3 eq.) foi adicionado a um solução fria (0°C) de ácido c ciclopentano arboxílico (53 μl; 0.49 mmol; 1.1 eq.) em DMF (2.9 mL). Após 10 min, uma solução de 1-{4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}metanamina (145 mg; 0.44 mmol; 1.0 eq.) e DIEA (174 μl; 1.02 mmol; 2.3 eq.) em DMF (2.9 mL) foi adicionada e uma mistura de reação foi agitada durante a noite a TA. DCM foi adicionado e uma mistura de reação foi lavada com uma solução saturada aquosa de NH4Cl e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por HPLC preparativa para render o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.36 (brs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (dt, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (dt, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H); 7.28-7.23 (m, 1H), 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70-2.59 (m, 1H), 1.84-1.49 (m, 8H). HPLC (Condição A): TA 3.59 min (pureza 97.6%). MS (ESI+): 387.3, MS (ESI-): 385.4. Exemplo 14:N-{4-[4-( 1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzil}acetamida
Figure img0185
[000274] A uma solução de 1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]fenil}metanamina (190 mg; 0.58 mmol; 1.0 eq.) e TEA (242 μl; 1.74 mmol; 3.0 eq.) em DMF (3.8 mL) foi adicionado cloreto de acetila (46 μl; 0.70 mmol; 1.2 eq.) e uma mistura de reação foi agitada durante a noite a TA. Mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por HPLC preparativa forneceu o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (300 Mz, DMSO) δ: 13.36 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.47 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.36 (dt, J = 8.0 Hz, J= 1.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (dt, J = 8.4 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.34 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H). HPLC (Condição A): TA 2.81 min (pureza 97.7%). MS (ESI+): 333.2, MS (ESI-): 331.2. Exemplo 15:N-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1 - il]benzil}isonicotinamida
Figure img0186
[000275] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 14, mas iniciando a partir de 1-{4-[4-(1H-indazol- 3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}metanamina (190 mg; 0.58 mmol; 1.0 eq.) e cloridrato de cloreto de isonicotinoíla (124. mg; 0.70 mmol; 1.2 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300Mz, DMSO) : 13.36 (brs, 1H), 9.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.77-8.75 (m, 2H), 8.36 (dt, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.49 min (pureza 100.0%). MS (ESI+): 396.3, MS (ESI- ): 394.3. Exemplo 16: N-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzil}-2- morfolin-4-ilacetamida
Figure img0187
[000276] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 13, mas iniciando a partir de 1-{4-[4-(1H-indazol- 3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}metanamina (150 mg; 0.46 mmol; 1.0 eq.) e ácido 4-morfolinoacético (Matrix científica, 73 mg; 0.50 mmol; 1.1 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6): 13.36 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.477.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.45 (t, J = 4.6 Hz, 4H). HPLC (Condição A): TA 2.50 min (pureza 99.6%). MS (ESI+): 418.4, MS (ESI-): 416.5. Exemplo 17: N-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzil}tetra- hidro-2H-piran-4-carboxamida
Figure img0188
[000277] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 14, mas iniciando a partir de 1-{4-[4-(1H-indazol- 3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}metanamina (190 mg; 0.58 mmol; 1.0 eq.) e cloreto de tetra-hidro-2H-piran-4-carbonila (104 mg; 0.70 mmol; 1.2 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.36 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.45 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.35 (dt, J= 8.1 Hz, 1.0Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 8.5 Hz, 1.0 HZ, 1H), 7.49-7.71 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.363.28 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 2.93 min (pureza 98.9%). MS (ESI+): 403.3, MS (ESI-): 401.3. Exemplo 18: 3-{1-[4-(2-morfolin-4- il-2-oxoetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}-1H-indazol
Figure img0189
[000278] COMU (151 mg; 0.41 mmol; 1.3 eq.) foi adicionado em uma solução de ácido {4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acético (100 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.) e DIEA (69 μl; 0.41 mmol; 1.3 eq.) em DMF (4 mL). Após 1-2 min, morfolina (33 μl; 0.38 mmol; 1.2 eq.) foi adicionada e uma mistura de reação foi agitada durante a noite a TA. EtOAc foi adicionado e uma mistura de reação foi lavada duas vezes com uma solução saturada aquosa de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por HPLC preparativa forneceu o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.36 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.58-3.55 (m, 6H), 3.49-3.46 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.97 min (pureza 98.8%). MS (ESI+): 389.3, MS(ESI-): 387.3. Exemplo 19: 3-{1-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}-1H-indazol
Figure img0190
[000279] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 18, mas iniciando a partir de ácido {4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acético (120 mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.) e pirrolidina (37 μl; 0.45 mmol; 1.2 eq.) como um sólido bege. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.35 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.90 (quint., J = 6.7 Hz, 2H), 1.78 (quint., J = 6.7 Hz, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.29 min (pureza 94.3%). MS (ESI+): 373.25, MS (ESI-): 371.3. Exemplo 20: 3-[1 -(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-1H- indazol
Figure img0191
[000280] Uma suspensão de 3-[1-(6-cloropiridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol- 4-il]-1H-indazol (13 mg; 0.04 mmol; 1.0 eq.) em morfolina (0.5 mL) foi aquecida em MW a 120°C por 4.5 h. O precipitado obtido foi filtrado, lavado com Et2O e seco sob vácuo a 50°C para render o composto do título como um sólido bege. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 13.33 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.55 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 3.21 min (pureza 97.3%). MS (ESI+): 348.3, MS (ESI-): 346.3. Exemplo 21: 3^4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-N,N- dimetilpropanamida
Figure img0192
[000281] TBTU (188 mg; 0.58 mmol; 1.3 eq.) foi adicionado a uma solução fria (0°C) de ácido 3-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}propanoico (150 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.) e DIEA (176 μl; 1.03 mmol; 2.3 eq.) em DMF (3 mL). Após 10 min, dimetilamina (270 μl de a 2.00 M em THF; 0.54 mmol; 1.20 eq.) foi adicionada e uma mistura de reação foi agitada durante a noite a TA. O sólido resultante foi filtrado e purificado por HPLC preparativa para render o composto do título como um sólido marrom. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.34 (brs, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.23 min (pureza 92.2%). MS (ESI+): 361.3, MS (ESI- ): 359.3. Exemplo 22: 3-{1-[4-(3-morfolin-4- il-3-oxopropil)fenil]-1H-1,2,3-triazol- 4-il}-1H-indazol
Figure img0193
[000282] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 21, mas iniciando a partir de ácido 3-{4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}propanoico (150 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.) e morfolina (47 μl; 0.54 mmol; 1.2 eq.) como um sólido marrom. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.35 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (dt, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.46-3.43 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.14 min (pureza 98.2%). MS (ESI+): 403.3, MS (ESI- ): 401.5. Exemplo 23 : 3-{1-[4-(3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]-1H-1,2,3-triazol- 4-il}-1H-indazol
Figure img0194
[000283] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 13, mas iniciando a partir de ácido 3-{4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}propanoico (150 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.) e pirrolidina (45 μl; 0.54 mmol; 1.2 eq.) como um sólido bege. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.35 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.35 (dt, J = 8.1 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89-1.71 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 3.49 min (pureza 99.3%). MS (ESI+): 387.3, MS (ESI-): 385.4. Exemplo 24: 3-(1 -{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]fenil}-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-1H-indazol
Figure img0195
[000284] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 13, mas iniciando a partir de ácido 3-{4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}propanoico (150 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.), 1-metilpiperazina (60 μl; 0.54 mmol; 1.2 eq.) como um sólido bege. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.35 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.43 (m, 4H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.18 (s, 3H). HPLC (Condição A): TA 2.45min (pureza 99.5%). MS (ESI+): 416.4, MS (ESI-): 414.4. Exemplo 25: 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2-metóxi-N,N- dimetilbenzamida
Figure img0196
[000285] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 13, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2-metoxibenzoico (70 mg; 0.21 mmol; 1.0 eq.) e dimetilamina (156 μl of a 2.0 M solução em THF; 0.31 mmol; 1.5 eq.) como um sólido espesso branco. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.39 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.487.41 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 8.4, 6.8, 0.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.82 (s, 3H). HPLC (Condição A): TA 3.05 min (pureza 99.7%). MS (ESI+): 363.2, MS (ESI-): 361.3. Exemplo 26: 1 -{4-[4-( 1 H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1 -il]benzoil}pirrolidin- 3-ol
Figure img0197
[000286] Uma solução de TBTU (137 mg; 0.33 mmol; 1.3 eq.) e ácido 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) em DMF (2 mL) foi agitada por 1h a TA antes da adição de DIEA (111 μl; 0.66 mmol; 2.0 eq.) e 3-pirrolidinol (43 mg; 0.49 mmoL; 1.5 eq.). Uma mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. Ela foi em seguida diluída com DCM e lavada com uma solução saturada aquosa de NaHCO3. Fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por HPLC preparativa para render o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (300 Mz, DMSO- d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 3.2, 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.517.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.32 (brd, J = 26.0 Hz, 1H), 3.763.54 (m, 2H), 3.54-3.20 (m, 3H), 2.06-1.75 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.58 min (pureza 96.7%). MS (ESI+): 375.2, MS (ESI-): 373.2. Exemplo 27: 1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}-N,N- dimetilpirrolidin-3-amina
Figure img0198
[000287] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 3-dimetilamino pirrolidina (56 mg, 0.49, 1.5 eq.). Purificação por cromatografia rápida sobre sílica (DCM :MeOH :NH4OH, gradiente de 100 :0 :0 a 90 :10:0.1) forneceu o composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.36 (m, 1H), 7.33-7.19 (m, 1H), 3.77-3.18 (m, 5H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.24-1.92 (m, 6H), 1.82-1.69 (m, 1H). HPLC (Condição A): TA 2.20 min (pureza 90.1 %). MS (ESI+): 402.3, MS (ESI- ): 400.3. Exemplo 28:(1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoil}piperidin-4-il)metanol
Figure img0199
[000288] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 4-piperinil metanol (Alfa Aesar, 57 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.). Purificação por cromatografia rápida sobre sílica (DCM :MeOH :NH4OH, gradiente de 100 :0 :0 a 90 :10:0.1) forneceu o composto do título como um pó bege. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.50-7.38 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 1H), 4.52 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.71-3.52 (m, 1H), 3.39-3.22 (m, 2H), 1.92 -1.51 (m, 4H), 1.30-1.01 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 2.84 min (pureza 91.8 %). MS (ESI+): 403.3, MS (ESI- ): 401.2. Exemplo 29: 1-(1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoil}piperidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina
Figure img0200
[000289] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e N-Dimetil-1-piperidin-3-ilmetanamina (Matrix científica, 70 mg, 0.49, 1.5 eq.). Purificação por cromatografia rápida sobre sílica (DCM :MeOH :NH4OH, gradiente de 100 :0 :0 a 90 :10:0.1) forneceu o composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.707.56 (m, 3H), 7.50-7.36 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 6H), 2.45-1.90 (m, 6H), 1.89-1.32 (m, 4H), 1.31-1.08 (m, 1H). HPLC (Condição A): TA 2.43 min (pureza 96.2 %). MS (ESI+): 430.4, MS (ESI- ): 428.3. Exemplo 30:1 -{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoil}piperidin-3-ol
Figure img0201
[000290] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 3-hidroxipiperidina (50 mg, 0.49, 1.5 eq.). O bruto obtido foi suspended em acetonitrila, filtrado e seco para fornecer o composto do título como um pó bege. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75-7.57 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.10-4.81 (m, 1H), 4.21 (brs, 0.5H), 3.77 (brs, 0.5H), 3.62-3.37 (m, 1H), 3.09 (brs, 1H), 2.01-1.26 (m, 6H). HPLC (Condição A): TA 2.79 min (pureza 93.7%). MS (ESI+): 389.3, MS (ESI-): 387.3. Exemplo 31: 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-(1-metil-2- oxopirrolidin-3-il)benzamida
Figure img0202
[000291] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 3-amino-1-metilpirrolidin-2-ona (Chem Bridge Corp., 56 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.). O bruto obtido foi suspenso em acetonitrila, filtrado e seco para fornecer o composto do título como um pó bege. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 1H), 7.31-7.15 (m, 1H), 4.74-4.52 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.77 (s, J = 7.8 Hz, 3H), 2.44-2.27 (m, 1H), 2.13-1.85 (m, 1H). HPLC (Condição A): TA 2.69 min (pureza 92.2%). MS (ESI+): 402.3, MS (ESI-): 400.3. Exemplo 32 : 5-metil-3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol- 4-il}-1H-indazol
Figure img0203
[000292] Pentahidrato de sulfato de cobre (70 mg; 0.28 mmol; 0.07 eq.) foi adicionado a uma solução de 3-etinil-5-metil-1H-indazol (665 mg; 4.26 mmol; 1.00eq.), 4-(4-azidobenzoil)morfolina (987 mg; 4.25 mmol; 1.0 eq.) e sal de sódio de ácido D-(-)-isoascórbico (283 mg; 1.43 mmol; 0.34 eq.) em DMF (15 mL) e água (0.5 mL). Uma suspensão de reação foi aquecida em MW a 80°C por 40 min em seguida vertida em solução de HCl (1N) e extraída com EtOAc (duas vezes). Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar um sólido amarelo (1.38 g, 83%). 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 3.74-3.36 (m, 8H), 2.48 (s, 3H). HPLC (Condição A): TA 3.21 min (pureza 98.6%). MS (ESI+): 389.2, MS (ESI-): 387.2. Exemplo 33:(1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoil}piperidin-3-il)metanol
Figure img0204
[000293] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de (4- azidobenzoil)piperidin-3-il]metanol (1.12 g; 4.30 mmol; 1.0 eq.) e 3-etinil- 1H-indazol (612 mg; 4.30 mmol; 1.0 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) : 13.38 (brs, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.36 (dt, J = 8.1 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.477.42 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.62-4.35 (m, 2H), 3.74-3.53 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.10-2.56 (m, 3H), 1.77-1.47 (m, 4H), 1.28-1.12 (m, 1H). HPLC (Condição A): TA 2.93 min (pureza 97.2%). MS (ESI+): 403.3, MS (ESI-): 401.4. Exemplo 34: 3-{1-[3-metóxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol
Figure img0205
[000294] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 14, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2-metoxibenzoico (70 mg; 0.21 mmol; 1.0 eq.) e morfolina (27 μl; 0.31 mmol; 1.5 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.41 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 8.4, 6.8, 0.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (bs, 4H), 3.55 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.02 min (pureza 99.3%). MS (ESI+): 405.3, MS (ESI-): 403.3.
[000295] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com procedimentos descritos para o exemplo 1 ou exemplo 26 acima:
Figure img0206
Figure img0207
Figure img0208
Figure img0209
Exemplo 70: 3-(1 -{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]fenil}-1H-1,2,3- triazol-4-il)-1H-indazol
Figure img0210
[000296] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito pelo exemplo 18, mas iniciando a partir de ácido {4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acético (120 mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.) e N-metil piperazina (50 μl; 0.45 mmol; 1.2 eq.). Uma mistura de reação foi eluída através de uma coluna SPE-NH2 antes de purificação por HPLC preparativa que forneceu o composto do título como um pó bege. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (brs, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.67 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.48 (m, 3H). HPLC (Condição A): TA 2.30 min (pureza 99.4%). MS (ESI+): 402.3, MS (ESI-): 400.4. Exemplo 71:1 -{4-[4-( 1 H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoil}piperidin-4-ol
Figure img0211
[000297] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0eq.) e 4-hidroxipiperidina (50 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.) como um óleo marrom. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.68 -7.56 (m, 3H), 7.50-7.37 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 1H), 4.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.01 (brs, 1H), 3.83-3.65 (m, 1H), 3.51 (brs, 1H), 3.24 (brs, J = 12.5 Hz, 2H), 1.77 (brs, 2H), 1.39 (brs, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.65 min (pureza 92.6%). MS (ESI+): 389.3, MS (ESI-): 387.2. Exemplo 72: 1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}-N,N- dimetilpiperidin-4-amina
Figure img0212
[000298] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0eq.) e 4-dimetilaminopiperidina (FluoroChem, 63 mg, 0.49 mmol, 1.5eq.) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23-8.10 (m, 3H), 7.71-7.57 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 4.47 (brs, 1H), 3.66 (brs, 1H), 3.22-2.72 (m, 2H), 2.62-2.43 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.99-1.64 (m, 2H), 1.54-1.26 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.27 min (pureza 99.6%). MS (ESI+): 416.3, MS (ESI-): 414.3. Exemplo 73:3-[1 -(4-{[3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-1- il]carbonil}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-1H-indazol
Figure img0213
[000299] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 3-Piperidinil(1-pirrolidinil)metanona (90 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO) δ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72-7.57 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 4.57-4.28 (m, 1H), 3.70-3.37 (m, 2H), 3.31-3.03 (m, 4H), 2.99-2.58 (m, 2H), 2.021.40 (m, 8H). HPLC (Condição A): TA 3.26 min (pureza 99.3%). Exemplo 74: 3-[1 -(4-{[3-(morfolin-4-ilmetil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)- 1H-1,2,3-triazol-4-il]-1H-indazol
Figure img0214
[000300] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 4-Piperidin-3-ilmetil-morfolina; dicloridrato (126 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.) como um sólido marrom. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.697.57 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56-4.21 (m, 1H), 3.80-3.46 (m, 2H), 3.46-3.21 (m, 2H), 3.12-2.56 (m, 2H), 2.45-1.94 (m, 6H), 1.91-1.04 (m, 6H). HPLC (Condição A): TA 2.47 min (pureza 97.9%). Exemplo 75: 1-[(1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoil}piperidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona
Figure img0215
[000301] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 1-(3-Piperidinilmetil)-2-pirrolidinona (90 mg, 0.49 mmol, 1 eq.) como um sólido marrom. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72-7.57 (m, 3H), 7.48-7.37 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40-4.15 (m, 1H), 3.61-3.26 (m, 3H), 3.24-2.59 (m, 5H), 2.34-1.56 (m, 6H), 1.56-1.07 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.12 min (pureza 91.6%). Exemplo 76: 2-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}-8- metil-2,8-diazaespiro[5.5]undecano
Figure img0216
[000302] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 2-Metil-2,8-diazaespiro[5.5]undecano (83 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.) como um sólido marrom. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.50-7.37 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.05-3.63 (m, 1H), 3.57-3.09 (m, 4H), 2.45-0.73 (m, 14H). HPLC (Condição A): TA 2.60 min (pureza 92.2%). Exemplo 77: 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1 -il]-N-[(1- metilpiperidin-3-il)metil]benzamida
Figure img0217
[000303] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 3-(Aminometil)-1-metilpiperidina (63 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.27-3.05 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 9.3, 31.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.93-1.53 (m, 5H), 1.53-1.33 (m, 1H), 1.04-0.81 (m, 1H). HPLC (Condição A): TA 2.43 min (pureza 86.1%). MS (ESI+): 416.3, MS (ESI-): 414.3. Exemplo 78: 3-{1-[3-(2-morfolin-4- il-2-oxoetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}-1H-indazol
Figure img0218
[000304] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 70, mas iniciando a partir de ácido {3-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acético (200 mg; 0.63 mmol; 1.0 eq.) e morfolina (66 μl; 0.75 mmol; 1.2 eq.) como um pó branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (brs, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.36 (dt, J= 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.37 (dt, J= 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.58-3.55 (m, 6H), 3.50-3.47 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.01 min (pureza 99.0%). MS (ESI-): 387.4. Exemplo 79: 3-(1 -{3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetillfenil}-1H-1,2,3- triazol-4-il)-1H-indazol
Figure img0219
[000305] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 70, mas iniciando a partir de ácido {3-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acético (200 mg; 0.63 mmol; 1.0 eq.) 1-metilpiperazina (84 μl; 0.75 mmol; 1.2 eq.) como um pó bege. 1H RMN (300 Mhz, DMSO-d6) δ 13.37 (brs, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.36 (dt, J= 8.1 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.61 (dt, J= 8.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.55 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.31-2.26 (m, 4H), 2.18 (s, 3H). HPLC (Condição A): TA 2.31 min (pureza 98.9%). MS (ESI+): 402.3, MS (ESI-): 400.3. Exemplo 80: 3-{1-[3-(2-morfolin-4-iletil)fenill-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H- indazol
Figure img0220
[000306] LAH (1M em THF, 107 μl; 0.26 mmol; 2.0 eq.) foi adicionado gota a gota a um solução fria (0°C) de 3-{1-[3-(2-morfolin-4- il-2- oxoetil)fenill-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol (50 mg, 0.13 mmol, 1 eq.) in dry THF (1 mL). Uma mistura de reação foi permitida aquecer a TA e agitada durante a noite. Água foi adicionada e uma mistura de reação foi extraída três vezes com EtOAc. Fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título como um pó bege. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (brs, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.37 (dt, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 1.0, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.912.86 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.47 (t, J = 4.6 Hz, 4H). HPLC (Condição A): TA 2.47 min (pureza 95.5%). MS (ESI+): 375.2, MS (ESI- ): 373.3. Exemplo 81: 3-{1-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol
Figure img0221
[000307] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de 3-etinil-1H- indazol (114 mg; 0.80 mmol; 1.0 eq.) e 4-(4-azido-2- fluorobenzoil)morfolina (200 mg; 0.80 mmol; 1.0 eq.) como um pó amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ : 13.41 (brs, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.36 (dt, J= 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 10.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dt, J= 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.57 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.22 min (pureza 100.0%). MS (ESI+): 393.3, MS (ESI-): 391.3. Exemplo 82: 3-{1-[3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}-1H-indazol
Figure img0222
[000308] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 70, mas iniciando a partir de ácido {3-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acético (200 mg; 0.63 mmol; 1.0 eq.) e pirrolidina (62 μl; 0.75 mmol; 1.2 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 13.37 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.36 (dt, J = 8.1 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.90 (quint., J = 6.7 Hz, 2H), 1.79 (quint., J = 6.7 Hz, 2H). Exemplo 83: 3-{1-[3-(2-pirrolidin-1-iletil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H- indazol
Figure img0223
[000309] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 80, mas iniciando a partir de 3-{1-[3-(2-oxo-2- pirrolidin-1-iletil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol (40 mg; 0.11 mmol; 1.00eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.55 (brs, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.37 (dt, J= 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (t, J= 1.78 Hz, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.62 (dt, J= 8.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 2.94 (m, 4H), 2.76-2.72 (m, 4H), 1.78-1.74 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 2.56 min (pureza 95.8%). MS (ESI+): 359.2, MS (ESI-): 357.3. Exemplo 84: 3-{1 -[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-5- piperidin-4- il-1H-indazol Etapa a) Formação de 4-(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)piperidina-1-carboxilato cloridrato de terc- butila
Figure img0224
[000310] O composto do descrito para Intermediário 10, azidobenzoil)morfolina (83 mg; 0.36 mmol; 1.0 eq.) e 4-(3-etinil-1H- indazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (116 mg; 0.36 mmol; 1.0 eq.) como uma goma marrom. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (brs, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 3H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 4.23-4.02 (m, 2H), 3.79-3.35 (m, 8H), 3.01-2.71 (m, 3H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.70-1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). HPLC (Condição A): TA 4.53 min (pureza 100.0%). Etapa b) Formação de cloridrato de 3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]- 1H-1,2,3-triazol-4-il}-5-piperidin-4- il-1H-indazol
Figure img0225
[000311] A uma solução de 4-(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (40 mg; 0.07 mmol; 1.0 eq.) em dioxano-1,4 (3.0 mL) e água (1.0 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (1 mL de uma solução a 4N em dioxano , 4.00 mmol; 56 eq.). A solução resultante foi stirred a TA por 12h. Solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi redissolvido em ACN e água e liofilizado para dar o composto do título como um sólido amarelo (40 mg, 100%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 13.38 (brs, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.96 (brs, 1H), 8.76 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19-8.09 (m, 2H), 7.75-7.53 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 3.803.52 (m, 5H), 3.53-3.21 (m, 3H), 3.04 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 2.15-1.75 (m, 5H). HPLC (Condição A): TA 2.44 min (pureza 93.2%). MS (ES+): 458.5, MS (ESI-): 456.5. Exemplo 85: 3-{1-[3-(3-morfolin-4- il-3-oxopropil)fenil]-1H-1,2,3-triazol- 4-il}-1H-indazol
Figure img0226
[000312] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 70, mas iniciando a partir de ácido 3-{3-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}propanoico (200 mg; 0.60 mmol; 1.0 eq.) e morfolina (63 μl; 0.72 mmol; 1.2 eq.) como um sólido bege.
[000313] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 13.36 (brs, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.61 (dt, J= 8.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 73.53-3.50 (m, 4H), 3.46-3.44 (m, 4H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.21 min (pureza 99.2%). MS (ESI+): 403.3, MS (ESI-): 401.4. Exemplo 86: 3-{1-[3-(3-morfolin-4-ilpropil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H- indazol
Figure img0227
[000314] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 80, mas iniciando a partir de 3-{1-[3-(3-morfolin- 4- il-3-oxopropil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol (75 mg; 0.17 mmol; 1.0 eq.) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 11.30 (bs, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.36 (dt, J= 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.287.23 (m, 1H), 3.96-3.80 (m, 4H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 4H), 2.80 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.65 min (pureza 97.3%). MS (ESI+): 389.3, MS (ESI-): 387.4. Exemplo 87: 3-{1-[3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]-1H-1,2,3-triazol- 4-il}-1H-indazol
Figure img0228
[000315] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 70, mas iniciando a partir de ácido 3-{3-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}propanoico (200 mg; 0.60 mmol; 1.0 eq.) e pirrolidina (59 μl; 0.72 mmol; 1.2 eq.) como um sólido bege.
[000316] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 13.36 (bs, 1H), 9.301 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.61 (dt, J= 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.39 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.29 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.982.93 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.50 min (pureza 97.7%). MS (ESI+): 387.3, MS (ESI-): 385.3. Exemplo 88: 3-{1-[3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H- indazol
Figure img0229
[000317] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 80, mas iniciando a partir de 3-{1-[3-(3-oxo-3- pirrolidin-1-ilpropil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol (80 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 13.40 (bs, 1H), 10.83 (bs, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.36 (dt, J= 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.81 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.14-1.84 (m, 6H). HPLC (Condição A): TA 2.75 min (pureza 98.3%). MS (ESI+): 373.3, MS (ESI-): 371.4. Exemplo 89: 3-{1-[3-cloro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol- 4-il}-1H-indazol
Figure img0230
[000318] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito para Intermediário 10, mas iniciando a partir de 4-(4-azido-2- clorobenzoil) morfolina (1.50 g; 5.62 mmol; 1.0 eq.) e 3-etinil-1H-indazol (0.80 g; 5.62 mmol; 1.0 eq.) como um pó bege. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ : 13.41 (brs, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.37-8.33 (m, 2H), 8.17 (dd, J= 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (dt, J= 1.0, 8.4 Hz,, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 4H), 3.57 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J= 4.5 Hz, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.42 min (pureza 98.8%). MS (ESI+): 409.3, MS(ESI-): 407.3. Exemplo 90: 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[2-(1- metilpirrolidin-2-il)etil]benzamida
Figure img0231
[000319] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 70, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (150 mg; 0.49 mmol; 1.0 eq.) e 1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (60 mg mg; 0.47 mmol; 0.95 eq.) como um pó branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.74 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.37 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.63 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.51 min (pureza 99.2%). MS (ESI+): 416.3, MS (ESI-): 414.4. Exemplo 91: 1-(1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoil}piperidin-4-il)-N,N-dimetilmetanamina
Figure img0232
[000320] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 70, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (150 mg; 0.49 mmol; 1.0 eq.) e 1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (66 mg; 0.47 mmol; 0.95 eq.) como um pó branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (brs, 1H), 3.60 (m, 2H), 270-2.83 (m, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.96 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.16 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.86 min (pureza 93.1%). MS (ESI+): 430.4, MS(ESI-): 428.4. Exemplo 92: 2-(1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoil}piperidin-2-il)-N,N-dimetilethanamina
Figure img0233
[000321] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 70, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (150 mg; 0.49 mmol; 1.0 eq.) e 1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (73 mg; 0.47 mmol; 0.95 eq.) como um pó branco. 1H RMN (300 MHZ, DMSO) δ 13.37 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.14 (brs, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.08 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.24 (m, 1H), 1.43-1.84 (m, 7H). HPLC (Condição A): TA 2.12 min (pureza 96.9%). MS (ESI+): 444.4, MS (ESI-): 442.4. Exemplo 93: (3-{1 -[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-
Figure img0234
[000322] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 21, etapa b), mas iniciando a partir de 3-etinil-5- (hidroximetil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (557 mg; 1.68 mmol; 1.0 eq.) e 4-(4-azidobenzoil)morfolina (390 mg, 1.51 mmol, 0.9 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.86-3.25 (m, 8H). HPLC (Condição A): TA 2.25 min (pureza 95.4%). MS (ESI+): 405.3, MS(ESI-): 403.3. Exemplo 94: 6-(3,5-difluorofenil)-2-[(3-{1 -[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]- 1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)metil]piridazin-3(2H)-ona Etapa a) Formação de ácido 4-[4-(5-{[3-(3,5-difluorofenil)-6- oxopiridazin-1(6H)-il]metil}-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoico
Figure img0235
[000323] Hidreto de sódio (34. mg; 0.78 mmol; 2.0 eq.) foi adicionado em uma porção a uma solução de 6-(3,5-Difluoro-fenil)-2H-piridazin-3- ona (106 mg; 0.51 mmol; 1.3 eq.) em DMF (3 mL). Após 10 min uma solução de 5-(bromometil)-3-{1-[4-(metoxicarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (392 mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.) em DMF (3 mL) foi adicionada gota a gota durante 2 min e a solução de reação agitada por 4 h a TA. Uma mistura de reação foi em seguida vertida em uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. Fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar um sólido amarelo. Este sólido foi redissolvido em NaOH (5N, 0.5 mL) e DMSO (2 mL) e aquecido em MW por 10 min a 80°C. Mistura de reação foi vertida em uma solução saturada de NaHCO3 e lavada com EtOAc. A fase aquosa básica foi acidificada a pH 1 com 1 N HCl e extraída com EtOAc. Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar o composto do título como um sólido amarelo (218 mg, 100%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29-8.09 (m, 6H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.87 min (pureza 52.8%). MS (ESI+): 526.2, MS (ESI-): 524.2. Etapa b) Formação de 6-(3,5-difluorofenil)-2-[(3-{1-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)metil]piridazin- 3(2H)-ona
Figure img0236
[000324] ácido 4-[4-(5-{[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxopiridazin-1(6H)- il]metil}-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (218 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.) foi adicionado em uma porção a uma suspensão de 1,1'- carbonildiimidazol (97 mg; 0.60 mmol; 2.7 eq.) em DMF (20 mL). A suspensão de reação foi aquecida a 100C° por 20 min em seguida morfolina (100 μl; 1.15 mmol; 5.2 eq.) foi adicionada em uma porção. Uma mistura de reação foi aquecida a 100°C por 16 h. Ela foi permitida resfriar para TA, vertida em HCl (1N de solução) e extraída com EtOAc. Fases orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com uma solução saturada aquosa de NaHCO3 e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título como um sólido branco.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23-8.08 (m, 3H), 7.75-7.64 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.42-7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.64 (s, 8H). HPLC (Condição A): TA 3.78 min (pureza 97.7%). MS (ESI-): 593.7. Exemplo 95: 2-[(3-{1 -[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}- 1H-indazol-5-il)metil]piridazin-3(2H)-ona Etapa a) Formação de 3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-5-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0237
[000325] DIAD (0.30 mL; 1.54 mmol; 2.3 eq.) foi adicionado gota a gota durante 1 min a uma solução de 5-(hidroximetil)-3-{1-[4-(morfolin- 4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-1-carboxilato de terc- butila (340 mg; 0.67 mmol; 1.0 eq.), 3(2H)-piridazinona (100 mg; 1.04 mmol; 1.5 eq.) e trifenilfosfina (354 mg; 1.35 mmol; 2.0 eq.) em DCM (15 mL). Uma mistura de reação foi agitada por 4h a TA em seguida vertida em HCl (0.1 N solução) e extraída com DCM. Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (gradiente 20:80 a 90:10, MeOH pure) para dar o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6, 3.9 Hz, 1H), 7.77-7.61 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 3.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.5 Hz, 1.6, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.76-3.35 (m, 8H), 1.69 (s, 9H). HPLC (Condição A): TA 3.74 min (pureza 91.1%). MS (ESI-): 483.4. Etapa b) Formação de 2-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)metil]piridazin-3(2H)-ona
Figure img0238
[000326] Uma solução de 3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-5-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (202 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.) e HCl (6.00 mL de uma solução a 4N em dioxano ; 24 mmol; 76 eq.) em MeOH (4 mL) foi agitada à TA por 3h. Uma mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título como um sólido branco . HPLC (Condição A): TA 2.67 min (pureza 98.1%). MS (ESI+): 483.3, MS (ESI-): 481.3. Exemplo 96: (3R)-1-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil} piperidin-3-ol
Figure img0239
[000327] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (153 mg; 0.50 mmol; 1.0eq.) e cloridrato de (R)-(+)-3-hidroxipiperidina (83 mg; 0.60 mmol; 1.2 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (brs, 1H), 9.39 (brs, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73-7.57 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.15-4.78 (m, 1H), 4.34-3.68 (m, 1H), 3.63-3.36 (m, 2H), 3.20-2.85 (m, 2H), 2.06-1.59 (m, 2H), 1.56-1.28 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.27 min (pureza 92.6%). HPLC (Condição C): TA 12.69 min (pureza 96.9%). MS (ESI+): 389.3, MS (ESI-): 387.4. Exemplo 97: (3S)-1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoil}piperidin-3-ol
Figure img0240
[000328] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (153 mg; 0.50 mmol; 1.0eq.) e cloridrato de (S)-3-hidroxipiperidina (83 mg; 0.60 mmol; 1.2 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (brs, 1H), 9.39 (brs, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73-7.57 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.15-4.78 (m, 1H), 4.34-3.68 (m, 1H), 3.63-3.36 (m, 2H), 3.20-2.85 (m, 2H), 2.06-1.59 (m, 2H), 1.56-1.28 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.25 min (pureza 88.1%). MS (ESI+): 389.3, MS (ESI-): 387.4. Exemplo 98: 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[1-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]benzamida
Figure img0241
[000329] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 70, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (183 mg; 0.60 mmol; 1.0 eq.) e 1-(1-Metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamina (130 mg; 0.72 mmol; 1.2 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (brs, 1H), 10.62 (brs, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.32-8.14 (m, 4H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25-3.99 (m, 1H), 2.87 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.15-1.86 (m, 6H). HPLC (Condição A): TA 3.07 min (pureza 98.6%). MS (ESI+): 468.3, MS (ESI-): 466.3. Exemplo 99: ((2S)-1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoil}pirrolidin-2-il)metanol
Figure img0242
[000330] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0eq.) e L-prolinol (50 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz , 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87-7.67 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.274.09 (m, 1H), 3.73-3.35 (m, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.07-1.60 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 3.07 min (pureza 99.2%). MS (ESI+): 389.3, MS (ESI- ): 387.3. Exemplo 100: (1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoil}piperidin-2-il)metanol
Figure img0243
[000331] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 2-piperidina metanol (57 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.) como um óleo bege. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73-7.57 (m, 3H), 7.57-7.39 (m, 1H), 7.36-7.21 (m, 1H), 4.92-4.77 (m, 1H), 4.55-4.19 (m, 1H), 3.85-3.57 (m, 2H), 3.01-2.66 (m, 1H), 2.03-1.10 (m, 7H).HPLC (Condição A): TA 3.05 min (pureza 94.3%). MS (ESI+): 403.3, MS (ESI-): 401.3. Exemplo 101: 3-{1 -[4-(morfolin-4-ilcarbonil)-3-(trifluorometil)fenil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol
Figure img0244
[000332] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de 4-[4-azido-2- (trifluorometil) benzoil]morfolina (244 mg; 0.57 mmol; 1.0 eq.) e 3-etinil- 1H-indazol (81 mg; 0.57 mmol; 1.0 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 13.42 (brs, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J= 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dt, J= 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dt, J= 8.3 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 3.75-3.57 (m, 5H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.43 min (pureza 99.3%). MS (ESI+): 443.3, MS (ESI-): 413.3. Exemplo 102: 3-{1 -[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol
Figure img0245
[000333] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de 4-(4-azido-3- fluorobenzoil) morfolina (143 mg; 0.57 mmol; 1.0 eq.) e 3-etinil-1H- indazol (81 mg; 0.57 mmol; 1.0 eq.) como um sólido bege. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 12.39 (brs, 1H), 9.10 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.34 (dt, J= 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.04 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 1.5, 10.1 Hz, 1H), 7.62 (dt, J= 1.0, 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.477.42 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 6H), 3.42 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.99 min (pureza 99.6%). MS (ESI+): 393.2, MS (ESI- ): 391.2. Exemplo 103: 2-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}-1H-indazol-5-il)metil]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona Etapa a) Formação de 3-{1-[4-(metoxicarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}- 5-[(6-oxo-3-piridin-4-ilpiridazin-1 (6H)-il)metil]-1H-indazol- 1-carboxilato de terc- butil
Figure img0246
[000334] Hidreto de sódio (106 mg; 2.43 mmol; 7.4 eq.) foi adicionado em uma porção a uma solução de 6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona (176 mg; 1.02 mmol; 3.1 eq.) em DMF (6 mL). Após 10 min uma solução de 5-(bromometil)-3-{1-[4-(metoxicarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H- indazol-1-carboxilato de terc-butila (565 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) em DMF (6 mL) foi adicionado gota a gota durante 2 min e a solução de reação agitada por 4 h a TA. Uma mistura de reação foi em seguida vertida em solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. Fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.75-8.62 (m, 3H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.24 - 8.18 (m, 3H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.19 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.68 (s, 9H). MS (ESI+): 605.3. Etapa b) Formação de ácido 4-(4-{5-[(6-oxo-3-piridin-4-ilpiridazin-1(6H)- il)metil]-1H-indazol-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico
Figure img0247
[000335] 3-{1-[4-(metoxicarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-5-[(6-oxo- 3-piridin-4-ilpiridazin-1(6H)-il)metil]-1H-indazol-1-carboxilato de terc- butila (88 mg; 0.10 mmol; 1.0 eq.) foi suspenso em NaOH (5N de solução, 0.50 mL), DMF (6 mL) e EtOH (6 mL). A suspensão foi aquecida em MW a 80°C por 10 min. Uma mistura de reação foi permitida resfriar para TA e trazida para pH 6 por adição de HCl (1N de solução). A solução resultante foi passada através de uma coluna SCX- 2 e concentrada para dar o composto do título como um sólido amarelo (65 mg, 100%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (brs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.99-7.88 (m, 4H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.34 min (pureza 93,1%). MS (ESI+): 491.3, MS (ESI- ): 489.4. Etapa c) Formação de 2-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)metil]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
Figure img0248
[000336] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 94, etapa b), mas iniciando a partir de ácido 4-(4- {5-[(6-oxo-3-piridin-4-ilpiridazin-1(6H)-il)metil]-1H-indazol-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)benzoico (65 mg; 0.12 mmol; 1.0 eq.) e morfolina (4 mL; 46 mmol; 372 eq.) para dar o composto do título como um sólido branco.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.64 (s, 8H). HPLC (Condição A): TA 2.24 min (pureza 98.8%). MS (ESI+): 560.3, MS (ESI-): 558.2. Exemplo 104: 5-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-3-{1-[4-(morfolin- 4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol de {4-[4-(5-Bromo-1H-indazol-3-il)-
Figure img0249
[000337] Uma suspensão de {4-[4-(5-Bromo-1H-indazol-3-il)- [1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-morfolin-4- il-metanona (150 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.), ácido 1-metil -1,2,3,6-tetra-hidropiridina-4-borônico, éster de pinacol (Boron Molecular, 221 mg; 0.99 mmol; 3.0 eq.), PdCl2(PPh3)2 (23 mg; 0.03 mmol; 0.10eq.), fluoreto de césio (151 mg; 0.99 mmol; 3.0 eq.) em dioxano (3 mL) e água (1.5 mL) foi desgaseificada com fluxo de nitrogênio e aquecida em MW a 150°C por 10 min. Uma mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, água foi adicionada ao filtrado. Fase aquosa foi extraída três vezes com DCM usando tubos separadores. Fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) para dar o composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 13.36 (brs, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78-7.47 (m, 4H), 6.32-6.11 (m, 1H), 3.84-3.49 (m, 6H), 3.46-3.25 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). HPLC (Condição A): TA 2.22 min (pureza 94.5%). MS (ESI+): 470.3, MS(ESI-): 468.3. Exemplo 105: 5-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-{1-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol
Figure img0250
[000338] A uma solução de 3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}-5-piperidin-4- il-1H-indazol (100 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.) em Piridina (1.5 mL) foi adicionado cloreto de acetila (15 μl; 0.22 mmol; 1.0 eq.). Uma mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente O/N. Cloreto de acetila (15 μl; 0.22 mmol; 1.0 eq.) foi adicionado novamente a uma mistura de reação para completar a reação. Piridina foi removida sob pressão reduzida e DCM foi adicionado ao resíduo. Fase de DCM foi lavada com uma solução saturada de NH4Cl e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia preparativa para dar o composto do título como uma espuma branca. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (brs, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.23-8.07 (m, 3H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7 Hz, 1.4, 1H), 4.66-4.50 (m, 1H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.79-3.34 (m, 8H), 3.25-3.09 (m, 1H), 3.03-2.86 (m, 1H), 2.72-2.55 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.96-1.44 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 3.09 min (pureza 94.3%). MS (ESI+): 500.3, MS (ESI-): 498.3. Exemplo 106: 5-(1 -benzil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-3-{1 -[4- (morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol
Figure img0251
[000339] Uma suspensão de {4-[4-(5-Bromo-1H-indazol-3-il)- [1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-morfolin-4- il-metanona (100 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.), 1-Benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6- tetra-hidro-piridina; cloridrato (J&W Pharm Lab, 222 mg; 0.66 mmol; 3.00eq.), Pd2Cl2(PPh3)2 (15 mg; 0.02 mmol; 0.1 eq.), carbonato de potássio (91 mg; 0.66 mmol; 3.0 eq.) em dioxano (2 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada com fluxo de nitrogênio e aquecida em MW a 150°C por 10 min. Uma mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, água foi adicionada ao filtrado. Fase aquosa foi extraída três vezes com DCM usando tubos separadores. Fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) para dar o composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (brs, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22-8.10 (m, 2H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.30-6.10 (m, 1H), 3.78-3.50 (m, 8H), 3.473.37 (m, 2H), 3.18-3.07 (m, 2H), 2.77-2.56 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 2.87 min (pureza 97.5%). MS (ESI+): 546.4, MS (ESI-): 544.3. Exemplo 107: N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]benzamida
Figure img0252
[000340] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e N-ciclo-hexilletanolamina (70 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3, 2H), 7.67-7.54 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 1H), 4.86-4.70 (m, 1H), 3.56 (brs, 2H), 3.47-3.26 (m, 3H), 1.90-1.33 (m, 8H), 1.11-0.90 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.58 min (pureza 99.6 %). MS(ESI+): 431.3, MS (ESI-): 429.3. Exemplo 108: : 3-[1-(4-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)- 1H-1,2,3-triazol-4-il]-1H-indazol
Figure img0253
[000341] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e (S)-(+)-2-(metoximetil)pirrolidina (56 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.29 (brs, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.57-3.21 (m, 5H), 3.04 (brs, 1H), 2.111.62 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 3.33 min (pureza 99.8%). MS (ESI+): 403.3, MS (ESI-): 401.3. Exemplo 109 : 3-(1-{4-[(4-metoxipiperidin-1-il)carbonil]fenil}-1H-1,2,3- triazol-4-il)-1H-indazol
Figure img0254
[000342] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 4-metóxi-piperidina (567 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71-7.57 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (brs, 1H), 3.61-3.41 (m, 2H), 3.393.17 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.88 (brs, 2H), 1.49 (brs, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.19 min (pureza 99.8%). MS (ESI+): 403.3, MS (ESI- ): 401.2. Exemplo 110: 6-metil-2-[(3-{1 -[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)metil]piridazin-3(2H)-ona Etapa a) Formação de ácido 4-(4-{5-[(3-metil-6-oxopiridazin- 1(6H)-il)metil]-1H-indazol-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico
Figure img0255
[000343] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 94, etapa a), mas iniciando a partir de 6-metil- 3(2H)-piridazinona (107 mg; 0.97 mmol; 2.9 eq.) e 5-(bromometil)-3-{1- [4-(metoxicarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (565 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.7, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 1.5, 1H), 7.35 (d, J = 9.5, 1H), 6.93 (d, J = 9.5, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). HPLC (Condição A): TA 3.07 min (pureza 77.9%). MS (ESI-): 426.4. Etapa b) Formação de 6-metil-2-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)metil]piridazin-3(2H)-ona
Figure img0256
[000344] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 94, etapa b), mas iniciando a partir de ácido 4-(4- {5-[(3-metil-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-1H-indazol-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)benzoico (35 mg; 0.06 mmol; 1.0 eq.) como um sólido branco. HPLC (Condição A): TA 2.98 min (pureza 97.5%). MS (ESI+): 357.2, MS (ESI-): 355.2. Exemplo 111: 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[1-(2- morfolin-4-iletil)-1H-pirazol-4-il]benzamida
Figure img0257
[000345] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 70, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (101 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 1-(2-Morfolin-4- il-etil)-1H-pirazol-4-ilamina; dicloridrato (comprado de UkrOrgSynthesis Building Blocks, 107 mg; 0.40 mmol; 1.2 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (brs, 1H), 10.62 (brs, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (q, J = 8.9 Hz, 4H), 8.14 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.52-7.39 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.63-3.48 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.47-2.34 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 3.06 min (pureza 94.0%). MS (ESI+): 484.3, MS(ESI-): 482.2. Exemplo 112: 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[1-(1- metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]benzamida ;N
Figure img0258
[000346] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 70, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (101 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 1-(1-Metil-pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-ilamina (66 mg; 0.40 mmol; 1.2 eq.) como um pó bege. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (brs, 1H), 10.63 (brs, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32-8.12 (m, 5H), 7.63 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.52-7.39 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99-4.81 (m, 1H), 2.86-2.67 (m, 3H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (s, 1H). HPLC (Condição A): TA 3.09 min (pureza 95.1%). MS (ESI+): 545.3, MS(ESI-): 452.2. Exemplo 113: 3-[1 -(4-{[3-(2-metoxietil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il]-1H-indazol
Figure img0259
[000347] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 3-(2-metoxietil) piperidina. HCl (ChemBridge Corporation, 70 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.) como um sólido branco.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz Hz, 2H), 7.73-7.57 (m, 3H), 7.51-7.38 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 1H), 4.454.23 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.29-2.98 (m, 4H), 1.84 (brd, J = 11.7 Hz, 1H), 1.78-1.56 (m, 2H), 1.56-1.11 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 3.62 min (pureza 100.0%). MS (ESI+): 431.3, MS (ESI- ): 429.3. Exemplo 114:1 -{4-[4-( 1 H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoil}azetidin-3-ol
Figure img0260
[000348] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e cloridrato 3-hidroxiazetidina (ChemBridge Corporation, 54 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.) como um pó branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.62-4.43 (m, 2H), 4.394.23 (m, 1H), 4.19-4.03 (m, 1H), 3.83 (brd, J = 8.4 Hz, 1H). HPLC (Condição A): TA 2.59 min (pureza 100.0%). MS (ESI+): 361.2, MS(ESI- ): 359.1. Exemplo 115: 3-{1-[4-({3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]piperidin-1- il}carbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol
Figure img0261
[000349] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 3-[(2-Metil-1H-imidazol-1-il)metil]piperidina (88 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (brs, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.51-7.38 (m, 1H), 7.27 (m, 2.5 H), 7.00 (m, 1.5H), 4.53-2.73 (m, 6H), 2.46-2.20 (m, 3H), 2.04 (brs, 1H), 1.90-1.59 (m, 2H), 1.59-1.10 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.59 min (pureza 98.5%). MS (ESI+): 467.3, MS(ESI- ): 465.2. Exemplo 116: 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-(1- metilpiperidin-4-il)benzamida
Figure img0262
[000350] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 4-amino-1-metilpiperidina (56 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 4.07 (brs, 1H), 3.49 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.03 (m, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.39 min (pureza 97.9%). MS (ESI+): 402.3, MS(ESI-): 400.3. Exemplo 117: 2-(1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}
Figure img0263
[000351] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 2-piperidina etanol (63 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.35-7.22 (m, 1H), 7.16-7.01 (m, 1H), 4.77-4.53 (m, 1H), 4.37-4.11 (m, 2H), 3.393.08 (m, 2H), 2.50-2.21 (m, 1H), 1.89-1.19 (m, 6H), 1.13-1.02 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.17 min (pureza 94.4%). MS (ESI+): 417.2, MS(ESI-): 415.2. Exemplo 118 3-[1 -(4-{[3-(metoximetil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il]-1H-indazol
Figure img0264
[000352] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e cloridrato 3-metoximetil-piperidina (81 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73-7.56 (m, 3H), 7.55-7.35 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.55-4.16 (m, 1H), 3.793.45 (m, 1H), 3.42-2.81 (m, 7H), 2.79-2.59 (m, 1H), 1.92-1.14 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 3.49 min (pureza 98.9%). MS (ESI+): 417.2, MS (ESI-): 415.2. Exemplo 119: N-(2-hidroxibutil)-4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il] benzamida
Figure img0265
[000353] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 1-amino-2-butanol (44 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ δ 13.41 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HPLC (Condição A): TA 2.91 min (pureza 100.0%). MS (ESI+): 377.2, MS(ESI-): 375.2. Exemplo 120: 3-(1 -{4-[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-1H-indazol
Figure img0266
[000354] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 4-(1-pirrolidinil) piperidina (76 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.) como um sólido branco.
[000355] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19-8.07 (m, 2H), 7.72-7.57 (m, 3H), 7.52-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38-4.15 (m, 1H), 3.71-3.49 (m, 1H), 3.23-2.91 (m, 2H), 2.57-2.42 (m, 4H), 2.33-2.17 (m, 1H), 2.02-1.73 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H), 1.42 (d, J = 9.8 Hz, 2H). HPLC (Condição A): TA 2.43 min (pureza 98.2%). MS (ESI+): 442.3, MS (ESI-): 440.3. Exemplo 121: 5-[1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3-{1-[4-(morfolin-4- ilcarbonil) fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol
Figure img0267
[000356] Uma suspensão de 1-bromo-2-fluoro-etano (Avocado mmol; 0.95 eq.), 3-{1-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-5-piperidin-4- il-1H-indazol (100 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.) e NaHCO3 (257 mg; 3.06 mmol; 14 eq.) em DMF seco (2 mL) foi aquecida em MW a 100°C por 3h. EtOAc e água foram adicionados a uma mistura de reação. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) para dar o composto do título como um sólido bege. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (brs, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.28-8.05 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 48.0 Hz, 4.8, 2H), 3.88-3.37 (m, 8H), 3.18-2.91 (m, 2H), 2.85-2.56 (m, 3H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.94-1.61 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 5.96 min (pureza 93.8%). MS (ESI+): 504.3, MS (ESI- ): 502.3. Exemplo 122: 5-bromo-3-{1 -[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol
Figure img0268
[000357] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito para intermediário 21, etapa b), mas iniciando a partir de 4-(4- azidobenzoil) morfolina (3.47 g; 15 mmol; 1.1 eq.) e 5-Bromo-3-etinil- 1H-indazol (3.0 g; 13.6 mmol; 1.0 eq.) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65-7.53 (m, 2H), 3.79-3.35 (m, 8H). HPLC (Condição A): TA 3.50 min (pureza 99.1%). MS (ESI+): 453.3, 455.3, MS (ESI-): 451.3, 453.3. Exemplo 123:5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-3-{1 -[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol
Figure img0269
[000358] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 104, mas iniciando a partir de {4-[4-(5-Bromo-1H- indazol-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-morfolin-4- il-metanona (120 mg; 0.26 mmol; 1.0 eq.) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (83 mg; 0.40 mmol; 1.5 eq.) como um pó bege (87 mg, 72%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (brs, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24-8.10 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.77-7.56 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.36 (m, 8H). HPLC (Condição A): TA 3.25 min (pureza 98.7%). MS (ESI+): 455.3, MS (ESI-): 453.3. Exemplo 124:5-( 1 -metilpiperidin-4-il)-3-{1 -[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol
Figure img0270
[000359] 5-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-3-{1-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol (20 mg; 0.04 mmol; 1.0 eq.) foi dissolvido em MeOH (3 mL) e Pd/C (umedificada, 50% de água; 100 mg) foi adicionado. Uma mistura de reação foi hidrogenenada a TA por dois dias em um instrumento Parr (35 bars). Mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e seca sob vácuo para dar o composto do título como um sólido bege (14mg, 70%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.25-8.09 (m, 3H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.64-7.49 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 1H), 3.81-3.39 (m, 8H), 2.98-2.56 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.06-1.66 (m, 5H). HPLC (Condição A): TA 3.86 min (pureza 87.8%). MS (ESI+): 472.3, MS(ESI-): 470.2. Exemplo 125: 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[1-(8-metil- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1H-pirazol-4-il]benzamida
Figure img0271
[000360] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 70, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (101 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e 1-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1H-pirazol-4-ilamina (82 mg; 0.40 mmol; 1.2 eq.) como um sólido bege.1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 13.42 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.23 (q, J = 8.9 Hz, 4H), 8.13 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64-4.46 (m, 1H), 3.33 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22-1.95 (m, 4H), 1.91-1.69 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 3.18 min (pureza 88.1%). MS (ESI+): 494.3, MS (ESI-): 492.4. Exemplo 126:3-[1 -(4-{[3-(1 H-imidazol-1-ilmetil)piperidin-1- il]carbonil}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-1H-indazol
Figure img0272
[000361] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0eq.) e 3-Imidazol-1-ilmetil-piperidina; dicloridrato (117 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.27 (m, 1.5 H), 6.74-7.15 (m, 1.5H), 2.70-4.5 (m, 6H), 2.03 (m, 1H), 1.67 (m , 2H), 1.45 (m, 1H), 1.24 (m, 1H). HPLC (Condição A): TA 2.55 min (pureza 97.8%). MS (ESI+): 453.3, MS (ESI- ): 451.3. Exemplo 127: 3-(1-{4-[(3-metoxipiperidin-1-il)carbonil]fenil}-1H-1,2,3- triazol-4-il)-1H-indazol
Figure img0273
[000362] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 26, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (100 mg; 0.33 mmol; 1.0eq.) e 3-Metóxi-piperidina; cloridrato (ChemCollect GmbH, 74 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 13.38 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72-7.55 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.09-3.65 (m, 1H), 3.57-3.18 (m, 5H), 3.10 (brs, 1H), 2.03-1.21 (m, 5H). HPLC (Condição A): TA 3.22 min (pureza 99.5 %). MS (ESI+): 403.2, MS (ESI-): 401.2. Exemplo 128: Cloridrato de 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]- N-(1-piperidin-4- il-1H-pirazol-4-il)benzamida Etapa a) Formação de 4-[4-({4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoil}amino)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0274
[000363] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 70, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (101 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e terc-butil éster de ácido 4-(4-amino-pirazol-1-il)-piperidina-1- carboxílico (105 mg; 0.40 mmol; 1.2 eq.) como um po rosa. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (brs, 1H), 10.63 (brs, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 18.6 Hz, 4H), 8.12 (s, 1H), 7.71-7.56 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.05 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.90-1.66 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). HPLC (Condição A): TA 4.60 min (pureza 95.7%). MS (ESI+): 554.3, MS (ESI-): 552.3. Etapa b) Formação de cloridrato de 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-N-(1 -piperidin-4- il-1H-pirazol-4-il)benzamida
Figure img0275
[000364] A uma solução de 4-[4-({4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]benzoil}amino)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.) em dioxano (3 mL) foi adicionado 4N de solução de em 1,4-dioxano (450 μl de uma solução a 4N em dioxano; 1.80 mmol; 10 eq.) e uma gota de água. A suspensão resultante foi agitada à TA O/N. Solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em ACN e filtrado para fornecer o composto do título como um sólido bege (64 mg; 72 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (brs, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.19-8.73 (m, 2H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32-8.18 (m, 4H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.64-4.42 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.27-2.05 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 3.06 min (pureza 95.7%). MS (ESI+): 454.4, MS (ESI-): 452.3. Exemplo 129: Cloridrato de N-(1-azepan-4- il-1H-pirazol-4-il)-4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzamida Etapa a) Formação de 4-[4-({4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]benzoil}amino)-1H-pirazol-1-il]azepano-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0276
[000365] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 70, mas iniciando a partir de ácido 4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoico (101 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) e terc-butil éster de ácido 4-(4-Amino-pirazol-1-il)-azepano-1-carboxílico (111 mg; 0.40 mmol; 1.2 eq.) como um sólido bege. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (brs, 1H), 10.62 (brs, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 19.4 Hz, 4H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.32-3.15 (m, 1H), 2.16-1.55 (m, 6H), 1.44 (s, 9H). HPLC (Condição A): TA 4.69 min (pureza 99.0%). MS (ESI+): 568.3, MS (ESI-): 566.3. Etapa b) Formação de N-(1-azepan-4- il-1H-pirazol-4-il)-4-[4-(1H- indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzamida cloridrato
Figure img0277
[000366] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito pelo exemplo 128, etapa b), mas iniciando a partir de 4-[4-({4- [4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}amino)-1H-pirazol-1- il]azepano-1-carboxilato de terc-butila (100 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.) como um sólido bege (84 mg, 95%).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (brs, 1H), 10.72 (brs, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.25-8.88 (m, 2H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.33-8.09 (m, 5H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.45-3.02 (m, 4H), 2.402.10 (m, 4H), 2.05-1.71 (m, 2H). HPLC (Condição A): TA 3.12 min (pureza 96.1%). MS (ESI+): 468.3, MS (ESI-): 466.4. Exemplo 131: Cloridrato de 4-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila
Figure img0278
[000367] Cloreto de hidrogênio (6.0 mL de uma solução a 4N em dioxano) foi adicionado a uma suspensão de 4-{4-[4-(1H-indazol-3-il)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc- butila (505 mg; 1.14 mmol; 1.0 eq.) em dioxano (6.0 mL). A suspensão marrom claro resultante foi agitada a 35°C por 3h. Ela foi em seguida concentrada até secura e o sólido bege resultante foi suspenso em dioxano, filtrado, lavado várias vezes com Et2O e seco sob vácuo a 40°C para dar o composto do título como um sólido bege (379 mg; 87.7 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (brs, 1H), 9.52 - 9.14 (m, 3H), 8.36 (d, J = 8.1, 1H), 8.10 (d, J = 8.0, 2H), 7.75 (d, J = 8.1, 2H), 7.62 (d, J = 8.5, 1H), 7.44 (t, J = 7.6, 1H), 7.26 (t, J = 7.2, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.96 - 3.67 (m, 2H), 3.45 - 3.18 (m, 2H), 2.93 - 2.57 (m, 2H). Exemplo 132 : 3-[1-(4-piperidin-4-ilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-1H-indazol cloridrato Etapa a) Formação de 4-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0279
[000368] Em um reator Parr, Pd/C (10% de Pd umedificado, 50% de água, 24 mg, 0.23 mmol, 0.1 eq.) foi suspenso em uma solução de 4-{4- [4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-3,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila (1.0 g; 2.26 mmol; 1.0 eq.) e formiato de amônio (2.85 g; 45.2 mmol; 20 eq.) em THF (55 mL). Uma mistura de reação foi agitada por 48h a 70°C. Ele foi em seguida filtrada através de uma almofada de celite, a torta foi lavada várias vezes com THF e o filtrado foi concentrado até secura. O resíduo resultante foi dividico entre DCM e água. Fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica (DCM: MeOH, gradiente de 100:0 a 95:5) deu o composto do título como uma espuma branca (950 mg g; 94.5 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 4.27 - 3.94 (m, 2H), 3.01 - 2.63 (m, 3H), 1.96 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). 1H HPLC (esquema máx.) 97.2%; TA 5.33min. UPLC/MS: (MS+) 445.2, (MS-) 443.2. Etapa b) Formação de Cloridrato de 3-[1-(4-piperidin-4-ilfenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il]-1H-indazol
Figure img0280
[000369] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito pelo exemplo 131, mas iniciando a partir de 4-{4-[4-(1H-indazol- 3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila (900 mg; 2.02 mmol; 1.0 eq.) como um pó branco (700 mg; 90.8%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.17 - 8.72 (m, 2H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.94 (m, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 3H), 7.32 - 7.19 (m, 1H), 3.51 - 3.24 (m, 2H), 3.19 - 2.84 (m, 3H), 2.15 - 1.73 (m, 4H). HPLC (esquema máx.) 99.4%; TA 2.62min. UPLC/MS: (MS+) 345.2, (MS-) 343.1. Exemplo 133: 3-(1 -{4-[1 -(2-fluoroetil)piperidin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol- 4-il)-1H-indazol
Figure img0281
[000370] 1-bromo-2-fluoroetano (30 mg; 0.24 mmol; 0.9 eq.) foi adicionado a uma suspensão de 3-[1-(4-piperidin-4-ilfenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il]-1H-indazol (100 mg; 0.26 mmol; 1.0 eq.) e NaHCO3 (331 mg; 3.94 mmol; 15 eq.) em DMF seco (2 mL). Uma mistura de reação foi aquecida em MW a 100°C por 3h. Ela foi em seguida diluída com água e extraída com EtOAc. Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica (DCM: MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) deu o composto do título como um sólido branco (40 mg, 39%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 4.56 (dt, J = 47.8, 4.9 Hz, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 3H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.88 - 1.61 (m, 4H). HPLC (esquema máx.) 99.8%; TA 2.64min. UPLC/MS: (MS+) 391.1, (MS-) 389.2 Exemplo 134: 3-{1 -[4-(1 -acetilpiperidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}- IH-indazol Etapa a) Formação de 1-acetil-3-{1-[4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol
Figure img0282
[000371] Cloreto de acetila (17 μl; 0.25 mmol; 0.95 eq.) foi adicionado a uma solução de 3-[1-(4-piperidin-4-ilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-1H- indazol (100 mg; 0.26 mmol; 1.0 eq.) em piridina (1.50 mL). uma mistura de reação foi agitada à TA por 1h. Cloreto de acetila (9 μl; 0.13 mmol; 0.5 eq. ) foi adicionado novamente e uma mistura de reação foi agitada à TA por 1h. Ela foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com DCM. Água foi adicionada, as duas fases foram separadas e fase aquosa foi extraída com DCM. As fase orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica (DCM:MeOH, gradiente 100:0 a 90:10) deu o composto do título como um sólido bege (85 mg, 76%). HPLC (esquema máx.) 96.2%; TA 4.08min. UPLC/MS: (MS+) 429.2. Etapa b) Formação de 3-{1-[4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol
Figure img0283
[000372] Uma solução de 1-acetil-3-{1-[4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil]- 1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol (85 mg; 0.20 mmol; 1.0 eq.) e carbonato de potássio (274 mg; 1.98 mmol; 10 eq.) em MeOH (1.0 mL) e DCM (1.00mL) foi agitada à TA por 1h. Ela foi em seguida diluída com água. Fase aquosa foi separated e extraída com DCM. Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar o composto do título como um pó branco (35 mg, 46%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (brs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.39 (m, 2H). HPLC (esquema máx.) 98.5%; TA 3.90min. UPLC/MS: (MS+) 387.2, (MS-) 385.2. Exemplo 135 : 6-fluoro-3-(1-{4-[1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4- il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-indazol
Figure img0284
[000373] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de 3-etinil-6-fluoro- 1H-indazol (60 mg; 0.37 mmol; 1.0 eq.) e 4-(4-azidofenil)-1-(3,3,3- trifluoropropil) piperidina (112 mg; 0.37 mmol; 1.0 eq.) como uma espuma bege amorfa (38 mg; 22%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6-d6) δ: 13.43 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.07 - 7.89 (m, 2H), 7.61 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 2H), 2.85 - 2.52 (m, 5H), 2.34 - 2.11 (m, 2H), 1.95 - 1.54 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 3.21 min (pureza 93.0%). UPLC/MS: (MS+) 459.5, (MS-) 457.5. Exemplo 136 : 1,1,1-trifluoro-3-(4-{4-[4-(6-metil-1H-indazol-3-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]fenil}piperidin-1-il)propan-2-ol
Figure img0285
[000374] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de 3-etinil-6-metil- 1H-indazol (60 mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.) e 3-[4-(4-azidofenil)piperidin-1- il]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (121 mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.) como uma espuma branca (53 mg; 29%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6-d6) δ 13.18 (brs, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.06 (m, 1H), 3.12 - 2.92 (m, 3H), 2.70 - 2.52 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.29 - 2.07 (m, 2H), 1.89 - 1.58 (m, 4H). HPLC (Condição A): TA 3.22 min (pureza 94.7%). UPLC/MS: (MS+) 471.5, (MS-) 469.5. Exemplo 137: 4-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}piperidin-3-ol cloridrato Etapa a) Formação de 3-hidróxi-4-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]fenil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0286
[000375] A uma solução agitada, complexo borano-sulfeto de metila (587 μl de uma solução a 2.0 M em THF; 1.18 mmol; 1.3 eq.) em THF (6.0 mL) maintida a 0°C sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado gota a gota uma solução de 4-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (400 mg; 0.90 mmol; 1.0 eq.) em THF (6.0 mL). Uma mistura de reação foi agitada à TA por 12h. Compleco borano-sulfeto de metila adicional (135 μl de uma solução a 2.00 M em THF; 0.27 mmol; 0.3 eq.) foi adicionado e uma mistura de reação foi agitada à TA por 1 mais hora. Uma mistura de reação foi em seguida resfriada para 0°C antes da adição gota a gota de NaOH (3.6 mL) seguido por peróxido de hidrogênio (615 μl). Ela foi em seguida permitida aquecer para TA e agitada O/N. Uma mistura de reação foi em seguida diluída com água e extraída com DCM (quatro vezes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica (EtOAc:heptanos, gradiente de 90:10 a 40:60) para dar o composto do título como uma espuma branca (90mg, 22%). HPLC (esquema máx.) 96.4%; TA %4.16min. UPLC/MS: (MS+) 461.4, (MS-) 459.5. Etapa b) Formação de cloridrato de 4-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]fenil}piperidin-3-ol
Figure img0287
[000376] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito pelo exemplo 131, mas iniciando a partir de 3-hidróxi-4-{4-[4- (1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila (85 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.) como um sólido branco (70 mg, 96%). Mistura de 9:1 de isômeros cis e trans: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.27 - 9.04 (m, 2H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 - 7.95 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 1H), 4.61 (brs, 1H), 3.98 (td, J = 10.6, 4.4 Hz, 1H), 3.47 - 2.56 (m, 6H), 2.13 - 1.71 (m, 2H). HPLC (esquema máx.) 96.0%; TA %2.36min. UPLC/MS: (MS+) 361.3, (MS-) 359.4. Exemplo 138 : N,N-dimetil-1-(4-{4-[5-(2-metilprop-1-en-1-il)-1H-indazol- 3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}benzoil)piperidin-4-amina
Figure img0288
[000377] Uma mistura de 1-{4-[4-(5-bromo-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]benzoil}-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (160 mg; 0.32 mmol; 1.0 eq.), 1-{4-[4-(5-bromo-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}- N,N-dimetilpiperidin-4-amina (160 mg; 0.32 mmol; 1.0 eq.), PdCl2dppf (24 mg; 0.03 mmol; 0.1 eq.) e carbonato de potássio (224 mg; 1.62 mmol; 5.0 eq.) em dioxano (1 mL) e água (1mL) foi aquecida a 80°C O/N em um tubo vedado. Uma mistura de reação foi em seguida filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi extraído duas vezes com DCM. Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica (DCM: MeOH, forma de gradiente 90:10 a 50:50) deu o composto do título como um pó marrom (68 mg, 45%).
[000378] 1H RMN (DMSO) δ 13.35 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.68-7.62(m, 2H), 7.55 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.47-6.43 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 1H), 3.73-3.55 (m, 1H), 3.18-2.74 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.93 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88-1.61 (m, 2H), 1.47-1.29 (m, 2H). HPLC (esquema máx.) 98.0%; TA 3.71min. UPLC/MS: (MS+) 470.3, (MS-) 468.3. Exemplo 139: 1 -{4-[4-(5-isobutil-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1 - il]benzoil}-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
Figure img0289
[000379] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito pelo exemplo 132, mas iniciando a partir de N,N-dimetil-1-(4-{4- [5-(2-metilprop-1-en-1-il)-1H-indazol-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}benzoil)piperidin-4-amina (65 mg; 0.14 mmol; 1.0 eq.) como uma espuma branca (26mg, 40%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (brs, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 3H), 7.73 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 1H), 3.90 - 3.25 (m, 1H), 3.26 - 2.72 (m, 2H), 2.62 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.03 - 1.63 (m, 3H), 1.53 - 1.28 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H). HPLC (esquema máx.) 98.0%; TA 3.82min. UPLC/MS: (MS+) 472.3, (MS-) 470.3. Exemplo 140: 3-{1 -[1 -(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1H-pirazol-4- il]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol
Figure img0290
[000380] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de 3-(4-azido-1H- pirazol-1-il)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (139 mg; 0.6 mmol; 1.0 eq.) e 3-etinil-1H-indazol (85 mg; 0.60 mmol; 1.00eq.) como um sólido amarelo (40mg, 16%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.76 - 4.54 (m, 1H), 3.43 (br s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 2H). HPLC (esquema máx.) 98.5%; TA 2.70min. UPLC/MS: (MS+) 375.2, (MS-) 373.1. Exemplo 141: cloridrato de 3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-5-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol Etapa a) Formação de 4-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0291
[000381] Uma solução desgaseificada de 1-N-Boc-4-metileno- piperidina (48 mg; 0.24 mmol; 1.1 eq.) e 9-BBN ( 0.5M 0.44 mL deuma solução a 0.5 M em THF; 0.22 mmol; 1.0 eq.) em THF (0.5 mL) foi aquecida a 80°C por 1h em um tubo vedado. Esta solução foi permitida resfriar à TA e canulada para uma mistura desgaseificada de 5-bromo- 3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol (100 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.), PdCl2dppf (1 mg; 0.001 mmol; 0.01 eq.) e carbonato de potássio (76 mg; 0.55 mmol; 2.5 eq.) em DMF (1 mL) e água (0.1 mL). A mistura resultante foi aquecida a 65°C O/N. Como a reação não foi finalizada, uma segunda solução de borano foi preparada (de 0.24 mmol de 1-N-Boc-4-metileno-piperidina) e adicionada a uma mistura de reação que foi aquecida a 65°C por mais uma noite. Uma mistura de reação foi vertida em água e extraída duas vezes com EtOAc. Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica (DCM:MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) deu o composto do título como um pó amarelo (110 mg, 87%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (brs, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 3H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 3.79 - 3.36 (m, 8H), 2.83 - 2.56 (m, 3H), 1.84 - 1.50 (m, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.21 - 0.91 (m, 2H). HPLC (esquema máx.) 86.0%; TA 4.36 min. UPLC/MS: (MS-) 470.2 (M- tBuOCO). Etapa b) Formação de de cloridrato 3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]- 1H-1,2,3-triazol-4-il}-5-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol
Figure img0292
[000382] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito pelo exemplo 131, mas iniciando a partir de 4-[(3-{1-[4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5- il)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg; 0.17 mmol; 1.0 eq.) como um sólido bege (31 mg, 35%). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 13.34 (brs, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.84 - 8.66 (m, 1H), 8.57 - 8.35 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.30 (m, 8H), 3.23 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 4H), 1.99 - 1.65 (m, 3H), 1.51 - 1.28 (m, 2H). HPLC (esquema máx.) 93.2%; TA 2.21min. UPLC/MS: (MS-) 470.2. Exemplo 142: 3-{1 -[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H- indazol-5-carboxilato de metila
Figure img0293
[000383] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de 5-(benzilóxi)-3- etinil-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-indazol (400 mg; 2.0 mmol; 1.0 eq.) e 4-(4-azidobenzoil)morfolina (436 μl; 2.0 mmol; 1.0 eq.) como um sólido branco (508 mg, 61%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.68 - 3.52 (m, 6H), 2.46 - 2.29 (m, 4H). HPLC (esquema máx.) 97.7%; TA 2.45min. UPLC/MS: (MS+) 419.1, (MS-) 417.1. Exemplo 143: N-(1 -metilpiperidin-4-il)-3-{1 -[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]- 1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-carboxamida Etapa a) Formação de ácido 3-{1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol-5- carboxílico
Figure img0294
[000384] Uma solução de 3-{1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol-5-carboxilato de metila (351 mg; 0.84 mmol; 1.0 eq.) e hidróxido de lítio (201 mg; 8.4 mmol; 10 eq.) em THF (3.5 mL) e água (3.5 mL) foi agitada O/N a 40°C. Uma solução a 5N de HCl foi em seguida adicionada e o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida a 40°C O/N para dar o composto do título como um pó branco (366 mg, 100%). UPLC/MS: (MS+) 405.1, (MS-) 403.1. Etapa b) Formação de N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{1-[4-(morfolin-4- ilmetil)fenil] -1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-carboxamida
Figure img0295
[000385] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 3, mas iniciando a partir de ácido 3-{1-[4- (morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-carboxílico (50 mg; 0.12 mmol; 1.0 eq.) e 4-amino-1-metilpiperidina (64 mg; 0.56 mmol; 4.5 eq.) como um sólido branco (33mg, 53%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.61 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 4H), 3.47 - 3.25 (m, 6H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.11 - 1.80 (m, 4H). HPLC (esquema máx.) 100.0%; TA %1.60min. UPLC/MS: (MS+) 501.2, (MS-) 499.2. Exemplo 144 : 6-(4-hidroxifenil)-2-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]- 1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)metil]piridazin-3(2H)-ona
Figure img0296
[000386] Uma suspensão de PdCl2(PPh3)2 (10 mg; 0.01 mmol; 0.11 eq.), 5-[(3-cloro-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-3-{1-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-1-carboxilato de terc- butila (79 mg; 0.13 mmol; 1.0 eq.), ácido 4-hidroxifenilborônico (35 mg; 0.25 mmol; 2.0 eq.) e fluoreto de césio (65 mg; 0.43 mmol; 3.3 eq.) em DMF (2.0 mL) e água (1.0 mL) foi desgaseificada com argônio em um tubo vedado e aquecida em MW a 120°C por 1.5 h. A mistura foi em seguida filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi diluído com EtOAc. As fases foram separadas e fase orgânica foi lavada com uma solução a 1 N de HCl, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação do bruto por HPLC preparativa deu o composto do título como um sólido branco (9 mg, 9%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 9.85 (br, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.98 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.75 - 3.43 (m, 8H). HPLC (esquema máx.) 98.6%; TA 3.14min. UPLC/MS: (MS+) 575.1, (MS-) 573.0. Exemplo 145: 3-(1-{4-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.11hept-5- ilmetil]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-indazol
Figure img0297
[000387] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de 3-Etinil-1H- indazol (74 mg; 0.52 mmol; 1.0 eq.) e (1S,4S)-5-(4-azidobenzil)-2-oxa- 5-azabiciclo[2.2.1] heptano (120 mg; 0.52 mmol; 1.0 eq.) como um sólido amarelo (79 mg, 40%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 3.49 (brs, 1H), 2.77 (dd, J = 9.9, 1.6 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H). HPLC (esquema máx.) 98.4%; TA 2.32min. UPLC/MS: (MS+) 373.3, (MS-) 371.2. Exemplo 146 : 3-(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}-1H-indazol-6-il)prop-2-in-1-ol
Figure img0298
[000388] Uma mistura de {4-[4-(6-Bromo-1H-indazol-3-il)- [1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-morfolin-4- il-metanona (150 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.), álcool propargílico (39 μl; 0.66 mmol; 2.0 eq.) e Pd(PPhβ)4 (19 mg, 0.02 mmol, 0.05 eq.) em pirrolidina (1.5 mL) foi aquecida O/N a 80°C em um tubo vedado. Uma mistura de reação foi em seguida diluída com DCM e lavada com uma solução saturada de NH4Cl (três vezes) e salmoura. Fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por HPLC preparativa deu o composto do título como um sólido bege (40 mg, 28%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6-d6) : 13.50 (brs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.34 (dd, J= 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.70-7.67 (m, 3H), 7.28 (dd, J= 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 5.40 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.64 (m, 6H), 3.47 (m, 2H).
[000389] HPLC (esquema máx.) 94.4%; TA %2.65min. UPLC/MS: (MS+) 429.1, (MS-) 427.2. Exemplo 147 : 3-(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}-1H-indazol-6-il)propan-1-ol
Figure img0299
[000390] Uma solução de 3-(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-6-il)prop-2-in-1-ol (40 mg; 0.09 mmol; 1.0 eq.) em DCM (2.0 mL) e MeOH (2.0 mL) foi passado através de um cartucho de Pd/C a TA com H2 completo a 1 mL/min no H-cube. Solventes foram removidos sob pressão reduzida e to bruto obtido foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título como um sólido branco (15 mg, 37%). 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (brs, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.12 (dd, J= 8.3 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.52 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.64 (m, 6H), 3.42 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 4H), 1.851.72 (m, 2H). HPLC (esquema máx.) 98.3%; TA %2.69min. UPLC/MS: (MS+) 433.1, (MS-) 431.2. Exemplo 148:N-(1 -metilpiperidin-3-il)-3-{1 -[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-amina
Figure img0300
[000391] LiHMDS (1.99 mL of a 1.0 M em THF; 1.99 mmol; 4.5 eq.) foi adicionado a uma suspensão desgaseificada de {4-[4-(5-Bromo-1H- indazol-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-morfolin-4- il-metanona (200 mg; 0.44 mmol; 1.0 eq.), dicloridrato de 3-amino-1-metilpiperidina, 98% (99 mg; 0.53 mmol; 1.2 eq.), Cloro[2-(diciclo-hexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2'-4'- 6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil] [2-(2-aminoetil)fenil]paládio(II), (7.0 mg; 0.01 mmol; 0.02 eq.) e diciclo-hexil-(2',4',6'-tri-isopropil-3,6-dimetóxi-bifenil-2- il)-fosfano (5.0 mg; 0.01 mmol; 0.02 eq.) em DMF (500 μl). Uma mistura de reação foi em seguida aquecida a 70°C O/N. Como a reação não foi concluída, dicloridrato de 3-amino-1-metilpiperidina adicional (99 mg; 0.53 mmol; 1.2 eq.), Cloro[2-(diciclo-hexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2'-4'-6'- tri-i-propil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil] paládio(II) (7.0 mg; 0.01 mmol; 0.02 eq.), diciclo-hexil-(2',4',6'-tri-isopropil-3,6-dimetóxi-bifenil-2- il)-fosfano (5.0 mg; 0.01 mmol; 0.02 eq.) e LiHMDS (1.99 mL of a 1.0 M em THF; 1.99 mmol; 4.5 eq.) foram adicionados e uma mistura de reação foi aquecida novamente a 70°C por 12h. Ela foi diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por HPLC preparativa deu o composto do título como um sólido marrom (10 mg; 5 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6-d6) : 12.96 (brs, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 11H), 3.00 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.23 (m, 3H), 1.99-1.59 (m, 3H), 1.30 (m, 1H). HPLC (esquema máx.) 94.3%; TA 1.99 min. UPLC/MS: (MS+) 487.3, (MS-) 485.3. Exemplo 149: N,N-dimetil-1-(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)pirrolidin-3-amina Etapa a) formação de (4-{4-[5-Bromo-1-(tetra-hidro-piran-2-il)-1H- indazol-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-morfolin-4- il-metanona
Figure img0301
[000392] O composto do título foi obtido, seguindo procedimento descrito para intermediário 41, etapa a), mas iniciando de {4-[4-(5- Bromo-1H-indazol-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-morfolin-4- il-metanona (1.8 g; 3.99 mmol; 1.0 eq.) como um sólido branco (1.61 g, 75%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 6.04 - 5.93 (m, 1H), 3.94 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.53 (d, J = 68.4 Hz, 8H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 2H). UPLC/MS: (MS+) 537.4. Etapa b) Formação de N,N-dimetil-1-[3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]- 1H-1,2,3-triazol-4-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5- il]pirrolidin-3-amina
Figure img0302
[000393] Uma mistura de 4-{4-[5-Bromo-1-(tetra-hidro-piran-2-il)-1H- indazol-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-morfolin-4- il-metanona (150 mg; 0.28 mmol; 1.0 eq.), 3-(dimetilamino)pirrolidina (38 mg; 0.33 mmol; 1.2 eq.), 2-2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-i-propóxi-1,1'-bifenil (13 mg; 0.03 mmol; 0.1 eq.), Cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-i-propóxi-1,1'- bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)] paládio(II), metil-t-butiléter (23 mg; 0.03 mmol; 0.1 eq.) e terc-butóxido de sódio (134 mg; 1.40 mmol; 5.0 eq.) em THF seco (3.0 mL) foi aquecida em um tubo vedado em MW a 100°C por 15 min. Ela foi diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. purificação por cromatografia rápida (DCM:MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) deu o composto do título como um líquido marrom (110 mg, 69%). 1H RMN (DMSO) δ 9.32 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 9.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.84 (dd, J= 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.82-3.30 (m, 13H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.19 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). HPLC (esquema máx.) 98.8%; TA %2.74min. UPLC/MS: (MS+) 571.6. Etapa c) Formação de N,N-dimetil-1-(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]- 1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)pirrolidin-3-amina
Figure img0303
[000394] Cloreto de hidrogênio (0.72 mL de uma solução a 4N em dioxano) foi adicionado a uma solução de N,N-dimetil-1-[3-{1-[4- (morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 2-il)-1H-indazol-5-il]pirrolidin-3-amina (110 mg; 0.19 mmol; 1.0 eq.) em DCM (1.1 mL) e MeOH (0.55 mL). Uma mistura de reação foi agitada à TA O/N. Solventes foram em seguida removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título como um pó amarelo (65mg, 69%). 1H RMN (300 MHz, MeOD) : 8.98 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 8.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 9H), 3.63-3.43 (m, 4H), 2.84 (s, 6H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H). HPLC (esquema máx.) 96.0%; TA %2.12min. UPLC/MS: (MS+) 487.4, (MS-) 485.3. Exemplo 150 : 2,2,2-trif1uoro-1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}etanol
Figure img0304
[000395] Uma mistura de 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol (296 mg; 1.16 mmol; 1.1 eq.), 3-Etinil-1H-indazol (150 mg; 1.06 mmol; 1.0 eq.), azida de sódio (75 mg; 1.16 mmol; 1.1 eq.), sal de sódio de ácido D-(-)-isoascórbico (21 mg; 0.11 mmol; 0.1 eq.), iodeto de cobre (20 mg; 0.11 mmol; 0.1 eq.) e trans-1,2-bis(metilamino)ciclo-hexano (22 mg; 0.16 mmol; 0.15 eq.) em DMSO (2.6 mL) e água (0.5 mL) foi aquecida em um tubo vedado at 70°C por 48h.
[000396] Uma mistura de reação foi vertida em uma solução de NH4OH saturado e extraída com DCM (duas vezes). Fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Purificação por HPLC preparativa deu o composto do título como um sólido bege (100 mg, 26%). 1H RMN (DMSO) δ 13.38 (brs, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.36 (dt, J= 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.61 (dt, J= 8.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.05 (bs, 1H), 5.34 (q, J= 7.2 Hz, 1H). HPLC (esquema máx.) 100.0%; TA %3.83min. UPLC/MS: (MS+) 360.4, (MS-) 358.4. Exemplo 151& 152 : 3-(1-{4-[(3-exo)-8-ciclo-hexil-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 3-il] fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-indazol e 3-(1-{4-[(3-endo)-8-ciclo- hexil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-indazol
Figure img0305
[000397] O composto do título foi obtido seguindo procedimento descrito para intermediário 10, mas iniciando a partir de 3-(4-azidofenil)- 8-ciclo-hexil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (135 mg; 0.43 mmol; 1.0 eq.) e 3- etinil-1H-indazol (62 mg; 0.43 mmol; 1.0 eq.) como uma mistura 70:30 do isômero endo:exo (110.00 mg; 38%). Os dois isômeros foram separados por SFC usando uma coluna chiralpak IA ( 250x20 mm, 5 μm) com 50% de EtOH contendo 0.1 % de DIEA a 80 mL/min.
[000398] Primeiro composto de eluição: isômero exo, sólido bege, 20 mg. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6-d6) : 13.36 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.35 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.40-3.61 (m, 2H), 3.15 (m 1H), 2.10-1.69 (m, 10H), 1.58 (m, 3H), 1.31-1.08 (m, 6H).
[000399] Segundo composto de eluição: isômero endo, sólido bege, 40 mg. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6-d6) : 13.35 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.467.41 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.09 (quint., J= 7.2 Hz, 1H), 2.36-2.20 (m, 3H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.29-1.06 (m, 6H). Exemplo 153 : 3-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}-1H-indazol-5-il)óxi]propan-1-ol Etapa a) Formação de 3-[(1-(4-metoxibenzil)-3-{1-[4-(morfolin-4- ilcarbonil) fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)óxi]propan-1-ol
Figure img0306
[000400] Uma solução de 1-(4-metoxibenzil)-3-{1-[4-(morfolin-4- ilcarbonil) fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-ol (60 mg; 0.12 mmol; 1.0 eq.), 3-bromo-1-propanol (24 mg; 0.18 mmol; 1.5 eq.) e carbonato de césio (77 mg; 0.24 mmol; 2.0 eq.) em DMF (1.2 mL) foi agitada à TA O/N. Uma mistura de reação foi em seguida diluída com DCM e lavada com salmoura. Fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação do bruto por HPLC preparativa deu o composto do título como um pó branco (43 mg, 64%). UPLC/MS: (MS+) 569.2. Etapa b) Formação de : 3-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)óxi]propan-1-ol
Figure img0307
[000401] Uma solução de 3-[(1-(4-metoxibenzil)-3-{1-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)óxi]propan-1-ol (43 mg; 0.08 mmol; 1.0 eq.) e anisol (124 mL, 1.13 mmol, 15 eq.) em TFA (2 mL) e água (2.7 mL) foi agitada à TA por 48h. Mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa para dar o composto do título como uma goma marrom (10.5 mg, 31%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.78 - 3.24 (m, 10H), 2.02 - 1.82 (m, 2H). HPLC (esquema máx.) 97.2%; TA %2.63min. UPLC/MS: (MS+) 449.1, (MS-) 447.1. Exemplo 154: (4S)-4-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)metoxi]di-hidrofuran-2(3H)-ona
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[000402] Uma solução de anidreto metanossulfônico (113 mg; 0.65 mmol; 1.6 eq.) em DCM (3.0 mL) foi adicionada gota a gota durante 1 min a uma solução de [3-{1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il]metanol (194 mg; 0.40 mmol; 1.0 eq.) em DIEA (1.0 mL; 5.9 mmol; 15 eq.) e DCM (3.0 mL) contendo peneiras moleculares ativadas. Após 10 min, uma solução de (S)-3-hidróxi-g-butyrolactone (160 mg; 1.57 mmol; 4 eq.) em DCM (1.0 mL) foi adicionada gota a gota durante 2 min. Uma mistura de reação foi em seguida agitada por 16 h a TA. Ela foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em MeOH (2 mL) e cloreto de hidrogênio (8 mL de uma solução a 4N em dioxano) foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada à TA por 3h e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Purificação por HPLC preparativa deu o composto do título como um sólido branco (14 mg, 7%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.47 - 4.34 (m, 3H), 3.82 - 3.40 (m, 8H), 2.88 (dd, J = 17.8, 5.7 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 17.8 Hz, 1H). HPLC (esquema máx.) 96.5%; TA %2.59min. UPLC/MS: (MS+) 489.5, (MS-) 487.6.
[000403] Exemplos 155 a 299 descritos na Tabela 1 podem ser preparados seguindo métodos e técnicas descritos nos exmeplos acima. Tabela 1:
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Exemplo 300 : In vitro Assays Ensaios Eenzimáticos de IRAKI:
[000404] IRAK1 é uma enzima recombinante purificada humana (His- TEV-IRAK1 (194-712))
[000405] Neste ensaio, IRAK-1 hidrolisa ATP e autofsforila.
[000406] Formato de consumo de ATP:
[000407] Medição de IRAK-1 inibição é feita em formato de 384 poços com base em ensaio luminescente (PKLight® ATP Detection Reagent Lonza : baseado em Basel CH LT07-501). Este ensaio de PKLight® é baseado em medição bioluminescente do ATP restante nos poços após atividade quinase e atividade luciferase que gera luz do ATP e luciferina.
[000408] His-TEV-IRAK-1 (30ng/poço), ATP (1.5μM) e compostos em DMSO (faixa de concentrações de 20μM a 1nM) ou controles (2% de DMSO) são incubados por 2 horas a 30°C em tampão de ensaio: Hepes pH7.0 50mM, BSA livre de ácido graxo a 0.1%, Ditiotreitol DTT 2mM, MgCl2 a 10mM, EGTA a 0.5mM, Triton-X-100 a 0.01%.
[000409] Reação quinase é parada adicionando mistura de Reagente de Detecção de ATP PKLight® de acordo com instruções do fornecedor. Sinal luminescente é em seguida medido após 1 hora de tempo de incubação com um luminômetro (leitor BMG Pherastar ou equivalente).
[000410] Formato de Flashplate:
[000411] Medição de inibição de IRAK-1 é realizada em streptavidins revestida de 384 poços FlashPlate (PerkinElmer #SMP410A).
[000412] His-TEV-IRAK-1 (15ng/poço), ATP (1 μM, [33P]ATP 0.25μCi/poço) e compostos em DMSO (faixa de concentrações de 20μM a 1nM) ou controles (2% de DMSO) são incubados por 3 horas a 30°C em tampão de ensaio: Hepes pH7.0 50mM, BSA livre de ácidos graxos a 0.1%, Ditiotreitol DTT a 2mM, MgCl2 a 10mM, EGTA a 0.5mM, Triton- X-100 a 0.01%. Reação de quinase é parada por adição de EDTA. Sobrenadantes são descartados, placas são lavadas três vezes com 150 mM de NaCl e radioatividade é em seguida medida em um leitor Microbeta Trilux. Ensaio enzimático de IRAK4:
[000413] IRAK4 é é uma enzima recombinante purificada humana (His-TEV-IRAK1 (194-712)
[000414] IRAK4 hidrolysa ATP, autofosforila e fosforila um substrato peptídico genérico de Serina/Teonina (STK: 61ST1BLC de CisBio International based in Bagnols/Cèze FR).
[000415] Formato de consumo de ATP:
[000416] Medição de inibição de IRAK-4 é feita em formato de 384 poços baseado em ensaio luminescente (Lonza Reagente de Detecção de ATP PKLight®: baseado em Basel CH LT07-501). Este ensaio PKLight® é é baseado em medição luminescente do ATP restante nos poços após atividade quinase e atividade luciferase que gera luz a partir de ATP e luciferina.
[000417] His-TEV-IRAK4 (8ng/poço), ATP (2μM), peptídeo STK1- biotina (300nM) e compostos em DMSO (faixa de concentrações de 20μM a 1nM) ou controles (2% de DMSO) são incubados por 2 horas a 30°C em tampão de ensaio: Hepes pH7.0 a 50mM, BSA livre de ácidos graxos a 0.1%, Ditiotreitol DTT 2mM, MgCl2 a 10mM, EGTA a 0.5mM, Tween-20 a 0.01%, MnCl2 a 5mM.
[000418] Reação de quinase é parada adicionando mistura de reagente de Detecção de ATP PKLight® ATP de acordo com instruções do fornecedor. Sinal luminescente é em seguida medido após 1 hora de tempo de incubação com um luminômetro (leitor BMG Pherastar ou equivalente).
[000419] Formato Flashplate:
[000420] Medição de inibição de IRAK-4 é realizada em estreptavidina revestida de 384 poços FlashPlate (PerkinElmer #SMP410A). His-TEV- IRAK4 (20ng/poço), ATP (2μM, [33P]ATP 0.25μCi/po9θ), peptídeo de STK1-biotina (300nM) e compostos em DMSO (faixa de concentrações de 20μM a 1nM) ou controles (2% de DMSO) são incubados por 3 horas a 30°C em tampão de ensaio: Hepes pH7.0 a 50mM, BSA livre de ácidos graxos a 0.1%, Ditiotreitol DTT a 2mM, MgCl2 a 10mM, EGTA a 0.5mM, Tween-20 a 0.01%, MnCl2 a 5mM.
[000421] Reação de quinase é parada por adição de EDTA. Sibrenadante é descarto, placas são lavadas três vezes com 150 mM de NaCl e radioatividade é em seguida medida em um leitor Microbeta Trilux. Ensaio funcional de secreção de IRAK IL8:
[000422] Células de THP1 são monócitos humanos derivados de leucemia monocítica aguda. Receptor de IL1β expresso em membrana de superfície de células THP1 induziu liberação de IL8. IRAKs são sinalização de quinase a jusante de TLRs e TNF, IL-18, IL-33 e Receptores IL-1.
[000423] Em células, IRAK4 está a montante de IRAK1.
[000424] O kit IL8 humano, provido por CysBio International baseado em Bagnols/Cèze FR, permite a determinação quantitativa de IL-8 em sobrenadantes de cultura celular.
[000425] Anticorpos anti-citocine IL8 são respectivamente marcados com Criptato de európio e XL665. Quando de sua ligação a moléculas de IL-8, the dois anticorpos ficam em proximidade, permitindo que TERF (Transferência de Energia de Ressonância Fluorescente) ocorra. Esta TERF aumenta proporcionalmente para concentrações de IL-8 e é convertida em quantidades de IL8 pg.
[000426] Células THP-1 são cultivadas no Dia 1 em placas de 384 poços com RPMI 1640 a uma densidade de 30 000 células/poço. Compostos 4x/2% de DMSO (faixa de concentrações de 20μM a 1nM) e IL1β 4x a 100ng/ml final são adicionados as células durante a noite a 37°C, 5% de CO2. Medição de secreção de IL-8 é feita misturando no Dia 2 10μl de sobrenadante com 10μl de uma solução de mistura de criptato de európio e XL665 (v:v) como descrito pelo fornecedor.
[000427] Sinal de HTRF (Fluoresncência resolvida em tempo homogênea) é medido após 3 horas de tempo de incubação a 30°C com um leitor BMG Pherastar ou equivalente.
[000428] Resultados são resumidos na Tabela 2 abaixo:
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* : 1μM < IC50 < 5 μM * *: 0.1 μM < IC50 < 1 μM * **: IC50 < 0.1 μM n.d: não determinado Exemplo 301: Ensaio funcional de secreção de IRAK IL-6 em PBMC humano
[000429] PBMCs humanos provenientes de coluntários saudáveis foram purificados a partir das camadas leucocitárias de sangue heparinizado total por centrifugação de densidade em Ficoll-Hypaque. PBMCs isolados foram lavados duas vezes in PBS, contados, e cultivados em uma densidade de 7x104 células/poço em 180 μl de meio RPMI 1640 completo contendo 10% de FBS inativados por calor. PBMC foi pré-incubado por 1h com diluições seriais de artigo de teste dissolvido em DMSO (concentração de DMSO final 0.33%) a 37°C em um incubador de CO2 a 5%. PBMC foi em seguida estimulado com 10 ng/ml de IL1-β (final volume 200μ) e incubação foi continuada por 18-20 h.Os sobrenadantes foram coletados e IL-6 foi quantificado usando o kit Duo-set ELISA (R&D Systems) seguindo instruções do fabricante.
[000430] Resultados são resumidos na Tabela 3 abaixo:
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* *: IC50 < 200 nM Exemplo 302: Liberação de citocina induzida por LPSem camundongos
[000431] Camundongos C57B6 fêmeas (8-10 semanas 4-6 camundongo/grupo) foram dosados p.o. com veículo (40% de Kleptose em água), composto de referência dexametasona (1 mg/kg) ou três doses diferentes de composto 1 (10, 30 e 60 mg/kg a 10 mL/kg). 30 minutos após administrações de composto camundongos foram injetados i.p. com LPS (0111:B4, 1 mg/kg). 2 horas após injeção de LPS camundongos foram sacrificados. Soro foi coletado; níveis de citocina (TNF-a e IL-6) foram detectados por ELISA ou CBA. Composto 1 inhibe dose dependentemente de TNFa induzido por LPS e liberação de IL-6 em camundongos foi mostrada na tabela 4 abaixo. Tabela 4: inibição de TNFa induzido por LPS e liberação de IL-6 em camundongos
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Exemplo 303: Preparação de uma Formulação farmacêutica Formulação 1 - Comprimidos
[000432] Um composto de Fórmula (I) é misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seco em uma relação em peso de aproximadamente 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de composto ativo de acordo com a invenção por comprimido) em uma prensa de comprimidos. Formulação 2 - Cápsulas
[000433] Um composto de Fórmula (I) é misturado como um pó seco com um diluente de amido em uma relação em peso de aproximadamente 1:1. A mistura é preenchida com cápsulas de 250 mg (125 mg de composto ativo de acordo com a invenção por cápsula). Formulação 3 - Líquido
[000434] Um composto de Fórmula (I) (1250 mg), sacarose (1.75 g) e goma xantana (4 mg) são misturados, passados através de uma peneira U.S. de malha No. 10, e em seguida misturados com uma solução previamente preparada de celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio (11:89, 50 mg) em água. Benzoato de sódio (10 mg), aromatizante, e corante são diluídos com água e adicionados com agitação. Água suficiente é em seguida adicionada para produzir um volume total de 5 mL. Formulação 4 - Comprimidos
[000435] Um composto de Fórmula (I) é misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seco em uma relação em peso de aproximadamente 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de composto ativo de acordo com a invenção por comprimido) em uma prensa de comprimidos. Formulação 5 - Injeção
[000436] Um composto de Fórmula (I) é dissolvido em um meio aquoso injetável de solução salina estéril tamponada a uma concentração de aproximadamente 5 mg/mL.

Claims (1)

1. Processo para produzir compostos de Fórmula (I),
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na qual Q denota Ar ou Het, E denota -(CH2)mCO-, -(CH2)mSO2, -(CH2)q-, — (CH2)mNHCO-, ou uma ligação única, R1denota H, OH, NH-C1-C6-alquila, OC1-C6-alquila, C1-C6- alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, Cyc, Hal, Het1, O-Het1, CO- Het1, NH-Het1, CO-Ar1, O-Ar1, Ar1, NH-Ar1, -(CH2)qHet1, -CONH- (CH2)qHet1, -CONH-Het1,-(CH2)qO-Het1, -(CH2)qO-Ar1, -(CH2)qAr1, - CONH-(CH2)qAr1, -CONH-Ar1, -CONHC3-C6-cicloalquila, -(CH2)qHal, - (CH2)qCyc, CF3, -(CH2)sNH-(CH2)q-Het1, -(CH2)sNH-(CH2)q-Ar1, em que NH-C1-C6-alquila, OC1-C6-alquila, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6- alquinila, C3-C6-cicloalquila podem ser substituídas por 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de OC1-C3-alquila, OH, CONH2, NH2, R2denota H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, Hal, CF3, preferivelmente H, R3denota Het1, Ar1, NRaRb, COOH, -(CH2)qHet1, -(CH2)qAr1, -(CH2)qNRaRb, -(CH2)qCOOH, ou Ci-C6-alquila em que 1 a 3 átomos de hidrogênio podem ser independentemente substituídos por OH ou CF3. R4denota H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, Hal; Radenota H, C1-C6-alquila, linear, ramificada ou cíclica, Rbdenota H, Hetb, Arb, -CO-Hetb, -CO-Arb, a C3-C8- cicloalquila ou a alquila linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, em que 1 a 3 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hetb, Arb, NH2, N(C1-C6-alquila)2, NH(C1-C6-alquila), N(C1-C6- alquil)(3-C8-cicloalquila), NH(C3-C8-cicloalquila), O(C1-C6-alquila), CN, OH, CF3, Hal, n é 0, 1, 2, 3 ou 4, m é 0, 1, 2 ,3 ou 4, q é 1, 2, ou 3, s é 0, 1, 2 ou 3, Hal denota Cl, Br, I, F, preferivelmente Cl ou F. Ar denota a divalente monocíclico ou grupo arileno fundido bicíclico tendo 6 a 14 átomos de carbono, que pode ser adicionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir de Hal, C1-C6- alquila, -(CH2)mOCi-C6-alquila, CN, OH, NO2, CF3, -(CH2)mCOOH, - (CH2)mCOOC1-C6-alquila; Het denota um grupo heterocíclico insaturado, saturado ou aromático divalente monocíclico ou fundido bicíclico tendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, S e/ou um grupo -C=O, que pode ser adicionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir de Hal, C1-C6-alquila, -(CH2)mOC1- C6-alquila, CN, OH, NO2, CF3, -(CH2)mCOOH, -(CH2)mCOOC1-C6- alquila; Ar1 denota um anel carbocíclico aromático, monocíclico ou bicíclico tendo 6 a 14 átomos de carbono, que é insubstituído ou mono- substituído, dissubstituído ou trissubstituído por Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquila, Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquila, C1- C6-alquila linear ou ramificada, cicloalquila, -OH, -OC1-C6-alquila, - COC1-C6-alquila, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, um grupo Rb tal como -CH2O(C1-C6-alquila), -SO2NRaRb ou SO2(C1-C6alquila). Het1 denota um anel heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico (fundido, em ponte ou espiro) saturado, ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, S e/ou um grupo CO, que é insubstituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquila, C1-C6-alquila linear ou ramificada, C3-C8-cicloalquila, - OH, -OC1-C6-alquila, -NH2, -N(C1-C6-alquila)2, -COH, -COOH, -CONH2, -COC1-C6-alquila, -NHCO(C3-C6cicloalquila), um grupo Rb -SO2NRaRb ou SO2(C1-C6alquila). Hetb denota um anel heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico (fundido ou espiro) saturado, ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, S e/ou um grupo CO, que é insubstituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquila, -OH, -OC1-C6-alquila, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, ou por uma C1-C6- alquila linear ou ramificada em que 1 a 3 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por NH2, N(C1-C6-alquila)2, NH(C1-C6-alquila), N(C1-C6- alquil)(3-C8-cicloalquila), NH(C3-C8-cicloalquila), O(C1-C6-alquila), CN, OH, CF3, Hal, C3-C8-cicloalquila, ou por um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo um heteroátomo selecionado a partir de O, S e N, Arb denota um anel carbocíclico aromático, monocíclico ou bicíclico tendo 6 a 14 átomos de carbono, que é insubstituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquila, Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquila, -OH, -OC1-C6-alquila, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, ou por uma C1-C6-alquila linear ou ramificada em que 1 a 3 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por NH2, N(C1-C6-alquila)2, NH(C1- C6-alquila), N(C1-C6-alquil)(3-C8-cicloalquila), NH(C3-C8-cicloalquila), O(C1-C6-alquila), CN, OH, CF3, Hal, C3-C8-cicloalquila, ou por um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo um heteroátomo selecionado a partir de O, S e N, Cyc denota um anel carbocíclico saturado ou insaturado tendo 3 a 8 átomos de carbono, preferivelmente 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1 a 5 átomos de H são substituídos por Hal, -CF3, - OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquila, Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquila, C1-C6-alquila linear ou ramificada, cicloalquila, -OH, - OC1-C6-alquila, -COC1-C6-alquila,-NH2, -COH, -COOH, -CONH2, um grupo Rb tal como -CH2O(Ci-C6-alquila), -SO2NRaRb ou SO2(Ci- C6alquila). e sais farmaceuticamente aceitáveis;
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o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir o composto de Fórmula (II),
Figure img0452
na qual R1, R2, R4 e n são como definidos acima, e PG1 representa H ou um grupo protetor de nitrogênio, com composto de Fórmula (III),
Figure img0453
na qual Q, E e R3 são como definidos acima.
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