MX2013007149A - Derivados de indazoliltriazol como inhibidores de cinasas asociadas con el receptor de interleucinas-1 (irak). - Google Patents

Derivados de indazoliltriazol como inhibidores de cinasas asociadas con el receptor de interleucinas-1 (irak).

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MX2013007149A
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Jerome Dorbais
Tania Grippi-Vallotton
Adeline Pretre
Catherine Jorand-Lebrun
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Merck Serono Sa
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Abstract

La invención describe compuestos de la fórmula (I): (Ver Formula) se usan para el tratamiento de inflamación y trastornos autoinmunes.

Description

DERIVADOS DE INDAZOLILTRIAZOL COMO INHIBIDORES DE CINASAS ASOCIADAS CON EL RECEPTOR DE INERLEUCINAS- 1 (IRAK) Campo de la Invención La presente invención proporciona derivados de indazoliltriazol de la fórmula (I) como inhibidores de IRAK y su uso en el tratamiento de cáncer y otras enfermedades relacionadas con la sobreexpresión de IRAK, como artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico o lupus nefrítico.
Antecedentes de la Invención Las cinasas catalizan la fosforilación de proteínas, lípidos, azúcares, nucleósidos y otros metabolitos celulares y desempeñan papeles clave en todos los aspectos de la fisiología de células eucariotas . En especial, las proteínas cinasas y las lípido cinasas participan en los eventos de señalización que controlan la activación, el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia de las células en respuesta a mediadores extracelulares o estímulos tales como factores de crecimiento, citocinas o quimiocinas. En general, las proteínas cinasas se clasifican en dos grupos, aquellos que preferentemente fosforilan residuos de tirosina y aquellos que preferentemente fosforilan los residuos de serina y/o treonina.
Las cinasas son importantes blancos terapéuticos para el desarrollo de fármacos antiinflamatorios (Cohén, 2009. Current Opinión in Cell Biology 21, 1-8) , por ejemplo, cinasas que REF: 241091 están implicadas en la orquestación de las respuestas inmunes adaptivas e innatas. Los blancos de cinasas de particular interés son miembros de la familia de IRAK.
Las cinasas asociadas con el receptor de interleucina-1 (IRAKs, por sus siglas en inglés) están implicadas críticamente en la regulación de redes de señalización intracelular que controlan la inflamación (Ringwood y Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). Las IRAKs se expresan en muchos tipos celulares y pueden mediar señales de diversos receptores celulares incluyendo receptores de tipo toll (TLRs) . Se cree que la IRAK4 es la proteína cinasa inicial activada corriente abajo del receptor de interleucina-1 (IL-1) r y todos los receptores de tipo toll (TLRs, por sus siglas en inglés)' excepto TLR3 e inicia la señalización en el sistema inmuno innato a través de la rápida activación de IRAK1 y activación más lenta de IRAK2. Primero se identificó IRAK1 a través de la purificación bioquímica de la actividad de cinasa dependiente de IL-1 que coinmunoprecipita con el receptor de IL-1 de tipo 1 (Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31). Se identificó la IRAK2 por medio de la búsqueda se la base de datos de la secuencia tag expresada humana (EST, por sus siglas en inglés) para homólogos de secuencias a IRAKI (Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5) . También se identificó IRAK3 (también denominada IRAKM) usando una secuencia EST raurina que codifica un polipéptido con significativa homología con IRAK1 para controlar una biblioteca de cADN de leucocitos sanguíneos periféricos activados por fitohemaglutinina humana (PBL, por sus siglas en inglés) (Wesche et al., 1999. J. Biol . Chem. 274(27): 19403-10). La IRAK4 se identificó por búsqueda en la base de datos para secuencias de tipo IRAK y PCR de una biblioteca universal de cADN (Li et al., 2002. Proc . Nati. Acad. Sci. USA 99 (8) : 5567-5572) .
Los ratones que expresan un mutante catalíticamente inactivo de IRAK4 en lugar de la cinasa de tipo salvaje son completamente resistentes al shock séptico disparado por diversos agonistas de TLR y están alterados en su respuesta a IL-1. Los niños que carecen de actividad de IRAK4 debido a un defecto genético padecen de una infección recurrente por bacterias piogénicas. Parece que TLRs y IL-lRs dependientes de IRAK son vitales para la inmunidad infantil contra algunas bacterias biogénicas, pero desempeñan un papel redundante en la inmunidad protectora en la mayoría de las infecciones en adultos. En consecuencia, los inhibidores de IRAK4 pueden ser de utilidad para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas en adultos sin volverlas demasiado susceptibles a infecciones bacterianas y virales (Cohén, 2009. Current Opinión in Cell Biology 21, 1-8) . Se han desarrollado potentes inhibidores de IRAK4 (Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett . 18 ( 12 ): 3656-60 ) . IRAK1 es esencial para la activación mediada por TLR7 y por TLR9 de IRF7 y la producción de interferón-alfa (IFN- ) lo cual sugiere que los inhibidores de IRAK1 pueden ser de utilidad para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés) . IRAK2 se activa corriente abajo de IRAK4 y desempeña un papel importante en la producción de citocinas proinflamatorias . En consecuencia, los inhibidores de IRAK2 pueden ser de utilidad para las enfermedades inflamatorias.
Sumario de la Invención De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) .
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proveen compuestos de la fórmula (I) que son apropiados para el tratamiento y/o la prevención de trastornos relacionados con IRAK. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proveen compuestos que son capaces de modular, en especial de inhibir la actividad o la función de IRAK en estados patológicos en mamíferos, en especial en humanos .
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proveen métodos para el tratamiento y/o la prevención de trastornos seleccionados de trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, infecciones bacterianas y virales, alergia, asma, pancreatitis, insuficiencia multiorgánica , enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, trasplante, motilidad de esperma, deficiencia eritrocítica, rechazo de injerto, lesiones pulmonares, enfermedades respiratorias y condiciones isquémicas.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) que son selectivos de IRAK-4 y/o IRAK-1 respecto de las otras isoformas.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un kit o un set que comprende al menos un compuesto de la fórmula (I), con preferencia en combinación con agentes inmunomoduladores . Con preferencia, el kit consiste en envases separados de: (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y/o sus derivados, solvatos, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso .
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la síntesis de compuestos de las fórmulas (I) y fórmulas relacionadas.
Descripción Detallada de la Invención En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde Q denota Ar o Het, E denota -(CH2)mCO-, -(CH2)mS02, -(CH2)mNHCO- o un enlace simple , R1 denota H, OH, NH-alquilo Cx-C6, Oalquilo Ci-C6, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Cyc, Hal, Het1, O-Het1, CO-Het1, NH-Het1, CO-Ar1 , O-Ar1, Ar1, NH-Ar1, - (CH2) qHet1 , -CONH- (CH2) qHet1, -CONH-Het1 , - (CH2 ) qO-Het1 , - (CH2) qO-Ar1, (CHzJqAr1, -CONH- (CH^qAr1, -CONH-Ar1, -CONHcicloalquilo C3-C6, -(CH2)qHal, -(CH2)qCyc, CF3 , - (CH2) SNH- (CH2) g-Het1 , -(CH2)SNH- (CH2)q-Ar1, en donde NH-alquilo Ci-C6, Oalquilo Ci-C6, alquilo Ci-C6( alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de Oalquilo C1-C3, OH, CONH2 NH2 , R2 denota H, alquilo Cx-C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Cé, Hal, CF3) con preferencia H, R3 denota Het1, Ar1, NRaRb , COOH, - (CH2) qHet1, -(CHzJqAr1, - (CH2)qNRaRb, -(CH2)qCOOH o alquilo Ci-C6, em donde 1 a 3 átomos de hidrogeno pueden estar reemplazados, de modo independiente, por OH o CF3.
R4 denota H, alquilo 0?-06, alquenilo C2-C6, Hal; Ra denota H, alquilo Ci-C6 lineal, ramificado o cíclico, Rb denota H, Hetb, Arb, -CO-Hetb, -CO-Arb, un cicloalquilo C3- C8 o un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, en donde 1 a 3 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por Hetb, Arb, NH2, N (alquilo C!-C6)2, H (alquilo Ci-C6) , N (alquilo Ci-C3) (cicloalquilo C3-C8) , NH (cicloalquilo C3-C8) , O(alquilo Ci-C6) , CN, OH, CF3 , Hal, n es 0, 1, 2, 3 ó 4, m es 0, 1, 2 ,3 0 4, q es 1, 2 ó 3, s es 0 , 1 , 2 ó 3 , Hal denota Cl , Br, I, F, con preferencia Cl o F.
Ar denota un grupo arileno monocíclico divalente o bicíclico fusionado que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que también puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de Hal, alquilo C±-C6, - (CH2) mOalquilo Cx-C6l CN, OH, N02, CF3, -(CH2)mCOOH, - (CH2)mC00alquÍlo Ci-C6; Het denota un grupo heterocíclico insaturado, saturado o aromático monocíclico divalente o bicíclico fusionado que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de N, 0, S y/o un grupo -C=0, que también puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de Hal, alquilo Cx-Cg, - (CH2) m0alquilo Cx-Ce, CN, OH, N02, CF3, (CH2)mC00H, - (CH2)raC00alquilo Ci-C6; Ar1 denota un anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o que está monosustituido, disustituido o trisustituido con Hal , -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalquilo, Hal, -CF3, -OCF3, -N02 , -CN, perfluoroalquilo , alquilo C -C6 lineal o ramificado, cicloalquilo, -OH, -Oalquilo Ci-C6, -COalquilo ? -Ce, -NH2 , - COH, -COOH, -CONH2, un grupo Rb tales como -CH20 (alquilo Ci- C6) , -S02NRaRb o S02 (alquilo Ci-C6) .
Het1 denota un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico (fusionado, en puente o espiro) que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de modo independiente de N, O, S y/o un grupo CO, que no está • sustituido o que está monosustituido, disustituido o trisustituido con Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalquilo, alquilo Cx-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C8, -OH, -Oalquilo Ci-C6, -NH2, -N (alquilo Ci- C6)2, -COH, -COOH, -CONH2, -COalquilo Ci-C6, NHCO (cicloalquilo C3-C6) , un grupo Rb tales como -CH20 (alquilo C!-C6) , -S02NRaR o S02 (alquilo Cx-C6) .
Hetb denota un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico (fusionado o espiro) que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de modo independiente de N, O, S y/o un grupo CO, que no está sustituido o que está monosustituido, disustituido o trisustituido con Hal, -CF3 , -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalquilo, -OH, -Oalquilo Ci-C6, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2 o con un alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, en donde 1 a 3 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por NH2, N(alquilo Ci-C6)2, NH(alquilo Cx-Ce) , N (alquilo Ci-C6) (cicloalquilo C3-C8) , NH (cicloalquilo C3-C8) , O(alquilo Ci-C6) , CN, OH, CF3, Hal, cicloalquilo C3-C8, o con un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de 0, S y N, Arb denota un anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o que está monosustituido, disustituido o trisustituido con Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalquilo, Hal, -CF3, -0CF3, -N02, -CN, perfluoroalquilo, -OH, -Oalquilo Ci-C6, -NH2, -COH, -COOH, -C0NH2 o con un alquilo C±-C6 lineal o ramificado, en donde 1 a 3 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por NH2, N(alquilo Ci-C6)2, NH(alquilo Ci-C6) , N(alquilo Cx-C6) (cicloalquilo C3-C8) , NH (cicloalquilo C3-C8) , O (alquilo Ci-C6) , CN, OH, CF3, Hal, cicloalquilo C3-C8 o con un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N, Cyc denota un anillo carbocíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 8 átomos de carbono, con preferencia 5 ó 6 átomos de carbono, en donde 1 a 5 átomos de H están reemplazados por Hal, -CF3, -OCF3 , -N02 , -CN, perfluoroalqui lo , Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalquilo, alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo, -OH, -Oalquilo C -Ce, -COalquilo Ci-C6,-NH2, -COH, -COOH, -CONH2, un grupo Rb tales como -CH20 (alquilo Ci-C6) , -S02NRaRb o S02 (alquilo d-C6) -y sus derivados, solvatos, tautómeros, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En otra modalidad, la fórmula (I) comprende compuestos de las subfórmulas (la) y (Ib) (la) (Ib) En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas (la) y (Ib) en donde Q denota Ar, con preferencia fenileno, E denota -(CH2)mC0-, R1 denota H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Cyc, Hal, Het1, O-Het1, O-Ar1', Ar1, -(CH^qHet1, - (CH2 ) gO-Het1, - (CH2)qO-Ar\ -(CH2)qAr\ -(CH2)qHal, -(CH2)qCyc, CF3 , R2 denota H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Hal, CF3, con preferencia H, R3 denota Het1 o NRaRb, con preferencia Het1, R4 denota H, en donde Ra, Rb, Het1, Ar, Ar1, m son como, se definieron con anterioridad.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas (la) y (Ib) en donde Q denota Ar, con preferencia fenileno, E denota -(CH2)mCO-, R1, R2 son ambos H, R3 denota Het1 o NRaRb, con preferencia Het1, R4 denota H, en donde Ra, Rb, Het1, Ar, m son como se definieron con anterioridad .
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de las fórmulas (Ic), (Id) o (le) en donde R1, R3, R2, E, n son como se definieron con anterioridad .
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (If) : En otra modalidad, el grupo E en las fórmulas (I) , (la) , (Ib), (Ic), (Id), (le) o (If) denota -(CH2)raCO- o - (CH2) raNHCO-, en donde m es como se definió con anterioridad. Con preferencia, m es 0, 1 ó 2, more con preferencia m es 0 ó 1.
En otra modalidad, el grupo E en la fórmula (I) , (la) , (Ib), (Ic) , (Id), (le) o (If) es -(CH2)q- o un enlace simple, en donde q es como se definió con anterioridad. Con preferencia, q es 1.
En otra modalidad, en caso de que Q sea Ar, está sustituido en posiciones para o meta.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (If) , en donde R2 es como se definió con anterioridad, con preferencia H, Q es Ar, E es -CO-, -(CH2)- o un enlace, R3 es Het1, R1 está seleccionado de H, F, -CH3, Het1, - (CH2) q-Het1, -NH-Het1, -CONH- (CHsíqHet1, -CONH-Het1, -CONH-Ar1 o un alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de Oalquilo Ci-C3, OH, CONH2 y NH2, en donde q es como se definió con anterioridad.
En otras modalidades, Het1 denota un anillo heterocíclico de 5-12 miembros monocíclico o bicíclico (fusionado o espiro) saturado, insaturado o aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de modo independiente de N y un grupo CO, que no está sustituido o que está monosustituido o disustituido con cicloalquilo C3-C8, -OH, -Oalquilo Ci-C6, -NH2, -N (alquilo Ci-CgJs, -COHetb, Hetb, Arfa o un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde 1 a 3 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, de modo independiente, por Hetb, Arb, OH, CF3, ' En otra modalidad, Hetb denota un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o aromático que tiene 1 átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo x-C6 , OH, Hal . Con preferencia, Hetb denota un anillo piridina o un anillo pirrolidina.
En otra modalidad, Arb denota un anillo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de Hal, con preferencia F, OH.
En otra modalidad, en el caso de Q sea Ar, denota un fenileno en donde 1 átomo de H puede estar reemplazado por un grupo seleccionado de alquilo Ci-C3, O-alquilo Ci-C6 o CF3.
En otra modalidad, en el caso de que Q sea Het, denota un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico divalente insaturado o aromático que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno .
En otra modalidad, sólo uno de Ra y Rb en las fórmulas (I), (la) , (Ib), (Ic) , (Id), (le) o (If) denota H y el grupo restante como el significado definido en la fórmula (I) .
"Alquilo ^-Cs" o "grupo alquilo Ci-C6" denota una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
"Alquilo C-i-Cj" o "grupo alquilo Ci-C3" denota una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene 1 a 3 átomos de carbono.
"Alquilo Ci-C6" o "alquilo Ci-C3" también pueden incluir halo-alquilo. El halo-alquilo contiene 1 a 10 átomos de halógeno, con preferencia 1 a 3 átomos de halógeno. El halo-alquilo contiene por ejemplo un grupo -CF3, -CHF2 o -CH2F.
"Alquenilo C2-C6" o "grupo alquenilo C2-C6" denota una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono y 1 a 3 enlace dobles.
"Alquinilo C2-C6" o "grupo alquinilo C2-C6" denota una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono y 1 a 3 enlaces triples.
Un "grupo saliente" denota un resto químico que se puede eliminar o reemplazar por otro grupo químico.
A lo largo de la memoria descriptiva, la expresión grupo saliente con preferencia denota Cl, Br, I o un grupo OH reactivamente modificado tales como, por ejemplo, un éster activado, una iraidazolida o alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono (con preferencia metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono (con preferencia fenil- o p tolilsulfoniloxi) .
Los radicales de este tipo para la activación del grupo carboxilo en reacciones típicas de acilación se describen en la literatura (por ejemplo, en las obras estándar, tales como Houben-Weyl , Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag , Stuttgart) .
Los ésteres activados se forman ventajosamente in situ, por ejemplo, a través de la adición de HOBt o N hidroxisuccinimida .
Las siguientes abreviaturas se refieren a las abreviaturas usadas a continuación: AcNH2 (Acetamida) , AcOH (ácido acético) , 9-BBN (9-Borabiciclo 3.3.1 nonano) , BINAP (2 , 2 ' -bis (disfenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftaleno) , BOP (hexafluorofosfato de Benzotriazol-1-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio) , dba (dibencilidenacetona) , tBu ( ter-Butilo) , tBuOK (ter-butoxi de potasio), CDI (1, 1' -Carbonildiimidazol) , COMU (hexafluorofosfato de l-Ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi) dimetilamino-morfolino-carbenio) , DBU (1, 8-Dizabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) , DCM (Diclorometano) , DIAD (Diisobutilazodicarboxilato) , DIEA (di- isopropiletilamina) , DMA (dimetilacetamida) , DMAP (4-Dimetilaminopiridina) , DMSO (Dimetilsulfóxido) , DMF (N,N-Dimetilformamida) , EDC (clorhidrato de l-Etil-3-(3-dimetilarainopropil) carbodiimida) , EtOAc (acetato de etilo), EtOH (Etanol) , g (gramo) , cHex (Ciclohexano) , HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) , hr (hora) , MHz ( egahertz) , MeOH (Metanol) , min (minuto) , mL (mililitro) , mmol (milimol) , mM (milimolar) , pf (punto de fusión) , MS (espectrometría de masa) , MW (microondas) , NMM (N-Metilmorfolina) , RMN (resonancia magnética nuclear) , NBS (N-Bromosuccinimida) , PBS (solución salina tamponada con fosfato) , PMB (para-metoxibencilo) , TA (temperatura ambiente) , SPA (ensayo de centello por proximidad) , TBAF (fluoruro de tetra-Butilamonio) , TBTU (tetrafluoroborato de ?,?,?' , Itf'-Tetrametil-O- (benzotriazol-l-il ) uronio) , TEA (Trietilamina) , TFA (ácido trifluoroacético) , THF (tetrahidrofurano) , éter/petr (éter de petróleo) , TBME (éter ter-butilmetílico) , TLC (cromatografía en capa fina) , TMS (trimetilsililo) , TMSI (yoduro de trimetilsililo) , UV (Ultravioleta) .
En general, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y las formulaciones relacionadas de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente asequibles. Si estos materiales de partida no son asequibles en comercios, se pueden preparar por medio de técnicas de síntesis estándar. En general, las rutas de síntesis para cualquier compuesto individual de la fórmula (I) y fórmulas relacionadas dependen de los sustituyentes específicos de cada molécula, siendo apreciados estos factores por los expertos en el arte. Los siguientes métodos generales y procedimientos descritos de ahora en más en los ejemplos se pueden emplear para preparar compuestos de la fórmula (I) y fórmulas relacionadas. Las condiciones de reacción representadas en los siguientes esquemas de reacción, tales como temperaturas, solventes o correactivos, se dan sólo como ejemplos y no son restrictivas. Se apreciará que, cuando se dan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.), también se pueden usar otras condiciones experimentales a menos que se establezca otra cosa. Las condiciones óptimas de reacción variarán con los reactivos particulares o solventes usados, pero tales condiciones se pueden ser determinadas por el experto en el arte, usando procedimientos de optimización de rutina. Para todos los métodos de protección y desprotección, ver Philip J. Kociensky, en "Protecting Groups" , Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, y Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis" , iley Interscience, 3rd Edition 1999.
Según la naturaleza de Q, E, R1, R2, R3, Ra, Rb, n, m, q, se pueden seleccionar diferentes estrategias de síntesis para la síntesis de compuestos de la fórmula (I) . En el proceso ilustrado en los siguientes esquemas de reacción, Q, E, R1, R2, R3, Ra, Rb, n, m, q, son como se definieron con anterioridad en la descripción, a menos que se mencione otra cosa.
En general, los compuestos de triazolo-indazol de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas (la) y (Ib) , en donde Q, E, R1, R2, R3, Ra, Rb, n, m, q se definen como antes se pueden preparar por cicloadición 1,3-dipolar entre un alquino de la fórmula general (II) , en donde R1, R2, n son como se definieron con anterioridad y PGi es H o un grupo protector de nitrógeno tales como, pero sin limitación, ter-butiloxicarbonilo, acetilo, tetrahidropirano, PMB y una azida de la fórmula general (III), tal como se destaca en el esquema de reacción 1 y en donde Q, E y R3 son como se definieron con anterioridad. Los protocolos generales para tal cicloadición se brindan más abajo en los ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte. Esta reacción se lleva a cabo, con preferencia, con sales de Cu (II) tales como sulfato de cobre pentahidrato o acetato de cobre en presencia de agentes de reducción tales como ascorbato de sodio o cobre metálico como sistema catalítico en una mezcla de ter-butanol, THF, dioxano o acetonitrilo, con agua. Se pueden usar también solventes orgánicos tales como THF, tolueno, DCM, acetonitrilo en presencia de una cantidad estequiométrica de sal de Cu (I) tales como Cul , Cu (CH3CN) 4PF6, CuBr(PPh3)4 o CuIP(OEt)3 o sales de Cu (II) y un exceso de una base tales como TEA, DIEA, 2,6- lutidina, piridina. La cicloadición se puede llevar a cabo a una temperatura que va de temperatura ambiente a 150 °C en condiciones térmicas o de microondas en 15 min a 72 h. En el caso de que PGi sea un grupo protector de nitrógeno, la cicloadición es seguida por una etapa de desprotección apropiada. Las condiciones apropiadas de la etapa de desprotección pueden ser, por ejemplo, una hidrólisis en condiciones ácidas usando por ejemplo ácido clorhídrico en dioxano, a temperatura ambiente o a una temperatura de 20 °C a 100 °C. squema de reacción Estas condiciones son aplicables a cualquier compuesto de la fórmula general (I) .
Los compuestos de alquino de la fórmula general (II) , en donde R1, R2, n, PGi son como se definieron con anterioridad se pueden obtener acoplando el compuesto de la fórmula (IV) , en donde R1, n y PGi son como se definieron con anterioridad y X denota triflato o haluro, con preferencia bromuro o yoduro con un compuesto de la fórmula (V) , en donde R2' es un grupo protector tales como, pero sin limitación, Me3Si o R2 cuando R2 se define como antes pero con preferencia no es H, tal como se destaca en el Esquema de reacción 2. Los protocolos generales para tal acoplamiento se dan más abajo en los ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte para realizar tal acoplamiento. Esta reacción se lleva a cabo, con preferencia, con un catalizador apropiado tales como, pero sin limitación, diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) o 1,1'- bis (difenilfosfino) ferrocenodicloro paladio (II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd (Cl) 2 (PPh3) 2 o Pd/C en presencia o ausencia de un ligando adicional, tales como, pero sin limitación, P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP. La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de una sal de cobre apropiada tales como, pero sin limitación, yoduro de cobre (I) , bromuro de cobre (I) o cloruro de cobre (I) . La reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de bases tales como TEA, DIEA, NMM, piperidina, Cs2C03, fosfato de sodio, en presencia o ausencia de un solvente apropiado tales como THF, ACN, DMF o " acetona. Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo a una temperatura entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100 °C, con preferencia a aproximadamente 70 °C, durante algunas horas, tales como 1 hora a 24 h. Para una lista de condiciones descritas para el acoplamiento de un arilalquino con un triflato o haluro de arilo o heteroarilo, ver también Chem. Rev. 2007, 107, 874-892.
Esquema de reacción 2 El método para preparar compuestos de alquino de la fórmula (II) seleccionados de: 3-etinil-lH-indazol 3-etinil-5-metil-lH-indazol 4- (3-etinil-lH-indazol-5-il) iperidin-l-carboxilato de ter-butilo 3-etinil-5- (hidroximetil ) -lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo 3-etinil-5-metil-lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo 5-bromo-3-etinil-lH-indazol se describe más en particular en los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula general (IV) se pueden obtener por condiciones de halogenacion estándar cuando X es I, Cl, Br por tratamiento de indazol (VI) , en donde R1, n y PGi son como se definieron con anterioridad con X2 o NBX en un solvente tales como DCM, DMF, acetonitrilo, THF o AcOH a temperaturas que van de 0 °C a 100 °C durante lh a 48h tal como se destaca en el esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3 (VI) (IV) Los compuestos de la fórmula general (VI) , en donde R1, n y PGi son como se definieron con anterioridad son asequibles en comercios o se pueden obtener de acuerdo con procedimientos de formación de indazol estándar descritos en la literatura (por ejemplo Synthesis, 1972, 375; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 1153-1156; Bioorg. Med. Chem. , 2008, 16, 1966-1982) .
Los indazoles de la fórmula (VI) y fórmulas relacionadas, en donde R1, n y PGi son como se definieron con anterioridad, se pueden convertir en indazoles alternativos de la fórmula (VI) y fórmulas relacionadas, en donde R1, n y PGi son como se definieron con anterioridad, empleando técnicas de interconversión apropiadas bien conocidas por los expertos en el arte.
Los compuestos de indazol de la fórmula general (Vía) , en donde R1 está seleccionado de alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Cyc, Het1, Ar1, -(CH2)qHet\ - (CH2) qO-Het1, -(CH2)qO-Ar\ -(C¾)qAr\ -(CH2)qCyc, - (CH2)qNH- (CH2)q-Het\ - (CH2) q H-(CH2)q-Ar1, en donde H-alquilo Ci-C6 , Oalquilo Ci-C6 , alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de Oalquilo C1-C3 , OH, CONH2 , NH2, R4 es como se definió con anterioridad y PG1 es como se definió con anterioridad se puede preparar por reacción de acoplamiento entre compuestos de indazol de la fórmula general (VIb) , en donde LGi es un grupo saliente tales como Cl, Br, I o un éster sulfonato tales como triflato y ácido borónico o derivados de éster de la fórmula (VII) , en donde R es H o un grupo alquilo y R1 es como se definió con anterioridad, para dar compuestos de indazol de la fórmula general (VIc) , en donde R1 y PGi son como se definieron con anterioridad, seguido o no de una reducción del enlace doble resultante tal como se destaca en el esquema de reacción 4. Los protocolos generales para tal acoplamiento se dan más abajo en los ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte para realizar tal acoplamiento. En un procedimiento típico, se calientan indazol (VIb) y ácido borónico o éster (VII) en un solvente apropiado, tales como THF, tolueno o dioxano, en presencia o ausencia de agua como un cosolvente, en presencia de una base, tales como Cs2C03, K2C03, CsF y con un catalizador apropiado tales como, pero sin limitación, diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II), Pd(PPh3)4 o 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloro paladio (II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl) 2 (PPh3) 2 o Pd/C en presencia o ausencia de un ligando adicional, tales como, pero sin limitación, P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP. Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 150 °C, con preferencia a aproximadamente 120 °C, durante algunos minutos a algunas horas, posiblemente bajo irradiación de microondas . La etapa de reducción se efectúa usualmente bajo presión de hidrógeno, entre 1 y 60 bares, a una temperatura que varía de temperatura ambiente a 80 °C en presencia de un catalizador apropiado tales como Pd/C, Pt20 o Ra-Ni . Se pueden usar otras fuentes de hidrógeno tales como formiato de amonio. Rl en la fórmula (VII) y (VIc) pueden ser precursores sintéticos de R1 en la fórmula (Vía) .
Esquema de reacción 4 Las condiciones antes mencionadas son aplicables, por ejemplo, en la reacción de esquema de reacción 4a, en donde los compuestos de indazol de la fórmula general (Vía' ) , en donde Rc es H, alquilo Ci-C6, -CONRaRb, S02NRaRb y PG1 es como se definió con anterioridad, se pueden preparar por reacción de acoplamiento entre compuestos de indazol de la fórmula general (VIb' ) / en donde LGi es un grupo saliente tales como Cl , Br, I o un éster sulfonato tales como triflato y ácido borónico o derivados de éster de la fórmula (VII'), en donde es H o un grupo alquilo y Rc es como se definió con anterioridad.
Esquema de reacción 4a El método para preparar derivados de indazoles de la fórmula (Vía) seleccionados a continuación: 4- (lH-indazol-5-il) iperidin-l-carboxilato de ter-butilo se describe más en particular en los ejemplos.
De modo alternativo, los compuestos de indazol de la fórmula general (Vía) , en donde R1, R4 y PGX son como se definieron con anterioridad, se pueden preparar por medio de la reacción de acoplamiento entre un compuesto de indazol de la fórmula general (Vid) , en donde R es H o un grupo alquilo y PGi es como se definió con anterioridad y el compuesto de la fórmula general (Vlla) , en donde R1 es como se definió con anterioridad y LG2 es éster de sulfonato tales como triflato, seguido o no de una reducción del enlace doble resultante tal como se destaca en el esquema de reacción 5. Los protocolos generales que se pueden usar para tal transformación son iguales a los antes descritos.
Esquema de reacción 5 Las condiciones antes mencionadas son aplicables, por ejemplo, en la reacción del esquema de reacción 5a, en donde los compuestos de indazol de la fórmula general (Vía' ) , en donde Re es H, alquilo, amida, sulfonamida y PGi es como se definió con anterioridad, se pueden preparar por medio de la reacción de acoplamiento entre un compuesto de indazol de la fórmula general (Vid' ) , en donde R es H o un grupo alquilo y PGi es como se definió con anterioridad y el compuesto de la fórmula general (Vlla'), en donde Re es como se definió con anterioridad y LG2 es éster de sulfonato como triflato.
Esquema de reacción 5a Los compuestos de azida de la fórmula general (III), en donde Q, E y R3 son como se definieron con anterioridad se pueden preparar a partir de aminas de la fórmula general (VIII) , en donde Q, E y R3 son como se definieron con anterioridad tal como se destaca en el esquema de reacción 6. Los protocolos generales para tales reacciones se brindan más abajo en los ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte. Como un ejemplo, se puede usar un proceso de dos etapas donde las aminas (VIII) se tratan primero con nitrito de sodio en un ácido fuerte tales como, pero sin limitación, AcOH, TFA o H2S04 seguido de NaN3 en agua a una temperatura que va de 0 °C a temperatura ambiente. También se puede usar un procedimiento en un solo recipiente usando ter-butilnitritoo y TMS-azida en un solvente tales como EtOAc a temperatura ambiente durante lh a 12h para tal transformación. Para una lista de condiciones descritas para la formación de azidas, ver también Angew. Chem. Int. Ed. , 2005, 44, 5188-5244.
Esquema de reacción 6 (VIII) (III) De modo alternativo, los compuestos de la fórmula general (Illa) , en donde Q, m, Ra, R son como se definieron con anterioridad, se pueden preparar por acoplamiento de un ácido carboxílico de la fórmula (IX) , en donde Q y m son como se definieron con anterioridad con una amina de la fórmula general (X) , en donde Ra, Rb son como se definieron con anterioridad tal como se destaca en el esquema de reacción 7. Los protocolos generales para tal acoplamiento se dan a continuación en los ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte. Los agentes de acoplamiento estándar, tales como TBTU, COMU, EDC o cloroformato de isobutilo se pueden usar en presencia o no de una base tales como DIEA, TEA o MM en un solvente apropiado tales como DMF, acetonit ilo, THF o DCM a una temperatura que va de aproximadamente 0 °C a 50 °C, con preferencia a 0 °C durante un tiempo de 30 minutos a algunas horas. De modo alternativo, un derivado de ácido carboxílico (tales como cloruro de acilo) se puede acoplar con la amina (X) , usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte, en presencia de una base tales como piridina o DIEA en un solvente apropiado tales como tolueno, DCM, THF o DMF, a una temperatura que va de aproximadamente 0 °C hasta temperatura ambiente, con preferencia a temperatura ambiente, durante algunas horas.
Esquema de reacción 7 Q-(CH2)m-COOH CONRaRb N/ + HNRaR ^ yQ (CH2)m CONR R (IX) (X) 3 (Illa) Los compuestos de triazoloindazol de la fórmula (I) y fórmulas relacionadas, en donde Q, E, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, n, m, q son como se definieron con anterioridad, se pueden convertir en compuestos alternativos de la fórmula (I) y fórmulas relacionadas en donde Q, E, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, n, m, q son como se definieron con anterioridad, empleando técnicas apropiadas de interconversión bien conocidas por los expertos en el arte.
Los compuestos de piridina de la fórmula general (le'), en donde el grupo ER3 denota NRRb y en donde R1, n, R2, Ra, Rb son como se definieron con anterioridad y PGi es H o un grupo protector de nitrógeno tales como, pero sin limitación, ter-butiloxicarbonilo, acetilo, tetrahidropirano, PMB se puede preparar por reacción de un compuesto de cloropiridina de la fórmula general (le' ) , en donde R1, n, R2 y PGx son como se definieron con anterioridad y en donde el grupo ER3 denota Cl y una amina de la fórmula general (X) , en donde R y Rb son como se definieron con anterioridad tal como se destaca en el esquema de reacción 8. Los protocolos generales para tal reacción se dan más abajo en los ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte. Esta reacción se lleva a cabo, con preferencia, una temperatura que va de temperatura ambiente a 250 °C en presencia o no de una base tales como Cs2C03, K2C03, TEA o DIEA y en un solvente tales como DMF, DMSO, THF o la amina HNRaRb.
Esquema de reacción (le') en donde E-R3 = Cl (le') en donde E-R3 = NRaRb El método para preparar derivados de piridina de la fórmula (e') seleccionados a continuación: 3- [1- (6-morfolin-4-ilpiridin-3-il) -1H-1,2, 3-triazol-4-il] -1H-indazol se describe más en particular en los ejemplos.
Los compuestos de amida de la fórmula general (?') , en donde R3 denota NRaRb y E denota -(CH2)mCO y R1 , R2 , R4 , Q, Ra, Rb, m, n son como se definieron con anterioridad y PGi es H o un grupo protector de nitrógeno tales como, pero sin limitación, ter-butiloxicarbonilo, acetilo, tetrahidropirano, PMB se pueden preparar por acoplamiento de un compuesto de ácido carboxílico de la fórmula general (I')# en donde R3 denota -(CH2)mC00H y E denota -(CH2)q o un enlace simple y R1, R2/ 4 Q, m, n, q y PGi son como se definieron con anterioridad y una amina de la fórmula general (X) , en donde Ra y R son como se definieron con anterioridad tal como se destaca en el esquema de reacción 9. Los protocolos generales para tal reacción se dan más abajo en los ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte. El agente de acoplamiento estándar, tales como TBTU, COMU, EDC o cloroformiato de isobutilo se pueden usar en presencia o no de una base tales como DIEA, TEA o NMM en un solvente apropiado tales como DMF, acetonitrilo, THF o DCM a una temperatura que va de aproximadamente 0 °C a 50 °C, con preferencia a 0 °C durante un tiempo de 30 minutos a algunas horas. De modo alternativo, un derivado de ácido carboxílico (tales como cloruro de acilo) se puede acoplar con la amina HNRaRb, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte, en presencia de una base tales como piridina o DIEA en un solvente apropiado tales como tolueno, DCM, THF o DMF, a una temperatura que va de aproximadamente 0 °C hasta temperatura ambiente, con preferencia a temperatura ambiente, durante algunas horas.
Esquema de reacción 9 ( I ' ) , en donde ( I ' ) , en donde R3 = -(CH2)mCOOH R3 = NRRb E = -(CH2)q o enlace simple E = -(CH2)mCO- El método para preparar derivados de amida de la fórmula (?') seleccionados a continuación: 3-{l- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol 3- {l- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol- 4-il}-lH-indazol 3-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] fenil}-N,N-dimetilpropanamida 3-{ 1- [4- (3-morfolin-4-il-3-oxopropil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol 3-{l- [4- (3-oxo-3-pirrolidin-l-ilpropil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il } -lH-indazol 3- (l-{4- [3- (4-metilpiperazin-l-il) -3-oxopropil] fenil}-lH-1 , 2 , 3-triazol-4-il) -lH-indazol 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] -2-metoxi-N, N-dimetilbenzamida l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] benzoil }pirrolidin-3-ol l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 ,2,3-triazol-l-il] benzoil } -N, -dimetilpirrolidin-3-amina (l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] benzoil }piperidin-4-il ) metanol 1- (l-{4- [4- (lH-indazol-3-iD-lH-l, 2, 3-triazol-l-il] benzoil }piperidin-3-il) -N, N-dimetilmetanamina l-{4_ [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] benzoil }piperidin-3-ol 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] -N- ( l-metil-2-oxopirrolidin-3-il) benzamida 3-{l- [3-metoxi-4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il }-lH-indazol 3- (l-{4- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -2-oxoetil] fenil}-lH-l, 2,3-triazol-4-il) -lH-indazol l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoil}piperidin-4-ol l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -lH-1 , 2 , 3-triazol-l-il] benzoil }- , dimetilpiperidin-4-amina 3- [l-(4-{ [3- (pirrolidin-l-ilcarbonil ) iperidin-1-il] carboniljfenil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il] -lH-indazol 3-[l-(4-{ [3- (morfolin-4-ilmetil) iperidin-1-il] carboniljfenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il] -lH-indazol 1- [ (l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] benzoil}piperidin-3-il) metil] pirrolidin-2-ona 2-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] benzoil}-8-metil-2 , 8-diazaspiro [5.5] undecano 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] -N- [ (1-metilpiperidin-3-il) metil] benzamida 3- {l- [3- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4 il }-lH-indazol 3- (l-{3- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -2-oxoetil] fenil}-lH-l, 2 , 3 triazol-4-il) -lH-indazol 3- {l- [3- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol 4-il}-lH-indazol 3- { 1- [3- (3-morfolin-4-il-3-oxopropil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol 4-il}-lH-indazol 3- {l- [3- (3-oxo-3-pirrolidin-l-ilpropil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il }-lH-indazol 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] -N- [2- (1-metilpirrolidin-2-il ) etil] benzamida 1- (l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l- il] benzoil }piperidin-4-il ) -N, N-dimetilmetanamina 2- (l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] benzoil}piperidin-2-il) -N, -dimetiletanamina (3R) -l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] benzoil }piperidin-3-ol (3S) -l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] benzoil }piperidin-3-ol 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] -N- [1- (1-metilpiperidin-4-il ) -lH-pirazol-4-il] benzamida ( (2S) -l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] benzoil}pirrolidin-2-il) metanol (l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] benzoil }piperidin-2-i1 ) raetanol N-ciclohexil-N- (2-hidroxietil) -4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] benzamida 3- [l-(4-{ [ (2S) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] carbonil Jfenil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il] -lH-indazol 3- (l-{4- [ (4-metoxipiperidin-l-il) carbonil] fenil } -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il) -lH-indazol 6-metil-2- [ (3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil ) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il } -lH-indazol-5-il) metil] piridazin-3 (2H) -ona 4- [4-(lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] -N- [1- (2-morfolin-4-iletil) -lH-pirazol-4-il] benzamida 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] -N- [1- (1-metilpirrolidin-3-il) -lH-pirazol-4-il] benzamida 3- [1- (4-{ [3- (2-metoxietil) piperidin-l-il] carbonil } fenil) -1H-1,2, 3-triazol-4-il] -lH-indazol 1- {4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoil } azetidin-3-ol 3-{l- [4- ({3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il) metil] iperidin-1-iljcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il } -lH-indazol 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] -N- (1-metilpiperidin-4-il ) benzamida 2- (l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] benzoil }piperidin-2- il)etanol 3- [1- (4- { [3- (metoximetil) iperidin-l-il] carbonil } fenil ) -1H-1,2, 3-triazol-4-il] -lH-indazol N- (2-hidroxibutil) -4- [4- ( lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] benzamida 3- (l-{4- [ (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il ) carbonil] fenil}-lH-1, 2, 3-triazol-4-il) -lH-indazol 4- [4-(lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] -N- [1- ( 8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -lH-pirazol-4-il] benzamida 3- [1- (4-{ [3- (lH-imidazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] carbonil }fenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il] -lH-indazol 3- (l-{ 4- [ (3-metoxipiperidin-l-il) carbonil] fenil } -1H-1 ,2,3-triazol-4-il ) -lH-indazol se describe más en particular en los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula general (?'), en donde E denota -(CH2)q, R3 es NRaRb y R1, R2 , R4 , Q, q, Ra, Rb, n son como se definieron con anterioridad y PGi es H o un grupo protector de nitrógeno tales como, pero sin limitación, ter-butiloxicarbonilo, acetilo, tetrahidropirano , PMB se puede preparar por aminación reductiva entre un compuesto de aldehido de la fórmula general (XI) , en donde R1, R2, R4, Q, q, m y PG]. son como se definieron con anterioridad y una amina de la fórmula general (X) , en donde Ra y Rb son como se definieron con anterioridad tal como se destaca en el esquema de reacción 10. Los protocolos generales para tal reacción se dan más abajo en los ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte. Los agentes de reducción estándar tales como triacetoxiborhidruro de sodio o cianoborhidruro de sodio se pueden usar en solventes apropiados tales como DCM, 1 , 2-dicloroetano una temperatura que va de temperatura ambiente a 70 °C durante algunas horas, tales como 1 hora a 24 horas.
Esquema de reacción 10 El método para preparar amina derivados de la fórmula (?') seleccionados a continuación: 5-metil-3-{l- [4- (pirrolidin-l-ilmetil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol 5-metil-3-{l- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] -lH-1, 2 , 3-triazol-4-il } -lH-indazol N-metil-l-{4- [4- (5-metil-lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] fenil }metanamina 5-metil-3- (l-{4- [ (4-metilpiperazin-l-il)raetil] fenil }-1?-1 , 2 , 3-triazol-4-il) -lH-indazol N,N-dimetil-l-{4- [4- (5-metil-lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-1-il] fenil}metanaraina 5-metil-3-{l- [4- (piperazin-l-ilmetil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol se describe más en particular en los ejemplos.
Los compuestos de amida de la fórmula general (I')/ en donde E denota -(CH2)mCO- y R1, R2, R3, R4, m, n son como se definieron con anterioridad y PGi es H o un grupo protector de nitrógeno tales como, pero sin limitación, ter-butiloxicarbonilo, acetilo, tetrahidropirano, PMB se puede preparar acoplando de un compuesto de amina de la fórmula general (XIII) , en donde R1, R2, R4, Q, m, n y PGX son como se definieron con anterioridad y un ácido de la fórmula general (XII) , en donde R3 es como se definió con anterioridad tal como se destaca en el esquema de reacción 11. Los protocolos generales para tal reacción se dan más abajo en los ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte. El agente de acoplamiento estándar, tales como TBTU, COMU, EDC o cloroformiato de isobutilo se pueden usar en presencia o no de una base tales como DIEA, TEA o NM en un solvente apropiado tales como DMF, acetonitrilo o THF o DCM a una temperatura que va de aproximadamente 0°C a 50°C, con preferencia a 0 °C durante a time de 30 minutos a algunas horas. De modo alternativo, un derivado de ácido carboxílico (tales como cloruro de acilo, R3C0C1) se puede acoplar con la amina (XIII) , usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte, en presencia de una base tales como piridina o DIEA en un solvente apropiado tales como tolueno, DCM, THF o DMF, a una temperatura que va de aproximadamente 0°C a temperatura ambiente, con preferencia a temperatura ambiente, durante algunas horas.
Esquema de reacción 11 El método para preparar derivados de amida de la fórmula (?') seleccionados a continuación: N-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] bencil } ciclopentancarboxamida N-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] encil Jacetamida N-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] bencil } isonicotinamida N-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] bencil } -2-morfolin-4-ilacetamida N-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] bencil } tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida se describe más en particular en los ejemplos.
Los compuestos de piridazinona de la fórmula general (If ) , en donde Q, E, R2, R3 son como se definieron con anterioridad, PGi es H o un grupo protector de nitrógeno tales como, pero sin limitación, ter-butiloxicarbonilo, acetilo, tetrahidropirano, PMB j 1 1 y R es H, alquilo Ci-C6, Ar o Het se pueden preparar de acuerdo con una vía de síntesis destacada en el esquema de reacción 12. Una vía de síntesis preferida incluye la reacción de un compuesto de alcohol de la fórmula general (If), en donde R1 denota CH20H y Q, E, R2, R3, PGi son como se definieron con anterioridad con un compuesto de piridazinona de la fórmula general (XIV) , en donde Rd es como se definió con anterioridad en condiciones de reacción de Mitsunobu. Los protocolos generales para tal reacción se dan más abajo en los ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte. Esta reacción se lleva a cabo, con preferencia, en un solvente tales como DCM, THF, DMF a una temperatura que va de 0 °C a 50 °C, con preferencia a temperatura ambiente en presencia de una fosfina, tales como, pero sin limitación, trifenilfosfina y un azadicarboxilato, tales como, pero sin limitación, diisopropilazadicarboxilato. Una segunda vía de síntesis preferida incluye la reacción del compuesto de la fórmula general (If), en donde R1 denota CH2Hal, con preferencia CH2Br y Q, E, R2, R3 y PGi son tal como se definieron con anterioridad o (If), en donde R1 denota CH2LG3 y Q, E, R2, R3, PGi son como se definieron con anterioridad y LG3 es un grupo saliente como Cl, Br, I o un éster sulfonato tales como mesilato con una piridazinona (XIV) , en donde Rd es como se definió con anterioridad. Los protocolos generales para tal reacción se dan más abajo en los ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte. Esta reacción se lleva a cabo con preferencia en presencia de una base tales como, pero sin limitación, NaH, ter-BuOK, NaOEt, K2C03, Cs2C03 en un solvente tales como THF, AC , DMF, EtOH a una temperatura que va de temperatura ambiente a 80 °C. El intermediario de la fórmula general (If), en donde R1 denota CH2Br se pueden obtener por bromación del compuesto de metilo de la fórmula general (If), en donde R1 es CH3 y en donde Q, E, R2, R3, PGi son como se definieron con anterioridad, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte, en presencia de una fuente apropiada de bromo tales como NBS o Br2, un iniciador de radicales tales como AIBN, peróxido de benzoílo o liviano en un solvente apropiado tales como CC14, HCC13/ ACN a-una temperatura que va de aproximadamente temperatura ambiente a 120 °C durante algunas horas. Una condición preferida para esta transformación se describe en Synlett, (2005), 18, 2837-2842 y usa NBS en presencia de ZrCl4 en DCM. El intermediario de la fórmula general (If), en donde R1 es CH2LG3 se pueden obtener por sulfonilación o halogenación usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte. Las condiciones estándar para la sulfonilación utilizan cloruro de sulfonilo apropiado en presencia de una base tales como TEA, DIEA o piridina en un solvente tales como DCM o THF a una temperatura que va de 0 °C a 50 °C, con preferencia a temperatura ambiente. La condición estándar para la halogenación usa SOCl2, POCl3, PCI5 en un solvente tales como DCM a una temperatura que va de 0 °C a 60 °C, con preferencia a temperatura ambiente durante algunas horas horas . Esquema de reacción 12 (If), en donde R< = CH^LGj El método anterior también es apropiado para la preparación de compuestos de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas en donde R1 está ligado a otra posición del anillo indazol, por ejemplo las posiciones 4, 6 ó 7.
El método para preparar los derivados de amida de la fórmula (Ifb) seleccionados a continuación: 6- (3 , 5-difluorofenil) -2- [ (3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il }-lH-indazol-5-il) metil] piridazin-3 (2H) -ona 2- [ (3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol-5-il)metil]piridazin-3 (2H) -ona 2- [ (3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol-5-il)metil] -6-piridin-4-ilpiridazin-3 (2H) -ona 6-metil-2- [ (3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol-5-il)metil] iridazin-3 (2H) -ona se describe más en particular en los ejemplos.
Los indazoles de la fórmula (If ' ) ) , en donde R1 és un Ar1, Het1, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o Cyc y PG;L es como se definió con anterioridad se pueden preparar por una reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyura entre un indazol de la fórmula (If), en donde ~LG1 es Cl, Br, I o un éster sulfonato tales como triflato y un ácido borónico o éster de la fórmula (XV) , en donde 1 es como se definió con anterioridad y R es H o un grupo alquilo (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro I. y Toshiaki M., Tetrahedron Lett . 2005, 46, 3573-3577) tal como se destaca en el esquema de reacción 13. Los protocolos generales para tal acoplamiento se dan más abajo en los ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte para realizar tal acoplamiento. En un procedimiento típico, el indazol (If ' ) , en donde R1 es LGi y ácido borónico o éster (XV) se calientan en un solvente apropiado, tales como THF, tolueno o dioxano, en presencia o ausencia de agua como un cosolvente, en presencia de una base, tales como Cs2C03, K2C03 CsF y con un catalizador apropiado tales como, pero sin limitación, diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II), Pd(PPh3)4 o 1,1'-bis (difenilfosf ino) ferrocenodicloro paladio (II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd (Cl) 2 (PPh3) 2 o Pd/C en presencia o ausencia de un ligando adicional, tales como, pero sin limitación, P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3 , BINAP. Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 150 °C, con preferencia a aproximadamente 120 °C, durante algunos minutos a algunas horas, posiblemente bajo irradiación de microondas.
Esquema de reacción 13 R1 = LGi Het1, Cyc o alquenilo C6 o alquinilo C2-C6 Las condiciones antes descritas son aplicables reacción de esquema de reacción 13a, en donde R1, PGÍ, E, R3 son como se definieron con anterioridad.
Esquema de reacción 13a (If), en donde (If ' ) , en donde R1 = A1, R1 = LGi Het1, Cyc o alquenilo C2- C6 o alquinilo C2-C6 El método anterior también es apropiado para la preparación de compuestos de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas, en donde R1 se une a otra posición del anillo indazol, por ejemplo las posiciones 4, 6 ó 7.
El método para preparar derivados de amida de la fórmula (If) seleccionados a continuación: 5- (1-bencil-l, 2, 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il ) -3- { 1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il } -1H- indazol 5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -3-{l- [4- (morfolin-4- ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il } -lH-indazol 5- (l-metil-1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il ) -3-{ 1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il } -lH-indazol se describe más en particular en los ejemplos.
Los indazoles de la fórmula (Ifc) , en donde Q, E, R2, R3 y PGi son como se definieron con anterioridad y R° es H, alquilo L-CG, -CONRaRb, S02NRaRb se puede preparar por reacción de un compuesto de la fórmula general (XVII), en donde Q, E, R2, R3 y PGl son como se definieron con anterioridad con un compuesto de la fórmula general (XVI) , en donde Rc es tal como se describió con anterioridad y LG3 es un grupo saliente tales como Cl, Br, l o un éster sulfonato tales como mesilato tal como se destaca en el esquema de reacción 14. Los protocolos generales para tal reacción se dan más abajo en los ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte. Esta reacción se lleva a cabo, con preferencia, en un solvente tales como DCM, THF, DMF, ACN en presencia de una base tales como K2CO3, NaHC03, Cs2C03 en presencia o no de KI o Nal a una temperatura que va de 0 °C a 100 °C, posiblemente bajo irradiación de microondas.
Esquema de reacción 14 método anterior también es apropiado preparación de compuestos de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas en donde R1 se une a otra posición del anillo indazol, por ejemplo posiciones 4, 6 ó 7.
El método para preparar derivados de indazoles de la fórmula (If°) seleccionados a continuación: 5- [1- (2-fluoroetil) piperidin-4-il] -3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il } -lH-indazol 5- (l-acetilpiperidin-4-il) -3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il } -lH-indazol De acuerdo con otro proceso general, los compuestos de la fórmula I se pueden convertir en compuestos alternativos de la fórmula I, empleando técnicas apropiadas de interconversión tal como se describen de ahora en más en los ej emplos .
Si los métodos de síntesis generales destacados con anterioridad no son aplicables para obtener compuestos de acuerdo con la fórmula I y/o intermediarios necesarios para la síntesis de compuestos de la fórmula I, se deberían usar los métodos apropiados de preparación conocidos por un experto en el arte. En general, la vía de síntesis para cualquier compuesto individual de la fórmula I dependerá de los sustituyentes específicos de cada molécula de la simple disponibilidad de intermediarios necesaria; otra vez estos factores serán apropiados por los expertos en el arte. Para todos los métodos de protección, desprotección, ver Philip J.
Kociensky, en "Protecting Groups" , Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene y Peter G . M. Wuts en "Protective Groups yn Organic Synthesis" , Wiley-Interscience , 1991.
El grupo Q-E-R3 en la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) , (le) y (If) con preferencia denota uno de los siguientes grupos: 5 10 15 20 25 ?? 50 51 ?? ?? ?? ?? ?? 5 10 15 20 25 ?? El grupo R1 en la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas (la), (Ib), (Ic) , (Id) , (le) y (If) con preferencia denota H, halógeno tales como F, Cl o Br, Metilo, trifluorometilo, metoxi , hidroxi o uno de los siguientes grupos : ?? 5 10 15 20 25 En una modalidad preferida, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas en donde el grupo Q-E-R3 está seleccionado de y en donde el grupo R1 está seleccionado de H, OH, -CH3> F, Cl o uno de los siguientes grupos: Los compuestos preferidos de la presente invención están seleccionados de los siguientes grupos: ?? ?? ?? ?? 73 ?? ?? 76 77 ?? ?? ?? 84 ?? 86 5 10 15 20 25 10 15 20 25 5 10 15 20 25 5 10 15 25 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 95 5 10 15 20 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 5 10 15 20 5 10 15 20 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 106 5 10 15 20 25 5 10 15 20 5 10 15 20 25 5 10 15 25 5 10 15 20 25 ?? 113 5 10 15 20 25 Los compuestos de esta invención se pueden aislar en asociación con moléculas de solventes por cristalización en un solvente apropiado o por evaporación de un solvente apropiado .
Las sales aniónicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I), que contienen un centro básico, se pueden preparar de una manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre se puede tratar con un ácido apropiado, ya sea puro o en una solución apropiada y la sal resultante se puede aislar ya sea por filtración o por evaporación al vacío del solvente de reacción.
Las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) , que contienen un centro ácido, se pueden preparar de una manera convencional. Por ejemplo, una solución del ácido libre se puede tratar con una base apropiada, ya sea pura o en una solución apropiada y la sal resultante se puede aislar por filtración o por evaporación al vacío del solvente de reacción. En algunos casos, las sales se pueden preparar mezclando una solución del ácido con una solución de una sal alcalina o alcalinotérrea (tales como etilhexanoato de sodio, oleato de magnesio) , empleando un solvente en el que la sal alcalina o alcalinotérrea deseada de los compuestos de la fórmula (I) precipita o se puede aislar de otro modo por concentración y adición de un no solvente.
Ambos tipos de sales se pueden formar o inverconvertir usando técnicas de resina de intercambio iónico.
Según las condiciones usadas, los tiempos de reacción son en general de entre algunos minutos y 14 días. La temperatura de reacción es de entre aproximadamente -30 °C y aproximadamente 140 °C, normalmente entre -10 °C y 90 °C, en particular entre aproximadamente 0 °C y 70 °C.
Los compuestos de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas también se pueden obtener liberando compuestos de la fórmula (I) de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante .
Los materiales de partida apropiados para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que están conformes a la fórmula I y las fórmulas relacionadas, pero contienen grupos amino y/o hidroxilo protegidos correspondientes en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxilo libres, con preferencia aquellos que llevan un grupo protector de amino en lugar de un átomo de H unido a un átomo de N, en particular aquellos que llevan un grupo R*-N, en donde R* denota un grupo protector de amino, en lugar de un grupo HN, y/o aquellos que llevan un grupo protector de hidroxilo en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo, por ejemplo aquellos que responden a la fórmula I, pero llevan un grupo -COOR**, en donde R** denota un grupo protector de hidroxilo, en lugar de un grupo -C00H.
También es posible para una pluralidad de grupos amino y/o hidroxilo protegidos iguales o diferentes que estén presentes en la molécula del material de partida. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre sí, en muchos casos se pueden clivar de forma selectiva.
La expresión "grupo protector de amino" se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas pero que se pueden eliminar con facilidad después de la reacción química deseada en otras posiciones de la molécula. Son típicos de estos grupos, en particular, los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo sustituidos o no sustituidos. Como los grupos protectores de amino se eliminan después de la reacción deseada (o secuencia de reacciones) , su naturaleza y tamaño no son críticos; sin embargo, se da preferencia a los que tienen 1-20, en particular 1-8, átomos de carbono. La expresión "grupo acilo" se ha de interpretar en su sentido más amplio en conexión con el presente proceso. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos y, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, sobre todo, grupos aralcoxicarbonilo . Los ejemplos de tales grupos acilo son alcanoílo tales como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo tales como fenilacetilo ,· aroílo tales como benzoílo o tolupílo; ariloxialcanoílo tales como POA; alcoxicarbonilo tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2 , 2 , 2-trichloretoxi-carbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo tales como CBZ ("carbobenzoxi") , 4-metoxibenciloxi-carbonilo, FMOC; y arilsulfonilo tales como Mtr. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr y también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
La expresión "grupo protector de hidroxilo" también se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger a un grupo hidroxilo de reacciones químicas que se pueden eliminar con facilidad después de la reacción química deseada en otras posiciones de la molécula. Típicos de estos grupos son los grupos arilo, aralquilo o acilo y también los grupos alquilo no sustituidos o sustituidos antes mencionados. La naturaleza y tamaño de los grupos protectores de hidroxilo no son críticos, dado que se eliminan nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacciones deseadas; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20, en especial 1-10, átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos protectores de hidroxilo incluyen bencilo, p-nitrobenzoílo, p-toluensulfonilo, ter-butilo y acetilo, dando particular preferencia al bencilo y ter-butilo.
Los compuestos de la fórmula I y fórmulas relacionadas se liberan de sus derivados funcionales -según el grupo protector usado- por ejemplo ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácido clorhídrico, ácido perclórico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácido tricloroacético, TFA o ácidos sulfónicos tales como ácido bencen- o p-toluensulfónico . La presencia dé un solvente inerte adicional es posible pero no siempre necesaria. Los solventes inertes apropiados son, con preferencia, orgánicos, por ejemplo, ácidos carboxílicos tales como ácido acético, éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano, amidas tales como DMF, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y también alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol y agua. También son apropiadas las mezclas de los solventes antes mencionados. TFA se usa con preferencia en exceso sin la adición de otro solvente, ácido perclórico en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en una relación de 9:1. Las temperaturas de reacción para el clivaje son, de modo conveniente, de entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°; se lleva a cabo, con preferencia, entre 15 y 30° (temperatura ambiente) .
Los grupos BOC, OBut y tr se pueden eliminar, por ejemplo, con preferencia usando TFA en diclorometano o con aproximadamente HCl 3 a 5 N en dioxano a 15-30°C, mientras que el grupo FMOC se puede eliminar con una solución a aproximadamente el 5-50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30°C.
Los grupos protectores que se pueden eliminar por hidrogenólisis (por ejemplo, CBZ, bencilo o la liberación del grupo amidino de su derivado de oxadiazol) se pueden eliminar, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de metales nobles tales como paladio, con preferencia en un soporte como carbón) . Los solventes apropiados en este contexto son los mencionados con anterioridad, en especial, por ejemplo, alcoholes tales como metanol o etanol o amidas tales como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo, como regla, a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100°C y a presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, con preferencia a 20-30°C y 1-10 bares. La hidrogenólisis del grupo CBZ, por ejemplo, tiene lugar fácilmente en Pd-C al 5-10% en metanol o usando formiato de amonio (en lugar de H2) en Pd-C en metanol/DMF a 20-30°C.
Los ejemplos de solventes inertes apropiados son hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetraclorometano, trifluorometilbenceno, cloroformo o diclorometano alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol , n-butanol o ter-butanol ; éters, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléters, tales como etileneglicolmonometil- o monoetiléter o etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (D SO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos , tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno ; ésteres tales como acetato de etilo o mezclas de los solventes.
Los ésteres se pueden hidrolizar, por ejemplo, usando HC1, H2S04 o usando LiOH, NaOH o KOH en agua, agua/THF, agua/THF/etanol o agua/dioxano, a temperaturas de entre 0 y 100 °C.
Los grupos amino libres se pueden acilar luego de un modo convencional usando un cloruro de acilo o anhídrido o alquilado usando un haluro de alquilo no sustituido o sustituido, ventajosamente en un solvente inerte, tales como diclorometano o THF y/o en presencia de una base, tales como trietilamina o piridina, a temperaturas de entre -60 °C y +30 °C.
La fórmula (I) y las fórmulas relacionadas también comprenden formas ópticamente activas (estereoísómeros) , los enantiómeros , los racematos, los diastereómeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos. La expresión "solvatos de los compuestos" implica aducciones de moléculas de solvente inerte en los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.
La expresión "derivados farmacéuticamente aceptables" implica, por ejemplo, las sales de los compuestos de la fórmula I y los llamados compuestos profarmacológicos .
La expresión "derivados prof rmacológicos" implica compuestos de la fórmula I que fueron modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos y que se clavan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos. Con preferencia "profármaco", como de los compuestos de la fórmula I, se refiere compuestos derivados que se transforman rápidamente in vivo para obtener el compuesto principal de la fórmula I, como, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. T. Higuchi y V. Stella proveen un exhaustivo tratamiento del concepto profármaco en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 de A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975). Los ejemplos de esteres de utilidad como profármacos para los compuestos que contienen grupos carboxilo se pueden hallar en las páginas 14-21 de "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", editado por E. B. Roche, Pergamon Press: New York (1987) . Se entiende que estas referencias y cualquier otra citada en esta memoria descriptiva se incorporan en la presente por referencia.
También incluyen derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
La fórmula (I) y las fórmulas relacionadas también comprenden mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereómeros , por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 O 1:1000.
Son, con preferencia particular, mezclas de compuestos estereoisoméricos .
Las formulaciones farmacéu icas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien se pueden administrar formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un proceso de conocimiento general en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procesos conocidos en la técnica farmacéutica, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes .
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite .
De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, y similares. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manitol . Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.
Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida se pueden adicionar a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo, se puede agregar un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.
Además, en caso de ser deseado o necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y goma sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras, y similares. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, y similares. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla en polvo , granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla en polvo mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos . La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los ingredientes activos se pueden combinar también con un excipiente inerte fluido y luego comprimir directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos se pueden agregar colorantes para poder diferenciar las diversas unidades de dosis.
Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuestos. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además, se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.
Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral se pueden incluir opcionalmente en microcápsulas . La formulación se puede preparar así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, y similares.
Los compuestos de la fórmula I y sus fórmulas relacionadas y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales y los otros ingredientes activos se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares .
Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .
Los compuestos de la fórmula I y sus fórmulas relacionadas y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales y los otros ingredientes activos pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales , polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica se pueden administrar como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, el principio activo del parche se puede administrar, por ejemplo, por medio de iontoforesis , tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, esprays, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento ocular o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo se puede formular en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.
A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso .
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas .
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del intervalo, por ejemplo, de 20-500 micrones, que se administra de la manera en que se aspira rapé, es decir inhalándolo rápidamente por las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como espray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores .
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, amortiguadores, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en espray.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral incluyen las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente a ser tratado; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenar en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar, de ser necesario. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles.
Se entiende que las formulaciones, además de los constituyentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes .
Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula (I) y fórmulas relacionadas y los otros ingredientes activos depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva del compuesto varía en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosis única por día o usualmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional puede determinarse per se como fracción de la cantidad eficaz del compuesto per se.
La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de un sujeto que padece de un trastorno relacionado con IRAK, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y fórmulas relacionadas. La presente invención se refiere con preferencia a un método en el que el trastorno asociado con IRAK es un trastorno autoinmune o una condición asociada con una respuesta inmune hiperactiva o cáncer. La presente invención también se refiere a un método de tratamiento de un sujeto que padece de una anormalidad inmunorregulatoria, que comprende la administración al sujeto de un compuesto de la fórmula (I) y fórmulas relacionadas en una cantidad que es efectiva para tratar la anormalidad inmunorregulatoria . La presente invención se refiere con preferencia a un método en el que la anormalidad inmunorregulatoria es una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria crónica seleccionada del grupo que consiste en: enfermedades alérgicos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) , lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea crónica, diabetes mellitus de tipo I, enfermedad intestinal inflamatoria, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, penfigoide bulloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves y asma. La presente invención también se refiere a un método en el que la anormalidad inmunorregulatoria es enfermedad de la médula ósea o rechazo de trasplante de órganos o enfermedad de inj erto-versus-huésped . La presente invención también se refiere a un método en el que la anormalidad inmunorregulatoria está seleccionada del grupo que consiste en: trasplante de órganos o tejidos, enfermedades de inj erto-versus-huésped producidas aproximadamente por trasplante, síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, miastenia gravis, diabetes de tipo 1 uveítis, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis , enfermedades autoinmunes posinfecciosas incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis posinfecciosa , enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas , psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eczematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide bulloso, epidermólisis bullosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis , conjuntivitis vernal, uveítis asociada con enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia epitelial de la córnea, leucoma de la córnea, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias por polen, enfermedad reversible obstructiva de las vías aéreas, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, asma crónica o inveterada, asma tardía e hiperrespuesta de las vías aéreas, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades intestinales isquémicas, enfermedades intestinales inflamatorias, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis , enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, migraña, rinitis, eczema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barré , enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis , radiculopatía , hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia pura de glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénico idiopático, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis , anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis , sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial neoplásica, dermatomiositis , leucoderma vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de células T, leucemia linfocítica crónica, arteriosclerosis , aterosclerosis , síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjógren, adiposis, fasceítis eosinofílica, lesiones gingivales, periodoncio, hueso alveolar, substantia ossea dentis, glomerulonefritis , alopecia masculina o alopecia senil por prevención de depilación o germinación pilosa y/o promoción de generación capilar y crecimiento capilar, distrofia muscular, piodermia y síndrome de Sezari, enfermedad de Addison, lesión isquémica por reperfusión de órganos que se produce después de conservación, trasplante o enfermedad isquémica, shock endotóxico, colitis pseudomembranosa, colitis causada por fármacos o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis causada por oxígeno en el pulmón o fármacos, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, catarata, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrices vitreas, quemadura alcalina de la córnea, dermatitis eritematosa multiforme, dermatitis hullosa lineal por IgA y dermatitis de cemento, gingivitis, periodontitis , sepsis, pancreatitis, enfermedades causadas por polución ambiental, envejecimiento, carcinogénesis , metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad causada por histamina o liberación de leucotrienos-C , enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, disección hepática parcial, necrosis hepática aguda, necrosis causada por toxina, hepatitis viral, shock o anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcohólica, insuficiente hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de inicio tardío, insuficiencia hepática "aguda sobre crónica", aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus , infección por HCMV, sida, cáncer, demencia senil, enfermedad de Parkison, trauma e infección bacteriana crónica.
Con preferencia, los trastornos asociados con IRAK están seleccionados de artritis reumatoidea, artritis psoriásica, osteoartritis , lupus eritematoso sistémico, lupus nefrítico, espondilitis anquilosante, osteoporosis , esclerosis sistémica, esclerosis múltiple, psoriasis, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, enfermedad de intestino inflamatorio (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) , hiperinmunoglobulinemia D y síndrome febril periódico, síndromes periódicos asociados con criopirina, síndrome de Schnitzler, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still inicial en adultos, gota, pseudogota, síndrome de SAPHO, enfermedad de Castlemán, sepsis, accidente cerebrovascular, aterosclerosis , enfermedad celíaca, DIRA (antagonista del receptor de deficiencia de IL-1) , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, cáncer.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas exhiben una IC50 para la unión con IRAK de menos de aproximadamente 5 µ?, con preferencia menos de aproximadamente 1 µ e incluso con mayor preferencia menos de aproximadamente 0,100 µ?.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente asequibles usando los siguientes métodos generales y procedimientos. Se apreciará que cuando se dan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes etc.), también se pueden usar otras condiciones experimentales, a menos que se establezca otra cosa. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o solventes usados, pero estas condiciones pueden ser determinadas por los expertos en el arte, usando procedimientos de optimización de rutina.
En general, las vías de síntesis para cualquier compuesto individual de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas dependerán de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la fácil disponibilidad de los intermediarios necesarios; otra vez se apreciarán tales factores por los expertos en el arte.
Los compuestos de esta invención se pueden aislar en asociación con las moléculas de solventes por cristalización en evaporación de un solvente apropiado. Las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) y fórmulas relacionadas que contienen un centro básico se pueden preparar de una manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre se puede tratar con un ácido apropiado, ya sea puro o en una solución apropiada y la sal resultante se puede aislar por filtración o por evaporación al vacío del solvente de reacción. Las sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de una manera análoga tratando una solución del compuesto de la fórmula (I) y fórmulas relacionadas, que contienen un centro ácido con una base apropiada. Ambos tipos de sales se pueden formar o interconvertir usando técnicas de resina de intercambio iónico.
Si el grupo anterior de métodos de síntesis generales no es aplicable para obtener compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o los intermediarios necesarios para la síntesis de compuestos de la fórmula (I) , se deberían usar métodos de preparación apropiados conocidos por los expertos en el arte. En general, las vías de síntesis para cualquier compuesto individual de la fórmula (I) dependerá de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la simple disponibilidad de los intermediarios necesarios; otra vez estos factores serán apreciados por los expertos en el arte. Para todos los métodos de protección y desprotección, ver Philip J. Kociensky, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, y Theodora . Greene y Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Sytthesis", Wiley Interscience , 3rd Edition 1999.
A continuación, la presente invención se ilustrará por medio de algunos ejemplos que no fueron construidos para ser limitativos del alcance de la invención.
General : Los datos de HPLC provistos en los ejemplos descritos más abajo se obtuvieron de la siguiente manera.
Condición A: Columna Waters XbridgeTM C9 50 mm x 4,6 mm a un flujo de 2 mL/min; 8 min de gradiente H20 : CH3CN : TFA de 100:0:0,1 % a 0:100:0,05 %.
Condición B: Columna Waters XbridgeTM C8 50 mm x 4,6 mm a un flujo de 2 mL/min; 8 min de gradiente H20:CH3CN de 100:0 a 0 : 100.
Detección UV (maxplot) para todas las condiciones.
Los datos de MS provistos en los ejemplos descritos más abajo se obtuvieron de la siguiente manera: espectro de masa: LC/MS Waters ZMD (ESI ) .
Los datos de RMN provistos en los ejemplos descritos más abajo se obtuvieron de la siguiente manera: 1H-RMN: Bruker DPX-300MHz o Bruker AV-400 MHz.
Las purificaciones por HPLC preparativa se realizaron con una autopurificación dirigida a masa Fractionlinx a partir de Waters equipado con una columna Sunfire Prep Ci8 OBD 19x100 mm 5 \im, a menos que se . indique otra cosa. Todas las purificaciones de HPLC se realizaron con un gradiente de ACN/¾0 o ACN/¾O/HC0OH (0,1%) .
La química de microondas se realizó en un reactor de microondas de modo simple Emris™ Optimiser o Initiator™ Sixty de Biotage .
Los compuestos de la invención fueron denominados de acuerdo con los estándares usados en el programa "ACD/Name Baten" de Advanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs (7.00 Reléase) . Versión del producto: 7.10, creado: 15 de septiembre de 2003.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente asequibles por varios enfoques de síntesis, usando tanto protocolos químicos en fase de solución como en fase sólida o protocolos de fase mixta en solución y fase sólida. Los ejemplos de vías de síntesis se describen más abajo en los ejemplos. A menos que se establezca otra cosa, los compuestos de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas obtenidas como una mezcla racémica se pueden separar para proporcionar una mezcla enantioméricamente enriquecida o un enantiómero puro.
Los materiales de partida asequibles en comercios usados en la siguiente descripción experimental se adquirieron de Aldrich o Sigma o ABCR, a menos que se indique otra cosa. Los cartuchos de SPE fueron adquiridos de IAT y se usaron según las recomendaciones del proveedor.
Intermediario 1; 3-etinil-lH-indazol Etapa a) Formación de 3- [ (trimetilsilil) etinil] -lH-indazol-1- carboxilato de ter-butilo Una mezcla de 3-yodo-lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo (preparado tal como se describió en J. Med. Chem. (2008) , 51(12), 3460-3465); (34 g; 99 mmol ; 1,00 eq.), (trimetilsilil) cetileno (16,6 mL; 119 mmol 1,20 éq.), PdCl2(PPh3)2 (2,77 g; 3,95 mmol; 0,04 eq.) y TEA (41 mL) se calentó durante la noche a 50 °C. La mezcla de reacción luego se diluyó con DCM y se lavó tres veces con una solución acuosa saturada de NH4C1. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Este crudo se solubilizó en DCM y el precipitado obtenido se eliminó por filtración a través de una almohadilla de celite. La purificación por cromatografía flash en sílice (Heptano/EtOAc ; gradiente de 98:2 a 2:98) dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido beige (20 g, 69% de rendimiento) . ¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 1,65 (s,9H), 0,32 (s, 9H) .
Etapa b) Formación de 3-etinil-lH-indazol Carbonato de potasio (880 mg, 6,4 mmol, 0,1 eq.) se añadió en una solución de 3- [ (trimetilsilil) etinil] -lH-indazol-1- carboxilato de ter-butilo (20 g; 63,6 mmol; 1,0 eq.) en EtOH (400 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío mientras se mantenía la temperatura del baño a menos de 25 °C. El residuo se disolvió en Et20, se lavó con agua (dos veces) y salmuera (cuatro veces) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un sólido marrón (7,1 g, 80%) . ? RMN (300 MHz , DMS0-d6) d: 13,44 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,59 (d; J = 8,5 Hz , 1H) , 7,41 (m,lH) , 7,22 (m, 1H) , 4,50 (s,lH) .
Intermediario 2; 3-etinil-5-metil-lH-indazol Etapa a) Formación de 3-yodo-5-met il-lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo A una suspensión de 3-yodo-5-metil-lH-indazol (ChemBridge Corp.; 6,0 g; 23,3 mmol ; 1,0 eq.) en acetonitrilo (180 mL) se añadieron DMAP (568 mg; 4,65 mmol; 0,20 eq.) , di-ter-but ildicarbonato (6,1 g,- 28 mmol; 1,2 eq.) y TEA (3,87 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Acetonitrilo se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc . La solución resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un sólido marrón (8,32 g; 99,9 %) . XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz , 1H) , 7,33-7,31 (1H, m) , 2,47 (s, 3H) , 1,64 (s, 9H) .
Etapa b) Formación de 5-metil-3- [ (triraetilsilil) etinil] -1H-indazol-l-carboxilato de ter-butilo En un recipiente de base redonda se introdujeron 3-yodo-5-raetil-lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo (8,3 g; 23,2 mmol ; 1,0 eq.) , (trimetilsi1 il ) acetileño (6,8 mL; 48,8 mmol; 2,1 eq.), Pd(OAc)2 (521 mg ; 2,3 mmol; 0,1 eq . ) , trifenilfosfina (1,22 g; 4,65 mmol ; 0,2 e . ) y yoduro de cobre (442 mg; 2,32 mmol; 0,1 eq.) en TEA (57 mL) . La mezcla de reacción se desgasificó y se agitó a 80 °C bajo N2 durante 1 hora. Et20 se añadió y la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se lavó luego dos veces con una solución acuosa saturada de NH4C1 y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Este crudo se purificó or cromatografía flash en sílice (Heptano/EtOAc , gradiente de 100:0 a 10:90) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige .
*H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,56-7,55 (m, 1H) , 7,50 (dd, J = 8,6 Hz , 1,5 Hz, 1H) , 2,47 (S> 3H) , 1,64 (s, 9H) , 0,33-0,31 (m, 9H) .
Etapa c) Formación de 3-etinil-5-metil-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo para el procedimiento descrito para el intermediario 1, etapa b) , pero a partir de 5-metil-3- [ ( trimetilsilil ) etinil] -1H-indazol-l-carboxilato (2,63 g; 8,01 mmol ; 1,0 eq. ) en forma de un sólido beige (1,25 g, 100% de rendimiento) . ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,30 (brs, 1H) , 7,49-7,46 (m, 2H) , 7,25 (dd, J = 8,7 Hz, 1,1 Hz, 1H) , 4,46 (s, 1H) , 2,42 (s, 3H) . HPLC (condición A) : Rt 3,07 min (pureza del 96,4%) .
Intermediario 3: 4- (4-azidobenzoil) morfolina TBTU (1,28 g; 3,98 mmol; 1,3 eq.) se añadió a una solución fría (0 °C) de ácido 4-azidobenzoico (500 mg; 3,06 mmol; 1,0 eq. ) y DIEA (1,2 mL; 7,05 mmol; 2,3 eq.) en DMF (10 mL) . Después de 15 min, se añadió morfolina (324 µ?; 3,68 mmol; 1,2 eq. ) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con una solución acuosa. saturada de NaHC03 , luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige (710 mg, 100%) . XH RMN (300 MHz , DMS0-d6) d 7,46 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,18 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 3,59-3,47 (m, 8H) . HPLC (condición A) : Rt 2,21 min (pureza del 98,2%) .
Intermediario 4j 1- (4-azidobenzoil) -3- (pirrolidin-1-ilmetil) piperidina El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 3, pero a partir de ácido 4-azidobenzoico (200 mg; 1,23 mmol; 1,0 eq.) y diclorhidrato de 3-Pirrolidin-l-ilmetil-piperidina (Chemical Diversity Labs, 254 mg; 1,05 mmol; 0,86 eq.) en forma de un aceite beige (421 mg, 100 %) . MS (ESI+ ) : 314,2 (pureza del 92%) . XR RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,51-7,37 (m, 2H) , 7,20-7,08 (m, 2H) , 2,69 (s, 2H) , 2,50-2,10 (m, 6H) , 1,92-1,32 (m, 10H) , 1,25-1, 12 (m, 1H) .
Intermediario 5j 4-azido-N-{ [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il] metiljbenzamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 3, pero a partir de ácido 4-azidobenzoico (305 mg; 1,87 mmol; 1,0 eq.) y 1- [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il] metanamina (TCI, 200. mg; 1,56 mmol; 1,0 eq.) en forma de un aceite. MS (ESI+) : 274,1, (ESI" ) 272,1 (pureza del 100%) .
Intermediario 6j 4-azido-N-{ [ (2S) -l-etilpirrolidin-2- il] metiljbenzamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 3, pero a partir de ácido 4-azidobenzoico (305 mg; 1,87 mmol; 1,0 eq.) y 1- [ (2S) -l-etilpirrolidin-2-il] metanamina (TCI, 200 mg; 1,56 mmol; 1,0 eq. ) en forma de un aceite. MS (ESI+) : 274,1, (ESI- ) 272,1 (pureza del 82%) .
Intermediario 7t 4- [2- (4-azido-lH-pirazol-l-il) etil] iridina Etapa a) Formación de 4- [2- (4-nitro-lH-pirazol-l- il) etil]piridina DIAD (7,27 mL; 37,2 mmol; 1,1 eq.) se añadió lentamente ina una solución de 4- (2-hidroxietil) iridina (4,2 g; 34,1 mmol; 1,0 eq.), 4-nitro-lH-pirazol (3,86 g; 34,1 mmol ; 1,0 eq.) y trifenilfosfina (9,84 g; 37,5 mmol ; 1,1 eq.) en THF (120 mL) mantenido bajo nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se dejó durante la noche. THF se eliminó a presión reducida y el crudo se purificó por cromatografía flash en sílice (EtOAc :heptano, gradiente de 50:50 a 100:0) para obtener el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. MS(ESI+): 219,0, (ESI-) 272,1 (pureza del 92,2%). XH RMN (400 Mz, DMSO- d6) d 8,80 (s, 1H) , 8,44-8,43(m, 2H) , 8,24 (s, 1H) , 7,18-7,17 (m, 2H) , 4,50-4,48 (t, J = 7,04 Hz , 2H) , 3,19-3,17 (t, J = 7, 0 Hz, 2H) .
Etapa b) Formación de 1- (2-piridin-4-iletil ) -lH-pirazol-4- amina Una solución de 4- [2- (4-nitro-lH-pirazol-l- il) etil] piridina (9,9 g; 34 mmol; 1,0 eq.) en MeOH (250 mL) en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C se hidrogenó bajo 14 bares de H2 a temperatura ambiente. Después de completar, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía flash en sílice (DCM:MeOH, gradiente de 100:0 a 80:20) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido marrón (3,26 g, 51%). MS(ESI+): 189,0 (pureza del 87,9%). ¾ RMN (400 z, DMS0-d6) d 842-8,41 (d, J = 5,9Hz, 2H) , 7,15-7,14 (d, J = 5,8Hz, 2H) , 6,96 (s, 1H) , 6,91(s, 1H) , 4,21-4,19 (t, J = 7,4 Hz , 2H) , 3,99 (brs, 2H) , 3,05-3,03 (t, J = 7,1 Hz , 2H, t) .
Etapa c) Formación de 4- [2- (4-azido-lH-pirazol-l-il) etil]piridina A una solución enfriada (0 °C) de 1- (2-Piridin-4-il-etil) -lH-pirazol-4-ilamina (300 mg; 2,66 tnraol; 1,0 eq.) en AcOH (2,0 mL) y H2S04 (1,0 mL) se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (220 mg; 3,19 mmol; 1,2 eq.) en agua (1,50 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Una solución de azida sódica (207 mg; 3,2 mmol; 1,2 eq.) en agua (1,5 mL) luego se añadió gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en agua helada, se alcalinizó hasta pH = 10-11 con NaOH (5N) y se extrajo con EtOAc (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título en forma de un aceite oscuro, que se usó sin ulterior purificación en la siguiente etapa. MS (ESI+) : 215,0 (pureza del 98,7%).
Intermediario 8: 4- [4- (5-metil-lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] benzaldehído 3-Etinil-5-metil-lH-indazol (1,0 g; 6 , 4 mmol ; 1,0 eq . ) y 4-azidobenzaldehído (preparado tal como se describió en Chem.Med.Chem. (2009), 4(7), 1182-1188; 1,30 g; 7,04 mmol; 1,1 eq.) se disolvieron en 1,4-dioxano (15 mL) . Sal sódica de ácido D- (-) -isoascórbico (127 mg; 0,64 mmol ; 0,10 eq.) seguido de una solución de sulfato de cobre pentahidrato (32 mg; 0,13 mmol; 0,02 eq.) en agua (1,5 mL) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 3,5 horas. Para completar la reacción, se añadieron más sal sódica de ácido D- (-) -isoascórbico (127 mg; 0,64 mmol 0,10 eq . ) y sulfato de cobre pentahidrato (32 mg; 0,13 mmol; 0,02 eq.) otra vez y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 8 h. El 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida, un residuo se sonicó en una mezcla de EtOAc y agua (1:1) . El sólido resultante se filtró y se secó para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige (1,94 g ,100 %) . 2H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 13,29 (brs, 1H) , 10,11 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,34 (d, J= 8,6 Hz , 2H) , 8,18 (d, J= 8,6 Hz , 2H) , 8,14 (m, 1H) , 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,28 (dd, J= 8,4 Hz, 1,4 Hz," 1H) , 2,49 (s, 3H) .
Intermediario 9; 3- [1- ( 6-cloropiridin-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il] -lH-indazol Etapa a) Formación de 5-azido-2-cloropiridina 5-Amino-2-cloropiridina (2,28 g; 17,7 mmol ; 1,0 eq . ) se disolvió en TFA (7 mL) . Nitrito de sodio (1,35 g; 19,5 mmol; 1,1 eq.) luego se añadió en porciones a esta solución mantenido a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min antes de la adición de una solución helada de azida sódica (1,15 g; 17,7 mmol; 1,0 eq.) en agua (8 mL) . Se agitó a 0 °C durante 1 h. TFA se eliminó luego y el residuo se disolvió en EtOAc . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El crudo obtenido se purificó por cromatografía flash en sílice (heptano : EtOAc , gradiente de 95:5 a 80:20) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite marrón (1,89 g, 69%). 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) d 8,23 (dd, J = 0,6, 2,9 Hz , 1H) , 7,68 (dd, J = 2,9, 8,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 0,6, 8,6 Hz, 1H) .
Etapa b) Formación de 3- [1- (6-cloropiridin-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il] -lH-indazol 3-Et inil-lH-indazol (249 mg; 1,75 mmol; 1,0 eq.) y 5-az ido-2 -cloropiridina (270 mg; 1,75 mmol 1,0 eq.) se disolvieron en 1,4-dioxano (11 mL) . sal sódica de ácido D- (-) -isoascórbico (69 mg; 0,35 mmol; 0,2 eq.) se añadió seguido de sulfato de cobre pentahidrato (17,5 mg; 0,07 mmol; 0,04 eq.) en agua (3,7 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 días. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con agua y EtOAc y se secó al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un polvo beige. p. f. = 272-280 °C. XH RMN (300 z, DMS0-d6) d 13,40 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) , 9,16 (d, J = 2,8 Hz , 1H) , 8,56 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz , 1H) , 8,33 (d, J = 8,1 Hz , 1H) , 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,44 (m, 1H) , 7,26 (m, 1H) . HPLC (condición A) : Rt 3,30 min (pureza del 100%) .
Intermediario 10; ácido 3-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] £enil}propanoico Ácido 3- (4-Azidofenil) propanoico (Bachem, 672 mg; 3,5 mmol ; 1,0 eq. ) y 3-etinil-lH-indazol (500 mg; 3,5 mmol ; 1,0 eq. ) se disolvieron en 1,4-dioxano (7,5 mL) . sal sódica de ácido D- (-) -isoascórbico (139 mg; 0,70 mmol; 0,2 eq.) seguido de una solución de sulfato de cobre pentahidrato (35 mg; 0,14 mmol; 0,04 eq.) en agua (0,75 mL) se añadieron. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 48 h. El dioxano se eliminó parcialmente a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (tres veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El crudo obtenido se sónico en DCM (5 mL) y heptano (10 mL) . El sólido resultante se filtró y se secó a alto vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido marrón (875 mg, 75%) . XH RMN (300 Mz, DMS0-d6) d: 13,37 (brs , 1H) , 9,27 (s, 1H) , 8,35 (d, J = 8,1 Hz , 1H) , 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 8,4 Hz , 2H) , 7,46-7,41 (m, 1H) , 7,27-7,22 (m, 1H) , 2,92 (t, J = 7,5 Hz , 2H) , 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H) . HPLC (condición A): Rt 3,14 min (pureza del 93,5%). MS (ESI+) : 334,2, MS (ESI-) : 332,2.
Intermediario 11: ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico El ácido 4-azidobenzoico (252 mg; 1,55 mmol ; 1,1 eq.) y 3-etinil-lH-indazol (200 mg; 1,4 mmol; 1,0 eq. ) se disolvieron en 1,4-dioxano (3 mL) . sal sódica de ácido D-(-)-isoascórbico (28 mg; 0,14 mmol; 0,1 eq.) . seguido de una solución de sulfato de cobre pentahidrato (7 mg; 0,03 mmol; 0,02 eq.) en agua (0,75 mL) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con NaOH (0,1 N) . La fase acuosa se filtró, se acidificó hasta pH 4-5 por adición de HC1 (5N) y el precipitado así obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida a 50 °C para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (453 mg, 100%). XH RMN (300 MHz , DMS0-d6) d 13,53 (s, 1H) , 9,57 (s, 1H) , 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,42-8,24 (m, 3H) , 8,13^8,03 (m, 1H) , 7,74 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,63-7,50 (m, 1H) , 7,45-7 , 29 (m, 2H) .
Intermediario 12: ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] -2-metoxibenzoico Etapa a) Formación de 4- [4- (lH-indazol-3-il ) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] -2-metoxibenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo para el proceso descrito para el intermediario 10, pero a partir de ácido 4-Azido-2-metoxibenzoico carboxílico (preparado tal como se describió en JOC, 1983, 48(25), p5041-43; 324 mg; 1,41 mmol; 1,0 eq. ) y 3-etinil-lH-indazol (200 mg; 1,41 mmol; 1,0 eq.) en forma de un residuo que se usó directamente en la siguiente etapa (363 mg, 74%). MS (ESI+) : 456,4, MS (ESI-) : 454,5.
Etapa b) Formación de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] -2-metoxibenzoico El 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] -2- metoxibenzoato de metilo (363 mg; 1,04 mmol; 1,0 eq.) suspendido en MeOH (8 mL) se trató con hidróxido de sodio (8,3 mL, 1N; 8,3 mmol; 8,0 eq.) y se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el sólido se disolvió (3 h) . MeOH se eliminó a presión reducida, la solución resultante se hizo ácida por adición de HC1 1N y se extrajo con DCM (tres veces) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige (249 mg, 71%) . MS (ESI+) : 336,1, MS (ESI-) : 334,2.
Intermediario 13; [1- (4-azidobenzoil) iperidin-3-il] metanol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 3, pero a partir de ácido azidobenzoico (700 mg; 4,3 mmol; 1,0 eq.) y 3- (hidroximetil) piperidina (533 µ? ; 4,7 mmol 1,1 eq. ) en forma de un aceite (1,12 g; 100 %) . H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,56-4,28 (m, 2H) , 3,68-3,47 (m, 1H) , 3,29 (m, 1H) , 3,12-2,94 (m, 1H) , 2,82-2,54 (m, 2H) , 1,74-1,39 (m, 4H) , 1,26-1,13 (m, 1H) . HPLC (condición A): Rt 2,40 min (pureza del 89,4%). MS (ESI+) : 261,1.
Intermediario 14: [1- (4-azidobenzoil) iperidin-3-il3 metaño1 Etapa a) Formación de ácido (4-azidofenil) acético El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 7, etapa c) , pero a partir de (4-aminofenil) acetato de metilo (1,0 g; 6,05 mmol ; 1,0 eq.) en forma de un polvo beige (790 mg, 74 %) . 1 RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) : 137,29 (d, J = 8,5 Hz , 2H) , 7,06 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) , 3, 57 (s, 2H) .
Etapa b) Formación de ácido {4- [4- (lH-indazol-3-il ) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] fenil ¡acético El compuesto del título se obtuvo de acuerdó al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de 3-etinil-lH-indazol (300 mg; 2,11 mmol; 1,0 eq.) y ácido (4-azidofenil) acético (374 mg; 2,11 mmol; 1,0 eq.) en forma de un sólido blanco (525 mg; 78%) . ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 13,35 (brs, 1H) , 12,47 (bs, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,601 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 8,5 Hz , 2H) , 7,47-7,41 (m, 1H) , 7,28-7,232 (m, 1H) , 3,71 (s, 2H) . HPLC (condición A) : Rt 2,99 rain (pureza del 93,1%).
Intermediario 15: ácido {3- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] fenil}acético El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de ácido (3-azidofenil) acético (preparado tal como se describió en J. Med. Chem. (2005), 48(23), 7153-7165; 586 mg; 3,31 mmol; 1,0 eq. ) y 3-etinil-lH-indazol (470 mg; 3,31 mmol; 1,0 eq.) en forma de un sólido marrón (880 mg; 83,3%) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 13,36 (brs, 1H) , 12,51 (brs, 1H), 9,31 (s, 1H) , 8,36 (dt, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz , 1H) , 8,01 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,96-7,93 (m, 1H) , 7,63-7,55 (m, 2H) , 7,47-7,41 (m, 2H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 3,76 (s, 2H) .
Intermediario 16: 4- (4-azido-2-fluorobenzoil) morfolina Etapa a) Formación de 3-fluoro-4-(morfolin-4-i1carboni1) anilina compuesto del título se obtuvo de acuerdo procedimiento descrito para el intermediario 3, pero a partir de ácido 4-amino-2-fluorobenzoico (150 mg 0,97 mmol ; 1,0 eq.) y morfolina (102 µ? ; 1,16 mmol; 1,2 eq.) en forma de un aceite anaranjado pálido (200 mg, 92,0 %) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,41 (dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz, 1H) , 6,31 (dd, J = 13,0 Hz, 2,1 Hz , 1H) , 3,26-3,36 (m, 8H) . HPLC (condición A): Rt 1,42 min (pureza del 96,3%). Etapa b) Formación de 4- (4-azido-2-fluorobenzoil) morfolina Ter-butilnitrito (0,16 mL; 1,34 mmol; 1,5 eq.) se añadió a una solución de 3-fluoro-4- (morfolin-4-ilcarbonil ) anilina (200 mg; 0,89 mmol; 1,0 eq.) en AcOEt (6 mL) mantenido a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 10 minutos antes de la adición de azidotrimetilsilano (0,14 mL; 1,07 mmol; 1,2 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite anaranjado pálido (220 mg, 99%) . ¾ RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d: 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J = 11,0 Hz, 2,1 Hz, 1H) , 7,06 (dd, J = 8,0 Hz , 2,1 Hz , 1H) , 3,64-3,63 (m, 4H) , 3,52 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,23 (t, J = 4,6 Hz , 2H) . MS (ES+) : 2521,1; Rt 1,02 min (pureza del = 92%).
Intermediario 17; 4- (3-etinil-lH-indazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo Etapa a) Formación de 4- (lH-indazol-5-il) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo Una suspensión de 5-bromoindazol (Combi-blocks ; 3,0 g; 15,2 mmol; 1,0 eq.), 4- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (Frontier Scientific; 6,59 g; 21,3 mmol; 1,4 eq.), 1 , 11 -bis- (difenilfosfino) ferroceno (1,11 g; 1,52 mmol; 0,leq.) y carbonato de potasio (6,31 g; 45,7 mmol; 3,0 eq.) en dioxano desgasificado (60 mL) y agua (30 mL) se calentó a 90 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se añadió agua al filtrado y la fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El . crudo se adsorbió en sílice y se purificó por cromatografía flash en sílice (heptano/EtOAc , gradiente de 80:20 a 30:70) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) d 13,04 (brs, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,78- 7,71 (m, 1H) , 7,53-7,44 (m, 2H) , 6,14 (s, 1H) , 4,10-3,92 (m, 2H) , 3,56 (t, J = 5,7 Hz , 2H) , 2,60-2,51 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) . HPLC (condición A) : Rt 4,42 min (pureza del 93,6%). MS (ES+) : 341,2. MS (ES-) : 298,2.
Etapa b) Formación de 4- (lH-indazol-5-il ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Una solución de 4- ( lH-indazol-5 -il ) ·<-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo (200 mg ; 0,67 mmol; 1,0 eq.) en MeOH (6 mL) se hidrogenó (10 bares) en un instrumento Paar en presencia de Pd/C (10% Pd humedecido 50% H20; 7,11 mg ; 0,07 mmol; 0,10 eq.) a temperatura ambiente. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de una espuma gris (200 mg; 99 %),1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) d 12,94 (brs, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,49-7,43 (m, 1H) , 7,28-7,22 (m, 1H) , 4,18-4,02 (m, 2H) , 2,99-2,67 (m, 3H) , 1,83-1,73 (m, 2H) , 1,65-1,46 (ra, 2H) , 1,42 (s, 9H) .
Etapa c) Formación de 4- (3-yodo-lH-indazol-5-il)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Pellets de KOH (141,5 mg 2,52 mmol ; 3,8 eq.) se añadieron en una pequeña porción durante 10 min a una solución de 4- ( lH-indazol-5-il) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (200 mg; 0,66 mmol; 1,0 eq.) y yodo (0,34 g; 1,33 mmol; 2,0 eq.) en DMF seca (6 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió luego en una solución saturada de Na2S203 ( 100 mL) y se extrajo tres veces con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una espuma amarilla (225 mg, 79%) . ?? R N (300 MHz , DMSO-d6) d 13,41 (brs, 1H) , 7,48 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 7,35 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 4,26-3,94 (ra, 2H) , 2,93-2,74 (m, 3H) , 1,99-1,70 (m, 2H) , 1,67-1,47 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) . HPLC (condición A) : Rt 5,10 min (pureza del 100%) .
Etapa d) Formación de 5- [1- (ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il] -3-yodo-lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo Una solución de 4- (3-yodo-lH-indazol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (218 mg; 0,51 ramol; 1,0 eq.), di-ter-butildicarboxilato (145 mg; 0,66 mmol ; 1,3 eq.), dimétilamino-4-piridina (12,5 mg; 0,10 mmol; 0,20eq.) y TEA (86,0 µ? ; 0,61 mmol; 1,2 eq.) en acetonitrilo (6,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Acetonitrilo se eliminó a presión reducida, el residuo se diluyó con agua y se extrajo tres veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía flash en sílice (heptano/EtOAc, gradiente de 90:10 a 75:25) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (200 mg, 74%) . ¾ RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 7,99 (d, J" = 8,7 Hz , 1H) , 7,62 (dd, J" = 1,6, 8,7 Hz, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 4,18-4,03 (m, 2H) , 2,96-2,73 (m, 3H) , 1,87-1,75 (m, 2H) , 1,64 (s, 9H) , 1,61-1,48 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) . (condición A) : Rt 6,33 min (pureza del 99,8%) .
Etapa e) Formación de 5- [1- (ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il] -3- [ (trimetilsilil) etinil] -lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo Una suspensión de 5- [1- (ter-butoxicarbonil) iperidin-4-il] -3-yodo-lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo (200 mg; 0,38 mmol ; 1,0 eq.), (Trimetilsilil) cetileno (53 µ?; 0,38 mmol; 1,0 eq.), TEA (158 µ?) y cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) (10,7 mg; 0,02 mmol; 0,04 eq.) se calentó a 70 °C durante la noche en un tubo sellado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NH4C1 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de una goma marrón (200 mg, 100%) . ¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,04 (d, J" = 8,7 Hz, 1H) , 7,63-7,54 (m, 2H) , 4,15-4,04 (m, 2H) , 2,99-2,74 (m, 3H) , 1,86-1,74 (m, 2H) , 1,64 (s, 9H) , 1,61-1,52 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 0,32 (s, 9H) .
Etapa f) Formación de 4- (3-etinil-lH-indazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 5- [1- ( ter-butoxicarbonil ) piperidin-4- il] -3- [ (trimetilsilil) etinil] -lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo (189 mg; 0,38 mmol; 1,0 eq.) y carbonato de potasio (5,3 mg; 0,04 mmol; 0,1 eq. ) en EtOH (3,8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. EtOH se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con éter, se lavó con agua ten salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía flash en sílice (heptano/EtOAc , gradiente de 90:10 a 60:40) para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige (118 mg, 95%) . ^ RMN (300 MHz , DMSO-d6) d 13,35 (brs, 1H) , 7,55-7,47 (m, 2H) , 7,33 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H) , 4,48 (s, 1H) , 4,15-4,03 (m, 2H) , 2,93-2,71 (m, 3H) , 1,86-1,74 (m, 2H) , 1,65-1,45 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) . HPLC (condición A) : Rt 4,78 min (pureza del 99,1%) .
Intermediario 18: ácido 3-{3- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3- triazol-l-il] fenil)propanoico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de ácido 3- (3- azidofenil)propanoico (preparado tal como se describió en J. Med. Chem (1994), 37(12), 1841-1849, 570 mg; 2,98 mmol; 1,0 eq.) y 3-etinil-lH-indazol (424 mg; 2,98 mmol; 1,0 eq.) en forma de un sólido marrón. ?? RM (300 MHz, DMS0-d6) : 13,36 (brs, 1H) , 12,51 (brs, 1H) , 9,32 (s, 1H) , 8,36 (dt, J = 1,0, 8,2 ??,??), 7,96 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,90-7,87 (m, 1H) , 7,61 (dt, J = 8,4 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,47-7,38 (m, 2H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H) .
Intermediario 19: 4- (4-azido-2-clorobenzoil) morfolina El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 16, etapa b) , pero a partir de 3-cloro-4- (morfolin-4-ilcarbonil) anilina (Enamina, 1,40 g; 5,8 mmol; 1,0 eq.) en forma de un sólido beige (1,5 g, 97%). XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,18 (dd, J = 8 , 3 Hz , 2,2 Hz, 1H), 3,64-3,63 (m, 4H) , 3,52 (t, J = 4,7 Hz, 2H) , 3,12 (t, J = 4,7 Hz, 2H) . HPLC (condición A): Rt 2,81 min (pureza del 83%).
Intermediario 20 : 3-etinil-5- (hidroximetil) -lH-indazpl-1-carboxilato de ter-butilo Etapa a) Formación de 3-bromo-5-formi1-lH-indazol -1-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 17, etapa d) , pero a partir de 3-bromo-lH-indazol-5-carboxaldehído (1,09 g; 4,84 mmol ; 1,0 eq.) en forma de un sólido blanco (1,2 g, 76 %) . *? MN (300 MHz, DMS0-d6) d 10,16 (s, 1H) , 8,38-8,33 (m, 1H) , 8,26 (d, J = 8,8 Hz , 1H) , 8,17 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H) , 1,66 (s, 9H) . HPLC (condición A): Rt 4,07 min (pureza del 96,6%). MS (ESI+) : 325,1, 327,1.
Etapa b) Formación de 3-bromo-5- (hidroximetil) -lH-indazol-1-carboxilato de ter-butilo Borhidruro de sodio (395 mg; 10,4 mmol; 2,9 eq.) se añadió en una porción a una solución de 3-bromo-5-formil-lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo (1,20 g; 3,58 mmol; 1,0 eq.) en DMF (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, luego se vertió en HC1 (solución 0,1 N) y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,19 g, 100 %). ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,69-7,60 (m, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 1,65 (s, 9H) . HPLC (condición A): Rt 3,65 min (pureza del 81,6%). MS (ESI+) : 327,1, 329,1.
Etapa c) Formación de 5- (hidroximetil) -3- [ (trimetilsilil) etinil] -lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de trimetilsililacetileno (1,60 mL; 11,3 mmol ; 2,1 eq.), 3-bromo-5- (hidroximetil ) -lH-indazol-1-carboxilato de ter-butilo (1,80 g; 5,50 mmol; 1,0 eq.), Pd(OAc)2 (54 mg; 0,24 mmol; 0,04 eq.), trifenilfosfina (115 mg; 0,44 mmol 0,08 eq.) y yoduro de cobre (62 mg; 0,33 mmol; 0,06 eq. ) en TEA (50 mL) se desgasificó, luego se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, se vertió en HC1 (solución 0,1 N) y se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (2,6g) . 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 8,06 (d, J" = 8 , 7 Hz, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,60 (dd, J =1,6, 8,7 Hz , 1H) , 5,41 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,66 (d, J- = 5,7 Hz, 2H) , 1,65 (s, 9H) , 0,32 (s, 9H) . MS (ESI+) : 345, 2.
Etapa d) Formación de 3-etinil-5- (hidroximetil) -lH-indazol-1-carboxilato de ter-butilo TBAF (10 mL de una solución 1,0 M en THF; 10 mmol ; 2,5 eq.) se añadió en una porción a una solución de 5- (hidroximetil) -3- [ (trimetilsilil) etinil] -lH-indazol-1-carboxilato de ter-butilo (2,6 g; 3,92 mmol; 1,0 eq.) en THF (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash en sílice (n-heptano/EtOAc , gradiente de 80:20 a 50:50) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1H R N (300 MHz, DMS0-d6) d 8,06 (d, J = 8,7 Hz , 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,61 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H) , 5,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,88 (s, 1H) , 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 1,65 (s, 9H) . HPLC (condición A): Rt 3,29 min (pureza del 81,6%). MS (ESI+) : 273,0.
Intermediario 21: 5- (bromometil) -3-{l- [4- (metoxicarbonil) fenil] -lH-l,2,3-triazol-4-il}-lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo Etapa a) Formación de 3-etinil-5-metil-lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 17, etapa d) , pero a partir de 3-etinil-5-metil-lH-indazol (1,05 g; 6,72 mmol ,- 1,0 eq) en forma de un sólido anaranjado (1,66 g , 96 ) . ¾ RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,50 (dd, J = 1,4, 8,7 Hz, 1H) , 4,86 (s, 1H) , 2,46 (s, 3H) , 1,65 (s, 9H) . HPLC (condición A): Rt 4,56 min (pureza del 94,3%). MS (ESI+) : 257,2.
Etapa b) Formación de 3-{1- [4- (metoxicarbonil) fenil] -1H-1 , 2, 3-triazol-4-il}-5-metil-lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo Sulfato de cobre pentahidrato (0,08 g; 0,33 mmol; 0,06 eq.) se añadió a una solución de 3-etinil-5-metil-lH~ indazol-l-carboxilato de ter-butilo (1,55 g; 6,03 mmol; 1,0 eq.), 4-azidobenzoato de metilo (preparado tal como se describió en JOC (2006), 71(15), 5822-5825; 1,20 g ; 6,77 mmol; 1,1 eq.) y sal sódica de ácido D- (-) -isoascórbico (0,24 g; 1,22 mmol; 0,20 eq.) en DMF (15 mL) y agua (0,50 mL) . La suspensión de reacción se calentó en microondas a 80 °C durante 45 min luego se vertió en HC1 (solución 0,1 N) y se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía flash en sílice (n-heptano/EtOAc , gradiente de 90:10 a 60:40) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1H R N (300 MHz, D SO) d 9,66 (s, 1H) , 8,35-8,25 (m, 3H) , 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 2,53 (s, 3H) , 1,69 (s, 9H) . HPLC (condición A): Rt 5,07 min (pureza del 96,8%). MS (ESI+) : 434 , 4.
Etapa c) Formación de 5- (bromometil) -3- {l- [4- (metoxicarbonil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo Tetracloruro de circonio (23 mg; 0,10 mmol ; 0,1 eq.) se añadió en una porción a una solución de NBS (160 mg; 0,90 mmol; 0,9 eq.) en DCM (10 mL) a 0 °C. Una solución de 3-{l- [4- (metoxicarbonil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il } -5-metil-lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo (434 mg; 1,00 mmol; 1,0 eq.) en DCM (10 mL) luego se añadió gota a gota a la mezcla de reacción que posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante I6h. La mezcla de reacción luego se diluyó con DCM y se lavó secuencialmente con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (392 mg, 76 %) XH RM (300 MHz, DMSO) d 9,70 (s, 1H) , 8,62 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J- = 8,8 Hz, 1,7, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 1,70 (s, 9H) . MS (ESI+) : 512,3.
Intermediario 22 ; 5- (hidroximetil) -3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il)-lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 21, etapa b) , pero a partir de 3-etinil-5- (hidroximetil) -lH-indazol-1-carboxilato de ter-butilo (557 mg; 1,68 mmol ; 1,0 eq.) en forma de un sólido amarillo. H RMN (300 MHz , DMS0-d6) d 9,61 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 8,20 (d, J = 8,6 Hz , 2H) , 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,65 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H) , 5,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,71 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,78-3,35 (m, 11H) , 1,70 (s, 9H) . HPLC (condición A) : Rt 3,42 min (pureza del 94,9%). MS (ESI+) : 505,3.
Intermediario 23; 4- [4-azido-2- (trifluorcanetil) benzoil] morfolina Etapa a) Formación de 4-(morfolin-4-ilcarbonil)-3- (trifluorometil) anilina El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 3, pero a partir de 4-Amino-2- (trifluorometil ) benzoico (1,00 g; 4,87 mmol ; 1,0 eq.) y morfolina (515 µ? ; 5,85 mmol; 1,2 eq.) en forma de un aceite (1,36 g, 100 %) . ^ RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,79 (d, J = 8,2 Hz , 1H) , 5,81 (brs, 2H) , 3,74-3,35 (m, 6H) , 3,29-2,97 (m, 2H) .
Etapa b) Formación de 4- [4-azido-2- (trifluorometil) benzoil] orfolina El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 16, etapa b) , pero a partir de 4- (morfolin-4-ilcarbonil ) -3- (trifluorometil) anilina (730 mg; 2,66 mmol; 1,0 eq.) en forma de un aceite anaranjado (837 mg, cuantitativo) . HPLC (condición A) : Rt 3,56 min (pureza del 77,0%). MS (ESI+ ) : 301,1.
Intermediario 24: 4- (4-azido-3-fluorobenzoil) morfolina Etapa a) Formación de 2-flúoro-4- (morfolin-4-ilcarbonil ) anilina El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 3, pero a partir de ácido 4-Amino-3-fluorobencenocarboxílico (Apollo Scientific, 500 mg; 3,22 mmol; 1,0 eq.) y morfolina (340 µ? ; 3,87 mmol; 1,2 eq. ) en forma de un sólido anaranjado (643 mg, 89%). ½ RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 7,08 (dd, J = 1,8, 12,0 Hz, 1H) , 7,00 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H) , 6,81-6,69 (m, 1H) , 5,59 (brs, 2H) , 3,66-3,53 (m, 4H) , 3,53-3,43 (m, 4H) . HPLC (condición A) : Rt 1,21 min (pureza del 96,7%).
Etapa b) Formación de 4- (4-azido-3-fluorobenzoil) morfolina El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 16, etapa b) , pero a partir de 2-fluoro-4- (morfolin-4-ilcarbonil) anilina (643 mg,- 2,87 mmol; 1,0 eq. ) en forma de un aceite anaranjado (729 mg, 100%). K RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 7,41-7,18 (m, 3H) , 3,77-3,11 (m, 8H) . HPLC (condición A): Rt 3,02 min (pureza del 84,7%).
Intermediario 25: 1- (l-metilpirrolidin-3-il) -lH-pirazol-4-amina Etapa a) Formación de clorhidrato de 4-nitro-l-pirrolidin-3- il-lH-pirazol Una solución de HCI (4 N en dioxano, 50 mL, 150 mmol, 3,4 eq.) se añadió a una solución de 3- (4-nitro-lH-pirazól-l-il) irrolidine-l-carboxilato de ter-butilo (preparado tal como se describió en Tetrahedron Lett . (2008), 49(18), 2996-2998, 13 g, 46 mmol, 1 eq.) en dioxano seco (75 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 5h. Se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (9,5 g, 95%). H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9,73 (brs, 1H) , 9,46 (brs, 1H) , 9,07 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 5,24 (m, 1H) , 3,50-3,72 (m, 3H) , 2,28-2,49 (m, 3H) .
Etapa b) Formación de 1- (l-Metilpirrolidin-3-il) -4-nitro-lH-pirazol A una solución de ácido fórmico (50ml) y solución de formaldehído (50 mL) se añadió clorhidrato de 4-Nitro-l-pirrolidin-3-il-lH-pirazol (lOg) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con acetonitrilo (150 mL) > se filtró el sólido y el filtrado se concentró. El crudo material se alcalinizó con solución de amoníaco, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para obtener (7g, 78%) en forma de un líquido amarillo pálido. ¾ RMN (400 Mz, DMSO-de) d 8,85 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 5,24 (m, 1H) , 2,75-2,81(m, 3H) , 2,33-2,49 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,12 (m, 1H) .
Etapa c) Formación de 1- (l-Metilpirrolidin-3-il) -lH-pirazol-4- amina Una solución de 1- (l-Metilpirrolidin-3-il) -4-nitro-lJí- pirazol (3,0 g, 18 mmol , 1 eq. ) en metanol (40 mL) se hidrogenó (3 bares) en presencia de Ra-Ni (lg) a temperatura ambiente. Después de 3h, el catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un líquido marrón. 1H RMN (400 MHz , DMSO-de) d 7,06 (s, 1H) , 6,85 (m, 1H) , 4,67 (m, 1H) , 3,82 (brs, 2H) 2,63-2,74 (m, 2H) , 2,58-2,61 (m, 1H) , 2,38-2,44 (m, 1H) , 2,21-2,28 (m, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 1,89-1,97 (m, 1H) . i Intermediario 26: 3-etinil-5-bromo-lH-indazol Etapa a) Formación de 5-bromo-3- [ (trimetilsilil ) etinil] -1H- indazol-l-carboxilato de ter-butilo El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 2, etapa a), pero a partir de 5-bromo-3-yodo-l.H-indazol-l-carboxilato de ter-butilo (J & W PharmLab, 16 g, 37 mmol) en forma de un sólido blanco (10 g, 67%); 1H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d 8,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,81(dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1H) , 1,63 (s, 9H) , 0,31 (s, 9H) .
Etapa b) Formación de 3-etinil-5-bromo-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 1, etapa b) , pero a partir de 5-bromo-3- [ (trimetilsilil) etinil] -1H— indazol-l-carboxilato de ter-butilo (16 g, 0,04 mol) en forma de un sólido blanco (7g, 78%) . XH RMN (400 MH , DMSO-d6) d 13,63 (s, 1H) , 7,87 (brs, 1H) , 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1H) , 4,55 (s, 1H) .
Intermediario 27 ; 3- (4-azido-lH-pirazol-l-il) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano Etapa a) Formación de 8-Metil-3- (4-nitro-lH-pirazol-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octano A una solución de 4-Nitro-lH-pirazol (10 g, 88,4 mmol) en DCM: DMF (3:1, 400 mL) se añadieron Tropina (12,5 g, 88,4 mmol, 1 eq.), trifenilfosfina (69,5 g, 265 mmol), seguido de di-azodicaboxilato de ter-butilo (61 g, 265 mmol) en porciones a 10-15°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Luego se concentró a presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía flash en sílice (éter de petróleo/EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,92 (s, 1H) , 8,31 (s,lH), 4,92-4,86 (m, 1H) , 3,99 (m, 2H) , 2,6.6-2,56 (m, 5H) , 2,26-2,17 (m, 4H) , 2, 06-2, 01 (m, 2H) .
Etapa b) Formación de 1- (8-Metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -lH-pirazol-4-amina Amoníaco se burbujeó durante 15 min en una solución de 8-Metil-3- (4-nitro-lH-pirazol-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (3,4 g, 14,4 mmol) en MeOH (300 mL) . La solución luego se hidrogenó (3 bares) en presencia de Ra-Ni (2 g) a temperatura ambiente. Después de 2h, el catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido se purificó por trituración en acetonitrilo (25 mL) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,2 g, 75%). ? RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 7,08 (brs,lH), 6,87 (brs,lH), 4,49 (brs, 1H) , 3,84 (s, 2H) , 2,61 (s, 3H) , 2,42-2,36 (m, 2H) , 2,19-2,16 (t, 2H) , 2,06-1,97 (m, 4H) .
Etapa c) Formación de 3- (4-azido-lH-pirazol-l-il) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano El compuesto del título se preparó de acuerdo para el proceso descrito para el intermediario 7, etapa c) , pero a partir de 1- ( 8-Metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il ) -1H-pirazol-4-ilamina (124 mg; 0,60 mmol; 1,0 eq.) en forma de un aceite oscuro (139 mg; 100 %) que se usó sin ulterior purificación en la siguiente etapa. S (ESI+) : 233,0.
Intermediario 28: 4- (4-amino-lH-pirazol-l-il) azepane-1-carboxilato de ter-butilo Etapa a) Formación de 4- (4-nitro-lH-pirazol-l-il) azepane-1-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se obtuvo de acuerdó al procedimiento descrito para el intermediario 26, etapa a), pero a partir de 4-Nitro-lH-pirazol (2,36 g, 20,9 mmol) y 4-hidroxiazepan-l-carboxilato (J & PharmLab, 4,5 g, 20,9 mmol) en forma de un sólido blanco (4,5 g, 70%). ?? RM : (400 MHz, DMSO-d6) d 8,91 (s,lH), 8,25 (s,lH), 4,49-4,41 (m, 1H) , 3,60-3,53 (m, 1H) , 3 , 41-3 , 38 (m, 2H) , 3,27-3,31 (m, 1H) , 2,08-2,01(m, 2H) , 1,97-1,90 (m, 2H) , 1,87-1,83 (m, 1H) , 1,66-1,63 (m, 1H) , 1, 40 (s, 9H) .
Etapa b) Formación de 4- (4-amino-lH-pirazol-l-il) azepane-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 4- (4-nitro-lH-pirazol-l-il) azepane-1-carboxilato de ter-butilo (4,5 g, 15,5 mmol) en metanol (250 mL) se hidrogenó (3 bares) en presencia de paladio sobre carbón (10%, 2g) a temperatura ambiente. Después de 3h, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (3,8 g, 95%). ¾ RMN: (400 MHz , DMSO-d6) d 6,99 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 3,94 (m, 2H) , 3,85 (m, 2H) , 2,85 (brs, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,40 (s , 9H) .
Intermediario 29: 3- [1- (4-Bromo-fenil) -1H- [1, 2 , 3] triazol-4-il] -lH-indazol A una solución de 3-Etinil-lH-indazol (6,0 g, 42,2 mmol) en dioxano (60 mL) se añadieron 4-Azidobromobenceno (Ukrorgsynthesis Ltd., 9,19 g, 46,4 mmol), sal sódica de ácido D- (-) -isoascórbico (0,83 g, 4,2 mmol) y una solución de CuS04,5H20 (0,21 g, 0,8 mmol) en agua (10 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 80° C durante 3 días. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El crudo el compuesto se recristalizó en metanol y se secó al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido marrón (9,0 g, 63%) . ? RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 13,36 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,35-8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,06-8,02 (m, 2H) , 7,86-7,82 (m, 2H) , 7,61-7,59 (d, J- = 8,4 Hz, 1H) , 7,45-7,41(m, 1H) , 7,26-7,22 (m, 1H) .
Intermediario 30: 4-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol- fenil)-3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se obtuvo de acuerdó al procedimiento descrito para el intermediario 7, etapa a), pero a partir de 3- [1- (4-Bromo- enil) -1H- [1 , 2 , 3] triazol-4-il] -lH-indazol (400 mg; 1,2 mmol ,- 1,0 eq.) y 1-N-Boc- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -3 , 6-dihidro-2H-piridina (545 mg; 1,76 mmol; 1,5 eq.) en forma de un sólido marrón (515 mg, 99%) . HPLC (gráf. máx.) 97,3%; Rt 4,95 min. UPLC/MS: (MS+) 443,3, (MS-) 441,3.
Intermediario 31: 4- (4-azidofenil) -1- (3,3,3-trifluoropropil) iperidina Etapa a) Formación de 4- (4-nitrofenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo Una mezcla de éster pinacólico del ácido 4-nitrofenilborónico (4,5 g; 18,1 mmol; 1,2 eq.), 4-{ [ (trifluorometil ) sulfonil] oxi}-3 , 6-dihidro iridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (5,0 g; 15,1 mmol; 1,0 eq.) y carbonato de sodio (1,07 g, 10,1 mmol, 5 eq.) se disolvieron en DME (50 mL) y agua (25 mL) . La mezcla se desgasificó durante 5 min con nitrógeno antes de la adición de Pd(PPh3) 4 (349 mg; 0,30 mmol; 0,02 eq.) y se calentó a 80 °C durante la noche. Se añadió agua (100 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía flash en sílice ( EtOAc : heptano , 10:90) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (3,3g, 72%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 8,24-8,17 (m, 2H) , 7,65-7,68 (m, 2H) , 6,45 (brs, 1H) , 4,06 (m, 2H) , 3,56 (t, 2H) , 2,55-2,48 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) .
Etapa b) Formación de clorhidrato de 4- (4-nitrofenil) - 1,2,3, 6-tetrahidropiridina Cloruro de hidrógeno (20 mL de una solución 4 N en dioxano) se añadió gota a gota a una solución de 4- (4- nitrofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter- butilo (3,0 g; 9,86 mraol ; 1,0 eq.) en tolueno (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3h. La suspensión formada se filtró, se lavó con tolueno (10 mL) y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (l,96g, 97%). UPLC/MS : (MS+) 205,3. Etapa c) Formación de 4- (4-nitrof nil) -1- (3 , 3 , 3- trifluoropropil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina Triacetoxiborhidruro de sodio (6,2 g, 29,4 mmol, 2 eq.) se añadió a una solución de 4- (4-nitrofenil) -1 , 2 , 3 , 6- tetrahidropiridina (3,0 g; 14,7 mmol; 1,0 eq.), DIEA (2,5 mL; 14,7 mmol; 1,0 eq.) y 3 , 3 , 3-Trifluoropropanal (2,4 mL; 29,4 mmol; 2,0 eq.) en DCE (60 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2h y se neutralizó por adición de una solución saturada de NH4C1 (50 mL) . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un crudo marrón.
La purificación por cromatografía flash en sílice (EtOAc : heptano) dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,0g, 45%). UPLC/MS : (MS+) 301,4.
Etapa d) Formación de 4- [1- (3 , 3, 3-trifluoropropil)piperidin-4-il] anilina En un autoclave Paar, una solución de 4- (4-nitrofenil ) - 1- (3 , 3 , 3-trifluoropropil) -1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina (2,6 g; 8,66 raraol ,· 1,0 eq.) en EtOAc (52 mL) se hidrogenó a 25 bares durante la noche en presencia de Pd/C (humedecido, 10%, 0,26 g; 2,44 mmol; 0,28 eq. ) . La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado luego se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (2,33g, 99%) . UPLC/MS: (MS+) 273, 4.
Etapa d) Formación de 4- (4-azidofenil) -1- (3, 3 , 3-trifluoropropi1)piperidina El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 7, etapa c) , pero a partir de 4- [1- (3 , , 3-trifluoropropil ) iperidin-4-il] anilina (500 mg; 1,84 mmol; 1,0 eq. ) en forma de un aceite amarillo (550 mg, 100%). UPLC/MS : (MS+) 299,4, (MS-) 301,4.
Intermediario 32; 3- [4- (4-azidofen.il) piperidin-l-il] -1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol Etapa a) Formación de 1 , 1 , l-trifluoro-3- [4- (4-nitrofenil) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il]propan-2-ol 1 , 2-Epoxi-3 , 3 , 3-trifluoropropano, tec . , 85% (2,32 g; 17,63 mmol; 1,20 eq.) se añadió a una suspensión de 4- (4-nitrofenil ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina (3,0 g; 14,7 mmol; 1,0 eq.) en DMF (60 mL) y DIEA (2,5 mL, 14,7 mmol, 1 eq. ) . La mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 4 h. Luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL) y EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NH4C1 (2 x 50 mL) y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto esperado en forma de un sólido anaranjado (3,6 g, 77%). UPLC/MS: (MS+) 317,3, (MS-) 315,3.
Etapa b) Formación de 3- [4- (4-aminofenil)piperidin-l-il] -1,1, l-trifluoropropan-2-ol compuesto del título se obtuvo de acuerdó procedimiento descrito para el intermediario 31, etapa d) , pero a partir de 1 , 1 , 1-trifluoro-3- [4- (4-nitrofenil ) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] propan-2-ol (3,6 g; 11,4 mmol; 1,0 eq.) en forma de un sólido amarillo (3,2 g, 98%) . UPLC/MS : (MS+) 289,4.
Etapa c) Formación de 3- [4- (4-azidofenil)piperidin-l-il] -1,1, 1-trifluoropropan-2-ol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 7, etapa c) , pero a partir de 3- [4- (4-aminofenil ) piperidin-l-il] -1, 1 , 1-trifluoropropan-2-ol (500 mg; 1,84 mmol; 1,0 eq.) en forma de un aceite marrón (570 mg, 99%). UPLC/MS: (MS+) 315,4.
Intermediario 33: 1- (4-azidobenzoil) -N,N-dimetilpiperidin-4-amina El compuesto del título se obtuvo de acuerdó al procedimiento descrito para el intermediario 3, pero a partir de ácido 4-Azidobenzoico (3,0 g; 18,4 mmol; 1,0 eq.) y 4- (dimetilamino) piperidina (2,36 g; 18,4 mmol 1,0 eq.) en forma de un aceite anaranjado (3,65 g, 73%). ¾ MN (300 MHz, DMS0-d6) d 7,52 - 7,36 (m, 2H) , 7,25 - 7,09 (m, 2H) , 4,61 - 4,20 (ra, 1H) , 3,75 - 3,37 (m, 1H) , 3,14 - 2,72 (ra, 2H) , 2,45 - 2,27 (m, 1H) , 2,19 (s, 6H) , 1,94 - 1,61 (m, 2H) , 1,44 -1, 23 (m, 2H) .
Intermediario 34: l-{4- [4- (5-bromo-lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoil}-N, N-dimetilpiperidin-4-amina El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermedia io 10 pero a partir de 5-Bromo-3-etinil-lH-indazol (1,5 g; 6,8 mmol ; 1,0 eq.) y 1- (4-azidobenzoil ) -N, N-dimetilpiperidin-4-amina (1,85 g; 6,8 mmol; 1,0 eq.) en forma de un polvo amarillo (l,36g, 37%). HPLC (diag. máx.) 99,8%; Rt 3,36 min. UPLC/MS : ( S+) 496,2.
Intermediario 35; 4- (4-azidobencil) morfolina El compuesto del título se obtuvo de acuerd al procedimiento descrito para el intermediario 7, etapa c) , pero a partir de 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina (1,06 g,-5,51 mmol; 1,0 eq.) en forma de un aceite amarillo (l,21g, 100%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,4 Hz , 2H) , 3,62 - 3,49 (m, 4H) , 3,43 (s, 2H) , 2,41 - 2,23 (m, 4H) . HPLC (diag. máx.) 97,2%; Rt 1,36 min. Intermediario 36: 3-etinil-lH-indazol-5-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 1 pero a partir de lH-indazol-5-carboxilato de metilo en forma de un sólido amarillo (3,80 g; 91,11 %) . 1H R N (400 MHz, DMSO) d 13,78 (s, 1H) , 8,33-8,32 (t, J = 0,68 Hz, 1H) , 7,97-7,95 (m, 1H) , 7,70-7,67 (m,lH), 4,64 (s, 1H) , 3,87(s, 3H) .
Intermediario 37: 5- [ (3-cloro-6-oxopiridazin-l (6H) -il)metil] -3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo DIAD (0,35 mL; 1,80 mmol ; 2,3 eq.) se añadió gota a gota durante 1 min a una solución de 6-cloropiridazin-3 (2H) -ona (153 mg; 1,17 mmol; 1,5 eq.), 5- (hidroximetil) -3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo (393 mg; 0,78 mmol; 1,0 eq. ) y trifenilfosfina (430 mg; 1,64 mmol; 2,1 eq.) en DCM (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se diluyó con DCM y secuencialmente se lavó con una solución de HCl 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía flash en sílice (EtOAc: n-heptano, gradiente de 30:70 a 90:10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (316 mg, 66%) . 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6 ) d 9,62 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,75 - 7,64 (m, 3H) , 7,60 (d, J = 9,7 Hz , 1H) , 7,13 (d, J = 9,7 Hz , 1H) , 5,42 (s, 2H) , 3,64 (s, 8H) , 1,69 (s, 9H) . HPLC (diag. máx.) 98,6%; Rt 4,10 min. UPLC/MS : (MS+) 617,1, (MS-) 675,1.
Intermediario 38 : (1S, 4S) -5- (4-azidobencil) -2-oxa-5- azabiciclo [2.2.1] heptano Etapa a) Formación de (13, 43) -5- (4-nitrobencil ) -2-oxa-5- azabiciclo [2.2.1]heptano quiral El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 31, etapa c) , pero a partir de 4-nitrobenzaldehído (500 mg; 3,31 mmol ; 1,0 eq.) y (1S, S) -2-0xa-5-azabiciclo2.2. lheptano HCl (Actívate scientific, 538 mg; 3,97 mmol; l,20eq.) en forma de un aceite amarillo (843 mg, 100%) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,26 - 8,12 (m, 2H) , 7,68 - 7,50 (m, 2H) , 4,36 (brs, 1H) , 3,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 3,86 (d, J = 2,9 Hz, 2H) , 3,54 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H) , 3,47 (brs, 1H) , 2,74 (dd, J = 9,9, 1,7 Hz , 1H) , 2,42 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 1,88 - 1,78 (m, 1H) , 1,67 - 1,56 (m, 1H) . Etapa b) Formación de 4- [ (1S, 4S) -2-oxa-5- azabiciclo [2.2.1] hept-5-ilmetil] anilina quiral Una solución de (1S, 4S) -5- (4-nitrobencil) -2-oxa-5- azabiciclo [2.2.1] heptano (943 mg; 4,03 mmol; 1,0 eq.) en EtOAc (10 mL) se hidrogenó bajo 10 bares de H2 en presencia de Pd/C (humedecido, 10%, 43 mg, 0,40 mmol; 0,1 eq.) durante la noche. El crudo se filtró a través de una almohadilla de celite, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía flash en sílice (DCM : MeOH : NH4OH, 96:3:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (80 mg, 10%) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,54 - 6,44 (m, 2H) , 4,91 (s, 2H) , 4,31 (s, 1H) , 3,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 3,58 - 3,41 (m, 3H) , 3,35 (d, J = 8,1 Hz , 1H) , 2,66 (dd, J = 9,9, 1,7 Hz, 1H) , 2,34 (d, J = 10,0 Hz , 1H) , 1,74 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1H) , 1,54 (d, J = 9,5 Hz , 1H) .
Etapa c) Formación de (1S, 4S) -5- (4-azidobencil) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano guiral El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 7, etapa c) , pero a partir de 4- [ (1S , 4S) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] hept-5-ilmetil] anilina (80 mg; 0,39 mmol ; 1,0 eq.) en forma de un aceite amarillo (110 mg, 100%) . 1H RM (300 MHz, CDC13) d 7,40 - 7,30 (m, 2H) , 7,08 - 6,92 (m, 2H) , 4,43 (brs, 1H) , 4,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 3,75 (d, J = 3,5 Hz, 2H) , 3,66 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H) , 3,46 (brs, 1H) , 2,87 (dd, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H) , 2,62 - 2,54 (m, 1H) , 1,92 (dd, J = 9,8, 2,1 Hz , 1H) , 1, 84 - 1,68 (m, 1H) .
Intermediario 39 : 3- (4-azidofenil) -8-cicloh.exil-8-azabiciclo [3.2.1] octano Etapa a) Formación de 3- (4-nitrofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-8-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de l-bromo-4-nitrobenceno (2,0 g; 9,9 mmol; 1,0 eq.), 3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -8-azabiciclo [3 , 2 , 1] oct-2-en-8-carboxilato de ter-butilo (4,3 g; 12,9 mmol; l,30eq.), PdCl2(dppf) (724 mg; 0,99 mmol 0,1 eq.) y carbonato de potasio (4,1 g; 29,7 mmol; 3,0 eq.) en dioxano-1,4 (20 mL) y agua (10 raL) se calentó a 90 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. La torta se enjuagó con diclorometano, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía flash en sílice (heptano/EtOAc , gradiente de 90:10 a 80:20) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,97 g; 60 %) . 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) d: 8,17 (d, J= 9,0 Hz , 2H) , 7,69 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 6,84 (d, J= 5,3 Hz, 1H) , 4,43 (t, J= 5,3 Hz, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 2,97 (d, J= 17,5 Hz, 1H) , 2,32 (d, J= 17,5 Hz, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 1,95-1,88 (m, 2H) , 1,71-1,58 (m, 1H) , 1,37 (s, 9H) . HPLC (diag. máx . ) 89,0%; Rt %4,66 min. UPLC/MS : (MS+) 331,3.
Etapa b) Formación de 3- (4-nitrofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-eno Cloruro de hidrógeno (22 mL de una solución 4N en dioxano) se añadió a una solución de 3- (4-nitrofenil ) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-8-carboxilato de ter-butilo (1,97 g; 5,96 mmol; 1,0 eq.) en DCM (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y la fase orgánica se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (l,05g, 76 %) . 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) d 8,16 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,65 (d, J= 9,0 Hz , 2H) , 6,82 (dt, J= 6,0 Hz, 1,5 Hz , 1H) , 3,74-3,69 (m, 2H) , 2,76 (dd, J= 17,5 Hz, 4,5 Hz, 1H) , 2,17 (dd, J= 17,5 Hz , 1,5 Hz , 1H) , 1,92-1,68 (m, 3H) , 1,56-1,46 (m, 1H) . HPLC (diag. máx.) 91,7%; Rt %1,84 min . UPLC/MS : (MS+) 231,2.
Etapa c) Formación de 8-ciclohexil-3- (4-nitrofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-eno Triacetoxiborhidruro de sodio (460 mg, 2,17 mmol , 2,0 eq.) se añadió a una solución de 3- (4-nitrofenil ) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-eno (250 mg; 1,1 mmol; 1,0 eq.) y ciclohexanona (168 µ?; 1,63 mmol; 1,5 eq.) en DCE (10,00 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de lh, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó, por cromatografía flash en sílice (DCM.-MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige (220 mg, 65%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,17 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 7,68 (d, J= 8,9 Hz , 2H) , 6,68 (d, J= 5,4 Hz , 1H) , 3,79-3,68 (m, 2H) , 2,80-2,75 (m, 1H) , 2,31 (m, 1H) , 2,07-1,66 (m, 8H) , 1,52 (m, 2H) , 1,23-1,09 (m, 5H) . HPLC (diag. máx.) 100,0%; Rt %3,01 min. UPLC/MS : (MS+) 313,4.
Etapa d) Formación de 4- (8-ciclohexil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) anilina Una solución de -ciclohexil-3- (4-nitrofenil ) azabiciclo [3.2.1] oct-2-eno (230 mg; 0,74 mmol ; 1,0 eq.) en EtOH (7 mL) se pasó dos veces a 1 mL/min a través de H-Cuhe usando un cartucho de Pd/C bajo H2 lleno a 25 °C. La solución luego se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una mezcla 66:33 de los isómeros endo:exo (163 mg; 78 %) . 1H RMN (DMSO) d 6,94 (d, J= 8,3 Hz, 1,3H), 6,87 (d, J= 8,3 Hz , 0,7H), 6,48-6,45 (m, 2H) , 4,78 (bs, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 2,84-2,70 (m, 1H) , 2,19-2,07 (m, 2H) , 1,90-1,82 (m, 3H) , 1,72-1,63 (m, 5H) , 1,54-1,46 (m, 2H) , 1,40-1,33 (m, 2H) , 1,27-0,98 (m, 5H) . HPLC (diag. máx.) 65,3%; Rt %2,25 min. UPLC/MS : (MS+) 285,4.
Etapa e) Formación de 3- (4-azidofenil) -8-ciclohexil-8-azabiciclo [3.2.1] octano compuesto del título se obtuvo de acuerdo procedimiento descrito para el intermediario 7, etapa c) , pero a partir de 4- ( 8-ciclohexil-8-azabiciclo [3 , 2 , 1] oct-3- il) anilina (175 mg; 0,62 mmol ; 1,0 eq.) en forma de una mezcla 66:33 de isómeros endo:exo (140 mg, 73%) . 1H R Ñ (300 MHz, DMSO-d6) : d 7,37 (d, J= 8,5 Hz, 1,3H), 7,30 (d, J= 8,5 Hz, 0,7H), 7,05- 7,00 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) , 3,00-2,89 (m, 1H) , 2,28-2,19 (m, 2H) , 1,95-1,85 (m, 3H) , 1,72 (m, 5H) , 1,59-1,49 (m, 2H) , 1,39-1,35 (m, 2H) , 1,28-1,11 (m, 5H) . HPLC (diag. máx.) 91,8%; Rt %3,08 min. UPLC/MS : (MS+) 311,4.
Intermediario 40: 1- (4-metoxibencil) -3-fl- [4- (morfolin-4- ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol-5-ol Etapa a) Formación de 5-bromo-l- (4-metoxibencil) -3- {l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -lH-1,2, 3-fcr-iazol-4-il}-lH-indazol Cloruro de 4-metoxibencilo (1,13 mL; 8,27 mmol; 1,5 eq.) se añadió gota a gota a una solución de {4- [4- (5-Bromo-lH- indazol-3-il ) - [1, 2 , 3] triazol-l-il] -fenil } -morfolin-4-il- metanona (2,5 g; 5,5 mmol; 1,0 eq.) y KOH (0,34 g; 6,07 mmol; 1,1 eq.) en acetona (75 mL) y DMF (25 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se diluyó con una solución 0,1 N de HC1 y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía flash en sílice (DCM :MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite anaranjado (4,lg, 100%). UPLC/MS : (MS+) 573,0.
Etapa b) Formación de 1- (4-metoxibencil) -3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il } -5- (4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indazol Una mezcla de 5-bromo-l- (4-metoxibencil ) -3- { 1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il }-lH-indazol (200 mg; 0,35 mmol; 1,0 eq.), bis- (pinacolato) diboro (133 mg; 0,52 mmol ; 1,5 eq.), acetato de potasio (103 mg; 1,05 mmol; 3,0 eq.) y PdCl2(dppf) (25 mg, 0,03 mmol, 0,1 eq.) en dioxano (5 itiL) se calentó durante la noche en un tubo sellado a 90 °C. El solvente se eliminó luego a presión reducida y el crudo se purificó por cromatografía flash en sílice (DCM:MeOH) para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (220 mg, 100%). UPLC/MS: (MS+) 624,2. ! Etapa c) Formación de 1- (4-metoxibencil ) -3- {1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il } -lH-indazol-5-ol Una solución de 1- (4-metoxibencil) -3- {l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il } -5- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indazol (239 mg; 0,39 mmol; 1,0 eq.) e hidrógeno peróxido (52 mg, 1,54 mmol, 4 eq. ) en EtOAc (4,8 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente . El solvente se eliminó a presión reducida y el crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (135 mg, 69%). UPLC/MS : (MS+) 511,1.
Intermediario 41; [3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1,2,3-triazol-4-il}-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-indazol-5-il]metanol Etapa a) Formación de 3-etinil-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-indazol-5-carboxilato de metilo PTSA (0,99 g; 5,77 mmol; 0,11 eq.) se añadió á una solución de éster metílico del ácido 3-etinil-lH-indazol-5-carboxílico (10,1 g; 50,2 mmol; 1,0 eq.) y 3 , 4-dihidro-2H-pirano (10,5 mL; 116 mmol; 2,3 eq.) en DME (100 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, luego se enfrió y se concentró. El residuo se redisolvió en DCM y se lavó secuencialmente con soluciones saturadas de NaHC03 y NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El crudo se trituró con Et20 para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. (7,9 g; 54 %) . 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6 ) d 8,33 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H) , 8,05 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H) , 7,94 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H) , 5,96 (dd, J = 9,5, 2,4 Hz , 1H) , 4,75 (s, 1H) , 3,95 - 3,84 (m, 4H) , 3,82 - 3,70 (m, 1H) , 2,43 - 2,26 (m, 1H) , 2,09 - 1,94 (m, 2H) , 1,84 - 1,65 (m, 1H) , 1,65 -1,50 (m, 2H) . HPLC (diag. máx.) 98,4%; Rt %3 , 92 min. UPLC/MS : (MS+) 201,2.
Etapa b) Formación de ácido 3-etinil-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -lH-indazol-5-carboxílico El hidróxido de sodio (100 mL; 5,0 M; 500 mmol; 18,1 eq.) se añadió en una porción a una solución de 3-etinil-l- ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -lH-indazol-5-carboxilato de metilo (7,9 g; 27,7 mmol; 1,0 eq.) en DMF (100 mL) y MeOH (100 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante lh, luego se vertió en una solución de HCl 1 N ( H 1) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El sólido marrón obtenido se trituró con MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido rojo (4,83g, 65%) . 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) d 13,09 (s, 1H) , 8,35 - 8,28 (m, 1H) , 8,04 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 8,9, 0,6 Hz , 1H) , 5,95 (dd, J = 9,5, 2,3 Hz, 1H) , 4,73 (s, 1H) , 3,94 - 3,84 (m, 1H) , 3,83 - 3,69 (m, 1H) , 2,43 - 2,27 (m, 1H) , 2,09 - 1,93 (m, 2H) , 1,83 -1,65 (m, 1H) , 1,64 - 1,52 (m, 2H) . HPLC (diag. máx.) 99,5%; Rt %3,17 min. UPLC/MS : (MS-) 269,3.
Etapa c) Formación de [3-etinil-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-5-il] etanol BOP (3,18 g; 7,19 mmol ; 1,20 eq.) se añadió a una solución de ácido 3-etinil-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-indazol-5-carboxílico (1,97 g; 5,97 mmol; 1,0 eq.) en DIEA (7 mL; 41,2 mmol; 6,9 eq.) y THF (350 mL) . Después de 1 h, DMA (100 mL) se añadió en una porción seguido de borhidruro de sodio (0,70 g; 18,5 mmol; 3,1 eq.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con HC1 1 N, soluciones saturadas de NaHC03 y NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía flash en sílice (EtOAc: n-heptano, gradiente de 10:90 a 50:50) dio el compuesto del título en forma de un aceite claro (1,26 g; 78,2 %),ÍH RM (300 MHz, DMSO-d6) d 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 0,6 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H) , 5,87 (dd, J = 9,5, 2,3 Hz, 1H) , 5,29 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 4,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 4,58 (s, 1H) , 3,93 - 3,82 (m, 1H) , 3,80 - 3,68 (m, 1H) , 2,44 - 2,27 (m, 1H) , 2,08 - 1,91 (m, 2H) , 1,83 - 1,64 (m, 1H) , 1,63 - 1,51 (m, 2H) . HPLC (diag. máx.) 95,2%; Rt %2,78 min. UPLC/MS : (MS+) 257,2.
Etapa d) Formación de [3- {1- [4- ( orfolin-4- ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il }-l- (tetrahidro-2H- piran-2-il) -lH-indazol-5-il] metanol El compuesto del título se obtuvo de acuerdó al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de [3-etinil-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-indazol- 5-il]metanol (1,39 g; 5,42 mmol; 1,0 eq.) y 4-(4- azidobenzoil ) morfolina (1,89 g; 8,14 mmol; 1,5 eq) en forma de un sólido amarillo (l,87g, 71%) . 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 9,41 (s, 1?) , 8,33 (d, J = 0,6 Hz, 1H) , 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,47 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz , 1H) , 5,98 - 5,90 (m, 1H) , 5,31 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,67 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,98 - 3,89 (m, 1H) , 3,85 - 3,73 (ra, 1H) , 3,71 - 3,36 (m, 8H) , 2,59 - 2,42 (m, 1H) , 2,15 - 1,97 (m, 2H) , 1,88 - 1,71 (m, 1H) , 1,68 -1,51 (m, 2H) . HPLC (diag. máx.) 92,9%; Rt %2,99 min. UPLC/MS : (MS+) 489,5.
Ejemplo 1; 3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de 4- (4-azidobenzoil) morfolina (710 mg; 3,1 mmol ; 1,0 eq.) y 3-etinil-lH-indazol (435 mg; 3,1 mmol; 1,0 eq.) . Después de la purificación por HPLC preparativa, se obtuvo en forma de un sólido blanco. *H RMN (300 Mz , DMS0-d6) d: 13,39 (brs, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,37 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H) , 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,62 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H) , 7,48-7,42 (m, 1H) , 7,29-7,24 (m, 1H) , 3 , 64 (m, 6H) , 3,41 (m, 2H) . HPLC (condición A) : Rt 2,90 min (pureza del 99,3%) . MS (ESI+) : 375,2, MS (ESI-) : 373,2.
Ejemplo 2; 3- [1- (4-{ [3- (pirrolidin-l-ilmetil) piperidin-1-il] carbonil)fenil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il] -lH-indazol El compuesto del título se preparó de acuerdo para el proceso descrito para el intermediario 10, pero a partir de 1-(4-azidobenzoil) -3- (pirrolidin-l-ilmetil ) piperidina (420 mg; 1,34 mmol; 1,0 eq.) y 3-etinil-lH-indazol (190 mg; 1,34 mmol; 1,0 eq. ) . Después de la purificación por HPLC preparativa, se obtuvo en forma de una sal de ácido fórmico. La sal se solubilizó en DCM y se lavó con una solución saturada de NaHC03 ten salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El aceite resultante se suspendió en EtOH, y se concentró hasta sequedad para obtener el compuesto del título en forma de un polvo amarillo. """H RM (300 Mz, DMS0-d6) d: 13,37 (s, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 8,7 Hz , 2H) , 7,61 (m, 3H) , 7,43 (m, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 4,48 (m, 0,4H), 4,25 (m, 0,6H), 3,70 (m, 0,6H), 3,52 (m, 0,4H), 3,04 (m, 0',4H), 2,91 (m, 0,6H), 2,74 (m, 0,4H), 2,20-2,43 (m, 4H) , 2,02 (m, 0,6H), 1,69 (m, 6H) , 1,48 (m, 4H) , 1,20 (m, 1H) . HPLC (condición A): Rt 2,69 min (pureza del 99,9%). MS (ESI+) : 456,4, MS (ESI-) : 454,5.
Ejemplo 3: N-f [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il] metil)-4- [4- (5-metil-lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de 4-azido-N- { [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il] metil }benzamida (158 mg ; 0,58 mmol; 1,0 eq.) y 3-etinil-5-metil-lH-indazol (90 mg; 0,58 mmol; 1,0 eq.) . Después de la purificación por HPLC preparativa, se obtuvo en forma de un polvo blanco. XH RMN (300 Mz, DMSO-d6) d: 13,36 (brs, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 8,2-8,07 (m, 5H) , 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz , 1H) , 3,50-3,41 (m, 1H) , 3,16-3,03 (m, 2H) , 2,93-2,81 (m, 1H) , 2,70-2,59 (m, 1H) , 2,37-2,26 (m, 1H) , 2,16 (dd, J = 16,8, 8,6 Hz , 1H) , 1,88-1,78 (m, 1H) , 1,71-1,57 (m, 3H) , 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . HPLC (condición B) : Rt 1,61 min (pureza del 95,0%) . MS (ESI+) : 430,4, MS (ESI-) : 428,4.
Ejemplo 4; N-f [ (2S) -l-etilpirrolidin-2-il] metil}-4- [4- (5-metil-lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benz mida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de 4-azido-N-{ [ (2S) -l-etilpirrolidin-2-il]metil}benzamida (197 mg; 0,58 mmol; 1,0 eq.) y 3-etinil-5-metil-lH-indazol (90 mg; 0,58 mmol; 1,0 eq.). Después de la purificación por HPLC preparativa, se obtuvo en forma de un polvo blanco. XK RM (300 Mz, DMS0-d6) : d: 13,28 (brs, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 8,20-8,07 (m, 5H) , 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,28 (dd, J= 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H) , 3,50-3,41 (m, 1H) , 3,15-3,01 (m, 2H) , 2,92-2,80 (m, 1H) , 2,65-2,58 (m, 1H) , 2,35-2,24 (m, 1H) , 2,13 (dd, J = 16,8 Hz, 8,6 Hz, 1H) , 1,86-1,77 (m, 1H) , 1,71-1,57 (m, 3H) , 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . HPLC (condición A) : Rt 2,81 min (pureza del 100,0%) . MS (ESI+) : 430,4, MS (ESI-) : 428,4.
Ejemplo 5; 3-fl- [1- (2-piridin-4-iletil) -lH-pirazol-4-il] -1H-1,2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de 4- [2- (4-azido-lH-pirazol-l-il) etil] piridina (136 mg; 0,63 mmol ; 1,0 eq.) y 3-et inil-lH-indazol (90 mg; 0,63 mmol; 1,0 eq. ) . Después de la purificación por HPLC preparativa, se obtuvo en forma de un polvo beige. ¾ R N (300 Mz, DMS0-d6) : 13,32 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 8,48-8,46 (m, 3H) , 8,32 (d, J = 8,2 Hz , 1H) , 8,11 (d, J = 0,6 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,43 (ddd, J = 8,0, 5,8, 1,0 Hz, 1H) , 7,27-7,22 (m, 3H) , 4,52 (t, J = 7,1 Hz , 2H) , 3,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H) . HPLC (condición A) : Rt 2,12 min (pureza del 100,0%) . MS (ESI+) : 357,2, MS (ESI-) : 355,2.
Ejemplo 6: 5-metil-3-(l- [4- (pirrolidin-l-ilmetil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol El cianoborhidruro de sodio (166 mg; 2,64 mmol 4,0 eq.) se añadió a una solución de 4- [4- (5-metil-lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzaldehído (200 mg; 0,66 mmol; 1,0 eq.) y pirrolidina (1,64 mL; 19,8 mmol; 30 eq.) en DMA (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 12h, como no se detectó producto, se añadió borhidruro de sodio (100 mg; 2,64 mmol; 4,0 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se neutralizó con agua y se extrajo con EtOAc (dos veces) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC preparativa dio como resultado el compuesto del título en forma de una sal de ácido fórmico. Se disolvió en MeOH y se pasó a través de un cartucho SPE-NH2. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron hasta sequedad para dar una goma amarilla, que se sonicó dos veces en 3 mL de Et2Ü. La suspensión obtenida se concentró, luego se secó durante la noche a alto vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) d: 13,245 (brs, 1H) , 9,26 (s, 1H) , 8,14-8,13 (m, 1H) , 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,5 Hz , 1H) , 7,27 (dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H) , 3,67 (s, 2H) , 2,49-2,45 (m, 7H) , 1,74-1,70 (m, 4H) . HPLC (condición A) : Rt 2,63 min (pureza del 99,5%) . MS (ESI+ ) : 359,2, MS (ESI-) : 357,3.
Ejemplo 7: 5-metil-3-{l- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo, de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 6, pero a partir de 4- [4- (5-metil-lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzaldehído (200 mg; 0,66 mmol ; 1,0 eq.) y morfolina (1,7 mL; 19,8 mmol; 30 eq.) en forma de un sólido beige . 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) d: 13,23 (brs, 1H) , 9,26 (s, 1H) , 8,14-8,13 (m, 1H) , 8,01(d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J= 8,5, 1,5 Hz, 1H) , 3,60 (t, J = 4,5 Hz , 4H) , 3,56 (s, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,40 (t, J = 4,5 Hz , 4H) . HPLC (condición A): Rt 2,54 min (pureza del 98,6%). MS (ESI+) : 375,2, MS (ESI-) : 373,3.
Ejemplo 8: N-metil-l-{4- [4- (5-metil-lH-indazol-3-il) -1H-1,2, 3-triazol-l-il] feniljmetanamina El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 6, pero a partir de 4- [4- (5-metil-lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzaldehído (200 mg; 0,66 mmol; 1,0 eq.) y metilamina (6,6 mL de una solución 2,00 M en THF; 13,2 mmol; 20 eq.) en forma de un sólido blanco. XH RMN (300 Mz, DMS0-d6) d: 13,25 (brs, 1H) , 9,27 (s, 1H) , 8,28 (brs, 1H) , 8,14-8,13 (m, 1H) , 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H) , 3,87 (s, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) . HPLC (condición A) : Rt 2,45 min (pureza del 98,4%) . MS (ESI+) : 319,1, MS (ESI-) : 317,2.
Ejemplo 9j 5-metil-3- (l-{4- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] £enil}-lH-l, 2 , 3-triazol-4-il) -lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 6, pero a partir de 4- [4- (5-metil-lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzaldehído (200 mg; 0,66 mmol ; 1,0 eq.) y metilpiperazina (2,2 mL; 19,8 mmol; 30 eq.) en forma de un sólido beige. 1H RM (DMS0-d6) d: 13,21 (brs, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 8,14-8,13 (m, 1H) , 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H) , 3,55 (s, 2H) , 2,47 (s, 3H), 2,40-2,34 (m, 8H) , 2,16 (s, 3H) . HPLC (condición A) : Rt 2,29 min (pureza del 90,9%) . MS (ESI+) : 388,3, MS (ESI-) : 386,4.
Ejemplo 10: N,N-dimetil-l-{4- [4- (5-metil-lH-indazol-3-il) -1H-1,2, 3-triazol-l-il] feniljmetanamina El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 6, pero a partir de 4- [4- (5-me il-lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] benzaldehído (180 mg; 0,59 mmol ; 1,0 eq. ) y dimetilamina (8,9 mL de una solución 2 M en THF; 17,8 mmol; 30 eq. ) en forma de un sólido beige. XH RMN (300 Mz , DMSO-d6) d: 13,23 (brs, 1H) , 9,27 (s, 1H) , 8,14 (m, 1H) , 8,01(d, J = 8,6 Hz , 2H) , 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 7,27 (d, J = 8,6 Hz , 1,5 Hz, 1H) , 3,48 (s, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 2,19 (s, 6H) . HPLC (condición A): Rt 2,53 min (pureza del 97,3%). MS (ESI+) : 333 ,2, MS (ESI-) : 331, 3.
Ejemplo 11: 5-metil-3-{l- [4- (piperazin-l-ilmetil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol Triacetoxiborhidruro de sodio (279 mg; 1,32 mmol; 2,0 eq.) se añadió a una solución de 1-piperazincarboxilato de ter-butilo (1,22 g; 6,59 mmol; 10 eq.) y 4- [4- (5-metil-lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] benzaldehído (200 mg; 0,66 mmol; 1,0 eq.) en DMA (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Triacetoxiborhidruro de sodio (279 mg; 1,32 mmol; 2,0 eq.) y ácido acético glacial (75,42 µ? ; 1,32 mmol; 2,00 eq.), luego cianoborhidruro de sodio (83 mcf; 1,32 mmol ; 2. eq.) se añadieron para completar la reacción que se neutralizó con agua y se extrajo con EtOAc (dos veces) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La goma resultante se agitó a temperatura ambiente en una solución de HC1 en dioxano (5 mL, 4N) durante 2 horas.
La mezcla de reacción se alcalinizó hasta pH = 9-10 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa dio como resultado el compuesto del título en forma de una sal de ácido fórmico. Se disolvió en MeOH y se pasó a través de un cartucho SPE-NH2. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron hasta sequedad para dar una goma amarilla, que se sonicó dos veces en 3 mL de Et20. La suspensión obtenida se concentró, luego se , secó durante la noche a alto vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige. 1H RMN (300 Mz, DMS0-d6) d: 13,23 (brs, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 8,14-8,13 (m, 1H) , 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,28 (dd, J = 8,5 Hz , 1,5 Hz, 1H) , 3,52 (s, 2H) , 2,72-2,69 (m, 4H) , 2,487 (s, 3H) , 2,32-2,30 (m, 4H) . HPLC (condición A): Rt 2,22 min (pureza del 95,4%). MS (ESI+ ) : 374, 3, MS (ESI-) : 372, 3.
Ejemplo 12: l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] fenil)metanamina Etapa a) Formación de {4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2, 3-triazol-l-il benciljcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de 4-azidobencil) carbamato de ter-butilo (preparado tal como se describió en Organic Letters (2003), 5(14), 2571-2572,; 1,12 g; 4,51 mmol ; 1,0 eq.) y 3-etinil-lH-indazol (641 mg; 4,51 mmol; 1,0 eq.) en forma de un polvo blanco. H RMN (DMS0-d6) d 13,35 (brs, 1H) , 9,28 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 8,2, 1H) , 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,54-7,41 (m, 4H) , 7,28-7,20 (m, 1H) , 4,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,41 (s, 9H) . HPLC (condición A): Rt 3,95 min (pureza del 95,1%). MS (ESI+) : 391,3, MS (ESI-) : 389,3.
Etapa b) Formación de clorhidrato de l-{4- [4- (lH-indazól-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] fenil} etanamina .
Una solución de {4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3- triazol-l-il] bencil}carbamato de ter-butilo (1,17 g; 3,00 ramol ; 1,0 eq.) en solución de HCl en 1,4-dioxano (7,5 mL, 4N) se agitó a temperatura ambiente. Después de 48h, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad para dar un sólido pegajoso, que se sonicó en una mezcla 1:1 de DCM/MeOH. La suspensión obtenida se concentró hasta sequedad para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige (967 mg, 98%). HPLC (condición A): Rt 2,08 min (pureza del 95,3%). MS (ESI+ ) : 291,1, MS (ESI-) : 289,2. La purificación por. HPLC preparativa de 50 mg de este crudo dio como resultado una muestra pura (35 mg) : XH MN (300 Mz, DMSO-d6) d: 13,40 (brs, 1H) , 9,33 (s, 1H) , 8,36 (dt, J = 8,2 Hz, J= 1,0 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,68 (d, J = 8,5 Hz , 2H) , 7,62 (dt, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 7,47-7,42 (m, 1H) , 7,29-7,24 (m, ; 1H) , 4,02 (s, 2H) . HPLC (condición A): Rt 2,06 min (pureza del 97,5%). MS (ESI+) : 291,1, MS (ESI-) : 289,1.
Ejemplo 13; N-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l- il] bencil}ciclopentancarboxamida TBTU (185 mg; 0,58 mmol ; 1,3 eq.) se añadió a una solución fría (0 °C) de ácido ciclopentancarboxílico (53 µ?; 0,49 mmol; 1,1 eq.) en DMF (2,9 mL) . Después de 10 min, se añadió una solución de l-{4- [4- ( lH-indazol-3-il ) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] fenil }metanamina (145 mg; 0,44 mmol; 1,0 eq.) y DIEA (174 µ? ; 1,02 mmol; 2,3 eq.) en DMF (2,9 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. DCM se añadió y la mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de NH4C1 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco. XH RMN (300 Mz, DMSO-d6) d: 13,36 (brs, 1H) , 9,28 (s, 1H) , 8,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 8,36 (dt, J = 8,2 Hz , 1,0 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,60 (dt, J = 8,2 Hz , 1,0 Hz, 1H) , 7,49-7,41 (m, 3H) ; 7,28-7,23 (m, 1H) , 4,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,70-2,59 (m, 1H) , 1,84-1,49 (m, 8H) . HPLC (condición A): Rt 3,59 min (pureza del 97,6%). MS (ESI+ ) : 387,3, MS (ESI-) : 385, 4.
Ejemplo 14: N-(4- [4- ( lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-1-il] bencil}acetamida A una solución de 1- { 4- [4- ( lH-indazol-3-il ) -1H-1 , 2 , 3- triazol-l-il] fenil }metanamina (190 mg; 0,58 mmol; 1,0 eq.) y TEA (242 µ?; 1,74 mmol; 3,0 eq.) en DMF (3,8 mL) se añadió cloruro de acetilo (46 µ?; 0,70 mmol; 1,2 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido blanco. ¾ RMN (300 Mz, DMSO) d: 13,36 (brs, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 8,36 (dt, J = 8,0 Hz, J= 1,0 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,60 (dt, J = 8,4 Hz, J = 1,0 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,47-7,41 (m, 1H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 4,34 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 1,90 (s, 3H) . HPLC (condición A) : t 2,81 min (pureza del 97,7%) . MS (ESI+) : 333,2, S (ESI-) : 331,2.
Ejemplo 15: N-(4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l- il] bencil}isonicotinamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 14, pero a partir de l-{4-[4- (lH-indazol-3-il) -lH-1, 2 , 3-triazol-l-il] fenil }metanamina (190 mg; 0,58 mmol; 1,0 eq.) y clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo (124. mg; 0,70 mmol; 1,2 eq.) en forma de un sólido blanco. t? RMN (300Mz, DMSO) : 13,36 (brs, 1H) , 9,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 8,77-8,75 (m, 2H) , 8,36 (dt, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 8,6 Hz , 2H) , 7,84-7,82 (m, 2H) , 7,62-7,52 (m, 3H) , 7,46-7,41 (m, 1H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H) . HPLC (condición A): Rt 2,49 min (pureza del 100,0%). MS (ESI+ ) : 396,3, MS (ESI-) : 394,3.
Ejemplo 16: N-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] bencil}-2-morfolin-4-ilacetamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 13, pero a partir de l-{4-[4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] fenil }metanamina : (150 mg; 0,46 mmol; 1,0 eq.) y ácido 4-morfolinoacético (Matrix scientific, 73 mg; 0,50 mmol; 1,1 eq.) en forma de un sólido blanco. XH RMN (300 Mz, DMSO-d6) : 13,36 (brs, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 8,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,47-7,41 (m, 1H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 4,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,63 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,01 (s, 2H) , 2,45 (t, J = 4,6 Hz, 4H) . HPLC (condición A): Rt 2,50 min (pureza del 99,6%). MS (ESI+) : 418,4, MS (ESI-) : 416,5.
Ejemplo 17; N-(4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] bencil} tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 14, pero a partir de 1-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2,3-triazol-l-il] fenil }metanamina (190 mg; 0,58 mmol; 1,0 eq.) y cloruro de tetrahidro-2H— i r n—4—ca boni 1o (104 mg ; 0, 70 mmol; 1,2 eq . ) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 Mz, DMS0-d6) d: 13,36 (brs, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 8,45 (t, J= 6,0 Hz, 1H) , 8,35 (dt, J= 8,1 Hz , 1,0Hz, 1H) , 8,00 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,61 (dt, J = 8,5 Hz, 1,0 HZ, 1H) , 7,49-7,71 (m, 3H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 4,36 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,91-3,85 (m, 2H) , 3,36-3,28 (m, 2H) , 2,46p·2,39 (m, 1H) , 1,67-1,59 (m, 4H) . HPLC (condición A) : Rt 2,93 min (pureza del 98,9%) . MS (ESI+) : 403,3, MS (ESI-) : 401, 3.
Ejemplo 18; 3-{l- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol COMU (151 rag; 0,41 mmol ; 1,3 eq.) se añadió en una solución de ácido {4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] fenil } acético (100 mg; 0,31 mmol; 1,0 eq.) y DIEA (69 µ? ; 0,41 mmol; 1,3 eq.) en DMF (4 mL) . Después de 1-2 min, se añadió morfolina (33 µ? ; 0,38 mmol; 1,2 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. EtOAc se añadió y la mezcla de reacción se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se secó sobré sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H R N (300 Mz, DMS0-d6) d: 13,36 (brs, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,49-7,41 (m, 3H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 3,84 (s, 2H) , 3,58-3,55 (m, 6H) , 3,49-3,46 (m, 2H) . HPLC (condición A): Rt 2,97 min (pureza del 98,8%). MS (ESI+) : 389,3, MS(ESI-): 387,3.
Ejemplo 19: 3-{l- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il)-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 18, pero a partir de ácido {4-[4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] fenil }acético (120 mg; 0,33 mmol 1,0 eq.) y pirrolidina (37 µ?; 0,45 mmol; 1,2 eq.) en forma de un sólido beige. ¾ R N (300 Mz, DMSO-d6) d: 13,35 (brs, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,49-7,42 (m, 3H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 3,74 (s, 2H) , 3,52 (t, J = 6,7 Hz,: 2H) , 3,32 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 1,90 (quint., J = 6,7 Hz, 2H) , 1,78 (quint., J = 6,7 Hz, 2H) . HPLC (condición A): Rt 3,29 min (pureza del 94,3%). MS (ESI+) : 373,25, MS (ESI-) : 371,3.
Ejemplo 20; 3- [1- (6-morfolin-4-ilpiridin-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il] -lH-indazol Una suspensión de 3- [1- (6-cloropiridin-3-il) -1H-1, 2 , 3- triazol-4-il] -lH-indazol (13 mg; 0,04 ramol ; 1,0 eq.) en morfolina (0,5 mL) se calentó en microondas a 120 °C durante 4,5 h. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con Et20 y se secó al vacío a 50 °C para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige. XH RMN (DMS0-d6) d: 13,33 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 8,74 (d, J = 2,8 Hz , 1H) , 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,16 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,23 (m, 1H) , 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 3,72 (m, 4H) , 3,55 (m, 4H) . HPLC (condición A): Rt 3,21 min (pureza del 97,3%) . MS (ESI+) : 348,3, MS (ESI-) : 346,3.
Ejemplo 21: 3-(4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l- il] fenil -N, N-dimebilpropanamida TBTU (188 mg; 0,58 mmol ; 1,3 eq.) se añadió a una solución fría (0 °C) de ácido 3- {4- [4- ( lH-indazol-3-il ) -1H- 1 , 2 , 3-triazol-l-il] fenil }propanoico (150 mg; 0,45 mmol; 1,0 eq.) y DIEA (176 µ? ; 1,03 mmol; 2,3 eq.) en DMF (3 mL) . Después de 10 min, se añadió dimetilamina (270 µ? de a 2,00 M en THF; 0,54 mmol; 1,20 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró y se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título en forma de un sólido marrón. 1H RMN (300 Mz, DMSO-d6) d: 13,34 (brs, 1H) , 9,26 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,62-7,59 (m, 1H) , 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,46-7,41 (m, 1H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 2,96 (s, 3H) , 2,93-2,88 (m, 2H) , 2,83 (s, 3H) , 2,70-2,65 (m, 2H) . HPLC (condición A): Rt 3,23 min (pureza del 92,2%). MS (ESI+) : 361,3, MS (ESI-) : 359,3.
Ejemplo 22; 3-(l- [4- (3-morfolin-4-il-3-oxopropil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 21, pero a partir de ácido 3-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] fenil }propanóico (150 mg; 0,45 mmol; 1,0 eq.) y morfolina (47 µ?; 0,54 mmol; 1,2 eq.) en forma de un sólido marrón. 1H RMN (300 Mz, DMS0-d6) d: 13,35 (brs, 1H) , 9,27 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 8,21 Hz , 1H) , 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,60 (dt, J = 8,5 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,47-7,41 (m, 1H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 3,54-3,51 (m, 4H) , 3,46-3,43 (m, 4H) , 2,95-2,90 (m, 2H) , 2,73-2,68 (m, 2H) . HPLC (condición A): Rt 3,14 min (pureza del 98,2%). MS (ESI+) : 403,3, MS (ESI-): 401,5.
Ejemplo 23; 3-{l- [4- (3-oxo-3-pirrolidin-l-ilpropil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il)-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 13, pero a partir de ácido 3-{4-[4-(lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] fenil}propanoico (150 mg; 0,45 mmol; 1,0 eq. ) y pirrolidina (45 µ?; 0,54 mmol; 1,2 eq.) en forma de un sólido beige. ¾ RMN (300 Mz, D S0-d6) d: 13,35 (brs, 1H) , 9,27 (s, 1H) , 8,35 (dt, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,61 (dt, J = 8,5 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46-7,41 (m, 1H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 3,38 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 3,29 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,89-1,71 (m, 4H) . HPLC (condición A): Rt 3,49 min (pureza del 99,3%). MS (ESI+) : 387,3, MS (ESI-) : 385,4.
Ejemplo 24 ; 3- (l-(4- [3- (4-metilpiperazin-l-il) -3-oxopropil] £enil}-lH-l, 2 , 3-triazol-4-il) -lH-indazol compuesto del título se obtuvo de acuerdo con proceso descrito por el ejemplo 13, pero a partir de ácido 3-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] fenil }propanoico (150 rag; 0,45 mmol ; 1,0 eq . ) , 1-metilpiperazina (60 µ? ; 0,54 mmol; 1,2 eq.) en forma de un sólido beige. XH R N (300 Mz, DMSO-d6) d: 13,35 (brs, 1H) , 9,27 (s, 1H) , 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,46-7,41 (m, 1H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 3,43 (m, 4H) , 2,94-2,89 (m, 2H) , 2,72-2,67 (m, 2H) , 2,27 (m, 4H) , 2,18 (s, 3H) . HPLC (condición A): Rt 2,45 min (pureza del 99,5%). MS (ESI+) : 416,4, MS (ESI-) : 414,4.
Ejemplo 25; 4- [4- ( lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] -2-metoxi-N,N-dimetilbenzamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 13, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] -2-metoxibenzoico (70 mg; 0,21 mmol; 1,0 eq.) y dimetilamina (156 µ? de una solución 2,0 M en THF; 0,31 mmol; 1,5 eq . ) en forma de un sólido pegajoso blanco. XH RMN (300 Mz , DMS0-d6) d: 13,39 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,1 Hz , 1H) , 7,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J = 8,1 Hz, 1,9 Hz , 1H) , 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,48-7,41 (m, 2H) , 7,27 (ddd, J = 8,4, 6,8, 0,7 Hz, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 3,02 (s, 3H) , 2,82 (s, 3H) . HPLC (condición A) : Rt 3,05 min (pureza del 99,7%) . MS (ÉSI+ ) : 363 , 2 , MS (ESI-) : 361,3.
Ejemplo 26: l-(4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l- il] benzoil}pirrolidin-3-ol Una solución de TBTU (137 mg; 0,33 mmol; 1,3 eq.) y ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3 -triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) en DMF (2 mL) se agitó durante lh a temperatura ambiente antes de la adición de DIEA (111 µ?; 0,66 mmol; 2,0 eq.) y 3-pirrolidinol (43 mg; 0,49 mmoL; 1,5 eq.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (300 Mz, DMS0-d6) d 13,38 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 8,7 Hz , 2H) , 7,78 (dd, J = 3,2, 8,6 Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,51-7,39 (m, 1H) , 7,27 (t, J" = 7,1 Hz, 1H) , 4,32 (brd, J" = 26,0 Hz, 1H) , 3,76-3,54 (m, 2H) , 3,54-3,20 (m, 3H) , 2,06-1,75 (m, 2H) . HPLC (condición A) : Rt 2,58 min (pureza del 96,7%). MS (ESI+ ) : 375, 2, MS (ESI-) : 373, 2.
Ejemplo 27; l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoil}-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol ; 1,0 eq.) y 3-dimetilaminopirrolidina (56 mg, 0,49, 1,5 eq.). La purificación por cromatografía flash en sílice (DCM : MeOH : NH40H , gradiente de 100:0:0 a 90:10:0,1) dio como resultado el compuesto del título en forma de un polvo amarillo. XH RMN (300 z , DMSO-d6) d 13,37 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 8,3 Hz , 2H) , 7,83-7,72 (m, 2H) , 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,53-7,36 (m, 1H) , 7,33-7,19 (m, 1H) , 3,77-3,18 (m, 5H) , 2,78-2,60 (m, 1H) , 2,24-1,92 (m, 6H) , 1,82-1,69 (m, 1H) . HPLC (condición A): Rt 2,20 min (pureza del 90,1 %) . MS (ESI+) : 402,3, MS (ESI-) : 400, 3.
Ejemplo 28; (l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoil}piperidin-4-il) metanol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4-[4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol ; 1,0 eq.) y 4-piperinilmetanol (Alfa Aesar, 57 mg, 0,49 mmol, 1,5 eq.) . La purificación por cromatografía flash en sílice (DCM : MeOH : H40H, gradiente de 100:0:0 a 90:10:0,1) dio como resultado el compuesto del título en forma de un polvo beige. ?? RMN (300 Mz, DMSO-d6) d 13,37 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,67-7,56 (m, 3H) , 7,50-7,38 (m, 1H) , 7,31-7,19 (m, 1H) , 4,52 (t, J" = 5,1 Hz, 1H) , 3,71-3,52 (m, 1H) , 3,39-3,22 (m, 2H) , 1,92 -1,51 (m, 4H) , 1,30-1,01 (m, 4H) . HPLC (condición A) : Rt 2,84 min (pureza del 91,8 %) . MS (ESI+) : 403,3, MS (ESI-) : 401,2.
Ejemplo 29; 1- (l-(4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] benzoil}piperidin-3-il) -N, N-dimetilmetanamina El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -lH-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y N-Dimetil-l-piperidin-3-ilmetanamina (Matrix scientific, 70 mg, 0,49, 1,5 eq.) . La purificación por cromatografía flash en sílice (DCM :MeOH :NH40H, gradiente de 100:0:0 a 90:10:0,1) dio como resultado el compuesto del título en forma de un polvo amarillo. 1H RM (300 Mz, DMSO-d6) d 13,37 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 8,1 Hz , 1H) , 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7 , 70-7 , 56 (ra, 3H) , 7,50-7,36 (m, 1H) , 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 3,31 (s, 6H) , 2,45-1,90 (ra, 6H) , 1,89-1,32 (m, 4H) , 1,31-1,08 (m, 1H) . HPLC (condición A): Rt 2,43 min (pureza del 96,2 %) . MS (ESI+) : 430,4, S (ESI-) : 428, 3.
Ejemplo 30: l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazbl-l-il] benzoil)piperidin-3-ol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y 3-hidroxipiperidina (50 mg, 0,49, 1,5 eq.) . El crudo obtenido se suspendió en acetonitrilo, se filtró y se secó para obtener el compuesto del título en forma de un polvo beige. XH RMN (300 Mz, DMSO-d6) d 13,38 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 7,9 Hz , 1H) , 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,75-7,57 (m, 3H) , 7,51-7,39 (m, 1H) , 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,10-4,81 (m, 1H) , 4,21 (brs, 0,5H) , 3,77 (brs, 0,5H), 3,62-3,37 (m, 1H) , 3,09 (brs, 1H) , 2,01-1,26 (m, 6H) . HPLC (condición A) : Rt 2,79 min (pureza del 93,7%) . MS (ESI+) : 389,3, MS (ESI-) : 387,3.
Ejemplo 31: 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] -N-(l-metil-2-oxopirrolidin-3-il) benzamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq . ) y 3-amino-l-metilpirrolidin-2-ona (Chem Bridge Corp., 56 mg, 0,49 mmol, 1,5 eq.) . El crudo obtenido se suspendió en acetonitrilo, se filtró y se secó : para obtener el compuesto del título en forma de un polvo beige. XH R N (300 Mz, DMS0-d6) d 13,38 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,94 (d, J" = 8,4 Hz, 1H) , 8,36 (d, J = 8,1 Hz , 1H) , 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,61 (d, J" = 8,4 Hz, 1H) , 7,50-7,38 (m, 1H) , 7,31-7,15 (m, 1H) , 4,74-4,52 (m, 1H) , 3,42-3,32 (m, 2H) , 2,77 (s, J = 7,8 Hz, 3H) , 2,44-2,27 (ra, 1H) , 2,13-1,85 (m, 1H) . HPLC (condición A) : Rt 2,69 min (pureza del 92,2%) . MS (ESI+) : 402,3, MS (ESI-) : 400,3.
Ejemplo 32; 5-metil-3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il)-lH-indazol Sulfato de cobre pentahidrato (70 mg; 0,28 mmol; 0,07 eq.) se añadió a una solución de 3-etinil-5-metil-lH-indazol (665 mg ; 4,26 mmol; l,00eq.), 4- (4-azidobenzoil) morfolina (987 mg; 4,25 mmol; 1,0 eq. ) y sal sódica de ácido D- (-) -isoascórbico (283 mg; 1,43 mmol; 0,34 eq.) en DMF (15 mL) y agua (0,5 mL) . La suspensión de reacción se calentó en microondas a 80 °C durante 40 min luego se vertió en solución de HCl (1N) y se extrajo con EtOAc (dos veces) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un sólido amarillo (1,38 g, 83%). XH RMN (300 Mz, DMSO-d6) d: 13,25 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,20-8,10 (m, 3H) , 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 7,28 (dd, i J = 1,4, 8,6 Hz, 1H) , 3,74-3,36 (m, 8H) , 2,48 (s, 3H) . HPLC (condición A): Rt 3,21 min (pureza del 98,6%). MS (ESI+) : 389,2, MS (ESI-) : 387,2.
Ejemplo 33: (l-(4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l- il] benzoil)piperidin-3-i1) metano1 El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de (4-azidobenzoil ) iperidin-3-il] metanol (1,12 g; 4,30 mmol; 1,0 eq.) y 3-etinil-lH-indazol (612 mg; 4,30 mmol; 1,0 eq.) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 Mz, DMSO- d6) : 13,38 (brs, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,36 (dt, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 8,6 Hz , 2H) , 7,65-7,60 (m, 3H) , 7,47- 7,42 (m, 1H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 4,62-4,35 (m, 2H) , 3,74-3,53 (m, 1H) , 3,38-3,25 (m, 1H) , 3,10-2,56 (m, 3H) , 1,77-1,47 (m, 4H) , 1,28-1,12 (m, 1H) . HPLC (condición A): Rt 2,93 min (pureza del 97,2%). S (ESI+) : 403,3, MS (ESI-) : 401,4.
Ejemplo 34; 3-{l- [3-metoxi-4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] - 1H-1, 2, 3-triazol-4-il)-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 14, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -lH-1, 2 , 3-triazol-l-il] -2-metoxibenzOico (70 mg; 0,21 mmol ; 1,0 eq.) y morfolina (27 µ? ; 0,31 mmol; 1,5 eq.) en forma de un sólido blanco. XH RMN (300 Mz, DMSO-d6) d: 13,41 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,48-7,42 (m, 2H) , 7,27 (ddd, J = 8,4, 6,8, 0,7 Hz, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 3,65 (bs, 4H) , 3,55 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,22-3,18 (m, 2H) . HPLC (condición A): Rt 3,02 min (pureza del 99,3%). MS (ESI+) : 405,3, MS (ESI-) : 403,3.
A continuación, los compuestos se prepararon de acuerdo con procesos descritos por el ejemplo 1 o el ejemplo anterior 26 : 25 Ej emplo 70 : 3- (l-{4- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -2-oxoetil] fenil}-lH-l , 2 , 3-triazol-4-il) -lH-indazol El compuesto del título se obtuvo, de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 18, pero a partir de ácido {4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] fenil } acético (120 mg; 0,38 mmol ,- 1,0 eq.) y N-metilpiperazina (50 µ? ; 0,45 mmol ; 1,2 eq.) . La mezcla de reacción se eluyó a través de una columna SPE-NH2 antes de purificar por HPLC preparativa que dio como resultado el compuesto del título en forma de un polvo beige. XH RM (300 MHz, DMSO-d6) d 13,36 (brs, 1H) , 9,30 (s, 1H) , 8,36 (d, J= 8,2 Hz , 1H) , 8,00 (d, J= 8,5 Hz , 2H) , 7,61 (d, J= 8,5 Hz , 1H) , 7,48-7,41 (m, 3H) , 7,28-r7,23 (m, 1H) , 3,86 (s, 2H) , 3,67 (m, 4H) , 2,73 (m, 4H) , 2,48 (m, 3H) . HPLC (condición A): Rt 2,30 min (pureza del 99,4%). MS (ESI+) : 402,3, MS (ESI-): 400,4.
Ejemplo 71; l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 f 3-triazol-l- il] benzoil)piperidin-4-ol El compuesto del título se obtuvo, de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mraol ; l,0eq.) y 4-hidroxipiperidina (50 mg, 0,49 mmol , 1,5 eq . ) en forma de un aceite marrón. ¾ RM (300 MHz, DMSO-d6) d 13,37 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 8,2 Hz , 1H) , 8,18-8,08 (m, 2H) , 7,68 -7,56 (m, 3H) , 7,50-7,37 (m, 1H) , 7,30-7,18 (m, 1H) , 4,82 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 4,01 (brs, 1H) , 3,83-3,65 (m, 1H) , 3,51 (brs, 1H) , 3,24 (brs, J = 12,5 Hz , 2H) , 1,77 (brs,; 2H), 1,39 (brs, 2H) . HPLC (condición A): Rt 2,65 min (pureza del 92,6%). MS (ESI+) : 389,3, MS (ESI-) : 387,2.
Ejemplo 72: l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l- il] benzoil}-N, N-dimetilpiperidin-4-amina El compuesto del título se obtuvo, de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] benzoico (100¡ mg; 0,33 mmol; l,0eq.) y 4-dimetilaminopiperidina (FluoroChem, 63 mg, 0,49 mmol, l,5eq.) en forma de un aceite incoloro. ¾ RMN (300 MHz , DMS0-d6) d 13,39 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,23-8,10 (m, 3H) , 7,71-7,57 (m, 3H) , 7,51-7,39 (m, 1H) , 7,32-7,20 (m, 1H) , 4,47 (brs, 1H) , 3,66 (brs, 1H) , 3,22-2,72 (m, 2H) , 2,62-2,43 (m, 1H) , 2,27 (s, 6H) , 1,99-1,64 (m, 2H) , 1,54-1,26 (m, 2H) . HPLC (condición A) : Rt 2,27 min (pureza del 99,6%) . MS (ESI+ ) : 416,3, MS (ESI-) : 414,3.
Ejemplo 73: 3- [1- (4-{ [3- (pirrolidin-l-ilcarbonil) piperidin-1- il] carbonil} fenil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il] -lH-indazol El compuesto del título se obtuvo, de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y 3-Piperidinil ( 1-pirrolidinil ) metanona (90 mg, 0,49 mmol, 1,5 eq.) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO) d 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,38 (s, 1H) , ! 9,39 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 8,5 Hz,| 2H), 7,72-7,57 (m, 3H) , 7,51-7,39 (m, 1H) , 7,32-7,21 (m, ' 1H) , 4,57-4,28 (ra, 1H) , 3,70-3,37 (m, 2H) , 3,31-3,03 (ra, 4H) , 2,99-2,58 (m, 2H) , 2,02-1,40 (m, 8H) . HPLC (condición A): Rt 3,26 min (pureza del 99,3%).
Ejemplo 74: 3- [1- (4-{ [3- (morfolin-4-ilmetil) iperidin-1-il] carbonil}fenil) -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il] -lH-indazol El compuesto del título se obtuvo, de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4-[4- ( lH-indazol-3-il ) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] enzoico (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y 4-Piperidin-3-ilmetil-morfolina; diclorhidrato (126 mg, 0,49 mmol, 1,5 eq. ) en forma de un sólido marrón. ? RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13,39 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,69-7,57 (m, 3H) , 7,51-7,39 (m, 1H) , 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,56-4,21 (m, 1H) , 3,80-3,46 (m, 2H) , 3,46-3,21 (m, 2H) , 3,12-2,56 (m, 2H) , 2,45-1,94 (m, 6H) , 1,91-1,04 (m, 6H) . HPLC (condición A): Rt 2,47 min (pureza del 97,9%).
Ejemplo 75: 1- [ (l-(4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoil)piperidin-3-il) metil] ir olidin-2-ona El compuesto del título se obtuvo, de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y 1- (3-Piperidinilmetil) -2-pirrolidinona (90 mg, 0,49 mmol, 1 eq.) en forma de un sólido marrón. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,39 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , ; 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 8,5 Hz , 2H) , 7,72-7,57 (m, 3H) , 7,48-7,37 (m, 1H) , 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,40-4,15 (m, 1H) , 3,61-3,26 (m, 3H) , 3,24-2,59 (m, 5H) , 2,34-1,516 (m, 6H) , 1,56-1,07 (m, 2H) . HPLC (condición A) : Rt 3,1¿ min (pureza del 91,6%) . j Ejemplo 76: 2-(4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triaz'ol-l- il] benzoil}-8-metil-2 , 8-diazaspiro [5, 5] undecano El compuesto del título se obtuvo, de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de áci^do 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y 2-Metil-2 , 8-diazaespiro [5 , 5] undecano (83 mg, 0,49 mmol, 1,5 eq.) en forma de un sólido marrón. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) d 13,38 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 1 8,36 (d/ J = 8,2 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 8,6 Hz , 2H) , 7,62 (tj, J = 8,0 Hz, 3H) , 7,50-7,37 (m, 1H) , 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,05-3,63 (m, 1H) , 3,57-3,09 (m, 4H) , 2,45-0,73 (m, 14H) . HPLC (condición A): Rt 2,60 min (pureza del 92,2%).
Ejemplo 77; 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] -N-[ (l-metilpiperidin-3-il)metil] benzamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4-[4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg ; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y 3- (Aminometil) -1-metilpiperidiná (63 mg, 0,49 mmol, 1,5 eq.) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 13,39 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,65 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 8,36 (d, J = 8,2 Hz , 1H) , 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,08 (d, J = 8,8 Hz , 2H) , 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 1H) , 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 3,27-3,05 (m, 2H) , 2,66 (dd, J = 9,3, 31,9 Hz, 2H) , 2,12 (s, 3H) , 1,93-1,53 (m, 5H) , 1,53-1,33 (m, 1H) , 1,04-0,81 (m, 1H) . HPLC (condición A): Rt 2,43 min (pureza del 86,1%) . MS (ESI+ ) : 416, 3, MS (ESI-) : 414, 3.
Ejemplo 78: 3-{l- [3- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo cón el proceso descrito por el ejemplo 70, pero a partir de ácido {3-[4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] fenil}acético (200 m ; 0,63 mmol; 1,0 eq.) y morfolina' (66 µ? ; 0,75 mmol; 1,2 eq.) en forma de un polvo blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,36 (brs, 1H) , 9,30 (s, 1H) , 8,36 (dt, J= 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 7,96-7,90 (m, 2H) , 7,63-7,54 (m, 2H) , 7,47-7,41 (m, 1H) , 7,37 (dt, J= 1,0, 8,0 Hz, 1H) , 7,28-7,23 (ra, 1H) , 3,88 (s, 2H) , 3,58-3,55 (m, 6H) , 3,50-3,47 (m, 2H) . HPLC (condición A) : Rt 3,01 min (pureza del 99,0%) . MS (ESI-) -. 387,4. ; E emplo 79j 3- (l-(3- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -2-oxoetil] fenil}-lH-l, 2 , 3-triazol-4-il) -lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 70, pero a partir de ácido {3- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] fenil } acético (200 mg; 0,63 mmol ; 1,0 eq. ) 1-metilpiperazina (84 µ? ; 0,75 mmol; 1,2 eq. ) en forma de un polvo beige. XH RMN (300 Mhz, DMSO-d6) d 13,37 (brs, 1H) , 9,30 (s, 1H) , 8,36 (dt, J= 8,1 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 7,96 (m, 1H) , 7,93-7,90 (m, 1H) , 7,61 (dt, J= 8,4 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 7,56 (t, J= 8,0 Hz , 1H) , 7,47-7,41 (m, 1H) , 7,37-7,35 (m, 1H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 3,87 (s, 2H) , 3,55 (t, J= 4,8 Hz, 2H) , 3,49 (t, J= 4,8 Hz , 2H) , 2,31-2,26 (m, 4H) , 2,18 (s, 3H) . HPLC (condición A) : Rt 2,31 min (pureza del 98,9%) . MS (ESI+ ) : 402,3, MS (ESI-) : 400,3.
Ejemplo 80; 3-{l- [3- (2-mor£olin-4-iletil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol LAH (1M en THF, 107 µ? ; 0,26 mmol; 2,0 eq.) se añadió gota a gota a una solución fría (0 °C) de 3-{l-[3-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il } -1H<-indazol (50 mg, 0,13 mmol, 1 eq.) en THF seco (1 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua ¦ y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por ; HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un polvo beige. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,37 (brs, 1H) , 9,31 (s, 1H) , 8,37 (dt, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 7,96 (t, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,90-7,87 (m, 1H) , 7,61 (dt, J = 1,0, 8,4 Hz , 1H) , 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,47-7,41 (m, 1H) , 7,40-7,38 (m, 1H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 3,59 (t, J = 4,6 Hz , 4H), ;2,91-2,86 (m, 2H) , 2,64-2,59 (m, 2H) , 2,47 (t, J = 4,6 Hz, 4H) . HPLC (condición A): Rt 2,47 min (pureza del 95,5%) . MS (ESI+) : 375,2, MS (ESI-) : 373,3.
Ejemplo 81: 3-{l- [3-fluoro-4- (morfolin-4-ilcarbonil) fénil] -1H-1,2 , 3-triazol-4-il)-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de 3-etinil-lH-indazol (114 mg,- 0,80 mmol ; 1,0 éq.) y 4- (4-azido-2-fluorobenzoil) morfolina (200 mg; 0,80 mmol; 1,0 eq.) en forma de un polvo amarillo. ?? RMN (300 MHz, DMSO) d: 13,41 (brs, 1H) , 9,44 (s, 1H) , 8,36 (dt, J= 8,2 Hz, 1,0 Hz , 1H) , 8,14 (dd, J= 10,5 Hz, 2,0 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J= 8,2 Hz, 2,0 Hz, 1H) , 7,71 (t, J= 7,8 Hz , 1H) , 7,62 (dt, J= 8,5 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 7,47-7,43 (m, 1H) , 7,29-7,24 (m, 1H) , 3,68 (m, 1H) , 3,68 (m, 4H) , 3,57 (t, J = 4,5 Hz, 2H) , 3,32 (m, 2H) . HPLC (condición A) : Rt 3,22 min (pureza del 100,0%). MS (ESI+) : 393,3, MS (ESI-) : 391,3.
Ejemplo 82; 3-{l- [3- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il)-lH-indazol compuesto del título se obtuvo de acuerdo con proceso descrito por el ejemplo 70, pero a partir de ácido {3- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] fenil }acético (200 mg; 0,63 mmol; 1,0 eq.) y pirrolidina (62 µ? ; 0,75 mmol; 1,2 eq.) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) : 13,37 (brs, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 8,36 (dt, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 7,96 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,93-7,90 (m, 1H) , 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 7,8 Hz , 1H) , 7,47-7,41 (m, 1H) , 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 3,79 (s, 2H) , 3,54 (t, J = 6,7 Hz , 2H) , 3,32 (t, J = 6,7 Hz , 2H) , 1,90 (quint., J = 6,7 Hz, 2H) , 1,79 (quint., J = 6,7 Hz, 2H) .
Ejemplo 83: 3-(l- [3- (2-pirrolidin-l-iletil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il)-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 80, pero a partir de 3-{l-[3- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-í1 } - lH-indazol (40 mg; 0,11 mmol; l,00eq.) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13,55 (brs, 1H) , 9,33 (s, 1H) , 8,37 (dt, J= 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 7,98 (t, J= 1,78 Hz, 1H) , 7,92-7,89 (m, 1H) , 7,62 (dt, J= 8,4 Hz , 1,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J= 8,0 Hz , 1H) , 7,47-7,39 (m, 2H), 7,29- 7,24 (m, 1H) , 2,94 (m, 4H) , 2,76-2,72 (m, 4H) , 1,78-1,74 (m, 4H) . HPLC (condición A): Rt 2,56 min (pureza del 95,8%). S (ESI+) : 359,2, MS (ESI-) : 357,3.
Ejemplo 84: 3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3- triazol-4-il}-5-piperidin-4-il-lH-indazol Etapa a) Formación de clorhidrato de 4- (3-{l- [4- (morfolin-4- ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2, 3-triazol-4-il}-IH-indazol-S- il)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de 4- (4-azidobenzoil) morfolina (83 mg; 0,36 mmol; 1,0 eq.) y 4- ( 3-etinil-lH-indazol-5-il ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (116 mg; 0,36 mmol ; 1,0 eq.) as a brown gum. 1H RM (300 MHz , DMSO-d6) d 13,30 (brs, 1H) , 9,37 (a, 1H) , 8,20 - 8,10 (m, 3H) , 7,74 - 7,64 (m, 2H) , 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H) , 4,23-4,02 (m, 2H) , 3,79-3,35 (m, 8H) , 3,01-2,71 (m, 3H) , 1,94-1,77 (m, 2H) , 1,70-1,49 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) . HPLC (condición A): Rt 4,53 min (pureza del 100,0%).
Etapa b) Formación de clorhidrato de 3- {1- [4- (morfoÍin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}-5-piperidin-4-il-lH-indazol A una solución de 4- (3- { 1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il } -lH-indazol-5-il) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (40 mg; 0,07 mmol; 1,0 eq.) en Dioxano-1,4 (3,0 mL) y agua (1,0 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (1 mL de una solución 4 N en dioxano, 4,00 mmol; 56 eq. ) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12h. El solvente se eliminó a presión reducida, el residuo se redisolvió en ACN y agua y se liofilizó para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (40 mg, 100%). H RMN (300 MHz , DMSO) d 13,38 (brs, 1H) , 9,37 (e/ 1H) , 8,96 (brs, 1H) , 8,76 (brs, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,19-8,09 (m, 2H) , 7,75-7,53 (m, 3H) , 7,34 (dd, J = 1,4, 8,7 Hz , 1H), 3,80-3,52 (m, 5H) , 3,53-3,21 (m, 3H) , 3,04 (d, J = 5,3 Hz, 4H) , 2,15-1,75 (m, 5H) . HPLC (condición A) : Rt 2,44 min (pureza del 93,2%) . MS (ES+) : 458,5, MS (ESI-) : 456,5.
Ejemplo 85; 3-{l- [3- (3-morfolin-4-il-3-oxopropil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 70, pero a partir de ácido 3-(3- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] fenil }propanoico (200 mg; 0,60 mmol ; 1,0 eq.) y morfolina (63 µ?; 0,72 mmol; 1,2 eq.) en forma de un sólido beige., XH RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) : 13,36 (brs, 1H) , 9,31 (s, 1H) , 8,36 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,97 (t, J= 1,7 Hz, 1H) , 7,89-7,86 (m, 1H) , 7,61 (dt, J= 8,4 Hz , 1,0 Hz , 1H) , 7,54 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,47-7,39 (m, 2H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 73,53-3,50 (m, 4H) , 3,46-3,44 (m, 4H) , 2,98-2,93 (m, 2H) , 2,77-2,72 (m 2H) . HPLC (condición A) : Rt 3,21 min (pureza del 99,2%) . MS (ESI+) : 403,3, MS (ESI-) : 401,4.
Ejemplo 86: 3-{l- [3- (3-morfolin-4-ilpropil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 80, pero a partir de 3-{l-[3-( 3-morfolin-4-il-3-oxopropil ) fenil] -1H-1 , 2,3-triazol-4-il}-lH-indazol (75 mg; 0,17 mmol ; 1,0 eq.) en forma de un sólido amarillo. K RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 11,30 (bs, 1H) , 9,32 (s, 1H) , 8,36 (dt, J= 8,0 Hz , 1,0 Hz , 1H) , 7,99 (m, 1H) , 7,93 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,63-7,55 (m, 2H) , 7,46-7,40 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H) , 3,96-3,80 (m, 4H) , 3,45-3,41 (m, 2H) , 3,15-2,99 (m, 4H) , 2,80 (t, J= 7,6 Hz, 2H) , 2,20-2,10 (m, 2H) . HPLC (condición A): Rt 2,65 min (pureza del 97,3%). MS (ESI+ ) : 389,3, MS (ESI-) : 387, 4.
Ejemplo 87: 3-(l- [3- (3-oxo-3-pirrolidin-l-ilpropil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il)-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 70, pero a partir de ácido 3- {3- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l- il] fenil }propanoico (200 mg; 0,60 mmol ; 1,0 eq.) y pirrolidina (59 µ? ; 0,72 mmol; 1,2 eq. ) en forma de un sólido beige.
H RMN (300 MHz, DMS0-d6) : 13,36 (bs, 1H) , 9,301 (s, 1H) , 8,36 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,96 (t, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,89-7,86 (m, 1H) , 7,61 (dt, J= 8,6 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 7,53 (t, J 8,0 Hz, 1H) , 7,47-7,39 (m, 2H) , 7,31-7,23 (m, 1H) , 3,39 (t, J= 6,7 Hz, 2H) , 3,29 (t, J= 6,7 Hz, 2H) , 2,98-2,93 (m, 2H) , 2,68-2,63 (m, 2H) , 1,89-1,80 (m, 2H) , 1,79-1,70 (m, 2H) . HPLC (condición A) : Rt 3,50 min (pureza del 97,7%) . MS (ESI+ ) : 387, 3, MS (ESI-) : 385, 3.
Ejemplo 88: 3-{l- [3- (3-pirrolidin-l-ilpropil) fenil] -1H-1, 2 , 3- i triazol-4-il}-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo cpn el proceso descrito por el ejemplo 80, pero a partir de 3-{l-[3- (3-oxo-3-pirrolidin-l-ilpropil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il } - lH-indazol (80 mg; 0,18 mmol; 1,0 eq.) en forma de un sólido amarillo. XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) : 13,40 (bs, 1H) , 10,83 (bs, 1H) , 9,33 (s, 1H) , 8,36 (dt, J= 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 7,98 (m, 1H) , 7,93-7,90 (m, 1H) , 7,63-7,55 (m, 2H) , 7,47-7,40 (m, 2H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 3,56-3,50 (m, 2H) , 3,17-3,10 (m, 2H) , 2,99-2,93 (m, 2H) , 2,81 (t, J= 7,5 Hz, 2H) , 2,14-1,84 (m, 6H) . HPLC (condición A): Rt 2,75 min (pureza del 98,3%). MS (ESI+) : 373,3, MS (ESI-): 371,4.
Ejemplo 89; 3-{l- [3-cloro-4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H- 1, 2, 3-triazol-4-il)-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de 4- (4-azido-2-clorobenzoil ) morfolina (1,50 g; 5,62 mmol; 1,0 eq. ) y 3-etinil-lH-indazol (0,80 g; 5,62 mmol ; 1,0 eq.) en forma de un polvo beige. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 13,41 (brs, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,37-8,33 (m, 2H) , 8,17, (dd, J= 8,4 Hz, 2,1 Hz, 1H) , 7,69 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,62 (dt, J= 1,0, 8,4 Hz,, 1H) , 7,47-7,42 (m, 1H) , 7,29-7,24 (m, 1H) , 3,73-3,65 (m, 4H) , 3,57 (t, J= 4,5 Hz, 2H) , 3,22 (t, J= 4,5 Hz, 2H) . HPLC (condición A): Rt 3,42 min (pureza del 98,8%). MS (ESI+) : 409,3, MS(ESI-): 407,3.
Ejemplo 90: 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] -N-[2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] benzamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 70, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (150 mg; 0,49 mmol ; 1,0 eq. ) y 1- (piridin-4-il ) -lH-pirazol-4-amina (60 mg mg; 0,47 mmol; 0,95 eq.) en forma de un polvo blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) d 13,40 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) ,: 8,74 (t, J = 4,3 Hz, 1H) , 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8;5 Hz, 1H) , 7,44 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,25 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,37 (m, 3H) , 2,95 (m, 1H) , 2,79 (m, 1H) , 2,64 (s, 3H) , 2,21 (m, 1H) , 2,07 (m, 1H) , 1,85 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H) . HPLC (condición A): Rt 2,51 min (pureza del 99,2%). MS (ESI+) : 416, 3, MS (ESI-) : 414, 4.
Ejemplo 91; 1- (l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoil)piperidin-4-il) -?,?-dimetilmetanamina El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 70, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (150 mg; 0,49 mmol; 1,0 eq. ) y 1- (piridin-4-il ) -lH-pirazol-4-amina (66 mg; 0,47 mmol; 0,95 eq.) en forma de un polvo blanco. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13,38 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,48 (brs, 1H) , 3,60 (m, 2H) , 270-2,83 (m, 3H) , 2,58 (s, 6H) , 1,96 (m, 1H) , 1,75 (m, 2H) , 1,16 (m, 2H) . HPLC (condición A): Rt 2,86 min (pureza del 93,1%). MS (ESI+) : 430,4, MS(ESI-) : 428,4.
Ejemplo 92; 2- (l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l- il] benzoil)piperidin-2-il) -N,N-dimetiletanamina El compuesto del título se obtuvo de acuerdo cbn el proceso descrito por el ejemplo 70, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (150 mg; 0,49 mmol; 1,0 eq. ) y 1- (piridin-4-il) -lH-pirazol-4-amina (73 mg; 0,47 mmol; 0,95 eq.) en forma de un polvo blanco. ½ RMN (300 MHZ, DMSO) d 13,37 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 9,14 ] (brs, 1H) , 8,34 (d, J = 8,3 Hz , 1H) , 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H) / 7,65 1 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,43 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,25 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 4,75 (s, 1H) , 3,08 (m, 4H) , 2,82 (s, 6H) , 2,24 (m, 1H) , 1,43-1,84 (m, 7H) . HPLC (condición A): Rt 2,12 min (pureza del 96,9%). MS (ÉSI+ ) : 444,4, MS (ESI-) : 442,4. ; Ejemplo 93; (3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-Í , 2 , 3- triazol-4-il}-lH-indazol-5-il) metanol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 21, etapa b) , pero a partir de 3-etinil-5- (hidroximetil ) -lH-indazol-l-carboxilato de ter- butilo (557 mg; 1,68 mmol; 1,0 eq.) y 1 — (4— azidobenzoil) morfolina (390 mg, 1,51 mmol, 0,9 eq.) en 'forma de un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13,32 (s, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,15 (d, J = 8,5 Hz, J 2H) , I 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,66 (s, 2H) , 3,86-3,25 (m, 8H) . ; HPLC (condición A) : Rt 2,25 min (pureza del 95,4%) . MS (ESI+) : 405, 3, MS (ESI-) : 403, 3.
Ejemplo 94: 6- (3 , 5-difluorofenil) -2- [ (3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il)-lH-indazol-5-il) metil] iridazin-3 (2H) -ona Etapa a) Formación de ácido 4- [4- (5- { [3- (3 , 5-difluorof nil) -6-oxopiridazin-l (6H) -iljmetil } -lH-indazol-3-il ) -1H-1,2, 3-triazol-l-il] benzoico Hidruro de sodio (34 mg; 0,78 mmol; 2,0 eq.) se añadió en una porción a una solución de 6- (3 , 5-Difluoro-fenil) -2H-piridazin-3-ona (106 mg; 0,51 mmol; 1,3 eq.) en DMF (3 mL) . Después de 10 min una solución de 5- (bromomet il ) -3- { 1- [4- (metoxicarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il } -lH-indazol:-l-carboxilato de ter-butilo (392 mg; 0,38 mmol; 1,0 eq.) n DMF (3 mL) se añadió gota a gota durante 2 min y la solución de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió luego en solución saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron ;y se concentraron para dar un sólido amarillo. Este sólido se redisolvió en NaOH (5N, 0,5 mL) y DMSO (2 mL) y se calentó en microondas durante 10 min a 80 °C. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NaHC03 y se lavó con EtOAc. La fase acuosa básica se acidificó a H 1 con HGl 1 N y se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (218 mg, 100%) . *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,43 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,29-8,09 (m, 6H) , 7,68 (d, J = 7,2 Hz , 2H) , 7,63 - 7,47 (m, 2H) , 7,40 - 7,30 (m, 1H) , 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H) ,: 5,52 (s, 2H) . HPLC (condición A): Rt 3,87 min (pureza del 52,8%). MS (ESI+) : 526,2, MS (ESI-) : 524,2.
Etapa b) Formación de 6- (3 , 5-difluorofenil) -2- [ (3- {1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il }-1?-< indazol-5-il) metil]piridazin-3 (2H) -ona ·¦ Ácido 4-[4-(5-{ [3- (3 , -difluorofenil) -6-oxopiridazin- 1 (6H) -il]metil}-lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (218 mg; 0,22 mmol; 1,0 eq.) se añadió en una porción a una suspensión de 1 , 11 -carbonildiimidazol (97 mg; 0,60 mmol; 2,7 eq.) en DMF (20 mL) . La suspensión de reacción se calentó a 100 °C durante 20 min, luego la morfolina (100 µ?; 1,15 mmol; 5,2 eq.) se añadió en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió en HC1 (solución 1 N) y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título a un sólido blanco. XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) d 13,42 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,23-8,08 (m, 3H) , 7,75-7,64 (m, 4H) , 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,57-7,48 (m, 1H) , 7,42-7,28 (m, 1H) , 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 5,51 (s, 2H) , 3,64 (s, 8H) . HPLC (condición A) : Rt 3,78 min (pureza del 97,7%) . MS (ESI-) : 593,7.
Ejemplo 95: 2- [ (3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol-5-il) metil] piridazin-3 (2H) -ona Etapa a) Formación de 3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il }-5- [ (6-oxopiridazin-l (6H) -il) metil] -1H-indazol-l-carboxilato de ter-butilo DIAD (0,30 mL; 1,54 mmol ; 2,3 eq . ) se añadió gota a gota durante 1 min a una solución de 5- (hidroximetil) -3-{l- [4-(morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il } -1H-: indazol-l-carboxilato de ter-butilo (340 mg; 0,67 mmol'; 1,0 eq.), 3 (2H) -piridazinona (100 mg; 1,04 mmol; 1,5 eg.) y trifenilfosfina (354 mg; 1,35 mmol; 2,0 eq.) en DCM (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, luego se vertió en HCl (solución 0,1 N) ' y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía flash en sílice (gradiente 20:80 a 90:10,! MeOH puro) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9,61 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,13 (d, J = 8,7 Hz , 1H) ,¡ 7,98 (dd, J = 1,6, 3,9 Hz, 1H) , 7,77-7,61 (m, 3H) , 7,45 (dd, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,01 (dd, J = 9,5 Hz, 1,6, 1H) , 5,46 (s,; 2H) , 3,76-3,35 (m, 8H) , 1,69 (s, 9H) . HPLC (condición A): Rt: 3,74 min (pureza del 91,1%). MS (ESI-) : 483,4. ; Etapa b) Formación de 2- [ (3- {1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2, 3-triazol-4-íl}-lH-indazol-5-il) metil]piridazin-3 (2H) -ona Una solución de 3- { 1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil ) fénil] - 1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}-5- [ (6-oxopiridazin-l (6H) -il)metil] -1H- indazol-l-carboxilato de ter-butilo (202 mg; 0,32 mmol;: 1,00 eq.) y HC1 (6,00 mL de una solución 4 N en dioxano; 24 mmol; 76 eq.) en MeOH (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción luego se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma ,de un sólido blanco. HPLC (condición A): Rt 2,67 min (purezja del 98,1%). MS (ESI+) : 483,3, MS (ESI-) : 481,3.
Ejemplo 96; (3R) -l-(4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol- benzoil}piperidin-3-ol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (153 mg; 0,50 mmol; l,0eq.) y clorhidrato de (R)-(+)-3- hidroxipiperidina (83 mg; 0,60 mmol; 1,2 eq.) en forma de un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,39 (brs, 1H) , 9,39 (brs, 1H) , 8,37 (d, J = 8,1 Hz , 1H) , 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,73-7,57 (m, 3H) , 7,51-7,39 (m, 1H) , 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,15-4,78 (m, 1H) , 4,34-3,68 (m, 1H) , 3,63-3,36 (m, 2H) , 3,20-2,85 (m, 2H) , 2,06-1,59 (m, 2H) , 1,56-1,28 (m, 2H) . HPLC (condición A): Rt 3,27 min (pureza del 92,6%). HPLC (condición C) : Rt 12,69 min (pureza del 96,9%). MS (ESI+) : 389, 3, MS (ESI-) : 387,4.
Ejemplo 97: (3S) -l-(4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol- benzoil}piperidin-3-ol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (153 mg; 0,50 mmol; l,0eq.) y clorhidrato de (S) -3-Hidroxipiperidina (83 mg; 0,60 mmol; 1,2 eq.) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13,39 (brs, 1H) , 9,39 (brs, 1H) , 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 8,6 Hz , 2H) , 7,73-7,57 (m, 3H) , 7,51-7,39 (m, 1H) , 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,15-4,78 (m, 1H) , 4,34-3,68 (m, 1H) , 3,63-3,36 (m, 2H) , 3,20-2,85 (m, 2H) , 2,06-1,59 (m, 2H) , 1,56-1,28 (m, 2H) . HPLC (condición A): Rt 3,25 min (pureza del 88,1%). MS (ESI+ ) : 389, 3, MS (ESI-) : 387,4.
Ejemplo 98; 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] -N-[1- (l-metilpiperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il] benzamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 70, pero a partir de ácido 4- [4-(lH-indazol-3-il)-lH-l 2,3-triazol-l-il]benzoico (183 mg; 0,60 mmol 1,0 eq.) y 1- ( l-Metil-piperidin-4-il ) -lH-pirazol-4-ilamina (130 mg; 0,72 mmol; 1,2 eq.) en forma de un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13,41 (brs, 1H) , 10,62 (brs, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 8,2 Hz , 1H) , 8,32-8,14 (m, 4H) , 8,10 (s, 1H) , 7,69-7,58 (m, 2H) , 7,46 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,25-3,99 (m, 1H) , 2,87 (d, J = 13,7 Hz, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 2,15-1,86 (m, 6H) .! HPLC (condición A): Rt 3,07 min (pureza del 98,6%). MS (ESI+) : 468, 3, MS (ESI-) : 466, 3.
Ejemplo 99: ( (2S) -l-(4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoil}pirrolidin-2-il)metanol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol l,0eq.) y L-prolinol (50 mg, 0,49 mmol, 1,5 eq.) en forma de un sólido blanco. ?? RMN (300 MHz , DMSO-d6) d 13,38 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,1 Hz , 1H) , 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,87-7,67 (m, 2H) , 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,51-7,39 (m, 1H) , 7,27 (t, J = 7,5 Hz , 1H) , 4,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,27-4,09 (m, 1H) , 3,73-3,35 (m, 3H) , 3,10 (s, 1H) , 2,07-1,60 (ra, 4H) . HPLC (condición A): Rt 3,07 min (pureza del 99,2%). MS (ESI+) : 389,3, MS (ESI-) : 387,3.
Ejemplo 100: (l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l- il] benzoil)piperidin-2-il) metanol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido: 4- [4- (lH-indazol-3-il)-lH-l,2,3-triazol-l-il]benzoico (lOOmg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y 2-piperidinmetanol (57 mg, 0,49 mmol, 1,5 eq.) en forma de un aceite beige. ¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,38 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,73-7,57 (m, 3H) , 7,57-7,39 (m, 1H) , 7,36-7,21 (m, 1H) , 4,92-4,77 (m, 1H) , 4,55-4,19 (m, 1H) , 3,85-3,57 (m, 2H) , 3,01-2,66 (m, 1H) , 2,03-1,10 (m, 7H) .HPLC (condición A) : Rt 3,05 min (pureza del 94,3%). MS (ESI+) : 403,3, MS (ESI-) : 401,3.
Ej emplo 101 ; 3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) -3- (trifluorometil) fenil] -lH-1, 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol compuesto del título se obtuvo de acuerdo procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de 4- [4-azido-2- (trifluorometil) benzoil] morfolina (244 mq;: 0,57 mmol ; 1,0 eq.) y 3-etinil-lH-indazol (81 mg; 0,57 mmol; 1,0 eq.) en forma de un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 13,42 (brs, 1H) , 9,58 (s, 1H) , 8,54 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 8,47 (dd, J= 8,3 Hz, 2,0 Hz, 1H) , 8,36 (dt, J= 8,0 Hz , 1,0 Hz, 1H) , 7,82 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,62 (dt, J= 8,3 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 7,48-7,43 (m, 1H) , 7,30-7,25 (m, 1H) , 3,75-3,57 (m, 5H) , 3,47-3,40 (m, 1H) , 3,27-3,13 (m, 2H) . HPLC (condición A): Rt 3,43 min (pureza del 99,3%). MS (ESI+) : 443,3, MS (ESI-) : 413,3. : Ejemplo 102: 3-{l- [2-fluoro-4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il)-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de 4- (4-azido-3-fluorobenzoil ) morfolina (143 mg; 0,57 mmol ; 1,0 eq.) y 3-etinil-lH-indazol (81 mg; 0,57 mmol ; 1,0 eq.) en forma de un sólido beige . 1H RMN (300 MHz, DMSÓ-d6) : 12,39 (brs, 1H) , 9,10 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 8,34 (dt, J= 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 8,04 (t, J= 8,0 Hz , 1H) , 7,73 (dd, J= 1,5, 10,1 Hz, 1H) , 7,62 (dt, J= 1,0, 8,5 Hz , 1H) , 7,52 (dd, J= 1,5, 8,0 Hz, 1H) , 7,47-7,42 (m, 1H) , 7,29-7,24 (m, 1H) , 3,67- 3,60 (m, 6H) , 3,42 (m, 2H) . HPLC (condición A) : Rt 2,99 min (pureza del 99,6%) . MS (ESI+) : 393,2, MS (ESI-) : 391,2.
Ejemplo 103; 2- [ (3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H- 1, 2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol-5-il) metil] -6-piridin-4- ¡ ilpiridazin-3 (2H) -ona Etapa a) Formación de 3- {l- [4- (metOKicarbon.il) fenil] -1H- 1, 2, 3-triazol-4-il }-5- [ (6-oxo-3-piridin-4-ilpiridazin-l (6H) - il) metil] -lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo Hidruro de sodio (106 mg; 2,43 mmol; 7,4 eq.) se añadió en una porción a una solución de 6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona (176 mg; 1,02 mmol ; 3,1 eq.) en DMF (6 raL) . Después de 10 min una solución de 5- (bromometil) -3-{ 1- [4-(metoxicarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il } -lH-indazol l-carboxilato de ter-butilo (565 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) en DMF (6 mL) se añadió gota a gota durante 2 min y la solución de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió luego en solución saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9,69 (s, 1H) , 8,75-8,62 (m, 3H) , 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,24 - 8,18 (m, 3H) , 8,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,93 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 7,78 - 7,72 (m, 1H) , 7,19 (d, J = 9,8 Hz , 1H) , 5,59 (s, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 1,68 (S, 9H) . MS (ESI+) : 605,3.
Etapa b) Formación de ácido 4- (4-{5- [ (6-oxo-3-piridin-4-ilpiridazin-l (6H) -il)metil] -lH-indazol-3-il} -1H-1 , 2, 3-triazol-l-il) benzoico 3-{l- [4- (metoxicarbonil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il } -5- [ (6-oxo-3-piridin-4-il iridazin-l (6H) -il) metil] -lH-indazol-1- carboxilato de ter-butilo (88 mg; 0,10 mmol; 1,0 eq.) se suspendió en NaOH (solución 5 , 0,50 mL) , DMF (6 mL) y EtOH (6 mL) . La suspensión se calentó en microondas a 80 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se llevó hasta pH 6 por adición de HCl (solución 1 N) . La solución resultante se pasó a través de una columna SCX-2 y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (65 mg, 100%) . XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) d 13,41 (brs, 1H) , 9,28 (s, 1H) , 8,70 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H) , 8,50 (s, 1H) , 8,17 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,99-7,88 (m, 4H) , 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,55-7,47 (m, 1H) , 7,17 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 5,54 (s, 2H) . HPLC (condición A): Rt 2,34 min (pureza del 93,1%). MS (ESI+) : 491,3, MS (ESI-) : 489,4.
Etapa c) Formación de 2- [ (3- {1- [4- (morfolin-4- ilcarbon.il) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il }-lH-indazol-5- il) metil] -6-piridin-4~ilpiridazin-3 (2H) -ona El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 94, etapa b) , pero a partir de ácido 4- (4-{5- [ (6-oxo-3-piridin-4-ilpiridazin-l (6H) - il) metil] -lH-indazol-3-il}-lH-l , 2 , 3-triazol-l-il ) benzoico (65 mg; 0,12 mmol ; 1,0 eq.) y morfolina (4 niL; 46 mmol ; 372 eq.) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) d 13,42 (s, 1H) , 9,3,8 (s, 1H) , 8,70 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 8,50 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 3,0 Hz , 1H) , 7,92 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 5,53 (s, 2H) , 3,64 (s, 8H) . HPLC (condición A) : Rt 2,24 min (pureza del 98,8%) . MS (ESI+) : 560,3, MS (ESI-) : 558,2.
Ejemplo 104: 5- ( 1-metil-l , 2 , 3 , 6- etrahidropiridin-4-il) ÷3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}-jlH- indazol Una suspensión de {4- [4- (5-Bromo-lH-indazol-3-il) - [1, 2 , 3] triazol-l-il] -fenil } -morfolin-4-il-metanona (150 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) , éster pinacólico de ácido 1-Metil- 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-borónico (Boron Molecular, 221 mg; 0,99 mmol; 3,0 eq.), PdCl2(PPh3)2 (23 mg; 0,03 mmol; 0,10eq.) , fluoruro de cesio (151 mg; 0,99 mmol; 3,0 eq.) en dioxano (3 mL) y agua (1,5 mL) se desgasificó con flujo de nitrógeno y calor en microondas a 150 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, agua se añadió al filtrado. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM usando tubos de separación. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida, y el crudo se purificó por cromatografía flash en sílice (DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo. 1H RMN (300; MHz, DMSO) d 13,36 (brs, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,78-7,47 (m, 4H) , 6,32-6,11 (m, 1H) , 3,84- 3,49 (m, 6H) , 3,46-3,25 (m, 2H) , 3,11-2,98 (m, 2H) , 2,71-2,58 (m, 4H) , 2,30 (s, 3H) . HPLC (condición A) : Rt 2,22 min (pureza del 94,5%) . MS (ESI+) : 470,3, MS(ESI-) : 468,3.
Ejemplo 105: 5- (l-acetilpiperidin-4-il) -3-{l- [4- (morfolln-4- ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il)-lH-indazol A una solución de 3- { 1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil ) fenil] - 1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il } -5-piperidin-4-il-lH-indazol (100! mg; 0,22 mmol; 1,0 eq.) en piridina (1,5 mL) se añadió cloruro de acetilo (15 µ? ; 0,22 mmol; 1,0 eq.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El cloruro de acetilo (15 µ?; 0,22 mmol ; 1,0 eq.) se añadió nuevamente a la mezcla de reacción para completar la reacción. Piridiha se eliminó a presión reducida y DCM se añadió al residuo. DCM fase se lavó con una solución saturada de NH4C1 y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía preparativa para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. JH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,30 (brs, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 8,23-8,07 (m, 3H) , 7,74-7,64 (m, 2H) , 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7,37 (dd, J = 8,7 Hz, 1,4, 1H) , 4,66-4,50 (m, 1H) , 3,97 (d, J = 13,2 Hz, 1H) , 3,79-3,34 (m, 8H) , 3,25-3,09 (m, 1H) , 3,03-2,86 (m, 1H) , 2,72-2,55 (m, 1H) , 2,06 (s, 3H) , 1,96-1,44 (m, 4H) . HPLC (condición A): Rt 3,09 min (pureza del 94,3%!). MS (ESI+) : 500,3, MS (ESI-) : 498,3.
Ejemplo 106: 5- (1-bencil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) -3- {1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il)- lH-indazol Una suspensión de {4- [4- (5-Bromo-lH-indazol-3-il) - [1 , 2 , 3] triazol-l-il] -fenil } -morfolin-4-il-metanona (100 mg; 0,22 mmol; 1,0 eq.) , l-Bencil-4- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridina; clorhidrato (J&W Pharm Lab, 222 mg; 0,66 mmol ; 3,00eq.), Pd2Cl2 (PPh3) 2 (15 mg; 0,02 mmol ; 0,1 eq. ) , carbonato de potasio (91 mg-; 0,66 mmol; 3,0 eq. ) en dioxano (2 mL) y agua (1 mL) se desgasificó con flujo de nitrógeno y se calentó en microondas a 150 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, agua se añadió al filtrado. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM usando tubos de separación. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el crudo se purificó por cromatografía flash en sílice (DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título en forma de polvo amarillo. 1H RM (300 MHz, DMSO-d6) d 13,37 (brs, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 8,22-8,10 (m, 2H) , 7,76-7,65 (m, 2H) , 7,65-7,50 (m, 2H) , 7,42-7,31 (m, 4H) , 7,31-7,22 (m, 1H) , '6,30- 6,10 (m, 1H) , 3,78-3,50 (m, 8H) , 3,47-3,37 (m, 2H) , 3,18-3,07 (m, 2H) , 2,77-2,56 (m, 4H) . HPLC (condición A) : Rt 2,87 min (pureza del 97,5%) . MS (ESI+) : 546,4, MS (ESI-) : 544,3. ; Ejemplo 107: N-ciclohexil-N- (2-hidroxietil) -4- [4- (lH-indazol- 3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzamida ! compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4-[4-(lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y N-ciclohexiletanolamina (70 mg, 0,49 mmol, 1,5 eq.) en forma de un sólido blanco. ¾ RMN (300 MHz, DMS0-d6) 5 13,38 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 8,3, 2H) , 7,67-7,54 (m, 3H) , 7,51-7,39 (m, 1H) , 7,35-7,21 (m, 1H) , 4,86-4,70 (m, 1H) , 3,56 (brs, 2H) , 3,47-3,26 (m, 3H) , 1,90-1,33 (m, 8H) , 1,11-0,90 (m, 2H) . HPLC (condición A) : Rt 3,58 min (pureza del 99,6 %) . MS(ESI+) : 431,3, MS (ESI-) : 429,3.
Ejemplo 108:; 3- [1- (4-{ [ (2S) -2- (metoximetil) pirrolidin-1-il] carbonil) fenil) -1H-1 , 2, 3-triazol-4-il] -lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y (S) -( + ) -2- (metoximetil) pirrolidina (56 mg, 0,49 mmol, 1,5 eq.) en forma de un sólido blanco. RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,39 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,37 (d, J - 8,1 Hz , 1H) , 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,74 (d, J = 8,4, 2H) , 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,51-7,39 (m, 1H) , 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,29 (brs, 1H) , 3,67-3,57 (m, 1H) , 3,57-3,21 (m, 5H) , 3,04 (brs, 1H) , 2,11-1,62 (m, 4H) . HPLC (condición A) : Rt 3,33 min (pureza del 99,8%) . MS (ESI+) : 403,3, MS (ESI-) : 401,3. ; Ej emplo 109 : 3- (l-{4- [ (4-metoxipiperidin-l-il) carbonil] £enil)-lH-l , 2 , 3-triazol-4-il) -lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4-[4-(lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y 4-metoxi-piperidina (567 mg, 0,49 mmol, 1,5 eq.) en forma de un sólido blanco. ¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,39 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 8,6 Hz , 2H) , 7,71-7,57 (m, 3H) , 7,51-7,39 (m, 1H) , 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 3,94 (brs, 1H) , 3,61-3,41 (m, 2H) , 3,39-3,17 (m, 2H) , 3,28 (s, 3H) , 1,88 (brs, 2H) , 1,49 (brs, 2H) . HPLC (condición A): Rt 3,19 min (pureza del 99,8%). MS (ESI+) : 403,3, MS (ESI-) : 401,2.
Ejemplo 110; 6-metil-2- [ (3-(l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) Eenil] -lH-1,2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol-5-il)metil]piridazin-3 (2H) -ona Etapa a) Formación de ácido 4- (4-{5- [ (3-metil-6-oxopiridazin-1 (6H) -il)metil] -lH-indazol-3-il}-1?-1, 2, 3-triazol-l-il)benzoico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 94, etapa a) , pero a partir de 6-metil-3 (2H) -piridazinona (107 mg; 0,97 mmol ; 2,9 éq.) y 5- (bromomet il ) -3- { 1- [4- (metoxicarbonil ) fenil] -1H-1 , 2,3- triazol-4-il } -lH-indazol-l-carboxilato de ter-butilo (565 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) en forma de un sólido amarillo. 1 RMN (300 MHz, D SO-d6) d 13,44 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,23 - 8,12 (m, 4H) , 7,58 (d, J = 8,7, 1H) , 7,43 (dd, J = 8,7, 1,5, 1H) , 7,35 (d, J = 9,5, 1H) , 6,93 (d, J = 9,5, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 2,26 (s, 3H) . HPLC (condición A) : Rt 3,07 min (pureza del 77,9%) . MS (ESI-) : 426,4. , Etapa b) Formación de 6-metil-2- [ (3-{l- [4- (morfolin-4- ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il }-lH-indazol-5- il) metil]piridazin-3 (2H) -ona El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 94, etapa b) , pero a partir de ácido 4- (4- { 5- [ ( 3-met il-6-oxopiridazin-l ( 6H) -il) metil] -1H- indazol-3-il } -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) benzoico (35 mg; 0,06 mmol; 1,0 eq.) en forma de un sólido blanco. HPLC (condición A) : Rt 2,98 min (pureza del 97,5%) . MS (ESI+ ) : 357,2, MS (ESI-) : 355, 2.
Ejemplo 111; 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] -N-[1- (2-morfolin-4-iletil) -lH-pirazol-4-il] benzamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 70, pero a partir de ácido 4-[4-(lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (101 mg; 0,33, mmol; 1,0 eq.) y 1- (2-Morfolin-4-il-etil) -lH-pirazol-4-ilamina; diclorhidrato (adquirido de UkrOrgSynthesis Building Blocks, 107 mg; 0,40 mmol; 1,2 eq.) en forma de un sólido blanco. ¾ RMN (300 MHz, D S0-d6) d 13,42 (brs, 1H) , 10,62 (brs, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,24 (q, J = 8,9 Hz, 4H) , 8,14 (s, 1H) , 7,62 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,52-7,39 (m, 1H) , 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,24 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,63-3,48 (m, 4H) , 2,71 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,47-2,34 (m, 4H) . HPLC (condición A) : Rt 3,06 min (pureza del 94,0%) . MS (ESI+) : 484,3, S(ESI-) : 482,2.
Ejemplo 112: 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] -N- [1- (l-metilpirrolidin-3-il) -lH-pirazol-4-il] benzamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 70, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (101 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq. ) y 1- ( l-Metil-pirrolidin-3-il ) -lH-pirazol- 4-ilamina (66 mg; 0,40 mmol; 1,2 eq.) en forma de un polvo beige. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,41 (brs, 1H) , 10,63 (brs, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,32-8,12 (m, 5H) , 7,63 (t, J = 4,2 Hz , 2H) , 7,52-7,39 (m, 1H) 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,99-4,81 (m, 1H) , 2,86-2,67 (m,1 3H) , 2,48-2,33 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,04 (s, 1H) . ; HPLC (condición A) : Rt 3,09 min (pureza del 95,1%) . MS (ÉSI+ ) : 545, 3, MS (ESI-) : 452, 2.
Ejemplo 113 ; 3- [1- (4-{ [3- (2-metoxietil) piperidin-1- il] carbonil}fenil) -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il] -lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y 3- (2-metoxietil ) piperidina HCl (ChemBridge Corporation, 70 mg; 0,49 mmol 1,5 eq. ) en forma de un sólido blanco, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,38 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,2 Hz , 1H) , 8,15 (d, J = 8,4 Hz Hz, 2H) , 7,73-7,57 (m, 3H) , 7,51-7,38 (m, 1H) , 7,33-7,20 (m, 1H) , 4,45-4,23 (m, 1H) , 3,48-3,39 (m, 1H) , 3,34 (s, 3H) , 3,29-2,98 (m, 4H) , 1,84 (brd, J = 11,7 Hz , 1H) , 1,78-1,56 (m, 2H) , 1,56-1,11 (m, 4H) . HPLC (condición A): Rt 3,62 min (pureza del 100,0%). MS (ESI+) : 431,3, MS (ESI-) : 429,3.
Ejemplo 114: l-(4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoil}azetidin-3-ol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2,3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol ; 1,0 eq.) y clorhidrato de 3 -hidroxiazet idina (ChemBridge Corporation, 54 mg; 0,49 mmol; 1,5 eq . ) en forma de un polvo blanco. 1K RMN (300 MHz , DMS0-d6) d 13,39 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 8,7 Hz , 2H) , 7,8:8 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,51-7,39 (m, 1H) , 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,81 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 4,62-4,43 (m, 2H) , 4,39-4,23 (m, 1H) , 4,19-4,03 (m, 1H) , 3,83 (brd, J = 8,4 Hz , 1H) . HPLC (condición A) : Rt 2,59 min (pureza del 100,0%) . MS (ESI+) : 361,2, S(ESI-) : 359,1.
Ejemplo 115: 3-{l- [4- ({3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-iDmetil] piperidin-l-il}carbonil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y 3- [ (2-Metil-lH-imidazol-l-il)metil] piperidina (88 mg; 0,49 mmol; 1,5 eq . ) en forma de un sólido blanco. 2H RM (DMS0-d6) d 13,41 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,14 (brs, 2H) , 7,62 (m, 3H) , 7,51-7,38 (m, 1H) , 7,27 (m, 2,5 H) , 7,00 (m, 1,5H), 4,53-2,73 (m, 6H) , 2,46-2,20 (m, 3H) , 2,04 (brs, 1H) , 1,90-1,59 (m, 2H) , 1,59-1,10 (m, 2H) . HPLC (condición A) : Rt 2,59 min (pureza del 98,5%) . MS (ESI+) : 467,3, MS(ESI-) : 465,2.
Ejemplo 116: 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] -N- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (iH-indazol-3-il)-lH-l,2,3-triazol-l-il]benzoico (100 mg; 0,33 mtnol ; 1,0 eq. ) y 4-amino-l-metilpiperidina (56 mg; 0,49 mmol; 1,5 eq.) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMS0-d6) d 13,41 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,65 (d, J" = 7,5 Hz, 1H) , 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,50 - 7,40 (m, 1H) , 7,32-7,20 (m, 1H) , 4,07 (brs, 1H) , 3,49 (d, J = 11,4 Hz, 2H) , 3,23 - 3,03 (m, 2H) , 2,86 - 2,71 (m, 3H) , 2,08 (m, 2H) , 1,86-1,66 (m, 2H) . HPLC (condición A) : Rt 2,39 min (pureza del 97,9%) . MS (ESI+) : 402,3, MS(ESI-) : 400,3.
Ejemplo 117; 2- (l-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoil}piperidin-2- il) etanol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y 2-piperidinetanol (63 mg; 0,49 mmol; 1,5 eq.) en forma de un sólido blanco. ?? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,21 (s, 1H) , 9,22 (s, 1H) , 8,20 (d, J = 8,0 Hz,; 1H) , 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,52-7,38 (m, 3H) , 7,35-7,22 (m, 1H) , 7,16-7,01 (m, 1H) , 4,77-4,53 (m, 1H) , 4,37-4,11 (t ,' 2H) , 3,39-3,08 (m, 2H) , 2,50-2,21 (m, 1H) , 1,89-1,19 (m, 6H) , 1,13-1,02 (m, 2H) . HPLC (condición A) : Rt 3,17 min (pureza del 94,4%). MS (ESI+) : 417,2, MS(ESI-): 415,2.
Ej emplo 118 3- [1- (4-{ [3- (metoximetil) iperidin-1-il] carbonil) fenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il] -lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] enzoico (100 mg; 0,33 mmol 1,0 eq.) y 3-Metoximetil-piperidina clorhidrato (81 mg; 0,49 mmol; 1,5 eq.) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13,39 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 8,0 Hz , 2H) , 7,73-7,56 (m, 3H) , 7,55-7,35 (m, 1H) , 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,55-4,16 (m, 1H) , 3,79-3,45 (m, 1H) , 3,42-2,81 (m, 7H) , 2,79-2,59 (m, 1H) , 1,92-1,14 (m, 4H) . HPLC (condición A) : Rt 3,4§ min (pureza del 98,9%). MS (ESI+) : 417,2, MS (ESI-) : 415,2.
Ejemplo 119: N- (2-hidroxibutil) -4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y l-amino-2-butanol (44 mg; 0,49 mmol; 1,5 eq.) en forma de un sólido blanco. ?? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,41 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,61 (t, J" = 5,7 Hz, 1H) , 8,37 (d, J" = 8,2 Hz, 1H) , 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,51 - 7,39 (m, 1H) , 7, 27 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4, 78 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 3, 58 (m, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 3,22 (m, 1H) , 1,48 (m, 1H) , 1,34 (m, 1H) , 0,92 (t, J" = 7,4 Hz, 3H) . HPLC (condición A) : Rt 2,91 min (pureza del 100,0%) . MS (ESI+ ) : 377,2, MS(ESI-) : 375,, 2.
Ej emplo 120 : 3- (l-{4- [ (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) carbonil] fenil)-lH-l, 2 , 3-triazol-4-il) -lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y 4- ( 1-pirrolidinil ) piperidina (76 mg; 0,49 mmol; 1,5 eq.) en forma de un sólido blanco.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) d 13,39 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,19-8,07 (m, 2H) , 7,72-7,57 (m, 3H) , 7,52-7,39 (m, 1H) , 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,38-4,15 (m, 1H) , 3,71-3,49 (m, 1H) , 3,23-2,91 (m, 2H) , 2,57-2,42 (m, 4H) , 2,33-2,17 (m, 1H) , 2,02-1,73 (m, 2H) , 1,73-1,59 (m, 4H) , 1,42 (d, J = 9,8 Hz, 2H) . HPLC (condición A): Rt 2,43 min (pureza del 98,2%). MS (ESI+) : 442,3, MS (ESI-) : 440,3.
Ejemplo 121: 5- [1- (2-fluoroetil) piperidin-4-il] -3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol Una suspensión de l-bromo-2-fluoro-etano (Avocado Research, 26 mg; 0,21 mmol; 0,95 eq.), 3- { 1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il } -5-piperidin-4-il-lH-indazol (100 mg; 0,22 mmol ; 1,0 eq.) y NaHC03 (257 mg; 3,06 mmol; 14 eq.) en DMF seca (2 raL) se calentó en microoridas a 100 °C durante 3 h. EtOAc y agua se añadieron a la mezcla de reacción. Las dos fases se separaron y la fase acuo.sa se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía flash en sílice (DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige. 2H RMN (300 MHz , DMSO-d6) d 13,29 (brs, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,28-8,05 (m, 3H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,7 Hz , 1H) , 7,37 (d, J = 8 8 Hz, 1H) , 4,57 (dt, J = 48,0 Hz , 4,8, 2H) , 3,88-3,37 (m, 8H) , 3,18-2,91 (m, 2H) , 2,85-2,56 (m, 3H) , 2,28-2,06 (m, 2H) , 1,94-1,61 (m, 4H) . HPLC (condición A) : Rt 5,96 min (pureza del 93,8%) . MS (ESI+) : 504,3, MS (ESI-) : 502,3.
Ejemplo 122; 5-bromo-3-(l- [4- (morfolin-4-ilcarbor.il·) fénil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 21, etapa b) , pero a partir de 4- (4-azidobenzoil) morfolina (3,47 g; 15 mmol; 1,1 eq.) y 5-Bromo-3-etinil-lH-indazol (3,0 g; 13,6 mmol; 1,6 eq.) en forma de un sólido amarillo. H RMN (300 MHz, DMS0?d6) d 13,60 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,15 (d, J = 8; 1 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,65-7,53 (m, 2H) , 3,79-3,35 (m, 8H) . HPLC (condición A) : Rt 3,50 min (pureza del 99,1%) . MS (ESI+) : 453,3, 455,3, MS (ES1-) : 451,3, 453,3.
Ejemplo 123; 5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -3-{l- [4- (morfolir_-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 104, pero a partir de {4- [4- (5-Bromo-lH-indazol-3-il) -[1,2,3] triazol-l-il] -fenil}-morfolin-4-il-metanona (120 mg; 0,26 mmol 1,0 eq.) y l-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (83 mg; ¡ 0,40 mmol; 1,5 eq.) en forma de un polvo beige (87 mg, 72%) . H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,37 (brs, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,24-8,10 (m, 3H) , 7,91 (s, 1H) , 7,77-7,56 (m, 4H) 3,90 (s, 3H) , 3,77-3,36 (m, 8H) . HPLC (condición A): Rt 3,25 min (pureza del 98,7%). MS (ESI+) : 455,3, MS (ESI-) : 453,3.
Ejemplo 124; 5- (l-metilpiperidin-4-il) -3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol 5- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il ) -3- { 1- [4-(morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il } -??^· indazol (20 mg; 0,04 mmol; 1,0 eq. ) se disolvió en MeOH (3 mL) y Pd/C (humedecido, 50% agua; 100 mg) se añadió. La mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente durante dos días en un instrumento Parr (35 bares) . La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige (14mg, 70%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9,37 (s, 1H) , 8,25-8,09 (m, 3H) , 7,73-7,62 (m, 2H) , 7,64-7,49 (m, 1H) , 7,40-7,29 (m, 1H) , 3,81-3,39 (m, 8H) , 2,98-2,56 (m, 4H) , 2,22 (s, 3H) , 2,06-1,66 (m, 5H) . HPLC (condición A): Rt 3,86 min (pureza del 87,8%). MS (ESI+ ) : 472,3, MS(ESI-): 470,12.
Ejemplo 125: 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] -N- [1- (8-metil-8-azabiciclo [3,2,l]oct-3-il) -lH-pirazol-4- il] benzamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 70, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] benzoico (101 mg; 0,33 mmol ; 1,0 eq.) y 1- ( 8-Metil-8-aza- biciclo [3 , 2 , 1] oct-3-il) -lH-pirazol-4-ilamina (82 mg; 0,40 mmol; 1,2 eq.) en forma de un sólido beige. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13,42 (br s, 1H) , 10,63 (br s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,23 (q, J" = 8,9 Hz, 4H), 8, 13 (s, 1H) , 7,68-7,58 (ra, 2H) , 7,52-7,39 (m, 1H) , 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 4,64-4,46 (m, 1H) , 3,33 (d, J = 13,3 Hz, 2H) ·, 2,35 (s, 3H) , 2,22-1,95 (m, 4H) , 1,91-1,69 (m, 4H) . HPLC (condición A) : Rt 3,18 min (pureza del 88,1%). MS (ESI+ ) : 494,3, MS (ESI-) : 492,4. ' Ejemplo 126: 3- [1- (4-{ [3- (lH-imidazol-l-ilmetil) iperidin-1- il] carbonil} fenil) -1H-1 , 2, 3-triazol-4-il] -lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; l,0eq.) y 3-Imidazol-l-ilmet il-piperidina ; diclorhidrato (117 mg; 0,49 mmol; 1,5 eq. ) en forma de un sólido blanco. ?? RMN (DMSO-d6) d 13,41 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,12 (m, 2H) , 7,65 (mj 3H) , 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,27 (m, 1,5 H) , 6,74-7,15 (m, 1,5H) , 2,70-4,5 (m, 6H) , 2,03 (m, 1H) , 1^67 (m , 2H) , 1,45 (m, 1H) , 1,24 (m, 1H) . HPLC (condición A) : Rt 2,55 min (pureza del 97,8%) . MS (ESI+ ) : 453,3, MS (ÉSI-) : 451,3.
Ejemplo 127 : 3- (l-{4- [ (3-metoxipiperidin-l- il) carbonil] fenil)-lH-l, 2, 3-triazol-4-il) -lH-indazol ! El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 26, pero a partir de ácido 4-[4-(lH- indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] benzoico (100 mg; 0,33 mmol; l,Oeq.) y 3-Metoxi-piperidina; clorhidrato (ChemCollect GmbH, 74 mg; 0,49 mmol; 1,5 eq.) en forma de un sólido blanco. ¾ RMN (300 MHz, DMSO) d 13,38 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,72-7,55 (m, 3H) , 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 4,09-3,65 (m, 1H) , 3,57-3,18 (m, 5H) , 3,10 (brs, 1H) , 2,03-1,21 (ra, 5H) . HPLC (condición A) : Rt 3,22 min (pureza del 99,5 %) . MS (ESI+) : 403,2, MS (ESI-) : 401,2.
Ejemplo 128; clorhidrato de 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1,2, 3-triazol-l-il] -N- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il)benzamida Etapa a) Formación de 4- [4- ( {4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il]benzoiljamino) -IH-pirazol-l-il]piperidin-l-carboxilato de ter-butilo ; El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 70, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] benzoico (101 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) y éster ter-butílico del ácido' 4- (4-Amino-pirazol-l-il ) -piperidin-l-carboxílico (105 mg; 0,40 mmol; 1,2 eq.) en forma de un polvo rosado. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13,41 (brs, 1H) , 10,63 (brs, 1H) , 9,46 (s> 1H) , 8,38 (d, J = 8,3 Hz , 1H) , 8,23 (dd, J = 8,4, 18,6 Hz, 4H) , 8,12 (s, 1H) , 7,71-7,56 (m, 2H) , 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,38 (s, 1H) , 4,05 (d, J = 13,3 Hz, 2H) , 2,91 (br s, 2H) , 2,09-1,92 (ra, 2H) , 1,90-1,66 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) . HPLC (condición A) : Rt 4,60 min (pureza del 95,7%) . MS (ESI+) : 554,3, MS (ESI-) : 552,3. j Etapa b) Formación de clorhidrato de 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1,2, 3-triazol-l-il] -N- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) benzamida A una solución de 4- [4- ( {4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-ÍL, 2 , 3-triazol-l-il] benzoil }amino) -IH-pirazol-l-il] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (100 mg; 0,18 mmol; 1,0 eq.) en El dioxano (3 mL) se añadió solución de HC1 4 N en 1,4-dioxano (450 µ? de una solución 4 N en dioxano; 1,80 mmol; 10 eq.) y una gota de agua. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. .El solvente se eliminaron a presión reducida y el residuo se suspendió en ACN y se filtró para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige (64 mg; 72 %) . H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,45 (brs, 1H) , i 10,75 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 9,19-8,73 (m, 2H) , 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,32-8,18 (m, 4H) , 8,15 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,52-7,39 (m, 1H) , 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,64- 4,42 (m, 1H) , 3,48-3,30 (m, 2H) , 3,05 (s, 2H) , 2,27-2,05 (m, 4H) . HPLC (condición A): Rt 3,06 min (pureza del 95,7%). MS (ESI+) : 454,4, MS (ESI-) : 452,3. ! Ejemplo 129: clorhidrato de N- (l-azepan-4-il-lH-pirazol-4-il) -4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] benzamida Etapa a) Formación de 4- [4- ( {4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2, 3-triazol-l-il]benzoiljamino) -IH-pirazol-l-il] azepane-1-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 70, pero a partir de ácido 4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoico (101 mg; 0,33 mraol; 1,0 eq.) y éster ter-butílico del ácido 4- (4-Amino-pirazol-l-il) -azepan-l-carboxílico (111 mg; 0,40 mmol; 1,2 eq.) en forma de un sólido beige. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,41 (brs, 1H) , 10,62 (brs, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,23 (dd, J = 8,8, 19,4 Hz , 4H) , 8,09 (s, 1H) , 7,62 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,46 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 3,70-3,50 (m, 1H) , 3,48-3,35 (m, 2H) , 3,32-3,15 (m, 1H) , 2,16-1,55 (m, 6H) , 1,44 (s, 9H) . HPLC (condición A): Rt 4,69 min (pureza del 99,0%).
MS (ESI+) : 568,3, MS (ESI-) : 566,3.
Etapa b) Formación de clorhidrato de N- (l-azepan-4-il-lH-pirazol-4-il) -4- [4- (lH-indazol-3-il) -lH-1,2, 3-triazol-l-ilJbenzamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 128, etapa b) , pero a partir de 4-[4-({4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] benzoil }amino) -1H-pirazol-l-il] azepan-l-carboxilato de ter—butilo (100 mg; 0,18 mmol 1,0 eq.) en forma de un sólido beige (84 mg, 95%), 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13,43 (brs, 1H) , 10,72 (brs, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 9,25-8,88 (m, 2H) , 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,33-8,09 (m, 5H) , 7,71-7,58 (m, 2H) , 7,52-7,40 (m, 1H) , 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 3,45-3,02 (m, 4H) , 2,40-2,10 (m, 4H) , 2,05-1,71 (m, 2H) . HPLC (condición A): Rt 3,12 min (pureza del 96,1%). MS (ESI+) : 468,3, MS (ESI-) : 466,4.
Ejemplo 131; 4-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] fenil}-3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato clorhidrato de ter-bu ilo HC1 Cloruro de hidrógeno (6,0 mL de una solución 4: N en dioxano) se añadió a una suspensión de 4-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] fenil } -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -, carboxilato de ter-butilo (505 mg; 1,14 mmol ; 1,0 eq. ) en dioxano (6,0 mL) . La suspensión marrón claro resultante se, agitó a 35 °C durante 3h. Luego se concentró hasta sequedad y el sólido beige resultante se suspendió en dioxano, se filtró, se enjuagó varias veces con Et20 y se secó al vacío a 40 °C para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige (379 mg; 87,7 %) . 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6 ) d 13,43 (brs, 1H) , 9,52 -9,14 (m, 3H) , 8,36 (d, J = 8,1, 1H) , 8,10 (d, J = 8,0, 2H) , 7,75 (d, J = 8,1, 2H) , 7,62 (d, J = 8,5, 1H) , 7,44 (t, J = 7,6, 1H) , 7,26 (t, J = 7,2, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 3,96 - 3,67 (m, 2H) , 3,45 -3,18 (m, 2H) , 2,93 - 2,57 (m, 2H) .
Ejemplo 132; clorhidrato de 3- [1- (4-piperidin-4-ilfenil) -1H-l,2,3-triazol-4-il] -lH-indazol Etapa a) Formación de 4-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] fenil }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo En un reactor Parr, Pd/C (10% Pd humedecido, 50% ¡agua, 24 mg, 0,23 mmol, 0 , 1 eq . ) se suspendió en una solución de 4-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] fenil}-3, 6;-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo (1,0 g; 2,26 mmol ; 1,0 eq.) y formiato de amonio (2,85 g; 45,2 mmol ; 20 eq.) en THF (55 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 48h a 70 °C. Luego se filtró a través de una almohadilla de i celite, la torta se enjuagó varias veces con THF 1 y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se dividió en DCM y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr y se concentró. La purificación por cromatografía flash en sílice (DCM: MeOH, gradiente de 100:0 a 95:5) dio el compuesto del i título en forma de una espuma blanca (950 mg g 94,5 %) . 1H RMM (300 MHz, DMSO-d6) d 13,36 (brs, 1H) , 9,27 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,01 - 7,93 (m, 2H) , 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,56 - 7,39 (m, 3H) , 7,30 - 7,20 (m, 1H) , 4,27 - 3,94 (m, 2H) , 3,01 - 2,63 (m, 3H) , 1,96 - 1,70 (m, 2H) , 1,69 - 1,47 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) . 1H HPLC (diag. má . ) ; Rt 5,33 min. UPLC/MS : (MS+) 445,2, (MS-) 443,2.
Etapa b) Formación de clorhidrato de 3- [1- (4-piperidin-4- ilfenil) -lH-1,2, 3-triazol-4-il] -lH-indazol El compuesto del título se obtuvo, de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 131, pero a partir de :4-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] fenil }piperidin-l- carboxilato de ter-butilo (900 mg,- 2,02 mmol 1,0 eq . ) en forma de un polvo blanco (700 mg; 90,8 %) . 1H RMN (300 MHz , D S0-d6) d 13,43 (brs, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 9,17 - 8,72 (m, 2H) , 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,07 - 7,94 (m, 2H) , 7,67 -7,56 (m, 1H) , 7,55 - 7,38 (m, 3H) , 7,32 - 7,19 (m, 1H) , 3,51 - 3,24 (m, 2H) , 3,19 - 2,84 (m, 3H) , 2,15 - 1,73 (m, 4H) . HPLC (diag. máx.) 99,4%; Rt 2,62 min. UPLC/MS : (MS+) 345,2, (MS-) 343,1.
Ejemplo 133; 3- (l-{4- [1- (2-fluoroetil) piperidin-4-il] fenil}-1H-1, 2 , 3-triazol-4-il) -lH-indazol i l-bromo-2-fluoroetano (30 mg; 0,24 mmol ; 0,9 eq.) se añadió a una suspensión de 3- [1- (4-piperidin-4-ilfenil ) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il] -lH-indazol (100 mg; 0,26 mmol; 1,0 q. ) y NaHC03 (331 mg; 3,94 mmol; 15 eq.) en DMF seca (2 mL) . La mezcla de reacción se calentó en microondas a 100 °C durante 3h. Luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAC. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron ? se concentraron. La purificación por cromatografía flash en sílice (DCM : MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (40 mg, 39%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13,36 (brs, 1H) , 9,2 7 (s, 1H) , 8,41 - 8,31 (m, 1H) , 8,01 - 7,92 (m, 2H) , 7,64 - 7,58 (m, 1H) , 7,55 - 7,38 (m, 3H) , 7,30 - 7,20 (m, 1H) , 4,56 (dt, J = 47,8, 4,9 Hz, 2H) , 3,09 - 2,96 (m, 2H) , 2,75 - 2/54 (m, 3H) , 2,22 - 2,07 (ra, 2H) , 1,88 - 1,61 (m, 4H) . HPLC (diag. máx.) 99,8%; Rt 2,64 min. UPLC/MS : (MS+) 391,1, (MS-) 389,2 Ejemplo 134: 3-(l- [4- (l-acetilpiperidin-4-il) fenil] -1H÷1, 2 , 3- triazol-4-il}-lH-indazol Etapa a) Formación de l-acetil-3- {1- [4- (l-acetilpiperidin-4- iDfenil] -lH-1,2, 3-triazol-4-il }-lH-indazol Cloruro de acetilo (17 µ? ; 0,25 mmol; 0,95 eq.) se añadió a una solución de 3- [1- (4-piperidin-4-ilfenil ) -1H- 1 , 2 , 3-triazol-4-il] -lH-indazol (100 mg; 0,26 mmol; 1,0 eq.) en piridina (1,50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante lh. Cloruro de acetilo (9 µ?; 0,13 mmol; 0,5 eq.) se añadió otra vez y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante lh. Luego se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con DCM. Se añadió agua, las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía flash en sílice (DCM :MeOH, gradiente 100:0 a 90:10) dio el compuesto del título en forma de un sólido beige (85 mg, 76%). HPLC (diag. máx.) 96,2%; Rt 4,08 min. UPLC/MS: (MS+) 429,2.
Etapa b) Formación de 3- {1- [4- (l-acetilpiperidin-4-il ) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol Una solución de l-acetil-3- { 1- [4- ( 1-acetilpiperidin-4-il) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il }-lH-indazol (85 mg; 0,20 mmol; 1,0 eq. ) y carbonato de potasio (274 mg; 1,98! mmol; 10 eq.) en MeOH (1,0 mL) y DCM (1, OOmL) se agitó a temperatura ambiente durante lh. Luego se diluyó con agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un i polvo blanco (35 mg, 46%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d, 13,35 (brs, 1H) , 9,28 (s, 1H) , 8,41 - 8,31 (m, 1H) , 8,03 - 7,93 (m, 2H) , 7,64 - 7,58 (m, 1H) , 7, 55 - 7,39 (m, 3H) , 7,30 -7,20 (m, 1H) , 4,64 - 4,47 (m, 1H) , 4,02 - 3,84 (m, 1H) , 3,23 - 3,07 (m, 1H) , 2,98 - 2,81 (m, 1H) , 2,68 - 2,54 (m, 1H) , 2,05 (s, 3H) , 1,92 - 1,76 (m, 2H) , 1,74 - 1,39 (m, 2H) . HPLC (diag. máx.) 98,5%; Rt 3,90 min. UPLC/MS : (MS+) 387,2, (MS-) 385,2. ' E emplo 135; 6-fluoro-3- (l-(4- [1- (3,3,3-trifluoropropil) piperidin-4-i1] fenil)-1?-1, 2 , 3-triazol-4-il) -lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de 3-etinil-6-fluoro-lH-indazol (60 mg; 0,37 mmol; 1,0 e<3- ) Y 4- (4-azidofenil ) -1- ( 3 , 3 , 3-trifluoropropil ) piperidina i (112 mg; 0,37 mmol; 1,0 eq.) en forma de una espuma , beige amorfa (38 mg; 22%) . XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 13,43, (brs, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 8,38 (dd, J = 8,9, 5,4 Hz , 1H) , 8,07 -7,89 (m, 2H) , 7,61 - 7,43 (m, 2H) , 7,40 (dd, J = 9,5, 1/9 Hz, 1H) , 7,15 (td, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H) , 3,18 - 2,99 (m,: 2H) , 2,85 - 2,52 (m, 5H) , 2,34 - 2,11 (m, 2H) , 1,95 - 1,54 (m, 4H) . HPLC (condición A) : Rt 3,21 min (pureza del 93,0%) . UPLC/MS: (MS+) 459,5, (MS-) 457,5.
Ejemplo 136; 1, 1, 1-trifluoro-3- (4-{4- [4- ( 6-metil-lH-indazol-3-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] fenil}piperidin-l-il) ropan-2-ol El compuesto del título se obtuvo de acuerdó rocedimiento descrito para el intermediario 10, pero partir de 3-etinil-6-metil-lH-indazol (60 mg; 0,38 mraol ; 1,0 eq.) y 3- [4- (4-azidofenil ) iperidin-l-il] -1 , 1 , 1- trifluoropropan-2-ol (121 mg; 0,38 mmol ; 1,0 eq.) en forma de una espuma blanca (53 mg; 29%) . RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,18 (brs, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,01 - 7,90 (m, 2H) , 7,57 - 7,45 (m, 2H) , 7,37 (s, 1H) , 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,27 - 4,06 (m, 1H) , 3,12 - 2,92 (m, 3H) , 2,70 - 2,52 (m, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,29 - 2,07 (m, 2H) , í,89 - 1,58 (m, 4H) . HPLC (condición A) : Rt 3,22 min (pureza del 94,7%) . UPLC/MS: (MS+) 471,5, (MS-) 469,5.
Ejemplo 137: clorhidrato de 4-{4- [4- (lH-indazol-3-ii) -1H- 1,2, 3-triazol-l-il] fenil}piperidin-3-ol Etapa a) Formación de 3-hidroxi-4- {4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H- 1, 2, 3-triazol-l-il] fenil}piperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución agitada de complejo de borano-sulfuro de metilo (587 µ? de una solución 2,0 M en THF; 1,18 mmol; 1,3 eq.) en THF (6,0 mL) mantenido a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de 4-{4-[4-(lH- indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] fenil} -3 ,6- dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo (400 mg; 0,90 mmol; 1,0 eq.) en THF (6,0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12h. Se añadió más complejo de boranoe-sulfuro de metilo (135 µ? de una solución 2,00 M en THF; 0,27 mmol ; 0,3 eq. ) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 more hora. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta 0 °C antes de añadir ¡gota a gota NaOH (3,6 mL) seguido de hidrógeno peróxido (615 µ?) . Luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se, agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se diluyó con agua y se extrajo con DCM (cuatro veces) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre e 1?3^ de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía flash en sílice (EtOAc :heptanos, gradiente de 90:10 a 40:60) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (90mg, 22%). HPLC (diag. máx.) 96,4%; Rt %4,16 min. UPLC/MS : (MS+) 461,4, (MS-) 459,5.
Etapa b) Formación de clorhidrato de 4- {4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2, 3-triazol-l-il] fenil }piperidin-3-ol El compuesto del título se obtuvo, de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 131, pero a partir de 3-hidroxi-4-{4- [4- (lH-indazol-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] fenil }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (85 mg; 0,18 mmol; 1,0 eq.) en forma de un sólido blanco (70 mg, 96%): 9:1 mezcla de isómeros cis y trans : 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) d 13,41 (brs, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 9,27 - 9,04 (m, 2H) , 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,13 - 7,95 (m, 2H) , 7,66 - 7,57 (m, 1H) , 7,52 - 7,39 (ra, 2H) , 7,32 - 7,19 (ra, 1H) , 4,61 (brs, 1H) , 3,98 (td, J = 10,6, 4,4 Hz, 1H) , 3,47 - 2,56 (m, 6H) , 2,13 -1,71 (m, 2H) . HPLC (diag. raáx.) 96,0%; Rt %2,36 min. UPLC/ S : (MS+) 361,3, (MS-) 359,4.
Ejemplo 138: N, N-dimetil-1- (4-{4- [5- (2-metilprop-l-en-l-il) -lH-indazol-3-il] -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il}benzoil) piperidin-4-amina Una mezcla de l-{4- [4- ( 5-bromo-lH-indazol-3-il ) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] benzoil } -N, N-dimet ilpiperidin-4-amina (160 mg,- 0,32 mmol ; 1,0 eq.), l-{4- [4- (5-bromo-lH-indazol-3-ril) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] benzoil } -N, N-dimeti lpiperidin-4-amina (160 mg; 0,32 mmol ; 1,0 eq.), PdCl2dppf (24 mg; 0,03 mmol ,-0,1 eq.) y carbonato de potasio (224 mg; 1,62 mmol; 5,0 :eq.) en dioxano (1 raL) y agua (lmL) se calentó a 80 °C durante la i noche en un tubo sellado. La mezcla de reacción luego se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía flash en sílice (DCM:MeOH, gradiente de 90:10 a 50:50) dio el compuesto del título en forma de un polvo marrón (68 mg, 45%) . 1H RMN (DMSO) d 13,35 (s, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,17-8,11 (m, 2H) , 7,68-7,62(m, 2H) , 7,55 (d, J =8,7 H¾, 1H) , 7,35-7,29 (m, 1H) , 6,47-6,43 (m, 1H) , 4,54-4,38 (mj 1H) , 3,73-3,55 (m, 1H) , 3,18-2,74 (m, 2H) , 2,42-2,29 (m, 1H) ,, 2,19 (s, 6H) , 1,93 (s, 3H) , 1,90 (s, 3H) , 1,88-1,61 (m, 2H),! l,47- 1,29 (m, 2H) . HPLC (diag. máx.) 98,0%; Rt 3,71 min. UPLC/MS : (MS+) 470,3, ( S-) 468,3. '> Ejemplo 139; l-(4- [4- (5-isobutil-lH-indazol-3-il) -1H-Í , 2 , 3- triazol-l-il] benzoil}-N, N-dlmetilpiperidin-4-amina El compuesto del título se obtuvo, de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 132, pero a partir de N,N- dimetil-l- (4-{4- [5- (2-metilprop-l-en-l-il) -lH-indazol-|3- il ] -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il }benzoil ) piperidin-4-amina (65 mg; 0,14 mmol; 1,0 eq.) en forma de una espuma blanca (26mg, 40%). 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6 ) d 13,28 (brs,' lH), 9,35 (s, 1H) , 8,17 - 8,06 (m, 3H) , 7,73 - 7,60 (m, 2H) , 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J = 9,8 Hz , 1H), 4,59 - 4,35 (m, 1H) , 3,90 - 3,25 (m, 1H) , 3,26 - 2,72 (m, 2H) , 2,62 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,47 - 2,35 (m, 1H) , 2,22 (s, 6H) , 2,03 - 1,63 (m, 3H) , 1,53 - 1,28 (m, 2H) , 0,91, (d, J = 6,6 Hz, 6H) . HPLC (diag. máx.) 98,0%; Rt 3,82 min. UPLC/MS: (MS+) 472,3, (MS-) 470,3. : Ejemplo 140: 3-{l- [1- (8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-11) -lH-pirazol-4-il] -1H-1.2.3-triazol-4-il}-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de 3- (4-azido-lH-pirazol-l-il ) -8-met,il-8-azabiciclo [3.2.1] octano (139 mg; 0,6 mmol; 1,0 eq . ) y 3-etinil-lH-indazol (85 mg; 0,60 mmol 1, OOeq. ) en forma de un sólido amarillo (40mg, 16%) . 1H RMN (300 MHz , DMSÓ-d6) d 13,33 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,33 J = 8,1 Hz, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,60 (d, 8,4 Hz, 1H) , 7,49 - 7,38 (m, 1H) , 7,25 (t, J = 7,4 Hz, ! 1H) , 4,76 - 4,54 (m, 1H) , 3,43 (br s, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,22 (t, J = 11,9 Hz, 2H) , 2,08 (d, J = 10,1 Hz , 2H) , 1,96 (d, J = 10,2 Hz, 2H) , 1,86 - 1,71 (m, 2H) . HPLC (diag. máx.) 98,5%; Rt 2,70 min. UPLC/MS : (MS+) 375,2, (MS-) 373,1.
Ejemplo 141; clorhidrato de 3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1.2.3-triazol-4-il}-5- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indazol Etapa a) Formación de 4- [ (3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -lH-1,2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol-5-il) metil]piperidin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución desgasificada de l-N-Boc-4-metilen-piperidina (48 mg; 0,24 mmol; 1,1 eq. ) y 9-BB (0,5M 0,44 mL de a 0,5 M solution i en THF; 0,22 ramol; 1,0 eq.) en THF (0,5 mL) se calentó a 80 °C durante lh en un tubo sellado. Esta solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se encanuló en una mezcla desgasificada de 5-bromo-3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol (100 mg; 0,22 mmol; 1,0 eq.), PdCl2dppf (1 mg; 0,001 mmol; 0,01 eq. ) y carbonato de potasio (76 mg; 0,55 mmol; 2,'5 eq.) en DMF (1 mL) y agua (0,1 mL) . La mezcla resultante se calentó a 65 °C durante la noche. Aún no completa la reacción, se preparó una segunda solución de borano se preparó (de 0,24 mmol de 1-NTBOC-4-metilen-piperidina) y se añadió a la mezcla de reacción que se i calentó a 65 °C durante una noche más. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las : fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía flash en sílice (DCM:MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) dio el compuesto del título en forma de un polvo amarillo (110 mg, 87%) . 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13,29 (brs, 1H), 9,36 (s, 1H) , 8,21 - 8,08 (ra, 3H) , 7,74 - 7,65 (m, 2H) , 7,56 -7,48 (m, 1H) , 7,32 - 7,23 (m, 1H) , 4,04 - 3,81 (m, 2H) , 3,79 - 3,36 (m, 8H) , 2,83 - 2,56 (m, 3H) , 1,84 - 1,50 (m, 3H) , 1,49 - i, 39 (m, 1H) , 1,37 (s, 9H) , 1,21 - 0,91 (m, 2H) . HPLC (diag. máx.) 86,0%; Rt 4,36 min. UPLC/MS: ( S-) 470,2 (M- tBuOCO) .
Etapa b) Formación de clorhidrato de 3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbon.il)fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}-5- (piperidin-4-ilmetdl) -lH-indazol El compuesto del título se obtuvo, de acuerdo con el proceso descrito por el ejemplo 131, pero a partir de 4-[¡(3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il }-1H-indazol-5-il)metil] iperidin-l-carboxilato de ter-butilo (100 mg; 0,17 mmol; 1,0 eq.) en forma de un sólido beige (31 mg, 35%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13,34 (brs, 1H) , 9,37 (s', 1H) , 8,84 - 8,66 (m, 1H) , 8,57 - 8,35 (m, 1H) , 8,15 (d, J = 7>7 Hz, 3H) , 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 3,92 - 3,30 (m, 8H) , 3,23 (d, J = 11,1 Hz, 2H) , 2,50 (s, 4H) , 1,99 - 1,65 (m, 3H) , 1,51 - 1,28 (m; 2H) . HPLC (diag. máx.) 93,2%; Rt 2,21 min. UPLC/MS: (MS-) 470,2, Ejemplo 142; 3-{l- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] -1H÷1, 2 , 3-triazol-4-il)-lH-indazol-5-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de 5- (benciloxi) -3-etinil-l-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil}-lH^ indazol (400 mg; 2,0 mmol; 1,0 eq.) y 4- (4-azidobenzoil)morfolina (436 µ?; 2,0 mmol; 1,0 eq.) en forma de un sólido blanco (508 mg, 61%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13,73 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 8,07 - 7,96 (m, 3H) , 7,71 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,68 - 3,52 (m, 6H) , 2,46 - 2,29 (m, 4H) . HPLC (diag. máx.) 97,7%; Rt 2,45 min. UPLC/MS: (MS+) 419,1, (MS-) 417,1. \ E emplo 143 : N- (l-metilpiperidin-4-il) -3-{l- [4- (morfo,lin-4-ilmetil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol-5-carboxamida Etapa a) Formación de ácido 3-{l- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il }-lH-indazol-5-carboxllico Una solución de 3- { 1- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il } -lH-indazol-5-carboxilato de metilo1 (351 mg; 0,84 mmol ; 1,0 eq.) e hidróxido de litio (201 mg; 8,4 mmol ; 10 eq. ) en THF (3,5 mL) y agua (3,5 mL) se agitó durante la noche a 40 °C. Una solución 5 N de HCl luego se añadió y el precipitado se filtró, se enjuagó con agua y se secó a presión reducida a 40 °C durante la noche para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (366 mg, 100%). UPLC/MS: (MS+) 405,1, (MS-) 403,1.
Etapa b) Formación de N- (l-metilpiperidin-4-il) -3-r{l- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il} -lH-indazol- 5-carjboxamida , El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 3, pero a partir de ácido 3-{l- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol- 4-il }-lH-indazol-5-carboxílico (50 mg; 0,12 mmol; 1,0 eq.) y 4-amino-l-metilpiperidina (64 mg; 0,56 mmol; 4,5 eq. ) en forma de un sólido blanco (33mg, 53%). 1H RMN (300 MHz, DMS0- d6) d 13,61 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,67 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,95 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8,8 Hz , 1H) , 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,18 - 3,99 (m, 1H) , 3,68 - 3,53 (ra, 4H) , 3,47 - 3,25 (m, 6?) , 3,13 - 2,91 (m, 2?) , 2,72 (s, 3?) , 2,47 - 2,32 (m, 2?) , 2,11 - 1,80 (ra, 4?) . HPLC (diag. máx.) 100,0%; Rt %1,60 min.
UPLC/MS: (MS+) 501,2, (MS-) 499,2. , Ejemplo 144: 6- (4-hidroxifenil) -2- [ (3-{l- [4- (morfqlin-4- ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol-5- il) metil] piridazin-3 (2H) -ona Una suspensión de PdCl2 (PPh3) 2 (10 mg; 0,01 mmol; 0,11 eq. ) , 5- [ ( 3-cloro-6-oxopiridazin-l (6H) -il) metil] -3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il } -1H- indazol-l-carboxilato de ter-butilo (79 mg; 0,13 mmol; 1,0 eq.) , ácido 4-hidroxifenilborónico (35 mg; 0,25 mmol; 2,0 eq.) y fluoruro de cesio (65 mg; 0,43 mmol; 3,3 eq.) en DMF (2,0 mL) y agua (1,0 mL) se desgasificó con argón en un tubo sellado y se calentó en microondas a 120 °C durante 1,5 h. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de célite. El filtrado se diluyó con EtOAc . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución 1 N de HCl, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación del crudo por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9mg, 9%) . 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 13,40 (s, 1?) , 9,85 (br, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,18 - 8,12 (m, 2H) , 7,98 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 8,7 Hz , 2H) , 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,54 - 7,46 (m, 1H) , 7,05 (d, J' = 9,7 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,46 (s, 2H) , 3,75 - 3,43 (m, 8H) . HPLC (diag. máx.) 98,6%; Rt 3,14 min. UPLC/MS : (MS+) 575,1, (MS-) 573,0.
Ejemplo 145; 3- (l-{4- [ (1S, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo [2 , 2 , lj hept-5-ilmetil] fenil}-lH-l, 2 , 3-triazol-4-il) -lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de 3-Etinil-lH-indazol (74 mg; 0,52 mmol; 1,0 eq.) y (1S, 4S) -5- (4-azidobencil) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano (120 mg; 0,52 mmol; 1,0 eq. ) en forma de un sólido amarillo (79 mg, 40%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13,36 (s, 1H) , ; 9,29 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,66 - 7,53 (m, 3H) , 7,49 - 7,39 (m, 1H) , 7,30 - 7,20 (m, 1H) , 4,38 (brs, 1H) , 3,96 (d, J = 7,4 Hz , 1H) , 3,82 (d,÷ J = 3,3 Hz, 2H) , 3,56 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H) , 3,49 (brs, 1H) , 2,77 (dd, J = 9,9, 1,6 Hz, 1H) , 2,45 (d, J = 9,9 Hz , |1H), 1,84 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz , 1H) , 1,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H) .
HPLC (diag. máx.) 98,4%; Rt 2,32 min. UPLC/MS : (MS+) 373,3, (MS-) 371,2.
Ejemplo 146: 3- (3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol-6-il) rop-2-in-l-ol Una mezcla de {4- [4- (6-Bromo-lH-indazol-3-il) - [1 , 2 , 3 ] triazol-l-il] -fenil } -morfolin-4-il-metanona (15Ó mg; 0,33 mmol; 1,0 eq.) , alcohol propargílico (39 µ? ; 0,66 mmol; 2,0 eq.) y Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq. ) en pirrolidina (1,5 mL) se calentó durante la noche a 80 °C en un tubo sellado. La mezcla de reacción luego se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de NH4Cl (tres veces) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido beige (40 mg, 28%) . 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) : 13,50 ;(brs, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,34 (dd, J= 8,5 Hz , 1,0 Hz , 1H) , 8 , ?5 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,70-7,67 (m, 3H) , 7,28 (dd, J= 8,5 Hz', 1,0 Hz, 1H) , 5,40 (t, J= 6,0 Hz , 1H) , 4,35 (d, J= 6,0 Hz, 1 2H) , 3, 64 (m, 6H) , 3,47 (m, 2H) .
HPLC (diag. máx.) 94,4%; Rt %2,65 min. UPLC/MS: (MS+) 429,1, (MS-) 427,2. ' Ejemplo 147: 3- (3-fl- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il)-lH-indazol-6-il) propan-l-ol Una solución de 3- (3- { 1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il } -lH-indazol-6-il) rop-2-in-l-ol (40 mg 0,09 mmol; 1,0 eq.) en DC (2,0 mL) y MeOH (2,0 mL) se pasó a través de un cartucho de Pd/C a ¡ temperatura ambiente con H2 total a 1 mL/min en el Hj-cube .
Los solventes se eliminaron a presión reducida y el crudo obtenido se purificó por HPLC preparativa para dár el compuesto del título en forma de un sólido blanco (15 mg, 37%) . 1H RMN (300MHz, DMS0-d6) d 13,23 (brs, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 8,24 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 8,15 (d, J= 8,6 Hz, 2H) ,; 7,68 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,37 (m, 1H) , 7,12 (dd, J= 8,3 Hz , 1,1 Hz, 1H) , 4,52 (t, J= 5,1 Hz, 1H) , 3,64 (m, 6H) , 3,42 (m,; 2H) , 2,94-2,75 (m, 4H) , 1,85-1,72 (m, 2H) . HPLC (diag. máx.) 98,3%; Rt %2,69 min. UPLC/MS : (MS+) 433,1, (MS-) 431,2. , Ejemplo 148: N- (l-metilpiperidin-3-il) -3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol-5-amina LiHMDS (1,99 mL de a 1,0 M en THF; 1,99 mmol; 4,5 eq.) se añadió a una suspensión desgasificada de {4- [4- (5-Bromo-lH-indazol-3-il) - [1,2, 3] triazol-l-il] -fenil } -morfolin-4-il-metanona (200 mg; 0,44 mmol; 1,0 eq. ) , diclorhidrato de 3-Amino-l-metilpiperidina, 98% (99 mg; 0,53 mmol; 1,2 eq.), cloro [2- (diciclohexilfosfino) -3 , 6-dimetoxi-21 -41 -6 ' -triLi-propil-1 , 11 -bifenil] [2- (2-aminoetil) fenil] aladio (II), (7,0 mg; 0,01 mmol; 0,02 eq.) y diciclohexil- ( 2 ' , 41 , 6 ' -triisopropil-3 , 6-dimetoxi-bifenil-2-il ) -fosfano (5,0 mg; 0,01 mmol; 0,02 eq.) en D F (500 µ?) . La mezcla de reacción se calentó luego a 70 °C durante la noche. Como la reacción no estaba completa, se añadieron más diclorhidrato de 3-Amino-l-metilpiperidina (99. mg; 0,53 mmol; 1,2 eq.), cloro [2- (diciclohexilfosfino) -3 , 6-dimetoxi-21 -4 ' -6 ' -tri-i-propil-1 , 1 ' -bifenil] [2- (2-aminoetil) fenil] paladio (II) (7,0 mg!; 0,01 mmol; 0,02 eq.), diciclohexil- (21 , 4 ', 61 -triisopropi;l-3 , 6-dimetoxi-bifenil-2-il ) -fosfano (5,0 mg; 0,01 mmol; 0,02 eq.) y LiHMDS (1,99 mL de 1,0 M en THF; 1,99 mmol; 4,5 eq.) y la mezcla de reacción se calentó otra vez a 70 °C durante 12h. Se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido marrón (10 mg; 5 %) . 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) : 12,96 (brs, 1H) , 9,26 (s, 1H) , 8,14 (d, J= 8; 6 Hz, 2H) , 7,68 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,36-7,33 (m, 1H) , 6,96-6,92 (m, 2H) , 5,36 (m, 1H) , 3,64-3,55 (m, 11H) , 3,00 (m, 1H) , 2,73 (m, 1H) , 2,23 (m, 3H) , 1,99-1,59 (m, 3H) , 1,30 (m, 1H), HPLC (diag. máx.) 94,3%; Rt %1,99 min. UPLC/MS : (MS+) 487,3, (MS-) 485,3. i E emplo 149 ; N, -dimetil-1- (3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il}-lH-indazol-5-il) irrolidin-3-amina ? Etapa a) formación de (4-{4- [5-Bromo-l- (tetrahidro-piran-2-il) -lH-indazol-3-il] - [1, 2, 3] triazol-l-il } -fenil) -morfolin-4-il-metanona 1 El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 41, etapa a), pero a partir de {4- [4- (5-Bromo-lH-indazol-3-il) - [1 , 2 , 3] triazol-1-il] -fenil } -morfolin-4-il-metanona (1, 3 g; 3,99 mmol ; 1,0 eq. ) en forma de un sólido blanco (1,61 g, 75%) . 1H RMN (300 Hz , DMSO-d6) d 9,50 (s, 1H) , 8,57 (d> J = 1,5 Hz, 1H) , 8,24 - 8,13 (m, 2H) , 7,86 (d, J = 8,9 Hz,' 1H) , 7,73 - 7,68 (m, 2H) , 7,68 - 7,63 (m, 1H) , 6,04 - 5,93 (m, 1H) , 3,94 (d, J = 11,7 Hz, 1H) , 3,86 - 3,75 (m, 1H) , 3,53 (dj J = 68,4 Hz, 8H) , 2,47 - 2,37 (m, 1H) , 2,16 - 1,97 (m, 2H) , 1,88 -1,70 (m, 1H) , 1,68 - 1,55 (m, 2H) . UPLC/MS : (MS+) 537,4.
Etapa b) Formación de N,N-dimetil-l- [3-{l- [4- (morfólin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il }-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-indazol-5-il]pirrolidin-3-amina ¡ Una mezcla de 4-{4- [5-Bromo-l- (tetrahidro-piran-2-il) -lH-indazol-3-il] -[1,2,3] triazol-l-il } -fenil) -morfolin-4-il-metanona (150 mg; 0,28 mmol ; 1,0 eq. ) , 3- (dimetilamino) pirrolidina (38 mg; 0,33 mmol; 1,2 eq.),^ 2-2-diciclohexilfosfino-21 , 6 ' -di-i-propoxi-1 , 11 -bifenilo (13 mg; 0,03 mmol; 0,1 eq.), cloro (2-diciclohexilfosfino-21 , 61 -di-i-propoxi-1 , 11 -bifenil) [2- (2-aminoetilfenil ) ] paladio (II) ,¡ éter metil-t-butílico (23 mg; 0,03 mmol; 0,1 eq.) y ter-butóxido de sodio (134 mg; 1,40 mmol; 5,0 eq. ) en THF seco (3,0 mL) se calentó en un tubo sellado en microondas a 100 °C durante 15 min. Se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía flash (DCM:MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) dio el compuesto del título en forma de un líquido marrón (110 mg, 69%), 1H RMN (DMSO) d 9,32 (s, · 1H) , 8,16 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 7,69-7,63 (m, 3H) , 7,26 (d, J=± 2,0 Hz, 1H) , 6,99 (dd, J= 9,0 Hz, 2,0 Hz , 1H) , 5,84 (dd, J= 10,0 Hz, 2,0 Hz, 1H) , 3,95-3,91 (m, 1H) , 3,82-3,30 (m, 13H) , 2,88- 2,80 (ra, 1H) , 2,50-2,41 (m, 1H) , 2,23 (s, 6H) , 2,19 (m, 1H) , 2,08-2,01 (m, 2H) , 1,94-1,75 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) j. HPLC (diag. máx.) 98,8%; Rt %2,74 min. UPLC/MS : (MS+) 571,6.
Etapa c) Formación de N, N-dimetil-1- (3- {1- [4- (morfolin-4- ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2, 3-triazol-4-il} -lH-indazol-5- il)pirrolidin-3-amina Cloruro de hidrógeno (0,72 mL de una solución 4; N en dioxano) se añadió a una solución de N, -dimetil-1- [3-¡{ 1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il } -1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-indazol-5-il] pirrolidin-3-ramina (110 mg; 0,19 mmol ; 1,0 eq.) en DCM (1,1 mL) y MeOH, (0,55 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se eliminaron luego a presión i reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo (65mg, 69%). 1H RMN (300 MHz, MeOD) : 8,98 (s, 1H) , 8,14 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 7,73 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 7,53 (d, J= 9,1 Hz , 1H) , 7,48 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J= 8,1 Hz, 2,0 Hz, 1H) , 3,80-3,68 (m, 9H) , 3,63-3,43 (m, 4H) , 2,84 (s, 6H) , 2,61-2,51 (m, 1H) , 2,30-2,21 (m, 1H) . HPLC (diag. ; máx . ) 96,0%; Rt %2,12 min. UPLC/MS : (MS+) 487,4, (MS-) 485,3.
Ejemplo 150: 2 , 2 , 2-trifluoro-l-{4- [4- ( lH-indazol-3-il) -1H- Una mezcla de 1- (4-bromofenil ) -2 , 2 , 2-trifluoroetan-l-ol (296 mg; 1,16 mmol ; 1,1 eq.), 3-Etinil-lH-indazol (150 mg; 1,06 mmol ; 1,0 eq.), azida sódica (75 mg; 1,16 mmol; 1,1 eq.), sal sódica de ácido D- (-) -isoascórbico (21 mg; 0,11 mmol; 0,1 eq.), yoduro de cobre (20 mg; 0,11 mmol; 0,1 eq.) y trans-1 , 2-bis (metilamino) ciclohexano (22 mg; 0,16 mmol; 0,15 eq.) en DMSO (2,6 mL) y agua (0,5 mL) se calentó en un tubo sellado a 70 °C durante 48h.
La mezcla de reacción se vertió en una solución de NHOH saturado y se extrajo con DC (dos veces) . Las fases orgánicas 1 combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido beige (100 mg, 26%). 1H RMN (DMSO) d 13,38 (brs> 1H) , 9,33 (s, 1H) , 8,36 (dt, J= 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 8,12 (d, 8,7 Hz, 2H) , 7,75 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 7,61 (dt, J= 8,4 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 7,47-7,42 (m, 1H) , 7,29-7,23 (m, 1H) , 7,05 (bs, 1H) , 5,34 (q, J= 7,2 Hz, 1H) . HPLC (diag. máx.) 100,0%; Rt %3,83 min. UPLC/MS: (MS+) 360,4, (MS-) 358,4.
Ejemplo 151 y 152: 3- (l-{4- [ (3-exo) -8-cicloh$xil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] fenil}-lH-l, 2 , 3-triazol-4-il) -1H-indazol y 3- (l-{4- [ (3-endo) -8-ciclohexil-8-azabiciclo [3 , 2 , 1] oct-3-il] fenil>-lH-l,2,3-triazol-4-il)-lH-indazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito para el intermediario 10, pero a partir de 3- (4-azidofenil ) -8-ciclohexil-8-azabiciclo [3.2.1] octano (135 mg; 0,43 mmol ; 1,0 eq.) y 3-Etinil-lH-indazol (62 mg; 0,43 mmol; 1,0 eq.) en forma de una mezcla 70:30 del isómero endo : exo (110,00 mg; 38 %) . Los dos isómeros se separaron por SFC usando una columna Chiral£>ak IA (250x20 mm, 5 im) con 50% de EtOH con 0,1 % de DIEA a 80 mL/min.
Primer compuesto eluido: exoisómero, sólido beige, 20 rtig. 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) : 13,36 (brs, 1H) , 9,27 (s, 1H) ,¡ 8,35 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,98 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 7,60 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,54 (d, J= 8,1 Hz , 2H) , 7,47-7,41 (m, 1H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 4,40-3,61 (m, 2H) , 3,15 (m 1H) , 2,10-1,69 (m, 10H) , 1,58 (m, 3H) , 1,31-1,08 (m, 6H) . ¡ Segundo compuesto eluido: endoisómero, sólido beige, 40 mg. ""? RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 13,35 (brs, 1H) , 9,27 (s, 1H),: 8,36 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,94 (d, J= 8,6 Hz , 2H) , 7,62-7,57 (m, 3H) , 7,46-7,41 (m, 1?) , 7,28-7,22 (m, 1H) , 3,56 (m, 2H) , 3,09 (quint., J= 7,2 Hz, 1H) , 2,36-2,20 (m, 3H) , 1,90-1,86 (m, 2H) , 1,79-1,72 (m, 4H) , 1,62-1,57 (m, 2H) , 1,45-1,41 (m, 2H) , 1, 29-1, 06 (m, 6H) .
Ejemplo 153; 3- [ (3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol-5-il) oxi] ropan-l-ol Etapa a) Formación de 3- [ (1- (4-metoxibencil) -3-{1- [4-(morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il }-lHL indazol-5-il) oxi]propan-l-ol ; Una solución de 1- (4-metoxibencil ) -3- { 1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il } -lH-indazol-5-ol (60 mg; 0,12 mmol; 1,0 eq.), 3-bromo-l-propanol (24 mg;, 0,18 ramol ; 1,5 eq.) y carbonato de cesio (77 mg; 0,24 mmoí ; 2,0 eq.) en D F (1,2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se diluyó con DCti y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato, de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación del crudo por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un polvo blanco (43 mg, 64%) . i UPLC/MS: (MS+) 569,2.
Etapa b) Formación de: 3- [ (3-{l-[4- (morfolin-4- Icarbonil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il } -lH-indazol il) oxi]propan-l-ol Una solución de 3- [ (1- (4-metoxibencil) -3-{ 1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}-lH-indazol-5- ' il) oxi] propan-l-ol (43 mg; 0,08 mmol; 1,0 eq.) y anisol (124 mL, 1,13 mmol, 15 eq.) en TFA (2 mL) y agua (2,7 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 48h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de una goma marrón (10,5 mg, 31%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,25 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,77 - 7,72 (m, 1H) , 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,10 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H) , 4,61 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 4,21 - 4,06 (m, 2H) , 3,78 - 3,24 (m, 10H) , 2,02 - 1,82 (m, 2H) . HPLC (diag. máx. ) 97,2%; Rt %2,6;3 min. UPLC/MS: (MS+) 449,1, (MS-) 447,1. : Ejemplo 154; (4S) -4- [ (3-{l- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H- 1, 2, 3-triazol-4-il)-lH-indazol-5-il)metoxi] dihidrofuran-2 (3H) -ona Una solución de anhídrido metansulfónico (113 mg; 0,65 mraol; 1,6 eq. ) en DCM (3,0 mL) se añadió gota a gota durante 1 min a una solución de [3- { 1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il } -1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-indazol-5-il] metanol (194 mg; 0,40 mmol; 1,0 eq.) en DIEA (1,0 mL; 5,9 mmol; 15 eq.) y DCM (3,0 mL) con tamices moleculares activados. Después de 10 min, una solución de (S) -3-hidroxi-g-butirolactona (160 mg; 1,57; mmol; 4 eq.) en DCM (1,0 mL) se añadió gota a gota durante 2 min. La mezcla de reacción se agitó luego durante 16 h a temperatura ambiente. Se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El i residuo se redisolvió en MeOH (2 mL) y cloruro de hidrógeno (8 mL de una solución 4 N en dioxano) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3h y luego se concentró a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un éólido blanco (14 mg, 7%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13,41 (s, 1H) , 9,38 (S, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,5 Hz , 2H) , 7,61 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 7,49 -7,37 (m, 1H) , 4,69 (s, 2H) , 4,47 - 4,34 (m, 3H) , 3,82 ? 3,40 (m, 8H) , 2,88 (dd, J = 17,8, 5,7 Hz, 1H) , 2,56 (d, J = 17,8 Hz, 1H) . HPLC (diag. máx.) 96,5%; Rt %2,59 min. UPLC/MS : (MS+) 489,5, (MS-) 487,6.
Los Ejemplos 155 a 299 descritos en la tabla 1 se pueden preparar de acuerdo con los métodos y técnicas descritas en los ejemplos anteriores.
Tabla 1: i 25 10 15 20 25 25 i i 5 10 15 20 sólido amarillo, 1H RMN (DMSO) d 1H RMN (300 MHz, DMSO)! d 13,15 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,24 - 8,13 (m, 2H) , 8,08 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,07 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H) , 4,67 - 4,52 (m, 1H) , 3,29 (s, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 2,21 - 2,09 ¡(m, 2H) , 2,09 - 1, 97 (m, 2H) , 1, 94 - 1,83 (m, 2H) , 1,78 - 1,67 (m, 2H) . HPLC (diag. máx.) 98,6%; Rt %2,53 min. UPLC/MS : 224 ( S+) 389,1, (MS-) 387,2. : sólido blanco, 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 13,47 (s, 1H) , 9,06 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8;20 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,69 10 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7, 27 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H) , 4, 661 - 4,49 (m, 1H) , 3,27 (s, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,20 - 2, 07 (m, 2H) , 2,07 - 1,96 (m, 2H) , 1,93 - 1,81 (m, 2H) , 1,77 - 1, 66 (m, 2H) . HPLC (diag. máx.) 99,6%; Rt %2,71 min. UPLC/MS : 225 (MS+) 389,1, (MS-) 387,2. sólido amarillo, 1H RMN (300 15 MHz, DMSO) d 13,49 (brs, 1H) , 9,06 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,¡23 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 0,5 Hz, 1H) , 7,99 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1H) , 7,34 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H) , 4,71 - 4,52 (m, 1H) , 3,35 (s, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,25 - 2,11 (m, 2H) , 2,10 - 1,98 (m, 2H) , 1,97 - 1,85 (m, 2H) , 1,81!- 20 1,68 (m, 2H) . HPLC (diag. máx,.) 95,9%; Rt %2,43 min. UPLC/MS: 226 (MS+) 393,1, (MS-) 391,2. 1 sólido blanco, 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 13,55 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H) , 4,67 - 25 227 4,53 (m, 1H) , 3,29 (s, 2H) , 25 I i i I Ejemplo 300; Ensayos in vitro Ensayos enzimáticos de IRAKl: IRAKl es una enzima recombinante purificada humaná (His- TEV— IRAKl (194-712) ) .
En este ensayo, IRAK-1 hidroliza el ATP l y se autofosforila .
Formato de consumo de ATP : Se realiza la medición de la inhibición de IRAK-lj en un formato de placa de 384 cavidades en base al ensayo de I luminiscencia (PKLight® ATP Detection Reagent Lonza: en base a Basel CH LT07-501) . Este ensayo PKLight® se basa en una medición bioluminiscente del ATP residual en las cayidades j después de actividad de cinasa y actividad de luciferajsa que genera luz de ATP y luciferina. j Se incuban His-TEV-IRAK-1 (30ng/cavidad) , ATP (1,!dµ?) y i compuestos en DMSO (intervalo de concentraciones de 20µ? a I lnM) o controles (2%DMS0) durante 2 horas a 30 °G en ¡buffer de ensayo: Hepes pH7,0 50mM, BSA libre de ácidos grasos al 0,1%, Ditiotreitol DTT 2mM, MgCl2 lOmM, EGTA 0,5m , Triton-X- 100 0,01%. 1 i Se detiene la reacción de cinasa por adición de mezcla de PKLight® ATP Detection Reagent de acuerdo coh las instrucciones del proveedor. Se mide luego la señal de luminiscencia después de un tiempo de incubación de 1 hora con un luminómetro (lectura BMG Pherastar o equivalente) . i Formato de placa flash: I La medición de la inhibición de IRAK-1 se lleva a cabo en placa flash de 384 cavidades recubierta con estreptavidina (PerkinElmer #SMP410A) . ; Se incuban His-TEV-IRAK-1 ( 15ng/cavidad) , ATP (1 µ?, [33P]ATP 0, 25uCy/cavidad) y compuestos en DMSO (intervalo de concentraciones de 20µ? a InM) o controles (2%DMSO) durante 3 horas a 30 °C en buffer de ensayo: Hepes pH7 , 0 libre de ácidos grasos al 0,1%, Ditiotreitol DTT lOmM, EGTA 0,5mM, Triton-X-100 0,01%. La reacción de ;cinasa se detiene por adición de EDTA. El sobrenadante se descarta, las placas se lavan tres veces con 150 mM de NaCl y se mide luego la radiactividad en una lectura Microbeta Trilux.! Ensayo enzimático de IRAK4 : ¡ IRAK4 es una enzima recombinante humana purificada (His-TEV-IRAK1 (194-712) . ,! IRAK4 hidroliza ATP, se autofosforila y fosfórala un sustrato peptídico genérico de serina/treonina (STK: 61ST1BLC de CysBio International en base a Bagnols/Céze FR) . 1 Formato de consumo de ATP: La medición de la inhibición de IRAK-4 se realiza 'en un formato de placa de 384 cavidades en un ensayo de luminiscencia (PKLight® ATP Detection Reagent Lonza : en base a Basel CH LT07-501) . Este ensayo PKLight® se basa en la medición bioluminiscente del ATP residual en las cavidades después de la actividad de cinasa y la actividád de luciferasa que genera luz de ATP y luciferina.
His-TEV-IRAK4 (8ng/cavidad) , ATP (2µ?) , péptido de¡ STK1-biotina (300nM) y compuestos en DMSO (intervalo de concentraciones de 20µ? a InM) o controles (2%DMSb) se incuban durante 2 horas a 30 °C en buffer de ensayo:1 Hepes pH7 , 0 50mM, BSA libre de ácidos grasos al 0,1%, Ditiotbreitol DTT 2mM, MgCl2 lOmM, EGTA 0,5mM, Tween-20 0,01%, MnCl2 SmM.
La reacción de cinasa se detiene por adición de mezcla de ® ATP Detection Reagent de acuerdo con las instrucciones del proveedor. La señal del luminiscencia se mide ¡ luego después de un tiempo de incubación de 1 hora con un luminómetro (lectora BMG Pherastar o equivalente) .
Formato de la placa flash: La medición de la inhibición de IRAK-4 se lleva a cabo en placa flash de 384 cavidades recubiertas; con estreptavidina (PerkinElmer #SMP410A) . HÍS-TEV-IRAK4 j (20ng/cavidad) , ATP (2µ?, [33P]ATP 0 , 25µ??/cavidad) , peptido de STKl-biotina (300nM) y compuestos en DMSO (intervalo de concentraciones de 20µ? a InM) o controles (2%DMS0) se incuban durante 3 horas a 30 °C en buffer de ensayo:, Hepes pH7,0 50mM, BSA libres de ácidos grasos al 0,1%, Ditiotareitol DTT 2mM, MgC12 lOmM, EGTA 0,5mM, Tween-20 0,01%, MnCl2 5mM.
La reacción de cinasa se detiene por adición de EDTA. El sobrenadante se descarta, las placas se lavan tres veces con 150 mM de NaCl y la radiactividad se mide luego en una lectora Microbeta Trilux. '.
Ensayo funcional de secreción de IRAK IL8 : ¡ Las células THPl son monocitos humanos derivados de leucemia monocítica agua. El receptor de ILi expresado en la membrana superficial de las células THPl indujo la liberación de IL8. IRAKs son cinasas que señalan corriente abajó los receptores de TLRs y TNF, IL-18, IL-33 e IL-1. | En las células, IRAK4 está corriente arriba de IRAK1. El kit Human IL8, provisto por CysBio International e base a Bagnols/C ze FR, permite la determinación cuantitativa de IL-8 en sobrenadantes de cultivo celular.
Los anticuerpos de IL8 anticitocinas se rotulan i respectivamente con criptato de europio y XL665. Después de su unión con las moléculas de IL-8, los dos anticuerpo^ se acercan, permitiendo que se produzca la transferencia FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) . Esta FRET aum nta proporcionalmente a concentraciones de IL-8 y se : puede convertir en cantidades de IL8 pg mounts.
Las células THP-1 se siembran el día 1 en una placa de i cavidades 384 con RP I 1640 a una densidad de 30 000 células/cavidad. Los compuestos 4x/2%DMSO (intervalo de I concentraciones de 20µ? a InM) e ILi 4x a 100ng/ml final se añaden a las células durante la noche a 37 °C, 5% de CÓ2. La medición de la secreción de IL-8 se realiza mezclando el día 2 ??µ? de sobrenadante con ??µ? de una solución de mezcla de criptato de europio y XL665 (v:v) tal como se describe por el proveedor .
La señal de HTRF (fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo) se mide después de un tiempo de incubación de 3 horas a 30 °C con una lectora BMG Pherastar o equivalente.
Los resultados se resumen en la siguiente tabla 2 : j i i I I I I I I i 1 I i I 1 i I 1 I I i 5 10 20 25 1 I i i * : ?µ < IC50 < 5 µ? **: 0,1 µ? < IC50 < 1 µ *** : IC50 < 0,1 µ? | nd: no determinado t I Ejemplo 301: Ensayo funcional se secreción de IRAK¡ IL-6 en PBMC humano i Se purificaron PBMCs humanos de voluntarios sanos de fracciones de sangre ant icoagulada de sangre completa heparinizada por centrifugación de densidad en Ficoll-Hypaque . Los PBMCs aislado se lavaron dos veces en ÍPBS, se contaron y se sembraron a una densidad de 7xl04 células/cavidad en 180 µ? de medio completo de RPMI 'l640 con 10% de FBS inactivado por calor. Se preincubaron durante lh con diluciones seriales del artículo de en!sayo disuelto en DMSO (concentración final de DMSO 0,33%) ¡a 37 °C en un incubador con 5% de C02. Luego se estimularon PBMC con 10 ng/ml de ILl-ß (volumen final 200 µ?) y la incubación se continuó durante 18-20 h. Los sobrenadantes se recolectaron y IL-6 se cuantificó usando el kit Duo-set ELISA (R&D Systems ) según las instrucciones I del fabricante. i Los resultados se resumen en la siguiente tabla 3 : Tabla 3: ?? en ratones J Se dosificaron ratones hembras C57B6 (4-6 ratones/grupo de 8-10 semanas) p.o. con vehículo (40% de cleptosa en agua), compuesto de referencia dexametasona (1 mg/kg) tres diferentes dosis del compuesto 1 (10, 30 y 60 mg/kgi a 10 mL/kg) . 30 minutos después de la administración del compuesto i se inyectaron los ratones i.p. con LPS (0111:B4, 1 mg/kg) . 2 horas después de la inyección de LPS, los ratones fueron sacrificados. Se recogió el suero; se detectaron niveles de citocina (TNF- y IL-6) con ELISA o CBA. El compuesto 1 inhibe la dosis en función de la liberación de TNFa e' IL-6 inducida por LPS en ratones, tal como se indica en la i siguiente tabla 4.
Tabla 4: inhibición de TNFa inducida por LPS y liberación de IL-6 en ratones ! Ejemplo 303: Preparación de una formulación farmacéutica Formulación 1 - comprimidos 1 un compuesto de la fórmula (I) se mezcla en forma de un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en ¡ una j relación de peso aproximadamente de 1:2. Se añade ¡ una cantidad menor de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg del compuesto activo de acuerdo con la invención por comprimido) I en una prensa de comprimidos .
Formulación 2 - Cápsulas Un compuesto de la fórmula (I) se mezcla como un! polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximadamente 1:1. La mezcla se envasa en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo de acuerdo con la invLnción por cápsula) . j Formulación 3 - líquido Un compuesto de la fórmula (I) (1250 mg) , sacarosaj (1,75 g) y goma xantán (4 mg) se mezclan, se pasan a través i de un tamiz de malla N.° 10 U.S. y luego se mezclan con una i solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en diluyen benzoato de sodio (10 mg) , saborizante y con agua y se añaden con agitación. Luego se añade suficiente agua para producir un volumen total de 5 mL. j Formulación 4 - comprimidos ¡ Un compuesto de la fórmula (I) se mezcla como unjpolvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla se j forma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo j de acuerdo con la invención) en una prensa de comprimidos. Formulación 5 - inyección I Un compuesto de la fórmula (I) se disuelve en un ¡medio I acuoso inyectable salino estéril amortiguado hasta una concentración de aproximadamente 5 mg/mL. i Se hace constar que con relación a esta fecha, el, mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la présente i descripción de la invención. 1

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES I Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque I i Q denota Ar o Het, ' E denota -(CH2)mCO-, -(CH2)mS02, -(CH2)mNHC0- un ]_5 enlace simple, ¦ R1 denota H, OH, NH-alquilo Ci-C6, Oalquilo Ci-C6, alquilo 0 -06 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Cyc, I Hal, Het1, O-Het1, CO-Het1, NH-Het1, CO-Ar1, O-Ar1, Ar1, NH-Ajr1, - (CH2)qHet1, -CONH-ÍCHaJqHet1, -CONH-Het1 , - ( CH2 ) q0-Het1 , -(CH2)q0- 20 Ar1, -(CHaíqAr1, -CONH- (CH2) qAr1 , -CONH-Ar1, -CONHcicloalquilo L C3-C6, -(CH2)qHal, -(CH2)qCyc, CF3, - (CH2) SNH- (CH2) q-Het\ - ( CH2 ) SNH- ( CH2 ) q-Ar1 , en donde NH-alquilo Ci-C6, Oalquilo ¿i-C6, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, 25 de modo independiente, de Oalquilo C!-C3, OH, CONH2, NH2, ! R2 denota H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alqjuinilo C2-C6, Hal, CF3( con preferencia H, j R3 denota Het1, Ar1, NRaRb, COOH, -(CH2)qHet1i (CHzJqAr1, - (CH2)qNRaRb, -(CH2)qCOOH o alquilo Ci-C6, en donde 1 a 3 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, modo independiente, por OH o CF3. , R4 denota H, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6 , Hal; , Ra denota H, alquilo Ci-C6 lineal, ramificado o cíclico, - j Rb denota H, Hetb, Arb, -C0-Hetb, -CO-Arb|, un cicloalquilo C3-C8 o un alquilo lineal o ramificado que 'tiene 1 a 6 átomos de carbono, en donde 1 a 3 átomos de hidrógeno i b b 1 pueden estar reemplazados por Het , Ar , NH2, N (alquilo Ci- C6)2, NH(alquilo Ci-C6) , N(alquilo Ci-C6) (ci , NH(cicloalquilo C3-C8) , O(alquilo Cx-C6 ) , CN, Hal denota Cl , Br, I, F, con preferencia Cl o F. ¡ Ar denota un grupo arileno monocíclico divalente o bicíclico fusionado que tiene 6 a 14 átomos de carbono,, que también puede estar sustituido con 1 a 4 seleccionados de Hal, alquilo Ci-C6, - (CH2) mOalquilo Cx-Cg, CN, OH, N02, CF3, -(CH2)mC00H, - (CH2) mC00alquilo Ci-C6; j Het denota un grupo heterocíclico insaturado, saturado o aromático monocíclico divalente o bicíclico fusionado que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de N, 0, S y/o un grupo -C=0 que también puede ¡ estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados dé Hal, alquilo Ci-C6, - (CH2) m0alquilo Ci-C6, CN, OH, N02, CF3, I (CH2)mC00H, - (CH2)raC00alquilo Ci-Cs; ¡ Ar1 denota un anillo carbocíclico aromático monociclico i o bicíclico que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que no está I sustituido o que está monosustituido, disustituido o trisustituido con Hal, -CF3, -OCF3, -N02, 1 -CN, perfluoroalquilo, Hal, -CF3, -0CF3, perfluoroalquilo, alquilo Cx-C6 lineal o cicloalquilo, -OH, -Oalquilo C!-C6, -COalquilo Ci-C6, -NH2, - j COH, -C00H, -C0NH2, un grupo Rb tales como -CH20 (alquiío Ci-C6) , -S02NRaRb o S02 (alquilo Ci-C6) . j Het1 denota un anillo heterocíclico saturado, I insaturado o aromático monocíclico o bicíclico (fusionado, en ii puente o espiro) que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de modo independiente de N, O, S y/o un grupo CO, que noí está sustituido o que está monosustituido, disustituido o trisustituido con Hal, -CF3, -0CF3, -N02, j -CN, perfluoroalquilo, alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, I cicloalquilo C3-C8, -OH, -Oalquilo Ci-C6, -NH2, -N(alquilb Ci- i C6)2, -COH, -COOH, -CONH2, -COalquilo Ci-C6, -NHCO (cicloalquilo I I I C3-C6) , un grupo Rb tales como -S02NRaRb o S02 (alquilo Ci-jC6) . Het denota un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático monoclclico o bicíclico (fusionado o espiro) que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de modo independiente de N, O, S y/o un grupo CO, que no está sustituido o que está monosustituido, disustituido o trisustituido con Hal, -÷CF3í - i OCF3, -NO2 , -CN, perfluoroalquilo, -OH, -Oalquilo Cx-C6 , -NH2 , -COH, -COOH, -CONH2 o con un alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, en donde 1 a 3 átomos de hidrógeno puedenl estar reemplazados por NH2/ N(alquilo Ci-C6 ) 2 , NH(alquilo C!-C6) , i N(alquilo Ci-C6 ) (cicloalquilo C3-C8 ) , NH (cicloalquilo C3-C8) , O(alquilo d-Cg ) , CN, OH, CF3 , Hal, cicloalquilo C3-C8 , | 0 con un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de 0, S y N, j Arb denota un anillo carbocíclico aromático monoclclico o bicíclico que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que nó está sustituido o que está monosustituido, disustituido o trisustituido con Hal, -CF3, -0CF3, -N02, -CN, perfluoroalquilo, Hal, -CF3, -0CF3, -N02, ! -CN, perfluoroalquilo, -OH, -Oalquilo Ci-C6, -NH2, -COH, - CONH2 o con un alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, en donde 1 a 3 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, por NH2, N(alquilo Ci-C6)2, NH(alquilo Ci-C6) , N(alquilo! Ci- C6) (cicloalquilo C3-C8) , NH (cicloalquilo C3-C8) , 0 (alquilo Ci-C6) , CN , OH, CF3, Hal, cicloalquilo C3-C8 o con un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de 0, S y N, ' Cyc denota un anillo carbocíclico saturado o insa¡turado i que tiene 3 a 8 átomos de carbono, con preferencia ;5 ó 6 átomos de carbono, en donde 1 a 5 átomos de H i están reemplazados por Hal , -CF3, -0CF3, -N02, j -CN, i perfluoroalquilo, Hal, -CF3, -0CF3, -N02 , ¡ -CN, i perfluoroalquilo, alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo, -OH, -Oalquilo Ci-C6, -COalquilo Ci-C3,-ÑH2, - i COH, -COOH, -C0NH2, un grupo Rb tales como -CH20 (alquilo Ci- I C6) , -S02NRaRb o S02 (alquilo Cx-C6) , l y sus derivados, solvatos, tautómeros, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. j 2. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo Q-E-R3 denota uno de los siguientes grupos: | 432 434 435 436 438 439 ?? 5 10 15 20 25 i 3. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidadj con 1 1 las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R denotja H, i Hal, metilo, trifluorometilo, metoxi, hidroxi o uno de i los i siguientes grupos: ! ; i 4. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque ' está seleccionado del siguiente grupo: j 450 451 453 ??? 460 464 i I 5 10 15 20 25 i 5 10 15 20 25 5 10 15 20 5 10 15 20 25 471 5 15 20 25 5 10 15 20 25 5 15 20 25 5 10 15 20 25 i 5 10 15 20 25 483 5 10 15 20 25 J85 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 5. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque Q denota Ar o Het, E denota -(CH2)mCO-, -(CH2)mS02, -(CH2)mNHC0- ! o un enlace simple, j R1 denota H, OH, NH-alquilo Ci-C6, Oalquilo j Ci-C6, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Cyc^ Hal, Het1, O-Het1, CO-Het1, NH-Het1, CO-Ar1, O-Ar1, Ar1, NH-jAr1, -(CH2)qHet\ -CONH- (CH2)qHet\ -CONH-Het1 , - ( CH2 ) q0-Het1 , -(¡CH2)qO-Ar1, -(C^JqAr1, -CONH- (CH2) qAr\ -CONH-Ar1, -CONHcicloalquilo C3-C6, -(CH2)qHal, -(CH2)qCyc, CF3, - ( CH2 ) qNH- ( CH2 ) q-H¿t1 , - (CH2) qNH- (CH2) q-Ar1, en donde NH-alquilo C!-Cg, Oalquilo IC-C6, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 también pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de Oalquilo OH, CONH2, NH2, R2 denota H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alqúinilo C2-Ce, Hal, CF3, con preferencia H, R3 denota Het1, Ar1, NRaRb, COOH, - (CH2) qHe 1, (CHsJqAr1, - (CH2)qNRaRb, -(CH2)qCOOH o alquilo Cx-Cg, en donde 1 a 3 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, dé modo independiente, por OH o CF3. R4 denota H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, Hal; Ra denota H, alquilo Ci-C6 lineal, ramific do o cíclico, Rb denota H, Hetb, Arb, -CO-Hetb, -CO-Ar , un cicloalquilo C3-C8 o un alquilo lineal o ramificado que' tiene 1 a 6 átomos de carbono, en donde 1 a 3 átomos de hidjrógeno pueden estar reemplazados por Hetb, Arb, NH2, N (alquilo Ci-C6)2, NH(alquilo Ci-C6) , N(alquilo Ci-C6) (cicloalquilo C3-C8) , NH (cicloalquilo C3-C8) , O (alquilo Ci-C6) , CN, OH, CF3 , Ha'l , n es 0, 1, 2, 3 0 4, m es 0, 1, 2 ,3 0 4, q es 1, 2 ó 3, s es 0, 1, 2 ó 3Hal denota Cl, Br, I, pj con preferencia Cl o F. I i Ar denota un grupo arileno monocíclico divalente o bicíclico fusionado que tiene 6 a 14 átomos de carbonó, que también puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de Hal, alquilo Ci-C6, - (CH2) mOalquilo Ci-G6, CN, OH, N02, CF3, - (CH2)mCOOH, - (CH2) mC00alquilo Cx-Cg; ¡ Het denota un grupo heterocíclico insaturado, saturado o aromático monocíclico divalente o bicíclico fusionado que i tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente i de N, O, S y/o un grupo -C=0, que también puede ! estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados Hal, alquilo Cx-C6, - (CH2) mOalquilo Cx-C6, CN, OH, N02, CF3., (CH2)mC00H; - (CH2)mC00alquilo Ci-C3; i Ar1 denota un anillo carbocíclico aromático monocjíclico ¡ o bicíclico que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que n está ¡ sustituido o que está monosustituido, disustituido o trisustituido con Hal, -CF3, -OCF3, -N02, j -CN, perfluoroalquilo, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, 1 -CN, i I perfluoroalquilo, alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, I cicloalquilo, -OH, -Oalquilo Ci-C6, -COalquilo Ci-C3, -|NH2, - i COH, -COOH, -CONH2, un grupo Rb tales como -CH20 (alquilo Ci~ C6) , -S02NRaRb o S02 (alquilo Ci-C6) . j Het1 denota un anillo heterocíclico satjurado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico (fusionado, en ¡ puente o espiro) que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados i de modo independiente de N, O, S y/o un grupo CO, que rio está sustituido o que está monosustituido, disustitui'do o trisustituido con Hal, -CF3, -OCF3, -N02, i -CN, perfluoroalquilo, alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-Ca, -OH, -Oalquilo Ci-C6, -NH2, - (alquilo Ci-C6)2, -COH, -COOH, -CONH2, -COalquilo Ci-C6# -NHCO (cicloalquilo C3-C6) , un grupo Rb tales como -S02NRaRb o S02 (alquilo Ci-C6) . Het denota un anillo heterocíclico saturado, insaturado i o aromático monocíclico o bicíclico (fusionado o espiro) que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de modo independiente de N, O, S y/o un grupo CO, que no está sustituido o que está monosustituido, disustituido o trisustituido con Hal, -!CF3, -OCF3, -CN, perfluoroalquilo, -OH, -Oalquilo Ci-C6,| -NH2/ -COH, -COOH, -CONH2 o con un alquilo Ci-C6 lineal o ¡ O(alquilo Ci-C6) , CN, OH, CF3 , Hal, cicloalquilo C3—C8 o con un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N, | Arb denota un anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o que está monosustituido, disustituijdo o trisustituido con Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalquilo, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalquilo, -OH, -Oalquilo i~ 6l -NH2 , -COH/ -COOH, -CONH2 o con un alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, en donde 1 a 3 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por NH2, N(alquilo Ci-C6)2, NH(alquilo Ci-C3) , N(alquilo Ci-C6) (cicloalquilo C3-C8) , NH (cicloalquilo C3-C8) , 0 (alquilo Ci-C6) , CN, OH, CF3, Hal, cicloalquilo C3-C8 o con un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N, Cyc denota un anillo carbocíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 8 átomos de carbono, con preferencia 5. ó 6 átomos de carbono, en donde 1 a 5 átomos de H están reemplazados por Hal, -CF3, -0CF3, -N02í -CN, perfluoroalquilo, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalquilo, alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo, -OH, -Oalquilo Ci-C6, -COalquilo Ci-C6,-NH2, COH, -COOH, -CONH2, un grupo Rb tales como -CH20 (alquilo Cx-C6) , -S02NRaRb o S02 (alquilo Ci-Cg) . y sus derivados, solvatos, tautómeros, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para usar cómo un medicamento. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, para usarse en el tratamiento o la prevención de enfermedad inflamatoria, trastorno autoinmune, cáncer o esclerosis múltiple y trastornos relacionados. I 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde la enfermedad autoinmune está seleccionada del grupo que consiste en asma, artritis reumatoidea, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) , enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS) , anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad del oído interno autoinmune, penfigoide bulloso, enfermedad de Behcet, enfermedad celíaca, anti-transglutaminasa, mal de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatomiositis , diabetes mellitus de t síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS) , enfermedad de Hashimoto, hidradénitis i supurativa, enfermedad de Kawasaki, nefropatía de ¡ IgA, púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial, lupus eritematoso, enfermedad mixta del tejido conectivo, morfea, esclerosis múltiple (MS) , miastenia gravis, narcolepsia, neuromiotonía, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, psoriasis, artritis psoriásica, polimiositis , cirrosis biliar primaria, artritis reumatoidea, 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde la enfermedad está seleccionada de artritis reumatoidea, artritis psoriásica, osteoartritis , j lupus Í eritematoso sistémico, lupus nefrítica, espondilitis anquilosante, osteoporosis , esclerosis sistémica, esclerosis Í múltiple, psoriasis, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, enfermedad de intestino inflamatorio (enfermedad de Crohn y colitis ulceratdiva) , fiebre periódica, criopirina, síndrome juvenil sistémica, enfermedad de Still inicial en adultos, i gota, pseudogota, síndrome de SAPHO, enfermedad de Castleman, sepsis, accidente cerebrovascular, aterosclerosis , enfermedad celíaca, DIRA (Deficiencia del antagonista del receptor de IL-1) , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, cáncer. j 9. Un 6, en donde reumatoidea, 10. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para usarse en en la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades asociadas con la sobreexpresion de IRAK. : 11. Un kit caracterizado porque consiste en envases separados de : ; i (a) una cantidad efectiva de un compuesto jde la fórmula (I) y/o sus derivados, solvatos, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus i mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso. i 12. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene al menos uno de los compuestos de la fórmula de enfermedades inflamatorias o trastornos inmunes. 1 14. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque adicionalmente contiene al menos otros agentes inmunomoduladores . 15. Un proceso para producir compuestos de la (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 caracterizado porque comprende: la etapa de hacer reaccionar el compuesto II en donde R1, R2 , R4 y n son como se definen ien la reivindicación 1 y en donde PGi denota H o un grupo protector de nit reivin
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