KR20140105516A - 키나아제 억제제 - Google Patents

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엘리사베타 아르마니
앤드류 피터 크리드랜드
크리스토퍼 헐리
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Abstract

식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: 식 (I)(여기서 R2, W, A, Y 및 R1은 명세서 내에 정의된 바와 같음)은, 특히 호흡기 질환의 치료에서 항염증제로서 유용한 p38 MAPK 억제제이다.
Figure pct00701

Description

키나아제 억제제{KINASE INHIBITORS}
본 발명은, 특히 호흡기 질환의 치료에서 항염증제로서 유용한, p38 MAPK 억제제인 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
미토겐 활성화 단백질 키나아제 (MAPK)는 이중 (dual) 인산화에 의하여 기질을 활성화시키는 프롤린 지향성(proline-directed) 세린/트레오닌 키나아제 패밀리로 구성된다. 인간 p38 MAP 키나아제에는 p38α, p38β, p38γ 및 p38δ의 네 가지 공지된 형태의 아이소폼(isoform)이 있다. 사이토킨 억제성 항염증성 약물 결합 단백질 (CSBP), 스트레스 활성화(stress activated) 단백질 키나아제 (SAPK) 및 RK로서 또한 알려져 있는 p38 키나아제는, 전사 인자(예를 들면, ATF-2, MAX, CHOP 및 C/ERPb) 및 다른 키나아제(예를 들면, MAPKAP-K2/3 또는 MK2/3)의 인산화(Stein et al., Ann. Rep. Med Chem., 1996, 31, 289-298)와 활성화를 담당하고, 이들은 물리적, 화학적 스트레스 (예컨대, UV, 삼투압), 호염증성(pro-inflammatory) 사이토카인 및 박테리아 리포폴리사카라이드(LPS)에 의하여 스스로 활성화된다(Herlaar E. & Brown Z., Molecular Medicine Today, 1999, 5, 439-447). p38 인산화의 생성물은 종양 괴사 인자 알파(TNFα) 및 인터류킨-(IL-)-1 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2)를 포함하는 염증 사이토카인의 생성을 매개하는 것으로 밝혀져 있다. IL-1 및 TNFα는 IL-6 및 IL-8과 같은 다른 호염증성 사이토카인의 생성을 자극하는 것으로 알려져 있다.
IL-1 및 TNFα는 단핵구 또는 마크로파지와 같은 여러 가지 세포에 의하여 생성되는 생물학적 물질이다. IL-1은 면역 조절 및 염증 등의 다른 생리학적 조건에서 중요한 것으로 생각되는 각종 생물학적 활성을 매개하는 것으로 증명되었다 (예컨대, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6, 51). 과도하거나 조절되지 않은 TNF 생성 (특히 TNFα)은 다수의 질병을 매개하거나 악화시키는 것으로 증명되었고, TNF는 일반적으로 염증 효과를 유발하거나 염증 효과에 기여할 수 있는 것으로 여겨진다. IL-8은 단핵구, 섬유아세포, 내피 세포 및 케라틴 세포를 비롯한 여러 가지 타입의 세포에 의하여 생성되는 주화학성(chemotactic) 인자이다. 내피 세포로부터의 생성은 IL-1, TNF, 또는 리포폴리사카라이드 (LPS)에 의하여 유도된다. IL-8은 시험관 내 (in vitro)에서 다수의 기능을 자극한다. 중성구, T-림프구 및 호염기구(basophil)에 대한 주화학성은 이미 증명되었다. IL-8 생성의 증가는 생체내 (in vivo)에서 호중성구가 염증 부위로의 주화성의 이유가 된다.
추가의 호염증 단백질 (예컨대, IL-6, GM-CSF, COX-2, 콜라게나아제 및 스트로멜리신) 작용 및/또는 합성을 위하여 요구되는 전술한 IL-1, TNF 및 IL-8 뿐 아니라, p38을 통한 신호 전달의 억제는, 면역계의 과도하거나 파괴적인 활성화를 조절하기 위한 매우 효과적인 메카니즘일 것으로 예상된다. 이러한 예상은 p38 키나아제 억제제에 대하여 기재된 잠재적이고 다양한 항염증 활성에 의하여 뒷받침된다. (Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera., 1996, 279, 1453-1461; Griswold et al., Pharmacol. Comm, 1996, 7, 323-229). 특히, p38 키나아제 억제제는 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 후보 약물로서 기재되어 있다. p38 활성화 및 만성 염증 및 관절염 간의 연관성 외에도, 특히 COPD 및 천식과 같은 기도의 질환의 병인(pathogenesis)에서 p38의 역할을 설명하는 데이터도 있다. 스트레스 자극 (담배 연기, 감염 또는 산화성 생성물을 포함)은 폐 환경에서 염증을 유발할 수 있다. p38의 억제제는 LPS 및 오브알부민 유도성 기도 TNF-α IL-1β, IL-6, IL-4, IL-5 및 IL-13을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Haddad et al. Br. J. Pharmacol., 2001, 132 (8), 1715-1724; Underwood et al, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. 2000, 279, 895-902; Duan et al. , 2005 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171 , 571-578; Escott et al Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 173-176; Underwood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 281-288). 또한, 이들은 LPS, 오존 또는 담배 연기 동물 모델에서 MMP-9의 방출 및 중성구를 유의하게 억제한다. 폐와 관련있을 수 있는 p38 키나아제의 억제의 잠재적 장점을 강조하는 중요한 전임상 데이터도 있다 (Lee et al., Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200). 따라서, p38 활성화의 치료적 억제는 기도 염증의 조절에서 중요할 수 있다.
각종 질환에서 p38MAPK 경로의 영향은 P. Chopra et al.에 의하여 검토된 바 있다(Expert Opinion on Investigational Drugs, 2008, 17(10), 1411-1425). 본 발명의 화합물은 다음과 같은 p38 매개성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다고 생각된다: 천식, 만성 또는 급성 기관지 수축, 기관지염, 급성 폐 외상 및 기관지확장증(bronchiectasis), 폐동맥 고혈압, 결핵, 폐암, 일반적인 염증(예컨대, 염증성장질병), 관절염, 신경염증, 통증, 열, 섬유성 질병, 폐 장애 및 질환(예컨대, 과산소 폐포 외상), 심혈관 질환, 허혈후 재관류 및 충혈성 심부전, 심근증, 뇌졸중, 허혈증, 재관류성 외상, 신장 재관류 외상, 뇌부종, 신경 외상 및 뇌 외상, 신경퇴행성 장애, 중추 신경계 장애, 간 질환 및 신장염, 위장 증상, 궤양성 질환, 크론병, 안과 질환, 안과 증상, 녹내장, 눈 조직에 대한 급성 외상 및 안과 외상, 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 피부 관련 증상, 감염으로 인한 근육통, 인플루엔자, 내독소 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 자가면역 질환, 이식 거부, 골흡수 질병, 다발성 경화증, 건선, 습진, 여성 생식기 질환, 병리학적 (단, 비악성) 증상, 예를 들면, 헤마지노마스(hemaginomas), 코인두의 맥관섬유종, 및 뼈의 무혈관성 괴사, 암, 백혈병, 림프종, 전신 홍반성 루프스 (SLE)를 포함한 양성 및 악성 종양, 신생물 형성, 출혈, 응고, 방사선으로 인한 손상 및/또는 전이를 포함한 혈관신생현상. 활성 TNF의 만성 방출은 악액질(cachexia) 및 거식증을 유발할 수 있으며, TNF는 치명적일 수 있다. TNF는 또한 감염성 질환에도 영향을 미칠 수 있다. 감염성 질환으로는 예컨대, 말라리아, 미코박테리아 감염 및 뇌수막염이 있다. 또한, 바이러스 감염, 예를 들면 HIV, 인플루엔자 바이러스 및 단순헤르페스 바이러스 타입-1 (HSV-1), 헤르페스 단순 바이러스 타입-2 (HSV-2), 사이토메갈로 바이러스 (CMV), 배리셀라-조스터 바이러스 (VZV), 엡스타인-바아 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스-6 (HHV-6), 인간 헤르페스 바이러스-7 (HHV-7), 인간 헤르페스 바이러스-8 (HHV-8)를 비롯한 헤르페스 바이러스 감염과, 가성광견병 및 비강비관염이 있다.
알려져 있는 p38 키나아제 억제제는 G. J.Hanson(Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733) J Hynes et al.(Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 967-985), C. Dominguez et al(Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816) 및 L.H. Pettus & R. P. Wurtz(Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 1452-1467)에 의하여 검토된 바 있다. 트리아졸로피리딘 모티프를 함유하는 P38 키나아제 억제제는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면 WO07/091152, WO04/072072, WO06/018727에 기재되어 있다.
국제특허출원 WO2010/094956은, p38 MAP 키나아제 억제제로서 식 (I)의 트리아졸로피리딘 유도체를 개시한다:
Figure pct00001
상기 화합물에서, A는 선택적으로 치환된 2가의 아릴렌 라디칼, 헤테로아릴렌 라디칼, 5 또는 6 고리 원자를 가지는 (C3-C6) 2가 시클로알킬렌 라디칼 또는 피페리디닐렌 라디칼을 나타낸다.
상기 화합물은 기도 질환의 치료에 항염증제로써 유용하다.
본 발명의 목적은 염증성 및 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용한 신규하고 강력한 p38 미토겐 활성화 단백질 키나아제 억제제를 찾는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 폐쇄성 또는 염증성 호흡기 질환을 효과적으로 치료하기 위해 흡입 투여시 적절한 발전가능성(developability) 프로파일을 나타내는 신규하고 강력한 p38 미토겐 활성화 단백질 키나아제 억제제를 찾는 것이다. 그러한 프로파일은 특이적인 성질의 조절에 의하여 여러가지 방법으로 달성될 수 있는 것으로 이해된다; 예를 들면, 부작용을 줄일 수 있는 약물의 낮은 유효 도즈의 투여 또는 투여 빈도를 줄일 수 있어 폐에 장기 작용 지속을 통하여 달성될 수 있다.
본 발명에 따라, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00002
여기서;
W는 N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자이고, 여기서 N은 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C5 시클로알킬로 치환되며;
Y는 -S(O)p-기(여기서 p는 0, 1, 또는 2); -0(CR3R4)n-기; -(CR5R6)n-기; -NR7-기; -OC(O)-기; -OC(O)NH-기; 및 -OC(O)O-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 는 각각 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6 알킬이거나 또는 R 3 및 R 4 , 또는 R 5 및 R 6 는, 각각, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-C6 알킬, 히드록실 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 포화(saturated) 3-6원(membered) 카보시클릭 모노시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R 7 은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, 시아노 또는 할로기로 선택적으로 치환되며;
R 1 은 (IIa)-(IIc)로부터 선택된 기이고:
Figure pct00003
R 8 및 R 9 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소 또는 질소인 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는, 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 융합된 또는 스피로 비시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 상기 질소원자는 선택적으로 C1-C6 알킬에 의해 치환되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬기는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 및 X 5 는 각각 독립적으로 탄소 원자, 질소 원자, -(CH)-기 또는 -NH-기이고; 이들 각각의 조합은 방향족 고리 시스템을 형성하며;
R 10 은 수소, -CN-, -NRARB, -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(Rc)C(O)NRARB, -C(O)NRARB, -N(Rc)C(O)N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C2-C6알킬렌)-ORD, -(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -O-(C2-C6알킬렌)-ORD, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(Rc)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S(O)2N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(Rc)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORD, -N(Rc)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RARB), -N(Rc)S(O)2RD, -N(Rc)C(O)Rc, -ORc, -SRC, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)(C3-C6시클로알킬)-, 및 C3-C7 헤테로시클로알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 나열된 기 에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)-, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬), (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 및 (C3-C7헤테로시클로알킬)카보닐 부분 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 11 은 X4 에 연결되고,
수소; -CN; -CN, -ORc, -SRC, 할로로부터 선택된 기에 의해 치환된 C1-C6 알킬; C1-C4 알킬, -CN, -ORC, -SRD, 할로로부터 선택된 기에 의해 치환된 C3-C6시클로알킬; -NRARB, -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)C(O)N(RARB), -C(O)N(RARB), -N(RC)C(O)N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-ORD, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RARB), -N(RC)S(O)2RD, -N(RC)C(O)RC, ORC, SRC, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)(C3-C6시클로알킬) 및 (C3-C7 헤테로시클로알킬)카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)-, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 및 (C3-C7헤테로시클로알킬)카보닐 부분 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 R 25 기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는
R 11 은 X4에 연결되고, 페닐이거나 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN기에 의해 치환된 C1-C6 알킬; -CN, -ORC, -SRC 또는 할로로부터 선택되는 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2RD, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)(C3-C6시클로알킬) 및 (C3-C7헤테로시클로알킬)카보닐로 이루어지는 리스트에서 선택된 기에 의해 치환되고, 여기서 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)-, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬), (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6시클로알킬) 및 (C3-C7헤테로시클로알킬)카보닐 부분 중 임의의 것은, C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 R 25 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R A 및 R B 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며; 대안으로, RA 및 RB 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 -ORD, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환된 5-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며; 5-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 선택적으로 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 포함하고, 상기 질소 원자는 선택적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 및/또는 RA 및 RB 는 이들이 연결된 질소와 연결된 기의 -(C1-C6알킬렌)-, -(C2-C6알킬렌)- 또는 -(C3-C7시클로알킬렌)- 부분의 하나의 탄소 원자와 연결되어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성하며;
R c 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORD, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며;
R D 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, -CH3 또는 -C2H5이고;
R 12 및 R 13 은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로겐이며;
A는 5, 6, 또는 7 고리 원자를 가지는 2가 시클로알킬렌 라디칼이고; 상기 시클로알킬렌 고리는 W 및 Y에 부착되며, 페닐 고리 또는 5 또는 6고리 원자를 가지는 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 융합되고(fused), 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 하나 또는 두개의 R24기로 선택적으로 치환되며;
R 24 는 각각의 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
R 2 는 식 (IIIa), (IIIb), (IIIc) 또는 (IIId)의 라디칼이며:
Figure pct00004
여기서,
R 14 는 -F, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -CH2OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 및 -SC2H5로 이루어지는 군에서 선택되고;
R 15 및 R 16 은 독립적으로 -CH3 또는 -C2H5이며;
R 17 은 고립 전자쌍(lone electron pair), 수소, -CF3, -NRERF, -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), 아릴, 또는 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 또는
R 17 은 일반식 (IV)의 기이고:
Figure pct00005
여기서, R 20 은 -F, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -CH2OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 및 -SC2H5로 이루어진 군에서 선택되며;
R 21 은 -CH3 또는 -C2H5이고;
또는
상기 정의된 바와 같은 R 20 및 R 21 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 포화 3-7-원 모노시클릭 고리를 형성할 수 있다;
R E 및 R F 는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, -ORG, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 대안으로, RE 및 RF 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 -ORG, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환된 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7시클로알킬, -ORG , -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고, 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 선택적으로 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬로 선택적으로 치환되며;
R G 는 수소, -CH3 또는 -C2H5이고;
R 18 은 고립 전자쌍, 수소, 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬)로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬), -(C3-C7 시클로알킬), -(C3-C7 헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 중 임의의 것은 -CN, -OH, 할로, -COORM, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -O-(C1-C6알킬), -O-(C3-C6시클로알킬), -S-(C1-C6알킬), -S-(C3-C6시클로알킬), -NRHRJ, -N(RL)(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -S-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -S-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-ORM, -C(O)N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -N(RL)C(O)N(RHRJ), -C(O)N(RHRJ), -N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-ORM, -O-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -S-(C2-C6알킬렌)-ORM, -S-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -N(RL)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)S(O)2-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C2-C6알킬렌)-ORM, -S(O)2N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -N(RL)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORM, -N(RL)S(O)2-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -S(O)2N(RHRJ), -N(RL)S(O)2RL, -N(RL)C(O)RL, ORL, SRL, -(C3-C7 헤테로시클로알킬), (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬) 및 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 기로 선택적으로 치환되는 것이고, 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7 시클로알킬렌)-, -(C3-C7 헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 및 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 부분 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R H 및 R J 는 각각의 경우에 독립적으로, 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORM, CN 또는 할로 기에 의해 선택적으로 치환되고;
대안으로, RH 및 RJ 는 또한 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 -ORM, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은, C1-C3 알킬 및 C3-C7 시클로알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며, 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 포함하고, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬, -ORM, CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
및/또는 RH 및 RJ 는 이들이 연결된 질소와 연결된 기의 -(C1-C6알킬렌)-, -(C2-C6알킬렌)- 또는 -(C3-C7시클로알킬렌)- 부분의 하나의 탄소 원자와 연결되어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성할 수 있고;
R L 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며;
RM 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 히드록실, -CN 또는 할로 기에 의해 선택적으로 치환되고;
z 1 , z 2 , z 3 , 및 z 4 는 C, N, S, O, -CH- 기, -NH- 기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 조합에서, 형성된 생성되는 고리는 방향족 시스템이며;
R 19 는 수소, -CF3, -NRERF, -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는
R 19 는 일반식 (V)의 기이고
Figure pct00006
여기서, R20, R21, RE 및 RF는 상기 정의된 바와 같다;
T는 -N= 또는 -CR23=;
R 23 은 H, 할로, -CH3, 또는 -CN;
R 22 는 H, 할로, -CH3, 또는 -CN;
q는 0, 1, 2 또는 3;
단, Y는 -O(CR3R4)n- 기이고, n은 1이며, R10은 -NRARB, -N(Rc)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)N(RARB), -N(Rc)C(O)N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, 또는 -N(Rc)C(O)Rc인 경우, X1은 질소이다.
일 구현예에서, 식 (IP)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00007
여기서;
W는 N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자이고, 여기서 N은 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C5 시클로알킬로 치환되며;
Y는 -S(O)p-기(여기서 p는 0,1, 또는 2); -0(CR3R4)n-기; 기; -(CR5R6)n-; -NR7-기; -OC(O)-기; -OC(O)NH-기; 및 -OC(O)O-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 는 각각 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6 알킬이거나 또는 R3 및 R4, 또는 R5 및 R6는, 각각, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-C6 알킬, 히드록실 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 포화 3-6원 카보시클릭 모노시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R 7 은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, 시아노 또는 할로기로 선택적으로 치환된 것이며;
R 1 은 (IIa)-(IIc)로부터 선택된기이고:
Figure pct00008
R 8 및 R 9 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소 또는 질소인 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 융합된 또는 스피로 비시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 상기 질소원자는 선택적으로 C1-C6 알킬에 의해 치환되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬기는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 및 X 5 는 각각 독립적으로 탄소 원자, 질소 원자, -(CH)-기 또는 -NH-기이고; 이들 각각의 조합은 방향족 고리 시스템을 형성하며;
R 10 은 수소, -CN-, -NRARB, -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(Rc)C(O)NRARB, -C(O)NRARB, -N(Rc)C(O)N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C2-C6알킬렌)-ORD, -(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -O-(C2-C6알킬렌)-ORD, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(Rc)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S(O)2N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(Rc)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORD, -N(Rc)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RARB), -N(Rc)S(O)2RD, -N(Rc)C(O)Rc, -ORc, -SRC, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)(C3-C6시클로알킬)-, 및 C3-C7 헤테로시클로알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-C6 알킬), 헤테로시클로알킬-(C3-C6 시클로알킬) 및 헤테로시클로알킬카보닐 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 11 은 X4 에 연결되고,
수소; -CN; -CN, -ORc, -SRC, 할로로부터 선택된 기에 의해 치환된 C1-C6 알킬; C1-C4 알킬, -CN, -ORC, -SRD, 할로로부터 선택된 기에 의해 치환된 C3-C6시클로알킬; -NRARB, -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)C(O)N(RARB), -C(O)N(RARB), -N(RC)C(O)N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-ORD, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RARB), -N(RC)S(O)2RD, -N(RC)C(O)RC, ORC, SRC, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)(C3-C6시클로알킬), C3-C7 헤테로시클로알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-C6 알킬), 헤테로시클로알킬-(C3-C6 시클로알킬) 및 헤테로시클로알킬카보닐 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는
R 11 은 X4에 연결되고, 페닐이거나 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN기에 의해 치환된 C1-C6 알킬; -CN, -ORC, -SRC 또는 할로로부터 선택되는 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2RD, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)(C3-C6시클로알킬), C3-C7헤테로시클로알킬카보닐로 이루어지는 리스트에서 선택된 기에 의해 치환되고, 여기서 상기 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-C6 알킬), 헤테로시클로알킬-(C3-C6 시클로알킬) 및 헤테로시클로알킬카보닐 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R A 및 R B 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며; 대안으로, RA 및 RB 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 ORD, CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환된 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며; 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 선택적으로 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 포함하고, 상기 질소 원자는 선택적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 치환되며, 여기서 상기 알킬 또는 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 및/또는 RA 및 RB 는 이들이 연결된 질소와 연결된 기의 알킬렌 또는 시클로알킬렌 부분의 하나의 탄소 원자와 연결되어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성할 수 있고;
R c 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORD, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며;
R D 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, -CH3 또는 -C2H5이고;
R 12 및 R 13 은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로겐이며;
A는 5, 6, 또는 7 고리 원자를 가지는 2가 시클로알킬렌 라디칼이고; 상기 시클로알킬렌 고리는 W 및 Y에 부착되며, 페닐 고리 또는 5 또는 6 고리 원자를 가지는 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 융합되고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 하나 또는 두개의 R24기로 선택적으로 치환되며;
R 24 는 각각의 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
R 2 는 식 (IIIa), (IIIb), (IIIc) 또는 (IIId)의 라디칼이며:
Figure pct00009
여기서,
R 14 는 -F, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -CH2OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 및 -SC2H5로 이루어지는 군에서 선택되고;
R 15 및 R 16 은 독립적으로 -CH3 또는 -C2H5이며;
R 17 은 고립 전자쌍, 수소, -CF3, -NRERF, -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), 아릴, 또는 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 또는
R 17 은 일반식 (IV)의 기이고:
Figure pct00010
여기서, R 20 은 -F, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -CH2OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 및 -SC2H5로 이루어진 군에서 선택되며;
R 21 은 -CH3 또는 -C2H5이고;
또는
상기한 R 20 및 R 21 은 포화 3-7-원 모노시클릭 고리에 부착된 탄소 원자와 함께 형성할 수 있고;
R E 및 R F 는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, -ORG, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 대안으로, RE 및 RF 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 -ORG, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환된 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7시클로알킬, -ORG , -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고, 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 선택적으로 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬로 선택적으로 치환되며;
R G 는 수소, -CH3 또는 -C2H5이고;
R 18 은 고립 전자쌍, 수소, 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 또는 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬)로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-C6알킬) 또는 헤테로시클로알킬-(C3-C6 시클로알킬)은 -CN, -OH, 할로, -COORM, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -O-(C1-C6알킬), -O-(C3-C6시클로알킬), -S-(C1-C6알킬), -S-(C3-C6시클로알킬), -NRHRJ, -N(RL)(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -S-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -S-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-ORM, -C(O)N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -N(RL)C(O)N(RHRJ), -C(O)N(RHRJ), -N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-ORM, -O-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -S-(C2-C6알킬렌)-ORM, -S-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -N(RL)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)S(O)2-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C2-C6알킬렌)-ORM, -S(O)2N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -N(RL)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORM, -N(RL)S(O)2-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -S(O)2N(RHRJ), -N(RL)S(O)2RL, -N(RL)C(O)RL, ORL, SRL, -(C3-C7 헤테로시클로알킬), (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬) 및 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-C6 알킬) 및 헤테로시클로알킬-(C3-C6 시클로알킬) 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R H 및 R J 는 각각의 경우에 독립적으로, 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, ORM, CN 또는 할로 기에 의해 선택적으로 치환되고; 대안으로, RH 및 RJ 는 또한 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 ORM, CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, ORM, CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며, 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 포함하고, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 알킬 또는 시클로알킬은 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬, -ORM, -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
및/또는 RH 및 RJ 는 질소와 연결된 기의 알킬렌 또는 시클로알킬렌 부분의 하나의 탄소 원자와 연결되어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성하며;
R L 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, ORM, CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며;
R M 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 히드록실, -CN 또는 할로 기에 의해 선택적으로 치환되고;
z 1 , z 2 , z 3 , 및 z 4 는 C, N, S, O, -CH- 기, -NH- 기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 조합에서, 형성된 생성되는 고리는 방향족 시스템이며;
R 19 는 수소, -CF3, -NRERF, -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는
R 19 는 일반식 (V)의 기이고
Figure pct00011
여기서, R20, R21, RE 및 RF는 상기 정의된 바와 같다;
T는 -N= 또는 -CR23=;
R 23 은 H, 할로, -CH3, 또는 -CN;
R 22 는 H, 할로, -CH3, 또는 -CN;
q는 0, 1, 2 또는 3;
단, Y는 -O(CR3R4)n- 기이고, n은 1이며, R10은 -NRARB, -N(Rc)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)N(RARB), -N(Rc)C(O)N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, 또는 -N(Rc)C(O)Rc인 경우, X1은 질소이다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물과, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier) 및/또는 부형제를 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 특히 바람직한 것은 폐 투여를 위한 흡입을 위해 적용된 조성물이다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 p38 MAP 키나아제 활성이 억제되면 유리한 질환 또는 증상의 치료를 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료가 바람직한 용도이다. 모든 형태의 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환이 본 발명의 화합물을 사용하여 잠재적으로 치료 가능한데, 특히 다음 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료가 가능하다: 만성 호산성 폐렴, 천식, COPD, 만성 기관지염을 포함하는 COPD, COPD와 관련있거나 관련 없는 호흡 곤란 또는 폐기종, 비가역적이고 점진적인 기도 폐쇄가 특징인 COPD, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 기타 약물 요법 결과로 발생한 기도 민감성의 악화 및 폐 고혈압과 관련된 기도 질병, 낭포성 섬유증, 기관지 확장증 (bronchiectasis) 및 폐 섬유증 (특발성)을 포함하는 만성 염증성 질환. p38 키나아제 억제제를 폐에 국소 투여하였을 때 (예를들면 흡입 또는 비강 전달) 또는 전신 투여하였을 때 (예를들면, 경구, 정맥내 및 피하 투여) 효과가 있을 것으로 예상된다.
도 1은 담배 연기 최종 노출 24시간 후 유도된 BAL 세포수에 대해, 비히클 (식염수 내 0.2% 트윈 80), 실시예 5 (3㎍/kg), 실시예 5 (30㎍/kg) 또는 실시예 5(100㎍/kg)를 실험실 마우스에 비강내 투여한 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 담배 연기 최종 노출 24시간 후 유도된 BAL 호중구수에 대해, 비히클 (식염수 내 0.2% 트윈 80), 실시예 5 (3㎍/kg), 실시예 5 (30㎍/kg) 또는 실시예 5(100㎍/kg)를 실험실 마우스에 비강내 투여한 효과를 나타낸 그래프이다.
용어
여기에서 사용된, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다.
여기에서 사용된, 용어 "Cx-Cy알킬"은 여기서 x와 y는 정수들이고, x부터 y까지의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 그래서 x가 1이고, y가 6일 때, 예를들면, 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실을 포함한다.
여기에서 사용된, 용어 "Cx-Cy할로알킬"은 상기 "(Cx-Cy)알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자로 대체된다.
여기에서 사용된, 용어 "Cx-Cy히드록시알킬"은 상기 "(Cx-Cy)알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 히드록실기로 대체된다.
여기에서 사용된, 용어 "Cx-Cy알킬렌"은 여기서 x와 y는 정수들이고, 2가의 메틸렌 라디칼과 같이, 총 2개의 비만족된(unsatisfied) 원자가를 가지는 Cx-Cy알킬 라디칼을 나타낸다.
여기에서 사용된, 용어 "카보시클릭"은 16개까지의 고리 원자들(이들 모두는 탄소)을 가지는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 라디칼을 나타내고, 아릴 및 시클로알킬을 포함한다.
여기에서 사용된, 용어 "Cz-Ck시클로알킬"은 z와 k가 정수들이고, z 내지 k개의 탄소 원자를 가지는 모노시클릭 포화 카보시클릭 라디칼을 나타내며, 예를들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 용어 "Cz-Ck시클로알킬"의 범위에 포함되는 것으로는, 동일한 탄소에 위치한 두개의 수소원자들의 대체(replacement)를 통해 임의의 Cx-Cy알킬, Cx-Cy알킬렌, Cz-Ck시클로알킬, Cz-Ck시클로알킬렌, Cz-Ck헤테로시클로알킬, Cz-Ck헤테로시클로알킬Cx-Cy알킬, Cz-Ck헤테로시클로알킬Cz-Ck시클로알킬 또는 (Cz-Ck)헤테로시클로알킬카보닐 기와 연결될 동일한 탄소 원자 상에 2개의 비만족된 원자가를 가지는 라디칼이 있다. 그러한 경우에, 이 라디칼은 그것이 연결된 Cx-Cy알킬, Cx-Cy알킬렌, Cz-Ck시클로알킬, Cz-Ck시클로알킬렌, Cz-Ck헤테로시클로알킬, Cz-Ck헤테로시클로알킬Cx-Cy알킬, Cz-Ck헤테로시클로알킬Cz-Ck시클로알킬 또는 (Cz-Ck)헤테로시클로알킬카보닐 기와 함께 연결되어 gem-2기 치환된(gem-distributed) 또는 스피로 시스템을 형성한다.
용어 "Cz-Ck시클로알킬렌 라디칼"은 다음과 같이 서로 상이한 사이클 탄소 원자들 상에 두개의 비만족된 원자가를 가지는 Cz-Ck시클로알킬 라디칼이다:
Figure pct00012
본 명세서 내에서 사용된 바와 같이, 제한되지 않은(unqualified) 용어 "아릴"은 모노- 또는 비-시클릭 카보시클릭 방향족 라디칼을 나타내며, 공유 결합에 의해 직접 연결된 두개의 모노시클릭 카보시클릭 방향족 고리들을 가지는 라디칼을 포함한다. 상기 라디칼들의 예로는 페닐, 비페닐 및 나프틸(naphthyl)이 있다.
본 명세서 내에서 사용된 바와 같이, 제한되지 않은 용어 "헤테로아릴"은 S, N, 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 모노- 또는, 비-시클릭 방향족 라디칼을 나타내고, 일반적인 결합을 통해 융합된 두개의 상기 모노시클릭 고리들, 또는 하나의 상기 모노시클릭 고리와 하나의 모노시클릭 아릴 고리를 가지는 라디칼을 포함한다. 5,6-원 헤테로아릴의 예시로는: 티에닐, 푸릴(furyl), 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 트리아지닐이 있다. 8,10-원 헤테로아릴은 : 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴 및 인다졸릴이 있다.
본 명세서 내에서 사용된, 제한되지 않은 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 S, N 및 O로부터 선택된 하나이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화된 모노-, 비-, 또는 트리-시클릭 비방향족 라디칼에 관한 것이다. 비시클릭 헤테로시클릭 계의 경우에, 융합된 용어의 범위 내에서, 스피로 및 가교된(bridged) 비시클릭 계를 포함한다. 특히, 용어 "Cz-Ck헤테로시클로알킬"은 모노시클릭 (Cz-Ck)시클로알킬 기들을 나타내며, 이것은 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 헤테로원자(예를들면, N, NH, S 또는 O)로 대체된 것이다.
유추에 의해, 용어 "Cz-Ck헤테로시클로알킬렌"은 2가의 Cz-Ck헤테로시클로알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 Cz-Ck헤테로시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "Cz-Ck헤테로시클로알킬Cx-Cy알킬"은 상기 "Cx-Cy알킬" 기를 나타내는 것으로, 여기서 하나 이상의 수소 원자들이 하나 이상의 "Cz-Ck헤테로시클로알킬" 기들로 대체된 것을 나타낸다. 용어 "Cz-Ck헤테로시클로알킬Cx-Cy알킬"의 범위에 포함된 것으로는 "Cx-Cy알킬" 기에서 동일한 탄소 원자에 연결된 두개의 수소원자들이 하나의 "Cz-Ck헤테로시클로알킬"기로 대체된 시스템을 포함한다. 따라서 상기 라디칼은, 1,2-디메틸-피롤리딘-2-일 라디칼과 같은, gem-2기 치환된 "Cz-Ck헤테로시클로알킬Cx-Cy알킬"을 형성한다.
용어 "Cz-Ck헤테로시클로알킬Cz-Ck시클로알킬"은 상기한 "Cz-Ck시클로알킬" 기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자들이 하나 이상의 "Cz-Ck헤테로시클로알킬" 기들로 대체된 것이다.
표현 "(Cz-Ck)시클로알킬카보닐"은 (Cz-Ck)시클로알킬-CO-기들을 나타내는 것으로, 여기서 "(Cz-Ck)시클로알킬"기는 상기 정의된 의미를 가지는 것이다.
표현 "(Cz-Ck)헤테로시클로알킬카보닐"은 (Cz-Ck)헤테로시클로알킬-CO- 기들을 나타내는 것으로 여기서 "(Cz-Ck)헤테로시클로알킬"은 상기에서 정의된 의미를 가지는 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 기하학적 이성질체, 광학 이성질체, 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 토토머 형태로 존재할 수 있는데, 이러한 것들로는 비제한적으로 시스- 및 트랜스-형, E- 및 Z-형, R-, S- 및 메조-형, 케토- 그리고 에놀-형을 포함한다. 특정 화합물에 대하여 달리 언급하지 않은 한, 라세믹 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 이성질체 형태가 모두 포함된다. 적절한 경우, 상기 아이소머는 공지진 방법 (예: 크로마토그래피법 및 재결정화법)을 적용하거나 변형시켜 이들의 혼합물로부터 분리해낼 수 있다. 적절한 경우, 상기 아이소머는 공지진 방법 (예: 비대칭 합성)을 적용하여 제조할 수 있다.
명세서 전체에 구조식의 정의에서 별표 "*"의 사용은 분자의 나머지에 라디칼기를 위한 부착 포인트를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "염"은 염기 첨가, 산 첨가 및 암모늄염을 포함한다. 앞에서 간단히 언급한 바와 같이, 산성인 본 발명의 화합물은, 알칼리 금속 히드록사이드, 예를들면 소듐 및 포타슘 히드록사이드; 알칼리토금속 히드록사이드, 예를들면 칼슘, 바륨 및 마그네슘 히드록사이드 등의 염기와, 예를들면 N-메틸-D-글루카민, 콜린 트리스(히드록시메틸)아미노-메탄, L-아르지닌, L-라이신, N-에틸 피페리딘, 디벤질아민 등의 유기 염기와 함께 약제학적으로 허용 가능한 염을 비롯한 염을 형성할 수 있다. 염기인 본 발명의 화합물은, 무기 산, 예를들면 염화수소산 및 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기 산과, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 락트산 및 만델산 등의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 염을 비롯한 염을 형성할 수 있다. 염기성 질소를 함유하는 화합물 (I)은 또한 암모늄, 클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 포르메이트, p-톨루엔술포네이트, 숙시네이트, 헤미-숙시네이트, 나프탈렌-비스 술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 지나포에이트(xinafoate) 등의 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온과 함께 4급 암모늄염을 형성할 수도 있다. 염에 관해서는 다음의 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조하면 된다.
본 발명의 화합물은 수화물 및 용매화물(solvate) 형태로 제조될 수 있을 것으로 예상된다. 청구 범위를 비롯한 본 발명의 명세서에서 "본 발명과 관련된 화합물", "본 발명의 화합물", "본 화합물" 등의 임의의 언급은, 상기 화합물의 용매화물 및 염 수화물에 대한 언급을 포함한다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과, 화학량론적 양의 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 분자 착물(complex)을 기재하는 것으로 본 명세서 내에서 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용한다.
본 발명의 각각의 화합물은 각종 결정다형(polymorphic form)으로 존재할 수 있고, 상이한 결정상 또는 공동-결정상(co-crystal habit)으로 수득될 수 있고, "본 발명의 화합물"의 용어의 의미내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 이들의 프로드럭(prodrug) 형태로 투여될 수도 있다. 따라서, 그들 자체로 활성이 있거나, 생리학적 활성이 약간 있거나 또는 아예 없는 형태에서 활성일 수 있는 화합물의 특정한 유도체는, 체내 또는 상에 투여되었을 때, 예를 들면, 가수분해(hydrolytic cleavage)에 의하여 원하는 활성을 가지는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "프로드럭"이라고 부른다. 이러한 프로드럭의 사용에 관한 추가의 정보는 다음의 문헌 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T.Higuchi and V.J. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association; C.S. Larsen and J. 0stergaard, Design and application of prodrugs, in Textbook of Drug Design and Discovery, 3rd Edition,2002, Taylor and Francis)]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 프로드럭은, 예를 들면 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 적당한 작용기를, 예를 들면 다음의 문헌[Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 '프로-모이어티(pro-moieties)' 등과 같은 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 특정한 모이어티로 치환함으로써 생성시킬 수 있다. 이러한 예로는 카복실기(예를 들면, 앰피실린(ampicillin)의 피밤피실린(pivampicillin) 프로드럭에 사용된 -CO-0-CH2-0-CO-tBu), 아미드(-CO-NH-CH2-NAlk2) 또는 아미딘(-C(=N-0-CH3)-NH2)의 프로드럭일 수 있다.
본 발명의 구현예
식 (I)의 화합물을 위해 이하에 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예는 서로 결합될 수 있고, 또한 하기에 정의된 바와 같은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) 또는 (IF)의 화합물에 필요한 부분만 약간 수정하여 적용할 수 있음은 이해될 수 있는 것이다.
일 구현예로, 식 (Ia)의 화합물이 제공되고, 이것은 앞서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물이며, 여기서 W기에 연결되고 하기에서 숫자 (1)로 확인되는 고리 A의 시클로알킬렌 부분 상 탄소 입체 중심(carbon stereogenic center)은 하기에 나타내어지는 절대 배열(absolute configuration)을 가진다:
Figure pct00013
다른 구현예에서, 식 (Ib)의 화합물이 제공되고, 이것은 앞서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물이며, 여기서 W 및 Y기에 연결되고 하기에서 각각 숫자 (1) 및 (2)로 확인되는 고리 A의 시클로알킬렌 부분 상 탄소 입체 중심은 하기에 나타내어지는 절대 배열을 가진다:
Figure pct00014
추가의 구현예에서, 식 (Ic)의 화합물이 제공되고, 이것은 앞서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 W 및 Y기에 연결되고 각각 하기에서 숫자 (1) 및 (2)로 확인되는 고리 A의 시클로알킬렌 부분 상 탄소 입체 중심은 하기에 나타내어지는 절대 배열을 가진다:
Figure pct00015
일 구현예로, W는 NH 또는 O이다. 추가의 구현예에서, W는 NH이다.
일 구현예로, Y는 -S(O)p-기, -O(CR3R4)n-기, -(CR5R6)n-기, 또는 -NR7-기이고; p는 0이고, n은 0, 1 또는 2이다. 다른 구현예에서, Y는 -S(O)p- 기 또는 -O(CR3R4)n-기 또는; p는 0이고 n은 0 또는 1이다.
추가의 구현예에서, Y는 -O(CR3R4)n-기이고 n은 0이다.
일 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6은 수소이다.
일 구현예에서, R7은 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이다.
일 구현예에서, R7은 수소이다.
일 구현예에서, A는 5 또는 6개의 고리 원자를 가지는 2가의 시클로알킬렌 라디칼이고; 상기 시클로알킬렌 고리는 W 및 Y에 부착되고, 페닐 고리 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 가지는 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 융합되며, 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 하나 또는 두개의 R24기에 의해 선택적으로 치환된다.
추가의 구현예에서, A는 다음으로 이루어지는 기에서 선택된다:
Figure pct00016
추가의 구현예에서, A는 다음의 기이다:
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
추가의 구현예에서, A는 다음의 기이다:
Figure pct00019
일 구현예에서, R24는 존재하지 않거나 또는, 존재한다면, 각각의 경우에 C1-C2 알킬, -F, -Cl 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다; 추가의 구현예에서, R24는 존재하지 않거나 또는, 존재한다면, 각각의 경우에 독립적으로 메틸 또는 -F이다. 추가의 구현예에서, R24는 존재하지 않는다.
일 구현예에서, R1은 식 (IIa)의 기이다:
Figure pct00020
추가의 구현예에서, R1은 식 (IIa)의 기이고:
Figure pct00021
R 8 및 R 9 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소 또는 질소인 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 융합된 또는 스피로 비시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 상기 질소원자는 선택적으로 C1-C6 알킬에 의해 치환되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬기는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
추가의 구현예에서, R1은 식 (IIa)의 기이고:
Figure pct00022
R 8 및 R 9 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소 또는 질소인 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5-11-원(membered) 포화 모노시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 상기 질소원자는 선택적으로 C1-C6 알킬에 의해 치환된다. 추가의 구현예에서, 상기 포화 모노시클릭 고리 시스템은 모르폴린 고리이다.
다른 구현예에서, R1은 식 (IIb)의 기이다:
Figure pct00023
일 구현예에서, X1은 -(CH)-기 또는 질소 원자이다. 다른 구현예에서, X1은 -(CH)-기이다.
일 구현예에서, R10은 -CN, -C(O)N(RARB) 및 -N(RC)C(O)RC로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, R12는 수소, C1-C6 알킬 또는 할로겐이다.
추가의 구현예에서, R1은 식 (IIb)의 기이다:
Figure pct00024
여기서 X1은 -(CH)-기이고, R10은 -CN, -C(O)N(RARB) 및 -N(RC)C(O)RC로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R12는 수소이다.
추가의 구현예에서, R1은 식 (IIc)의 기이다:
Figure pct00025
일 구현예에서, (IIc)기는, 하기에 나타내는 바와 같이, 탄소 중 하나를 통해 Y기에 연결된, 식 (IIca) 또는 (IIcb)의 기이다:
Figure pct00026
다른 구현예에서, (IIc)기는, X2에 인정한 탄소를 통해 Y기에 연결된, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IIca)기의 기이다
Figure pct00027
일 구현예에서, X4는 탄소 원자이다.
일 구현예에서, X5는 질소 원자이다.
다른 구현예에서, X4는 탄소 원자이고, X5는 질소 원자이고, X3은 질소 원자이고 X2는 질소이다.
다른 구현예에서, X4는 탄소 원자이고, X5는 질소 원자이고, X3은 질소 원자이고 X2는 -CH-기이다.
다른 구현예에서, X4는 질소 원자이고, X5는 -CH-원자기이고, X3은 탄소 원자이고 X2는 -CH-기이다.
일 구현예에서, R13은 수소, C1-C6알킬, 또는 할로겐이다.
추가의 구현예에서, (IIc) 기는, X2에 인접한 탄소를 통해 Y기에 연결된, 상기에서 정의된 바와 같이 식 (IIca)의 기이다.
Figure pct00028
여기서 X4는 탄소 원자이고, X5는 질소 원자이고, X3은 질소 원자이고, X2는 -CH-기이고, R13은 수소이다.
일 구현예에서, R11은, -NRARB, (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 또는 -(C3-C7헤테로시클로알킬)의 임의의 것은 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록실 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 구현예에서, R11은, -NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 또는 -(C3-C7헤테로시클로알킬)의 임의의 것은, C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된, 하나, 두개 또는 세개의 R 25 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 구현예에서, R11은, (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬)로부터 선택된 기에 의해 치환된, 페닐 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 또는 -(C3-C7헤테로시클로알킬) 중 임의의 것은 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록실 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 구현예에서, R11은, (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬)에 의해 치환된, 페닐 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬)은 C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록실 또는 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된, 하나, 두개 또는 3개의 R 25 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, R 25 는, C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록실 또는 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된, 하나, 두개 또는 3개의 기이다.
일 구현예에서, R A 및 R B 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, ORD, CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, R A 및 R B 는 이들이 부착된(attached) 질소 원자와 함께 하나 이상의 -ORD, CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환된 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성하고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R A 및 R B 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 -ORD, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환된 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성하고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며; 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로원자를 함유하고, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, ORD, CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, R 11 은 다음의 기이다:
Figure pct00029
여기서, R 25 는 선택적으로 존재하고, C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록실 또는 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된, 하나, 두개 또는 3개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표(asterisk)는 X4를 통해 분자의 나머지에 R11기를 위한 부착의 포인트를 나타낸다.
추가의 구현예에서, R 11 은 다음의 기이다:
Figure pct00030
여기서 R25는 하나 또는 두개의 C1-C6 알킬 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통해 분자의 나머지에 R11기를 위한 부착의 포인트를 나타낸다.
일 구현예에서, R 11 은 다음의 기이다:
Figure pct00031
여기서, R 25 는 선택적으로 존재하고, C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록실 또는 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된, 하나, 두개 또는 3개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통해 분자의 나머지에 R11기를 위한 부착의 포인트를 나타낸다.
추가의 구현예에서, R 11 은 다음의 기이다:
Figure pct00032
여기서 R 25 는 C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록실 또는 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된, 하나, 두개 또는 3개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통해 분자의 나머지에 R11기를 위한 부착의 포인트를 나타낸다.
추가의 구현예에서, R 11 은 다음의 기이다:
Figure pct00033
여기서 R 25 는 하나 또는 2개의 C1-C6알킬 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통해 분자의 나머지에 R11기를 위한 부착의 포인트를 나타낸다.
추가의 구현예에서, R 11 은 다음의 기이다:
Figure pct00034
여기서 별표는 X4를 통해 분자의 나머지에 R11기를 위한 부착의 포인트를 나타낸다.
추가의 구현예에서, R 11 은 다음의 기이고:
Figure pct00035
여기서 별표는, X4를 통해 분자의 나머지에 R11기를 위한 부착의 포인트를 나타낸다.
또한 추가의 구현예에서, R 11 은 다음의 기이다:
Figure pct00036
여기서 별표는, X4를 통해 분자의 나머지에 R11기를 위한 부착의 포인트를 나타낸다.
일 구현예에서, R2는 식(IIIa)의 라디칼이다:
Figure pct00037
일 구현예에서, R14는 -CH3, -CH2OH, 또는 -CH2SCH3로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 다른 구현예에서, R14는 -CH3이다.
일 구현예에서, R15 및 R16은 독립적으로 -CH3 또는 -C2H5이고; 다른 구현예에서, R15 및 R16은 독립적으로 -CH3 이다.
다른 구현예에서, R2는 식 (IIIa)의 라디칼이다:
Figure pct00038
R14는 -CH3이고, R15 및 R16은 -CH3 이다.
다른 구현예에서, R2는 식 (IIIb)의 라디칼이다:
Figure pct00039
일 구현예에서, R17은 고립 전자쌍, 수소, -CF3, -NRERF, -(C3-C6시클로알킬), -(C4-C6헤테로시클로알킬), 아릴, 또는 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C3-C6시클로알킬), -(C4-C6헤테로시클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴 중 임의의 것은, 메틸, 이소프로필 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, R17은 고립 전자쌍, 수소, -CF3, 모르폴린, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, R17은 일반식 (IV)의 기이다
Figure pct00040
하나의 구현예에서, R20은 F, -CH3; -CH2OH, -CH2OMe, -CH2SCH3로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서, R20은 -CH3; -CH2OH, -CH2OMe로 이루어지는 군에서 선택된다. 다른 구현예에서, R20은 -CH3이다.
하나의 구현예에서, R21은 -CH3이다.
다른 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 R20 및 R21은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로헥산 또는 시클로프로필 고리를 형성할 수 있다. 추가의 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 R20 및 R21은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로헥산 또는 시클로프로필 고리를 형성할 수 있다.
일 구현예에서, R18은, -CN, -OH, 할로, -COORM , C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -O-(C1-C6알킬), -O-(C3-C6시클로알킬), -S-(C1-C6알킬), -S-(C3-C6시클로알킬), -NRHRJ, -N(RL)(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -S-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -S-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-ORM, -C(O)N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -N(RL)C(O)N(RHRJ), -C(O)N(RHRJ), -N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-ORM, -O-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -S-(C2-C6알킬렌)-ORM, -S-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -N(RL)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)S(O)2-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C2-C6알킬렌)-ORM, -S(O)2N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -N(RL)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORM, -N(RL)S(O)2-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -S(O)2N(RHRJ), -N(RL)S(O)2RL, -N(RL)C(O)RL, ORL, SRL, -(C3-C7 헤테로시클로알킬), (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬) 및 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 기로 선택적으로 치환된, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-C6알킬), 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 및 헤테로시클로알킬카보닐은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 추가의 구현예에서, R18은 -(C1-C6 알킬)에 의해 치환된 페닐이다.
일 구현예에서, R18은 -(C1-C6 알킬) 또는 -(C3-C7 시클로알킬)이다.
일 구현예에서, z 1 = -CH-, z 2 = C, z 3 및 z 4 는 N이고; 다른 구현예에서, z 1 = O, z 2 = C, z 3 및 z 4 는 N이고; 추가의 구현예에서, z 1 = -CH-, z 2 및 z 3 는 N이고, z 4 는 -CH-이고; 추가의 구현예에서, z 1 = N, z 2 는 C, z 3 은 N, z 4 는 O이고; 추가의 구현예에서, z 1 = N, z 2 는 C, z 3 은 O, z 4 는 N이다.
추가의 구현예에서, R2는 식 (IIIb)의 라디칼이다:
Figure pct00041
여기서, z 1 = -CH-, z 2 = C, z 3 은 산소, z 4 는 N이고, R18은 고립 전자쌍이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00042
여기서 R20은 -CH3 또는 -CH2OH이고, R21은 -CH3이다.
추가의 구현예에서, R2는 식 (IIIb)의 라디칼이다:
Figure pct00043
여기서, z1 = -CH-, z2= C, z3 및 z4 는 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00044
여기서 R20은 -CH3 또는 -CH2OH이고, R21은 -CH3이다.
다른 구현예에서, R2는 식 (IIIb)의 라디칼이다:
Figure pct00045
여기서, z 1 = -CH-, z 2 = C, z 3 및 z 4 는 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00046
여기서 R20은 -CH3 또는 -CH2OH이고, R21은 -CH3이며, 여기서 R 18 은 -CN, -OH, -COORM , C1-C6알킬, -N(RL)(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-ORM, -S-(C2-C6알킬렌)-ORM, (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬) 및 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬)기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐이고, 여기서 상기 C1-C6알킬, -(C1-C6알킬렌), -(C2-C6알킬렌), (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬) 및 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
추가의 구현예에서, R2는 식 (IIIb)의 라디칼이다:
Figure pct00047
여기서, z 1 = -CH-, z 2 = C, z 3 및 z 4 는 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00048
여기서 R20은 -CH3 또는 -CH2OH이고, R21은 -CH3이고, R 18 은 C1-C6 알킬기에 의해 파라(para) 위치에서 치환된 페닐이다.
다른 구현예에서, R2는 식 (IIIb)의 라디칼이다:
Figure pct00049
여기서, z 1 = -CH-, z 2 = C, z 3 및 z 4 는 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00050
여기서 R20은 -CH3 또는 -CH2OH이고, R21은 -CH3이고, R 18 은 -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 또는 (C1-C6알킬렌)-NRHRJ기에 의해 메타(meta) 위치에서 치환된 페닐이다.
다른 구현예에서, R2는 식 (IIIb)의 라디칼이다:
Figure pct00051
여기서, z 1 = -CH-, z 2 = C, z 3 및 z 4 는 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00052
여기서 R20은 -CH3 또는 -CH2OH이고, R21은 -CH3이고, R 18 은 C1-C6알킬, -N(RL)(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 또는 -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ에 의해 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C1-C6알킬, -(C1-C6알킬렌)-, -(C2-C6알킬렌)-, (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬) 및 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 화합물에 대해, R 18 은 C1-C6알킬, -N(RL)(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 또는 -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ에 의해 선택적으로 치환된 이미다졸 고리이다.
다른 구현예에서, R2는 식 (IIIb)의 라디칼이다:
Figure pct00053
여기서, z 1 = -CH-, z 2 = C, z 3 및 z 4 는 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00054
여기서 R20은 -CH3 또는 -CH2OH이고, R21은 -CH3이고, R 18 은 -OH 또는 -NRHRJ에 의해 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)기이거나, 또는 C1-C6 알킬기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기이다.
추가의 구현예에서, R2는 식 (IIIc)의 라디칼이다:
Figure pct00055
일 구현예에서, R19 는 수소, -CF3, -NRERF, -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C6헤테로시클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 중 임의의 것은 C1-C2 알킬, C3-C5 시클로알킬, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 다른 구현예에서 R19 는 수소, -CF3, 모르폴린, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고, 상기 모르폴린, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜 중 임의의 것은 메틸, -F 또는 -Cl기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 구현예에서, R19는 일반식 (V)의 기이다.
Figure pct00056
일 구현예에서, T는 -N=이다. 다른 구현예에서 T는 -CR23=이다.
일 구현예에서, R22는 H, F, -Cl, -CH3 또는 -CN이다. 다른 구현예에서, R22는 H 또는 F이다.
일 구현예에서, R23은 H, F, -Cl, -CH3 또는 -CN이다. 다른 구현예에서, R23은 -Cl이다.
다른 구현예에서, R2는 식 (IIIc)의 라디칼이다:
Figure pct00057
여기서 R19 는 C1-C2 알킬, C3-C5 시클로알킬, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된, -(C3-C6헤테로시클로알킬)이고, 여기서 T는 -CR23=, R22는 H 또는 F이다.
추가의 구현예에서, R2는 식 (IIId)의 라디칼이다:
Figure pct00058
일 구현예에서, q는 0, 1 또는 2이고; 다른 구현예에서, q는 0 또는 1이다. 추가의 구현예에서, q는 0이다.
일 구현예에서, 식 (IA)의 화합물이 제공되고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기이고, n은 0이고, A는 다음의 기이다:
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
여기서 R1은, X2에 인접한 탄소를 통해 Y 기에 연결되어 있는 상기에서 정의된 바와 같은, 식 (IIca)의 기이고
Figure pct00061
여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 수소이고;
여기서 R11은:
Figure pct00062
기이고,
여기서 R25는 선택적으로 존재하고, C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통하여 분자의 나머지에 R11기의 부착 포인트를 나타낸다;
여기서 R2는 식 (IIIb)의 라디칼이다:
Figure pct00063
여기서, z 1 = -CH-, z 2 = C, z 3 및 z 4 는 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00064
여기서 R20은 -CH3 또는 -CH2OH이고, R21은 -CH3이고, 여기서 R 18 은 -CN, -OH, -COORM , C1-C6알킬, -N(RL)(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-ORM, -S-(C2-C6알킬렌)-ORM, (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬) 및 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬)기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐이고, 여기서 상기 C1-C6알킬, -(C1-C6알킬렌)-, -(C2-C6알킬렌)-, (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬) 및 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, 식 (IB)의 화합물이 제공되고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기이고, n은 0이고, A는 다음의 기이다:
Figure pct00065
또는
Figure pct00066
여기서 R1은 X2에 인접한 탄소를 통해 Y 기에 연결되어 있는, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IIca)의 기이고
Figure pct00067
여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 수소이고;
여기서 R 11 은:
Figure pct00068
기이고,
여기서 R 25 는 선택적으로 존재하고, C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통하여 분자의 나머지에 R11기의 부착 포인트를 나타낸다;
여기서 R2는 식 (IIIb)의 라디칼이다:
Figure pct00069
여기서, z 1 = -CH-, z 2 = C, z 3 및 z 4 는 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00070
여기서 R20은 -CH3 또는 -CH2OH이고, R21은 -CH3이고, 여기서 R 18 은 -CN, -OH, -COORM , C1-C6알킬, -N(RL)(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-ORM, -S-(C2-C6알킬렌)-ORM, (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬) 및 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬)기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐이고, 여기서 상기 C1-C6알킬, -(C1-C6알킬렌)-, -(C2-C6알킬렌)-, (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬) 및 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, 식 (IC)의 화합물이 제공되고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기이고, n은 0이고, A는 다음의 기이다:
Figure pct00071
또는
Figure pct00072
여기서 R1은, X2에 인접한 탄소를 통해 Y 기에 연결되어 있는, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IIca)의 기이고
Figure pct00073
여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 수소이고;
여기서 R 11 은:
Figure pct00074
기이고,
여기서 R 25 는 선택적으로 존재하고, C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통하여 분자의 나머지에 R11기의 부착 포인트를 나타낸다;
여기서 R2는 식 (IIIb)의 라디칼이다:
Figure pct00075
여기서, z 1 = -CH-, z 2 = C, z 3 및 z 4 는 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00076
여기서 R20은 -CH3 또는 -CH2OH이고, R21은 -CH3이고, 여기서 R 18 은 C1-C6알킬, -N(RL)(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 또는 -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ에 의해 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C1-C6알킬, -(C1-C6알킬렌), -(C2-C6알킬렌)-, (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬) 및 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, 식 (ID)의 화합물이 제공되고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기이고, n은 0이고, A는 다음의 기이다:
Figure pct00077
또는
Figure pct00078
여기서 R1은, X2에 인접한 탄소를 통해 Y 기에 연결되어 있는, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IIca)의 기이고
Figure pct00079
여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 수소이고;
여기서 R 11 은:
Figure pct00080
기이고,
여기서 R 25 는 선택적으로 존재하고, C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통하여 분자의 나머지에 R11기의 부착 포인트를 나타낸다;
여기서 R2는 식 (IIIb)의 라디칼이다:
Figure pct00081
여기서, z 1 = -CH-, z 2 = C, z 3 및 z 4 는 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00082
여기서 R20은 -CH3 또는 -CH2OH이고, R21은 -CH3이고, 여기서 R 18 은 C1-C6알킬, -N(RL)(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 또는 -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ에 의해 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C1-C6알킬, -(C1-C6알킬렌)-, -(C2-C6알킬렌)-, (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬) 및 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, 식 (IE)의 화합물이 제공되고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기이고, n은 0이고, A는 다음의 기이다:
Figure pct00083
또는
Figure pct00084
여기서 R1은, X2에 인접한 탄소를 통해 Y 기에 연결되어 있는, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IIca)의 기이고
Figure pct00085
여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 수소이고;
여기서 R 11 은:
Figure pct00086
기이고,
여기서 R 25 는 선택적으로 존재하고, C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통하여 분자의 나머지에 R11기의 부착 포인트를 나타낸다;
여기서 R2는 식 (IIIb)의 라디칼이다:
Figure pct00087
여기서, z 1 = -CH-, z 2 = C, z 3 및 z 4 는 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00088
여기서 R20은 -CH3 또는 -CH2OH이고, R21은 -CH3이고, 여기서 R18은 -OH 또는 -NRHRJ 기에 의해 선택적으로 치환된 -(C1-C6알킬)기이거나 또는 C1-C6 알킬기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기이다.
일 구현예에서, 식 (IF)의 화합물이 제공되고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기이고, n은 0이고, A는 다음의 기이다:
Figure pct00089
또는
Figure pct00090
여기서 R1은, X2에 인접한 탄소를 통해 Y 기에 연결되어 있는, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IIca)의 기이고
Figure pct00091
여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 수소이고;
여기서 R11은:
Figure pct00092
기이고,
여기서 R25는 선택적으로 존재하고, C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통하여 분자의 나머지에 R11기의 부착 포인트를 나타낸다;
여기서 R2는 식 (IIIb)의 라디칼이다:
Figure pct00093
여기서, z 1 = -CH-, z 2 = C, z 3 및 z 4 는 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00094
여기서 R20은 -CH3 또는 -CH2OH이고, R21은 -CH3이고, 여기서 R18은 -OH 또는 -NRHRJ 기에 의해 선택적으로 치환된 -(C1-C6알킬)기이거나 또는 C1-C6 알킬기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 다음으로 구성된 리스트에서 선택된다:
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4- 테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-((S)-3-피롤리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페라진-1-일메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(6-시아노-피리딘-3-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
N-(4-{(1S,4S)-4-[3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레이도]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-피리딘-2-일)-2-메톡시-아세트아미드;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-인다졸-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-((R)-3-피롤리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
N-(4-{(1R,4S)-4-[3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레이도]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-피리딘-2-일)-2-메톡시-아세트아미드;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-모르폴린-4-일메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피롤리딘-1-일메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[6-(모르폴린-4-카보닐)-피리딘-3-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-모르폴린-4-일메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(6-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(3-히드록시메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
3-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-피라졸-1-일]-벤조산 에틸에스터;
1-[5-tert-부틸-2-(3-히드록시메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-히드록시메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일} 우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-히드록시메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-히드록시-에틸설파닐)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-히드록시메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,3S)-3-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-인단-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-디메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-히드록시-에톡시메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-[1,4]옥사제판-4-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일메틸]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(2-tert-부틸-5-p-톨릴-3H-이미다졸-4-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-히드록시-에틸설파닐)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4S)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(3-히드록시메틸-4-메틸-피페라진-1-일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-히드록시메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-이소프로필-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-디메틸아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피페리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-히드록시메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피페리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-히드록시에틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[(1S,4R)-4-(3-아제판-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일} 우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일} 우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-히드록시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-히드록시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-메틸-1-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-4-메틸-모르폴린-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(3-히드록시-프로필)-피롤리딘-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1,4-디메틸-피페라진-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,4,4-트리메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-메틸-피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,4R)-4-플루오로-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-(cis-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-디메틸아미노-시클로펜틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[(1S,4R)-4-(3-아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-디이소프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
N-(5-tert-부틸-2-메톡시-3-{3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레이도}-페닐)-메탄술폰아미드;
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[8-메틸-3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-(3-tert-부틸-1'-메틸-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
N-[5-tert-부틸-2-메톡시-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-페닐]-메탄술폰아미드;
1-[5-tert-부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3- ((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[3-tert-부틸-1'-(3-디메틸아미노-프로필)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[3-tert-부틸-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3-(3-플루오로-5-모르폴린-4-일-페닐)-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-시클로프로필-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피페리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{(1S,4R)-4-[3-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3-{5-tert-부틸-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]- 3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-디메틸아미노-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)- 4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-{3-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-디메틸아미노-에틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-{3-[2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-에틸]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-4-일}-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-{3-[2-(에틸-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{(1S,4R)-4-[3-(4-아자-스피로[2.5]옥트-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3-{5-tert-부틸-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(3-모르폴린-4-일-메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘- 6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-{3-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-((R)-2-디메틸아미노-1-메틸-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-((S)-2-디메틸아미노-1-메틸-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-{3-[2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-{3-[2-(4-메틸-[1,4]-디아제판-1-일)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(2-{3-[2-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-에톡시]-페닐}-5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-{3-[2-(에틸-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-(3-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에톡시}-페닐}-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아;
1-(5-tert-부틸-2-{3-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-{3-[2-(3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(3-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{(1S,4R)-4-[3-(4-아자-스피로[2.5]옥트-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3-{5-tert-부틸-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[4-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-{4-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-우레아;
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 다른 관점에 따라, 식 (J)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00095
여기서 R2, W, A 및 Y는 식 (I)의 화합물에 대해 앞서 제공된 것과 동일한 의미를 가지고; 여기서
R 1 은 식 (IIc)이고, 여기서 R13, X2 , X3, X4 및 X5는 식 (I)의 화합물에 대해 앞서 제공된 것과 같은 의미를 가진다;
Figure pct00096
여기서 R11은 페닐이거나 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴은 -O-(C2-C6알킬렌)-NRRRS 기에 의해 치환되고, 여기서 상기 C2-C6알킬렌은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RR 및 RS 는 각각의 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 하나 이상의 ORT, CN 또는 할로에 의해 치환되며; 대안으로, RR 및 RS 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 ORT, CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기에 의해 치환된 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, ORD, CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며; 5-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 선택적으로 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 포함하고, 상기 질소 원자는 선택적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 치환되며, 여기서 상기 알킬 또는 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, ORD, CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 및
RT는 각각의 경우에 독립적으로 수소, -CH3 또는 -C2H5이다.
해당되는 경우, 식 (I), (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물을 위해 이하에 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예는 서로 결합될 수 있고, 또한 필요한 부분만 약간 수정하여 상기에 정의된 바와 같이 식 (J)의 화합물에 적용할 수 있다.
유용성
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 p38MAPK 억제제이고, 따라서 p38 효소가 억제되면 유익한 질환 또는 증상(condition)의 치료에 유용성을 가질 수 있다. 이러한 질환 및 증상은 문헌에 알려져 있고, 몇 가지는 전술한 바 있다. 그러나, 화합물은 일반적으로 항염증제로서 사용되며, 특히 호흡기 질환의 치료에 사용된다. 특히, 이 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐 기종, 또는 흡연 유도성 기종, 선천성 (비알러지성 천식 및 외인성 (알러지성) 천식, 경증(mild) 천식, 중간 정도의(moderate) 천식, 중증 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구성 천식, 기관지염 천식, 운동 유발성 천식, 직업성(occupational) 천식 및 박테리아 감염에 이은 천식, 낭포성 섬유증, 폐 섬유증 및 기관지 확장증이 있다.
본 발명은 p38 효소가 억제되면 유익한 임의의 질환 또는 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 관점에서, 본 발명은 p38 효소가 억제되면 유익한 임의의 질환 또는 증상의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 p38 효소가 억제되면 유익한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
조성물
전술한 바와 같이, 본 발명이 관련된 화합물은 p38 키나아제 억제제이고, 여러 질환, 예를 들면 호흡기도의 염증성 질환의 치료에 유용하다. 이러한 질환의 예로는 전술한 바와 같은 것들이 있는데, 천식, 비염, 알러지성 기도 증후군, 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환이 있다.
임의의 특정 환자에 대한 구체적인 도즈 레벨(level)은, 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출율(rate of excretion), 약물 조합 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도(severity)를 포함한 다양한 인자에 의존하는 것임이 이해될 것이다. 최적의 도즈(dose) 레벨 및 도즈의 빈도는 약제학적 분야에서 요구되는 바와 같은 임상 시험에 의하여 결정될 것이다. 일반적으로 경구 투여를 위한 1일 도즈 범위는, 단일 또는 분할(divided) 도즈에 있어서, 인간 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 종종 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 예를 들면, 체중 1 kg 당 0.1 내지 10 mg이다. 일반적으로 흡입 투여를 위한 1일 투여량은, 단일 또는 분할 도즈에 있어서, 인간 체중 1 kg당 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 mg, 바람직하게는 인간 체중 1 kg당 0.1 ㎍ 내지 50 ㎍ 범위이다. 반면에, 일부 경우에서는 이들 범위 외의 복용량을 사용할 필요가 있을 수 있다. 본 발명의 목적상, 흡입 투여가 바람직하다.
본 발명에 관한 화합물은, 약동학적(pharmacokinetic) 특성과 일치하는 임의의 경로로 투여하기 위해 제조될 수 있다. 경구 투여 가능한 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 액 또는 겔 제제, 예를 들면, 경구용, 국소용 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위 투여 형태일 수 있고, 결합제, 예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸쓰(tragacanth) 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제, 예를 들면, 락토스, 당, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신; 정제 형성용 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제(disintegrants), 예를 들면 감자 전분; 또는 허용 가능한 습윤제, 예를 들면 소듐 라우릴 설페이트 등의 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 보통의 약제학적 실무에서 잘 알려져 있는 방법에 따라 코팅될 수도 있다. 경구용 액체 제제는 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르(elixir) 형태일 수 있거나, 또는 사용 전 물이나 다른 적합한 비히클과 재구성하기 위한 건조 제품으로 제조될 수도 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제, 예를 들면 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴 수화된 식용 지방; 에멀젼화제, 예를 들면 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate), 또는 아카시아; 비수용성 비히클(식용 오일 포함 가능), 예를 들면 아몬드 오일, 분류된(fractionated) 코코넛 오일, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜 등의 오일 에스터; 보존제, 예를 들면 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과, 원하는 경우 통상의 향미제 또는 착색제 등의 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
피부에 국소 적용하기 위해서는, 약물을 크림, 로션 또는 연고 형태로 만들 수 있다. 약물을 위해 사용될 수 있는 크림 또는 연고 제형은, 당업계에 잘 알려져 있는, 예를 들면 영국 약전(British Pharmacopoeia) 등의 약제학의 표준 교과서에 기재된 것과 같은 통상의 제형이다.
활성 성분(active ingredient)은 또한 멸균 배지 중에서 비경구 투여될 수 있다. 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 약물은 비히클 중에 현탁되거나 용해되어 사용될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취약, 보존제 및 완충제와 같은 애쥬번트(adjuvant)가 비히클 중에 용해될 수 있다.
그러나, 호흡기의 염증성 질환의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면 비강 스프레이, 또는 건조 분말 또는 에어로졸 흡입기로서 흡입을 위해 제형화될 수 있다. 흡입에 의한 전달을 위해서, 활성 화합물은 마이크로입자 형태인 것이 바람직하다. 이들은, 분무 건조(spray-drying), 동결 건조 및 미분법(micronisation)을 포함한 다양한 기술로 제조될 수 있다. 에어로졸 발생은 예를 들면 압력 구동식 제트 아토마이저 또는 초음파 아토마이저(atomizer)를 사용하여, 바람직하게는, 예를 들면 흡입 캡슐 또는 다른 "건조 분말" 전달 시스템으로부터 미분화된 활성 화합물을 분사제(propellant) 구동식 정량(metered) 에어로졸 또는 분사제를 사용하지 않은(propellant-free) 투여를 사용하여 수행할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 조성물은, 가압 정량 도즈 흡입기(PMDI)에서 사용하기 위한 액체 분사제 내 에어로졸로서 또는 분무기(nebuliser)로부터 전달하기 위한 현탁액으로서 제조될 수 있다. PMDI에서 사용하기에 적합한 분사제는 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22(CCl2F2) 및 HFA-152 (CH4F2 및 이소부탄)를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 건조 분말 흡입기(DPI)를 사용하여 전달하기 위한, 건조 분말 형태이다. 다양한 형태의 DPI가 알려져 있다.
투여를 통한 전달에 적합한 마이크로입자는, 전달 및 방출을 돕는 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 예를 들면, 건조 분말 제제에서 마이크로입자는 DPI로 부터 폐로 흘러들어가는 것을 돕는 대형 담체(carrier) 입자와 함께 제형화될 수 있다. 적당한 담체 입자는 공지되어 있고, 락토스 입자를 포함한다; 이들은 90 ㎛ 이상의 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter)을 가질 수 있다.
에어로졸계 제제의 경우, 예를 들면 다음과 같다:
본 발명의 화합물 24 mg/ 캐니스터(canister)
레시틴, NF Liq. Conc. 1.2 mg / 캐니스터
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025 g / 캐니스터
디클로로디플루오로메탄, NF 12.15 g / 캐니스터.
활성 화합물은 사용되는 흡입 시스템에 따라 기재된 바와 같이 투여될 수 있다. 활성 화합물 외에도, 투여 형태는, 예를 들면 분사제(예를 들면, 정량 에어로졸의 경우 Frigen), 계면 활성 물질, 에멀젼화제, 안정제, 보존제, 향미제, 충전제 (예를 들면, 분말 흡입제의 경우 락토스)와 같은 부형제, 또는 적절한 경우 다른 활성 화합물을 추가로 함유할 수 있다.
흡입을 위해서는, 환자를 위하여 적절한 흡입 기술을 사용하여 최적 입자 크기의 에어로졸이 생성되어 투여될 수 있는 다수의 시스템이 사용 가능하다. 어댑터 (스페이서, 익스팬더(expander)) 및 배(pear)모양의 용기(예를 들면, Nebulator®, Volumatic®)와, 정량 에어로졸을 위한 퍼퍼 스프레이(puffer spray)(Autohaler®)를 방출하는 자동 장치의 사용 외에도, 특히 분말 흡입기의 경우 다수의 기술적 해법이 이용가능하다(예를 들면, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 예를 들면 EP-A-0505321에 기재되어 있는 것과 같은 흡입기). 추가로, 본 발명의 화합물은 조합물제(combination agent)의 전달을 가능하게 해 주는 멀티-챔버 장치 내에서 전달될 수 있다.
조합물( combination )
염증성 질환, 특히 호흡기 질환의 예방 및 치료를 위해서 본 발명의 화합물과 함께 다른 화합물이 조합될 수 있다. 따라서 본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물과, 하나 이상의 다른 치료제(therapeutic agent)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물과 함께 조합 요법을 위한 적절한 치료제는, 비제한적으로, 다음을 포함한다: (1) 코르티코스테로이드, 예를 들면, 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 플루티카손 푸로에이트(fluticasone furoate), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclometasone dipropionate), 시클레소니드(ciclesonide), 부데소니드(budesonide), GSK 685698, GSK 870086, QAE 397, QMF 149, TPI-1020; (2) β2-아드레노수용체 아고니스트, 예를 들면 살부타몰(salbutamol), 알부테롤(albuterol), 터부탈린(terbutaline), 페노테롤(fenoterol), 및 장기간 작용하는 β2-아드레노수용체 아고니스트, 예를 들면, 살메테롤(salmeterol), 인다카테롤(indacaterol), 포르모테롤(formoterol)((포르모테롤 푸마레이트(formoterol fumarate) 포함), 아르포모테롤(arformoterol), 카르모테롤(carmoterol), GSK 642444, GSK 159797, GSK 159802, GSK 597501 , GSK 678007, AZD3199; (3) 코르티코스테로이드/장기간 작용하는 β2 아고니스트 복합 생성물, 예를 들면, 살메테롤/플루티카손 프로피오네이트(Advair/Seretide), 포르모테롤/부데소니드(Symbicort), 포르모테롤/플루티카손 프로피오네이트(Flutiform), 포르모테롤/시클레소니드, 포르모테롤/모메타손 푸로에이트, 포르모테롤/베클로메타손 디프로피오네이트, 인다카테롤/모메타손 푸로에이트, 인다카테롤/QAE 397, GSK 159797/GSK 685698, GSK 159802/GSK 685698, GSK 642444/GSK 685698, GSK 159797/GSK 870086, GSK 159802/GSK 870086, GSK 642444/GSK 870086, 아르포모테롤/시클레소니드; (4) 항콜린제, 예를 들면, 무스카리닉-3(muscarinic-3; M3) 수용체 안타고니스트, 예를 들면, 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 아클리디니움(Aclidinium)(LAS-34273), NVA-237, GSK 233705, 다로트로피움(Darotropium), GSK 573719, GSK 961081, QAT 370, QAX 028, EP-101; (5) 이중 약리(dual pharmacology) M3-항콜린제/β2-아드레노수용체 아고니스트, 예를 들면, GSK 961081, AZD2115 및 LAS190792; (6) 류코트리엔 조절제, 예를 들면, 몬테루카스트(montelukast), 자피루라스트(zafirulast) 또는 프란루카스트(pranlukast)와 같은 류코트리엔 안타고니스트 또는 Zileuton 또는 BAY-1005와 같은 류코트리엔 생합성 억제제, 또는 Amelubant와 같은 LTB4 안타고니스트, 또는 GSK 2190914, AM-103과 같은 FLAP 억제제; (7) 포스포디에스테라제-IV(PDE-IV) 억제제 (경구 또는 흡입), 예를 들면, 로플루밀라스트(roflumilast), 시클로밀라스트(cilomilast), 오글레밀라스트(Oglemilast), ONO-6126, 테토밀라스트(Tetomilast), 토피밀라스트(Tofimilast), UK 500,001, GSK 256066; (8) 항히스타민제, 예를 들면, 선택적 히스타민-1(H1) 수용체 안타고니스트, 예를 들면, 펙소페나딘(fexofenadine), 시트리진(citirizine), 로라티딘(loratidine) 또는 아스테미졸(astemizole) 또는 이중 H1/H3 수용체 안타고니스트, 예를 들면, GSK 835726, GSK 1004723 또는 선택적 히스타민-4(H4) 수용체 안타고니스트, 예를 들면, ZPL3893787; (9) 진해제(antitussive agent), 예를 들면, 코데인(codeine) 또는 덱스트라모르판(dextramorphan); (10) 점액용해제(mucolytic), 예를 들면, N-아세틸 시스테인 또는 푸도스테인(fudostein); (11) 거담제/점액 조절제, 예를 들면, 앰부록솔(ambroxol), 고장액(예를 들면, 식염수 또는 만니톨) 또는 계면 활성제; (12) 펩티드 점액용해제, 예를 들면, 재조합 인간 데옥시리보뉴클리아제 I (도르나아제-알파 및 rhDNase) 또는 헬리시딘; (13) 항생제, 예를 들면, 아지트로마이신(azithromycin), 토브라마이신(tobramycin) 및 아즈트레오남(aztreonam); (14) 비선택적 COX-1/COX-2 억제제, 예를 들면, 이부프로펜(ibuprofen) 또는 케토프로펜(ketoprofen); (15) COX-2 억제제, 예를 들면, 셀레콕십(celecoxib) 및 로페콕십(rofecoxib); (16) VLA-4 안타고니스트, 예를 들면, WO97/03094 및 WO97/02289에 기재된 것; (17) TACE 억제제 및 TNF-α 억제제, 예를 들면 항-TNF 모노클로날 항체, 예를 들면 Remicade 및 CDP-870 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자, 예를 들면, Enbrel; (18) 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제, 예를 들면, MMP-12; (19) 인간 호중구성 엘라스타제 억제제, 예를 들면, ONO-6818 또는 WO2005/026124, WO2003/053930 및 WO06/082412에 기재된 것; (20) A2b 안타고니스트, 예를 들면, WO2002/42298에 기재된 것; (21) 케모카인(chemokine) 수용체 작용의 조절제[예를 들면, CCR3 및 CCR8의 안타고니스트]; (22) 다른 프로스타노이드(prostanoid) 수용체의 작용을 조절하는 화합물, 예를 들면, 트롬복산(thromboxane) A2 안타고니스트; DP1 안타고니스트, 예를 들면, MK-0524, CRTH2 안타고니스트, 예를 들면 ODC9101 및 OC000459 및 AZD1981 및 혼합 DP1/CRTH2 안타고니스트, 예를 들면 AMG 009 및 AMG853; (23) PPAR 알파 아고니스트(예를 들면, 페노피브레이트), PPAR 델타 아고니스트, PPAR 감마 아고니스트(예를 들면, 피오글리타존(Pioglitazone), 로지글리타존(Rosiglitazone) 및 발라글리타존(Balaglitazone))를 포함한 PPAR 아고니스트; (24) 메틸잔틴(methylxanthine), 예를 들면, 테오필린(theophylline) 또는 아미노필린(aminophylline) 및 메틸잔틴/코르티코스테로이드 조합물, 예를 들면, 테오필린/부데소니드, 테오필린/플루티카손 프로피오네이트, 테오필린/시클레소니드, 테오필린/모메타손 푸로에이트 및 테오필린/베클로메타손 디프로피오네이트; (25) A2a 아고니스트, 예를 들면, EP1052264 및 EP1241176에 기재된 것; (26) CXCR2 또는 IL-8 안타고니스트, 예를 들면, SCH 527123 또는 GSK 656933; (27) IL-R 신호전달(signalling) 조절제, 예를 들면, 키네렛(kineret) 및 ACZ 885; (28) MCP-1 안타고니스트, 예를 들면, ABN-912.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와의 혼합물(admixture) 또는 조합물로의 약제학적 조성물을 포함하는 키트, 및 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 또는 분무기일 수 있는 장치(device)에 관한 것이다.
합성 방법
본 발명의 일 관점에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 이 부분에서 기재된 일반적인 합성 경로에 따라 제공된다. 다음의 반응식 내에서, 달리 나타내지 않는 한, 언급된 기는 식 (I)의 화합물에 대해 보고된 것과 동일한 의미인 것으로 추정한다.
통상의 기술자는, 적절한 경우, 본 발명의 추가의 화합물의 제공을 위한 합성 경로에 적용시키기 위해 실험에서 구체적으로 기재된 조건에 대한 적절한 변화를 도입할 수 있다. 상기 변화는, 비제한적으로, 다른 화합물을 생성하기 위한 적절한 출발 물질의 사용, 용매 및 반응 온도에서의 변화, 유사한 화학적 역할을 가지는 반응물의 치환, 반응 조건 및 시약에 대해 민감한 작용기의 보호/탈보호 단계의 도입 또는 제거, 또한 화학적 스캐폴드(sacffold)의 추가의 작용화를 위해 특정 합성 단계의 도입 또는 제거를 포함할 수 있다.
실시예 및 반응식에서 사용되고, 기재되고 보고될 수 있는 공정이, 본 발명의 화합물의 제조를 위해 이용가능한 합성 방법의 범위를 한정하는 것으로 보아서는 안된다.
기재된 공정은 특히, 본 발명의 임의의 원하는 화합물을 수득하도록, 임의의 적절히 알려진 변형(variant)을 통해 적절히 조절될 수 있기 때문에 유리하다. 상기 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기로부터, 임의의 기재된 기(group)들이 그대로 또는 임의의 적절히 보호된 형태로 존재할 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 명확할 것이다.
특히, 중간체 및 화합물 내에 존재하고, 원하지 않는 부작용 및 부생성물을 생성할 수 있는 작용기들은 알킬화, 아실화, 커플링 또는 술포닐화가 일어나기 전에 적절히 보호될 필요가 있다. 마찬가지로, 상기 보호된 기들의 부가적인 탈보호는 상기 반응의 완료시 계속된다.
본 발명에서, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "보호기(protecting group)"는 결합된 기의 작용을 보호하기 위해 조정된 보호하는 기를 나타낸다. 전형적으로 보호하는 기들은 아미노, 히드록실기 또는 카복실 작용을 보호하기 위해 사용된다. 따라서, 적절한 보호기는, 예를 들면, 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진, 벤질, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 알킬 또는 벤질 에스터 등을 포함할 수 있다[일반적인 참고를 위해, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley, N.Y. 1981)를 참조].
마찬가지로, 예를 들면 카보닐, 히드록실 또는 아미노기를 포함하는 임의의 상기 기들의 선택적인 보호 및 탈보호는 유기 합성 화학에서 흔히 사용되는 매우 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 이들의 피리딘 고리 상 N-옥사이드의 선택적인 염화(salification)는, 임의의 유리(free) 산성 또는 아미노기를 대응하는 약제학적으로 허용가능한 염으로 적절히 전환함에 의해 수행될 수 있다. 이 경우에 또한, 본 발명의 화합물의 선택적인 염화를 위해 적용되는 작동(operative) 조건들은 통상의 기술자의 일반적인 지식 이내이다.
상기의 것 모두로부터, 본 발명의 적절한 화합물의 제조를 위해, 이들의 임의의 변형을 포함하는 상기 공정이, 반응 조건들이 특정 수요에 따르도록, 예를 들면 경우에 따라 적절한 응축제(condensing agent), 용매 및 보호기를 선택함에 의해 편리하게 수정될 수 있음은 명백하다.
예를 들면, 식 (I)의 본 발명의 화합물은 반응식 1에서 나타내어지는 경로에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00097
일반식 (I)의 화합물은, 디메틸 술폭시드, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에서, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도 범위에서, 일반식 (1a)의 화합물로부터 일반식 (1b1) 또는 (1b2)(여기서 R2는 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다)의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (1b1) 및 (1b2)의 화합물은, 문헌에 공지되거나, 또는 공지된 문헌의 방법(예를 들면, 참고를 위해 WO2006009741, EP1609789 참조)에 따라 일반식 (1c)의 아민으로부터 제조될 수 있다.
일반식 (1c)의 화합물은, 문헌에 공지되거나, 또는 적절한 문헌의 방법(예를 들면, WO 2010077836, WO 2006009741, WO 2008125014, J. Med. Chem., 2007, 50, 4016, Bulletin des Societes Chimiques Belges, 1987, 96, 675-709, Organic & Biomolecular Chemistry, 2006, 4, 4158-4164)을 적용함에 의해 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다.
일반식 (1ca)의 화합물, 예를 들면 식(1c)의 화합물(여기서 R2는 식 (IIIb)의 기이고, R17, R18, z1, z2, z3 및 z4는 앞서 정의한 바와 같다)은 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 적절한 용매 내에서, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도 범위에서, 탄소 상 팔라듐과 같은 적절한 촉매와 함께, 염화 아연(II), 철 또는 수소 가스와 같은 적절한 환원제를 사용하여, 식 (1e)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00098
일반식 (1e)의 화합물은 문헌 내에 공지되거나, 또는 문헌의 방법(예를 들면, WO 2008034008, WO 20110189167, WO 201006825)을 사용하여 당업계의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
대안으로, 상기 정의된 바와 같이 일반식 (1ca)의 화합물은, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 적절한 용매 내에서, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 사이의 온도 범위에서, 예를 들면 탄소 상 팔라듐에 의해 촉매화된 수소, 또는 염산, 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 탈보호(deprotection) 조건을 사용하여, 식(1f)의 화합물(여기서 R17, R18, z1, z2, z3 및 z4는 앞서 정의한 바와 같고 PG는 벤질, 벤질 카바메이트 또는 tert-부틸 카바메이트와 같은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 적절한 양립가능한(compatible) 보호기이다)로부터 출발하여 제조될수 있다.
Figure pct00099
일반식 (1f)의 화합물은, 탄산칼륨 또는 디이소프로필 아민과 같은 염기의 존재 내에서 또는 부크발트(buchwald) 조건(Pd(OAc)2와 같은 촉매, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 같은 리간드 및 소듐 tert-부톡시드와 같은 염기와 함께) 하에서와 같은 적절한 조건을 사용하여, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 내에, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도 범위에서, 식 (1g)의 화합물(여기서 R17, R18, z1, z2, z3 및 z4는 앞서 정의한 바와 같다)
Figure pct00100
의 상기 보고된 식 (1h)의 화합물(여기서, PG는 벤질, 벤질 카바메이트 또는 tert-부틸 카바메이트와 같은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 적절한 보호기이다)과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (1g) 및 (1h)의 화합물은 문헌 내에 공지되거나, 적절한 문헌의 방법(예를 들면, WO2011042389, Chemistry-A European Journal, 2011, 17, 6606-6609, S6606/1-S6606/38)을 적용하여 당업계의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (1a)의 화합물은 반응식 2에 나타내어진 경로에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00101
일반식 (1a)의 화합물은, 일반식 (2b)의 화합물과의 반응에 의해 일반식 (2a)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 여기서 G는, 친핵성 치환(nucleophilic displacement) 또는 금속촉매 교차결합(metal catalysed cross coupling)과 같은 적절한 커플링 반응을 용이하게 할 수 있도록 선택되는, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 적절한 화학기(chemical group)이다: 예를 들면, Y가 -O-, -S-, 또는 -NR7-인 경우에, G의 예는 할로겐 또는 -(CR3R4)n-을 통해 직접 연결되거나(linked) 부착된(attached), 메실레이트 또는 트리플레이트와 같은 적절한 이탈기를 포함할 수 있다. 사용된 커플링 조건의 예는, 수소화 나트륨 또는 포타슘 tert-부톡시드와 같은 염기 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘온을, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도 범위에서 사용하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, Y가 -O-이고, G는 -OH 또는 -SH인 경우, 상기 커플링을 수행하기 위한 방법은, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 적절한 용매 내에, 바람직하게는 10℃ 내지 100℃ 사이의 온도 범위에서, 미츠노부(mitsunobu) 조건(디에틸아조디카복실레이트/트리페닐포스핀)을 포함할 수 있다. 예를 들면, Y가 -O-, -S-, 또는 -NR7-이고, G는 할로겐, 트리플레이트 또는 보론산/에스터와 같은 기인 경우, 상기 커플링을 수행하는 방법은, 바람직하게는 -10℃ 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 내 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에, 잔포스(Xantphos) 또는 1,10-페난트롤린과 같은 적절한 리간드의 존재 하에, 금속(예를 들면, 팔라듐 또는 구리)촉매 교차결합 조건 하일 수 있다. 예를 들면, Y가 -O-이고, G는 -COOMe, -COOH, 이소시아네이트, -OCOCl 또는 -NHCOOCH2CCl3와 같은 기인 경우, 상기 커플링을 수행하기 위한 조건의 예는, 바람직하게는 -10℃ 내지 150℃ 사이의 온도 범위에서, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 내에, 수소화 나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기 또는 HATU와 같은 커플링 시약의 사용을 포함할 수 있다.
식 (2b)의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 문헌 내에 공지되거나 또는 식 (2e)(여기서, R8 및 R9는 식(I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다)의 화합물로부터 적절한 문헌의 방법(예를 들면 WO 2006133006)을 적용하여 또는, 바람직하게는 -10℃ 내지 150℃ 사이의 온도 범위에서, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 내에, 수소화 나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에서 디브로모에탄 또는 브로모에탄올과 같은 적절한 알킬화제와 (2e)를 반응시키는 것, 또는 바람직하게는 -10℃ 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 디클로로에탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 내 소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 환원제의 존재 하에 적절한 알데히드와 (2e)를 반응시키는 것과 같은, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
Figure pct00102
식 (2e)의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 문헌 내에 공지되거나 또는 문헌의 방법을 사용하여 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다.
식 (2c)의 화합물은 식 (2f)의 화합물로부터 합성될 수 있다.
Figure pct00103
여기서 X1 및 R12는 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, G는 할로겐, -O-PG 또는 -S-PG와 같은 기이고(여기서 PG는 트리이소프로필실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴과 같은 보호기를 나타낸다)(도입 및 제거를 위한 방법은 당업계의 통상의 기술자에 의해 잘 알려짐), J는 당업계의 통상의 기술자에 의해 적절한 기 R10을 도입하기 위해 문헌의 방법을 사용하여 변경될 수 있는 할로겐, -NH2, -OH, -SH, -COOH, SO2Cl과 같은 기를 나타낼 수 있다. 예를 들면, J는 할로겐과 같은 경우, 적절한 알코올, 아민 또는 티올과 함께 친핵성 치환과 같은 방법이, 바람직하게는 -10℃ 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 내 수소화 나트륨, 트리에틸아민, 또는 탄산칼륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에 사용될 수 있다. 예를 들면, J가 -NH2, -OH 또는 -SH인 경우, 알킬화와 같은 방법은, 바람직하게는 -10℃ 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 내 수소화 나트륨, 또는 탄산칼륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에 알킬 할라이드와 같은 적절한 알킬화제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, J가 -COOH 또는 -SO2Cl과 같은 경우, 바람직하게는 -10℃ 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 내 HATU와 같은 커플링 시약 또는 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재 하에서 적절한 아민과의 반응과 같은 방법.
식 (2da)의 화합물, 즉 식 (2a)의 화합물(여기서 X4=C)은 하기의 반응식 3에 기재된 경로에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 3]
Figure pct00104
앞서 정의된 바와 같은 일반식 (2da)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄 또는 에탄올과 같은 적절한 용매 내 클로라민(chloramine) T, 테트라아세트산 납 또는 페닐 아이오딘(III) 디아세테이트와 같은 적절한 산화제를 사용하여 일반식 (3e)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반식 (3e)의 화합물은, 상기 보고된 일반식 (3c)의 알데히드와 반응에 의해 일반식 (3a)의 화합물로부터, 바람직하게는, 실온 내지 80℃ 사이의 온도범위에서,에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 내에서 제조될 수 있다.
식 (3c)의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 문헌 내에 공지되거나 또는 문헌의 방법을 사용하여 당업계의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
대안으로, 식 (2da)의 화합물은, 식 (3d)의 화합물로부터, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 NMP와 같은 적절한 용매 또는 부존재 하에, 부르게스 시약(Burgess' reagent), 트리페닐포스핀 및 헥사클로로에탄과 같은 적절한 탈수제(dehydrating agent), 옥시염화인, 아세트산 또는 미츠노부 조건(디에틸아조디카복시/트리페닐포스핀/트리메틸실릴아지드)을 사용하여 제조될 수 있다.
식 (3d)의 화합물은, 식 (3a)의 화합물로부터, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에서, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 트리페닐포스핀/트리클로로아세토니트릴과 같은 적절한 아실화제/탈수제를 사용하여 일반식 (3b1)의 화합물과의 반응에 의해,
또는, 바람직하게는 -10℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄 또는 THF와 같은 적절한 용매 내에, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 일반식 (3b2)의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
식 (3b1) 및 (3b2)의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 문헌 내에 공지되거나 또는 당업계의 통상의 기술자에 의해 문헌의 방법에 의해 제조될 수 있다.
대안으로, 상기 정의된 바와 같은 식 (2da)의 화합물은 반응식 4의 경로에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 4]
Figure pct00105
일반식 (2da)의 화합물은 일반식 (4c)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 여기서 G2는 할로겐, -CHO, -COOH, -COOEt 및 SO2Cl과 같은 기를 나타낼 수 있다.
예를 들면, 일반식 (2da)의 화합물은, 바람직하게는 주위온도 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 적절한 용매 내 적절한 R11G5 (여기서 G5는 보로네이트 산/에스터 또는 스탄난(stannane)과 같은 기이다)유도체와 함께 금속(예를 들면 팔라듐) 촉매 결합과 같은 방법을 사용하여 일반식 (4c)의 화합물(여기서 G2는 할로겐을 나타낸다)로부터 제조될 수 있다. 대안적인 방법은, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내 수소화 나트륨, 포타슘 tert-부톡시드 또는 N,N-디에틸이소프로필아민과 같은 염기의 존재 하에 상기 할로겐을 적절한 기 R11H(-NH, -OH 또는 -SH기를 포함)로의 치환을 포함할 수 있다.
G2기는 또한, 팔라듐 촉매작용, 그리냐르 형성(grignard formation) 또는 리튬 할로겐 교환과 같은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 메탈 삽입 방법에 의해, 할로겐과 같은 기로부터 -CHO, -COOH, -COOEt 및 SO2Cl과 같은 기로 변형될 수 있다.
일반식 (2da)의 화합물(여기서 R11은 -CH2-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -C(O)N(RARB), -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD 또는 -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD 와 같은 기이다)은, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내, N,N-디에틸이소프로필아민 또는 트리메틸알루미늄과 같은 염기와 함께 HATU와 같은 적절한 시약의 존재하에서, 환원성아민화(소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 시약 사용) 또는 아미드/술폰아미드 형성과 같은 방법을 사용하여 HNRARB 등과 같은 적절한 아민과의 반응에 의해, 일반식 (4c)(여기서 G2는 -CHO, -COOH, -COOEt 및 -SO2Cl)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반식 (4c)의 화합물(여기서, G2는 -COOEt와 같은 기이다)은, 바람직하게는 실온 내지 120℃ 사이의 온도범위에서, 아세트산과 같은 산의 존재 하에, 디에틸옥살레이트와 같은 화합물과 반응에 의해, 일반식 (4a)의 화합물로부터 합성될 수 있다.
일반식 (4c)의 화합물(여기서, G2는 브롬 또는 염소와 같은 기이다)은, 바람직하게는 -10℃ 내지 실온 사이의 온도범위에서, 클로로포름과 같은 용매 내에, N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드와 같은 화합물과 반응에 의해, 일반식 (4b)의 화합물로부터 합성될 수 있다.
일반식 (4b)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 디에톡시메틸아세테이트와 같은 화합물과 반응에 의해, 일반식 (4a)의 화합물로부터 합성될 수 있다.
일반식 (2db)의 화합물, 즉 식 (2d)의 화합물(여기서 X4는 질소이다)은, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 내에 세슘 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에, 적절한 알킬화제 R11과 반응에 의해, 일반식 (4b)(여기서 X4=NH)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
대안으로, 일반식 (1aa)의 화합물, 즉 식 (1a)의 화합물(여기서 X4는 CH이다)은 반응식 5에 나타내어지는 경로에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00106
일반식 (1aa)의 화합물은, 바람직하게는 -10℃ 내지 실온 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄과 같은 용매 내, 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 탈보호 조건을 사용하여, 일반식 (5e)의 화합물(여기서 PG는 Boc와 같은 당업계에 공지된 적절한 보호기이다)로부터 제조될 수 있다.
일반식 (5e)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 120℃ 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 NMP와 같은 적절한 용매의 존재 또는 부존재 하에, 부르게스 시약, 트리페닐포스핀 및 헥사클로로에탄과 같은 적절한 탈수제(dehydrating agent), 옥시염화인, 아세트산 또는 미츠노부 조건(디에틸아조디카복실레이트/트리페닐포스핀/트리메틸실릴아지드)을 사용하여, 일반식 (5d)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반식 (5d)의 화합물은, 일반식 (5c)의 화합물로부터, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 트리페닐포스핀/트리클로로아세토니트릴과 같은 적절한 아실화제/탈수제를 사용하여 앞서 정의된 바와 같은 일반식 (3b1)의 화합물과의 반응에 의해,
또는, 바람직하게는 -10℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄 또는 THF와 같은 적절한 용매 내, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 일반식 (3b2)의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (5c)의 화합물은, 일반식 (5b)의 화합물(여기서, G3은 할로겐과 같은 적절한 이탈기이다)로부터, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 에탄올과 같은 적절한 용매 내에, 히드라진 일수화물과 같은 시약과 함께 반응시켜 제조될 수 있다.
일반식 (5b)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 내에, 트리에틸아민 과 같은 염기의 존재 하에, Boc 무수물과 같은 당업계에 공지된 적절한 보호기 시약과 반응에 의해, 일반식 (5a)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반식 (5e)의 화합물은, (1a)의 합성을 위한 전술된 방법에 의해 합성될 수 있다.
일반식 (2aa)의 화합물, 즉 식 (2a)의 화합물(여기서 Y=O, W=NH 및 PG는 트리플루오로아세테이트와 같은 적절한 보호기이다)은 반응식 6에 나타내어지는 경로에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 6]
Figure pct00107
일반식 (2aa)의 화합물은, 일반식 (6b) 및 (6c)의 화합물로부터, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 메탄올과 같은 용매 내에, 수산화나트륨 수용액과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하는 보호기 PG의 제거에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (6b)의 화합물(여기서 PG는 보호기, 바람직하게는 트리플루오로아세트아미드이고, -OH기는 고리 A의 시클로알킬렌 부분 상에 위치된다)은, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 내에, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 포름산 및 RuCl[S,S-Tsdpen(p-시멘)]를 사용하는 것과 같은 키랄 환원성 방법을 사용하여, 일반식 (6a)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (6a)의 화합물은 보여지는 바와 같이 호모키랄이거나 또는 반대(opposite) 에난티오머 또는 라세믹일 수 있는 것으로 인식될 것이다.
(2aa) 내 입체중심의 임의의 조합은 (6a)의 양쪽 에난티오머를 사용하고, RuCl[R,R-Tsdpen(p-시멘)] 또는 RuCl[S,S-Tsdpen(p-시멘)]을 사용하여 제조될 수 있음은 당업계의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 화합물 (2a)는 입체중심이 정의되지 않고 그려져 있지만, 임의의 조합이 반응식 2에 나타내어지는 바와 같이 수득될 수 있다.
식 (6a)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 용매의 끓는점 사이의 온도 범위에서, 적절한 용매 메탄올/물 내에, 과망간산칼륨 및 황산마그네슘과 같은 적절한 산화제를 사용하여 식 (6d)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00108
식 (6d)의 화합물은 보여지는 바와 같이 호모키랄이거나 또는 반대 에난티오머 또는 라세믹일 수 있음이 인식될 것이다.
식 (6d)의 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 메탄올 또는 디클로로메탄과 같은 용매 내에, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 에틸 트리플루오로아세테이트 또는 디-tert-부틸 디카보네이트를 사용하여 식 (6e)의 화합물(여기서 PG는 크리플루오로아세테이트 또는 tert-부틸 카보네이트이다)로부터 제조될 수 있다:
Figure pct00109
식 (6e)의 화합물은 보여지는 바와 같이 호모키랄이거나 또는 반대 에난티오머 또는 라세믹일 수 있음이 인식될 것이다.
식 (6e)의 화합물은 문헌 내에 알려져 있고, 문헌의 방법(예를 들면, (S)-(+)-1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 위해, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: 1985, 2039-44를 참조; (S)-(+)-8-아미노-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린을 위해, Journal of Organic Chemistry, 2007, 72, 669-671 참조; 1-아미노인단을 위해, Tetrahedron Letters, 2011, 52, 1310-1312 참조).
일반식 (2ab)의 화합물, 즉 식 (2a)의 화합물(여기서, Y=NR7 및 W=NH)은 반응식 7에 나타내어진 경로에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 7]
Figure pct00110
일반식 (2ab)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄 내 트리플루오로아세트산 또는 메탄올과 같은 용매 내에, 수산화나트륨 수용액과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 보호기 PG의 제거에 의해, 일반식 (7a)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (7a)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 1,2-디클로로에탄과 같은 용매 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 환원제를 사용하여, 환원성 아민화 조건 하에 반응에 의해, 일반식 (6a)의 화합물 및 아민(7b)로부터 제조될 수 있다.
식 (7b)의 화합물은 문헌 내에 공지되고, 문헌의 방법을 사용하여 당업계의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다. 식 (6a)의 화합물은 전술한 바와 같이 제조될 수 있다.
대안으로, 식 (7a)의 화합물은 일반식 (7c)의 화합물로부터 제조될 수 있고, 여기서 G4는 친핵성 치환과 같은 반응을 용이하게 할 수 있도록 선택된 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 적절한 화학기이다. 예를 들면, G는, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에, 수소화 나트륨 또는 포타슘 tert-부톡시드 와 같은 적절한 염기 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘온의 존재 하에, 적절한 아민 (7b)과 반응할 수 있는 할로겐 또는 메실레이트와 같은 적절한 이탈기이다.
식 (7c)의 화합물은, 디이소프로필아민과 같은 염기의 존재 하에, 디클로로메탄 내 메탄 술포닐 클로라이드와 같은 활성화(activation) 조건 또는 디클로로메탄 내 카본 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀과 같은 할로겐화 조건을 사용하여, 식 (6b) 또는 (6c)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
대안으로, 일반식 (Id)의 화합물, 즉, 식 (I)의 화합물(여기서 Y=S 및 W=NH)은 반응식 8에 나타내어지는 경로에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 8]
Figure pct00111
일반식 (Id)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 디메틸 술폭시드, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에, 식 (1b1) 또는 (1b2)의 화합물을 사용하여, 일반식 (1ab)의 화합물, 즉 식 (1a)의 화합물(여기서, Y=S 및 W=NH)로부터 제조될 수 있다.
상기 정의된 식 (1ab)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 메탄올 내 히드라진과 같은 탈보호 조건을 사용하여, 식 (8g)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (8g)의 화합물(여기서 Y=S)은, 식 (2b), (2c) 또는 (2d)의 화합물과의 반응에 의해 식 (8f)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 사용된 커플링 조건의 예는, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에, 수소화 나트륨 또는 포타슘 tert-부톡시드와 같은 염기 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘온을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 상기 커플링을 수행하기 위한 대안적인 방법은, 바람직하게는 -10℃ 내지 150℃ 사이의 온도범위에서 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 적절한 용매 내 미츠노부 조건(디에틸아조디카복실레이트/트리페닐포스핀) 또는 금속(예를 들면 팔라듐)촉매 결합 조건을 포함할 수 있고, 식 (2b), (2c) 또는 (2d)의 적절한 유도체로부터 출발한다.
식 (8f)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 아세트산의 존재 하에, 메탄올과 같은 용매 내 디티오트레이톨, 모노포타슘 포스페이트, 포타슘 카보네이트를 사용하는 식 (8e)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (8e)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 아세트산 내 2-니트로벤젠술페닐 클로라이드를 사용하여, 식 (8d)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (8d)의 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란과 같은 용매 내 프탈이미드, 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카복실레이트를 사용하여 식 (8c)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (8c)의 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 메탄올과 같은 용매 내 수소화붕소 나트륨과 같은 환원제를 사용하여 식 (8b)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (8b)의 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란과 같은 용매 내 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 tert-부탄티올을 사용하여 식 (8a)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (8a)의 화합물은, 문헌 내에 공지되고, 문헌의 방법(예를 들면, 3-브로모-인단-1-온 WO 2010108058 참조)을 사용하여 당업계의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
대안으로, 일반식 (1ab)의 화합물, 즉 식 (1a)의 화합물(여기서 Y=CH2, W=NH 및 PG는 트리플루오로아세테이트와 같은 적절한 보호기이다)은 반응식 9에 나타내어진 경로에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 9]
Figure pct00112
일반식 (1ab)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 메탄올과 같은 용매 내 수산화나트륨 수용액과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 보호기 PG의 제거에 의해, 일반식 (9b)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반식 (9b)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 70℃ 사이의 온도 범위 및 대기압 내지 4 Barr 사이의 압력에서, 에탄올과 같은 적절한 용매 내 활성탄 상의 팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재 하에, 적절한 환원제, 예를 들면 수소 가스와 반응에 의해, 일반식 (9a)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반식 (9a)의 화합물은, 바람직하게는 -10℃ 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 내 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에, R1-CH2-P(O)(OMe)2와 같은 적절한 기재(substrate)와 함께, 비티히(Wittig)(또는 Horner-Wadsworth-Emmons와 같은 밀접하게 관련된 변형(variant) 중 어느 하나)와 같은 반응에 의해, 일반식 (6a)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
R1-CH2-P(O)(OMe)2와 같은 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 트리메틸포스파이트와 같은 화합물과의 반응에 의해 일반식 R1-CH2-Hal의 화합물(여기서 Hal은 -Br 또는 -Cl과 같은 할로겐을 나타낸다)로부터 합성될 수 있다.
R1-CH2-Hal과 같은 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 사이의 온도범위에서, 카본 테트라클로라이드와 같은 적절한 용매 내 AIBN과 같은 촉매의 존재 하에서 N-브로모숙신이미드와 같은 시약을 사용하여, 라디칼 할로겐화와 같은 반응에 의해, 식 R1-CH3의 화합물로부터 합성될 수 있다. R1-CH2-Hal과 같은 화합물은, 또한 디이소프로필아민과 같은 염기의 존재 하에, 디클로로메탄 내 메탄 술포닐 클로라이드와 같은 활성화 조건 또는 디클로로메탄 내 카본 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀과 같은 할로겐화 조건을 사용함에 의해 식 R1-CH2-OH로부터 합성될 수 있다.
R1-CH3 및 R1-CH2-OH와 같은 화합물은, 화합물 (2b), (2c) 및 (2d)에 대한 전술한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 식 (1ac)의 화합물, 즉 식 (1a)의 화합물(여기서 Y=(CR5R6)n이고 W=NH)은 반응식 10에 나타내어진 경로에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00113
식 (1ac)의 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 메탄올 내 수산화나트륨, 디클로로메탄 내 트리플루오로아세트산 또는 에탄올 내 예를 들면 탄소 상 팔라듐에 의해 촉매화된 수소 가스와 같은 적절한 탈보호 조건을 사용하여, 식 (10c)의 화합물(여기서 PG는 트리플루오로아세트아미드, tert-부틸 카바메이트 및 벤질 카바메이트와 같은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 적절한 보호기이다)로부터 제조될 수 있다.
식 (10c)의 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, HCl과 같은 산의 존재 또는 부존재에서, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 용매 내, 카본 상 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에 수소 가스를 사용하여, 식 (10b)(여기서 PG는 트리플루오로아세트아미드, tert-부틸 카바메이트 및 벤질 카바메이트와 같은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 적절한 보호기이다)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (10b)의 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, NMP, 톨루엔 또는 DMF와 같은 적절한 용매 내에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐 아세테이트와 같은 적절한 촉매 및 디이소프로필에틸아민, 소듐 tert-부톡시드 또는 세슘 카보네이트와 같은 염기를 사용하여 교차결합과 같은 반응에 의해, 식 (10a) 및 (10f)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 대안으로, (10b)는 문헌의 방법(예를 들면 WO2009022633 내 보고된 것)을 적용하여 제조될 수 있다.
식 (10f)의 화합물은 문헌 내에 알려지거나 또는 문헌의 방법(예를 들면 WO2008063287)을 적용함에 의해 당업계의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
식 (10a)의 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 용매 내에, 피리딘 또는 2,6-비스(tert-부틸)-4-메틸피리딘과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 트리플산 무수물(triflic anhydride)과 같은 트리플화제(triflating agent)를 사용하여, 식 (6a)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 대안으로, (10a)는 문헌의 방법(예를 들면 WO2009022633 내 보고된 것)을 적용하여(adapting) 제조될 수 있다.
일반적 실험의 상세
실험 부분에 사용된 약자는 다음과 같다: AcOH = 아세트산; aq. = 수용성; DCM = 디클로로메탄; DIAD = 디이소프로필 아조디카복실레이트; DIPEA = 디이소프로필에틸아민; DMAP = N,N-디메틸아미노피리딘; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸 술폭시드; EDC = 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; Et20 = 디에틸 에테르; Et3N = 트리에틸아민; EtNiPr2 = 디이소프로필에틸아민; FCC = 플래시(flash) 컬럼크로마토그래피; h = 시; HATU = 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트; HOBt = 1-히드록시-벤조트리아졸; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; IMS = 공업 변성 알코올(Industrial Methylated Spirits); LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광기; NaOH = 수산화나트륨; MeCN = 아세토니트릴; MeOH = 메탄올; min = 분; NH3 = 암모니아, NMR = 핵자기공명; RT = 실온; Rt = 지연 시간(retention time); sat. = 포화; SCX-2 = 강 양이온 교환 크로마토그래피; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라히드로푸란; H20 = 물; IMS = 공업 변성 알코올; Xantphos = 4,5-Bis(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐; X-select = Waters X-select HPLC 컬럼; IPA = 프로판-2-올; LDA = 리튬 디이소프로필아미드; MDAP = 질량-디렉티드 자동-정화(mass-directed auto-purification); MeOH = 메탄올; Ph3P = 트리페닐포스핀; TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드.
하기 방법에서, 각각의 출발 물질 후, 중간체/실시예 번호에 대한 참고(reference)가 보통 제공된다. 이는 단순히 통상의 화학자에 대한 도움을 위해 제공된다. 출발 물질이 반드시 참고된 배치로부터 제조될 필요는 없다.
참고가 "유사한(similar)" 또는 "유사의(analogous)" 방법의 사용으로 만들어질 때, 당업계의 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 것처럼, 상기 방법은, 작은(minor) 변화, 예를 들면, 반응 온도, 시약/용매 양, 반응 시간, 후처리(work-up) 조건 또는 크로마토그래피의 정제 조건)를 포함할 수 있다.
구조의 명명은 MDL Inc.의 Autonom 2000 Name 소프트웨어를 사용하여 할당하였다. 구조의 명명이 Autonom을 사용하여 할당될 수 없을 때, ACD/Name 소프트웨어 유틸리티 부분의 ACD/Labs Release 12.00 Product Version 12.5(Build 45133, 16 Dec 2010)를 사용하였다. 화합물의 입체 화학적 할당은 주요 중간체에 대하여 WO2008/043019에 보고된 데이터와 NMR 비교에 기초하였다. 모든 반응은 특별히 언급하지 않은 한, 질소 또는 아르곤 분위기 및 무수 조건 하에서 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한 모든 변화들은 주위 온도(실온)에서 수행되었다.
NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출(inverse detection) 트리플 공명 프로브를 가지는 Varian Unity Inova 400 분광기(spectrometer) 상에서, 또는 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출 트리플 공명 TXI 프로브를 가지는 Bruker Avance DRX 400 분광기 상에서, 또는 300 MHz에서 작동하는 표준 5 mm 듀얼 주파수 프로브를 가지는 Bruker Avance DPX 300 분광기 상에서 수행하였다. 쉬프트(shift)는 테트라메틸실란에 대하여 ppm으로 얻는다(δ=0 ppm). J 수치는 Hz로 내내 얻는다. NMR 스펙트럼은 DataChord Spectrum Analyst Version 4.0.b21 또는 SpinWorks version 3을 사용하여 할당하였다.
생성물을 플래시(flash) 컬럼 크로마토그래피로 정제한 경우, "플래시 실리카"는 크로마토그래피를 위한 실리카 겔, 0.035 내지 0.070 mm (220 내지 440 mesh) (예를 들면, Fluka silica gel 60), 적용된 질소 압력이 최대 10 p.s.i. 까지 가속된 컬럼 용리 또는 CombiFlash® Companion 정제 시스템의 사용 또는 Biotage SP1 정제 시스템의 사용을 말하는 것이다. 모든 용매 및 시판되는 시약은 받은 그대로 사용하였다.
달리 나타내지 않는 한, 분취(preparative) HLPC에 의하여 정제된 화합물은 C18-역상 컬럼 (입자 크기 7 ㎛의 100 x 22.5 mm i.d. Genesis 컬럼), 또는 페닐-헥실 컬럼 (입자 크기 5 ㎛의 250 x 21.2 mm i.d. Gemini 컬럼)을 사용하고, UV 검출 220-254 nm 사이, 유속 5-20 mL/min)을 사용하며, 100-0 내지 0-100% 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 또는 0.1% 포름산 함유) 또는 물/MeOH (0.1% TFA 또는 0.1% 포름산 함유) 기울기(gradient)로 용리하거나, 또는 C18-역상 컬럼 (입자 크기 5 ㎛의 19 x 250 mm, XBridge OBD)을 사용하고 100-0 내지 0-100% 물/아세토니트릴 (0.1% NH4OH 함유) 기울기로 용리하거나, 또는 ChiralPak IC 컬럼 (입자 크기 5 ㎛의 10 x 250nm,i.d.) 이용하여 정제하였다. 원하는 생성물 (LCMS 분석으로 확인)을 함유하는 분획을 모으고, 증발에 의해 유기 용매를 제거하며, 남아있는 수용성 잔사(residue)를 동결 건조하여, 최종 생성물을 얻게 된다. 분취 HPLC에 의하여 정제된 생성물은 달리 언급하지 않는 한, 유리 염기(free base), 포메이트 또는 TFA 염으로서 단리되었다.
사용된 액체 크로마토그래피 질량 분광기(LCMS) 및 HPLC 시스템은 다음과 같다:
방법 1
C18-역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)을 가지는 Waters Platform LC Quadrupole 질량 분석기, A:물+0.1% 포름산; B:아세토니트릴+0.1% 포름산으로 용리. 기울기(gradient):
Figure pct00114
검출(detection) - MS, ELS, UV(인-라인(in-line) HP1100 DAD 검출기를 가지는 MS에 200 ㎕ 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이(electrospray)(양이온 및 음이온)
방법 2
C18-역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)을 가지는 Waters ZMD quadrupole 질량 분석기, A:물+0.1% 포름산; B:아세토니트릴+0.1% 포름산으로 용리. 기울기:
Figure pct00115
검출 - MS, ELS, UV(인-라인 Waters 996 DAD 검출기를 가지는 MS에 200 ㎕ 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이(양이온 및 음이온)
방법 3
C18-역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)을 가지는 Waters ZMD quadrupole 질량 분석기, A:물+0.1% 포름산; B:아세토니트릴+0.1% 포름산으로 용리. 기울기:
Figure pct00116
검출 - MS, ELS, UV(인-라인 HP1100 DAD 검출기를 가진 MS에 200 ㎕ 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이(양이온 및 음이온)
방법 4
C18-역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)을 가지는 VG Platform II quadrupole 질량 분석기, A:물+0.1% 포름산; B:아세토니트릴+0.1% 포름산으로 용리. 기울기:
Figure pct00117
검출 - MS, ELS, UV(인-라인 HP1050 DAD 검출기를 가지는 ESI 소스(source)에 200 ㎕/min 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이(양이온 및 음이온)
방법 5
40℃로 유지된, Acquity BEH C18 1.7㎛ 100 x 2.1 mm, Acquity BEH Shield RP18 1.7㎛ 100 x 2.1 mm 또는 Acquity HSST3 1.8㎛ 100 x 2.1 mm 를 가지는 Waters micromass ZQ2000 quadrupole 질량 분석기, A:물+0.1% 포름산; B:아세토니트릴+0.1% 포름산으로 용리. 기울기:
Figure pct00118
검출 - MS, UV PDA. MS 이온화법 - 일렉트로스프레이(양이온 및 음이온)
방법 6
Phenomenex Gemini C18-역상 컬럼(250 x 21.20 mm 5 ㎛ 입자 크기), A:물+0.1% 포름산; B: CH3CN+0.1% 포름산으로 용리. 기울기 - 20분에 걸쳐 90% A/10% B 내지 2% A/98% B - 유속 18 mL/min. 검출 - 254 nM 파장에서 인-라인 UV 검출기 세트.
방법 7
Agilent 1260 infinity pufirication system. 컬럼: XSELECT CSH Prep C18 OBD, 입자 크기 5㎛, 30×150mm, RT. A: 물+0.1% 포름산; B:CH3CN+0.1% 포름산으로 용리. 기울기- 22분에 걸쳐 90%A/10%B 내지 2%A/95%B - 유속 60mL/min. 검출 - 인-라인 Agilent 6100 series single Quadrupole LC/MS.
방법 8
Agilent 1260 infinity pufirication system. 컬럼: XBridge Prep C18 OBD, 입자 크기 5㎛, 30×150mm, RT. A: 물+0.1% 암모니아; B:CH3CN+0.1% 암모니아로 용리. 기울기- 22분에 걸쳐 90%A/10%B 내지 2%A/95%B - 유속 60mL/min. 검출 - 인-라인 Agilent 6100 series single Quadrupole LC/MS.
시차 주사 열량 측정법( DSC , differential scanning calorimetry ): 측정된 흡열 피크(endotherm peak)는 사용된 기계, 가열 속도, 교정표준(calibration standard), 습도 및 사용된 샘플의 순도를 포함한 여러 요소에 따라 좌우되는 것임이 인지되어야 한다.
실험에서 보고된 녹는점은 DSC 분석동안 등록된 흡열 피크의 온셋(onset)에 기초하여 평가되었다.
표현 "부분적(partial) 포르메이트 염"이 사용되는 것은, 염기성 화합물의 오직 한 부분이 프로메이트 염으로 전환되어 포르메이트 반대이온이 1당량 이하로 포함되는 유도체를 나타내는 것으로 의도되는 것이라는 점은 통상의 기술자에 의해될 것이다. 정확한 염/유리염기 비율은 관련된 NMS 분석에 의해 제공된다.
중간체 A
(1R,4S)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-올
Figure pct00119
a. 2,2,2- 트리플루오로 -N-(S)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일- 아세트아 미드(중간체 Aa )
Figure pct00120
에틸 트리플루오로아세테이트(24.2 mL, 204 mmmol)를 실온에서 MeOH(250 mL) 내 (S)-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)아민(Alfa Aesar; 25.0 g, 170 mmol) 및 트리에틸아민(35.5 mL, 255 mmol)의 용액을 적가하고 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 부피의 대략 1/3까지 농축시키고, 이어서 DCM(200 mL) 및 물(200 mL) 사이에 분배하였다. 수용층을 DCM(3x)으로 추출하고, 결합된(combined) 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(41.1 g, 169 mmol, 99%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.80-1.95 (3H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 5.18-5.25 (1H, q, J 5.0 Hz), 6.38-6.48 (1H, br s), 7.12-7.16 (1H, m), 7.20-7.26 (3H, m).
b. 2,2,2- 트리플루오로 -N-((S)-4-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)-아세트아미드(중간체 Ab )
Figure pct00121
물(500 mL) 내 황산마그네슘 일수화물(46.6 g, 338 mmol)을, 아세톤(1.0 L) 내 중간체 Aa(41.1 g, 169 mmol)의 빙냉(ice cold) 용액에 첨가하였다. 과망간산칼륨(80.1 g, 507 mmol)을 부분씩(portionwise)(10.0 g 부분들) 45분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 이어서 18시간 동안 교반하였다. 물(400 mL) 내 티오황산나트륨 5수화물(126 g, 510 mmol)을 첨가하고 반응물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 ~300 mL까지 농축시키고, 이어서 물(1.0 L), 셀라이트(Celite)(60 g) 및 EtOAc(1.0 L)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 철저히 교반하고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 수용층을 EtOAc(3x)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(36.6 g, 142 mmol, 84%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.20-2.30 (1H, dddd, J 13.3, 10.0, 8.8, 4.5 Hz), 2.43-2.52 (1H, dddd, J 13.3, 7.2, 4.6, 4.6 Hz), 2.67-2.77 (1H, ddd, J 17.4, 10.1, 4.6 Hz), 2.78-2.88 (1H, ddd, J 17.4, 7.1, 4.6 Hz), 5.39-5.47 (1H, td, 8.5, 4.5 Hz), 7.32-7.37 (1H, d, J 7.7 Hz), 7.44-7.49 (1H, t, J 7.6 Hz), 7.59-7.64 (1H, td, J 7.6, 1.4 Hz), 8.03-8.07 (1H, dd, J 7.7, 1.4 Hz).
c. 2,2,2- 트리플루오로 -N-((1S,4R)-4-히드록시-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)-아세트아미드(중간체 Ac )
Figure pct00122
탈기된(degassed) DMF(아르곤 살포(aparged), 100 mL)를 중간체 Ab(8.00 g, 31.3 mmol) 및 [N-[(1R,2R)-2-(아미노-κN)-1,2-디페닐에틸]-4-메틸벤젠술폰아미데이토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η)-1-메틸-4-(1-메틸에틸)벤젠]-루테늄(Strem Chemicals Inc.; 594 mg, 0.93 mmol)에 첨가하였다. 트리에틸아민(8.66 mL, 62.6 mmol)을 천천히 빙냉 포름산(2.34 mL, 62.6 mmol)에 첨가하고, 20분 동안 교반하고, 이어서 이것을 DMF 용액에 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 60℃까지 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 DCM(200 mL) 및 물(600 mL) 사이에 분배하였다. 수용층을 DCM(3x)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 시클로헥산 내 0-100% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(7.10 g, 27.4 mmol, 88%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.88-1.92 (1H, d, J 4.8 Hz), 1.98-2.18 (4H, m), 4.80-4.88 (1H, m), 5.165-5.24 (1H, m), 6.70-6.80 (1H, br s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m).
d. (1R,4S)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-올(중간체 A)
수산화나트륨(2.10 g, 53.0 mmol)을 MeOH/물(2:1, 50 mL) 내 중간체 Ac(3.43 g, 13.2 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을, MeOH 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는 SCX-2 카트리지 상에 로딩하여, 표제 화합물(2.30 g, 13.2 mmol, 99%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.66-1.90 (4H, m), 3.71-3.77 (1H, t, J 5.4 Hz), 4.46-4.54 (1H, t, J 5.4 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.40-7.46 (1H, m).
중간체 B
(1S,4S)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-올
Figure pct00123
a. 2,2,2- 트리플루오로 -N-((1S,4S)-4-히드록시-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)-아세트아미드(중간체 Ba )
Figure pct00124
아르곤을 건조 DMF(100 mL) 내 중간체 Ab(8.00 g, 31.1 mmol) 및 [N-[(1S,2S)-2-(아미노-κN)-1,2-디페닐에틸]-4-메틸벤젠술폰아미데이토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η)-1-메틸-4-(1-메틸에틸)벤젠]-루테늄(Strem Chemicals Inc.; 0.06 g, 0.93 mmol)에 10분 동안 버블링하였다. 포름산(2.4 mL, 62.2 mmol) 및 Et3N(8.60 mL, 62.2 mmol)의 미리 혼합된(premixed) 조합물을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 ~25 mL까지 농축시켰다. 물(70 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, DCM(3x30 mL) 및 디에틸 에테르(30 mL)로 세정하여 고체(4.75 g)를 얻었다. 여과액을 디캔트(decant)하여 어두운 고체를 얻었다. 시클로헥산 내 0-30% EtOAc를 사용하는, FCC에 의해 이어서 정제하여, 고체를 얻었다. 이것을 처음에 얻어진 고체와 결합하여, 베이지색(beige) 고체로서 표제 화합물(5.93 g, 74%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.60-1.83 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 4.60 (1H, m), 5.08 (1H, m), 5.28 (1H, d), 7.07 (1H, m), 7.25 (1H, ddd), 7.28 (1H, ddd), 7.50 (1H, dd), 9.78 (1H, d).
b. (1S,4S)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-올(중간체 B)
MeOH(50 mL) 내 중간체 Ba(5.55 g, 21.4 mmol)의 회색 용액에, 물(15 mL) 내 NaOH(1.28 g, 32.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. NaOH(1.28 g, 32.1 mmol)를 첨가하고, 갈색 용액을 5시간 동안 교반하였다. 용액을 MeOH 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는 SCX-2 카트리지 상에 로딩하여, 회색 고체를 얻었다. 고체를 DCM(50 mL) 내 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 연한 회색 고체(2.93 g, 84%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.41-1.64 (2H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 3.82 (1H, dd), 4.55 (1H, dd), 5.08 (1H, br s), 7.13-7.22 (2H, m), 7.35-7.49 (2H, m).
실시예 1
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00125
a. 3- 피롤리딘 -1-일-프로피온산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 1a)
Figure pct00126
5-플루오로-2-히드라지노피리딘(285 mg, 2.24 mmol) 및 3-(피롤리딘-1-일)프로피온산 히드로클로라이드(400 mg, 2.24 mmol)를 DMF(15 mL) 내에 용해시켰다. EDC(516 mg, 2.69 mmol), HOBt(30.0 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민(374 ㎕, 2.69 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는 SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 염기성 분획물을 진공 하에 증발시키고 이어서 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 일부 불순물로 오염된 표제 화합물(400 mg)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b. 6- 플루오로 -3-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 1b)
Figure pct00127
중간체 1a(400 mg)를 THF(20 mL) 내에 용해시키고, 얼음/물 욕 내에 냉각시켰다. 트리페닐포스핀(643 mg, 2.45 mmol), 이어서 트리에틸아민(682 ㎕, 4.90 mmol) 및 헥사클로로에탄(581 mg, 2.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이어서, MeOH로 세정하고 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 생성된 잔사(residue)를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(292 mg, 1.16 mmol, 52%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.80-1.87 (4H, m), 2.60-2.68 (4H, m), 3.00-3.10 (2H, t, J 7.3), 3.24-3.34 (2H, t, J 7.3), 7.13-7.21 (1H, ddd, J 9.9, 7.6, 2.3), 7.70-7.77 (1H, dd, J 9.8, 4.5), 8.00-8.04 (1H, m).
c. (1S,4R)-4-[3-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 1c)
Figure pct00128
중간체 A(189 mg, 1.16 mmol)를 DMF(5 mL) 내 수산화나트륨(미네랄 오일 내 60%, 139 mg, 3.48 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 이어서 중간체 1b(292 mg, 1.16 mmol)를 DMF(5 mL) 내에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 60℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 MeOH를 적가하여 켄치(quench)하였다. 상기 용액을, MeOH로 세정하고 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하는(elute), SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(270 mg, 0.74 mmol, 64%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.80-1.86 (4H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.62-2.70 (4H, m), 2.99-3.05 (2H, t, J 7.8), 3.28-3.36 (2H, t, J 7.8), 3.98-4.04 (1H, dd, J 8.6, 5.2), 5.46-5.50 (1H, t, J 4.3), 7.22-7.40 (4H, m), 7.54-7.58 (1H, d, J 7.8), 7.63-7.68 (1H, dd, J 9.8, 0.7), 7.97 (1H, s), 8.09-8.11 (1H, d, J 1.6).
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 1)
중간체 1c(270 mg, 0.74 mmol)를 1,4-디옥산(6 mL) 내에 용해시키고, (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 329 mg, 0.81 mmol) 및 DIPEA(257 ㎕, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 60℃까지 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 물(50 mL) 사이에 분배하고, 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하고, 이어서 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 10-98% MeCN, 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물(78.0 mg, 0.12 mmol, 17%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.67 mins, m/z 633 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.90-2.06 (6H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.08-3.16 (4H, m), 3.42-3.50 (4H, m), 4.87-4.92 (1H, dd, J 9.0, 5.6), 5.43-5.47 (1H, t, J 4.2), 6.33 (1H, s), 7.20-7.36 (10H, m), 7.62-7.66 (1H, d, J 9.7), 8.07-8.09 (1H, d, J 1.6), 8.45 (0.6H, s).
실시예 2
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-에틸]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 }-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00129
a. 3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-프로피온산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 2a)
Figure pct00130
5-플루오로-2-히드라지노피리딘(295 mg, 2.32 mmol) 및 3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로피온산(400 mg, 2.32 mmol)을 DCM(15 mL) 내에 용해시켰다. EDC(536 mg, 2.79 mmol) 및 HOBt(31.0 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을, MeOH로 세정하고 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 추가로 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(458 mg, 1.63 mmol, 73%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.32 (3H, s), 2.48-2.54 (2H, t, J 6.0), 2.54-2.70 (8H, br s), 2.69-2.75 (2H, t, J 6.0), 6.60-6.65 (1H, dd, J 8.9, 3.3), 6.75-6.78 (1H, d, J 4.4), 7.25-7.34 (1H, m), 8.02-8.05 (1H, d, J 3.0), 10.50 (1H, s).
b. 6- 플루오로 -3-[2-(4- 메틸 - 피페라지닐 -1-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(중간체 2b)
Figure pct00131
중간체 2a(458 mg, 1.63 mmol)를 THF(15 mL) 내에 용해시키고, 얼음/물 욕 내에 냉각시켰다. 트리페닐포스핀(854 mg, 3.26 mmol), 이어서 트리에틸아민(907 ㎕, 6.52 mmol) 및 헥사클로로에탄(773 mg, 3.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이어서, MeOH로 세정하고 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 추가로 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(310 mg, 1.18 mmol, 72%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.28 min, m/z 264 [MH+].
c. (1S,4R)-4-{3-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 }-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 2c)
Figure pct00132
중간체 A(180 mg, 1.11 mmol)를 DMF(5 mL) 내 수산화나트륨(미네랄 오일 내 60%, 133 mg, 3.33 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 이어서 중간체 2b(310 mg, 1.11 mmol)를 DMF(5 mL) 내에 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 60℃까지 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 MeOH를 적가하여 켄치(quench)하였다. 상기 용액을, MeOH로 세정하고 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 잔사를 DCM 내 2-20% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(200 mg, 0.47 mmol, 43%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.28 min, m/z 407 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-((1S,4R)-4-[3-(2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-에틸]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 }-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 우레아 포르메이트 염( 실시예 2)
중간체 2c(85.0 mg, 0.21 mmol)를 1,4-디옥산(2 mL) 내에 용해시키고, (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 96.0 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA(75.0 ㎕, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 60℃까지 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 물(50 mL) 사이에 분배하고, 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하고, 이어서 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 10-40% MeCN, 0.1% 포름산)에 의해 정제하여, 주로 포름산 염으로 표제 화합물(43.0 mg, 0.065 mmol, 31%)을 얻었다. LCMS (방법 5) Rt 3.54 mins, m/z 662 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.90-2.05 (2H, m), 2.06-2.15 (1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.55-2.75 (8H, br s), 2.90-2.95 (2H, t, J 7.4), 3.29-3.32 (2H, t, J 7.4), 4.86-4.92 (1H, dd, J 8.8, 5.6), 5.43-5.47 (1H, t, J 4.2), 6.33 (1H, s), 7.21-7.35 (11H, m), 7.60-7.64 (1H, d, J 9.9), 8.07-8.09 (1H, d, J 1.9), 8.40-8.50 (0.4H, br s, 포르메이트).
실시예 3
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 우레아
Figure pct00133
a. 피페리딘-1- 카복실산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 3a)
Figure pct00134
1-피페리딘 카보닐 클로라이드(348 mg, 0.30 mL, 2.36 mmol)를, 실온에서 질소 하에 DCM(10 mL) 내 5-플루오로-2-히드라지닐-피리딘(WO2010022076 참조; 0.30 g, 2.36 mmol) 및 DIPEA(1.2 mL, 7.08 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물(2x15 mL)로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 잔사를 분쇄하고(디에틸 에테르), 여과하여, 오프 화이트색(off-white) 고체로서 표제 화합물(475 mg, 84%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 1.82 min, m/z 239 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 3b)
Figure pct00135
헥사클로로에탄(826 mg, 3.92 mmol)을, 실온에서 건조 THF(30 mL) 내 중간체 3a(466 mg, 1.95 mmol), 트리페닐포스핀(1.03 g, 3.92 mmol) 및 트리에틸아민(1.1 mL, 7.83 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를, MeOH에 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2에 의해 정제하여, 연한 오렌지색 검(gum)으로서 표제 화합물(206 mg, 48%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.44 min, m/z 221 [MH+].
c. (1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 3c)
Figure pct00136
중간체 A(100 mg, 0.61 mmol)를 실온에서 건조 DMF(2 mL) 내 수산화나트륨(미네랄 오일 내 60%, 73 mg, 1.84 mmol)의 현탁액에 부분씩 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 중간체 3b(135 mg, 0.61 mmol)를 이어서 한 부분으로 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 포화된 NH4Cl(ca. 0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 이어서 물(15 mL) 및 에틸 아세테이트(3x15 mL) 사이에 분배하고, 결합된 유기 추출물을 식염수(2x15 mL)로 세정하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 잔사를, MeOH로 이어서 MeOH 내 NH3로 용리하는, SCX-2에 의해 정제하여, 갈색 검으로서 표제 화합물(133 mg, 60%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 1.95 min, m/z 364 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)-우레아( 실시예 3)
표제 화합물을 중간체 3c 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009)로부터 출발하여, 실시예 1 단계 d에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 4.79 min, m/z 916 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.32 (9H, s), 1.60-1.77 (6H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.20-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, t), 3.15 (4H, m), 5.08 (1H, m), 5.18 (1H, m), 5.41 (1H, d, J 9.20), 6.28 (1H, s), 6.48 (1H br s), 6.96 (1H, dd, J 2.12, 9.75), 7.21 (2H, d, J 8.13), 7.24-7.33 (6H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.45-7.48 (1H, d, J 9.65).
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)-우레아( 실시예 3의 결정화)
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아(3.974 g, 실시예 3)를 뜨거운(hot) tert-부틸 알코올(~130 ml) 내에 용해시키고, 이어서 동결건조(lyophilisation)에 의해 밤새 건조하였다. 이어서, 고체 물질을, 주위 온도(ambient) 및 50℃ 사이에서, 각각의 조건에서 4시간을 사용하며 순환되는 숙성 챔버(maturation chamber) 내에서 이소-프로필 아세테이트(120 ml) 내에 슬러리화하였다. 3일 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 실온에서 4일 동안 교반하였다. 생성된 오프 화이트색 고체를 여과에 의해 단리하고, 40℃/0.5mbar에서 건조하였다. 수율=3.67g(92%). Mp=253℃.
실시예 4
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 우레아
Figure pct00137
a. 4-[ N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지노카보닐 ]-피페리딘-1- 카복실산 tert-부틸 에스터(중간체 4a)
Figure pct00138
EDC(543 mg, 2.83 mmol)를, 건조 DCM(20 mL) 내 5-플루오로-2-히드라지닐-피리딘(참고 방법으로 WO2010022076 참조; 0.30 g, 2.36 mmol), 피페리딘-1,4-디카복실산 모노-tert-부틸 에스터(Aldrich, 649 mg, 2.83 mmol) 및 HOBt(32 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 부분씩(portionwise) 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 물(2x20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 분쇄하여(디에틸 에테르), 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물(713 mg, 82%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.76 min, m/z 339 [MH+].
b. 4-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 4b)
Figure pct00139
헥사클로로에탄(990 mg, 4.18 mmol)을, 실온에서, 건조 THF(30 mL) 내 중간체 4a(707 mg, 2.09 mmol), 트리페닐포스핀(1.103 g, 4.18 mmol), 및 트리에틸아민(1.2 mL, 8.36 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과제거하고 여과액을 증발시켰다. 잔사를, MeOH 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는 SCX-2에 의해 정제하여, 연한 오랜지색 고체를 얻었다. 이것을 분쇄하여(디에틸 에테르), 담황색(buff) 고체로서 표제 화합물(540 mg, 80%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.79 min, m/z 321 and 221(-Boc) [MH+].
c. 4-[6-((1S,4R)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일옥시-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일]-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 4c)
Figure pct00140
중간체 A(100 mg, 0.61 mmol)를, 실온에서, 건조 DMF(2 mL) 내 수소화나트륨(미네랄 오일 내 60%, 73 mg, 1.84 mmol)의 현탁액에 부분씩 첨가하였다. 이어서 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 중간체 4b(193 mg, 0.61 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 포화된 NH4Cl(ca. 0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물(15 mL) 및 에틸 아세테이트(3x15 mL) 사이에 분배하고, 결합된 유기 추출물을 식염수(2x15 mL)로 세정하고 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를, MeOH로 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2에 의해 정제하여, 갈색 폼(foam)으로서 표제 화합물(261 mg, 92%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.19 min, m/z 464 [MH+].
d. 4-(6-[{(1S,4R)-4-[3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-우레이도]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 }-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일]-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 4d)
Figure pct00141
표제 화합물을 중간체 4c 및 [5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009)로부터 출발하여, 실시예 1 단계 d에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 1): Rt 3.89 min, m/z 719 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)-우레아( 실시예 4)
HCl(디옥산 내 4M, 1 mL)을 MeOH(1 mL) 내 중간체 4d(272 mg, 0.37 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2 카트리지로 이동시켜, 갈색 폼을 얻었다. HPLC(H2O 내 50-95% MeCN)에 의해 추가로 정제하여 오프 화이트색 분말로서 표제 화합물(37 mg)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.65 min, m/z 519 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.33 (9H, s), 1.87-1.97 (5H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.71-2.81 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.19 (2H, m), 5.08 (1H, m), 5.22 (1H, m), 5.44 (1H, m), 6.29 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J 2.13, 9.80), 7.23-7.32 (7H, m), 7.39-7.45 (3H, m), 7.63 (1H, d, J 9.75).
실시예 5
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00142
a. (S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2- 카르복실산 [ N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 5a)
Figure pct00143
EDC(271 mg, 1.41 mmol)를, 실온에서, 건조 DCM(5 mL) 내 5-플루오로-2-히드라지닐-피리딘(참고 방법으로 WO2010022076 참조; 0.15 g, 1.18 mmol), N-메틸-L-프롤린 일수화물(0.20 g, 1.36 mmol) 및 HOBt(16 mg, 0.12 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM(15 mL)로 희석시키고, 물(150 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜, 연한 노란색 검으로서 표제 화합물(189 mg, 67%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 0.31 min, m/z 239 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 5b)
Figure pct00144
헥사클로로에탄(375 mg, 1.59 mmol)을, 실온에서, 건조 THF(10 mL) 내 중간체 5a(189 mg, 0.79 mmol), 트리페닐포스핀(416 mg, 1.59 mmol) 및 트리에틸아민(0.44 mL, 3.17 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를, MeOH로 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2에 의해 정제하여, 갈색 폼으로서 표제 화합물(136 mg, 78%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 0.45 min, m/z 221 [MH+].
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리돈 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 5c)
Figure pct00145
중간체 A(128 mg, 0.77 mmol)를, 실온에서, 건조 DMF(3 mL) 내 수소화나트륨(미네랄 오일 내 60%, 92 mg, 2.30 mmol)의 현탁액에 부분씩 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서 중간체 5b(169 mg, 0.77 mmol)를 한 부분 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 포화된 NH4Cl(ca. 0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(3x10 mL) 사이에 분배하였다. 수용상을 진공 하에 농축시키고, 잔사를, MeOH로 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2에 의해 정제하여, 갈색 폼으로서 표제 화합물(103 mg, 36%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 1.34 min, m/z 364 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-((S)-1- 메틸 -피롤리딘-2-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]-우레아( 실시예 5)
표제 화합물을 중간체 5c 및 [5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009)로부터 출발하여, 실시예 1 단계 d에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.76 min, m/z 319 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.33 (9H, s), 1.88-2.12 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.21-2.30 (2H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.19-3.24 (1H, m), 3.98-4.02 (1H, m), 5.05-5.12 (1H, m), 5.17 (1H, t, J 4.0), 5.25 (1H, d, J 8.7), 6.25-6.27 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J 2.0, 9.8), 7.22-7.34 (6H, m), 7.40 (2H, d, J 8.5), 7.61 (1H, d, J 9.8), 8.27 (1H, m).
실시예 6
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-((S)-3- 피롤리딘 -2-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00146
a. (S)-2-[ N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지노카보닐 ]- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 6a)
Figure pct00147
EDC(543 mg, 2.83 mmol)를, 실온에서, 건조 DCM(15 mL) 내 5-플루오로-2-히드라지닐-피리딘(참고 방법으로 WO2010022076 참조; 0.30 g, 2.36 mmol), N-tert-부틸카보닐-L-프롤린(609 mg, 2.83 mmol) 및 HOBt(32 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 부분씩 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 용액을 물(2x20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜, 연한 노란색 폼으로서 표제 화합물(767 mg, 100%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.69 min, m/z 325 [MH+].
b. (S)-2-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 6b)
Figure pct00148
헥사클로로에탄(1.34 g, 5.65 mmol)을, 실온에서, 건조 THF(15 mL) 내 중간체 6a(917 mg, 2.83 mmol), 트리페닐포스핀(1.48 g, 5.65 mmol) 및 트리에틸아민(1.6 mL, 11.3 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를, MeOH로 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2에 의해 정제하여, 담황색 폼으로서 표제 화합물(669 mg, 77%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.48 min, m/z 307 [MH+].
c. (S)-2-[6-((1S,4R)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일옥시-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일]- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 6c)
Figure pct00149
중간체 A(150 mg, 0.92 mmol)를, 실온에서, 건조 DMF(2 mL) 내 수소화나트륨(미네랄 오일 내 60%, 110 mg, 2.76 mmol)의 현탁액에 부분씩 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서 중간체 6b(281 mg, 0.92 mmol)를 한 부분 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 포화된 NH4Cl(ca. 0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물(15 mL) 및 에틸 아세테이트(3x15 mL) 사이에 분배하였다. 결합된 유기 추출물을 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜, 갈색 검으로서 표제 화합물(74 mg, 18%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.08 min, m/z 450 [MH+].
d. (S)-2-(6-[{(1S,4R)-4-[3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)- 우레이도 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 }-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일]- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 6d)
Figure pct00150
표제 화합물을 중간체 6c 및 [5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009)로부터 출발하여, 실시예 1 단계 d에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 1): Rt 3.88 min, m/z 705 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-((S)-3-피롤리딘-2-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]-우레아( 실시예 6)
HCl(디옥산 내 4M, 1 mL)을 MeOH(0.5 mL) 내 중간체 6d(225 mg, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용액을 MeOH로 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2(10g) 카트리지에 로딩하여, 갈색 폼을 얻었다. HPLC(H2O 내 50-85% MeCN (0.1% NH3))에 의해 추가로 정제하고, 동결 건조 후 오프 화이트색 분말로서 표제 화합물(7 mg, 4%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.73 min, m/z 605 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.29 (9H, s), 1.84-2.07 (5H, m), 2.18-2.31 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.96-3.07 (2H, m), 4.64 (1H, t, J 7.5), 5.01-5.08 (1H, m), 5.19 (1H, t, J 4.0), 5.27 (1H, d, J 8.8), 6.24 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J 2.2, 10.0), 7.19-7.28 (6H, m), 7.37 (2H, d, J 8.4), 7.58 (1H, d, J 10.0), 7.98 (1H, m).
실시예 7
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페라진-1- 일메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00151
a. 4-[ N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지노카보닐메틸 ]-피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 7a)
Figure pct00152
EDC(543 mg, 2.83 mmol)를, 실온에서, 건조 DCM(15 mL) 내 2-(4-Boc-1-피페라지닐)아세트산(576 mg, 2.36 mmol), 5-플루오로-2-히드라지닐-피리딘(참고 방법으로 WO2010022076 참조; 0.30 g, 2.36 mmol) 및 HOBt(32 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 부분씩 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM(20 mL)로 희석시키고, 물(2x20 mL)로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜, 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물(667 mg, 80%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 1.99 min, m/z 354 [MH+].
b. 4-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3- 일메틸 )-피페라진-1- 카 복실산 tert -부틸 에스터(중간체 7b)
Figure pct00153
헥사클로로에탄(893 mg, 3.77 mmol)을, 실온에서, 건조 THF(20 mL) 내 중간체 7a(667 mg, 1.89 mmol), 트리페닐포스핀(990 mg, 3.77 mmol) 및 트리에틸아민(1.05 mL, 7.55 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를, MeOH로 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2에 의해 정제하여, 오프 화이트색 고체를 얻었다. 이것을 분쇄하여(디에틸 에테르), 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.33 min, m/z 336 [MH+].
c. 4-[6-((1S,4R)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일옥시-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3- 일메틸 ]-피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 7c)
Figure pct00154
표제 화합물을, 실시예 6 단계 c에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 7b 및 중간체 A로 제조하였다. LCMS (방법 1): Rt 1.98 min, m/z 479 [MH+].
d. 4-(6-{(1S,4R)-4-[3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-우레이도]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 }-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3- 일메틸 )-피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 7d)
Figure pct00155
표제 화합물을 중간체 7c 및 [5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009)로부터 출발하여, 실시예 1 단계 d에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 1): Rt 3.59 min, m/z 734 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페라진-1-일메틸-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]-우레아( 실시예 7)
HCl(디옥산 내 4M, 1 mL)을, 실온에서 MeOH(1 mL) 내 중간체 7d(92 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 4.5시간 동안 교반하였다. 용액을 MeOH로 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2 카트리지에 로딩하여, 연한 노란색 폼을 얻었다. HPLC(H2O 내 40-80% MeCN (0.1% NH3))에 의해 추가로 정제하고, 동결 건조 후 오프 화이트색 분말로서 표제 화합물(28 mg, 35%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.59 min, m/z 634 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.33 (9H, s), 1.89-1.98 (1H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.38-2.48 (4H, m), 2.80-2.83 (4H, m), 4.03 (2H, s), 5.06-5.12 (1H, m), 5.20-5.24 (2H, m), 6.28 (1H, s), 6.34 (1H, br s), 7.08 (1H, dd, J 9.8, 2.0), 7.23-7.36 (6H, m), 7.40 (2H, d, J 7.7), 7.63 (1H, d, J 9.5), 8.14 (1H, m).
실시예 8
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3- 이소프로필아미노 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00156
a. 2-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-N-(프로판-2-일) 히드라진카복스아미드 (중간체 8a)
Figure pct00157
이소프로필 이소시아네이트(0.25 mL, 2.60 mmol)를, 실온에서, 건조 DCM(10 mL) 내 5-플루오로-2-히드라지닐-피리딘(참고 방법으로 WO2010022076 참조; 0.30 g, 2.36 mmol)의 용액에 2분에 걸쳐 적가하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 분쇄하고(디에틸 에테르), 여과하여, 무색 고체로서 표제 화합물(464 mg, 93%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 1.92 min, m/z 213 [MH+].
b. (6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-이소프로필-아민(중간체 8b)
Figure pct00158
헥사클로로에탄(1.77 g, 7.75 mmol)을, 실온에서, 건조 THF(15 mL) 내 중간체 8a(822 mg, 3.87 mmol), 트리페닐포스핀(2.03 g, 7.75 mmol) 및 트리에틸아민(2.2 mL, 15.49 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를, MeOH로 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2에 의해 정제하여, 담황색 폼으로서 표제 화합물(618 mg, 82%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 1.55 min, m/z 195 [MH+].
c. (6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-이소프로필- 카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 8c)
Figure pct00159
건조 DCM(1 mL) 내 디-tert-부틸 디카보네이트(472 mg, 2.16 mmol)를 DCM(2 mL) 내 중간체 8b(168 mg, 0.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4-(1-피롤리디닐)피리딘(ca. 5 mg)을 이어서 실온에서 첨가하고 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를, MeOH 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2에 의해 정제하여 어두운(dark)색의 폼을 얻었다. 추가로, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(112 mg)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.90 min, m/z 295 [MH+]/589 [2MH+].
d. [6-((1S,4R)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 -[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3-일)-이소프로필- 카밤산 tert -부틸 에스터(중간체 8d)
Figure pct00160
수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60%, 45 mg, 1.14 mmol)을, 실온에서, 건조 DMF(1 mL) 내 중간체 A(62 mg, 0.38 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 중간체 8c(112 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 물(10 mL) 및 EtOAc(3x10 mL) 사이에 분배하고, 결합된 유기 추출물을 식염수(2x15 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를, MeOH 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2에 의해 정제하여, 어두운 검을 얻었다. 추가로 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(75 mg, 45%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.20 min, m/z 438 [MH+].
e. (6-{(1S,4R)-4-[3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-우레이도]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 }-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-이소프로필- 카밤산 tert -부틸 에스터(중간체 8e)
Figure pct00161
표제 화합물을 중간체 8d 및 [5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009)로부터 출발하여, 실시예 1 단계 d에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.98 min, m/z 693 [MH+].
f. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3- 이소프로필아미노 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]-우레아( 실시예 8)
HCl(디옥산 내 4.0 M; 1 mL)을 실온에서 MeOH(1 mL) 내 중간체 8e(110 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. 용액을 MeOH 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는, SCX-2 카트리지에 로딩하여, 어두운 검을 얻었다. HPLC(H2O 내 50-90% MeCN (0.1% NH3))에 의해 추가로 정제하고, 동결 건조 후 무색 분말로서 표제 화합물(10 mg, 11%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.15 min, m/z 593 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21-1.27 (15H, m), 1.87 (1H, m), 2.00 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.85 (1H, br s), 3.94 (1H, m), 5.02 (1H, m), 5.11 (1H, t, J 4.13), 5.59 (1H, d), 6.24 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J 9.93, 2.05), 7.14 (3H, d, J 8.13), 7.20-7.26 (3H, m), 7.30-7.34 (3H, m).
실시예 9
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(6- 시아노 -피리딘-3- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00162
a. 5-((1R,4S)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 )-피리딘-2- 카보니트릴 (중간체 9a)
Figure pct00163
중간체 A(300 mg, 1.84 mmol)를 DMF(15 mL) 내 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60%, 221 mg, 5.52 mmol)의 빙냉(ice cold) 교반 현탁액에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 2-시아노-4-플루오로피리딘(224 mg, 1.84 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하였다. 90분 후, 반응물을 물의 적가에 의해 켄치하고, 혼합물을 EtOAC(75 mL) 및 물(150 mL) 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(225 mg, 0.96 mmol, 52%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.28, 1.73, m/z 266.1 [MH+].
b. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(6- 시아노 -피리딘-3- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 9)
표제 화합물을 중간체 9a 및 [5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009)로부터 출발하여, 실시예 1 단계 d에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 5.25 mins, m/z 521 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.29 (9H, s), 1.76-1.88 (1H, m), 2.00-2.20 (3H, m), 2.36 (3H, s), 4.94-4.98 (1H, d, J 8.8), 5.00-5.08 (1H, m), 5.38-5.42 (1H, t, J 3.6), 6.03 (1H, s), 6.22 (1H, s), 7.16-7.20 (1H, m), 7.21-7.26 (3H, m), 7.26-7.32 (3H, m), 7.34-7.38 (2H, d, J 8.3), 7.63-7.66 (1H, d, J 8.8), 8.36-8.38 (1H, d, J 2.7).
실시예 10
N-(4-{(1S,4S)-4-[3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-우레이도]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 }-피리딘-2-일)-2- 메톡시 - 아세트아미드
Figure pct00164
a. ((1S,4S)-4-히드록시-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 카밤산 tert -부틸 에스터(중간체 10a)
Figure pct00165
중간체 B(1.62 g, 9.94 mmol)를 아세토니트릴(35 mL) 내에 현탁시키고, 이어서 디-tert-부틸-디카보네이트(2.40 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 일부 불용성 물질이 여전히 존재하여, 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, DCM으로 세정하였다. 여과액을 증발시켜, 오프 화이트색 고체를 얻었고, 이어서, 시클로헥산 내 0-80% 에틸 아세테이트로 용리하는 FCC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(2.38 g, 91%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.42 (9H, s), 1.54-1.70 (2H, m), 1.92-2.18 (2H, m), 4.46-4.73 (2H, m), 5.17 (1H, d, J 6.3), 7.10-7.25 (4H, m), 7.39-7.46 (1H, m).
b. [(1S,4S)-4-(2- 클로로 -피리딘-4- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 카밤산 tert -부틸 에스터(중간체 10b)
Figure pct00166
수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60%, 0.32 g, 8.00 mmol)을 아르곤 하에 건조 DMF(15 mL) 내에 현탁시켰다. 여기에 중간체 10a(1.05 g, 4.00 mmol), 이어서 2-클로로-4-니트로피리딘(0.64 g, 4.02 mmol)을 첨가하였다. 어두운색 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(3x30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 시클로헥산 내 0-70% 에틸 아세테이트를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 백색 폼으로서 표제 화합물(1.43 g, 95%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.22 min, m/z 373.1 [MH-].
c. {(1S,4S)-4-[2-(2- 메톡시 - 아세틸아미노 )-피리딘-4- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 카밤산 tert -부틸 에스터(중간체 10c)
Figure pct00167
중간체 10b(562 mg, 1.50 mmol), 2-메톡시아세트아미드(334 mg, 3.75 mmol), 잔포스(xantphos)(173 mg, 0.30 mmol) 및 탄산칼륨(518 mg, 3.75 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL) 내에 현탁시키고, 가온하고, 탈기하고, 아르곤 하에 두었다. 이 혼합물에, 팔라듐 아세테이트(34.0 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 이어서 환류에서 17시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세정하고, 노란색 검으로 증발시켰다. 시클로헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는, FCC에 의해 정제하여, 백색 폼으로서 표제 화합물(281 mg, 44%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.27 min, m/z 450.2 [MNa+].
d. N-[4-((1S,4S)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 )-피리딘-2-일]-2- 메톡시 - 아세트아미드 (중간체 10d)
Figure pct00168
DCM(6 mL) 내 중간체 10c(272 mg, 0.64 mmol)의 용액에, TFA(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH 이어서 MeOH 내 0.4-1M NH3로 용리하는, Isolute SCX-2 카트리지 상에서 정제하여, 무색 검으로서 표제 화합물(208 mg, 100%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.44 min, m/z 350.2 [MNa+].
e. N-(4-{(1S,4S)-4-[3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-우레이도]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 }-피리딘-2-일)-2- 메톡시 -아세트아미드( 실시예 10)
1,4-디옥산(6 mL) 내 중간체 10d(204 mg, 0.62 mmol) 및 DIPEA(0.127 mL, 0.80 mmol)의 용액에, (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 315 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 아르곤 하에 17시간 동안 가열하고, 이어서 증발건조시켰다. 잔사를 시클로헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는, FCC에 의해 정제하여, 다소 불순물이 섞인 생성물(0.262 g)을 얻었다. HPLC(방법 6)에 의해 추가로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(102 mg, 28%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.51 min, m/z 583 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.26 (9H, s), 1.69-1.81 (1H, m), 1.90-2.24 (3H, m), 2.36 (3H, s), 3.36 (3H, s), 4.05 (2H, s), 4.86-4.94 (1H, m), 5.62-5.67 (1H, m), 6.32 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J 2.5, 5.9), 7.03 (1H, d, J 8.4), 7.26-7.37 (8H, m), 7.60 (1H, br d, J 2.0), 8.01 (1H, s), 8.16 (1H, d, J 5.7), 9.90 (1H, s).
실시예 11
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[1-(2-히드록시-에틸)-1H- 인다졸 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00169
a. 6- 플루오로 -1-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-에틸]-1H- 인다졸 (중간체 11a)
Figure pct00170
DMF(25 mL) 내 6-플루오로-1H-인다졸(2.0 g, 14.7 mmol) 및 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로-피란(3.38 g, 16.2 mmol)의 혼합물을, 탄산 세슘(6.1 g, 18.7 mmol)으로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매 부피를 진공 하에 감소시키고, 잔사를 EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL) 사이에 분배하였다. 수용층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 내 0-50% 시클로헥산을 사용하는 FCC에 의해 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 3.42 min, m/z 181 [MH+] (M-THP). 1H NMR (300 MHz; CDCl3) 1.52-1.56 (6H, m), 3.39-3.49 (1H, m), 3.57-3.68 (1H, m), 3.89-3.91 (1H, m), 4.19-4.21 (1H, m), 4.56-4.57 (3H, m), 6.88 (1H, td, J 9.15 and 2.26), 7.30 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.04 (1H, s).
b. 2-[6-((1R,4S)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 )- 인다졸 -1-일]-에탄올(중간체 11b)
Figure pct00171
중간체 A(212 mg, 1.3 mmol)를, 실온에서 DMF(3 mL) 내 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60%, 120 mg, 3.0 mmol)의 현탁액에 부분씩 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서 DMF(1 mL) 내 중간체 11a(264.3 mg, 1.0 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 빙수에 부었다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는 SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 추가로 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 1.80 min, m/z 323 [MH+].
c. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[1-(2-히드록시-에틸)-1H- 인다졸 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 11)
표제 화합물을 중간체 11b 및 [5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 315 mg, 0.78 mmol)로부터 출발하여, 실시예 1 단계 d에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 4.99 min, m/z 578 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.22 (9H, s), 1.81-1.92 (2H, m), 2.02-2.06 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.74-3.75 (2H, m), 4.34 (2H, t, J 5.75), 4.78 (2H, m), 5.53 (1H, t, J 4.8), 6.28 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J 8.75 and 2.03), 7.08 (1H, d, J 8.53), 7.27-7.28 (9H, m), 7.57 (1H, d, J 8.75), 7.89 (1H, s), 7.96 (1H, s).
실시예 12
Figure pct00172
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-((R)-3- 피롤리딘 -2-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
표제 화합물을, N-tert-부틸카보닐-D-프롤린으로부터 출발하여, 실시예 6에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.69 min, m/z 605 [MH+]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.33 (9H, s), 1.86-2.39 (8H, m), 2.36 (3H, s), 2.96-3.08 (2H, m), 4.51 (1H, t, J 7.4 Hz), 5.04-5.10 (1H, m), 5.24 (1H, t, J 4.0 Hz), 5.52 (1H, d, J 8.1 Hz), 6.30 (1H, s), 6.57 (1H, br s), 7.03 (1H, dd, J 2.2, 10.0 Hz), 7.20 (2H, d, J 7.9 Hz), 7.23-7.34 (4H, m), 7.38 (2H, d, J 7.4 Hz), 7.56 (1H, d, J 9.8 Hz), 7.92 (1H, m).
실시예 13
Figure pct00173
N-(4-{(1R,4S)-4-[3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-우레이도]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 }-피리딘-2-일)-2- 메톡시 - 아세트아미드
표제 화합물을 중간체 A로부터 출발하여, 실시예 10에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 4.54 min, m/z 583 [MH+]; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.21 (9H, s), 1.66-2.11 (4H, m), 2.31 (3H, s), 3.31 (3H, s), 4.0 (2H, s), 4.72-4.81 (1H, m), 5.49-5.58 (1H, m), 6.26 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J 5.8, 2.2 Hz), 7.07 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.19-7.33 (8H, m), 7.68 (1H, d, J 2.2 Hz), 7.96 (1H, s), 8.12 (1H, d, J 5.8 Hz), 9.86 (1H, br s).
실시예 14
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00174
a. (4- 메틸 -피페라진-1-일)-아세트산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 14a)
Figure pct00175
5-플루오로-2-히드라지닐-피리딘(참고 방법으로 WO2010022076 참조; 500 mg, 3.94 mmol) 및 4-메틸-1-피페라진-1-일 아세트산(684 mg, 4.33 mmol)을 DMF(10.0 mL) 내에 용해시켰다. EDC(831 mg, 4.33 mmol) 및 HOBt(53.0 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 세정하고, 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는 SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 4-20% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(570 mg, 54%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.32 (3H, s), 2.47-2.56 (4H, br s), 2.62-2.71 (4H, br s), 3.18 (2H, s), 6.56-6.61 (1H, br s), 6.60-6.66 (1H, dd, J 8.9, 3.4 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 8.02-8.05 (1H, d, J 2.9 Hz), 8.93 (1H, br s).
b. 6- 플루오로 -3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 14b)
Figure pct00176
중간체 14a(570 mg, 2.13 mmol)를 THF(20.0 mL) 내에 용해시키고, 얼음/물 욕에서 냉각시켰다. 트리페닐포스핀(1.12 g, 4.27 mmol), 이어서 트리에틸아민(1.19 mL, 8.54 mmol) 및 헥사클로로에탄(1.01 g, 4.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 세정하고, 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는 SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(470 mg, 1.89 mmol 89%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 0.36 min, m/z 250 [MH+].
c. (1S,4R)-4-[3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 14c)
Figure pct00177
중간체 A(200 mg, 1.22 mmol)를 DMF(6.0 mL) 내 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60%, 146 mg, 3.66 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 중간체 14b(305 mg, 1.22 mmol)를 첨가하고, 반응물을 90분 동안 60℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, MeOH의 적가에 의해 켄치하였다. 용액을 MeOH로 희석시키고, MeOH로 세정하고, 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는 SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(240 mg, 0.61 mmol 50%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.29 min, m/z 393 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염( 실시예 14)
중간체 14c(120 mg, 0.31 mmol)를 1,4-디옥산(2.0 mL) 내에 용해시키고, [5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 124 mg, 0.31 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(106 ㎕, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 60℃까지 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 물(50 mL) 사이에 분배하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하고, 이어서 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 20-70% MeCN, 0.1% 포름산)에 의해 정제하여, 포름산 염으로서 표제 화합물(103 mg, 0.16 mmol, 52%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.63 min, m/z=648 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.90-1.99 (1H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.52-2.67 (8H, br s), 4.05-4.09 (1H, d, J 14.3 Hz), 4.11-4.15 (1H, d, J 14.3 Hz), 4.88-4.93 (1H, dd, J 8.9, 5.6 Hz), 5.41-5.44 (1H, t, J 4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.22-7.36 (11H, m), 7.63-7.67 (1H, d, J 10.0 Hz), 8.21-8.22 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.44-8.45 (0.25H, s).
실시예 15
Figure pct00178
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-모르폴린-4- 일메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 포르메이트 염
표제 화합물을 1-모르폴리노아세트산으로부터 출발하여, 실시예 14에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 4.02 min, m/z=635 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.90-1.97 (1H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.42-2.53 (4H, m), 3.60-3.64 (4H, m), 4.01-4.05 (1H, d, J 14.3 Hz), 4.08-4.12 (1H, d, J 14.3 Hz), 4.88-4.93 (1H, dd, J 9.0, 5.6 Hz), 5.42-5.45 (1H, t, J 4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.22-7.36 (11H, m), 7.63-7.66 (1H, d, J 10.0 Hz), 8.24-8.26 (1H, d, J 2.0 Hz), 8.48-8.52 (0.25H, s).
실시예 16
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3- 피롤리딘 -1- 일메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
표제 화합물을 1-피롤리딘-1-일-아세트산 히드로클로라이드(참고 방법으로 US5756533 참조)로부터 출발하여, 실시예 14에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.72 min, m/z=619 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.80-1.85 (4H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.65-2.70 (4H, m), 4.21-4.26 (1H, d, J 14.3 Hz), 4.26-4.31 (1H, d, J 14.3 Hz), 4.87-4.92 (1H, dd, J 8.9, 5.6 Hz), 5.40-5.43 (1H, t, J 4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.21-7.36 (11H, m), 7.63-7.67 (1H, d, J 9.9 Hz), 8.23-8.24 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.29-8.31 (0.3H, br s).
실시예 17
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[6-(모르폴린-4- 카보닐 )-피리딘-3- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00180
a. (5- 플루오로 -피리딘-2-일)-모르폴린-4-일- 메탄온 (중간체 17a)
Figure pct00181
2-시아노-5-플루오로피리딘(1.00 g, 8.19 mmol)을 염산(37% 수용액, 1.0 mL) 내에 용해시키고, 18시간 동안 60℃까지 가열하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DMF(40.0 mL) 내에 현탁시키고, EDC(1.89 g, 9.83 mmol), HOBt(111 mg, 0.82 mmol), 모르폴린(787 ㎕, 9.00 mmol) 및 트리에틸아민(1.25 mL, 9.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(200 mL) 및 EtOAc(100 mL) 사이에 분배하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-8% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 단일 불순물(NMR 통합(integration)에 의해 ~10%)로 오염된, 표제 화합물(350 mg)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 1): Rt 1.88 min, m/z 211 [MH+].
b. [5-((1R,4S)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 )-피리딘-2-일]-모르폴린-4-일- 메탄온 (중간체 17b)
Figure pct00182
중간체 A(150 mg, 0.92 mmol)를 DMF(3.0 mL) 내 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60%, 147 mg, 3.66 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, DMF(3.0 mL) 내 중간체 17a(280 mg)를 첨가하고, 반응물을, 반응물을 90분 동안 60℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, MeOH의 적가에 의해 켄치하였다. 용액을 MeOH로 희석시키고, MeOH로 이어서 MeOH 내 2M NH3로 순차적으로 세정하는 SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 염기 분획을 진공 하에 증발시키고, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(234 mg, 0.66 mmol 72%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 1.60 min, m/z 354 [MH+].
c. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[6-(모르폴린-4-카보닐)-피리딘-3- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 17)
중간체 17b(234 mg, 0.66 mmol)를 1,4-디옥산(7.0 mL) 내에 용해시키고, [5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 268 mg, 0.66 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(229 ㎕, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 60℃까지 가열하고, 이어서 냉각하고, EtOAc(50 mL) 및 물(50 mL) 사이에 분배하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(120 mg, 0.20 mmol, 30%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.76 min, m/z=609 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.85-2.05 (2H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.57-3.76 (8H, br m), 4.86-4.92 (1H, dd, J 8.6, 5.5 Hz), 5.54-5.57 (1H, t, J 4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.20-7.34 (9H, m), 7.58-7.65 (2H, m), 8.24-8.26 (1H, dd, J 2.4, 0.8 Hz).
실시예 18
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-모르폴린-4-일메틸- 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00183
a. 4-모르폴린-4- 일메틸 -벤조산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 18a)
Figure pct00184
HOBt(53 mg, 0.39 mmol)를 DCM(5.0 mL) 내 (5-플루오로-2-일)-히드라진(참고 방법으로 WO2010022076 참조; 500 mg, 3.94 mmol), 4-모르폴린-4-일메틸-벤조산(1.04 g, 4.72 mmol) 및 EDC(907 mg, 4.72 mmol)에 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(75 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액(75 mL) 사이에 분배하고, 수용층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에 증발시키고, 이어서 DCM 내 0.5-7.5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(980 mg, 2.97 mmol, 75%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.27 min, m/z 331 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 18b)
Figure pct00185
THF(15 mL) 내 중간체 18a(980 mg, 2.97 mmol)의 빙냉 용액에, 트리페닐포스핀(1.56 g, 5.94 mmol), 트리에틸아민(1.65 mL, 11.9 mmol) 및 헥사클로로에탄(1.40 g, 5.94 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(75 mL) 및 물(75 mL) 사이에 분배하고, 수용층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에 증발시키고, 이어서 MeOH로 세정하고 MeOH 내 2M NH3로 용리하는 SCX-2에 의해 정제하여, 표제 화합물(640 mg, 2.05 mmol, 69%)을 얻었다. LCMS (방법 2): Rt 0.28 min, m/z 313 [MH+].
c. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 18)
표제 화합물을 중간체 18b로부터 출발하여, 실시예 14에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.79 mins, m/z=711 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.29 (9H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.44-2.49 (4H, t, J 4.2 Hz), 3.56 (2H, s), 3.68-3.71 (4H, t, J 4.6 Hz), 5.00-5.06 (1H, td, J 8.8, 5.2 Hz), 5.11-5.17 (2H, m), 6.22 (2H, s), 7.06-7.10 (1H, dd, J 9.9, 2.1 Hz), 7.17-7.22 (3H, m), 7.24-7.30 (3H, m), 7.33-7.36 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.49-7.53 (2H, d, J 8.1 Hz), 8.68-7.71 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.81-7.82 (1H, d, J 1.6 Hz).
실시예 19
Figure pct00186
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(3-모르폴린-4-일메틸- 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
표제 화합물을, 실시예 18에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 3-모르폴린-4-일메틸-벤조산으로부터 출발하여 제조된다. LCMS (방법 5): Rt 3.81 mins, m/z 711.3 [MH+]; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.29 (9H, s), 1.89-2.10 (3H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.45-2.50 (41-1, t, J 4.3 Hz), 3.61 (2H, s), 3.61-3.65 (4H, t, J 4.6 Hz), 4.84-4.88 (1H, dd, J 8.9, 5.7 Hz), 5.36-5.39 (1H, t, J 4.1 Hz), 6.31 (1H, s), 7.18-7.38 (9H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.70-7.74 (1H, dt, J 6.4, 2.3 Hz), 7.72-7.75 (1H, d, J 9.9 Hz), 7.80 (1H, s), 8.02-8.04 (1H, d, J 1.7 Hz).
실시예 20
Figure pct00187
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-모르폴린-4-일메틸- 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
표제 화합물을, 실시예 18에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 2-모르폴린-4-일메틸-벤조산으로부터 출발하여 제조된다. LCMS (방법 5): Rt 4.00 mins, m/z 711.4 [MH+]; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.82-2.02 (3H, m), 2.04-2.18 (5H, m), 2.38 (3H, s), 3.08-3.16 (4H, br s), 3.50-3.54 (1H, d, J 13.5 Hz), 3.54-3.58 (1H, d, J 13.5 Hz), 4.81-4.86 (1H, dd, J 8.8, 5.6 Hz), 5.29-5.33 (1H, t, J 4.0 Hz), 6.31 (1H, s), 7.17-7.35 (9H, m), 7.35-7.39 (1H, dd, J 9.9, 2.0 Hz), 7.49-7.59 (6H, m), 7.74-7.78 (1H, d, J 9.9 Hz).
실시예 21
Figure pct00188
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(6-모르폴린-4- 일메틸 -피리딘-3- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
보레인 디메틸설파이드 착체(THF 내 2M, 99 ㎕, 0.20 mmol)를 THF(3.00 mL) 내 실시예 17(60.0 mg, 0.099 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 이어서 밤새 60℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 추가로 보레인 디메틸설파이드 착체(THF 내 2M, 99 ㎕, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 반응물을 밤새 60℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 추가로 보레인 디메틸설파이드 착체(THF 내 2M, 99 ㎕, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반 후, 반응물을 밤새 60℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, MeOH 적가에 의해 켄치하고, 이어서 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 10-60% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(11 mg, 19%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.78 min, m/z 595.2 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.86-2.15 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.46 (4H, t, J 9.3), 3.57 (2H, s), 3.66 (4H, t, J 9.4), 4.89 (1H, dd, J 8.7, 5.7), 5.44 (1H, t, J 8.7), 6.33 (1H, s), 7.19-7.34 (8H, m), 7.44 (1H, d, J 8.5), 7.51 (1H, dd, J 8.7, 2.9), 8.15 (1H, d, J 2.8).
실시예 22
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00189
a. 4-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3- 일메틸 )-피페리딘-1- 카 복실산 tert -부틸 에스터(중간체 22a)
Figure pct00190
EtOH(10 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(549 mg, 4.32 mmol) 및 N-Boc-4-피페리딘 아세트알데히드(Aldrich, 982 mg, 4.32 mmol)의 어두운 갈색 용액을 환류에서 30분 동안 교반하고, 이어서 0℃까지 냉각하고, DCM(25 mL)로 희석시키고, 이어서 (디아세톡시아이오도)벤젠(1.67 g, 5.18 mmol)을 1분에 걸쳐 부분식 첨가하였다. 자주색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 NaOH 수용액(1M, 20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 흔들었다(shake). 수용층을 DCM(2x20 mL)로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿(frit)을 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 고체를 얻었다. DCM 내 3% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(1.53 g, 90%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.15 , m/z 235 [M-CO2C4H9+H+].
b. 4-[6-((1R,4S)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일옥시)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3- 일메틸 ]-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 22b)
Figure pct00191
건조 DMF(5 mL) 내 중간체 A(392 mg, 2.40 mmol)의 용액에, NaH(미네랄 오일 내 60% 분산, 240 mg, 6.00 mmol)를 첨가하고, 생성된 갈색 현탁액을 실온에서 45분 동안 교반하였다(CARE: 가스 발생(evolution)). 중간체 22a(669 mg, 2.00 mmol)를 첨가하고, 어두운 갈색 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, MeOH(5 mL) 내에 재용해시키고, SCX-2 카트리지(20 g)에 적용하고, MeOH(100 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 어두운 갈색 잔사를 얻었다. DCM 내 4-9% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 표제 화합물(421 mg, 44%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.45 min, m/z 478 [MH+].
c. 4-(6-{(1R,4S)-4-[3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-우레이도]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 }-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3- 일메틸 ]-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 22c)
Figure pct00192
DMF(5 mL) 내 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 162 mg, 0.401 mmol), 중간체 22b(174 mg, 0.364 mmol) 및 DIPEA(0.079 mL, 0.455 mmol)의 어두운 갈색 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 물(10 mL)에 현탁시키고, DCM(2x10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 검을 얻었다. DCM 내 2-6% MeOH를 사용하여, 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물(155 mg, 58%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.16 min, m/z 733 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-4-일메틸-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 22d)
Figure pct00193
DCM(3 mL) 내 중간체 22c(155 mg, 0.211 mmol) 및 TFA(0.157 mL, 2.11 mmol)의 오렌지색 용액을, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, MeOH(1 mL) 내에 재용해시키고, SCX-2 카트리지(2 g)에 적용하고, MeOH(15 mL)와 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 연한 갈색 고체로서 표제 화합물(116 mg, 87%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.90 min, m/z 633 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 22)
DCM-MeOH(4:1, 2.5 mL) 내에 중간체 22d(58 mg, 0.0917 mmol) 및 포름알데히드(물 내 37%wt, 0.074 mL, 0.917 mmol)의 현탁액에 AcOH(0.0105 mL, 0.183 mmol) 및 NaBH(OAc)3(38.8 mg, 0.183 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 이어서 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 ~0.5 mL 부피까지 농축시키고, MeOH(0.5 mL)로 희석시키고, 이어서 SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH(15 mL)와 세정하였다. 생성물을 MeOH(15 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 연한 갈색 고체를 얻었다. HPLC(XBridge C18, H2O 내 40-98% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 동결 건조 후 백색 고체로서 표제 화합물(15.0 mg, 25%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.66 min, m/z 647 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.22 (9H, s), 1.26 (2H, m), 1.58 (2H, d, J 12.6), 1.75 (2H, t, J 11.4), 1.78-1.92 (3H, m), 2.03 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.68 (2H, d, J 10.7), 2.97 (2H, d, J 7.0), 4.78 (1H, m), 5.48 (1H, t, J 4.5), 6.27 (1H, s), 7.07 (1H, d, J 8.5), 7.11 (1H, dd, J 9.5, 2.0), 7.23-7.35 (8H, m), 7.63 (1H, d, J 9.8), 8.03 (1H, s), 8.17 (1H, s).
실시예 23
Figure pct00194
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-(1-(2,2- 디플루오로 -에틸)-피페리딘-4- 일메틸 ]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 우레아
DCM-MeOH(4:1, 2.5 mL) 내에 중간체 22d(58 mg, 0.0917 mmol) 및 DIPEA(0.0319 mL, 0.183 mmol)의 오렌지색 용액에, 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄-술포네이트(Fluorochem, 29.4 mg, 0.138 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DIPEA(0.0319 mL, 0.183 mmol) 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(29.4 mg, 0.138 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 연한 녹색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(2x3 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 연한 녹갈색(green-brown) 고체를 얻었다. HPLC(XBridge C18, H2O 내 50-98% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해, 동결 건조 후 백색 고체로서 표제 화합물(11.5 mg, 18%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.75 min, m/z 697 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.22 (9H, s), 1.24-1.33 (2H, m), 1.59 (2H, d, J 13.0), 1.75-1.92 (3H, m), 2.01-2.10 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.62 (2H, td, J 15.8, 4.8), 2.82 (2H, d, J 11.4), 2.98 (2H, d, J 7.2), 4.78 (1H, m), 5.48 (1H, t, J 4.7), 6.04 (1H, tt, J 55.7, 4.4), 6.27 (1H, s), 7.07 (1H, d, J 8.9), 7.11 (1H, dd, J 10.0, 2.2), 7.21-7.35 (8H, m), 7.63 (1H, d, J 9.8), 8.03 (1H, s), 8.17 (1H, d, J 2.0).
실시예 24
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4- 히드록시피페 리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00195
a. 6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 24a)
Figure pct00196
디에톡시메틸아세테이트(5 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(500 mg, 3.93 mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 시클로헥산(5 ml)으로 희석시키고, 여과하여, 표제 화합물(379 mg, 70%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.25 (1H, m), 7.84 (1H, m), 8.09 (1H, t), 8.84 (1H, s).
b. 3- 클로로 -6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 24b)
Figure pct00197
클로로포름(15 mL) 내 중간체 24a(789 mg, 5.98 mmol) 및 N-클로로숙신이미드(878 mg, 6.57 mmol)의 용액을 65℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 용액(2x15 mL)로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 이어서 잔사를 디에틸 에테르(10 mL) 내에 현탁시키고, 여과하여, 표제 화합물(730 mg, 76%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 1.83 min, m/z 172 [MH+].
c. 1-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일-피페리딘-4-올(중간체 24c)
Figure pct00198
DMA(15 mL) 내 중간체 24b(855 mg, 4.98 mmol) 및 4-히드록시피페리딘(2.02 g, 19.9 mmol)의 갈색 용액을 마이크로파로 3시간 동안 175℃까지 조사하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 이어서 잔사를 물(20 mL) 및 식염수(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르(2x50 mL)로 세정하고, 이어서 EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 결합된 EtOAc 층을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 노란색 오일을 얻었다. 수용상을 추가로 DCM(3x50 mL)로 추출하였다. 결합된 DCM 층을 소수성 프릿을 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 두 오일을 결합하였다. DCM 내 4-5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 노란색 결정성 고체로서 표제 화합물(514 mg, 44%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 1.96 min, m/z 237 [MH+].
d. 6- 플루오로 -3-(4- 트리이소프로필실라닐옥시 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 24d)
Figure pct00199
트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트(395 mg, 1.29 mmol)를, 실온에서, N2 하에, DMF(3 mL) 내 중간체 24c(254 mg, 1.07 mmol) 및 Et3N(0.20 mL, 1.40 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 Et3N(0.10 mL, 0.70 mmol) 및 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트(200 mg, 0.65 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(339 mg, 80%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 4.74 min, m/z 393 [MH+].
e. (1S,4R)-4-[3-(4- 트리이소프로필실라닐옥시 -피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 24e)
Figure pct00200
중간체 A(81 mg, 0.497 mmol)를, 실온에서, N2 하에, DMF(3 mL) 내 NaH(오일 내 60% 분산, 59 mg, 1.49 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 중간체 24d(150 mg, 0.382 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. sat. aq. NH4Cl 용액(0.2 mL)을 냉각된 혼합물에 첨가하고, 이어서 물(15 mL)로 희석시키고, EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 식염수(15 mL)로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 잔사를 SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(180 mg, 90%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 3.05 min, m/z 536 [MH+].
f. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4- 트리이소프로필실라닐옥시 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 24f)
Figure pct00201
DMF(3 mL) 내 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 140 mg, 0.346 mmol), 중간체 24e(185 mg, 0.346 mmol) 및 DIPEA(0.18 mL, 1.03 mmol)의 혼합물을 60℃에서 N2 하에 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 갈색 검을 얻었다. DCM 내 0.6-6% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(124 mg, 45%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 5.15 min, m/z 791 [MH+].
g. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]-우레아( 실시예 24)
TBAF(THF 내 1M, 0.235 mL, 0.235 mmol)를, -30℃에서, N2 하에, 4시간 동안 건조 DMF(3 mL) 내 중간체 24f(124 mg, 0.157 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 이어서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 갈색 폼을 얻었다. HPLC(Gemini C18, H2O 내 40-90% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해, 백색 분말로서 표제 화합물(77 mg, 77%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.18 min, m/z 635 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.33 (9H, s), 1.71-1.80 (2H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 2.01-2.12 (4H, m), 2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.04-3.11 (2H, m), 3.37-3.44 (2H, m), 3.93 (1H, m), 5.09 (1H, td, J 8.9, 5.3), 5.19 (1H, t, J 4.0), 5.44 (1H, d, J 8.8), 6.28 (1H, s), 6.46 (1H, br s), 6.99 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.21 (2H, d, J 8.1), 7.25-7.33 (5H, m), 7.39 (2H, d, J 8.1), 7.49 (1H, d, J 9.9).
실시예 25
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-{3-[(2-히드록시-에틸)- 메틸 -아미노]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00202
a. 2-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)- 메틸 -아미노]에탄올 및 2-[(3- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일)- 메틸 -아미노]에탄올(중간체 25a)
Figure pct00203
NMP(2 ml) 내 중간체 24b(300 mg, 1.75 mmol) 및 2-메틸아미노에탄올(660 mg, 8.77 mmol)의 용액을 마이크로파 내에, 165℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 갈색 검을 얻었다. DCM 내 3-6% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물의 혼합물(240 mg, 65%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 1.05 min, m/z 211 [MH+] 및 Rt 1.76 min, m/z 227 [MH+].
b. (6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)- 메틸 -(2- 트리이소프 로필실라닐옥시-에틸)-아민(중간체 25b)
Figure pct00204
트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트(454 mg, 1.48 mmol)를, 실온에서, N2 하에, DMF(2 mL) 내 중간체 25a(240 mg, 1.14 mmol) 및 Et3N(0.24 mL, 1.71 mmol)의 용액에 적가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 갈색 검을 얻었다. DCM 내 0-3% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(160 mg, 38%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 4.25 min, m/z 367 [MH+].
c. [6-((1R,4S)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3-일]- 메틸 -(2- 트리이소프로필실라닐옥시 -에틸)-아민(중간체 25c)
Figure pct00205
중간체 A(93 mg, 0.568 mmol)를, 실온에서, N2 하에, DMF(3 mL) 내 NaH(오일 내 60% 분산, 68 mg, 1.71 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 중간체 25b(160 mg, 0.437 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. sat. aq. NH4Cl 용액(0.2 mL)을 냉각된 혼합물에 첨가하고, 이어서 물(15 mL)로 희석시키고, EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 식염수(15 mL)로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 잔사를 SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 갈색 폼을 얻었다. DCM 내 0-6% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(64 mg, 29%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.71 min, m/z 510 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-{3-[ 메틸 -(2- 트리이소프로필실라닐옥시 -에틸-아미노]-1-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 25d)
Figure pct00206
DMF(2 mL) 내 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 71 mg, 0.175 mmol), 중간체 25c(64 mg, 0.125 mmol) 및 DIPEA(0.093 mL, 0.524 mmol)의 혼합물을 60℃에서 N2 하에 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 갈색 검을 얻었다. DCM 내 3-6% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(65 mg, 68%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 4.78 min, m/z 765 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-{3-[(2-히드록시-에틸)- 메틸 -아미노]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 25)
TBAF(THF 내 1M, 0.127 mL, 0.235 mmol)를, -30℃에서, N2 하에, 건조 DMF(0.3 mL) 내 중간체 25d(65 mg, 0.085 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 이어서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 연한 노란색 오일을 얻었다. HPLC(Gemini C18, H2O 내 40-100% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 추가로 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물(32 mg, 62%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.11 min, m/z 609 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.32 (9H, s), 1.90-1.99 (1H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.23-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.11 (1H, ddd, J 14.3, 6.9, 3.5), 3.18 (1H, ddd, J 14.3, 5.6, 3.2), 3.68-3.79 (2H, m), 5.06 (1H, td, J 8.6, 5.5), 5.20 (1H, t, J 4.2), 5.50 (1H, d, J 8.7), 6.31 (1H, s), 6.42 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J 9.9, 2.0), 7.18-7.30 (6H, m), 7.39 (2H, d, J 8.2), 7.49 (1H, d, J 9.9), 7.58 (1H, d, J 2.0).
실시예 26
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-히드록시-피 롤리딘 -1-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00207
a. (S)-1-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)- 피롤리딘 -3-올(중간체 26a)
Figure pct00208
NMP(6 ml) 내 중간체 24b(300 mg, 1.74 mmol) 및 (S)-3-히드록시피롤리딘(600 mg, 9.96 mmol)의 혼합물을 마이크로파 내에, 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(70 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 얻었다. DCM 내 0-8% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(150 mg, 38%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 1.45 min, m/z 223 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-((S)-3- 트리이소프로필실라닐옥시 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(중간체 26b)
Figure pct00209
트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트(250 mg, 0.81 mmol)를, DMF(2 mL) 내 중간체 26a(150 mg, 0.67 mmol) 및 Et3N(101 mg, 1.00 mmol)의 용액에 적가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(5g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(220 mg, 86%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 4.15 min, m/z 379 [MH+].
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-3- 트리이소프로필실라닐옥시 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 26c)
Figure pct00210
DMF(2 mL) 내 중간체 A(104 mg, 0.640 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60%, 70 mg, 1.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 중간체 26b(220 mg, 0.582 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 열로(thermally) 교반하고, 이어서 마이크로파 내에서 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(10 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 노란색 검으로서 표제 화합물(70 mg, 23%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.89 min, m/z 522 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3- 트리 이소프로필실라닐옥시- 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 26d)
Figure pct00211
DMF(2 mL) 내 중간체 26c(70 mg, 0.134 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 81 mg, 0.201 mmol) 및 DIPEA(70 mg, 0.54 mmol)의 용액을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(5 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 오프화이트색 폼으로서 표제 화합물(19 mg, 23%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 4.70 min, m/z 777 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-히드록시- 피롤리딘 -1-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히 드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 26)
-30℃에서, THF(1 mL) 내 중간체 26d(19 mg, 0.024 mmol)의 용액에, TBAF(THF 내 1M, 36 ㎕, 0.036 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 1시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(2 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 얻었다. HPLC(C6-Ph column, H2O 내 35-75% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해, 동결 건조 후 오프 화이트색 분말로서 표제 화합물(10.0 mg, 60%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.00 min, m/z 621 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.29 (9H, s), 1.89-2.09 (4H, m), 2.13-2.29 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.35 (1H, td, J 9.2, 4.6), 3.45 (1H, d, J 11.1), 3.50 (1H, dd, J 11.1, 4.3), 3.60 (1H, m), 4.51 (1H, m), 5.04 (1H, td, J 8.5, 5.3), 5.15 (1H, t, J 4.1), 5.57 (1H, d, J 8.6), 6.26 (1H, s), 6.67 (1H, br s), 6.89 (1H, dd, J 9.9, 1.7), 7.15 (2H, d, J 7.1), 7.24-7.29 (4H, m), 7.30-7.38 (4H, m).
실시예 27
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2- 히드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00212
a. [(R)-1-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)- 피롤리딘 -2-일]-메탄올(중간체 27a)
Figure pct00213
NMP(6 ml) 내 중간체 24b(300 mg, 1.74 mmol) 및 (R)-(-)-2-(히드록시메틸)- 피롤리딘(704 mg, 9.96 mmol)의 혼합물을 마이크로파 내에, 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(75 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(220 mg, 53%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 1.50 min, m/z 237 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-((S)-2- 트리이소프로필실라닐옥시 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트 리아졸로[4,3-a]피리딘(중간체 27b)
Figure pct00214
트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트(430 mg, 1.40 mmol)를, DMF(2 mL) 내 중간체 27a(220 mg, 0.93 mmol) 및 Et3N(190 mg, 1.86 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(10 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(170 mg, 47%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 4.45 min, m/z 393 [MH+].
c. (1S,4R)-4-[3-((R)-2- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일아민(중간체 27c)
Figure pct00215
DMF(2 mL) 내 중간체 A(60 mg, 0.364 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60%, 40 mg, 0.99 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 중간체 27b(130 mg, 0.331 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(5 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-7% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 갈색 오일로서 표제 화합물(50 mg, 28%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.36 min, m/z 536 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 27d)
Figure pct00216
DMF(2 mL) 내 중간체 27c(50 mg, 0.093 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 56 mg, 0.140 mmol) 및 DIPEA(70 mg, 0.54 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(5 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 오프화이트색 폼으로서 표제 화합물(27 mg, 36%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 4.58 min, m/z 791 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2- 히드 록시메틸- 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트 라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 27)
-30℃에서, THF(1 mL) 내 중간체 27d(27 mg, 0.034 mmol)의 용액에, TBAF(THF 내 1M, 36 ㎕, 0.036 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 1시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(2 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 얻었다. HPLC(C6-Ph column, H2O 내 10-70% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(10.0 mg, 45%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.18 min, m/z 635 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (9H, s), 1.63-1.75 (1H, m), 1.81-1.95 (3H, m), 1.97-2.01 (3H, m), 2.26 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.17-3.26 (1H, m), 3.32-3.47 (2H, m), 3.57 (1H, dd, J 11.6, 3.2), 4.07-4.15 (1H, m), 4.99-5.07 (1H, m), 5.15 (1H, t, J 4.1), 5.57 (1H, d, J 8.9), 6.25 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.91 (1H, d, J 10.2), 7.16 (2H, d, J 8.3), 7.20-7.29 (4H, m), 7.32 (2H, d, J 8.0), 7.35-7.41 (2H, m).
실시예 28
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 히드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00217
a. [(S)-1-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)- 피롤리딘 -2-일]-메탄올(중간체 28a)
Figure pct00218
NMP(4 ml) 내 중간체 24b(300 mg, 1.74 mmol) 및 L-프롤리놀(704 mg, 9.96 mmol)의 혼합물을 마이크로파 내에, 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(70 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(210 mg, 50%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 1.50 min, m/z 237 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-((S)-2- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 28b)
Figure pct00219
트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트(327 mg, 1.06 mmol)를, DMF(3 mL) 내 중간체 28a(210 mg, 0.89 mmol) 및 Et3N(135 mg, 1.33 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(25 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(110 mg, 31%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 4.45 min, m/z 393 [MH+].
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-2- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일아민(중간체 28c)
Figure pct00220
DMF(2 mL) 내 중간체 A(50 mg, 0.309 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60%, 33 mg, 0.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 중간체 28b(110 mg, 0.280 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 1.25시간 동안 마이크로파 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(25 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-7% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 점성의 노란색 오일로서 표제 화합물(42 mg, 28%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.55 min, m/z 536 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 트리 이소프로필실라닐옥시메틸- 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 28d)
Figure pct00221
DMF(2 mL) 내 중간체 28c(40 mg, 0.074 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 45 mg, 0.112 mmol) 및 DIPEA(38 mg, 0.296 mmol)의 용액을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(5 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 얻었다. DCM 내 0-7% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 점성의 노란색 오일로서 표제 화합물(38 mg, 65%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 4.72 min, m/z 791 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 히드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라 히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 28)
-30℃에서, THF(1 mL) 내 중간체 28d(38 mg, 0.048 mmol)의 용액에, TBAF(THF 내 1M, 72 ㎕, 0.072 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 1시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(5 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 얻었다. HPLC(C6-Ph column, H2O 내 10-70% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(12 mg, 39%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.20 min, m/z 635 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 1.29 (9H, s), 1.78-2.28 (8H, m), 2.38 (3H, s), 3.36-3.46 (1H, m), 3.53 (2H, dd, J 5.0, 1.6), 3.64-3.73 (1H, m), 4.04-4.12 (1H, m), 4.85-4.91 (1H, m), 5.36 (1H, t, J 4.1), 6.32 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J 10.0, 2.1), 7.20-7.35 (8H, m), 7.44 (1H, d, J 9.9), 7.99-8.01 (1H, m).
실시예 29
1-[5- tert -부틸-2-(3- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00222
a. 3-(5-아미노-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일)-벤조산 에틸 에스터(중간체 29a)
Figure pct00223
EtOH(72 mL) 내 3-히드라지노 벤조산(5.53 g, 36.4 mmol) 및 4,4-디메틸-3-옥소 펜탄니트릴(5.00 g, 40.0 mmol) 및 농축된 황산(2 mL)의 용액을 환류에서 19시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 1N NaOH 용액(15 mL)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, 시클로헥산 내 0-40% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 오프화이트색 분말로서 표제 화합물(5.92 g, 56%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.04 min, m/z 288 [MH+].
b. [3-(5-아미노-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-메탄올(중간체 29b)
Figure pct00224
EtOH(35 mL) 내 중간체 29a(1.00 g, 3.48 mmol) 및 Et3N(265 ㎕, 1.91 mmol)의 용액에, NaBH4(198 mg, 5.23 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. NaBH4(198 mg, 5.23 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 추가로 19시간 동안 교반하였다. NaBH4(1.31 g, 34.8 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 추가로 24시간 동안 교반하고, 이어서 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(740 mg, 87%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.05 min, m/z 246 [MH+].
c. [5- tert -부틸-2-(3- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]- 카밤산 2,2,2- 트 리클로로-에틸 에스터(중간체 29c)
Figure pct00225
0℃에서, EtOAc(22.5 mL) 및 1N NaOH 용액(8.11 mL, 8.11 mmol) 내 중간체 29b(737 mg, 3.00 mmol)의 이상(bi-phasic) 혼합물에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(0.45 mL, 3.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.25 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 식염수로 세정하고, 건조하고, 진공 하에 농축시켜, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(1.26 g, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.00 min, m/z 420, 422 [MH+].
d. 1-[5- tert -부틸-2-(3- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 29)
THF(11 mL) 내 중간체 29c(509 mg, 1.21 mmol) 및 중간체 3c(400 mg, 1.10 mmol) 및 DIPEA(0.58 mL, 3.30 mmol)의 용액을 15시간 동안 환류에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 생성물을 얻었다. 이 중 50 mg 부분을 추가로 HPLC(XBridge C18 column, H2O 내 10-98% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(10 mg, 20%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.23 min, m/z 635 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 1.35 (9H, s), 1.57-1.74 (6H, m), 1.89 (1H, t, J 10.7), 2.01-2.08 (2H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 3.06 (4H, t, J 5.1), 4.56 (2H, s), 5.09 (1H, m), 5.18 (1H, t, J 4.3), 5.92 (1H, d, J 8.6), 6.40 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.14-7.17 (3H, m), 7.30-7.32 (5H, m), 7.42 (1H, d, J 8.1), 7.50 (1H, s).
실시예 30
3-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-우레이도)- 피라졸 -1-일]-벤조산 에틸 에스터
Figure pct00226
a. 3-[3- tert -부틸-5-(2,2,2- 트리클로로 - 에톡시카보닐아미노 )- 피라졸 -1-일]-벤조산 에틸 에스터(중간체 30a)
Figure pct00227
표제 화합물을, 중간체 29a로부터, 중간체 29c에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 4.67 min, m/z 462, 464 [MH+].
b. 3-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레이 도)- 피라졸 -1-일]-벤조산 에틸 에스터( 실시예 30)
1,4-디옥산(3 mL) 및 DIPEA(119 ㎕, 0.68 mmol) 내 중간체 5c(163 mg, 0.45 mmol), 중간체 30a(208 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, DCM 내 0-12% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 생성물(291 mg, 96%)을 얻었다. 이 중 64 mg 부분을 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 30-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(38 mg)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.85 min, m/z 677.3 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.26-1.33 (12H, m), 1.80-2.27 (11H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 3.09-3.16 (1H, m), 3.99 (1H, br t, J 8.2), 4.32 (2H, q, J 7.1), 4.74-4.83 (1H, m), 5.36-5.41 (1H, m), 6.33 (1H, s), 7.11 (1H, d, J 8.6), 7.19-7.37 (5H, m), 7.66 (1H, t, J 7.9), 7.75 (1H, d, J 9.9), 7.80-7.84 (1H, m), 7.93-7.98 (1H, m), 8.07-8.09 (1H, m), 8.22-8.28 (2H, m).
실시예 31
Figure pct00228
1-[5- tert -부틸-2-(3- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]- 우레아 , 부분적( partial ) 포르메이트 염
에탄올(3 mL) 내 실시예 30(225 mg, 0.333 mmol) 및 수소화 붕소 나트륨(31.5 mg, 0.833 mmol)의 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 수소화 붕소 나트륨(31.5 mg, 0.833 mmol)을 첨가하고, 용액을 90분 동안 교반하였다. 수소화 붕소 나트륨(31.5 mg, 0.833 mmol)을 첨가하고, 용액을 2.5시간 동안 교반하였다. 수소화 붕소 나트륨(31.5 mg, 0.833 mmol)을 첨가하고, 용액을 15.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이어서 sat. aq. NaHCO3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 이이서 DCM(4x20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-14% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 생성물(150 mg)을 얻었다. 이를 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 30-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(97 mg, 46%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.29 min, m/z 635.2 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.82-2.26 (11H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 3.09-3.16 (1H, m), 3.99 (1H, t, J 8.1), 4.57 (2H, s), 4.78-4.86 (1H, m), 5.39 (1H, t, J 4.3), 6.33 (1H, s), 7.11 (1H, d, J 8.4), 7.24-7.38 (7H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.75 (1H, d, J 9.9), 8.1 (1H, s), 8.20 (0.5H, s), 8.24 (1H, m).
실시예 32
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00229
a. 2-((1S,4R)-4-히드록시-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)-이소인돌-1,3- 디온 (중간체 32a)
Figure pct00230
톨루엔(9 mL) 내 중간체 A(150 mg, 0.92 mmol) 및 무수 프탈산(143 mg, 0.97 mmol)의 용액을 교반하고, 환류에서 19.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를, 시클로헥산 내 0-50% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물(215 mg, 79%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.36 min, m/z 316 [MNa+].
b. 2-[(1S,4R)-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소- 에톡시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 이소인돌 -1,3- 디온 (중간체 32b)
Figure pct00231
건조 DMF(4 mL) 내 중간체 32a(115 mg, 0.39 mmol)의 용액에, 실온에서 NaH(미네랄 오일 내 60%, 23 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 4-(클로로아세틸)모르폴린(56 ㎕, 0.43 mmol)을 이어서 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각 후, 어두운 갈색 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-5% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 밝은 갈색 폼으로서 표제 화합물(103 mg, 62%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.44 min, m/z 443 [MH+].
c. 2-((1R,4S)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 )-1-모르폴린-4-일- 에탄온 (중간체 32c)
Figure pct00232
건조 MeOH(6 mL) 내 중간체 32b(100 mg, 0.23 mmol) 및 히드라진 수화물(74 ㎕, 2.4 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-20% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 오프화이트색 폼으로서 표제 화합물(50 mg, 72%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 1.70 min, m/z 291 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소- 에톡시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 32d)
Figure pct00233
THF(1.7 mL) 내 중간체 32c(50 mg, 0.17 mmol) 및 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 84 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA(90 ㎕, 0.52 mmol)의 교반 용액을 21시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 불순물이 섞인 생성물을 얻었다. 이 잔사를 HPLC(Gemini C18 column, H2O 내 30-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(37 mg, 39%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.73 min, m/z 546 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 32)
THF(1.7 mL) 내 중간체 32d(50 mg, 62.3 μmol)의 용액에, 보레인(THF 내 1M, 0.12 mL, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 23시간 후, 추가로 보레인(THF 내 1M, 0.31 mL, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 26시간 후, 추가로 보레인(THF 내 1M, 0.31 mL, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 3 d 후, 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 HPLC(Gemini C18 column, H2O 내 20-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(15 mg, 47%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.64 min, m/z 532 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.32 (9H, s), 1.93-1.96 (3H, m), 2.02-2.07 (1H, m), 2.32 (4H, t, J 4.5), 2.38 (3H, s), 2.47 (1H, dt, J 13.0, 5.3), 2.61 (1H, ddd, J 13.0, 7.3, 5.4), 3.56-3.58 (5H, m), 3.67-3.68 (1H, m), 4.35-4.37 (1H, m), 4.98-5.02 (1H, m), 5.50 (1H, d, J 8.8), 6.27 (2H, s), 7.18-7.28 (5H, m), 7.30-7.32 (1H, m), 7.36 (2H, d, J 8.2).
실시예 33
1-[5- tert -부틸-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아
a. [5- tert -부틸-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]- 카밤산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스터(중간체 33a)
Figure pct00235
실온에서, aq. NaOH 용액(1M, 31 mL, 31 mmol) 및 EtOAc(30 mL) 내 [4-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄올(WO2011/070368; 3.05 g, 12.4 mmol)의 현탁액에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(1.88 mL, 13.7 mmol)를 3분에 걸쳐 첨가하고(CARE: ~35℃까지 발열(exotherm)), 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수용층을 EtOAc(20 mL)로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 식염수(25 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 연한 오렌지색 고체를 얻었다. 뜨거운 시클로헥산-EtOAc(3:1, 30 mL)로부터 재결정화 및 진공 하에 건조에 의해 응집된(flocculent) 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(3.87 g, 74%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.00 min, m/z 420, 422 [MH+].
b. 1-[5- tert -부틸-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]-우레아( 실시예 33)
1,4-디옥산(3 mL) 및 DIPEA(78 ㎕, 0.45 mmol) 내 중간체 5c(109 mg, 0.300 mmol) 및 중간체 33a(126 mg, 0.300 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안, 이어서 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-14% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 동결 건조 후 오프화이트색 분말로서 표제 화합물(95 mg, 50%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.26 min, m/z 635.3 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.81-2.26 (11H, m), 2.31-2.40 (1H, m) 3.10-3.17 (1H, m), 3.99 (1H, br t, J 8.1), 4.56 (2H, d, J 5.6), 4.78-4.87 (1H, m), 5.29 (1H, t, J 5.7), 5.37-5.42 (1H, m), 6.33 (1H, s), 7.11 (1H, d, J 8.7), 7.24-7.47 (9H, m), 7.75 (1H, d, J 9.7), 8.07 (1H, s), 8.24 (1H, br d).
실시예 34
Figure pct00236
1-[5- tert -부틸-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
1,4-디옥산(3 mL) 및 DIPEA(78 ㎕, 0.45 mmol) 내 중간체 3c(109 mg, 0.300 mmol) 및 중간체 33a(126 mg, 0.300 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안, 이어서 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-14% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 동결 건조 후 오프화이트색 분말로서 표제 화합물(95 mg, 50%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.21 min, m/z 635.2 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.56-2.17 (10H, m), 3.11-3.17 (4H, m), 4.56 (2H, d, J 5.7), 4.77-4.86 (1H, m), 5.29 (1H, t, J 5.7), 5.52-5.57 (1H, br t), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J 8.4), 7.16 (1H, dd, J 9.7, 2.2), 7.25-7.47 (8H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 8.07 (1H, s).
실시예 35
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에틸설파닐 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00237
a. 디- tert -부틸 1-{3-[(2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸) 설파닐 ] 페닐 }히드라진-1,2- 디카복실레이트 (중간체 35a)
Figure pct00238
아세톤(15 mL) 내 3-브로모티오페놀(1.00 g, 5.29 mmol), 브로모에톡시디메틸실릴 에테르(1.36 mL, 6.35 mmol) 및 K2CO3(1.46 g, 10.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 잔사를 건조 THF(15 mL) 내 재용해시키고, -78℃까지 냉각하였다. nBuLi(헥산 내 1.6M, 4.5 mL, 7.28 mmol)를 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 아조디카복실레이트(1.54 g, 6.68 mmol)를 한 부분으로 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 실온까지 2시간에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 sat. aq. NH4Cl 용액(15 mL)으로 켄치하고, 이어서 EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 펜탄 내 0-20% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 노란색 오일로서 표제 화합물(1.68 g, 64%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.04 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.48 (18H, m), 3.04 (2H, t), 3.79 (2H, t), 7.14-7.28 (3H, m), 7.42 (1H, s).
b. 2-[3-(5-아미노-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일) 페닐설파닐 ]-에탄올(중간체 35b)
Figure pct00239
에탄올(10 mL) 내 중간체 35a(1.68 g, 3.37 mmol), 피발로일 아세토니트릴(0.42 g, 3.37 mmol) 및 농축된 HCl 용액(1.7 mL)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, pH를 ~7까지 조정하고(sat. aq. NaHCO3 용액 사용), 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 펜탄 내 20-80% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 노란색 오일로서 표제 화합물(458 mg, 47%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.35 min, m/z 292 [MH+].
c. {5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에틸설파닐 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}- 카밤산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스터(중간체 35c)
Figure pct00240
2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(0.10 mL, 0.78 mmol)를, THF(10 mL) 내 중간체 35b(176 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA(0.31 mL, 1.81 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석시키고, EtOAc(3x20 mL)로 추출하고, 이어서 결합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 시클로헥산 내 현탁시키고, 여과하여, 노란색 고체로서 표제 화합물(280 mg, 100%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 3.93 min, m/z 466, 468 [MH+]
d. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에틸설파닐 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 35)
1,4-디옥산(3 mL) 및 DIPEA(78 ㎕, 0.45 mmol) 내 중간체 5c(109 mg, 0.3 mmol) 및 중간체 35c(140 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-14% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 동결 건조 후 오프화이트색 분말로서 표제 화합물(115 mg, 56%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.47 min, m/z 681 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.83-2.26 (11H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 3.04 (2H, t, J 6.8), 3.09 (1H, m), 3.59 (2H, q, J 6.0), 3.99 (1H, t, J 8.2), 4.78-4.86 (1H, m), 4.95 (1H, t, J 5.6), 5.36-5.41 (1H, m), 6.33 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 8.4), 7.24-7.46 (9H, m), 7.75 (1H, d, J 9.6), 8.12 (1H, s), 8.25 (1H, br d).
실시예 36
Figure pct00241
1-[5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
표제 화합물을, 중간체 3c(100 mg, 0.28 mmol) 및 [5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(WO2009/015000; 1.38 mg, 0.34 mmol)를 사용하여, 실시예 34와 유사한 방식으로, 오프화이트색 고체(120 mg, 68%)를 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 4.02 min, m/z 635 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.21 (6H, s), 1.58-1.64 (2H, m), 1.69-1.75 (4H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.14 (4H, t, J 5.4), 3.43 (2H, s), 4.55 (1H, br s), 4.79-4.85 (1H, m), 5.54 (1H, t, J 4.3), 6.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 8.6), 7.16 (1H, dd, J 4.9, 2.3), 7.26-7.39 (8H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 8.07 (1H, s).
실시예 37
1-[5- tert -부틸-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,3S)-3-[3-((S)-1-메틸- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-인단-1-일}- 우레아
Figure pct00242
a. (1S,3S)-3-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-인단-1- 일아민 (중간체 37a)
Figure pct00243
(1S,3S)-3-아미노-인단-1-올(110 mg, 0.74 mmol)을, 실온에서, 무수 DMF(5 mL) 내 NaH(미네랄 오일 내 60%, 87 mg, 2.17 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 중간체 5b(160 mg, 0.72 mmol)를 이어서 한 부분으로 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔사를, DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 폼으로서 표제 화합물(132 mg, 52%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 0.34 min, m/z 350 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.95-2.16 (6H, m), 2.24 (3H, s), 2.26-2.45 (2H, m), 2.77 (1H, ddd, J 14.1, 7.0, 2.0), 3.23-3.30 (1H, m), 4.02-4.09 (1H, m), 4.71 (1H, t, J 6.8), 5.68 (1H, dd, J 6.2, 1.9), 7.04 (1H, dd, J 9.9, 2.2), 7.29-7.50 (4H, m), 7.64 (1H, dd, J 9.9, 0.9), 8.35 (1H, d, J 2.2).
b. 1-[5- tert -부틸-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,3S)-3-[3-((S)-1-메틸- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-인단-1-일}- 우레아 ( 실시예 37)
무수 DMF(3 mL) 내 중간체 33a(190 mg, 0.454 mmol) 중간체 37a(132 mg, 0.378 mmol) 및 DIPEA(132 ㎕, 0.756 mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 물(50 mL) 사이에 분배하고, 이어서 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔사를, DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 동결 건조 후 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(143 mg, 61%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.23, m/z 621 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.22 (9H, s), 1.95-1.97 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.20-2.23 (3H, m), 2.52-2.53 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.92 (1H, t, J 8.1), 4.51 (2H, d, J 5.6), 5.25-5.27 (2H, m), 5.83 (1H, d, J 5.8), 6.25 (1H, s), 6.99 (1H, d, J 7.9), 7.18 (1H, dd, J 9.9, 2.2), 7.24-7.32 (2H, m), 7.35-7.41 (6H, m), 7.67 (1H, d, J 9.9), 8.10 (1H, s), 8.20 (1H, s).
실시예 38
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-히드록시- 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00244
a. (R)-1-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일) 피롤리딘 -3-올(중간체 38a)
Figure pct00245
NMP(4 ml) 내 중간체 24b(300 mg, 1.74 mmol) 및 (R)-3-히드록시피롤리딘(607 mg, 9.96 mmol)의 혼합물을 마이크로파 내에, 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(70 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(170 mg, 44%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 0.39 min, m/z 223 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-((R)-3- 트리이소프로필실라닐옥시 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(중간체 38b)
Figure pct00246
트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트(280 mg, 0.919 mmol)를, DMF(3 mL) 내 중간체 38a(170 mg, 0.766 mmol) 및 Et3N(116 mg, 1.14 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(10 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(260 mg, 90%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.26 min, m/z 379 [MH+].
c. (1S,4R)-4-[3-((R)-3- 트리이소프로필실라닐옥시 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 38c)
Figure pct00247
DMF(4 mL) 내 중간체 A(123 mg, 0.755 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60%, 82 mg, 2.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 중간체 38b(260 mg, 0.687 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 마이크로파 내에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(25 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-7% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 점성의 노란색 오일로서 표제 화합물(100 mg, 23%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.90 min, m/z 522 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3- 트리 이소프로필실라닐옥시- 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 38d)
Figure pct00248
DMF(2 mL) 내 중간체 38c(100 mg, 0.191 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 115 mg, 0.286 mmol) 및 DIPEA(100 mg, 0.764 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(10 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 점성의 노란색 오일로서 표제 화합물(80 mg, 53%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 4.55 min, m/z 777 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-히드록시- 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 38)
THF(1 mL) 내 중간체 38d(80 mg, 0.10 mmol)의 용액에, TBAF(THF 내 1M, 150 ㎕, 0.150 mmol)를, -30℃에서, 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(5 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 얻었다. HPLC(C6-Ph, H2O 내 35-75% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해, 동결 건조 후, 백색 분말로서 표제 화합물(22 mg, 35%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.01 min, m/z 621 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 1.29 (9H, s), 1.86-2.13 (4H, m), 2.14-2.28 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.40-3.45 (1H, m), 3.49-3.56 (1H, m), 3.66-3.71 (1H, m), 3.74-3.81 (1H, m), 4.50-4.55 (1H, m), 4.85-4.91 (1H, m), 5.37 (1H, t J 4.2), 6.33 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J 9.8, 2.2), 7.19-7.36 (8H, m), 7.43 (1H, d, J 9.8), 7.76 (1H, d, J 1.6).
실시예 39
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00249
a. 5- tert -부틸-2-{3-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]- 페닐 }-2H- 피라졸 -3- 일아민 (중간체 39a)
Figure pct00250
DIAD(847 ㎕, 4.32 mmol)를, THF(10.0 mL) 내 3-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)페놀(US2006/35922; 500 mg, 2.16 mmol), 2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에탄올(439 ㎕, 3.25 mmol) 및 Ph3P(1.13 g, 4.32 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(75 mL) 및 H2O(75 mL) 사이에 분배하고, 수용층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 시클로헥산 내 5-60% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.26 g)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.77, m/z 360 [MH+].
b. (5- tert -부틸-2-{3-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]- 페닐 }-2H-피라졸-3-일)- 카밤산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스터(중간체 39b)
Figure pct00251
표제 화합물을, 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트 및 중간체 39a로부터 출발하여, 중간체 35c에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.85, m/z 536 [MH+].
c. 1-(5- tert -부틸-2-{3-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]- 페닐 }-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 39c)
Figure pct00252
THF(5 ml) 내 중간체 39b(287 mg, 0.53 mmol), 중간체 3c(177 mg, 0.49 mmol) 및 DIPEA(256 ㎕, 1.46 mmol)의 용액을 60℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 오프화이트색 분말로서 표제 화합물(361 mg, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.05, m/z 749 [MH+].
d. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 39)
피리디늄 p-톨루엔술포네이트(362 mg, 1.44 mmol)를, MeOH(5 mL) 내 중간체 39c(360 mg, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 40℃에서 19시간 동안 교반하고, 이어서 물로 희석시키고, DCM(3x20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-7.5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(218 mg, 68%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.22 min, m/z 665 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.60-1.63 (2H, m), 1.70-1.75 (4H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.01-2.06 (1H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 3.14 (4H, t, J 5.2), 3.71 (2H, q, J 5.1), 4.03 (2H, t, J 5.0), 4.79-4.82 (1H, m), 4.87 (1H, t, J 5.5), 5.54 (1H, t, J 4.3), 6.33 (1H, s), 6.96 (1H, m), 7.11-7.22 (4H, m), 7.34-7.46 (5H, m), 7.61-7.64 (2H, m), 8.11 (1H, s).
실시예 40
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]- 우레아 , 부분적 포르메이트 염
Figure pct00253
a. 메탄술폰산 2-[3-(3- tert -부틸-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레이도 }- 피라졸 -1-일)- 페녹시 ]-에틸 에스터(중간체 40a)
Figure pct00254
메탄 술포닐 클로라이드(46.0 ㎕, 0.59 mmol)를 DCM(3.0 mL) 내 실시예 39(187 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA(122 ㎕, 0.70 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 2.5시간 후, 반응물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 DCM(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물(208 mg, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 2): Rt 3.38 min, m/z 743 [MH+].
b. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]- 우레아 , 부분적 포르메이트 염( 실시예 40)
디메틸아민(MeOH 내 2M, 1.12 mL, 2.24 mmol)을 THF(3.0 mL) 내 중간체 40a(208 mg, 0.28mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 환경에서 50℃까지 밤새 가열하였다. 추가로, 디메틸아민(MeOH 내 2M, 250 ㎕, 0.50 mmol)을 첨가하고, 가열을 8시간 동안 계속하고, 이어서 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 20-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 동결 건조 후, 백색 분말로서 표제 화합물(110 mg, 57%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.47 min, m/z 692.5 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.63-1.69 (2H, m), 1.73-1.80 (4H, m), 1.88-2.04 (2H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.60 (6H, s), 3.08-3.14 (4H, m), 3.17 (2H, t, J 5.4), 4.23 (2H, t, J 5.4), 4.89 (1H, dd, J 8.7, 5.8), 5.41 (1H, t, J 8.2), 6.34 (1H, s), 7.03-7.07 (1H, ddd, J 8.5, 2.4, 0.6), 7.09-7.13 (2H, m), 7.18-7.25 (3H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.39-7.44 (1H, t, J 7.8), 7.50-7.54 (2H, m), 8.45 (0.7H, br s).
실시예 41
Figure pct00255
1-{5- tert -부틸-2-[3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥 시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
THF(7 mL) 내 실시예 29(100 mg, 0.15 mmol) 및 Et3N(65 ㎕, 0.47 mmol)의 용액에, 0℃에서, 메실 클로라이드(19 ㎕, 0.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용액에 1-메틸 피페라진(52 ㎕, 0.47 mmol)을 첨가하고, 용액을 35분 동안 환류에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 HPLC(Gemini C18 column, H2O 내 30-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 동결 건조 후, 백색 분말로서 표제 화합물(32 mg, 28%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.52 min, m/z 717 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.34 (9H, s), 1.66 (2H, q, J 5.4), 1.72-1.76 (4H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 2.04-2.13 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.39-2.55 (10H, m), 3.16 (4H, t, J 5.2), 3.60 (1H, d, J 13.4), 3.62 (1H, d, J 13.4), 5.13 (1H, td, J 8.7, 5.3), 5.21 (1H, t, J 4.4), 6.00 (1H, br s), 6.37 (1H, s), 6.91 (1H, br s), 6.97-6.98 (1H, m), 7.23 (1H, d, J 7.5), 7.29-7.54 (9H, m).
실시예 42
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00256
a. 1-(5- tert -부틸-2-{3-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]- 페닐 }-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 42a)
Figure pct00257
1,4-디옥산(4 mL) 및 DIPEA(113 ㎕, 0.65 mmol) 내 중간체 5c(150 mg, 0.410 mmol), 중간체 39b(230 mg, 0.430 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 2회 정제하여, 연한 노란색 폼으로서 표제 화합물(234 mg, 76%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.03 min, m/z 749.2 [MH+].
b. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 42)
MeOH(3 mL) 내 중간체 42a(230 mg, 0.300 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(226 mg, 0.900 mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(113 mg, 0.450 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50-55℃에서 8시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 용액으로 희석시키고, DCM(3x15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-14% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(163 mg, 82%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.33 min, m/z 665.3 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.82-2.27 (11H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 3.10-3.17 (1H, m), 3.71 (2H, q, J 5.1), 3.96-4.05 (3H, m), 4.79-4.89 (2H, m), 5.37-5.41 (1H, m), 6.34 (1H, s), 6.95-6.99 (1H, m), 7.05-7.15 (3H, m), 7.24-7.43 (6H, m), 7.75 (1H, d, J 9.9), 8.11 (1H, s), 8.25 (1H, br d).
실시예 43
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 }-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 우레아
Figure pct00258
a. N-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-N, N' , N' - 트리메틸 -에탄-1,2- 디아민 (중간체 43a)
Figure pct00259
NMP(2 ml) 내 중간체 24b(300 mg, 1.74 mmol) 및 N,N,N-트리메틸에탄-1,2-디아민(900 mg, 8.77 mmol)의 혼합물을 마이크로파 내에, 170℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(25 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 갈색 오일로서 표제 화합물(190 mg, 46%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.38 min, m/z 238 [MH+].
b. N-[6-((1R,4S)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일옥시)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일]-N, N' , N' - 트리메틸 -에탄-1,2-디아민(중간체 43b)
Figure pct00260
DMF(3 mL) 내 중간체 A(143 mg, 0.88 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60%, 96 mg, 2.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 중간체 43a(190 mg, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로파 내에 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-20% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 갈색 오일로서 표제 화합물(140 mg, 46%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 1.34 min, m/z 381 [MH+].
c. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 }-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 우레아 ( 실시예 43)
DMF(6 mL) 내 중간체 43b(140 mg, 0.36 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 218 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA(186 mg, 1.44 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(25 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 점성의 노란색 검을 얻었다. HPLC(C6-Ph column, H2O 내 10-40% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해, 동결 건조 후, 오프 화이트색 분말로서 표제 화합물(80 mg, 35%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.67 min, m/z 636.3 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 1.30 (9H, s), 1.86-2.15 (3H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.57 (6H, s), 2.92 (3H, s), 3.00 (2H, t J 6.2), 3.46-3.60 (2H, m), 4.89 (1H, m), 5.42 (1H, t, J 3.9), 6.33 (1H, s), 7.16-7.36 (9H, m), 7.52 (1H, d, J 10.1), 7.90 (1H, s).
실시예 44
Figure pct00261
1-[5- tert -부틸-2-(3-피페리딘-1- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
THF(7 mL) 내 실시예 29(100 mg, 0.15 mmol) 및 Et3N(65 ㎕, 0.47 mmol)의 용액에, 0℃에서, 메실 클로라이드(19 ㎕, 0.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 용액에 피페리딘(47 ㎕, 0.47 mmol)을 첨가하고, 용액을 16시간 동안 환류에서 가열하였다. NaI(24 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 용액을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 HPLC(XBridge C18 column, H2O 내 20-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 불순물이 섞인 생성물을 얻었다. 잔사를 HPLC(Gemini C18 column, H2O 내 20-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 재정제하여, 분획을 포함하는 생성물을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켜, 백색 분말로서 표제 화합물(14 mg, 12%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.60 min, m/z 702 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 1.34 (9H, s), 1.39-1.44 (2H, m), 1.52-1.55 (4H, m), 1.67-1.71 (2H, m), 1.77-1.80 (4H, m), 2.03-2.08 (3H, m), 2.24-2.33 (1H, m), 3.20 (4H, t, J 5.3), 3.55 (2H, s), 4.93 (1H, dd, J 8.6, 5.6), 5.44 (1H, t, J 4.2), 6.38 (1H, s), 7.21-7.33 (5H, m), 7.40-7.56 (6H, m).
실시예 45
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[ 메틸 -(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 }-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 우레아
Figure pct00262
a. (2-모르폴린-4-일-에틸)- 카밤산 tert -부틸 에스터(중간체 45a)
Figure pct00263
4-(2-아미노에틸)모르폴린(5.00 g, 38.5 mmol)을 디-tert-부틸 디카보네이트(8.38 g, 38.5 mmol) 및 인듐(III)클로라이드(85 mg, 0.39 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 1분 동안 교반하고, EtOAc(200 mL)로 희석시키고, 물(x2)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 증발시켜, 깨끗한(clear) 오일로서 표제 화합물(8.14 g, 92%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.40-2.50 (6H, m), 3.23 (211, q, J 5.9), 3.70 (411, t, J 4.7), 4.96 (1H, br s).
b. 메틸 -(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민(중간체 45b)
Figure pct00264
THF(123 mL) 내 중간체 45a(6.0 g, 24.6 mmol)의 용액에, 수소화 알루미늄 리튬(2.33 g, 61.5 mmol)을 부분씩 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반하였다. 수소화 알루미늄 리튬의 추가 부분(1.28 g, 33.6 mmol)을 냉각된 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류에서 8시간 동안 추가로 교반하였다. 물(3.75 mL)을 적가하고, 4N NaOH(11.3 mL) 수용액 및 물(3.75 ml)을 적가하였다. 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일로서 표제 화합물(3.67 g, 99%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.40-2.52 (9H, m), 2.67 (2H, t, J 2.7), 3.70 (4H, t, J 4.5).
c. (6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)- 메틸 -(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민(중간체 45c)
Figure pct00265
NMP(2 mL) 내 중간체 24b(300 mg, 1.74 mmol) 및 중간체 45b(1.26 g, 8.77 mmol)의 혼합물을 마이크로파 내에, 170℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(25 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 오렌지색 오일로서 표제 화합물(350 mg, 71%)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.41-2.52 (4H, m), 2.58 (2H, t, J 5.6), 3.03 (3H, s), 3.27 (2H, t, J 6.0), 3.62 (4H, t, J 5.2), 7.04-7.08 (1H, m), 7.58-7.65 (1H, m), 8.39 (1H, t, J 2.4).
d. [6-((1R,4S)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3-일]- 메틸 -(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민(중간체 45d)
Figure pct00266
DMF(3 mL) 내 중간체 A(225 mg, 1.38 mmol)의 용액에 NaH(오일 내 60%, 150 mg, 3.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 중간체 45c(350 mg, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(25 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-20% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 오렌지색 오일로서 표제 화합물(270 mg, 51%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.22 min, m/z 423 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[ 메틸 -(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 }-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 우레아 ( 실시예 45)
DMF(8 mL) 내 중간체 45d(270 mg, 0.63 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 380 mg, 0.95 mmol) 및 DIPEA(325 mg, 2.52 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(25 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 뻣뻣한(stiff) 노란색 검을 얻었고, 추가로 HPLC(C18 column, H2O 내 10-45% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하였다. 잔사를 끓는(boiling) EtOAc로부터 재결정화하여, 백색 분말로서 표제 화합물(60.0 mg, 14%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.65 min, m/z 678.3 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 1.30 (9H, s), 1.87-2.15 (3H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.32 (4H, t, J 4.4), 2.38 (3H, s), 2.55 (2H, t, J 5.6), 2.96 (3H, s), 3.31-3.40 (6H, m), 4.89 (1H, m), 5.40 (1H, t, J 4.2), 6.33 (1H, s), 7.19-7.36 (9H, m), 7.53 (1H, d, J 10.0), 7.92 (1H, d, J 1.6).
실시예 46
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히 드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 및 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-우레아(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
Figure pct00267
a. 2-모르폴린-4-일-프로피온산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 46a)
Figure pct00268
DCM(50 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(1.62 g, 12.8 mmol), 2-(모르폴린-4-일)프로피온산(Enamine, 2.50 g, 12.8 mmol), HOBt.H2O(196 mg, 1.28 mmol) 및 Et3N(2.14 mL, 15.3 mmol)의 용액에, EDC(2.94 g, 15.3 mmol)를 첨가하고, 갈색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20 mL) 및 식염수(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용층을 DCM(20 mL)으로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿을 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 폼으로서 표제 화합물(3.43 g, >99%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.44 min, m/z 269 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-(1-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 46b)
Figure pct00269
0℃에서 THF(75 mL) 내 중간체 46a(3.43 g, 12.8 mmol), Ph3P(6.71 g, 25.6 mmol) 및 Et3N(7.14 mL, 51.2 mmol)의 용액에, 헥사클로로에탄(6.06 g, 25.6 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 갈색 현탁액을 여과하고, 고체를 THF(10 mL)로 세정하였다. 결합된 유기물을 SCX-2 카트리지에 적용하고, DCM-MeOH(1:1, 100 mL) 및 MeOH(100 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 오프화이트색 고체를 얻었다. DCM 내 1-5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(1.70 g, 53%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.66 (3H, d, J 6.8), 2.45-2.60 (4H, m), 3.63-3.76 (4H, m), 4.28 (1H, q, J 6.8), 7.21 (1H, ddd, J 10.0, 7.5, 2.3), 7.76 (1H, ddd, J 10.0, 4.9, 0.9), 8.50 (1H, ddd, J 3.9, 2.3, 0.9).
c. (1S,4R)-4-[3-((R)-1-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 및 (1S,4R)-4-[3-((S)-1-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드 로-나프탈렌-1- 일아민 (1:1 혼합물 부분입체이성질체, 중간체 46c)
Figure pct00270
실온에서 아르곤 하에, 건조 DMF(10 mL) 내 중간체 A(343 mg, 2.10 mmol) 및 NaH(미네랄 오일 내 60% 분산, 240 mg, 6.00 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하고(CARE: 가스 발생), 이어서 중간체 46b(501 mg, 2.00 mmol)를 첨가하고, 갈색 혼합물을 60℃에서 아르곤 하에 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, MeOH(4 mL) 및 AcOH(0.60 mL, 10.0 mmol) 내에 재용해시키고, 이어서 SCX-2 카트리지(20 g)에 적용하고, MeOH(100 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(50 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 어두운 갈색 폼을 얻었다. DCM 내 2-8% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 밝은 갈색 폼으로서 표제 화합물(558 mg, 71%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.44 min, m/z 394 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 및 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (부분입체이성질체의 1:1 혼합물)( 실시예 46)
디옥산(10 mL) 내 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 223 mg, 0.550 mmol), 중간체 46c(197 mg, 0.500 mmol) 및 DIPEA(0.109 mL, 0.625 mmol)의 노란색 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 물(10 mL)에 현탁시키고, DCM(2x10 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 황갈색 검을 얻었다. DCM 내 2-7% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(192 mg, 59%)을 얻었다. LCMS (방법 5): 1:1 비율로 2개의 피크(peak), Rt 4.13 및 4.15 min, m/z 649 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.52 (1.5H, d, J 6.8), 1.53 (1.5H, d, J 6.8), 1.83-1.99 (2H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.43 (2H, t, J 4.5), 2.51-2.55 (2H, m), 3.47-3.55 (4H, m), 4.46 (0.5H, q, J 6.8), 4.49 (0.5H, q, J 6.8), 4.83 (1H, m), 5.45 (0.5H, t, J 4.5), 5.52 (0.5H, t, J 4.5), 6.33 (1H, s), 7.10 (1H, d, J 8.5), 7.21-7.44 (9H, m), 7.73 (1H, dd, J 9.9, 2.6), 8.03 (1H, s), 8.32 (0.5H, d, J 2.1), 8.37 (0.5H, d, J 2.1).
실시예 47
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-디메틸- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00271
a. (S)-1,2-디메틸- 피롤리딘 -2- 카복실산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 47a)
Figure pct00272
DCM(20 mL) 내 (S)-1,2-디메틸-피롤리딘-2-카복실산(660 mg, 4.61 mmol), (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(488 mg, 3.84 mmol) 및 Et3N(1.1 mL, 7.7 mmol)의 현탁액에, HOBt.H2O(51 mg, 0.38 mmol) 및 EDCI.HCl(884 mg, 4.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 갈색 고체로서 표제 화합물(668 mg, 69%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.40 min, m/z 253 [MH+].
b. 3-((S)-1,2-디메틸- 피롤리딘 -2-일)-6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 47b)
Figure pct00273
THF(20 mL) 내 중간체 47a(668 mg, 2.64 mmol), Et3N(1.5 mL, 11 mmol) 및 Ph3P(1.4 g, 5.3 mmol)의 용액에, 0℃에서 헥사클로로에탄(1.25 g, 5.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하고, 수용상(aqueous)을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. EtOAc 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 연한 갈색 고체로서 표제 화합물(300 mg, 49%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.39 min, m/z 235 [MH+].
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-디메틸- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 47c)
Figure pct00274
DMF(3 mL) 내 중간체 47b(150 mg, 0.64 mmol) 및 중간체 A(126 mg, 0.64 mmol)의 용액에, NaH(미네랄 오일 내 60%, 90 mg, 2.24 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 주의하여(carefully) MeOH(10 mL)로 부어서 켄치하고, 이어서 SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 고체로서 표제 화합물(180 mg, 75%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.49 min, m/z 378 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-디메틸- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히 드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 47)
표제 화합물을, 실시예 1, 단계 d와 유사한 방식으로, (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 80 mg, 0.20 mmol) 및 중간체 47c(90 mg, 0.24 mmol)를 사용하여 오프화이트색 고체(80 mg, 53%)로서 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.83 min, m/z 633 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.78-1.99 (5H, m), 2.02 (3H, s), 2.03-2.22 (3H, m), 2.36 (3H, s), 2.65 (1H, q, J 8.6), 3.11-3.17 (1H, m), 4.79-4.86 (1H, m), 5.32 (1H, t, J 4.2), 6.32 (1H, s), 7.11 (1H, d, J 8.6), 7.25-7.39 (9H, m), 7.75 (1H, d, J 9.8), 8.05 (1H, s), 8.43 (1H, d, J 2.2).
실시예 48
Figure pct00275
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에톡시메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]- 우레아
DCM(3.2 mL) 내 실시예 29(204 mg, 0.32 mmol) 및 Et3N(134 ㎕, 0.97 mmol)의 용액에, 0℃에서, 메실 클로라이드(39 ㎕, 0.39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 세정하고, 건조하고, 진공 하에 농축시켜, 메탄술폰산 3-(3-tert-부틸-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트라이졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레이도}-피라졸-1-일)-벤질 에스터를 얻었다. 이것을 즉시 디옥산(1.5 ml) 및 에틸렌 글리콜(1.5 mL) 내에 용해시키고, 용액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 현탁시키고, 여과하여 고체를 얻었다. HPLC(XBridge C18 column, H2O 내 40-98% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(59 mg, 27%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.27 min, m/z 679 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.60-1.64 (2H, m), 1.70-1.75 (4H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.03 (1H, m), 2.11 (1H, m), 3.14 (4H, t, J 5.2), 3.54-3.48 (4H, m), 4.56 (2H, s), 4.64 (1H, s), 4.80 (1H, m), 5.54 (1H, t, J 4.3), 6.34 (1H, s), 7.07 (1H, d, J 8.6), 7.16 (1H, dd, J 9.8, 2.2), 7.37-7.49 (8H, m), 7.60-7.63 (2H, m), 8.11 (1H, s).
실시예 49
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-[1,4]옥사제판-4-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00276
a. 6- 플루오로 -3-[1,4]-옥사제판-4- 일[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 49a)
Figure pct00277
NMP(10 ml) 내 중간체 24b(429 mg, 2.50 mmol) 및 호모모르폴린(939 mg, 9.30 mmol)의 용액을, 마이크로파 내에, 170℃에서 10시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 SCX-2 카트리지(70 g)에 적용하고, 메탄올로 세정하고, 이어서 MeOH 내 0.4-2M NH3로 염기성 성분을 용리하였다. 분획을 포함하는 생성물을 결합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-12% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 불순물이 섞인 생성물을 얻었다. 추가로 EtOAc 내 0-12% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 갈색 검으로서 표제 화합물(147 mg, 25%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.11 min, m/z 237 [MH+].
b. (1S,4R)-4-(3-[1,4]옥사제판-4-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 49b)
Figure pct00278
DMF(3 mL) 내 중간체 A(145 mg, 0.614 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60% 분산, 74 mg, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 DMF(3 mL) 내 중간체 49a(100 mg, 0.614 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2.25시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(4x25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-12% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 갈색 검으로서 표제 화합물(93 mg, 40%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.43 min, m/z 380 [MH+].
c. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-[1,4]옥사제판-4-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 49)
1,4-디옥산(3 mL) 및 DIPEA(63 ㎕, 0.36 mmol) 내 중간체 49b(90.0 mg, 0.237 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 97 mg, 0.24 mmol)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 추가로 DIPEA(63 ㎕, 0.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100-110℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-12% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 생성물(31 mg, 21%)을 얻었다. 이를 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 35-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(20 mg, 13%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.40 min, m/z 635.2 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.80-2.18 (6H, m), 2.36 (3H, s), 3.44-3.51 (4H, m), 3.78-3.85 (4H, m), 4.77-4.85 (1H, m), 5.51 (1H, t, J 4.4), 6.32 (1H, s), 7.10-7.16 (2H, m), 7.25-7.40 (8H, m), 7.60 (1H, d, J 9.6), 7.65 (1H, d, J 1.5), 8.10 (1H, s).
실시예 50
Figure pct00279
1-(5- tert -부틸-2-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1- 일메틸 ]- 페닐 }-2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일 옥 시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
DCM(7 mL) 내 실시예 29(150 mg, 0.24 mmol) 및 Et3N(98 ㎕, 0.71 mmol)의 용액에, 0℃에서, 메실 클로라이드(28 ㎕, 0.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 세정하고, 건조하고, 진공 하에 농축시켜, 메탄술폰산 3-(3-tert-부틸-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트라이졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레이도}-피라졸-1-일)-벤질 에스터를 얻었다. 이것을 즉시 THF(2.5 ml) 및 DIPEA(83 ㎕, 0.47 mmol) 내에 용해시키고, 이어서 1-(2-히드록시에틸)피페라진(87 ㎕, 0.71 mmol)을 첨가하고, 용액을 환류에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 HPLC(XBridge C18 column, H2O 내 20-98% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(45 mg, 25%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.42 min, m/z 747 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.60-1.64 (2H, m), 1.69-1.75 (4H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.29-2.45 (8H, m), 2.33 (2H, t, J 6.4), 3.14 (4H, t, J 5.2), 3.44 (2H, m), 3.49 (2H, s), 4.31 (1H, s), 4.80 (1H, m), 5.54 (1H, t, J 4.4), 6.33 (1H, s), 7.03 (1H, d, J 8.6), 7.16 (1H, dd, J 9.8, 2.2), 7.34-7.46 (8H, m), 7.60-7.63 (2H, m), 8.10 (1H, s).
실시예 51
1-(2- tert -부틸-5-p- 톨릴 -3H- 이미다졸 -4-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00280
a. 2- tert -부틸-5-p- 톨릴 -1H- 이미다졸 (중간체 51a)
Figure pct00281
DMF(20 mL) 내 2,2-디메틸프로피온아미드 히드로클로라이드(Atlantic, 1.00 g, 7.32 mmol), 2-브로모-4'-메틸아세토페논(Aldrich, 1.56 g, 7.32 mmol) 및 K2CO3(1.52 g, 11.0 mmol)의 적색 현탁액을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 물(25 mL) 내에 현탁시키고, DCM(2x25 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시키고, MeOH(5 mL) 내에 재용해시키고, SCX-2 카트리지(20 g)에 적용하고, MeOH(100 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(60 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 노란색 폼(1.26 g)을 얻었다. DCM 내 1-5% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(770 mg, 49%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.26 min, m/z 215 [MH+].
b. 2- tert -부틸-4- 니트로소 -5-p- 톨릴 -1H- 이미다졸 (중간체 51b)
Figure pct00282
THF(10 mL) 내 중간체 51a(390 mg, 1.82 mmol) 및 이소펜틸 니트라이트(0.294 mL, 2.18 mmol)의 노란색 용액을 50℃에서 8시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜, 어두운 녹색 오일을 얻었다. 시클로헥산 내 0-25% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해, 녹색 고체로서 표제 화합물(154 mg, 35%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.82 min, m/z 244 [MH+].
c. 2- tert -부틸-5-p- 톨릴 -1H- 이미다졸 -4- 일아민 (중간체 51c)
Figure pct00283
EtOH(10 mL) 내 중간체 51b(150 mg, 0.617 mmol) 및 Pd/C(10%, 15 mg)의 현탁액을 실온에서 H2 하에 2시간 동안 교반하였다. 플라스크를 비우고(evacuate), N2로 3회 퍼지(purge)하고, 이어서 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터케이크(filter-cake)를 EtOH(10 mL)로 세정하였다. 결합된 유기물을 진공 하에 농축시켜, 적갈색 검을 얻었다. DCM 내 1-6% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 노란 오렌지색 검으로서 표제 화합물(96.3 mg, 68%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.26 min, m/z 230 [MH+].
d. (2- tert -부틸-5-p- 톨릴 -1H- 이미다졸 -4-일)- 카밤산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스터(중간체 51d)
Figure pct00284
EtOAc(1 mL) 및 NaOH 수용액(1M, 0.49 mL) 내 중간체 51c(45.3 mg, 0.197 mmol)의 용액에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(0.0326 mL, 0.237 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수용상을 EtOAc(2 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 식염수(2 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켜, 오렌지-적색 검을 얻었다. 시클로헥산 내 0-50% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해, 연한 오렌지색 필름으로서 표제 화합물(44.1 mg, 55%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.87 min, m/z 404, 406[MH+].
e. 1-(2- tert -부틸-5-p- 톨릴 -3H- 이미다졸 -4-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 51)
디옥산(2 mL) 내 중간체 51d(65.4 mg, 0.162 mmol), 중간체 3c(55.9 mg, 0.153 mmol) 및 DIPEA(0.042 mL 0.242 mmol)의 오렌지색 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물(5 mL) 내에 현탁시키고, DCM(2x5 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 오렌지 갈색(orange-brown) 검을 얻었다. DCM 내 2-8% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 연한 노란색 고체(50.5 mg)를 얻었다. 추가로, HPLC(C18 XBridge column, H2O 내 25-75% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 고체로서 표제 화합물(33.3 mg, 33%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.35 min, m/z 619 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 3:1 비율의 토토머: 1.30 (6.75H, s), 1.31 (2.25H, s), 1.61 (2H, m), 1.72 (4H, m), 1.83-2.00 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.30 (0.75H, s), 2.32 (2.25H, s), 3.13 (4H, q, J 5.2), 4.87 (1H, m), 5.54 (1H, t, J 4.3), 7.14-7.19 (2.5H, m), 7.21 (1.5H, d, J 8.2), 7.25-7.40 (4H, m), 7.54 (1.5H, d, J 8.3), 7.60-7.71 (3.5H, m), 11.56 (0.75H, s), 11.68 (0.25H, s).
실시예 52
Figure pct00285
1-{5- tert -부틸-2-[3-(4-히드록시-피페리딘-1- 일메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
DCM(7 mL) 내 실시예 29(150 mg, 0.24 mmol) 및 Et3N(98 ㎕, 0.71 mmol)의 용액에, 0℃에서, 메실 클로라이드(28 ㎕, 0.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 세정하고, 건조하고, 진공 하에 농축시켜, 메탄술폰산 3-(3-tert-부틸-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트라이졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레이도}-피라졸-1-일)-벤질 에스터를 얻었다. 이것을 즉시 THF(2.5 ml) 및 DIPEA(83 ㎕, 0.47 mmol) 내에 용해시키고, 이어서 4-히드록시피페리딘(83 ㎕, 0.71 mmol)을 첨가하고, 용액을 환류에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 생성물을 얻었다. 이를 추가로 HPLC(XBridge C18 column, H2O 내 20-98% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(30 mg, 18%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.41 min, m/z 718 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.34-1.40 (2H, m), 1.60-1.75 (7H, m), 1.81-1.96 (3H, m), 2.00-2.15 (4H, m), 2.64-2.69 (2H, m), 3.14 (4H, t, J 5.2), 3.40-3.45 (1H, m), 3.47 (2H, s), 4.51 (1H, d, J 3.9), 4.82 (1H, m), 5.54 (1H, t, J 4.4), 6.33 (1H, s), 7.04 (1H, d, J 8.5), 7.16 (1H, dd, J 9.8, 2.2), 7.26-7.33 (4H, m), 7.35-7.46 (4H, m), 7.60-7.63 (2H, m), 8.10 (1H, s).
실시예 53
Figure pct00286
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에틸설파닐 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥 시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
THF(3 ml) 및 DIPEA(169 ㎕, 0.97 mmol) 내 중간체 3c(107 mg, 0.29 mmol) 및 중간체 53c(151 mg, 0.32 mmol)의 용액을 환류에서 20.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 생성물을 얻었다. 이 잔사를 추가로 HPLC(XBridge C18 column, H2O 내 30-98% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(21 mg, 10%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.42 min, m/z 681 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.60-1.63 (2H, m), 1.69-1.74 (4H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.03 (1H, m), 2.13 (1H, m), 3.09 (2H, t, J 6.8), 3.14 (4H, t, J 5.2), 3.59 (2H, q, J 6.2), 4.80 (1H, m), 4.95 (1H, t, J 5.6), 5.54 (1H, t, J 4.3), 6.33 (1H, s), 7.07 (1H, d, J 8.6), 7.16 (1H, dd, J 9.8, 2.1), 7.35-7.47 (8H, m), 7.60-7.64 (2H, m), 8.14 (1H, s).
실시예 54
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00287
a. [1-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-피페리딘-4-일]-메탄올(중간체 54a)
Figure pct00288
NMP(10 ml) 내 중간체 24b(593 mg, 3.45 mmol) 및 4-피페리딘메탄올(1.59 g, 13.8 mmol)의 용액을 마이크로파 내에, 170℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 메탄올로 세정하고, 이어서 MeOH 내 0.4-2M NH3로 염기성 성분을 용리하는 SCX-2 카트리지(70 g)에 적용하였다. 분획을 포함하는 생성물을 결합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 내 0-15% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 검으로서 표제 화합물(481 mg, 56%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.12 min, m/z 251 [MH+]
b. 6- 플루오로 -3-(4- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(중간체 54b)
Figure pct00289
DCM(5 mL) 내 중간체 54a(470 mg, 1.88 mmol) 및 Et3N(390 ㎕, 2.82 mmol)의 용액에, 트리이소프로필실릴트리플루오로메탄 술포네이트(607 ㎕, 2.26 mmol)를 첨가하고, 실온에서 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 용액으로 세정하고, 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 시클로헥산 내 0-100% EtOAc, 이어서 EtOAc 내 10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(565 mg, 74%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.21 min, m/z 407 [MH+].
c. (1S,4R)-4-[3-(4- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 54c)
Figure pct00290
DMF(3 mL) 내 중간체 A(223 mg, 1.37 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60% 분산, 168 mg, 4.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. DMF(3 mL) 내 중간체 54b(555 mg, 1.37 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1.75시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(5x20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-14% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 검으로서 표제 화합물(344 mg, 46%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.29 min, m/z 550 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4- 트리이소 프로필실라닐옥시메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 54d)
Figure pct00291
1,4-디옥산(3 mL) 및 DIPEA(87 ㎕, 0.50 mmol) 내 중간체 54c(171 mg, 0.311 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 132 mg, 0.327 mmol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안, 이어서 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-8% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 연한 갈색 고체로서 표제 화합물(215 mg, 86%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.70 min, m/z 805.4 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4- 히드록시메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히 드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 54)
THF(5 mL) 내 중간체 54d(210 mg, 0.261 mmol) 및 TBAF(THF 내 1M, 0.31 mL, 0.31 mmol)의 용액을 실온에서 1.25시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(3x15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-16% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 동결 건조 후, 오프화이트색 분말로서 표제 화합물(134 mg, 79%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.24 min, m/z 649.2 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.38-2.16 (9H, m), 2.36 (3H, s), 2.85-2.97 (2H, m), 3.28-3.49 (4H, m), 4.52 (1H, t, J 5.2), 4.78-4.85 (1H, m), 5.55 (1H, t, J 4.3), 6.32 (1H, s), 7.07 (1H, d, J 8.6), 7.15 (1H, dd, J 9.7, 2.1), 7.25-7.41 (8H, m), 7.60 (1H, d, J 9.7), 7.64 (1H, d, J 1.6), 8.04 (1H, s).
실시예 55
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4S)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00292
a. (1S,4S)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 55a)
Figure pct00293
중간체 B(74.0 mg, 454 μmol)를, 실온에서 DMF(2.5 mL) 내 NaH(오일 내 60%, 27.2 mg, 681 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서 중간체 3b(100 mg, 454 μmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃까지 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 sat. aq. NH4Cl 용액으로 켄치하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0 내지 10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 오렌지색 잔사로서 표제 화합물(122 mg, 74%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.13 min, m/z 364 [MH+].
c. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4S)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 55)
중간체 55a(120 mg, 0.33 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 147 mg, 0.36 mmol), DIPEA(86.0 ㎕, 0.50 mmol) 및 1,4-디옥산(2.5 mL)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 노란색 폼을 얻었다. 이를 동결건조하여, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(28 mg, 20%)을 얻었다. LCMS (방법 5) Rt 4.76 min, m/z 619 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.26 (9H, s), 1.61 (2H, m), 1.72 (5H, m), 2.02-2.17 (3H, m), 2.35 (3H, s), 3.13 (4H, m), 4.90 (1H, m), 5.58 (1H, m), 6.31 (1H, s), 6.99 (1H, d, J 7.8), 7.19 (1H, dd, J 9.7, 2.2), 7.26-7.43 (8H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.98 (1H, s).
실시예 56
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(3- 히드록시메틸 -4-메틸-피페라진-1- 일메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00294
a. (3- 히드록시메틸 -4- 메틸 -피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스터(중간체 56a)
Figure pct00295
(1-메틸-2-피페라지닐)메탄올 디히드로클로라이드(500 mg, 2.46 mmol), 에틸 브로모아세테이트(410 mg, 2.46 mmol), K2CO3(1.02 g, 7.38 mmol) 및 MeCN(15 mL)의 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 무색 오일로서 단리하고(525 mg, 98%), 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t, J 7.0), 2.35 (3H, s), 2.35-2.59 (4H, m), 2.76-2.90 (3H, m), 3.19 (2H, m), 3.44 (1H, dd, J 11.3, 2.0), 3.87 (1H, dd, J 11.3, 4.0), 4.15 (2H, q, J 7.1).
b. 소듐 (4- 메틸 -3- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 -피페라진-1-일)-아세테이트(중간체 56b)
Figure pct00296
중간체 56a(520 mg, 2.40 mmol), Et3N(485 mg, 4.80 mmol) 및 DCM(15 mL)의 혼합물에, 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트(774 ㎕, 2.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물, sat. aq. NaHCO3 용액 및 식염수로 세정하고, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 연한 노란색 오일로서 단리시키고(882 mg, quant.), 추가의 정제 없이 사용하였다.
조물질(crude)의 실릴-보호된 생성물(440 mg, 1.18 mmol), NaOH(47.0 mg, 1.18 mmol), 물(10 mL) 및 THF(10 mL)의 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 분홍색 고체로서 표제 화합물(393 mg, 91%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.81 min, m/z 345 [M-Na+2H+].
c. (4- 메틸 -3- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 -피페라진-1-일)-아세트산 N'-(5-플루오로-피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 56c)
Figure pct00297
DCM(15 mL) 내 중간체 56b(390 mg, 1.06 mmol), (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(135 mg, 1.06 mmol) 및 HOBt.H2O(14.4 mg, 106 μmol)의 혼합물에, EDC(245 mg, 1.27 mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, sat. aq. NaHCO3 용액 및 식염수로 세정하고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 잔사로서 표제 화합물(412 mg, 86%)을 얻었다. LCMS (방법 3) Rt 3.00 min, m/z 454 [MH+].
d. 6- 플루오로 -3-(4- 메틸 -3- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 56d)
Figure pct00298
헥사클로로에탄(426 mg, 1.80 mmol)을, 실온에서 THF(15 mL) 내 중간체 56a(410 mg, 0.90 mmol), Ph3P(472 mg, 1.80 mmol) 및 Et3N(500 ㎕, 3.60 mmol)의 교반 혼합물에 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를, EtOAc 내 0-25% MeOH를 사용하는, FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(237 mg, 60%)을 얻었다. LCMS (방법 3) Rt 2.95 min, m/z 436 [MH+].
e. (1S,4R)-4-[3-(4- 메틸 -3- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 -피페라진-1-일메틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 - 나프탈 렌-1-일아민(중간체 56e)
Figure pct00299
중간체 A(115.4 mg, 0.71 mmol)를, 실온에서, DMF(4 mL) 내 NaH(미네랄 오일 내 60%, 87.2 mg, 2.18 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 중간체 56d(237 mg, 0.54 mmol)를 이어서 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 sat. aq. NH4Cl 용액으로 켄치하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 sat. aq. NaHCO3 용액 및 식염수로 세정하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 SCX-2 카트리지에 로딩하고, MeOH로 세정하고, 이어서 생성물을 MeOH 내 1M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 갈색 잔사로서 표제 화합물(91 mg, 29%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.08 min, m/z 579 [MH+].
f. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4- 메틸 -3- 트 리이소프로필실라닐옥시메틸-피페라진-1- 일메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 56f)
Figure pct00300
중간체 56e(87.0 mg, 0.15 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 66.8 mg, 0.17 mmol), DIPEA(39.2 ㎕, 0.23 mmol) 및 1,4-디옥산(2.5 mL)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 노란색 폼으로서 표제 화합물(64 mg, 51%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.63 min, m/z 834 [M+].
g. 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(3-히드록시메틸-4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 56)
THF(3 mL) 내 중간체 56f(60.0 mg, 72.0 μmol) 및 TBAF(THF 내 1M, 144 ㎕, 144 μmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 식염수로 세정하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-20% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(24.9 mg, 51%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.54 min, m/z 678 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.82-2.01 (4H, m), 2.01-2.25 (7H, m), 2.53-2.88 (3H, m), 3.21 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.96-4.11 (2H, m), 4.37 (1H, dt, J 12.5, 5.4), 4.84 (1H, m), 5.47 (1H, m), 6.32 (1H, s), 7.10 (1H, d, J 8.4), 7.22-7.44 (9H, m), 7.72 (1H, d, J 10.3), 8.02 (1H, s), 8.30 (1H, m).
실시예 57
1-[5- tert -부틸-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00301
a. 3-(4- 알릴옥시 -피페리딘-1-일)-6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 57a)
Figure pct00302
0℃에서 아르곤 하에, 건조 DMF 내 중간체 24c(510 mg, 2.16 mmol)의 불투명한 연한 노란색 용액에, NaH(오일 내 60% 분산, 216 mg, 5.40 mmol)를 첨가하고(CARE: 가스 발생), 생성된 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 알릴 브로마이드(0.467 mL, 5.40 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 아르곤 하에 1시간 동안, 그리고 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물(25 mL)를 냉각된 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 EtOAc(3x25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 식염수(25 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 어두운 갈색 오일을 얻었다. EtOAc 내 0-8% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 갈색 오일로서 표제 화합물(171 mg, 29%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.81 min, m/z 277 [MH+].
b. (1S,4R)-4-[3-(4- 알릴옥시 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 57b)
Figure pct00303
실온에서 아르곤 하에, 건조 DMF(5 mL) 내 중간체 A(108 mg, 0.661 mmol) 및 NaH(오일 내 60% 분산, 72.1 mg, 180 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 교반하였다(CARE: 가스 발생). 건조 DMF(3 mL) 내 중간체 57a(166 mg, 0.601 mmol)의 용액을 첨가하고, 어두운 갈색 용액을 60℃에서 90분 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를, MeOH(5 mL) 및 AcOH(0.171 mL, 3.00 mmol) 내에 재용해시켰다. 용액을 SCX-2 카트리지(10 g)에 적용하고, MeOH(100 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(75 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 어두운 갈색 고체를 얻었다. DCM 내 2-8% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 어두운 갈색 오일로서 표제 화합물(204 mg, 81%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.34 min, m/z 420 [MH+].
c. 1-{(1S,4R)-4-[3-(4- 알릴옥시 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-3-[5- tert -부틸-2-(4- 히드 록시메틸- 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]- 우레아 (중간체 57c)
Figure pct00304
디옥산(3 mL) 내 중간체 33a(99.6 mg, 0.237 mmol), 중간체 57b(90.3 mg, 0.215 mmol) 및 DIPEA(0.047 mL 0.269 mmol)의 황갈색 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 이어서 잔사를 물(5 mL) 내에 현탁시키고, DCM(2x5 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 2-8% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(96.4 mg, 65%)를 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.54 min, m/z 691 [MH+].
d. 1-[5- tert -부틸-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 57)
아르곤을, 실온에서 아르곤 하에 30분 동안, DCM(5 mL) 내 중간체 57c(93.0 mg, 0.135 mmol) 및 1,3-디메틸 바르비투르산(63.0 mg, 0.404 mmol)의 용액에 버블링하고, 이어서 Pd(PPh3)4(15.6 mg, 0.0135 mmol)를 첨가하고, 오렌지색 용액을 실온에서 1시간 동안, 이어서 환류에서 17시간 동안 교반하였다. 현탁액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 DCE(10 mL) 내에 재용해시키고, Ar을 혼합물에 30분 동안 버블링하였다. Pd(PPh3)4(15.6 mg, 0.0135 mmol)를 첨가하고, 불투명한 오렌지-적색 용액을 75℃에서 Ar 하에 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 ~3 mL 부피까지 농축시키고, 이어서 SCX-2 카트리지(5 g)에 적용하고, MeOH(25 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(20 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 오렌지색 고체를 얻었다. DCM 내 5-15% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 연한 오렌지색 고체(46.0 mg)를 얻었다. 추가로 HPLC(XBridge C18 column, H2O 내 20-80% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(27.1 mg, 31%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.59 min, m/z 651 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.23 (9H, s), 1.56-1.67 (2H, m), 1.76-1.92 (4H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.91-2.97 (2H, m), 3.31-3.35 (2H, m), 3.64-3.71 (1H, m), 4.51 (2H, d, J 4.2), 4.70 (1H, d, J 3.9), 4.77 (1H, m), 5.25 (1H, t, J 5.3), 5.50 (1H, t, J 4.4), 6.29 (1H, s), 7.05 (1H, d, J 8.5), 7.10 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.21-7.25 (2H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.39 (2H, d, J 9.1), 7.40 (2H, d, J 9.1), 7.56 (1H, dd, J 9.9, 0.8), 7.61 (1H, dd, J 2.1, 0.9), 8.04 (1H, s).
실시예 58
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-이소프로필- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드 로-나프탈렌-1-일}- 우레아 , 부분적 포르메이트 염
Figure pct00305
a. (S)-1-이소프로필- 피롤리딘 -2- 카복실산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히 드라지드(중간체 58a)
Figure pct00306
DMF(15.0 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(200 mg, 1.57 mmol)의 용액에, (S)-1-이소프로필-피롤리딘-2-카복실산(Chem. Commun. 2006, 14, 1482; 247 mg, 1.57 mmol), EDC(332 mg, 1.73 mmol) 및 HOBt.H2O(20.0 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(346 mg, 83%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 0.37 min, m/z 267.1 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-((S)-1-이소프로필- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(중간체 58b)
Figure pct00307
0℃에서 THF(10.0 mL) 내 중간체 58a(346 mg, 1.30 mmol), Ph3P(681 mg, 2.60 mmol) 및 Et3N(723 ㎕, 5.20 mmol)의 용액에, 헥사클로로에탄(616 mg, 2.60 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH 내에 용해시키고, SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(220 mg, 68%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.32 min, m/z 249.1 [MH+].
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-1-이소프로필- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일아민(중간체 58c)
Figure pct00308
DMF(2.00 mL) 내 NaH(미네랄 오일 내 60%, 142 mg, 3.56 mmol)의 현탁액에, (1R,4S)-4-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-올 중간체 A(145 mg, 0.88 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. DMF(2.00 mL) 내 중간체 58b(220 mg, 0.88 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 메탄올의 적가에 의해 켄치하고, 메탄올로 희석시키고, SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 2-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(145 mg, 44%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.29 min, m/z 392.2 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-이소프로필- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 58)
1,4-디옥산(3.00 mL) 내 중간체 58c(140 mg, 0.37 mmol)의 용액에, DIPEA(130 ㎕, 0.75 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 151 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 밤새 가열하고, 이어서 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-5% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 10-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(60 mg, 25%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.84 min, m/z 647.3 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 0.99 (6H, d, J 6.5), 1.29 (9H, s), 1.90-2.06 (5H, m), 2.11 (1H, m), 2.22-2.36 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.73-2.84 (2H, m), 3.25 (1H, m), 4.59 (1H, t, J 7.3), 4.90 (1H, dd, J 9.1, 5.7), 5.29 (1H, t, J 4.1), 6.33 (1H, s), 7.20-7.36 (9H, m), 7.65 (1H, d, J 10.0), 8.25 (0.5H, br s), 8.42 (1H, d, J 1.8).
실시예 59
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-[3-디메틸아미노-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00309
a. 2-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-N,N- 디메틸히드라진 카복스아미드 (중간체 59a)
Figure pct00310
DCM(20 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(500 mg, 3.93 mmol), 디메틸카밤일 클로라이드(505 mg, 4.72 mmol) 및 DIPEA(1.01 g, 7.86 mmol)의 용액을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(25 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하고 이어서 디에틸 에테르와 함께 분쇄(trituration)하여 표제 화합물(600 mg, 77%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.99 (6H, s), 6.46 (2H, m), 6.75 (1H, dd, J 9.1, 3.5), 7.22-7.32 (1H, m), 8.03 (1H, d, J 2.7).
b. (6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-디메틸-아민(중간체 59b)
Figure pct00311
THF(40 mL) 내 중간체 59a(590 mg, 2.98 mmol), Ph3P(1.56 g, 5.96 mmol) 및 Et3N(1.20 g, 11.9 mmol)의 용액에, 헥사클로로에탄(1.41 g, 5.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 9시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 물, 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 이어서, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 정제하고, 이어서 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여, 표제 화합물(78 mg, 14%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.24 min, m/z 181 [MH+].
c. [6-((1R,4S)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3-일)-디메틸-아민(중간체 59c)
Figure pct00312
DMF(2 mL) 내 중간체 A(75 mg, 0.458 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60%, 50 mg, 1.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 중간체 59b(75 mg, 0.416 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(10 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 노란색 검으로서 표제 화합물(82 mg, 61%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 1.49 min, m/z 324 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-[3-디메틸아미노-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 59)
DMF(2 mL) 내 중간체 59c(80 mg, 0.25 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 150 mg, 0.370 mmol) 및 DIPEA(129 mg, 1.00 mmol)의 용액을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(10 g)에 적용시키고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜 잔사를 얻었다. DCM 내 0-5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물(75 mg, 52%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.39 min, m/z 579.1 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 1.29 (9H, s), 1.83-2.17 (3H, m), 2.17-3.00 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.92 (6H, s), 4.88 (1H, dd, J 8.5, 5.4), 5.41 (1H, t, J 3.0), 6.33 (1H, s), 7.14-7.36 (9H, m), 7.50 (1H, d, J 9.7), 7.70 (1H, d, J 1.4).
실시예 60
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00313
a. 6- 플루오로 -3-((R)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 60a)
Figure pct00314
DCM(20 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(889 mg, 7.00 mmol), N-메틸-D-프롤린 히드로클로라이드(1.274 g, 7.7 mmol) 및 HOBt.H2O(95 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 EDC(1.494 g, 7.8 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 이어서 sat. aq. NaHCO3 용액으로 희석시키고, NaCl을 첨가하고, 혼합물을 DCM(8x20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 연한 오렌지색 고체로서 (R)-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 N'-(5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라지드(1.09 g)를 얻었다.
이를 THF(20 mL) 내에 용해시키고, 이어서 Ph3P(2.40 g, 9.16 mmol), Et3N(2.6 mL, 18.3 mmol) 및 헥사클로로에탄(2.17 g, 9.16 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 필터-케이크를 디에틸 에테르로 세정하고, 결합된 유기물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, 메탄올로 세정하고, 이어서 메탄올 내 0.2-2M 암모니아로 염기성 성분을 용리하는 SCX-2 카트리지(50 g) 상에 정제하였다. 분획을 포함하는 생성물을 결합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 시클로헥산 내 0-100% EtOAc, 이어서 EtOAc 내 8-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 적색 오일로서 표제 화합물(876 mg, 57%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.55 min, m/z 221 [MH+].
b. (1S,4R)-4-[3-((R)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 60b)
Figure pct00315
DMF(4 mL) 내 중간체 A(245 mg, 1.50 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60% 분산, 180 mg, 4.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(5 mL) 내 중간체 60a(330 mg, 1.50 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 물로 희석시키고, DCM(5x20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. DCM 내 0-15% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 동결 건조 후, 갈색 고체로서 표제 화합물(408 mg, 74%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.44 min, m/z 364 [MH+].
c. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1- 메틸 -피롤리딘-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 60)
1,4-디옥산(4 mL) 및 DIPEA(91 ㎕, 0.52 mmol) 내 중간체 60b(123 mg, 0.339 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 140 mg, 0.346 mmol)의 용액을 93℃에서 3.25시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-20% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 불순물이 섞인 생성물을 얻었다. 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 25-70% MeCN, 0.1% 포름산)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(118 mg, 56%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.67 min, m/z 619.2 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.80-2.27 (11H, m), 2.31-2.40 (4H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.98 (1H, t, J 8.2), 4.78-4.86 (1H, m), 5.42 (1H, t, J 4.3), 6.32 (1H, s), 7.09 (1H, d, J 8.5), 7.26-7.42 (9H, m), 7.75 (1H, dd, J 9.7, 1.0), 8.03 (1H, s), 8.28 (1H, d, J 1.0).
실시예 61
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-에틸- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나 프 탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00316
a. (S)-1-에틸- 피롤리딘 -2- 카복실산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 61a)
Figure pct00317
DMF(10.0 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(178 mg, 1.39 mmol)의 용액에, (S)-1-에틸-피롤리딘-2-카복실산(200 mg, 1.39 mmol), EDC(293 mg, 1.53 mmol) 및 HOBt.H2O(18.0 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(190 mg, 54%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.29 min, m/z 253.1 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-((S)-1-에틸- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 61b)
Figure pct00318
THF(60.0 mL) 내 중간체 61a(190 mg, 0.75 mmol), Ph3P(395 mg, 1.51 mmol) 및 Et3N(419 ㎕, 3.01 mmol)의 용액에, 헥사클로로에탄(357 mg, 1.51 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH 내에 용해시키고, SCX-2 카트리지에 로딩하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(157 mg, 89%)을 얻었다. LCMS (방법 2): Rt 0.28 min, m/z 235.2 [MH+].
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-1-에틸- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 61c)
Figure pct00319
DMF(2.00 mL) 내 NaH(미네랄 오일 내 60%, 107 mg, 2.68 mmol)의 현탁액에, 중간체 A(110 mg, 0.67 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 중간체 61b(150 mg, 0.67 mmol)를 DMF(2.00 mL) 내에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 메탄올의 적가에 의해 켄치하고, 메탄올로 희석시키고, SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 2-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(72.0 mg, 28%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.29 min, m/z 378.2 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-우레아( 실시예 61)
1,4-디옥산(2.00 mL) 내 중간체 61c(72.0 mg, 0.19 mmol)의 용액에, DIPEA(66 ㎕, 0.38 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 77.0 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 60℃까지 가열하고, 이어서 냉각시키고 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-7.5% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 20-70% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(37 mg, 31%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.73 min, m/z 633.2 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 0.94 (3H, t, J 7.2), 1.30 (9H, s), 1.89-2.16 (6H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.49 (1H, m), 3.32 (1H, m), 4.11 (1H, t, J 8.0), 4.90 (1H, dd, J 9.0, 5.6), 5.28 (1H, t, J 4.1), 6.33 (1H, s), 7.19-7.36 (9H, m), 7.65 (1H, dd, J 10.0, 0.7), 8.37 (1H, d, J 1.9).
실시예 62
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 -피페리딘-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00320
a. (S)-1- 메틸 -피페리딘-2- 카복실산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 62a)
Figure pct00321
DMF(20.0 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(250 mg, 1.96 mmol)의 용액에, (S)-1-메틸-피페리딘-2-카복실산(281 mg, 1.96 mmol), EDC(416 mg, 2.16 mmol) 및 HOBt.H2O(25.0 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH 내에 넣고, SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(331 mg, 67%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 0.35 min, m/z 253.2 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-((S)-1- 메틸 -피페리딘-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 62b)
Figure pct00322
THF(13.0 mL) 내 중간체 62a(331 mg, 1.31 mmol), Ph3P(688 mg, 2.63 mmol) 및 Et3N(731 ㎕, 5.25 mmol)의 용액에, 헥사클로로에탄(622 mg, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH 내에 넣고, SCX-2 카트리지에 로딩하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(250 mg, 81%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.31 min, m/z 235.1 [MH+].
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 -피페리딘-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 62c)
Figure pct00323
DMF(4.00 mL) 내 NaH(미네랄 오일 내 60%, 171 mg, 4.27 mmol)의 현탁액에, 중간체 A(175 mg, 1.07 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 중간체 62b(250 mg, 1.07 mmol)를 DMF(2.00 mL) 내에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 메탄올의 적가에 의해 켄치하고, 메탄올로 희석시키고, SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세정하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 생성된 잔사를 DCM 내 2-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(287 mg, 71%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 1.64, m/z 378.2 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 -피페리딘-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-우레아( 실시예 62)
1,4-디옥산(4.00 mL) 내 중간체 62c(140 mg, 0.37 mmol)의 용액에, DIPEA(129 ㎕, 0.74 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 150 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 60℃까지 가열하고, 이어서 냉각시키고 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-7.5% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 10-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(73 mg, 31%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.75 min, m/z 633.2 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.45 (1H, m), 1.60-1.83 (3H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 1.93-2.07 (5H, m), 2.11 (1H, m), 2.20-2.33 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.05 (1H, dt, J 11.8, 2.8), 3.79 (1H, dd, J 10.9, 2.8), 4.91 (1H, dd, J 9.0, 5.7), 5.32 (1H, t, J 4.0), 6.33 (1H, s), 7.19-7.36 (9H, m), 7.64 (1H, d, J 10.0), 8.43 (1H, d, J 1.7).
실시예 63
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00324
a. (S)-1-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-피페리딘-3-올(중간체 63a)
Figure pct00325
DMA(8 mL) 내 중간체 24b(394 mg, 2.30 mmol), (S)-3-히드록시피페리딘 히드로클로라이드(1.00 g, 7.27 mmol) 및 DIPEA(1.27 mL, 7.30 mmol)의 혼합물을 마이크로파 내에 170-180℃에서 9.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 메탄올로 세정하고 이어서 메탄올 내 0.4-2M 암모니아로 염기성 성분을 용리하는 SCX-2 카트리지(70 g)에 적용하였다. 분획을 포함하는 생성물을 결합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-20% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 갈색 고체로서 표제 화합물(204 mg, 38%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.02 min, m/z 237 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-((S)-3- 트리이소프로필실라닐옥시 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트 리아졸로[4,3-a]피리딘(중간체 63b)
Figure pct00326
DCM(5 mL) 내 중간체 63a(204 mg, 0.864 mmol) 및 Et3N(180 ㎕, 1.3 mmol)의 용액에, 트리이소프로필실릴트리플루오로메탄 술포네이트(279 ㎕, 1.04 mmol)를 첨가하고, 실온에서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 용액으로 세정하고, 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 시클로헥산 내 0-100% EtOAc, 이어서 EtOAc 내 10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 갈색 검으로서 표제 화합물(290 mg, 86%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.99 min, m/z 393 [MH+].
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-3- 트리이소프로필실라닐옥시 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일아민(중간체 63c)
Figure pct00327
DMF(3 mL) 내 중간체 A(116 mg, 0.714 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60% 분산, 44 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. DMF(3 mL) 내 중간체 63b(280 mg, 0.714 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 25분 동안, 그리고 20분에 걸쳐 150℃까지 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(4x20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-12% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 2회 정제하여, 어두운 갈색 검으로서 표제 화합물(141 mg, 37%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.12 min, m/z 536 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3- 트리이 소프로필실라닐옥시메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 63d)
Figure pct00328
1,4-디옥산(3 mL) 및 DIPEA(70 ㎕, 0.4 mmol) 내 중간체 63c(140 mg, 0.261 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 106 mg, 0.261 mmol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 갈색 검으로서 표제 화합물(124 mg, 60%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.43 min, m/z 791 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히 드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 63)
THF(4 mL) 내 중간체 63d(123 mg, 0.156 mmol) 및 TBAF(THF 내 1M, 195 μL, 0.195 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(4x15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-12% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 동결 건조 후, 백색 분말로서 표제 화합물(82 mg, 83%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.27 min, m/z 635.2 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.38-1.47 (1H, m), 1.62-1.74 (1H, m), 1.79-1.98 (4H, m), 1.99-2.16 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.78-2.86 (1H, m), 2.89-2.98 (1H, m), 3.20-3.36 (2H, m, under water signal), 3.77-3.86 (1H, m), 4.77-4.86 (1H, m), 4.90 (1H, d, J 5.2), 5.53 (1H, t, J 4.3), 6.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 8.7), 7.16 (1H, dd, J 10.1, 2.1), 7.26-7.41 (8H, m), 7.61 (1H, d, J 10.0), 7.69 (1H, d, J 1.4), 8.03 (1H, s).
실시예 64
Figure pct00329
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
표제 화합물을, (R)-3-히드록시피페리딘 히드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 63에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 4.27 min, m/z 635.2 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.36-1.47 (1H, m), 1.65-1.76 (1H, m), 1.77-1.98 (4H, m), 1.99-2.17 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.78-2.85 (1H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.20-3.37 (2H, m, under water signal), 3.75-3.84 (1H, m), 4.78-4.85 (1H, m), 4.90 (1H, d, J 5.0), 5.51 (1H, t, J 4.3), 6.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 8.4), 7.17 (1H, dd, J 10.0, 2.2), 7.26-7.41 (8H, m), 7.61 (1H, d, J 10.0), 7.69 (1H, d, J 1.4), 8.03 (1H, s).
실시예 65
1-[5- tert -부틸-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피페리딘-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 , 부분적 포르메이트 염
Figure pct00330
1,4-디옥산(3.00 mL) 내 중간체 62c(117 mg, 0.31 mmol)의 용액에, DIPEA(108 ㎕, 0.62 mmol) 및 중간체 33a(130 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 밤새 가열하고, 이어서 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 10-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(80 mg, 39%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.31 min, m/z 649.3 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.31 (9H, s), 1.49 (1H, m), 1.60-2.05 (7H, m), 2.05 (3H, s), 2.10 (1H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 3.09 (1H, m), 3.87 (1H, dd, J 10.9, 2.4), 4.65 (2H, s), 4.91 (1H, m), 5.33 (1H, t, J 4.0), 6.34 (1H, s), 7.19-7.33 (5H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 7.65 (1H, d, J 9.6), 8.26 (0.5H, br s), 8.43 (1H, d, J 1.7).
실시예 66
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-히드록시에틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00331
a. [1-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-피페리딘-4-일]-에탄올(중간체 66a)
Figure pct00332
DMA(10 mL) 내 중간체 24b(542 mg, 3.17 mmol) 및 4-피페리딘-에탄올(1.54 g, 11.9 mmol)의 혼합물을 마이크로파 내에 170℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을, 메탄올로 세정하고 이어서 메탄올 내 0.4-2M 암모니아로 염기성 성분을 용리하는 SCX-2 카트리지(50 g)에 적용하였다. 분획을 포함하는 생성물을 결합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-20% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 갈색 고체로서 표제 화합물(324 mg, 41%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.28 min, m/z 265 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-(4- 트리이소프로필실라닐옥시에틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(중간체 66b)
Figure pct00333
DCM(10 mL) 내 중간체 66a(319 mg, 1.21 mmol) 및 Et3N(252 ㎕, 1.82 mmol)의 용액에, 트리이소프로필실릴트리플루오로메탄술포네이트(319 ㎕, 1.45 mmol)를 첨가하고, 실온에서 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 용액으로 세정하고, 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 오렌지색 고체로서 표제 화합물(465 mg, 92%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.35 min, m/z 421 [MH+].
c. (1S,4R)-4-[3-(4- 트리이소프로필실라닐옥시에틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일아민(중간체 66c)
Figure pct00334
DMF(3 mL) 내 중간체 A(122 mg, 0.75 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60% 분산, 60 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하였다. DMF(2.5 mL) 내 중간체 66b(315 mg, 0.75 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(5x25 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-14% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 어두운 갈색 검으로서 표제 화합물(180 mg, 42%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.35 min, m/z 564 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4- 트리이소프로필실라닐옥시에틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4-테 트 라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 66d)
Figure pct00335
1,4-디옥산(3 mL) 및 DIPEA(83 ㎕, 0.474 mmol) 내 중간체 66c(178 mg, 0.316 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 128 mg, 0.316 mmol)의 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 폼으로서 표제 화합물(208 mg, 81%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.96 min, m/z 819 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4- 히드록시에틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히 드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 66)
THF(4 mL) 내 중간체 66d(207 mg, 0.253 mmol) 및 TBAF(THF 내 1M, 0.303 mL, 0.303 mmol)의 용액을 실온에서 2.25시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(4x15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-15% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 생성물을 얻었다. 이를 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 30-98% MeCN, 0.1% 포름산)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 오프화이트색 분말로서 표제 화합물(114 mg, 68%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.29 min, m/z 663.3 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.38-1.51 (4H, m), 1.57-1.68 (1H, m), 1.72-1.97 (4H, m), 1.99-2.16 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.85-2.95 (2H, m), 3.30-3.52 (4H, m, under water signal), 4.38 (1H, s), 4.77-4.85 (1H, m), 5.55 (1H, t, J 4.3), 6.32 (1H, s), 7.09 (1H, d, J 8.6), 7.16 (1H, dd, J 9.9, 2.2), 7.26-7.40 (8H, m), 7.61 (1H, d, J 9.9), 7.65 (1H, d, J 1.4), 8.06 (1H, s).
실시예 67
1-[(1S,4R)-4-(3- 아제판 -1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]-3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H-피라졸-3-일)- 우레아
Figure pct00336
a. 6- 플루오로 -3- 아제판 -1-일-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피리딘(중간체 67a)
Figure pct00337
DMA(10 mL) 내 중간체 24b(451 mg, 2.50 mmol) 및 아제판(990 mg, 10.0 mmol)의 용액을 마이크로파 내에 175-180℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-20% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 불순물이 섞인 생성물을 얻었다. 추가로 DCM 내 0-12% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 불순물이 섞인 생성물을 얻었다. 추가로 EtOAc 내 0-6% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 녹색 검으로서 표제 화합물(260 mg, 44%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.76 min, m/z 235 [MH+].
b. (1S,4R)-4-(3- 아제판 -1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4-테 트 라히드로-나프탈렌-1- 일아민 (중간체 67b)
Figure pct00338
DMF(3 mL) 내 중간체 A(137 mg, 0.84 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60% 분산, 68 mg, 1.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하였다. DMF(3 mL) 내 중간체 67a(197 mg, 0.84 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1.25시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(5x20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-14% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 어두운 갈색 검으로서 표제 화합물(175 mg, 55%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.22 min, m/z 378 [MH+].
c. 1-[(1S,4R)-4-(3- 아제판 -1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]-3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H-피라졸-3-일)- 우레아 ( 실시예 67)
1,4-디옥산(3 mL) 및 DIPEA(122 ㎕, 0.700 mmol) 내 중간체 67b(173 mg, 0.458 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 186 mg, 0.458 mmol)의 용액을 95℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-14% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 추가로 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 불순물이 섞인 생성물을 얻었다. 이를 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 30-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여 불순물이 섞인 생성물을 얻었다. 추가로 HPLC(XBridge column, H2O 내 35-98% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 오프화이트색 분말을(50 mg)을 얻었다. 이 물질을 추가로 MDAP(방법 7)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(28 mg, 10%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.77 min, m/z 633.2 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.64-1.71 (4H, m), 1.74-1.97 (6H, m), 1.99-2.18 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.38-3.43 (4H, m, under water signal), 4.77-4.85 (1H, m), 5.47 (1H, t, J 4.3), 6.32 (1H, s), 7.07-7.14 (2H, m), 7.25-7.40 (8H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 8.06 (1H, s).
실시예 68
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00339
a. 6- 플루오로 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피리딘(중간체 68a)
Figure pct00340
DMA(10 mL) 내 중간체 24b(451 mg, 2.50 mmol) 및 N-메틸-피페라진(1.11 mL, 10.0 mmol)의 용액을 마이크로파 내에 170℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-20% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 오렌지색 검으로서 표제 화합물(190 mg, 32%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.43 min, m/z 236 [MH+].
b. (1S,4R)-4-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일 옥 시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 68b)
Figure pct00341
DMF(3 mL) 내 중간체 A(125 mg, 0.766 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60% 분산, 62 mg, 1.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(3 mL) 내 중간체 68a(180 mg, 0.766 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1.75시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(5x25 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-20% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 갈색 검으로서 표제 화합물(225 mg, 78%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.44 min, m/z 379 [MH+].
c. 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 68)
1,4-디옥산(3 mL) 및 DIPEA(146 ㎕, 0.840 mmol) 내 중간체 68b(215 mg, 0.560 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 226 mg, 0.560 mmol)의 용액을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, DCM 내 10% MeOH, 이어서 DCM 내 0-14% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 불순물이 섞인 생성물을 얻었다. 추가로 HPLC(XBridge C18 column, H2O 내 35-95% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(205 mg, 58%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.58 min, m/z 634.2 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.79-1.98 (2H, m), 1.99-2.15 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.52-2.57 (4H, m), 3.15-3.24 (4H, m), 4.78-4.85 (1H, m), 5.56 (1H, t, J 4.4), 6.33 (1H, s), 7.07 (1H, d, J 8.6), 7.15 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.26-7.40 (8H, m), 7.62 (1H, d, J 9.9), 7.68 (1H, d, J 1.8), 8.04 (1H, s).
실시예 69
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00342
a. 6- 플루오로 -3-(4- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1-일)-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피리딘(중간체 69a)
Figure pct00343
DMA(10 mL) 내 중간체 24b(451 mg, 2.50 mmol) 및 1-메틸-[1,4]디아제판(1.14 g, 10.0 mmol)의 용액을 마이크로파 내에 175℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-20% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 표제 화합물(480 mg, 77%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.44 min, m/z 250 [MH+].
b. (1S,4R)-4-[3-(4- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 69b)
Figure pct00344
DMF(3 mL) 내 중간체 A(183 mg, 1.12 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60% 분산, 149 mg, 2.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(3 mL) 내 중간체 69a(400 mg, 1.12 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(3x20 mL) 및 DCM-MeOH(4:1, 2x25 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-25% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 어두운 갈색 검으로서 표제 화합물(179 mg, 41%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.44 min, m/z 393 [MH+].
c. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-메틸-[1,4] 디아제판 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 69)
1,4-디옥산(3 mL) 및 DIPEA(113 ㎕, 0.65 mmol) 내 중간체 69b(170 mg, 0.43 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 174 mg, 0.43 mmol)의 용액을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, DCM 내 10% MeOH, 이어서 DCM 내 0-15% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 불순물이 섞인 생성물을 얻었다. 추가로 HPLC(XBridge C18 column, H2O 내 35-95% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(186 mg, 67%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.57 min, m/z 648.2 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.79-1.98 (4H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.62-2.67 (2H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 3.44-3.52 (4H, m), 4.78-4.85 (1H, m), 5.49 (1H, t, J 4.4), 6.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 8.5), 7.11 (1H, dd, J 9.7, 2.0), 7.26-7.40 (8H, m), 7.58 (1H, d, J 9.7), 7.63 (1H, d, J 1.9), 8.03 (1H, s).
실시예 70
1-[5- tert -부틸-2-(4-히드록시- 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00345
a. 1-{5- tert -부틸-2-[4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 70a)
Figure pct00346
표제 화합물을, 실시예 30의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여, 5-tert-부틸-2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2H-피라졸-3-일아민(ref: US2006/035922) 및 중간체 3c로부터 합성하였다. 베이지색 고체. LCMS (방법 3) Rt 4.78 min, m/z 735 [MH+].
b. 1-[5- tert -부틸-2-(4-히드록시- 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 70)
THF(5 mL) 내 중간체 70a(124 mg, 169 μmol) 및 TBAF(THF 내 1M, 0.34 mL, 0.34 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 식염수로 세정하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-20% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하고, 이어서 추가로 HPLC(H2O 내 30-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(18.4 mg, 18%)을 얻었다. LCMS (방법 5) Rt 4.22 min, m/z 621 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.25 (9H, s), 1.61 (2H, m), 1.72 (4H, m), 1.79-1.98 (2H, m), 1.99-2.15 (2H, m), 3.13 (4H, m), 4.81 (1H, m), 5.54 (1H, t, J 4.5), 6.29 (1H, s), 6.85 (2H, m), 7.09 (1H, d, J 8.7), 7.14 (1H, dd, J 9.7, 2.0), 7.20-7.39 (6H, m), 7.59-7.64 (2H, m), 7.95 (1H, s), 9.77 (1H, br s).
실시예 71
1-[5- tert -부틸-2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 - 나프탈 렌-1-일]- 우레아
Figure pct00347
a. 4-(5-아미노-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일)- 벤조니트릴 (중간체 71a)
Figure pct00348
EtOH(25 mL) 내 4-시아노페닐히드라진 히드로클로라이드(1.70 g, 10.0 mmol) 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.31 g, 10.5 mmol)의 크림(cream) 현탁액을 환류에서 4시간 동안, 이어서 실온에서 64시간 동안, 다시 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 물(50 mL) 및 EtOAc(75 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 고체(2.28 g, 95%)를 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.45 min, m/z 241 [MH+].
b. [5- tert -부틸-2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]- 카밤산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스터(중간체 71b)
Figure pct00349
EtOAc(25 mL) 및 NaOH(1M, 23.7 mL, 23.7 mmol) 수용액 내 중간체 71a(2.28 g, 9.49 mmol)의 현탁액에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(1.57 mL, 11.4 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 형성된 침전물을 15분 후에 재용해시키고, 이어서 오렌지색 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(0.391 mL, 2.85 mmol)를 첨가하고, 오렌지색 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수용상을 EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 식염수(25 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 오렌지-적색 오일을 얻었다. 시클로헥산으로부터 재결정화에 의해, 오프화이트색 고체(3.12 g, 79%)를 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.46 min, m/z 415, 417 [MH+].
c. 1-[5- tert -부틸-2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 71)
디옥산(3 mL) 내 중간체 71b(114 mg, 0.275 mmol), 중간체 3c(91.0 mg, 0.250 mmol) 및 DIPEA(0.054 mL, 0.313 mmol)의 갈색 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 물(4 mL)에 현탁시키고, DCM(2x4 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿을 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. DCM 내 3% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 연한 노란색 고체(99.5 mg, 63%)를 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.63 min, m/z 630 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.29 (9H, s), 1.60-1.64 (2H, m), 1.70-1.76 (4H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 3.14 (4H, t, J 5.2), 4.79 (1H, m), 5.54 (1H, t, J 4.3), 6.38 (1H, s), 7.12 (1H, d, J 8.6), 7.16 (1H, dd, J 9.8, 2.2), 7.25 (1H, d, J 7.7), 7.27-7.37 (2H, m), 7.39 (1H, d, J 7.6), 7.60-7.63 (2H, m), 7.78 (2H, d, J 8.6), 7.98 (2H, d, J 8.6), 8.30 (1H, s).
실시예 72
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00350
a. (1S,4S)-4-[3-((S)-1- 메틸 -피롤리딘-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 72a)
Figure pct00351
건조 DMF(2.5 mL) 내 중간체 B(179 mg, 1.10 mmol)의 용액에, NaH(미네랄 오일 내 60%, 333 mg, 5.00 mmol)를 실온에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. DMF(2.5 mL) 내 중간체 5b(220 mg, 1.00 mmol)를 이어서 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 생성된 어두운 갈색 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 동결 건조 후 밝은 갈색 분말로서 표제 화합물(224 mg, 61%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 1.34 min, m/z 364 [MH+].
b. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-1- 메틸 -피롤리딘-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 72)
THF(6 mL) 내 중간체 72a(219 mg, 0.60 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 269 mg, 0.66 mmol) 및 DIPEA(317 ㎕, 1.14 mmol)의 교반 용액을 환류에서 23시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, DCM 내 0-5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 불순물이 섞인 생성물을 얻었다. 이 잔사를, 추가로 HPLC(ChiralPak IC column, 헵탄 내 50% IPA)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(225 mg, 60%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.65 min, m/z 619 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.26 (9H, s), 1.74 (1H, m), 1.93-1.99 (3H, m), 2.08 (3H, s), 2.13-2.20 (4H, m), 2.32 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.14 (1H, td, J 8.1, 2.5), 3.95 (1H, t, J 8.1), 4.90 (1H, m), 5.48 (1H, t, J 4.0), 6.32 (1H, s), 7.00 (1H, d, J 8.2), 7.33-7.45 (9H, m), 7.74 (1H, dd, J 9.9, 0.8), 7.98 (1H, s), 8.24 (1H, d, J 2.1).
실시예 73
1-[5- tert -부틸-2-(4-히드록시- 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00352
a. 1-{5- tert -부틸-2-[4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 73a)
Figure pct00353
표제 화합물을, 실시예 30의 제조에 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여, 5-tert-부틸-2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2H-피라졸-3-일아민(ref: US2006/035922) 및 중간체 5c로부터 합성하였다. 노란색 분말. LCMS (방법 3) Rt 3.59 min, m/z 735 [MH+].
b. 1-[5-tert-부틸-2-(4-히드록시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 73)
THF(2 mL) 내 중간체 73a(160 mg, 0.21 mmol) 및 TBAF(THF 내 1M, 0.26 mL, 0.26 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 물로 희석시키고, DCM(3x20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(107 mg, 79%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.24 min, m/z 621 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.26 (9H, s), 1.81-2.25 (11H, m), 2.34-2.36 (1H, m), 3.12-3.14 (1H, m), 3.99 (1H, t, J 8.2), 4.81-4.84 (1H, m), 5.39 (1H, t, J 4.3), 6.29 (1H, s), 6.85-6.88 (2H, m), 7.09 (1H, d, J 8.6), 7.28-7.39 (7H, m), 7.75 (1H, dd, J 9.9, 0.8), 7.92 (1H, s), 8.24 (1H, d, J 2.1), 9.72 (1H, s).
실시예 74
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 }-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 우레아
Figure pct00354
a. 2-[1-(6- 플루오로 -[1,2,4]- 트리아졸로[4,3-a]피리딘 -3-일)-피페리딘-4-일]-프로판-2-올(중간체 74a)
Figure pct00355
DMA(10 mL) 내 중간체 24b(666 mg, 3.88 mmol) 및 2-피페리디닐 프로판-2-올(TCI, 1.39 g, 9.71 mmol)의 갈색 용액을 마이크로파 내에 175℃까지 3시간 동안 조사하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 물(10 mL) 및 식염수(10 mL) 내에 현탁하고, 이어서 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일(1.3 g)을 얻었다. DCM 내 5% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(484 mg, 45%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.42 min, m/z 279 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-[4-(1- 메틸 -1- 트리이소프로필실라닐옥시 -에틸)-피페리딘-1-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 74b)
Figure pct00356
건조 DCM(5 mL) 내 중간체 74a(480 mg, 1.72 mmol), 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄-술포네이트(0.579 mL, 2.16 mmol) 및 Et3N(0.361 mL, 2.59 mmol)의 용액을, N2 하에, 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 Et3N(0.361 mL, 2.59 mmol) 및 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트(0.579 mL, 2.16 mmol)를 첨가하고, 오렌지색 용액을 3시간 동안 환류에서 교반하였다. 냉각된 용액에, 물(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용상을 DCM(5 mL)으로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 오일을 얻었다. DCM 내 1-3% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(592 mg, 79%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.66 min, m/z 435 [MH+].
c. (1S,4R)-4-{3-[4-(1- 메틸 -1- 트리이소프로필실라닐옥시 -에틸)-피페리딘-1-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일아민(중간체 74c)
Figure pct00357
건조 DMF(2 mL) 내 중간체 A(129 mg, 0.788 mmol)의 용액에, 실온에서 Ar 하에, NaH(오일 내 60% 분산, 45.0 mg, 1.13 mmol)를 첨가하고(CARE: 가스 발생), 생성된 불투명한 갈색 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 건조 DMF(2 mL) 내 중간체 74b(326 mg, 0.750 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 어두운 갈색 용액을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, MeOH(2 mL) 및 AcOH(0.100 mL)에 재용해시키고, SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH(100 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(75 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 점성의 어두운 갈색 오일을 얻었다. DCM 내 1-6% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 점성의 갈색 오일로서 표제 화합물(131 mg, 30%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.53, m/z 578 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(1-히드록시-1- 메틸 -에틸)-피페리딘-1-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 }-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 우레아 ( 실시예 74)
디옥산(3 mL) 내 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 89.6 mg, 0.221 mmol), 중간체 74c(128 mg, 0.221 mmol) 및 DIPEA(0.048 mL, 0.277 mmol)의 갈색 용액을 60℃에서 16시간 동안, 그리고 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 물(4 mL) 내에 현탁시키고, DCM(2x4 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 점성의 갈색 오일을 얻었다. DCM 내 1-4% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 노란색 고체로서 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-{3-[4-(1-메틸-1-트리이소프로필실라닐옥시-에틸)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아(125 mg)를 얻었다.
고체를 THF(3 mL)에 용해시키고, TBAF(THF 내 1M, 0.161 mL, 0.161 mmol)로 처리하고 용액을 실온에서 2시간 동안, 이어서 환류에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 ~40℃ 까지 냉각시키고, 이어서 TBAF(THF 내 1M, 0.161 mL, 0.161 mmol)를 첨가하고, 용액을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 물(10 mL)에 현탁시키고, EtOAc-MeOH(19:1, 2x10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 식염수(10 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 어두운 녹색 잔사를 얻었다. DCM 내 2-7% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(60.6 mg, 41%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.42 min, m/z 677 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.09 (6H, s), 1.27 (9H, s), 1.37-1.44 (1H, m), 1.49-1.61 (2H, m), 1.80 (2H, d, J 12.6), 1.83-1.96 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.81-2.90 (2H, m), 3.49 (2H, t, J 11.2), 4.16 (1H, s), 4.81 (1H, td, J 8.5, 5.5), 5.56 (1H, t, J 4.4), 6.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 8.6), 7.14 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.27-7.40 (8H, m), 7.61 (1H, d, J 9.9), 7.66 (1H, d, J 2.0), 8.04 (1H, s).
실시예 75
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3- 피롤리딘 -1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00358
a. 6- 플루오로 -3- 피롤리딘 -1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 75a)
Figure pct00359
중간체 24b(515 mg, 3.00 mmol), 피롤리딘(0.85 g, 12.0 mmol) 및 DMA(10 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사를 사용하여 175℃까지 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-15% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 검으로서 표제 화합물(285 mg, 26%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 1.95 min, m/z 207 [MH+].
b. (1S,4R)-4-(3- 피롤리딘 -1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 75b)
Figure pct00360
중간체 A(222 mg, 1.36 mmol)를, 실온에서 DMF(15 mL) 내 NaH(미네랄 오일 내 60%, 163 mg, 4.08 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 중간체 75a(280 mg, 1.36 mmol)를 이어서 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 sat. aq. NH4Cl 용액으로 켄치하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 sat. aq. NaHCO3 용액 및 식염수로 세정하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-15% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 고체로서 표제 화합물(65.0 mg, 14%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 1.89 min, m/z 350 [MH+].
c. 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피롤리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 75)
중간체 75b(62.0 mg, 0.18 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 78.9 mg, 0.195 mmol), DIPEA(46.3 ㎕, 0.27 mmol) 및 1,4-디옥산(2.5 mL)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 이어서 HPLC(H2O 내 30-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(22 mg, 20%)을 얻었다. LCMS (방법 5) Rt 4.30 min, m/z 605 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.79-2.15 (8H, m), 2.36 (3H, s), 3.49 (4H, m), 4.81 (1H, m), 5.51 (1H, t, J 4.5), 6.30 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J 10.1, 2.2), 7.09 (1H, d, J 8.5), 7.25-7.40 (8H, m), 7.51 (1H, m), 7.83 (1H, m), 8.07 (1H, s).
실시예 76
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-디메틸아미노-1- 메틸 -에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 부분적 포르메이트 염
Figure pct00361
a. 2-디메틸아미노-2- 메틸 -프로피온산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 76a)
Figure pct00362
DMF(10.0 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(200 mg, 1.57 mmol)의 용액에, 2-디메틸아미노-2-메틸-프로피온산(206 mg, 1.57 mmol), EDC(332 mg, 1.73 mmol) 및 HOBt.H2O(21.0 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(195 mg, 51%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25 (6H, s), 2.28 (6H, s), 6.44 (1H, br s), 6.62 (1H, dd, J 9.1, 3.6), 7.27 (1H, ddd, J 9.1, 8.0, 3.1), 8.03 (1H, d, J 2.9), 9.04 (1H, br s).
b. [1-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-1- 메틸 -에틸]-디메틸-아민(중간체 76b)
Figure pct00363
0℃에서 THF(9.00 mL) 내 중간체 76a(195 mg, 0.81 mmol), Ph3P(426 mg, 1.62 mmol) 및 Et3N(452 ㎕, 3.25 mmol)의 용액에, 헥사클로로에탄(385 mg, 1.62 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH 내에 용해시키고, SCX-2 카트리지에 로딩하고, MeOH로 세정하고, MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 반응물은 50% 전환되고, 50℃에서 밤새 반응 조건에 다시적용된다(re-submit). 후처리(workup) 및 정제 공정을 반복하여 표제 화합물(153 mg, 85%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.60 (6H, s), 2.20 (6H, s), 7.16 (1H, ddd, J 9.9, 7.4, 2.4), 7.71 (1H, ddd, J 9.9, 5.0, 0.8), 8.89 (1H, ddd, J 4.4, 2.4, 0.8).
c. (1S,4R)-4-[3-(1-디메틸아미노-1- 메틸 -에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 76c)
Figure pct00364
DMF(2.50 mL) 내 NaH(미네랄 오일 내 60%, 112 mg, 2.80 mmol)의 현탁액에, 중간체 A(114 mg, 0.70 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 중간체 76b(153 mg, 0.70 mmol)를 DMF(2.50 mL) 내에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 메탄올의 적가에 의해 켄치하고, 메탄올로 희석시키고, SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 잔사를 얻었다. DCM 내 2-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(120 mg, 47%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.31 min, m/z 366 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-디메틸아미노-1- 메틸 -에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드 로-나프탈렌-1-일}- 우레아 부분적 포르메이트 염( 실시예 76)
1,4-디옥산(3.00 mL) 내 중간체 76c(120 mg, 0.33 mmol)의 용액에, DIPEA(117 ㎕, 0.66 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 133 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 60℃에서 가열하고, 이어서 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-8% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 25-60% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 동결 건조 후, 백색 분말로서 표제 화합물(21 mg, 10%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.86 min, m/z 621.1 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.55 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.88-2.04 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.17 (6H, s), 2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 4.90 (1H, dd, J 5.7, 8.7), 5.30 (1H, t, J 4.1), 6.33 (1H, s), 7.20-7.36 (9H, m), 7.60-7.64 (1H, d, J 9.9), 8.51 (0.5H, br s), 8.66 (1H, d, J 1.9).
실시예 77
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3- 히드록시메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00365
a. [(R)-1-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-피페리딘-3-일]메탄올(중간체 77a)
Figure pct00366
DMA(10 mL) 내 중간체 24b(565 mg, 3.29 mmol) 및 R-3-히드록시메틸 피페리딘(Chess GmbH, 948 mg, 8.23 mmol)의 갈색 용액을 마이크로파 내에 175℃에서 3시간 동안 조사하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 물(10 mL) 및 식염수(10 mL) 내에 현탁시키고, 이어서 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. DCM 내 4-5% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 점성의 노란색 오일로서 표제 화합물(237 mg, 29%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.11 min, m/z 251 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-((R)-3- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 77b)
Figure pct00367
건조 DCM(5 mL) 내 중간체 77a(233 mg, 0.931 mmol) 및 Et3N(0.195 mL, 1.40 mmol)의 용액에, 실온에서 N2 하에, 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트(0.313 mL, 1.16 mmol)를 첨가하고, 노란색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용상을 DCM(5 mL)으로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 노란색 오일을 얻었다. DCM 내 1-5% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 노란색 오일로서 표제 화합물(333 mg, 88%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.23 min, m/z 407 [MH+].
c. (1S,4R)-4-[3-((R)-3- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일아민(중간체 77c)
Figure pct00368
건조 DMF(2 mL) 내 중간체 A(140 mg, 0.860 mmol)의 용액에, 실온에서 Ar 하에, NaH(오일 내 60% 분산, 49.0 mg, 1.23 mmol)를 첨가하고(CARE: 가스 발생), 생성된 갈색 현탁액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 건조 DMF(2 mL) 내 중간체 77b(333 mg, 0.819 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 어두운 갈색 용액을 60℃에서 2.5시간 동안 Ar 하에 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, MeOH(2 mL) 및 AcOH(0.100 mL)에 재용해시키고, SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH(100 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(75 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 점성의 어두운 갈색 오일을 얻었다. DCM 내 2-7% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 황갈색 점성의 오일로서 표제 화합물(257 mg, 57%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.27 min, m/z 550 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3- 트리이소프로필실라닐옥시 - 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 77d)
Figure pct00369
디옥산(3 mL) 내 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 103 mg, 0.255 mmol), 중간체 77c(140 mg, 0.255 mmol) 및 DIPEA(0.055 mL의 오렌지 갈색 용액을 60℃에서 16시간 동안, 이어서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 물(4 mL) 내에 현탁시키고, DCM(2x4 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿을 통과시키고, 진공 하에 ~0.5 mL 부피까지 농축시켰다. DCM 내 2-3% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 노란색 고체로서 표제 화합물(136 mg, 66%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.65 min, m/z 805 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3- 히드록시메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트 라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 77)
THF(3 mL) 내 중간체 77d(135 mg, 0.168 mmol) 및 TBAF(THF 내 1M, 0.184 mL, 0.184 mmol)의 갈색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 물(10 mL)로 현탁하고, EtOAc-MeOH(19:1, 2x10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 식염수(10 mL)로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체를 얻었다. DCM 내 5-9% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 연한 갈색 고체를 얻었다. 추가로 HPLC(XBridge C18 column, H2O 내 25-75% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(63.9 mg, 59%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.33 min, m/z 649 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.29-1.35 (1H, m), 1.71-1.77 (3H, m), 1.82-1.96 (3H, m), 2.01-2.17 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.02-3.07 (2H, m), 3.20 (1H, dd, J 11.9, 3.3), 3.25-3.28 (1H, m), 3.42 (1H, dt, J 10.5, 5.0), 3.52-3.58 (1H, m), 4.69 (1H, t, J 5.1), 4.81 (1H, td, J 8.6, 5.4), 5.48 (1H, t, J 4.3), 6.32 (1H, s), 7.09 (1H, d, J 8.3), 7.12 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.27-7.39 (8H, m), 7.60 (1H, d, J 9.9), 7.80 (1H, d, J 2.1), 8.04 (1H, s).
실시예 78
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3- 히드록시메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00370
표제 화합물을, (S)-3-히드록시메틸 피페리딘(Chess GmbH)으로부터 출발하여, 실시예 77에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 4.33 min, m/z 649 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.27 (1H, m), 1.69-1.79 (3H, m), 1.82-1.96 (3H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J 11.9, 8.2), 3.02-3.08 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J 11.9, 3.3), 3.29 (1H, m), 3.43 (1H, dt, J 10.6, 5.1), 3.47-3.54 (1H, m), 4.65 (1H, t, J 5.2), 4.81 (1H, td, J 8.5, 5.4), 5.50 (1H, t, J 4.4), 6.32 (1H, s), 7.09 (1H, d, J 8.5), 7.13 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.27-7.40 (8H, m), 7.60 (1H, d, J 9.9), 7.78 (1H, s), 8.05 (1H, s).
실시예 79
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-히드록시-4- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00371
a. 4- 히드록시메틸 -4- 메틸 -피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 79a)
Figure pct00372
0℃에서, 디에틸 에테르(100 mL) 내 1-Boc-4-피페리돈(10.0 g, 50.0 mmol)의 용액에, +10℃ 미만 온도를 유지하면서, 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 내 3.0 M, 22.3 mL, 67.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 반응물을 sat. aq. NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄치하고, 이어서 혼합물을 디에틸 에테르(2x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 시클로헥산 내 0-100% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(6.76 g, 62%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.48-1.62 (4H, m), 3.15-3.32 (2H, m), 3.70 (2H, d, J 12.5).
b. 4- 메틸 -피페리딘-4-올(중간체 79b)
Figure pct00373
TFA(20 mL) 및 DCM(40 mL) 내 중간체 79a(5.50 g, 25.6 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(2x70g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(3.19 g, 99%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, s), 1.51-1.61 (4H, m), 2.75-2.87 (2H, m), 2.89-3.02 (2H, m).
c. 1-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-4- 메틸 -피페리딘-4-올(중간체 79c)
Figure pct00374
NMP(5 ml) 내 중간체 24b(400 mg, 2.32 mmol) 및 중간체 79b(1.33 g, 11.6 mmol)의 혼합물을 마이크로파 내에, 170℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(25 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 얻었다. DCM 내 0-8% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(190 mg, 32%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.01 min, m/z 251 [MH+].
d. 6- 플루오로 -3-(4- 메틸 -4- 트리이소프로필실라닐옥시 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 79d)
Figure pct00375
트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트(550 mg, 1.81 mmol)를, DCM(5 mL) 내 중간체 79c(150 mg, 0.60 mmol) 및 Et3N(242 mg, 2.40 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 환류에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석시키고, 물(2x), 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(235 mg, 96%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.00-1.20 (21H, m), 1.40 (3H, s), 1.76-1.93 (4H, m), 3.18-3.29 (2H, m), 3.44-3.58 (2H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.58-7.69 (2H, m).
e. (1S,4R)-4-[3-(4- 메틸 -4- 트리이소프로필실라닐옥시 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일아민(중간체 79e)
Figure pct00376
DMF(2 mL) 내 중간체 A(111 mg, 0.680 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60%, 68 mg, 1.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 중간체 79d(230 mg, 0.566 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 물(2x), 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(160 mg, 51%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 3.06 min, m/z 550 [MH+].
f. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4- 메틸 -4- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일 옥시]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 79f)
Figure pct00377
DMF(4 mL) 내 중간체 79e(160 mg, 0.291 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 176 mg, 0.437 mmol) 및 DIPEA(150 mg, 1.16 mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(2x), 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(210 mg, 93%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 5.32 min, m/z 805 [MH+].
g . 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-히드록시-4- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 79)
-30℃에서, THF(4 mL) 내 중간체 79f(210 mg, 0.260 mmol)의 용액에, TBAF(THF 내 1M, 390 ㎕, 3.90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 1시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(10 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 이어서 끓는 EtOAc(~40 mL)로부터 재결정화에 의해 백색 분말로서 표제 화합물(67 mg, 40%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.31 min, m/z 649.1 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 1.30 (3H, s), 1.33 (9H, s), 1.71-1.77 (2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 1.95-2.17 (3H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.41 (3H, s), 3.20-3.28 (2H, m), 3.36-3.45 (2H, m), 4.72-4.92 (1H, m), 5.47 (1H, t, J 4.4), 6.36 (1H, s), 6.88 (1H, d, J 9.3), 7.21-7.40 (8H, m), 7.58 (1H, d, J 9.7), 7.62 (1H, d, J 1.7).
실시예 80
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1- 메틸 -1- 피롤리딘 -1-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00378
a. 2- 메틸 -2- 피롤리딘 -1-일-프로피온산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라 지드(중간체 80a)
Figure pct00379
DMF(10.0 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(200 mg, 1.57 mmol)의 용액에, 2-메틸-2-피롤리딘-1-일-프로피온산(246 mg, 1.57 mmol), EDC(332 mg, 1.73 mmol) 및 HOBt.H2O(21.0 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(260 mg, 62%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30 (6H, s), 1.76-1.84 (4H, m), 2.64-2.72 (4H, m), 6.46 (1H, br s), 6.62 (1H, dd, J 9.0, 3.6), 7.28 (1H, ddd, J 9.0, 8.0, 2.9), 8.03 (1H, d, J 2.9), 9.06 (1H, br s).
b. 6- 플루오로 -3-(1- 메틸 -1- 피롤리딘 -1-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 80b)
Figure pct00380
0℃에서 THF(10.0 mL) 내 중간체 80a(260 mg, 0.98 mmol), Ph3P(511 mg, 1.95 mmol) 및 Et3N(544 ㎕, 3.91 mmol)의 용액에, 헥사클로로에탄(462 mg, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH 내에 넣고, SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세정하고, MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 반응물은 50% 전환되고, 50℃에서 밤새 반응 조건에 다시적용한다. 후처리 및 정제 공정을 반복하여 표제 화합물(209 mg, 86%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.64 (6H, s), 1.74-1.82 (4H, m), 2.52-2.57 (4H, m), 7.16 (1H, ddd, J 9.8, 7.4, 2.3), 7.69 (1H, m), 8.93 (1H, ddd, J 4.5, 2.3, 0.7).
c. (1S,4R)-4-[3-(1- 메틸 -1- 피롤리딘 -1-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 80c)
Figure pct00381
DMF(4.50 mL) 내 NaH(미네랄 오일 내 60%, 135 mg, 3.37 mmol)의 현탁액에, 중간체 A(137 mg, 0.84 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 중간체 80b(209 mg, 0.84 mmol)를 DMF(1.50 mL) 내에 첨가하고, 반응물을 60℃까지 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 메탄올의 적가에 의해 켄치하고, 메탄올로 세정하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(180 mg, 55%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.31 min, m/z 392.2 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1- 메틸 -1- 피롤리딘 -1-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-우레아( 실시예 80)
1,4-디옥산(5.00 mL) 내 중간체 80c(180 mg, 0.46 mmol)의 용액에, DIPEA(160 ㎕, 0.92 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 185 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 밤새 가열하고, 이어서 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-8% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 10-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(58 mg, 20%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.84 min, m/z 647.2 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.60 (6H, s), 1.70-1.76 (4H, m), 1.86-2.06 (2H, m), 2.11 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.45-2.52 (2H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 4.89 (1H, dd, J 5.6, 8.9), 5.29 (1H, t, J 4.2), 6.33 (1H, s), 7.20-7.36 (9H, m), 7.62 (1H, d, J 9.9), 8.77 (1H, d, J 2.0).
실시예 81
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00382
a. (S)-2- 메틸 -피페리딘-1- 카보닐 클로라이드(중간체 81a)
Figure pct00383
N2 하에 10℃에서, 건조 DCM(10 mL) 내 트리포스겐(742 mg, 2.50 mmol) 및 피리딘(0.404 mL, 5.00 mmol)의 연한 노란색 용액에, (S)-2-메틸 피페리딘(Aldrich, 0.603 mL, 5.00 mmol)을 2분에 걸쳐 주의하여 첨가하였다. 선명한(vivid) 오렌지색 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 피리딘(0.404 mL, 5.00 mmol) 및 트리포스겐(742 mg, 2.50 mmol)을 순차적으로 첨가하고(CARE: 트리포스겐의 첨가로 발열), 오렌지색 용액을 실온에서 4시간 동안 가열하였다. HCl 수용액(1M, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가스 발생이 중단될 때까지(30 분), 격렬히 교반하였다. 수용층을 DCM(10 mL)으로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여, 어두운 적색 오일로서 표제 화합물(745 mg, 92%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, d, J 7.0), 1.42-1.77 (6H, m), 3.07 (1H, br s), 4.17 (1H, dd, J 13.8, 4.0), 4.62 (1H, 명백한 quin, J 6.3).
b. (S)-2- 메틸 -피페리딘-1- 카복실산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지 드(중간체 81b)
Figure pct00384
건조 DCM(20 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(582 mg, 4.58 mmol) 및 DIPEA(0.997 mL, 5.72 mmol)의 용액에, 중간체 81a(740 mg, 4.58 mmol)를 첨가하고, 생성된 적색 용액을 실온에서 66시간 동안, 그리고 환류에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액에 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용상을 DCM(20 mL)로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 연한 갈색 고체를 얻었다. DCM 내 0-5% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(657 mg, 57%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, d, J 6.9), 1.40-1.77 (6H, m), 2.96 (1H, td, J 13.0, 2.9), 3.85 (1H, ddd, J 13.3, 4.5, 2.2), 4.31 (1H, m), 6.50 (1H, s), 6.59 (1H, br s), 6.75 (1H, ddd, J 9.0, 3.6, 0.7), 7.27 (1H, ddd, J 9.1, 8.1, 3.1), 8.02 (1H, d, J 2.9).
c. 6- 플루오로 -3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 81c)
Figure pct00385
0℃에서 THF(20 mL) 내 중간체 81b(657 mg, 2.60 mmol), Ph3P(1.37 g, 5.21 mmol) 및 Et3N(1.45 mL, 10.4 mmol)의 용액에, 헥사클로로에탄(1.23 g, 5.21 mmol)을 첨가하고, 생성된 노란색 현탁액을 실온에서 2시간 동안, 환류에서 19시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 갈색 오일을 MeOH(3 mL) 내에 재용해시키고, SCX-2 카트리지(20 g)에 적용하고, MeOH(100 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(75 mL) 내 2M NH3로 용리하고 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. DCM 내 1-5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 갈색 오일로서 표제 화합물(542 mg, 89%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.00 min, m/z 235 [MH+].
d. (1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 81d)
Figure pct00386
N2 하에, 건조 DMF(3 mL) 내 중간체 A(374 mg, 2.29 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60%, 183 mg, 4.58 mmol)를 첨가하고, 생성된 불투명한 갈색 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다(CARE: 가스 방출). 건조 DMF(7 mL) 내 중간체 81c(537 mg, 2.29 mmol)의 용액을 첨가하고, 어두운 갈색 용액을 60℃에서 N2 하에, 90분 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, MeOH(3 mL) 및 AcOH(0.10 mL) 내에 재용해시키고, 이어서 MeOH(50 mL)로 세정하는 SCX-2 카트리지(20g)에 적용하였다. 생성물을 MeOH(50 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 어두운 갈색 고체를 얻었다. DCM 내 2-7% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 연한 갈색 폼으로서 표제 화합물(505 mg, 58%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.29 min, m/z 378 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 81)
건조 디옥산(3 mL) 내 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 106 mg, 0.263 mmol), 중간체 81d(94.4 mg, 0.250 mmol) 및 DIPEA(0.054 mL, 0.313 mmol)의 오렌지-갈색 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 물(5 mL)에 현탁하고, DCM(2x5 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 검을 얻었다. DCM 내 2-6% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 연한 노란색 고체(123 mg)를 얻었다. 추가로 HPLC(XBridge C18 column, H2O 내 40-90% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여, 동결 건조 후, 백색 분말로서 표제 화합물(72.4 mg, 46%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 5.04 min, m/z 633 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J 6.3), 1.27 (9H, s), 1.48-1.55 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 1.75-1.97 (4H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.90 ddd, J 12.1, 9.0, 3.9), 3.16 (1H, dt, J 12.1, 4.3), 3.29 (1H, m), 4.82 (1H, td, J 8.6, 5.5), 5.51 (1H, t, J 4.4), 6.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 8.6), 7.19 (1H, dd, J 9.9, 2.2), 7.25-7.38 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J 9.8, 0.8), 7.69 (1H, d, J 2.1), 8.04 (1H, s).
실시예 82
Figure pct00387
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나 프 탈렌-1-일}- 우레아
표제 화합물을, (R)-2-메틸 피페리딘(ABCR)으로부터 출발하여, 실시예 81에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 5.03 min, m/z 633 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.88 (3H, d, J 6.3), 1.27 (9H, s), 1.48-1.55 (2H, m), 1.65-1.71 (2H, m), 1.76-1.98 (4H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.94 (1H, ddd, J 12.2, 8.1, 4.8), 3.17 (1H, dt, J 12.1, 4.3), 3.26-3.30 (1H, m), 4.82 (1H, td, J 8.6, 5.4), 5.54 (1H, t, J 4.4), 6.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 8.6), 7.18 (1H, dd, J 9.8, 2.2), 7.26-7.38 (8H, m), 7.64 (1H, d, J 9.9), 7.70 (1H, d, J 2.1), 8.04 (1H, s).
실시예 83
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-4- 메틸 -모르폴린-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 , 부분적 포르메이트 염
Figure pct00388
a. (R)-3-[ N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지노카보닐 ]-모르폴린-4- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 83a)
Figure pct00389
DCM(10.0 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(143 mg, 1.13 mmol)의 용액에, (R)-모르폴린-3,4-디카복실산 4-tert-부틸 에스터(260 mg, 1.13 mmol), EDC(238 mg, 1.24 mmol) 및 HOBt.H2O(15.0 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(375 mg, 98%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.69 min, m/z 341.2 [MH+].
b. (S)-3-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-모르폴린-4- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 83b)
Figure pct00390
0℃에서 THF(11.0 mL) 내 중간체 83a(375 mg, 1.10 mmol), Ph3P(578 mg, 2.20 mmol) 및 Et3N(614 ㎕, 4.41 mmol)의 용액에, 헥사클로로에탄(523 mg, 2.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH 내에 넣고, SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세정하고, MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(297 mg, 84%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.73 min, m/z 323.2 [MH+].
c. 6- 플루오로 -3-((S)-4- 메틸 -모르폴린-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 83c)
Figure pct00391
0℃에서 DCM(8.0 mL) 내 중간체 83b(297 mg, 0.92 mmol)의 용액에, TFA(400 ㎕)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 TFA(600 ㎕)를 첨가하고 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 DCM 및 sat. aq. NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 DCM(3x)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM(4.0 ml) 내에 넣고, MeOH(3 방울)를 첨가하였다. 포름알데히드 용액(물 내 37wt%, 162 ㎕, 2.00 mmol)을, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(372 mg, 2.40 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이어서 SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세정하고, MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(75.0 mg, 34%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 2.09 (3H, s), 2.49 (1H, td, J 11.4, 3.8), 2.98 (1H, dt, J 11.9, 2.0), 3.79-3.90 (3H, m), 3.94 (1H, m), 4.01 (1H, dd, J 10.1, 4.0), 7.50 (1H, ddd, J 10.0, 7.7, 2.2), 7.81 (1H, ddd, J 10.1, 4.9, 0.8), 8.98 (1H, ddd, J 4.0, 2.3, 0.8).
d. (1S,4R)-4-[3-((S)-4- 메틸 -모르폴린-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 83d)
Figure pct00392
DMF(1.50 mL) 내 NaH(미네랄 오일 내 60%, 51.0 mg, 1.27 mmol)의 현탁액에, 중간체 A(51.0 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 중간체 83c(75.0 mg, 0.32 mmol)를 DMF(1.50 mL) 내에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 메탄올의 적가에 의해 켄치하고, 메탄올로 희석시키고, SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(31 mg, 26%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.32 min, m/z 380.0 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-4- 메틸 -모르폴린-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 , 부분적 포르메이트 염( 실시예 83)
1,4-디옥산(2.00 mL) 내 중간체 83d(31.0 mg, 0.082 mmol)의 용액에, DIPEA(28.0 ㎕, 0.16 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 33.0 mg, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 밤새 가열하고, 이어서 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 10-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(10 mg, 19%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.90 min, m/z 635.2 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.86-2.06 (3H, m), 2.11 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.25 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.46 (1H, td, J 11.7, 3.5), 2.92 (1H, dt, J 11.8, 1.7), 3.73-3.91 (3H, m), 3.97 (1H, dd, J 9.9, 4.0), 4.90 (1H, dd, J 8.6, 5.6), 5.39 (1H, t, J 4.1), 6.33 (1H, s), 7.21-7.36 (9H, m), 7.65 (1H, d, J 9.9), 8.24 (0.4H, br s), 8.55 (1H, d, J 1.4).
실시예 84
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(3-히드록시-프로필)- 피롤리딘 -2-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 }-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)- 우레아
Figure pct00393
a. (S)-1-(2- tert - 부톡시카보닐 -에틸)- 피롤리딘 -2- 카복실산 벤질 에스터(중간체 84a)
Figure pct00394
tert-부틸 아크릴레이트(5.00 mL)를, tert-부탄올(5.00 mL) 내 L-프롤린 벤질 에스터 히드로클로라이드 염(1.10 g, 4.54 mmol) 및 Et3N(632 ㎕, 4.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 80℃까지 3시간 동안 가열하고, 이어서 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 시클로헥산 내 0-50% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.20 g, 79%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (9H, s), 1.72-2.00 (3H, m), 2.08 (1H, m), 2.39-2.48 (3H, m), 2.72 (1H, ddd, J 12.2, 8.4, 6.7), 3.00 (1H, dt, J 12.3, 7.8), 3.13 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J 8.6, 5.4), 5.13 (1H, d, J 12.3), 5.18 (1H, d, J 12.3), 7.29-7.39 (5H, m).
b. (S)-1-(2- tert - 부톡시카보닐 -에틸)- 피롤리딘 -2- 카복실산 (중간체 84b)
Figure pct00395
IMS(25.0 mL) 내 중간체 84a(1.10 g, 3.29 mmol)의 용액을, 숯(charcoal) 상의 팔라듐(10 wt%, 110 mg)에 첨가하고, 반응물을 H2 하에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물(840 mg, 99%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, d4-MeOD): 1.48 (9H, s), 1.91 (1H, m), 2.02-2.24 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.74 (2H, t, J 7.1), 3.13 (1H, ddd, J 11.1, 10.2, 7.0), 3.32-3.53 (2H, m), 3.72 (1H, ddd, J 11.0, 7.2, 3.5), 3.89 (1H, dd, J 9.5, 5.3).
c. 3-{(S)-2-[ N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지노카보닐 ]- 피롤리딘 -1-일}-프로피온산 tert -부틸 에스터(중간체 84c)
Figure pct00396
HOBt.H2O(695 mg, 3.62 mmol)를, DMF(25.0 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(418 mg, 3.29 mmol), 중간체 84b(840 mg, 3.29 mmol) 및 EDC(44.0 mg, 0.33 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.16 g, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.06 min, m/z 353.3 [MH+].
d. 3-[(S)-2-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]- 프로피오산 tert -부틸 에스터(중간체 84d)
Figure pct00397
0℃에서, 헥사클로로에탄(1.56 g, 6.58 mmol)을, THF(30.0 mL) 내 중간체 84c(1.16 g, 3.29 mmol), Ph3P(1.72 g, 6.58 mmol) 및 Et3N(1.80 mL, 13.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 이어서 DCM 내 10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.06 g, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 1.97 min, m/z 335.1 [MH+].
e. 3-[(S)-2-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-올(중간체 84e)
Figure pct00398
수산화알루미늄리튬 용액(THF 내 2M, 1.64 mL, 3.28 mmol)을, -10℃에서, THF(15.0 mL) 내 중간체 84d(550 mg, 1.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 물(125 ㎕), 수산화나트륨(3M 수용액, 125 ㎕) 및 물(375 ㎕)의 적가에 의해 켄치하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 2-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(145 mg, 33%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.32 min, m/z 265.2 [MH+].
f. 6- 플루오로 -3-[(S)-1-(3- 트리이소프로필실라닐옥시 -프로필)- 피롤리딘 -2-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 84f)
Figure pct00399
트리이소프로필실릴 클로라이드(266 ㎕, 1.24 mmol)를 DCM(8.00 mL) 내 중간체 84e(218 mg, 0.82 mmol) 및 Et3N(266 ㎕, 1.24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이어서 4-(디메틸아미노)피리딘(10.0 mg, 0.082 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-7.5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(317 mg, 92%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.92 (2H, s), 1.56-1.68 (2H, m), 1.89-2.10 (3H, m), 2.21-2.40 (3H, m), 2.56 (1H, dt, J 12.1, 7.9), 3.40 (1H, m), 3.46-3.64 (2H, m), 4.22 (1H, t, J 8.4), 7.16 (1H, ddd, J 9.9, 7.5, 2.3), 7.71 (1H, ddd, J 10.0, 4.9, 0.6), 8.64 (1H, m).
g. (1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(3- 트리이소프로필실라닐옥시 -프로필)- 피롤리딘 -2-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일아민(중간체 84g)
Figure pct00400
DMF(2.00 mL) 내 NaH(미네랄 오일 내 60%, 121 mg, 3.02 mmol)의 현탁액에, 중간체 A(122 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 중간체 84f(317 mg, 0.75 mmol)를 DMF(2.00 mL) 내에 첨가하고, 반응물을 60℃까지 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 메탄올의 적가에 의해 켄치하고, 메탄올로 희석시키고, SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 잔사를 얻었다. DCM 내 2-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(140 mg, 33%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.37, m/z 564.2 [MH+].
h. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(3- 트 리이소프로필실라닐옥시-프로필)- 피롤리딘 -2-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 }-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 우레아 (중간체 84h)
Figure pct00401
1,4-디옥산(3.00 mL) 내 중간체 84g(140 mg, 0.25 mmol)의 용액에, DIPEA(86.0 ㎕, 0.50 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 100 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 밤새 가열하고, 이어서 추가로 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(50.0 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 가열을 60℃에서 밤새 계속하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(70.0 mg, 34%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 3.46, m/z 820.4 [MH+].
i. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(3-히드록시-프로필)- 피롤리딘 -2-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 우레아 ( 실시예 84)
TBAF(THF 내 1M, 100 ㎕, 0.10 mmol)를, THF(2.00 mL) 내 중간체 84h(70.0 mg, 0.085 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 10-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(29 mg, 52%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.63 min, m/z 663.3 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.54-1.62 (2H, quin, J 7.0), 1.88-2.15 (6H, m), 2.20-2.37 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (1H, dt, J 12.0, 8.1), 3.32-3.48 (3H, m), 4.11 (1H, t, J 8.0), 4.90 (1H, dd, J 9.1, 5.7), 5.31 (1H, t, J 4.0), 6.33 (1H, s), 7.20-7.36 (9H, m), 7.65 (1H, d, J 9.9), 8.32 (1H, d, J 1.7).
실시예 85
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 히드록시메틸 -1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00402
a. (3R,7 aS )-3- 트리클로로메틸 - 테트라히드로 - 피롤로[1,2-c]옥사졸 -1-온(중간체 85a)
Figure pct00403
클로로포름(100 mL) 내 L-프롤린(10.0 g, 87.0 mmol) 및 클로랄 수화물(21.6 g, 130 mmol)의 현탁액을, 환류에서 6시간 동안, 황산나트륨으로 충전된 속슬레(soxlet) 어댑터 하에 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물(2x)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 끓인 무수(absolute) 에탄올로부터 재결정화하여, 백색 니들(needle)로서 표제 화합물을 얻었다(13.3 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.65-1.83 (1H, m), 1.86-2.01 (1H, m), 2.04-2.31 (2H, m), 3.06-3.18 (1H, m), 3.36-3.49 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J 4.6, 4.0), 5.16 (1H, s).
b. (3R,7 aR )-7a- 벤질옥시메틸 -3- 트리클로로메틸 - 테트라히드로 - 피롤로[1,2-c] 옥사졸-1-온(중간체 85b)
Figure pct00404
-78℃에서 LDA(531 mL, 0.109M, 58.1 mmol)의 용액에, 30분에 걸쳐 THF(200 mL) 내 중간체 85a(10.0 g, 41.2 mmol)의 용액을 -70℃ 아래로 온도를 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, THF(50 mL) 내 벤질옥시메틸 클로라이드(11.6 g, 74.1 mmol)의 용액을 -70℃ 아래로 온도를 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 -30℃까지 3시간에 걸쳐 가온하고, 물(300 mL)의 적가로 켄치하였다. 수용상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 결합된 유기층을, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔사를 시클로헥산 내 0-60% 디에틸 에테르를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 깨끗한 오일로서 표제 화합물(6.39 g, 42%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.63-1.77 (1H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.26-2.36 (1H, m), 3.22-3.29 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 3.74, (2H, s), 4.62 (2H, s), 4.99 (1H, s), 7.26-7.37 (5H, m).
c. (R)-2- 벤질옥시메틸 - 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터(중간체 85c)
Figure pct00405
MeOH(100 mL) 내 중간체 85b(6.39 g, 17.9 mmol) 및 소듐 메톡시드(580 mg, 10.8 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 이어서 아세틸 클로라이드(28.4 g, 359 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 환류에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 나누고(divide), SCX-2 카트리지(3x70g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 연한 노란색 오일로서 표제 화합물(3.92 g, 87%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.62-1.86 (3H, m), 1.07-2.13 (1H, m), 2.48 (1H, br s), 2.93-3.11 (2H, m), 3.69-3.78 (4H, m), 4.53 (1H, d, J 12.9), 4.55 (1H, d, J 12.9), 7.21-7.37 (5H, m).
d. (R)-2- 벤질옥시메틸 -1- 메틸 - 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터(중간체 85d)
Figure pct00406
DCM(140 mL) 내 중간체 85c(3.37 g, 13.5 mmol) 및 포름알데히드(37% 수용액, 4.38 mL, 54.1 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(5.74 g, 27.1 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 sat. aq. NaHCO3 용액으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 깨끗한 오일로서 표제 화합물(2.59 g, 72%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 1.85 min, m/z 263 [MH+].
e. (R)-2- 히드록시메틸 -1- 메틸 - 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터(중간체 85e)
Figure pct00407
수소 분위기(1 atm) 하에, IMS(20 mL) 내, 중간체 85d(2.59 g, 9.84 mmol), 숯 상의 수산화팔라듐(10%, 250 mg) 및 빙초산(1 mL)의 현탁액을 실온에서 5d 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하여, 메틸 및 에틸 에스터의 혼합물로서, 깨끗한 오일로서 표제 화합물(1.70 g, 99%)을 얻었다. 주요 생성물에 대한 데이터, 메틸 에스터(methyl ester): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.75-1.95 (2H, m), 2.01-2.18 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.86-2.99 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.19 (2H, m), 4.91 (1H, br s).
f. (R)-1- 메틸 -2- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 - 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터(중간체 85f)
Figure pct00408
트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트(11.7 g, 38.1 mmol)를 DCM(100 mL) 내 중간체 85e(2.20 g, 12.7 mmol) 및 Et3N(12.8 g, 127 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 10% aq. K2CO3 용액, 물, 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(2.51 g, 65%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97-1.15 (2H, m), 1.72-1.96 (2H, m), 2.23-2.35 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.89-2.99 (2H, m), 3.69 (3H, m), 4.12-4.22 (2H, m).
g. (R)-1- 메틸 -2- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 - 피롤리딘 -2- 카복실산 (중간체 85g)
Figure pct00409
MeOH 및 물(50 mL) 내 중간체 85f(2.50 g, 7.93 mmol) 및 수산화리튬 일수화물(3.33 g, 79.3 mmol)의 용액을 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 1M HCl로 pH 5까지 산성화하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 생성된 수용층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 백색 폼으로서 표제 화합물(2.21 g, 92%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.00-1.21 (21H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 2.43-2.56 (1H, m), 2.96-3.09 (4H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.20 (1H, d, J 10.9), 4.22 (1H, d, J 10.9).
h. (R)-1- 메틸 -2- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 - 피롤리딘 -2- 카복실산 N' -(5-플루오로-피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 85h)
Figure pct00410
DCM(120 mL) 내 중간체 85g(1.08 g, 3.58 mmol), (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(500 mg, 3.93 mmol) 및 DIPEA(1.38 g, 10.7 mmol)의 용액에, HATU(2.04 g, 5.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 10% aq. K2CO3 용액, 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-6% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 노란색 오일로서 표제 화합물(1.37 g, 90%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.74 min, m/z 425 [MH+]
i. 6- 플루오로 -3-((S)-1- 메틸 -2- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 85i)
Figure pct00411
THF(60 mL) 내 중간체 85h(1.37 g, 2.08 mmol), Ph3P(1.09 g, 4.16 mmol) 및 Et3N(840 mg, 8.32 mmol)의 용액에, 헥사클로로에탄(980 mg, 4.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 10% aq. K2CO3 용액, 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 시클로헥산 내 0-100% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 깨끗한 오일로서 표제 화합물(350 mg, 41%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.07 min, m/z 407 [MH+].
j. (1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 -2- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일아민(중간체 85j)
Figure pct00412
DMF(4 mL) 내 중간체 A(170 mg, 1.03 mmol)의 용액에 NaH(오일 내 60%, 103 mg, 2.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 중간체 85i(350 mg, 0.862 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(3x), 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 깨끗한 점성의 오일(230 mg, 48%)로서 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.28 min, m/z 550 [MH+].
k. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 -2-트 리이소프로필실라닐옥시메 틸- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일 옥 시]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 85k)
Figure pct00413
DMF(4 mL) 내 중간체 85j(230 mg, 0.418 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 253 mg, 0.628 mmol) 및 DIPEA(215 mg, 1.67 mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(2x), 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 백색 폼으로서 표제 화합물(250 mg, 48%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.70 min, m/z 805 [MH+].
l. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 히드록시메틸 -1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4-테 트 라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 85)
TBAF(THF 내 1M, 620 ㎕, 0.620 mmol)를, THF(10 mL) 내 중간체 85k(250 mg, 0.310 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(10 g)에 적용시키고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 조물질의 생성물을 얻었다. 뜨거운 디에틸에테르(50 mL), EtOAc(10 mL) 및 시클로헥산(20 mL)으로부터 재결정화에 의해 백색 분말로서 표제 화합물(113 mg, 56%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.68 min, m/z 649.1 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.29 (9H, s), 1.86-2.34 (11H, m), 2.38 (3H, s), 3.02 (1H, m), 3.09 (1H, dt, J 8.8, 3.5), 4.07 (1H, d, J 11.0), 4.25 (1H, d, J 4.3), 4.52 (1H, br s), 4.90 (1H, m), 5.25 (1H, t, J 4.3), 6.33 (1H, s), 7.18-7.36 (9H, m), 7.62 (1H, d J 7.6), 8.44 (1H, s).
실시예 86
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1,4-디메틸-피페라진-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00414
a. 2-[ N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지노카보닐 ]-피페라진-1,4- 디카복실산 디- tert -부틸 에스터(중간체 86a)
Figure pct00415
DCM(20 mL) 내 피페라진-1,2,4-트리카복실산 1,4-디-tert-부틸 에스터(780 mg, 2.4 mmol) 및 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(250 mg, 2.0 mmol) 및 Et3N(0.83 mL, 6 mmol)의 용액에, HOBt.H2O(27 mg, 0.2 mmol) 및 EDC(542 mg, 2.4 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하고 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를, DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 고체로서 표제 화합물(550 mg, 63%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.28 min, m/z 440 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-피페라진-2-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 86b)
Figure pct00416
0℃에서 THF(20 mL) 내 중간체 86a(550 mg, 1.25 mmol), Et3N(0.69 mL, 5 mmol) 및 Ph3P(657 mg, 2.5 mmol)의 용액에, 헥사클로로에탄(590 mg, 2.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc/물 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를, 시클로헥산 내 0-100% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 트리페닐포스핀 산화물로 오염된, 연한 갈색 고체로서의 조물질의 2-(6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-피페라진-1,4-디카복실산 디-tert-부틸 에스터(500 mg)를 얻었다.
고체(500 mg)를 디옥산(30 mL) 내 4M HCl 용액으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 MeOH에 희석하고, 이어서 SCX-2 카트리지 상에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(100 mg, 2 단계에 걸쳐 23%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.26, m/z 222 [MH+].
c. 3-(1,4-디메틸-피페라진-2-일)-6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 86c)
Figure pct00417
1,2-디클로로에탄(10 mL) 내 중간체 86b(100 mg)의 현탁액에, 포름알데히드(물 내 30%, 104 ㎕, 1.13 mmol) 및 NaBH(OAc)3(240 mg, 1.13 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, SCX-2 카트리지 상에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(100 mg, 89%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.49, m/z 250 [MH+].
d. (1S,4R)-4-[3-(1,4-디메틸-피페라진-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 86d)
Figure pct00418
DMF(3 mL) 내 중간체 86c(100 mg, 0.40 mmol) 및 중간체 A(79 mg, 0.4 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 내 60%, 56 mg, 1.4 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH(10 mL) 내로 부어, 주의하여 켄치하고, 이어서 SCX-2 카트리지 상에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-20% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 갈색 오일로서 표제 화합물(104 mg, 66%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.26 min, m/z 393 [MH+].
e . 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1,4-디메틸-피페라진-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염( 실시예 86)
표제 화합물을, 실시예 1, 단계 d와 유사한 방식으로, (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 107 mg, 0.26 mmol) 및 중간체 86d(104 mg, 0.26 mmol)을 사용하여 오프 화이트색 고체(70 mg, 42%)로서 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.64 min, m/z 648 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.83-1.98 (5H, m), 2.05-2.25 (6H, m), 2.30-2.42 (5H, m), 2.75 (2H, d, J 10.7), 2.89-2.94 (1H, m), 3.92-3.95 (1H, m), 4.80-4.86 (1H, m), 5.38-5.46 (1H, m), 6.32 (1H, s), 7.10 (1H, d, J 8.6), 7.26-7.42 (9H, m), 7.75 (1H, d, J 9.7), 8.04 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.46-8.50 (1H, m).
실시예 87
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,4,4- 트리메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00419
a.(S)-1,4,4- 트리메틸 - 피롤리딘 -2- 카복실산 (중간체 87a)
Figure pct00420
IMS(50 mL) 내 4,4-디메틸-L-프롤린 히드로클로라이드(900 mg, 5.00 mmol), 포름알데히드(37% 수용액, 450 ㎕), DIPEA(645 mg, 5.00 mmol) 및 탄소 상 팔라듐(10%, 400 mg)의 현탁액을 수소 분위기(1 atm) 하에서 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 점성의 분홍색 오일로서 표제 화합물(780 mg, 99%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.47 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.04-2.16 (1H, m), 2.23-2.34 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.10 (2H, m), 3.78-3.89 (1H, m), 4.86 (1H, br s).
b. (S)-1,4,4- 트리메틸 - 피롤리딘 -2- 카복실산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-히드라지드(중간체 87b)
Figure pct00421
DCM(20 mL) 내 중간체 87a(1.70 g, 5.00 mmol) 및 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(600 mg, 5.00 mmol) 및 DIPEA(1.29 g, 10.0 mmol)의 용액에, HATU(2.28 g, 6.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(70 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 노란색 오일로서 표제 화합물(950 mg, 71%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.13 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.74 (1H, dd, J 12.5, 6.2), 2.12 (1H, dd, J 11.6, 10.0), 2.29 (1H, d, J 8.9), 2.46 (3H, s), 2.88 (1H, d, J 8.9), 3.15 (1H, dd, J 9.7, 6.5), 6.56-6.65 (2H, m), 7.28 (1H dt, J 8.6, 2.9), 8.03 (1H, d, J 2.5), 9.09 (1H, br s).
c. 6- 플루오로 -3-((S)-1,4,4- 트리메틸 - 피롤리딘 -2-일)-1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(중간체 87c)
Figure pct00422
THF(40 mL) 내 중간체 87b(950 mg, 3.57 mmol), Ph3P(1.87 g, 7.14 mmol) 및 Et3N(1.44 mL, 14.28 mmol)의 용액에, 헥사클로로에탄(1.65 g, 7.14 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(70 g) 상에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 깨끗한 오일로서 표제 화합물(750 mg, 84%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.84 (1H, dd, J 12.7, 10.8), 2.04 (1H, dd, J 12.4, 7.4), 2.16 (3H, s), 2.25 (1H, d J, 9.1), 3.04 (1H, d, J 9.3), 4.22 (1H, dd, J 10.0, 7.6), 7.14-7.23 (1H, m), 7.69-7.77 (1H, m), 8.75-8.80 (1H, m).
d. (1S,4R)-4-[3-((S)-1,4,4- 트리메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 87d)
Figure pct00423
DMF(25 mL) 내 중간체 A(552 mg, 3.89 mmol)의 용액에 NaH(오일 내 60%, 338 mg, 8.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 중간체 87c(700 mg, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(70 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 표제 화합물(820 mg, 74%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 1.53 min, m/z 392 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,4,4-트리메틸- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트 라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 87)
DMF(4 mL) 내 중간체 87d(150 mg, 0.383 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 232 mg, 0.575 mmol) 및 DIPEA(198 mg, 1.53 mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(10 g)에 적용하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 잔사를 얻었다. DCM 내 0-6% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 이어서 디에틸 에테르와 함께 분쇄에 의해, 오프 화이트색 분말로서 표제 화합물(170 mg, 68%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.80 min, m/z 647.5 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 1.15 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.85-2.05 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.19-2.31 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.97 (1H, d, J 10.3), 3.45 (1H, dd, J 7.5, 6.1), 4.06 (1H, t, J 9.3), 4.90 (1H, m), 5.30 (1H, t, J 4.2), 6.33 (1H, s), 7.20-7.36 (9H, m), 7.65 (1H, d, J 10.8), 8.46 (1H, d, J 1.1).
실시예 88
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 -피페리딘-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00424
a. (S)-3-[ N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지노카보닐 ]-피페리딘-1- 카복 실산 tert -부틸 에스터(중간체 88a)
Figure pct00425
DCM(50 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(1.27 g, 10.0 mmol), (S)-1-BOC 피페리딘-3-카복실산(Alfa Aesar, 2.29 g, 10.0 mmol) 및 HOBt.H2O(153 mg, 1.00 mmol)의 용액에 EDC(2.30 g, 12.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용상을 DCM(25 mL)로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 연한 갈색 폼을 얻었다. DCM 내 0-5% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 연한 오렌지색 폼으로서 표제 화합물(3.21 g, 95%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.14 min, m/z 361 [MNa+].
b. (S)-3-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 88b)
Figure pct00426
0℃에서 THF(100 mL) 내 중간체 88a(3.21 g, 9.49 mmol), Ph3P(4.98 g, 19.0 mmol) 및 Et3N(5.29 mL, 37.9 mmol)의 용액에, 헥사클로로에탄(4.49 g, 19.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 불투명한 오렌지색 용액을 2시간 동안 실온에서 격렬히 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터-케이크(filter-cake)를 THF(20 mL)로 세정하였다. 결합된 유기물을 진공 하에 농축시키고, MeOH(5 mL) 내에 재용해시키고, SCX-2 카트리지(70 g)에 적용하고, MeOH(150 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(150 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 연한 오렌지색 고체(2.62 g)를 얻었다. DCM 내 2-5% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(2.01 g, 66%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.09 min, m/z 221 [M-C5H9O2+H+].
c. 6- 플루오로 -3-(S)-피페리딘-3-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 88c)
Figure pct00427
DCM(50 mL) 내 중간체 88b(2.01 g, 6.27 mmol) 및 TFA(11.0 mL, 148 mmol)의 노란색 용액을 환류에서 30분 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, MeOH(3 mL)를 재용해시키고, SCX-2 카트리지(50 g)에 적용하고 MeOH(150 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(100 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 연한 오렌지색 고체로서 표제 화합물(1.26 g, 91%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.35 min, m/z 221 [MH+].
d. 6- 플루오로 -3-((S)-1- 메틸 -피페리딘-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 88d)
Figure pct00428
DCM-MeOH(5:1, 12 mL) 내 중간체 88c(220 mg, 1.00 mmol), 포름알데히드(물 내 37%, 0.811 mL, 10.0 mmol) 및 AcOH(0.057 mL, 1.00 mmol)의 노란색 용액에, NaBH(OAc)3(424 mg, 2.00 mmol)(CARE: 가스 방출)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 ~5 mL 부피까지 진공 하에 농축시키고, 이어서 SCX-2 카트리지(10 g)에 적용하고 MeOH(50 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(50 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 연한 노란색 검으로서, 정치(standing) 후 백색 고체가 되는 표제 화합물(234 mg, quant.)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.45 min, m/z 235 [MH+].
e. (1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 -피페리딘-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 88e)
Figure pct00429
실온에서, N2 하에, 건조 DMF(3 mL) 내 중간체 A(196 mg, 1.20 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60% 분산, 80 mg, 2.00 mmol)를 첨가하고, 생성된 불투명한 갈색 용액을 45분 동안 교반하였다. 건조 DMF(2 mL) 내 중간체 88d(234 mg, 1.00 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 어두운 갈색 용액을 60℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축하고, MeOH(2 mL) 및 AcOH(0.1 mL) 내 재용해시키고, SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH(75 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(60 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 어두운 갈색 고체를 얻었다. DCM 내 3-13% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 동결 건조 후, 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(280 mg, 74%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.44 min, m/z 378 [MH+].
f. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 -피페리딘-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 88)
건조 디옥산(5 mL) 내 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 243 mg, 0.600 mmol), 중간체 88e(151 mg, 0.400 mmol) 및 DIPEA(0.122 mL, 0.700 mmol)의 오렌지-갈색 용액을, 65℃에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, MeOH(2 mL) 내에 재용해시키고, SCX-2 카트리지(10 g)에 적용하고, MeOH(50 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(30 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체를 얻었다. DCM 내 2-7% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(188 mg, 74%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.63 min, m/z 633 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.55 (1H, qd, J 11.9, 5.3), 1.68-1.79 (2H, m), 1.83-2.03 (4H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 2.22 (1H, t, J 10.9), 2.22 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.83 (1H, br d, J 10.9), 3.01 (1H, ddd, J 11.1, 3.6, 1.6), 3.54 (1H, tt, J 11.1, 3.7), 4.83 (1H, td, J 8.4, 5.5), 5.57 (1H, t, J 4.5), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J 8.5), 7.15 (1H, dd, J 9.8, 2.0), 7.27-7.42 (8H, m), 7.68 (1H, d, J 9.9), 8.03 (1H, s), 8.32 (1H, d, J 2.0).
실시예 89
Figure pct00430
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1- 메틸 -피페리딘-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 - 나프 탈렌-1-일}- 우레아
표제 화합물을, 실시예 88에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여, (R)-1-BOC-피페리딘-3-카복실산(Alfa Aesar)으로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.62 min, m/z 633 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.55 (1H, qd, J 12.0, 5.5), 1.67-1.79 (2H, m), 1.82-2.16 (6H, m), 2.22 (3H, s), 2.23 (1H, t, J 11.0), 2.36 (3H, s), 2.83 (1H, br d, J 11.0), 2.99 (1H, br d, J 11.2), 3.53 (1H, tt, J 11.1, 3.7), 4.83 (1H, td, J 8.4, 5.5), 5.57 (1H, t, J 4.5), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J 8.5), 7.16 (1H, dd, J 9.8, 2.1), 7.35-7.33 (8H, m), 7.68 (1H, d, J 9.9), 8.04 (1H, s), 8.29 (1H, d, J 2.0).
실시예 90
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00431
a. (R)-3-[ N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지노카보닐 ]- 피롤리딘 -1- 카복 실산 tert -부틸 에스터(중간체 90a)
Figure pct00432
DCM(20 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(590 mg, 4.64 mmol), (R)-1-N-BOC-베타 프롤린(Manchester Organics, 1.00 g, 4.64 mmol) 및 HOBt.H2O(71.1mg, 0.464 mmol)의 용액에, 실온에서 EDC(1.07 g, 5.57 mmol)(CARE: ~35℃까지 발열)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용상을 DCM(20 mL)로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 ~1 mL 부피까지 농축시켰다. DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 연한 갈색 폼으로서 표제 화합물(1.37 g, 91%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.93 min, m/z 347 [MNa+].
b. (R)-3-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)- 피롤리딘 -1- 카 복실산 tert -부틸 에스터(중간체 90b)
Figure pct00433
0℃에서 THF(25 mL) 내 중간체 90a(1.37 g, 4.22 mmol), Ph3P(2.22 g, 8.45 mmol) 및 Et3N(2.35 mL, 16.9 mmol)의 갈색 용액에, 헥사클로로에탄(2.00 g, 8.45 mmol)을 1분 간격으로 3 부분으로 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터-케이크를 THF(10 mL)로 세정하였다. 결합된 유기물을 SCX-2 카트리지(50 g)에 적용하고, 이어서 DCM-MeOH(1:1, 50 mL) 및 MeOH(50 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(75 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 정치 후 고체화(solidify)되는 갈색 오일을 얻었다.
상기 고체를 DCM(10 mL) 내 용해시키고, 이어서 Et3N(0.580 mL, 4.16 mmol) 및 BOC 무수물(454 mg, 2.08 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 45분 동안 교반하고, 이어서 물(10 mL)을 첨가하고, 수용상을 DCM(5 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여, 갈색 검을 얻었다. DCM 내 2.5-3% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 연한 갈색 고체로서 표제 화합물(933 mg, 73%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.94 min, m/z 207 [MH+-C5H9O2].
c. 6- 플루오로 -3-(R)- 피롤리딘 -3-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 90c)
Figure pct00434
DCM(5 mL) 내 중간체 90b(335 mg, 1.09 mmol) 및 TFA(0.812 mL, 10.9 mmol)의 혼합물을 환류에서 45분 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, MeOH(2 mL) 내에 재용해시키고, SCX-2 카트리지(10 g)에 적용하고 MeOH(50 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 연한 오렌지색 고체로서 표제 화합물(225 mg, >99%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.44 min, m/z 207 [MH+].
d. 6- 플루오로 -3-((R)-1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 90d)
Figure pct00435
DCM(20 mL) 및 MeOH(1 mL) 내 중간체 90c(225 mg, 1.09 mmol), 포름알데히드(물 내 37%, 0.885 mL, 10.9 mmol) 및 AcOH(0.0625 mL, 1.09 mmol)의 용액에, NaBH(OAc)3(462 mg, 2.18 mmol)(CARE: 가스 방출)를 첨가하고, 연한 노란색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 ~2 mL 부피까지 농축시키고, 이어서 SCX-2 카트리지에 적용하고 MeOH(25 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(25 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 연한 갈색 점성 오일로서, 표제 화합물(228 mg, 95%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.44 min, m/z 221 [MH+].
e. (1S,4R)-4-[3-((R)-1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 90e)
Figure pct00436
N2 하에, 건조 DMF(3 mL) 내 중간체 A(203 mg, 1.24 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60% 분산, 83.0 mg, 2.07 mmol)(CARE: 가스 방출)를 첨가하고, 생성된 불투명한 갈색 용액을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 건조 DMF(2 mL) 내 중간체 90d(228 mg, 1.03 mmol)의 용액을 첨가하고, 어두운 갈색 용액을 60℃에서 N2 하에 90분 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축하고, MeOH(2 mL) 및 AcOH(0.1 mL) 내 재용해시키고, SCX-2 카트리지(20 g)에 적용하고, MeOH(75 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(50 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여, 어두운 갈색 고체를 얻었다. DCM 내 5-15% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 동결 건조 후, 밝은 갈색 분말로서 표제 화합물(299 mg, 80%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.44 min, m/z 364 [MH+].
f. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1- 메틸 -피롤리딘-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-우레아( 실시예 90)
건조 디옥산(5 mL) 내 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 227 mg, 0.560 mmol), 중간체 90e(145 mg, 0.400 mmol) 및 DIPEA(0.111 mL, 0.640 mmol)의 갈색 용액을 65℃에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, MeOH(2 mL) 내에 재용해시키고, SCX-2 카트리지(10 g)에 적용하고, MeOH(50 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(30 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체를 얻었다. DCM 내 2-7% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 연한 갈색 고체(195 mg)를 얻었다. 추가로 MDAP(방법 8)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(10.0 mg, 4%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.62 min, m/z 619 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.83-1.98 (2H, m), 2.08-2.20 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.33-2.40 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.59-2.70 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J 9.2, 6.1), 2.96 (1H, t, J 8.7), 3.93-4.01 (1H, m), 4.83 (1H, td, J 8.4, 5.4), 5.46 (1H, t, J 4.6), 6.32 (1H, s), 7.10 (1H, d, J 8.5), 7.18 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.27-7.40 (8H, m), 7.69 (1H, dd, J 9.9, 0.8), 8.04 (1H, s), 8.44 (1H, d, J 2.0).
실시예 91
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,4R)-4- 플루오로 -1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00437
a. (2S,4R)-4- 플루오로 -1- 메틸 - 피롤리딘 -2- 카복실산 (중간체 91a)
Figure pct00438
IMS(38 mL) 내 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1.00 g, 7.52 mmol), 포름알데히드(물 내 37%wt, 1.00 mL, 30.8 mmol), 12N HCl(0.5 mL)의 용액을 아르곤으로 퍼지(purge)하였다. 상기 용액에 Pd/C(100 mg)를 첨가하고, 이어서 플라스크를 비우고(evacuate), H2를 채우고, 생성된 현탁액을 실온에서 3d 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드에 통과시키고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 연한 노란색 검으로서 표제 화합물(600 mg, 54%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.29-2.37 (1H, m), 2.63-2.67 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.44-3.53 (1H, m), 4.00-4.04 (1H, m), 4.58 (1H, dd, J 11.6, 7.11), 5.41-5.45 (1H, m).
b. (2S,4R)-4- 플루오로 -1- 메틸 - 피롤리딘 -2- 카복실산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 91b)
Figure pct00439
DCM(10 mL) 및 DMF(3 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(378 mg, 2.98 mmol), 중간체 91a(600 mg, 4.08 mmol) 및 HOBt.H2O(44mg, 0.12 mmol)의 용액에, 실온에서 EDC(628 mg, 3.28 mmol)를 부분씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-7.5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 밝은 오렌지색 분말로서 표제 화합물(366 mg, 35%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.56 min, m/z 257 [MH+].
c. 6- 플루오로 -3-((2S,4R)-4- 플루오로 -1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 91c)
Figure pct00440
실온에서, THF(10 mL) 내 중간체 91b(189 mg, 0.79 mmol), Ph3P(416 mg, 1.59 mmol) 및 Et3N(0.44 mL, 3.17 mmol)의 용액에, 헥사클로로에탄(375 mg, 1.59 mmol)을 부분씩 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 밝은 노란색 분말로서 표제 화합물(214 mg, 63%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.42 min, m/z 239 [MH+].
d. (1S,4R)-4-[3-((2S,4R)-4- 플루오로 -1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 91d)
Figure pct00441
실온에서, 건조 DMF(2.5 mL) 내 중간체 A(161 mg, 0.99 mmol)의 용액에, NaH(미네랄 오일 내 60%, 108 mg, 2.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. DMF(2.5 mL) 내 중간체 91c(214 mg, 0.89 mmol)를 이어서 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 생성된 어두운 갈색 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 조물질의 생성물을 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해, 밝은 갈색 폼으로서 표제 화합물(175 mg, 51%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.43 min, m/z 382 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,4R)-4-플루오로-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 91)
THF(5 mL) 내 중간체 91d(164 mg, 0.43 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 191 mg, 0.47 mmol) 및 DIPEA(225 ㎕, 1.14 mmol)의 용액을 환류에서 18.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 DCM 내 0-5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 불순물이 섞인 생성물을 얻었다. 이 잔사를 추가로 HPLC(XBridge C18, H2O 내 30-98% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(63 mg, 23%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.88 min, m/z 637 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.88-1.93 (2H, m), 2.06-2.10 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.30-2.41 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.61-2.64 (2H, m), 3.49 (1H, ddd, J 25.6, 11.5, 5.5), 4.54 (1H, t, J 7.7), 4.80-4.83 (1H, m), 5.49 (1H, t, J 4.3), 6.32 (1H, s), 7.10 (1H, d, J 8.5), 7.30-7.42 (9H, m), 7.75 (1H, dd, J 9.9, 0.8), 8.05 (1H, s), 8.35 (1H, d, J 2.1).
실시예 92
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3- 히드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00442
a. [(S)-1-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)- 피롤리딘 -3-일]-메탄올(중간체 92a)
Figure pct00443
DMA(10 mL) 내 중간체 24b(485 mg, 2.83 mmol) 및 (S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘(1.00 g, 9.90 mmol)의 용액을 마이크로파 내에 175℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-20% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 검으로서 표제 화합물(670 mg, quant.)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.44 min, m/z 237 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-((S)-3- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 92b)
Figure pct00444
트리이소프로필실릴트리플루오로메탄 술포네이트(950 ㎕, 3.54 mmol)를, DCM(5 mL) 내 중간체 92a(667 mg, 2.83 mmol) 및 Et3N(630 ㎕, 4.53 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 sat. 탄산수소나트륨 용액, 이어서 식염수로 세정하고, 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 2-6% MeOH의 FCC에 의해 정제하여, 연한 녹색 점성 오일로서 표제 화합물(1.11 g, quant.)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.76 min, m/z 393 [MH+].
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-3- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일아민(중간체 92c)
Figure pct00445
DMF(3 mL) 내 중간체 A(179 mg, 1.10 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60% 분산, 120 mg, 3.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하였다. DMF(3 mL) 내 중간체 92b(958 mg, 1.10 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM(4x25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-16% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 검으로서 표제 화합물(216 mg, 37%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.08 min, m/z 536 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3- 트리 이소프로필실라닐옥시- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일 옥시]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 92d)
Figure pct00446
1,4-디옥산(4 mL) 및 DIPEA(105 ㎕, 0.600 mmol) 내 중간체 92c(210 mg, 0.39 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 159 mg, 0.390 mmol)의 용액을 65℃에서 15.5시간 동안 및 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 갈색 고체로서 표제 화합물(242 mg, 79%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.18 min, m/z 791 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3- 히드 록시메틸- 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트 라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 92)
THF(3 mL) 내 중간체 92d(240 mg, 0.300 mmol) 및 TBAF(THF 내 1M, 0.400 mL, 0.400 mmol)의 용액을, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM(4x20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 DCM 내 0-14% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 동결 건조 후 오프화이트색 분말로서 표제 화합물(154 mg, 81%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.01 min, m/z 635.3 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.68-1.79 (1H, m), 1.79-1.97 (2H, m), 1.98-2.14 (3H, m), 2.36 (3H, s), 2.40-2.48 (1H, m), 3.23-3.30 (1H, m), 3.41-3.64 (5H, m), 4.71 (1H, t, J 5.3), 4.77-4.85 (1H, m), 5.51 (1H, br t, J 4.4), 6.33 (1H, s), 7.03-7.10 (2H, m), 7.25-7.40 (8H, m), 7.53 (1H, d, J 9.9), 7.82 (1H, d, J 1.8), 8.03 (1H, s).
실시예 93
Figure pct00447
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3- 히드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
표제 화합물을, 실시예 92에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여, (R)-3-(히드록시메틸)피롤리딘으로 부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 4.01 min, m/z 635.3 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.67-1.77 (1H, m), 1.79-1.97 (2H, m), 1.98-2.15 (3H, m), 2.37 (3H, s), 2.40-2.48 (1H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 3.41-3.62 (5H, m), 4.71 (1H, t, J 5.3), 4.77-4.85 (1H, m), 5.51 (1H, br t, J 4.3), 6.33 (1H, s), 7.04-7.10 (2H, m), 7.25-7.40 (8H, m), 7.53 (1H, d, J 9.9), 7.82 (1H, d, J 1.6), 8.04 (1H, s).
실시예 94
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 }-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 우레아
Figure pct00448
a. 2-[4-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일]-피페라진-1-일]-에탄올(중간체 94a)
Figure pct00449
DMA(10 mL) 내 중간체 24b(485 mg, 2.82 mmol) 및 1-(2-히드록실에틸)-피페라진(1.39 mL, 11.3 mmol)의 용액을 마이크로파 내에 170℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-20% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 불순물이 섞인 생성물을 얻었다. 추가로 DCM 내 0-7% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 갈색 검으로서 표제 화합물(175 mg, 23%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.43 min, m/z 266 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-[4-(2- 트리이소프로필실라닐옥시 -에틸)-피페라진-1-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 94b)
Figure pct00450
트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트(189 ㎕, 0.70 mmol)를, DCM(6 mL) 내 중간체 94a(169 mg, 0.64 mmol) 및 Et3N(265 ㎕, 1.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 갈색 검으로서 표제 화합물(242 mg, 90%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.93 min, m/z 422 [MH+].
c. (1S,4R)-4-{3-[4-(2- 트리이소프로필실라닐옥시 -에틸)-피페라진-1-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일아민(중간체 94c)
Figure pct00451
DMF(1.5 mL) 내 중간체 A(102 mg, 0.63 mmol)의 용액에, NaH(오일 내 60% 분산, 68 mg, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 DMF(1.5 mL) 내 중간체 94b(240 mg, 0.57 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1.25시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(4x25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 갈색 검으로서 표제 화합물(219 mg, 68%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.65 min, m/z 565 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-{3-[4-(2- 트리이소프로필실라닐옥시 -에틸)-피페라진-1-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥 시]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 94d)
Figure pct00452
THF(4 mL) 내 중간체 94c(170 mg, 0.42 mmol), 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 170 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA(199 ㎕, 1.14 mmol)의 용액을 환류에서 15.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-7.5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 노란색 분말로서 표제 화합물(293 mg, 93%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.79 min, m/z 820 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-히드록시-에틸-피페라진-1-일]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트 라히드로-나프탈렌-1-일)- 우레아 ( 실시예 94)
THF(3.5 mL) 내 중간체 94d(243 mg, 0.29 mmol) 및 TBAF(THF 내 1M, 0.53 mL, 0.53 mmol)의 용액을, 실온에서 45분 동안 교반하고, 이어서 물을 희석시키고, DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 DCM 내 0-7.5% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말로서 표제 화합물(135 mg, 58%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.52 min, m/z 664 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.86-1.92 (2H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.48 (2H, q, J 5.8), 2.66 (4H, t, J 4.8), 3.19 (4H, t, J 4.5), 3.55 (2H, q, J 5.8), 4.44 (1H, t, J 5.4), 4.79-4.82 (1H, m), 5.57 (1H, t, J 4.4), 6.32 (1H, s), 7.07 (1H, d, J 8.5), 7.15 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.32-7.44 (8H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.68 (1H, d, J 2.0), 8.04 (1H, s).
실시예 95
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]- 우레아
Figure pct00453
a. 3-(5-아미노-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일-페놀(중간체 95a)
Figure pct00454
톨루엔(8 mL) 내 5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일아민(1 g, 7.18 mmol), 3-요오드페놀(1.74 g, 7.90 mmol), 요오드화 구리(I)(68 mg, 0.36 mmol), (1S,2S)-N,N'-디메틸 시클로헥산-1,2-디아민(204 mg, 1.44 mmol) 및 탄산칼륨(2.08 g, 15.09 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 아르곤(3x)으로 씻어냈다. 반응 혼합물을 이어서 150℃ 에서 1시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 물(20 mL)로 세정하였다. 수용층을 추가의 20 mL EtOAc로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 수득된 잔사를, 시클로헥산 내 0-100% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 검으로서 표제 화합물(1.42 g, 86%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.21 min, m/z 232 [MH+].
b. 5- tert -부틸-2-{3-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]- 페닐 }-2H- 피 라졸-3- 일아민 (중간체 95b)
Figure pct00455
THF(50 mL) 내 중간체 95a(1.42 g, 6.15 mmol) 및 트리페닐 포스핀(3.22 g, 12.29 mmol)의 용액을, 아르곤 분위기 하에, 2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에탄올(1.25 mL, 9.22 mmol)로 처리하고, 이어서 디에틸 아조디카복실레이트(1.94 mL, 12.29 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(8 mL)에 넣고, 시클로헥산을 트리페닐포스핀 옥사이드가 용액으로부터 침전될 때까지 첨가하였다. 이를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, 시클로헥산 내 0-100% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 오렌지/갈색 오일로서 표제 화합물(2.98 g, >100%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.20 min, m/z 360 [MH+].
c. (5- tert -부틸-2-{3-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]- 페닐 }-2H-피라졸-3-일)- 카반산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스터(중간체 95c)
Figure pct00456
EtOAc(20 mL) 내 중간체 95b(2.21 g, 6.16 mmol)의 용액을 NaOH(1M, 11.08 mmol) 수용액으로, 이어서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(1.01 mL, 7.39 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수용층을 추가의 50 mL EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, 시클로헥산 내 0-100% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 어두운 오렌지색 오일로서 표제 화합물(2.39 g, 73%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.70 min, m/z 534/536 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-{3-[2- 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]- 페닐 }-2-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 95d)
Figure pct00457
디옥산(1.5 mL) 내 중간체 95c(200 mg, 0.37 mmol), 중간체 81d(141 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA(98 ㎕, 0.56 mmol)의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM(5 mL)로 희석시키고, 물(2x5 mL)로 세정하였다. 유기층을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 노란색 유리(glass)로서 표제 화합물(158 mg, 55%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.25 min, m/z 763 [MH+].
e. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로-나프탈렌 -1-일}- 우레아 (중간체 95e)
Figure pct00458
메탄올 내 중간체 95d(158 mg, 0.21 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트(156 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM(5 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액(5 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 베이지색 고체로서 표제 화합물(105 mg, 74%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.64 min, m/z 679 [MH+].
f. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]- 우레아 ( 실시예 95)
DCM(2 mL) 내 중간체 95e(105 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA(81 ㎕, 0.46 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(16 ㎕, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(5 mL)로 희석시키고, 물(2x5 mL)로 세정하였다. 유기층을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 THF(2 mL)에 넣고, THF(2M, 1.55 mL) 내 디메틸아민 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 Et2O(1 mL)와 함께 분쇄하고, 수득된 고체를 MDAP에 의해 정제하여, 유리질(glassy) 고체로서 표제 화합물(44 mg, 40%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.64 min, m/z 706.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.28 (9H, s), 1.46-1.54 (2H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.75-1.76 (4H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.66 (2H, t, J=5.8 Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m, 물에 의해 가려짐(obscured)), 3.27-3.35 (1H, m, 물에 의해 가려짐), 4.10 (2H, t, J 5.4 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.0 Hz), 6.33 (1H, s), 6.95-6.99 (1H, m), 7.06-7.14 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=10.0 Hz), 7.25-7.43 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=10.6 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.12 (1H, s).
실시예 96
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-( cis -2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00459
a. cis -2,6-디메틸-피페리딘-1- 카복실산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 96a)
Figure pct00460
피리딘(2.40 mL, 29.7 mmol)을 DCM(30.0 mL) 내 트리포스겐(4.42 g, 14.9 mmol)의 빙냉 현탁액에 적가하였다. cis-2,6-디메틸피페리딘(2.00 mL, 14.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 HCl(1M 수용액, 30 mL)의 적가에 의해 켄치하였다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
cis-2,6-디메틸피페리딘-카바모일클로라이드(1.79 g, 10.2 mmol)를 DCM(90.0 mL) 내에 용해시키고, DIPEA(2.42 mL, 13.9 mmol), 이어서 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(WO2010022076, 1.18 g, 9.30 mmol)을 첨가하고, 반응물을 45℃까지 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 물 내로 켄치하였다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-6% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.38 g, 56%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.29 (6H, d, J=7.1 Hz), 1.48-1.90 (6H m), 4.26 (2H, qn, J=6.9 Hz), 6.39 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.50 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.74 (1H, dd, J 9.0, 3.6 Hz), 7.27 (1H, ddd, J 8.9, 8.0, 2.9 Hz), 8.03 (1H, d, J=2.9 Hz).
b. 3-( cis -2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 96b)
Figure pct00461
THF(50.0 mL) 내 중간체 96a(1.38 g, 5.19 mmol)의 빙냉 용액에, 트리페닐포스핀(2.72 g, 10.4 mmol), Et3N(2.89 mL, 20.8 mmol) 및 헥사클로로에탄(2.46 g, 10.4 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 냉각조(cooling bath)를 제거하고, 반응물을 55℃까지 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH 내에 넣고, SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세정하고, MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 잔사를 진공 하에 농축시키고, 이어서 반응 조건으로 밤새 재적용했다. 유사의 후처리 후, 잔사를 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(1.03 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.68 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.36-1.68 (3H, m), 1.74-1.90 (3FI, m), 3.35 (2H, m), 7.14 (1H, ddd, J 9.8, 7.5, 2.3 Hz), 7.65 (1H, ddd, J 9.9, 4.7, 0.8 Hz), 8.02 (1H, ddd, J 3.2, 2.3, 0.8 Hz).
c. (1S,4R)-4-[3-( cis -2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 96c)
Figure pct00462
DMF(10.0 mL) 내 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60%, 323 mg, 8.06 mmol)의 현탁액에, (1R,4S)-4-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-올(329 mg, 2.02 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 중간체 96b(500 mg, 2.02 mmol)를 DMF(2.00 mL) 내에 첨가하고, 반응물을 60℃까지 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 메탄올의 적가에 의해 켄치하고, 메탄올로 희석시키고, SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(453 mg, 57%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.13 min, m/z 392 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-{3-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]-페닐}-2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-( cis -2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 96d)
Figure pct00463
1,4-디옥산(3.00 mL) 내 중간체 96c(100 mg, 0.25 mmol)의 용액에, DIPEA(89.0 ㎕, 0.51 mmol) 및 중간체 39b(133 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 70℃까지 가열하고, 이어서 냉각하고, EtOAc및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를, DCM 내 0-8% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 4.09 min, m/z 777 [MH+].
e. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-(cis-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 96e)
Figure pct00464
피리디늄 p-톨루엔술포네이트(65.0 mg, 0.26 mmol)를, MeOH(2.0 mL) 내 중간체 96d의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 3.5시간 동안 가열하고, 이어서 냉각하고, 용매 부피를 진공 하에 감소시켰다. 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물(89.0 mg, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.49 min, m/z 693 [MH+].
f. 메탄술폰산 2-{3-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레이도 )- 피라졸 -1-일]- 페녹시 }-에틸 에스터(중간체 96f)
Figure pct00465
메탄 술포닐 클로라이드(11.0 ㎕, 0.13 mmol)를 DCM(1.5 mL) 내 중간체 96e(89.0 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA(27.0 ㎕, 0.15 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 추가로 DIPEA(27.0 ㎕, 0.15 mmol) 및 메탄 술포닐 클로라이드(11.0 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 추가의 1시간 후, 추가의 DIPEA(27.0 ㎕, 0.15 mmol) 및 메탄 술포닐 클로라이드(11.0 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 DCM(3x)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물(100 mg, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 3.73 min, m/z 771 [MH+].
g. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-(cis-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일 옥 시]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 포르메이트 염( 실시예 96)
디메틸아민(MeOH 내 2M, 520 ㎕, 1.04 mmol)을 THF(1.5 mL) 내 중간체 96f(100 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 환경에서 밤새 50℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 추가로 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 10-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 동결 건조 후, 백색 분말로서 표제 화합물(50 mg, 54%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.79 min, m/z 720.5 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 0.65 (3H, d, J 6.0 Hz), 0.68 (3H, d, J 6.0 Hz), 1.31 (9H, s), 1.40-1.50 (2H, m), 1.53-1.65 (1H, m), 1.73-1.87 (3H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.19-2.26 (1H, m), 2.43 (6H, s), 2.92 (2H, t, J 5.2 Hz), 3.24 (2H, m), 4.18 (2H, t, J 5.3 Hz), 4.90 (1H, dd, J 8.7, 5.8), 5.42 (1H, t, J 8.2), 6.34 (1H, s), 7.02-7.06 (1H, ddd, J 8.5, 2.4, 0.6), 7.08-7.13 (2H, m), 7.17-7.25 (3H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, t, J 7.8), 7.56-7.60 (1H, dd, J 9.8, 0.7 Hz), 7.86 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.45 (0.3H, br s)
실시예 97
1-[5- tert -부틸-2-(3-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00466
a. 1-[5- tert -부틸-2-(3- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 97a)
Figure pct00467
건조 디옥산(5 mL) 내 중간체 29c(177 mg, 0.420 mmol), 중간체 81d(151 mg, 0.400 mmol) 및 DIPEA(0.087 mL, 0.50 mmol)의 갈색 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 물(10 mL) 내에 현탁시키고, DCM(2x10 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여 어두운 갈색 검을 얻었다. DCM 내 3-8% MeOH를 사용하는 FCC에 의해, 오렌지색 고체(188 mg, 72%)로서 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.63 min, m/z 649 [MH+].
b. 메탄술폰산 3-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레이도 )- 피라졸 -1-일]-벤질 에스터 및 1-[5- tert -부틸-2-(3- 클로로메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아 졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (1:1 혼합물) (중간체 혼합물 97b)
Figure pct00468
0℃에서 DCM(5 mL) 내 중간체 97a(187 mg, 0.288 mmol) 및 DIPEA(0.151 mL, 0.865 mmol)의 용액에, 메실 클로라이드(0.056 mL, 0.721 mmol)를 첨가하고 ,생성된 오렌지색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용층을 DCM(5 mL)로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여 갈색 검으로서 표제 화합물의 혼합물을 얻었다. LCMS (방법 4): 1:1 비율, Rt 3.87 min, m/z 727 [MH+] 및 Rt 4.11 min, m/z 667 [MH+].
c. 1-[5- tert -부틸-2-(3-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염( 실 시예 97)
건조 DMF(3 mL) 내 중간체 혼합물 97b(0.144 mmol) 및 모르폴린(0.063 mL, 0.72 mmol)의 갈색 용액을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 물(10 mL) 내에 현탁시키고, DCM(2x10 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여 갈색 검을 얻었다. DCM 내 3-7% MeOH의 FCC에 의해, 연한 노란색 고체(58.6 mg)를 얻었다. MDAP(방법 7)에 의해, 연한 노란새 고체(31 mg, 28%)로서 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.59 min, m/z 718.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J 6.3), 1.28 (9H, s), 1.48-1.55 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 1.75-1.97 (4H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.37 (4H, t, J 4.2), 2.90 (1H, ddd, J 12.2, 9.0, 4.0), 3.15 (1H, dt, J 12.0, 4.2), 3.51 (2H, s), 3.55 (4H, t, J 4.4), 4.82 (1H, td, J 8.6, 5.6), 5.51 (1H, t, J 4.3), 6.33 (1H, s), 7.04 (1H, d, J 8.6), 7.19 (1H, dd, J 9.9, 2.2), 7.25-7.29 (2H, m), 7.31-7.48 (6H, m), 7.64 (1H, dd, J 9.8, 0.8), 7.69 (1H, d, J 2.1), 8.10 (1H, s), 8.16 (1H, s). 용매 피크 하에 하나의 1H 시그널.
실시예 98
1-{5- tert -부틸-2-[3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00469
표제 화합물을, 실시예 97에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 N-메틸 피페라진으로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.61 min, m/z 731.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J 6.3), 1.28 (9H, s), 1.48-1.56 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 1.75-1.96 (4H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.26-2.43 (8H, m), 2.90 (1H, ddd, J 11.8, 9.2, 4.2), 3.16 (1H, dt, J 12.0, 4.2), 3.28-3.34 (1H, m), 3.50 (2H, s), 4.82 (1H, td, J 8.6, 5.5), 5.52 (1H, t, J 4.3), 6.33 (1H, s), 7.04 (1H, d, J 8.6), 7.19 (1H, dd, J 9.9, 2.2), 7.25-7.47 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J 9.8, 0.8), 7.69 (1H, d, J 2.1), 8.11 (1H, s), 8.18 (1H, s).
실시예 99
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-디메틸아미노- 시클로펜틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00470
a. 1-디메틸아미노- 시클로펜탄카복실산 (중간체 99a)
Figure pct00471
포름산(4 mL) 내 1-아미노-시클로펜탄카복실산(2.0 g, 15.5 mmol) 및 포름알데히드(37% 수용액, 3 mL)의 용액을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 휘발물질(volatile)을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 SCX-카트리지 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH로 세정하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하여 표제 화합물(1.82 g, 75%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.71-2.02 (6H, m), 2.16-2.29 (2H, m), 2.77 (6H, s).
b. 1-디메틸아미노- 시클로펜탄카복실산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 99b)
Figure pct00472
DMF(10 mL) 내 (5-플루오로-2-일)-히드라진(참고 방법으로 WO2010022076 참조; 200 mg, 1.57 mmol)의 용액에, 중간체 99a(247 mg, 1.57 mmol), EDC(333 mg, 1.73 mmol) 및 HOBt(21 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 추가로 EtOAc(3x)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-8% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(282 mg, 67%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.54-1.73 (4H, m), 1.76-2.04 (4H, m), 2.25 (6H, s), 6.46 (1H, s), 6.64 (1H, dd, J=9.0, 3.5 Hz), 7.23-7.33 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.94 (1H, s).
c. [1-(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)- 시클로펜틸 ]-디메틸-아민(중간체 99c)
Figure pct00473
헥사클로로에탄(503 mg, 2.12 mmol)을, THF(11 mL) 내 중간체 99b(282 mg, 1.06 mmol), 트리에틸아민(590 ㎕, 4.24 mmol) 및 트리페닐포스핀(555 mg, 2.12 mmol)의 교반 용액에 실온에서 5분에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 SCX-2 카트리지를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 카트리지를 MeOH로 세정하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하여 표제 화합물(207 mg, 79%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.67-1.78 (4H, m), 2.10-2.22 (8H, m), 2.24-2.34 (2H, m), 7.15 (1H, ddd, J=10.0, 7.4, 2.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J=10.0, 5.0 Hz), 8.65-8.68 (1H, m).
d.(1S,4R)-4-[3-(1-디메틸아미노- 시클로펜틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 99d)
Figure pct00474
DMF(5 mL) 내 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60%, 133 mg, 3.34 mmol)의 현탁액에, 중간체 A(136 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. DMF(3 mL) 내 중간체 99c(207 mg, 0.83 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 MeOH의 주의깊은 첨가에 의해 켄치하고, 이어서 SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 MeOH로 세정하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 분획을 포함하는 생성물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(211 mg, 65%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 1.49 min, m/z 392 [MH+].
e. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-디메틸아미노- 시클로펜틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드 로-나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 99)
디옥산(3 mL) 내 중간체 99d(108 mg, 0.27 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 105 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(93 ㎕, 0.54 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안, 이어서 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 이어서 물에 부었다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하여 표제 화합물(23 mg, 13%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.90 min, m/z 647 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.34 (9H, s), 1.59-1.85 (4H, m), 1.91-2.15 (3H, m), 2.18 (6H, s), 2.21-2.36 (5H, m), 2.42 (3H, s), 4.91-4.96 (1H, m), 5.34 (1H, t, J=4.1 Hz), 6.37 (1H, s), 7.22-7.40 (9H, m), 7.65 (1H, d, J=9.9 Hz), 8.46 (1H, d, J=2.2 Hz).
실시예 100
Figure pct00475
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
표제 화합물을, 실시예 3에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여, 중간체 96c 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009)로 부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 5.33 min, m/z 647 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.64-0.74 (6H, m), 1.34 (9H, s), 1.41-1.72 (3H, m), 1.75-2.19 (6H, m), 2.21-2.31 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.22-3.35 (2H, m), 4.90-4.98 (1H, m), 5.45 (1H, t, J=4.1 Hz), 6.37 (1H, s), 7.19-7.40 (9H, m), 7.62 (1H, dd, J=9.9, 0.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.1 Hz).
실시예 101
1-[(1S,4R)-4-(3-아미노-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4-테 트 라히드로-나프탈렌-1-일]-3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)- 우레아
Figure pct00476
a. 2-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-N,N-디( 프로프 -2-엔-1-일) 히드라진카복스아미드 (중간체 101a)
Figure pct00477
DCM(150 mL) 및 DIPEA(3.87 g, 30.0 mmol) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(참고 방법을 위해 WO 2010/022076 참조; 2.54 g, 20.0 mmol)의 용액에, N,N-디-2-프로펜-1-일-카밤산 클로라이드(참고 방법을 위해, 예를 들면, Tetrahedron 1996, 52, 13739-13750; 4.13 g, 26.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(50 mL)로 희석시키고, SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 MeOH로 세정하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 분획을 포함하는 생성물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-6% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(2.30 g, 46%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.26 min, m/z 251 [MH+].
b. 디알릴 -(6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-아민 (중간체 101b)
Figure pct00478
헥사클로로에탄(4.34 g, 18.4 mmol)을, THF(90 mL) 내 중간체 101a(2.30 g, 9.2 mmol), 트리에틸아민(3.71 g, 36.8 mmol) 및 트리페닐포스핀(4.82 g, 18.4 mmol)의 교반 혼합물에, 실온에서 5분에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 MeOH로 희석시키고, SCX-2 카트리지를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 상기 카트리지를 MeOH로 세정하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 분획을 포함하는 생성물을 결합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 다음의 정제 방법: 실리카 상 FCC(DCM 내 0-6% [MeOH 내 2M NH3]), 이어서 SCX-2 카트리지(전술한 조건) 및 마지막으로 추가의 실리카 상 FCC(EtOAc 내 0-2% MeOH),에 적용하여 표제 화합물(1.34 g, 62%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.87 (4H, d, J=6.2 Hz), 5.16-5.35 (4H, m), 5.85-6.02 (2H, m), 7.11 (1H, ddd, J=10.0, 7.6, 2.3 Hz), 7.58-7.67 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m).
c. [6-((1R,4S)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3-일]- 비스 -((E)- 프로페닐 )-아민(중간체 101c)
Figure pct00479
DMF(20 mL) 내 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 40%, 690 mg, 17.31 mmol)의 현탁액에, 중간체 A(1.12 g, 6.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. DMF(20 mL) 내 중간체 101b(1.34 g, 5.77 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH의 주의깊은 첨가에 의해 켄치하고, 이어서 SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 MeOH로 세정하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 분획을 포함하는 생성물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 오렌지색 검으로서 표제 화합물(1.33 g, 61%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92-1.13 (1H, m), 1.39 (6H, dd, J=7.2, 1.7 Hz), 1.82-2.16 (4H, m), 2.26-2.38 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.99-5.10 (2H, m), 5.18 (1H, t, J=4.4 Hz), 6.10 (2H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J=9.9, 2.2 Hz), 7.25-7.44 (3H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.57-7.66 (2H, m).
d. 1-[(1S,4R)-4-(3-아미노-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]-3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H-피라졸-3-일)- 우레아 ( 실시예 101)
DMF(20 mL) 내 중간체 101c(1.33 g, 3.54 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 2.0 g, 4.96 mmol) 및 DIPEA(1.82, 14.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 MeOH로 세정하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 분획을 포함하는 생성물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 이어서 DCM 내 5% MeOH로부터 재결정화(시클로헥산 몇 방울이 첨가되어 재결정화 시작)에 의해 정제하여, 오프 화이트색 가루(dust)로서 표제 화합물(760 mg, 39%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.81 min, m/z 551 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.34 (9H, s), 1.86-2.08 (2H, m), 2.09-2.19 (1H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 2.42 (3H, s), 4.89-4.96 (1H, m), 5.32 (1H, t, J=4.4 Hz), 6.37 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J=10.0, 2.1 Hz), 7.23-7.44 (9H, m), 7.83 (1H, d, J=2.0 Hz).
실시예 102
1-[5- tert -부틸-2-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-2H- 피라졸 -3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00480
a. [5- tert -부틸-2-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-2H- 피라졸 -3-일]- 카밤산 2,2,2- 트 리클로로-에틸 에스터(중간체 102a)
Figure pct00481
NaOH(물 내 1M, 5.4 mL, 4.4 mmol) 및 EtOAc(5 mL) 내 5-tert-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일아민(참고 방법을 위해 WO 2003072569 참조; 833 mg, 3.62 mmol)의 혼합물에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(548 ㎕, 3.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가로 NaOH(물 내 1M, 5.4 mL) 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(548 ㎕)를 첨가하고, 실온에서의 교반을 1시간 동안 계속하였다. 추가로 NaOH(물 내 1M, 5.4 mL) 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(548 ㎕)를 첨가하고, 실온에서의 교반을 2시간 동안 계속하였다. 추가로 NaOH(물 내 1M, 10.8 mL) 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(1.10 mL)를 첨가하고, 실온에서의 교반을 24시간 동안 계속하였다. 수용층을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를, 시클로헥산 내 10-50% EtOAc의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 백색 폼으로서 표제 화합물(550 mg, 37%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.87 min, m/z 405 [MH+].
b. 1-[5- tert -부틸-2-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-2H- 피라졸 -3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 102)
디옥산(3 mL) 내 중간체 102a(84 mg, 0.206 mmol), 중간체 3c(75 mg, 0.206 mmol) 및 DIPEA(45 ㎕, 0.258 mmol)의 혼합물을, 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를, DCM 내 2-7% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해, 이어서 HPLC(XBridge C18 column, H2O 내 25-75% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(41 mg, 32%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.06 min, m/z 620 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.56-1.66 (2H, m), 1.67-1.77 (4H, m), 1.79-1.96 (2H, m), 1.96-2.20 (2H, m), 2.53 (3H, s), 3.13 (4H, t, J=5.2 Hz), 4.75-4.84 (1H, m), 5.54 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.35 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=9.8, 2.2 Hz), 7.23-7.43 (5H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J=8.3, 2.6 Hz), 8.18 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=2.6 Hz).
실시예 103
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-디 이 소프로필아미노-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4-테 트 라히드로-나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00482
a. 2-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-N,N- 디(프로판-2-일)히드라진카복스아미드 (중간체 103a)
Figure pct00483
DCM(15 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(참고 방법을 위해 WO2010022076 참조, 200 mg, 1.57 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(328 ㎕, 2.35 mmol), 이어서 N,N-디이소프로필카바모일 클로라이드(282 mg, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서 물에 붓고, DCM(x3)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(200 mg, 50%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30 (12H, d, J=6.8 Hz), 3.80-4.03 (2H, m), 6.17 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.67-6.81 (1H, m), 7.24-7.36 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=3.0 Hz).
b. (6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)- 디이소프로필 -아민(중간체 103b)
Figure pct00484
표제 화합물을, 중간체 99c에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 103a로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.09 (12H, d, J=6.5 Hz), 3.60-3.79 (2H, m), 7.11-7.24 (1H, m), 7.44-7.62 (1H, m), 7.98-8.05 (1H, m).
c. [6-((1R,4S)-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3-일]- 디이소프로필 -아민(중간체 103c)
Figure pct00485
DMF(5 mL) 내 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60%, 136 mg, 3.39 mmol)의 현탁액에, 중간체 A(138 mg, 0.85 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. DMF(3 mL) 내 중간체 103b(200 mg, 0.85 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH의 주의깊은 첨가에 의해 켄치하고, 이어서 SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 MeOH로 세정하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 분획을 포함하는 생성물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(220 mg, 68%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.07 min, m/z 380 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-{3-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]- 페닐 }-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3- 디이소프로필아미노 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 103d)
Figure pct00486
표제 화합물을, 중간체 95d에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 103c 및 중간체 95c로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.92 min, m/z 765 [MH+].
e. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-디 이 소프로필아미노-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 103e)
Figure pct00487
MeOH(2 mL) 내 중간체 103d(100 mg, 0.13 mmol)의 용액에, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(65 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도까지 3시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(3x)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(97 mg, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 2): Rt 3.39 min, m/z 681 [MH+].
f. 메탄술폰산 2-[3-(3- tert -부틸-5-{3-[(1S,4R)-4-(3- 디이소프로필아미노 -[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]-우레이도}- 피라졸 -1-일)- 페녹시 ]-에틸 에스터 (중간체 103f)
Figure pct00488
DCM(2 mL) 내 중간체 103e(97 mg, 0.13 mmol)의 얼음욕(ice-bath) 냉각된 용액에, DIPEA(58 ㎕, 0.32 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드(22 ㎕, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 DCM(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물(130 mg, 정량적(quantitative))을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 3.69 min, m/z 759 [MH+].
g. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3- 디이소프로필아미노 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 103)
THF(1.5 mL) 내 중간체 103f(130 mg, 0.13 mmol)의 용액에, 디메틸아민(MeOH 내 2M, 520 ㎕, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 50℃에서 가열하고, 이어서 냉각하고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해, 이어서 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 10-98% 기울기 MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 표제 화합물(37 mg, 40%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.70 min, m/z 708 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.05 (12H, dd, J=6.4, 1.8 Hz), 1.33 (9H, s), 21.89-2.30 (4H, m), 2.43 (6H, s), 2.91 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.62-3.74 (2H, m), 4.19 (2H, t, J=5.3 Hz), 4.88-4.97 (1H, m), 5.42 (1H, t, J=4.1 Hz), 6.37 (1H, s), 7.04-7.13 (3H, m), 7.19-7.34 (5H, m), 7.44 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.60 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.1 Hz).
실시예 104
N-(5- tert -부틸-2- 메톡시 -3-{3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레이도 }- 페닐 )- 메탄술폰아미드
Figure pct00489
a. (5- tert -부틸-3- 메탄술포닐아미노 -2- 메톡시 - 페닐 )- 카밤산 2,2,2- 트리클로 로-에틸 에스터(중간체 104a)
Figure pct00490
NaOH(199 mg, 4.97 mmol)를, N-[3-아미노-5-(1,1-디메틸에틸)-2-메톡시페닐]-메탄술폰아미드(참고 방법을 위해 예를 들면, WO2010026096 참조; 500 mg, 1.84 mmol)의 얼음욕 냉각 용액에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 시약의 완전한 용해가 일어났다. 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(380 ㎕, 2.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 시클로헥산 내 0-60% EtOAc의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(620 mg, 75%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 3.98 min, m/z 445, 447, 449 [MH+].
b. N-(5- tert -부틸-2- 메톡시 -3-{3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레이도 }-페닐)- 메탄술폰아미드 ( 실시예 104)
디옥산(1.5 mL) 내 중간체 3c(50 mg, 0.14 mmol), 중간체 104a(62 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA(48 ㎕, 0.27 mmol)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안, 이어서 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 이어서 물에 부었다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 1-8% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해, 이어서 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 10-98% 기울기 MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 표제 화합물(19 mg, 21%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.47 min, m/z 662 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.25 (9H, s), 1.57-1.66 (2H, m), 1.69-1.78 (4H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 1.98-2.24 (3H, m), 3.05 (3H, s), 3.15 (411, t, J=5.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.87-4.96 (1H, m), 5.59 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.9, 2.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.2, 6.7 Hz), 7.35-7.45 (4H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=2.4 Hz).
실시예 105
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[8- 메틸 -3-((S)-1-메틸- 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00491
a. N- 벤즈히드릴리덴 - N' -(5- 플루오로 -3- 메틸 -피리딘-2-일)-히드라진(중간체 105a)
Figure pct00492
무수 톨루엔(6 mL) 내 2-브로모-5-플루오로-3-메틸-피리딘(190 mg, 1.0 mmol), 벤즈히드릴리덴-히드라진(216 mg, 1.1 mmol), 페닐보론산(5 mol %, 6 mg) 및 포타슘-tert-부톡시드(157 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 아르곤 흐름(stream)과 함께 탈기하고, Pd(OAc)2(2 mol %, 5 mg) 및 라세믹 (1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀)(2 mol %, 12 mg)으로 처리하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 이어서 NaHCO3 포화 수용액으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 1-10% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해, 이어서 100% DCM에 의해 정제하여, 표제 화합물(196 mg, 64%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.44 min, m/z 306 [MH+].
b. (5- 플루오로 -3- 메틸 -피리딘-2-일)-히드라진 (중간체 105b)
Figure pct00493
톨루엔(13 mL) 내 중간체 105a(194 mg, 0.635 mmol)의 용액을, HCl(37%, 3.5 mL)로 처리하고, 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 톨루엔(x3)으로 추출하였다. 수용층을 0℃까지 냉각시키고, 5N NaOH로 중화하고, DCM(x3)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 은/녹색 고체로서 표제 화합물(78 mg, 86%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.29 min, m/z 142 [MH+].
c. (S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2- 카복실산 N' -(5- 플루오로 -3- 메틸 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 105c)
Figure pct00494
무수 DCM(5 mL) 내 중간체 105b(76 mg, 0.537 mmol), (S)-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산(55 mg, 0.72 mmol) 및 HOBT(8 mg, 0.72 mmol)의 용액을 EDC(138 mg, 0.717 mmol)로 처리하고, 질소 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 1-10% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(76 mg, 56%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.74-2.05 (3H, m), 2.15-2.33 (4H, m), 2.34-2.46 (1H, m), 2.52 (3H, s), 3.02-3.12 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.08-7.18 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=2.8 Hz), 9.52 (1H, br s).
d. 6- 플루오로 -8- 메틸 -3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(중간체 105d)
Figure pct00495
헥사클로로에탄(141 mg, 0.587 mmol)을, THF(5 mL) 내 중간체 105c(74 mg, 0.293 mmol), 트리에틸아민(166 ㎕, 1.17 mmol) 및 트리페닐포스핀(154 mg, 0.587 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 SCX 카트리지에 의해 정제하였다. 상기 카트리지를 DCM 내 10% MeOH로 세정하고, 생성물을 DCM 내 10% (MeOH 내 2M NH3)로 용리하였다. 분획을 포함하는 생성물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 1-10% MeOH 의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(59 mg, 86%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.88-2.12 (3H, m), 2.15-2.53 (5H, m), 2.69 (3H, s), 3.28 (1H, t, J=7.8 Hz), 4.01-4.15 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.50 (1H, s).
e. (1S,4R)-4-[8- 메틸 -3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 105e)
Figure pct00496
무수 DMF(1 mL) 내 중간체 A(44 mg, 0.267 mmol) 및 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60%, 29 mg, 0.729 mmol)의 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 20분 동안 교반하였다. 반응 생성물에, 무수 DMF(2 mL) 내 중간체 105d(57 mg, 0.243 mmol)의 용액을 첨가하고, 2.5 시간 동안 60℃에서 교반을 계속하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 빙수 내로 부었다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, 카트리지를 DCM 내 10% MeOH로 세정하고 DCM 내 10% (MeOH 내 2M NH3)로 용리하는 SCX 카트리지에 의해, 이어서, DCM 내 10% MeOH 이어서 DCM 내 10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(53 mg, 58%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 0.38, 1.54 min, m/z 378 [MH+].
f. 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[8-메틸-3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 105)
DMF(2 mL) 내 중간체 105e(53 mg, 0.14 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(참고 방법을 위해, Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009를 참조; 67 mg, 0.168 mmol) 및 DIPEA(49 ㎕, 0.28 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해, 이어서 EtOAc 내 10% [MeOH 내 2M NH3]에 의해 정제하였다. 분획을 포함하는 생성물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 HPLC(C18 Phenomenex Gemini column, H2O 내 5-98% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여, 표제 화합물(52 mg, 74%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.76 min, m/z 633 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.23 (9H, s), 1.75-2.30 (13H, m), 2.32 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.19 (1H, br s), 4.72-4.83 (1H, m), 5.30-5.38 (1H, m), 6.28 (1H, s), 7.03-7.11 (2H, m), 7.20-7.36 (8H, m), 8.00 (1H, s), 8.11 (1H, s).
실시예 106
1-{5- tert -부틸-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00497
a. 1-[5- tert -부틸-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 106a)
Figure pct00498
디옥산(3 mL) 내 중간체 3c(100 mg, 0.28 mmol), 중간체 33a(116 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA(96 ㎕, 0.55 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 1-10% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(156 mg, 88%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.07 min, m/z 635 [MH+].
b. 1-[5- tert -부틸-2-(4- 클로로메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 106b)
Figure pct00499
DCM(3 mL) 내 중간체 106a(150 mg, 0.25 mmol)의 얼음욕 냉각 용액에, DIPEA(107 ㎕, 0.61 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드(29 ㎕, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 가온 후, 추가량의 DIPEA(65 ㎕) 및 메탄술포닐 클로라이드(30 ㎕)를 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 DCM(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(정량적)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.59 min, m/z 653 [MH+].
c. 1-{5- tert -부틸-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 106)
THF(2.5 mL) 내 중간체 106b(0.25 mmol)의 용액에 DIPEA(130 ㎕, 0.75 mmol) 이어서 N-메틸피페라진(83 ㎕, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 가열하고, 이어서 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해, 이어서 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 10-98% 기울기 MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 표제 화합물(13 mg, 7%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.44 min, m/z 717 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.57-1.66 (2H, m), 1.68-1.77 (4H, m), 1.79-1.95 (2H, m), 1.98-2.19 (5H, m), 2.22-2.46 (8H, m), 3.14 (4H, t, J=5.3 Hz), 3.49 (2H, s), 4.76-4.85 (1H, m), 5.54 (1H, t, J=4.4 Hz), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J=9.8, 2.2 Hz), 7.25-7.47 (8H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 8.11 (1H, s).
실시예 107
Figure pct00500
1-(3- tert -부틸-1'- 메틸 -1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 - 나프 탈렌-1-일]- 우레아
디옥산(3 mL) 내 중간체 3c(100 mg, 0.27 mmol)의 용액에, DIPEA(90 ㎕, 0.55 mmol), 이어서 (3-tert-부틸-1'-메틸-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(참고 방법을 위해 예를 들면 US6492529를 참조; 109 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하고, 이어서 냉각하고, 물 안으로 부었다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 0-10% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(100 mg, 61%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.05 min, m/z 609 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.24 (9H, s), 1.54-1.66 (2H, m), 1.67-1.76 (4H, m), 1.81-2.18 (4H, m), 3.13 (4H, t, J=5.2 Hz), 3.86 (3H, s), 4.78-4.87 (1H, m), 5.55 (1H, t, J=4.1 Hz), 6.26 (1H, s), 7.10-7.18 (2H, m), 7.25-7.41 (4H, m), 7.58-7.64 (3H, m), 7.98-8.02 (2H, m).
실시예 108
1-[3- tert -부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00501
a. 3- tert -부틸-1'-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-에틸]-1'H-[1,4] 비피라졸릴 -5- 일아민 (중간체 108a)
Figure pct00502
4-아이오도-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸(참고 방법을 위해, 예를 들면 WO2010139731을 참조; 1.54 g, 4.81 mmol), 5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일아민(668 mg, 4.81 mmol), 요오드화 구리(I)(45 mg, 0.24 mmol) 및 K2CO3(1.39 g, 10.1 mmol)의 혼합물에, 아르곤 흐름을 사용하여 미리 탈기된, 톨루엔(5 mL)의 용액을 첨가하였다. (R,R)-(-)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민(151 ㎕, 0.96 mmol)을 이어서 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 2.5시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 조물질의 반응 혼합물을 물 내로 붓고, EtOAc(x3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.29 g, 81%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.31 min, m/z 334 [MH+].
b. {3- tert -부틸-1'-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-에틸]-1'H-[1,4'] 비피 라졸릴-5-일}- 카밤산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스터(중간체 108b)
Figure pct00503
물(5 mL) 및 EtOAc(13 mL) 내 중간체 108a(1.29 g, 3.87 mmol)의 혼합물에 NaOH(310 mg, 7.74 mmol)를 첨가하였다. 10분 교반 후, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(640 ㎕, 4.65 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수용층을 EtOAc(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, 시클로헥산 내 0-75% EtOAc의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.24 g, 63%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.92 min, m/z 508, 510 [MH+].
c. 1-{3- tert -부틸-1'-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-에틸]-1'H-[1,4] 비피라졸릴 -5-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일 옥 시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 108c)
Figure pct00504
표제 화합물을, 중간체 106a에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 3c 및 중간체 108b로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.27 min, m/z 723.5 [MH+].
d. 1-[3- tert -부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-1'H-[1,4] 비피라졸릴 -5-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 108d)
Figure pct00505
MeOH(2.5 mL) 내 중간체 108c(170 mg, 0.23 mmol)의 용액에, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(118 mg, 0.47 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 내에 붓고, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 0-10% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(105 mg, 72%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.96 min, m/z 639 [MH+].
e. 메탄술폰산 2-(3- tert -부틸-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레이도 }-[1,4']비피라졸릴-1'-일)-에틸 에스터(중간체 108e)
Figure pct00506
DCM(2 mL) 내 중간체 108d(105 mg, 0.16 mmol)의 얼음욕 냉각 용액에, DIPEA(43 ㎕, 0.25 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드(15 ㎕, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 이어서 물로 켄치하였다. 수용상을 DCM(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(정량적)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.09 min, m/z 717 [MH+].
f. 1-[3- tert -부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 108)
THF(2 mL) 내 중간체 108e(0.20 mmol)의 용액에, 디메틸아민(MeOH 내 2M, 0.8 mL, 1.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반을 48시간 동안 계속하였다. 조물질의 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(20 mg, 15%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.34 min, m/z 666 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.24 (9H, s), 1.54-1.65 (2H, m), 1.67-1.77 (4H, m), 1.81-2.13 (4H, m), 2.16 (6H, s), 2.67 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.13 (4H, t, J=5.3 Hz), 4.20 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.79-4.87 (1H, m), 5.55 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.26 (1H, s), 7.11-7.19 (2H, m), 7.26-7.41 (4H, m), 7.58-7.64 (3H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
실시예 109
Figure pct00507
N-[5- tert -부틸-2- 메톡시 -3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-우레이도)- 페닐술폰아미드 포르메이트 염
디옥산(2 mL) 내 중간체 5c(122 mg, 0.33 mmol), 중간체 104a(150 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(87 ㎕, 0.50 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안, 이어서 85℃에서 48시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하여 표제 화합물(88 mg, 40%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.41 min, m/z 662 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.24 (9H, s), 1.81-2.27 (10H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.11-3.18 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.99 (1H, t, J=8.3 Hz), 4.83-4.99 (1H, m), 5.43 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.25-7.44 (7H, m), 7.76 (1H, d, J=10.3 Hz), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.27 (1H, d, J=2.1 Hz).
실시예 110
1-[5- tert -부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00508
a. 2-(5-아미노-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일)-에탄올(중간체 110a)
Figure pct00509
2-히드라지노-에탄올(2.98 mL, 44.0 mmol)을, 실온에서 EtOH(IMS 등급, 40 mL) 내 4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴(5.0 g, 40.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 농축된 HCl(0.4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 18시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 펜탄과 함께 분쇄하여, 노란색 고체로서 표제 화합물(7.4 g, 정량적)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.81 min, m/z 184 [MH+].
b. [5- tert -부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]- 카밤산 2,2,2- 트리클 로로-에틸 에스터(중간체 110b)
Figure pct00510
2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(3.24 mL, 23.5 mmol)를, 아르곤 분위기 하에 0℃에서 냉각된, NaOH(물 내 1M, 33.6 mL, 33.6 mmol) 및 EtOAc(35 mL) 내 중간체 110a(4.11 g, 22.4 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가의 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(462 ㎕)를 첨가하고, 실온에서 교반을 16시간 동안 계속하였다. 추가의 NaOH(물 내 1M, 15 mL) 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(462 ㎕)를 첨가하고, 실온에서 교반을 1시간 동안 계속하였다. 수용층을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 시클로헥산(100 mL) 내 용해시키고, 5일 동안 정치해 두었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과에 의해 수거된 고체를 추가의 시클로헥산으로 세정하여, 백색 고체로서 표제 화합물(3.64 g, 45%)을 얻었다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를, 시클로헥산 내 50% EtOAc의 혼합물을 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하고, 이어서 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 상 분리기(phase separator)를 통해 건조시키고, 진공 하에 농축하여, 오렌지색 검으로서 추가의 표제 화합물(1.43 g, 18%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.72 min, m/z 358 [MH+].
c. 1-[5- tert -부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 110)
디옥산(5 mL) 내 중간체 110b(143 mg, 0.40 mmol), 중간체 81d(1151 mg, 0.40 mmol) 및 DIPEA(82 ㎕, 0.50 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 수용상을 DCM(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 상 분리기를 통해 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 3-15% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 유리질 백색 고체로서 표제 화합물(36 mg, 15%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.02 min, m/z 587 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.92 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.21 (9H, s), 1.44-1.57 (2H, m), 1.60-1.74 (2H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 1.88-2.22 (4H, m), 2.86-2.96 (1H, m), 3.12-3.20 (2H, m), 3.63-3.71 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.82-4.91 (1H, m), 5.00 (1H, br s), 5.54 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.07 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J=9.8, 2.2 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.35-7.42 (3H, m), 7.65 (1H, d, J=10.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.19-8.23 (1H, m).
실시예 111
Figure pct00511
1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
표제 화합물을, 실시예 110 단계 c에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여, 중간체 81d 및 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터(참고 방법을 위해, WO2006091671을 참조)로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 4.67 min, m/z 544 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.28 (9H, s), 1.44-1.57 (2H, m), 1.60-1.73 (2H, m), 1.74-1.86 (2H, m), 1.88-2.22 (4H, m), 2.86-2.94 (1H, m), 3.12-3.20 (2H, m), 4.86-4.95 (1H, m), 5.54 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.40 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.34-7.42 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J=9.8, 0.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.10 Hz), 9.31 (1H, s).
실시예 112
Figure pct00512
1-[3- tert -부틸-1'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 포르메이트 염
표제 화합물을, 실시예 108에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여, 중간체 108e 및 모르폴린으로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.37 min, m/z 708 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.24 (9H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 1.67-1.76 (4H, m), 1.79-2.19 (4H, m), 2.41 (4H, d, J=4.7 Hz), 2.72 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.13 (4H, t, J=5.3 Hz), 3.53 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.23 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.78-4.87 (1H, m), 5.55 (1H, t, J=4.4 Hz), 6.25 (1H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.25-7.41 (4H, m), 7.58-7.64 (3H, m), 8.00 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.16 (1H, s).
실시예 113
1-[3- tert -부틸-1'-(3-디메틸아미노-프로필)-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00513
a. 4- 아이오도 -1-[3-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-프로필]-1H- 피라졸 (중간체 113a)
Figure pct00514
MeCN(28 mL) 내 4-아이오도-1H-피라졸(2.0 g, 10.3 mmol) 및 Cs2CO3(5.04 g, 15.5 mmol)의 혼합물에 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란(1.84 mL, 10.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 물 내로 붓고 EtOAc(x3)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, 시클로헥산 내 0-80% EtOAc의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.95 g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 150-1.58 (4H, m), 1.65-1.90 (2H, m), 2.12 (2H, qn, J=6.4 Hz), 3.35 (1H, dt, J=10.2, 5.9 Hz), 3.46-3.54 (1H, m), 3.73 (1H, dt, J=10.2, 5.9 Hz), 3.80-3.88 (1H, m), 4.26 (2H, td, J=6.9, 1.5 Hz), 4.54 (1H, dd, J=4.5, 3.1 Hz), 7.46 (1H, s), 7.50 (1H, s).
b. 3- tert -부틸-1'-[3-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-프로필]-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5- 일아민 (중간체 113b)
Figure pct00515
중간체 113a(1.50 g, 4.46 mmol), 5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일아민(620 mg, 4.46 mmol), 요오드화 구리(I)(42 mg, 0.22 mmol) 및 K2CO3(1.29 g, 9.37 mmol)의 혼합물에, 아르곤 흐름을 사용하여 미리 탈기된, 톨루엔(4.6 mL)의 용액을 첨가하였다. (R,R)-(-)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민(141 ㎕, 0.89 mmol)을 이어서 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 2.5시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 조물질의 반응 혼합물을 물 내로 붓고, EtOAc(x3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.14 g, 73%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.34 min, m/z 348 [MH+].
c. {3- tert -부틸-1'-[3-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-프로필]-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일}- 카밤산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스터(중간체 113c)
Figure pct00516
물(6 mL) 및 EtOAc(12 mL) 내 중간체 113b(1.14 g, 3.28 mmol)의 교반 혼합물에 NaOH(263 mg, 6.57 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(543 ㎕, 3.94 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수용층을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.57 g, 91%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.99 min, m/z 522, 524 [MH+]
d. 1-{3- tert -부틸-1'-[3-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-프로필]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 113d)
Figure pct00517
표제 화합물을, 중간체 106a에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여, 중간체 3c 및 중간체 113c로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.34 min, m/z 737 [MH+]
e. 1-[3- tert -부틸-1'-(3-히드록시-프로필)-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 113e)
Figure pct00518
MeOH(2.5 mL) 내 중간체 113d(263 mg, 0.36 mmol)의 용액에, 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트(179 mg, 0.71 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 내에 붓고, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 3-10% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(163 mg, 70%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.00 min, m/z 653 [MH+].
f. 메탄술폰산 3-(3- tert -부틸-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]-우레이도}-[1,4'] 비피라졸릴 -1'-일)-프로필 에스터(중간체 113f)
Figure pct00519
DCM(3 mL) 내 중간체 113e(163 mg, 0.25 mmol)의 얼음욕 냉각 용액에, DIPEA(174 ㎕, 1.0 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드(39 ㎕, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이어서 물로 켄치하였다. 수용상을 DCM(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(정량적)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.12 min, m/z 731 [MH+].
g. 1-[3- tert -부틸-1'-(3-디메틸아미노-프로필)-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 포르메이트 염( 실시예 113)
THF(1.5 mL) 내 중간체 113f(0.125 mmol)의 용액에, 디메틸아민(MeOH 내 2M, 0.5 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해, 이어서 MDAP(방법 7)에 의해 정제하여, 표제 화합물(10 mg, 12%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.36 min, m/z 680 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.21 (9H, s), 1.54-1.65 (2H, m), 1.67-1.77 (4H, m), 1.81-1.95 (4H, m), 1.99-2.07 (4H, m) 2.08 (6H, s), 2.16 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.10 (4H, t, J=5.2 Hz), 4.09 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.79 (1H, td, J=8.4, 5.5 Hz), 5.51 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.21 (1H, s), 7.09-7.14 (2H, m), 7.22-7.37 (4H, m), 7.55-7.62 (3H, m), 7.97-8.01 (2H, m), 8.22 (0.4H, br s).
실시예 114
Figure pct00520
1-[3- tert -부틸-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 포르메이트 염
표제 화합물을, 실시예 113에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여, 중간체 113f 및 모르폴린으로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.36 min, m/z 722 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.20 (9H, s), 1.54-1.60 (2H, m), 1.65-1.72 (4H, m), 1.80-1.96 (4H, m), 1.98-2.10 (4H, m) 2.22 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.24-2.30 (4H, m), 3.10 (4H, t, J=5.2 Hz), 3.50 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.09 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.79 (1H, td, J=8.4, 5.5 Hz), 5.51 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.21 (1H, s), 7.10-7.15 (2H, m), 7.22-7.36 (4H, m), 7.55-7.62 (3H, m), 7.97-8.01 (2H, m), 8.22 (0.3H, br s).
실시예 115
1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-3-(3- 플루오로 -5-모르폴린-4-일- 페닐 )- 우레아
Figure pct00521
a. (3- 플루오로 -5-모르폴린-4-일- 페닐 )- 카밤산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스터(중간체 115a)
Figure pct00522
2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(1.05 mL, 7.65 mmol)를, THF(25 mL) 내 3-플루오로-5-모르폴린-4-일아닐린(참고 방법으로 EP1102743 참조; 1.0 g, 5.10 mmol) 및 트리에틸아민(1.77 mL, 10.2 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 물로 켄치하였다. 수용층을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 깨끗한 오일로서 표제 화합물(1.89 g, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.75 min, m/z 371, 373 [MH+].
b. 1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-3-(3- 플루오로 -5-모르폴린-4-일- 페닐 )- 우레아 ( 실시예 115)
표제 화합물을, 실시예 99에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 96c 및 중간체 115a로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 4.70 min, m/z 614 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.55 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.59 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.35-1.53 (3H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 1.72-1.78 (1H, m), 1.82-1.99 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 3.03 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.08-3.20 (2H, m), 3.65-3.69 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.80-4.88 (1H, td, J=8.7, 5.5 Hz), 5.50 (1H, t, J=4.0 Hz), 6.31 (1H, dt, J=12.4, 2.0 Hz), 6.68 (1H, br s), 6.71 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.81 (1H, dt, J=11.3, 1.9 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.29-7.37 (3H, m), 7.62 (1H, dd, J=9.8, 0.6 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.51 (1H, s).
실시예 116
Figure pct00523
1-[5- tert -부틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
DCM(3 mL) 내 실시예 110(80 mg, 0.136 mmol), DIPEA(71 ㎕, 0.409 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(26 ㎕, 0.34 mmol)의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 추가의 DIPEA(71 ㎕) 및 메탄술포닐 클로라이드(26 ㎕)를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 물(1 mL) 및 NaHCO3(2 mL)의 포화 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 격렬히 30분 동안 교반하였다. 수용상을 DCM(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 상분리기를 통해 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DMF(2 mL) 및 모르폴린(36 ㎕, 0.41 mmol) 내에 용해시키고, 75℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH로 세정하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 분획을 포함하는 생성물을 결합하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(23 mg, 26%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.48 min, m/z 656 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.92 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.21 (9H, s), 1.46-1.58 (2H, m), 1.63-1.73 (2H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 1.89-2.02 (2H, m), 2.02-2.24 (2H, m), 2.35-2.43 (4H, m), 2.63 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.87-2.97 (1H, m), 3.14-3.22 (2H, m), 3.55 (4H, t, J=4.5 Hz), 4.01 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.82-4.92 (1H, m), 5.51-5.57 (1H, m), 6.04 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J=9.8, 2.2 Hz), 7.27-7.42 (4H, m), 7.65 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.72 (1H, s), 8.37-8.45 (1H, m).
실시예 117
Figure pct00524
1- 시클로프로필 -3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
표제 화합물을, 실시예 99에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 96c 및 4-니트로페닐 시클로프로필카바메이트(참고 방법을 위해, WO2007/72158을 참조)로 부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 4.70 min, m/z 614 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.31-0.35 (2H, m), 0.52-0.60 (8H, m), 1.33-1.56 (3H, m), 1.63-1.70 (2H, m), 1.73-1.88 (3H, m), 1.94-2.11 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 4.78 (1H, td, J=8.6, 6.8 Hz), 5.47 (1H, t, J=3.8 Hz), 6.07 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.24 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.15-7.22 (2H, m), 7.27-7.32 (3H, m), 7.62 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.12 (0.6H, br s).
실시예 118
Figure pct00525
1-[5- tert -부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
디옥산(5 mL) 내 중간체 96c(160 mg, 0.41 mmol), 중간체 110b(142 mg, 0.41 mmol) 및 DIPEA(142 ㎕, 0.82 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 1-8% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 유리질 백색 고체로서 표제 화합물(86 mg, 32%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.32 min, m/z 601 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.55 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.58 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.17 (9H, s), 1.35-1.55 (3H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 1.73-1.79 (1H, m), 1.82-2.00 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 3.09-3.19 (2H, m), 3.62 (2H, br s), 3.90 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.82 (1H, td, J=8.6, 5.7 Hz), 4.92-4.98 (1H, br s), 5.50 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.02 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=9.8, 2.3 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.36 (3H, m), 7.62 (1H, dd, J=9.7, 0.6 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.14 (1H, s).
실시예 119
1-{5- tert -부틸-2-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H- 이미다졸 -4-일]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아
Figure pct00526
a. 4- 아이오도 -1-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-에틸]-1H- 이미다졸 및 5-아이오도-1-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-에틸]-1H- 이미다졸 (중간체 119a)
Figure pct00527
DMF(10 mL) 내 4-아이오도-1H-이미다졸(1.0 g, 5.13 mmol) 및 수산화나트륨(226 mg, 5.64 mmol)의 빙냉 혼합물에, 2-(2-브로모톡시)테트라히드로-2H-피란(1.18 mL, 5.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 물 안에 붓고, EtOAc(x3)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 시클로헥산 내 20-100% EtOAc의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 위치이성질체(regioisomers)의 2:1 혼합물로서 표제 화합물(1.50 g, 91%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.03 min, m/z 323 [MH+].
b. 5- tert -부틸-2-{1-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-2H- 피라졸 -3- 일아민 (중간체 119b)
Figure pct00528
중간체 119a(1.50 g, 4.66 mmol), 5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일아민(648 mg, 4.66 mmol), 요오드화 구리(I)(44 mg, 0.23 mmol) 및 K2CO3(1.35 g, 9.78 mmol)의 혼합물에, 아르곤 흐름을 사용하여 미리 탈기된, 톨루엔(10 mL)의 용액을 첨가하였다. (R,R)-(-)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민(147 ㎕, 0.93 mmol)을 이어서 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 조물질의 반응 혼합물을 물 내로 붓고, EtOAc(x3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 미반응된 5-아이오도-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-이미다졸 이성질체와 혼합된 표제 화합물(550 mg)로 이루어지는 생성물을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.32 min, m/z 334 [MH+].
c. (5- tert -부틸-2-{1-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-2H- 피라졸 -3-일)- 카밤산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스터 (중간체 119c)
Figure pct00529
물(3 mL) 및 EtOAc(6 mL) 내 중간체 119b(550 mg)의 혼합물에, NaOH(132 mg, 3.30 mmol)를 첨가하였다. 10분 교반 후, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(273 ㎕, 1.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수용층을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 시클로헥산 내 0-80% EtOAc의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(175 mg)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 4.54 min, m/z 508, 510 [MH+]
d. 1-(5- tert -부틸-2-{1-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-에틸]-1H- 이미다졸 -4-일}-2H- 피라졸 -3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 119d)
Figure pct00530
표제 화합물을, 중간체 106a에 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 3c 및 중간체 119c로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 4): Rt 5.52 min, m/z 723 [MH+]
e. 1-{5- tert -부틸-2-[1-(2-히드록시-에틸)-1H- 이미다졸 -4-일]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 119e)
Figure pct00531
MeOH(2 mL) 내 중간체 119d(135 mg, 0.19 mmol)의 용액에, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(94 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 안으로 붓고, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 2-10% MeOH의 기울기를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(65 mg, 53%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.96 min, m/z 639 [MH+].
f. 메탄술폰산 2-[4-(3- tert -부틸-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레이도 }- 피라졸 -1-일)- 이미다졸 -1-일]-에틸 에스터 (중간체 119f)
Figure pct00532
DCM(1.5 mL) 내 중간체 119e(65 mg, 0.10 mmol)의 얼음욕 냉각 용액에, DIPEA(71 ㎕, 0.41 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드(16 ㎕, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이어서 물로 켄치하였다. 수용상을 DCM(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(정량적)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.23 min, m/z 717 [MH+].
g. 1-{5- tert -부틸-2-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H- 이미다졸 -4-일]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 119)
THF(2 mL) 내 중간체 119f(0.10 mmol)의 용액에 디메틸아민(MeOH 내 2M, 0.4 mL, 0.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해, 이어서 HPLC(XBridge C18 column, H2O 내 30-98% MeCN, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여, 표제 화합물(12 mg, 18%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.43 min, m/z 666 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.21 (9H, s), 1.54-1.60 (2H, m), 1.65-1.71 (4H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 1.95-2.05 (1H, m) 2.13 (6H, s), 2.13-2.16 (1H, m), 2.55 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.10 (4H, t, J=5.2 Hz), 4.05 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.86 (1H, td, J=8.4, 5.5 Hz), 5.51 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.32 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J=10.0, 1.9 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.28-7.36 (3H, m), 7.56-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 9.63 (1H, br s).
실시예 120
1-[5- tert -부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 -피페리딘-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00533
a. (S)-1- 메틸 -피페리딘-2- 카복실산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지 드 (중간체 120a)
Figure pct00534
DCM(20 mL) 내 (S)-1-메틸-피페리딘-2-카복실산(250 mg, 1.74 mmol) 및 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(244 mg, 1.92 mmol)의 용액에, HATU(790 mg, 2.09 mmol) 및 DIPEA(606 ㎕, 3.48 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 45℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(272 mg, 62%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 0.87 min, m/z 253 [MH+].
b. 6- 플루오로 -3-((S)-1- 메틸 -피페리딘-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘(중간체 120b)
Figure pct00535
헥사클로로에탄(505 mg, 2.14 mmol)을, THF(10 mL) 내 중간체 120a(270 mg, 1.07 mmol), 트리에틸아민(595 ㎕, 4.28 mmol) 및 트리페닐포스핀(560 mg, 2.14 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 5분에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올로 희석시키고, SCX 카트리지 상에 로딩한다. 상기 카트리지는 MeOH로 세정되고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc 내 0-8% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(105 mg, 42%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.34-1.51 (1H, m), 1.62-1.92 (5H, m), 2.00 (3H, s), 2.20 (1H, td, J=11.4, 3.7 Hz), 3.06 (1H, m), 3.87 (1H, dd, J=10.9, 3.3 Hz), 7.18 (1H, ddd, J=9.8, 7.6, 2.3 Hz), 7.71 (1H, ddd, J=9.9, 5.0, 0.7 Hz), 8.75-7.79 (1H, m).
c.(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 -피페리딘-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 120c)
Figure pct00536
DMF(1 mL) 내 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60%, 54 mg, 1.34 mmol)의 현탁액에, 중간체 A(88 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. DMF(1 mL) 내 중간체 120b(105 mg, 0.45 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 MeOH의 주의깊은 첨가에 의해 켄치하고, 이어서 SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 MeOH로 세정하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 분획을 포함하는 생성물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(77 mg, 45%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.38-1.51 (1H, m), 1.52-1.90 (6H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.03 (3H, s), 2.04-2.15 (1H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 2.33-2.44 (1H, m), 2.99-3.06 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J=11.3, 3.2 Hz), 3.99 (1H, dd, J=7.9, 5.1 Hz), 5.23 (1H, t, J=4.5 Hz), 7.11 (1H, dd, J=9.9, 2.2 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J=9.9, 0.7 Hz), 8.42 (1H, d, J=2.2 Hz).
d. 1-[5- tert -부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 -피페리딘-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 120)
디옥산(1 mL) 내 중간체 120c(35 mg, 0.10 mmol), 중간체 110b(54 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA(53 ㎕, 0.30 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 MeOH로 세정하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 생성된 잔사를 DCM 내 1-8% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 유리질 백색 고체로서 표제 화합물(4 mg, 7%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.02 min, m/z 586 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.20-1.30 (2H, m), 1.25 (9H, s), 1.40-1.52 (1H, m), 1.63-1.83 (3H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.06-2.20 (3H, m), 2.24 (1H, td, J=11.7, 3.1 Hz), 2.31-2.38 (1H, m), 3.04-3.09 (1H, m), 3.76-3.81 (1H, m), 3.81 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.08 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.98 (1H, dd, J=8.1, 6.5 Hz), 5.36 (1H, t, J=3.8 Hz), 6.12 (1H, s), 7.24 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.28-7.37 (3H, m), 7.44 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J=9.9, 0.6 Hz), 8.46 (1H, d, J=1.9 Hz).
실시예 121
1-[5- tert -부틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00537
a. 메탄술폰산 2-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레이도 )- 피라졸 -1-일]-에틸 에스터 (중간체 121a)
Figure pct00538
DCM(1.5 mL) 내 실시예 118(43 mg, 0.07 mmol)의 얼음욕 냉각 용액에, DIPEA(49 ㎕, 0.18 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드(11 ㎕, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이어서 물로 켄치하였다. 수용상을 DCM(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(정량적)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.38 min, m/z 679 [MH+].
b. 1-[5- tert -부틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (실 시예 121)
THF(2 mL) 내 중간체 121a(0.07 mmol)의 용액에, DIPEA(50 ㎕, 0.29 mmol) 및 모르폴린(25 ㎕, 0.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(19 mg, 39%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.65 min, m/z 670 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.56 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.59 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.16 (9H, s), 1.37-1.55 (3H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 1.73-1.79 (1H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.34 (4H, t, J=4.5 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.09-3.19 (2H, m), 3.50 (4H, t, J=4.5 Hz), 3.95 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.82 (1H, td, J=8.6, 5.7 Hz), 5.50 (1H, t, J=4.2 Hz), 5.99 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=9.8, 2.3 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.30-7.36 (3H, m), 7.62 (1H, dd, J=9.7, 0.6 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.19 (1H, s).
실시예 122
1-{(1S,4R)-4-[3-(8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-3-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00539
a. 8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥탄 -8- 카보닐 클로라이드 (중간체 122a)
Figure pct00540
DCM(10 mL) 내 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄(295 mg, 2.00 mmol) 및 피리딘(486 ㎕, 6.02 mmol)의 냉각(10℃) 용액에, 트리포스겐(595 mg, 2.00 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 반응물을 실온에 이르도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl(1M 수용액, 10 mL)로 켄치하고, 30분 동안 교반하였다. 수용상을 DCM(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 HCl(1M 수용액)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(244 mg, 70%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46-1.70 (4H, m), 1.72-1.92 (5H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 4.39-4.44 (2H, m).
b. 8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥탄 -8- 카복실산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 122b)
Figure pct00541
DCM(10 mL) 내 중간체 122a(240 mg, 1.38 mmol) 및 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(176 mg, 1.38 mmol)의 용액에, DIPEA(721 ㎕, 4.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5일 동안 교반하였다. 반응물을, 이어서 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 DCM(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 0-10% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(170 mg, 47%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.31 min, m/z 265 [MH+].
c. 3-(8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일)-6- 플루오로 -[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 (중간체 122c)
Figure pct00542
헥사클로로에탄(296 mg, 1.25 mmol)을, THF(10 mL) 내 중간체 122b(165 mg, 0.62 mmol), 트리에틸아민(350 ㎕, 2.50 mmol) 및 트리페닐포스핀(327 mg, 1.25 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 5분에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반하고, 이어서 60℃까지 밤새 가열하였다. 온도를 5일 동안 70℃ 까지 증가시키고, 이어서 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 디옥산 내에 넣고, 헥사클로로에탄(150 mg, 0.63 mmol) 및 트리에틸아민(200 ㎕, 1.43 mmol)으로 밤새 115℃에서 재처리하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 메탄올 내에 넣고, SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH로 세정하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(117 mg, 76%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.88 min, m/z 247 [MH+].
d. (1S,4R)-4-[3-(8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 122d)
Figure pct00543
DMF(1.5 mL) 내 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60%, 51 mg, 1.3 mmol)의 현탁액에, 중간체 A(73 mg, 0.45 mmol), 이어서 중간체 122c(110 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 NH4Cl(포화 수용액)의 주의깊은 첨가에 의해 켄치하고, 수용상을 EtOAc(x3)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(98 mg, 56%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.26 min, m/z 390 [MH+].
e. 1-{(1S,4R)-4-[3-(8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-3-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}- 우레아 포르메이트 염 ( 실시예 122)
표제 화합물을, 실시예 95에 기재된 방법에 따라 중간체 95c 및 중간체 122d를 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.55 min, m/z 318.5 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.46-1.58 (3H, m), 1.63-1.79 (3H, m), 1.87-2.16 (8H, m), 2.19 (6H, s), 2.61 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.99 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.81 (1H, m), 5.52 (1H, m), 6.32 (1H, s), 6.96 (1H, m), 7.05-7.17 (4H, m), 7.25-7.42 (5H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.19 (1H, s).
실시예 123
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 부분적 포르메이트 염
Figure pct00544
a. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 123a)
Figure pct00545
표제 화합물을, 중간체 95e의 제조를 위해 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 (R)-2-메틸 피페리딘으로부터 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.63 min, m/z 679 [MH+].
b. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 부분적 포르메이트 염 ( 실시예 123)
DCM(4 mL) 내 중간체 123a(108 mg, 0.159 mmol) 및 DIPEA(0.083 mL, 0.48 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(36.5 mg, 0.318 mmol)를 첨가하고 생성된 노란색 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 물(2 mL) 및 sat. aq. NaHCO3 용액(2 mL)을 첨가하고, 이어서 수용상을 DCM(4 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여, 노란색 고체를 얻었다.
고체를 THF(2 mL) 내 용해시키고, 이어서 디메틸아민(THF 내 2M, 1.6 mL, 3.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 바이알 내 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, MeOH(1 mL) 내 재용해시키고, SCX-2 카트리지(5 g)에 적용하고, MeOH(20 mL)로 세정하고, MeOH(20 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 유리질 노란색 고체(98 mg)를 얻었다. MDAP(방법 7)로 연한 노란색 고체(63 mg)를 얻었다. 추가로, HPLC(Gemini C18, 물 내 15-65% MeCN, 0.1% HCO2H, 20 min x2)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(18.6 mg, 17%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.62 min, m/z 706.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.88 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.28 (9H, s), 1.48-1.56 (2H, m), 1.65-1.71 (2H, m), 1.76-1.96 (4H, m), 2.00-2.14 (2H, m), 2.17 (6H, s), 2.59 (2H, t, J=5.8 Hz), 2.95 (1H, ddd, J=12.2, 8.1, 4.8 Hz), 3.18 (1H, dt, J=12.1, 4.3 Hz), 3.26-3.29 (1H, m), 4.07 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.81 (1H, td, J=8.6, 5.6 Hz), 5.53 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.31 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.09 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=9.8, 2.2 Hz), 7.25-7.41 (6H, m), 7.64 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.34 (1H, s), 8.50 (0.3H, s).
실시예 124
1-[3- tert -부틸-1'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00546
a. 1-{3- tert -부틸-1'-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-에틸]-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 124a)
Figure pct00547
디옥산(5 mL) 내 중간체 96c(200 mg, 0.51 mmol), 중간체 108b(261 mg, 0.51 mmol) 및 DIPEA(178 ㎕, 1.02 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 내 1-10% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하여, 유리질 백색 고체%)로서 표제 화합물(364 mg, 95%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.69 min, m/z 751 [MH+].
b. 1-[3- tert -부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 124b)
MeOH(3.5 mL) 내 중간체 124a(239 mg, 0.32 mmol)의 용액에, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(160 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 안으로 붓고, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 3-10% MeOH의 기울기를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(174 mg, 82%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.22 min, m/z 667 [MH+].
c. 메탄술폰산 2-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레이도 )-[1,4'] 비피라졸릴 -1'-일]-에틸 에스터 (중간체 124c)
Figure pct00549
DCM(3 mL) 내 중간체 124b(174 mg, 0.26 mmol)의 얼음욕 냉각 용액에, DIPEA(182 ㎕, 1.0 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드(41 ㎕, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이어서 물로 켄치하였다. 수용상을 DCM(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(정량적)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.47 min, m/z 746 [MH+].
d. 1-[3- tert -부틸-1'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염 ( 실시예 124)
THF(2.5 mL) 내 중간체 124c(0.13 mmol)의 용액에, DIPEA(90 ㎕, 0.52 mmol) 및 모르폴린(45 ㎕, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(26 mg, 26%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.70 min, m/z 736 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.55 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.58 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.20 (9H, s), 1.34-1.54 3H, m), 1.63-1.68 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.37 (4H, t, J=4.4 Hz), 2.69 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.08-3.18 (2H, m), 3.49 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.19 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.80 (1H, dt, J=8.6, 5.6 Hz), 5.49 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.22 (1H, s), 7.11 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=9.8, 2.2 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.28-7.33 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.14 (0.6H, br s).
실시예 125
Figure pct00550
1-[3- tert -부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
THF(2.5 mL) 내 중간체 124c(0.13 mmol)의 용액에, 디메틸아민(MeOH 내 2M, 1.3 mL, 2.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 2-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(26 mg, 29%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.68 min, m/z 694 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.55 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.58 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.20 (9H, s), 1.34-1.54 3H, m), 1.63-1.68 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.23 (6H, br s), 2.77 (2H, br s), 3.08-3.18 (2H, m), 4.22 (2H, br s), 4.80 (1H, dt, J=8.6, 5.6 Hz), 5.49 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.22 (1H, s), 7.11 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=9.8, 2.2 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.28-7.33 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.98 (1H, s), 8.02 (1H, s).
실시예 126
1-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일}- 우레아
Figure pct00551
a. (5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 카밤산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스터 (중간체 126a)
Figure pct00552
EtOAc(10 mL) 내 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일아민(0.5 g, 3.26 mol)의 용액을 NaOH 수용액(1 M, 5.87 mmol)으로, 이어서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(0.54 mL, 3.92 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL) 및 물(2x10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 시클로헥산 내 0-100% EtOAc를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 연한 오렌지색 검으로서 표제 화합물(0.915 g, 86%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.88 min, m/z 328/330 [MH+]
b. 1-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일}- 우레아 ( 실시예 126)
디옥산(1 mL) 내 중간체 126a(70 mg, 0.21 mmol), 중간체 81d(80 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA(55 ㎕, 0.32 mmol)의 용액을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디에틸에테르(1 mL)와 함께 분쇄하고, 수득된 고체를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하여, 유리질 고체로서 표제 화합물(25 mg, 21%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.19 min, m/z 557.3 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.20 (9H, s), 1.44-1.57 (2H, m), 1.61-1.73 (2H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 1.87-2.03 (2H, m), 2.03-2.22 (2H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.39 (1H, m, 물에 의해 가려짐), 3.57 (3H, s), 4.83-4.91 (1H, m), 5.54 (1H, t, J=4.0 Hz), 6.02 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J=9.8 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.35-7.42 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=9.7, 1.0 Hz), 7.70-7.73 (1H, m), 8.28 (1H, s).
실시예 127
1-[5- tert -부틸-2-(2-디메틸아미노-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00553
a. 메탄술폰산 2-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레이도 )- 피라졸 -1-일]-에틸 에스터 (중간체 127a)
Figure pct00554
DCM(5 mL) 내 실시예 110(176 mg, 0.300 mmol) 및 DIPEA(0.157 mL, 0.900 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(0.047 mL, 0.600 mmol)를 첨가하고 생성된 노란색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(2 mL) 및 sat. aq. NaHCO3 용액(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용물을 DCM(5 mL)으로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여, 노란색 검으로서 표제 화합물(199 mg, 100%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.59 min, m/z 665 [MH+].
b. 1-[5- tert -부틸-2-(2-디메틸아미노-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염. (실시예 127)
THF(1 mL) 내 중간체 127a(0.100 mol) 및 디메틸아민(THF 내 2M, 1.0 mL, 2.0 mmol)의 노란색 용액을 밀봉된 바이알 내에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, MeOH(2 mL) 내 재용해시키고, SCX-2 카트리지(5 g)에 적용하고, MeOH(15 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(15 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 노란색 막(film)을 얻었다. MDAP(방법 7)에 의해 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(42 mg, 62%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.43 min, m/z 614.4 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.21 (9H, s), 1.46-1.56 (2H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.21 (6H, s), 2.61 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.91 (1H, ddd, J=12.2, 9.2, 4.0 Hz), 3.17 (1H, dt, J=12.2, 4.3 Hz), 3.28-3.36 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.87 (1H, td, J=8.5, 6.2 Hz), 5.53 (1H, t, J=4.1 Hz), 6.03 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J=9.8, 2.2 Hz), 7.29 (1H, td, J=7.3, 2.0 Hz), 7.34-7.41 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=9.8, 0.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.17 (1.4H, s), 8.48 (1H, s).
실시예 128
Figure pct00555
1-[5- tert -부틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
건조 DMF(2 mL) 내 중간체 127a(0.100 mol) 및 피페리딘(0.049 mL, 0.50 mmol)의 노란색 용액을 75℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, MeOH(2 mL) 내 재용해시키고, SCX-2 카트리지(2 g)에 적용하고, MeOH(20 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(15 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 노란색 고체를 얻었다. MDAP(방법 7)에 의해 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(37 mg, 52%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.68 min, m/z 654.5 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.20 (9H, s), 1.33-1.38 (2H, m), 1.45-1.55 (6H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 1.89-2.02 (2H, m), 2.04-2.12 (1H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.40 (4H, t, J=4.7 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.91 (1H, ddd, J=12.2, 9.2, 4.2 Hz), 3.16 (1H, dt, J=12.0, 4.3 Hz), 3.32 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.87 (1H, td, J=8.5, 5.7 Hz), 5.54 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.04 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J=9.8, 2.2 Hz), 7.29 (1H, td, J=7.2, 1.8 Hz), 7.34-7.41 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=9.8, 0.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.16 (1.4H, s), 8.29 (1H, s).
실시예 129
Figure pct00556
1-{5- tert -부틸-2-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-에틸]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
건조 DMF(2 mL) 내 중간체 127a(0.100 mol) 및 N-메틸-피페라진(0.056 mL, 0.50 mmol)의 노란색 용액을 75℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, MeOH(2 mL) 내 재용해시키고, SCX-2 카트리지(5 g)에 적용하고, MeOH(20 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(15 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 고체를 얻었다. MDAP(방법 7)에 의해 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(12 mg, 17%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.36 min, m/z 669.5 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.20 (9H, s), 1.49-1.56 (2H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.04-2.10 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.14-2.21 (1H, m), 2.29 (4H, br s), 2.40 (4H, br s), 2.60 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.91 (1H, ddd, J=12.2, 9.0, 4.0 Hz), 3.17 (1H, dt, J=12.0, 4.3 Hz), 3.28-3.36 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.87 (1H, td, J=8.5, 5.7 Hz), 5.54 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.04 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J=9.8, 2.1 Hz), 7.29 (1H, td, J=7.2, 1.7 Hz), 7.34-7.41 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=9.8, 0.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.20 (1H, s), 8.27 (1H, s).
실시예 130
1-[5- tert -부틸-2-(3-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00557
a. 1-[5- tert -부틸-2-(3- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 130a)
Figure pct00558
디옥산(4 mL) 내 중간체 96c(150 mg, 0.38 mmol), 중간체 29c(161 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA(133 ㎕, 0.77 mmol)의 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 내 1-10% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하여, 유리질 백색 고체%)로서 표제 화합물(364 mg, 95%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.50 min, m/z 663 [MH+].
b. 메탄술폰산 3-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레이도 )- 피라졸 -1-일]-벤질 에스터 (중간체 130b)
Figure pct00559
DCM(2.5 mL) 내 중간체 130a(175 mg, 0.26 mmol)의 얼음욕 냉각 용액에, DIPEA(184 ㎕, 1.0 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드(41 ㎕, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이어서 물로 켄치하였다. 수용상을 DCM(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(정량적)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.72 min, m/z 741 [MH+].
c. 1-[5- tert -부틸-2-(3-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염 ( 실시예 130)
THF(2 mL) 내 중간체 130b(0.17 mmol)의 용액에, DIPEA(122 ㎕, 0.70 mmol) 및 모르폴린(62 ㎕, 0.70 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(25 mg, 19%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.75 min, m/z 732 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.55 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.58 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.35-1.53 3H, m), 1.63-1.68 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.32 (4H, t, J=4.1 Hz), 308-3.20 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.50 (4H, t, J=4.5 Hz), 4.78 (1H, td, J=8.6, 5.9 Hz), 5.47 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J=9.8, 2.1 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.25-7.31 (3H, m), 7.32-7.44 (3H, m), 7.61 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.83 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.12 (1.6H, s).
실시예 131
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00560
a. 2-[3-(5-아미노-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일-페놀]-에탄올 (중간체 131a)
Figure pct00561
톨루엔(8 mL) 내 5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일아민(629 mg, 4.52 mmol), 2-(3-브로모페닐)-에탄올(1 g, 4.52 mmol), 요오드화 구리(I)(43 mg, 0.23 mmol), (1S,2S)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민(129 mg, 0.90 mmol) 및 탄산칼륨(1.31 g, 9.50 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 플러시(flush)하였다(3x). 이어서 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 및 이어서 160℃에서 16시간 동안 마이크로파 조사 하에 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세정하였다. 수용층을 추가의 10 mL EtOAc로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수(10 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 수득된 잔사를, 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하여, 갈색 검으로서 표제 화합물(364 mg, 31%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.43/2.00/2.24 min, m/z 260 [MH+].
b. {5- tert -부틸-2-[3-[2-( 히드록시에틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}- 카밤산 2,2,2-트 리 클로로-에틸 에스터 (중간체 131b)
Figure pct00562
EtOAc(5 mL) 내 중간체 131a(364 mg, 1.40 mmol)의 용액을 NaOH 수용액(1 M, 2.53 mmol)으로, 이어서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(231 ㎕, 1.68 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(5 mL) 및 물(5 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수용층을 추가의 5 mL EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 시클로헥산 내 0-50% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 적색 검으로서 표제 화합물(516 mg, 85%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.03 min, m/z 434/436 [MH+]
c. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-( 히드록시에틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 131c)
Figure pct00563
디옥산(4.5 mL) 내 중간체 131b(328 mg, 0.75 mmol), 중간체 81d(285 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA(197 ㎕, 1.13 mmol)의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM(10 mL)로 희석하고, 물(2x10 mL)로 세정하였다. 유기층을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 베이지색 고체로서 표제 화합물(358 mg, 72%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.67 min, m/z 663 [MH+].
d. 메탄술폰산 2-{3-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레이도 )- 피라졸 -1-일]- 페닐 }-에틸 에스터 (중간체 131d)
Figure pct00564
0℃에서 DCM 내 중간체 131c(358 mg, 0.540 mmol) 및 DIPEA(0.28 mL, 1.6 mmol)의 노란색 용액에, 메실 클로라이드(0.084 mL, 1.1 mmol)를 30초에 걸쳐 적가하고, 이어서, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(10 mL) 및 sat. aq. NaHCO3(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용상을 DCM(10 mL)로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여 갈색 검을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.91 min, m/z 741 [MH+].
e. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염 ( 실 시예 131)
THF(1 mL) 내 중간체 131d(44.5 mg, 0.06 mmol) 및 모르폴린(25.9 ㎕, 0.30 mmol)의 용액을 60℃에서 20시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하였다. 표제의 생성물을 오프화이트색 고체(12 mg, 27%)로서 단리하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.64 min, m/z 732.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.28 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.76-2.18 (6H, 겹쳐진 m), 2.40 (4H, m), 2.53 (m, 용매에 의해 가려짐), 2.80 (2H, m), 2.90 (1H, m), 3.15 (1H, m, 용매에 의해 가려짐), 3.31 (m, 용매에 의해 가려짐), 3.54 (4H, m), 4.82 (1H, m), 5.51 (1H, t, J=4.0 Hz), 6.32 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.8, 2.4 Hz), 7.24-7.44 (8H, m), 7.63 (1H, m), 7.69 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.20 (1H, s).
실시예 132
Figure pct00565
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 131d(44.5 mg, 0.06 mmol) 및 피롤리딘(24.8 ㎕, 0.30 mmol)의 용액을 60℃에서 20시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하였다. 표제의 생성물을 오프화이트색 고체(15 mg, 35%)로서 단리하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.70 min, m/z 716.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.28 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.61-1.72 (6H, m), 1.76-2.18 (6H, 겹쳐진 m), 2.53 (m, 용매에 의해 가려짐), 2.72 (2H, m), 2.82 (2H, m), 2.90 (1H, m), 3.16 (1H, m, 용매에 의해 가려짐), 3.31 (m, 용매에 의해 가려짐), 4.82 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.33 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J=10.0, 2.0 Hz), 7.24-7.44 (8H, m), 7.64 (1H, m), 7.69 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.19 (1H, s).
실시예 133
Figure pct00566
1-(5- tert -부틸-2-{3-[2-(에틸- 메틸 -아미노)-에틸]- 페닐 }-2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 131d(44.5 mg, 0.06 mmol) 및 N-에틸메틸아민(25.8 ㎕, 0.30 mmol)의 용액을 60℃에서 20시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하였다. 표제의 생성물을 오프화이트색 고체(10 mg, 24%)로서 단리하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.68 min, m/z 704.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.96 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.28 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.76-2.17 (6H, 겹쳐진 m), 2.20 (3H, s), 2.42 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.60 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.90 (1H, m), 3.16 (1H, m, 용매에 의해 가려짐), 3.31 (m, 용매에 의해 가려짐), 4.82 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.4 Hz), 6.33 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.7, 2.2 Hz), 7.24-7.43 (8H, m), 7.64 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.69 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.20 (1H, s).
실시예 134
Figure pct00567
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노-에틸)- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 131d(44.5 mg, 0.06 mmol) 및 디메틸아민 용액(THF 내 2M, 0.6 mL, 1.2 mmol)의 용액을 60℃에서 20시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하였다. 표제의 생성물을 오프화이트색 고체(18 mg, 41%)로서 단리하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.63 min, m/z 690.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.28 (9H, s), 1.47-1.55 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 1.75-1.97 (4H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.53 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.78 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.90 (1H, ddd, J=12.2, 9.0, 4.0 Hz), 3.16 (1H, dt, J=12.1, 4.2 Hz), 3.31 (1H, m), 4.82 (1H, td, J=8.6, 5.5 Hz), 5.52 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.8, 2.2 Hz), 7.24-7.42 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J=9.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.12 (1H, s), 8.19 (1H, s).
실시예 135
Figure pct00568
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-피페리딘-1-일-에틸)- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 131d(44.5 mg, 0.06 mmol) 및 피페리딘(30 ㎕, 0.30 mmol)의 용액을 60℃에서 20시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하였다. 표제의 생성물을 오프화이트색 고체(26 mg, 55%)로서 단리하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.75 min, m/z 730.7 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.28 (9H, s), 1.31-1.37 (2H, m), 1.43-1.55 (6H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 1.75-1.97 (4H, m), 2.00-2.17 (2H, m), 2.41 (4H, t, J=4.4 Hz), 2.52-2.56 (2H, m), 2.79 (2H, t, J=7.9 Hz), 2.90 (1H, ddd, J=12.1, 9.1, 4.0 Hz), 3.16 (1H, dt, J=11.8, 4.1 Hz), 3.28-3.35 (1H, m), 4.82 (1H, td, J=8.6, 5.5 Hz), 5.52 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.32 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.9, 2.1 Hz), 7.24-7.42 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J=9.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.19 (1.4H, s).
실시예 136
Figure pct00569
1-(5- tert -부틸-2-{3-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-에틸]- 페닐 }-2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 131d(44.5 mg, 0.06 mmol) 및 N-메틸피페라진(33 ㎕, 0.30 mmol)의 용액을 60℃에서 20시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하였다. 표제의 생성물을 오프화이트색 고체(16 mg, 33%)로서 단리하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.54 min, m/z 745.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.28 (9H, s), 1.47-1.55 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 1.75-1.97 (4H, m), 2.00-2.08 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.12-2.17 (1H, m), 2.29 (4H, br s), 2.42 (4H, br s), 2.51-2.55 (2H, m), 2.76-2.80 (2H, m), 2.90 (1H, ddd, J=12.1, 9.1, 4.1 Hz), 3.16 (1H, dt, J=11.9, 4.2 Hz), 3.28-3.34 (1H, m), 4.82 (1H, td, J=8.6, 5.6 Hz), 5.52 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.8, 2.2 Hz), 7.24-7.42 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J=9.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.10 (1H, s), 8.19 (1.4H, s).
실시예 137
Figure pct00570
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 131d(44.5 mg, 0.06 mmol) 및 호모모르폴린(30.4 mg, 0.30 mmol)의 용액을 60℃에서 20시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하였다. 표제의 생성물을 오프화이트색 고체(15 mg, 31%)로서 단리하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.66 min, m/z 746.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.28 (9H, s), 1.47-1.55 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 1.73-1.97 (6H, m), 2.00-2.17 (2H, m), 2.66-2.81 (8H, m), 2.90 (1H, ddd, J=12.2, 9.0, 4.0 Hz), 3.16 (1H, dt, J=12.2, 4.4 Hz), 3.28-3.34 (1H, m), 3.56-3.59 (2H, m), 3.63 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.82 (1H, td, J=8.6, 5.5 Hz), 5.52 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.8, 2.2 Hz), 7.24-7.42 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J=9.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J=2.1, 0.9 Hz), 8.09 (1H, s), 8.18 (1.3H, s).
실시예 138
Figure pct00571
1-(5- tert -부틸-2-{3-[2-(4- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1-일)-에틸]- 페닐 }-2H- 피라 졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 131d(44.5 mg, 0.06 mmol) 및 N-메틸호모피페라진(34.3 mg, 0.30 mmol)의 용액을 60℃에서 20시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하여, 오프 화이트색 고체(22 mg)를 얻었다. Prep HPLC(Gemini C18, 물 내 20-60% MeCN, 0.1% HCO2H, 20분) 및 원하는 분획의 농축에 의해 MeCN을 제거하였다. 수용상을 DCM(30 mL)로 세정하고, 이어서 sat. NaOH 용액(1M, 0.5 mL)으로 염기화하고, DCM(2x10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 이어서 HCO2H(0.01 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축하여 정치시 고체가 되는 깨끗한 막으로서 표제 화합물(10.6 mg, 23%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.19 min, m/z 759.7 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.28 (9H, s), 1.48-1.55 (2H, m), 1.64-1.74 (4H, m), 1.77-1.96 (4H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.58-2.62 (4H, m), 2.69-2.80 (8H, m), 2.91 (1H, ddd, J=12.4, 9.3, 4.3 Hz), 3.16 (1H, dt, J=11.9, 4.3 Hz), 3.28-3.34 (1H, m), 4.82 (1H, td, J=9.0, 5.7 Hz), 5.52 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.8, 2.2 Hz), 7.24-7.42 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J=9.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J=2.2, 0.9 Hz), 8.10 (1H, s), 8.19 (1.4H, s).
실시예 139
1-[5- tert -부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3- 메틸 -모르폴린-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00572
a. (S)-3- 메틸 -모르폴린-4- 카복실산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 139a)
Figure pct00573
피리딘(1.60 mL, 19.8 mmol)을 DCM(20.0 mL) 내 트리포스겐(2.94 g, 9.90 mmol)의 빙냉 현탁액에 적가하였다. (S)-3-메틸모르폴린(1.00 mL, 9.90 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 HCl(1M 수용액, 20 mL)의 적가에 의해 켄치하였다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켜, (S)-3-메틸모르폴린-카바모일클로라이드(1.25 g, 77%)를 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(S)-3-메틸모르폴린-카바모일클로라이드(766 mg, 4.33 mmol)를 DCM(35.0 mL) 내에 용해시키고, DIPEA(1.03 mL, 5390 mmol), 이어서 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(WO2010022076, 500 mg, 3.94 mmol)을 첨가하고, 반응물을 45℃까지 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 물로 켄치하였다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(574 mg, 57%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.36 (3H, d, J=6.9 Hz), 3.30 (1H, td, J=12.5, 3.9 Hz), 3.47-3.74 (4H, m), 3.89-4.03 (2H, m), 6.41 (1H, br s), 6.45 (1H, br s), 6.73 (1H, dd, J=9.0, 3.5 Hz), 7.29 (1H, ddd, J=9.0, 7.9, 2.9 Hz), 8.04 (1H, d, J=2.9 Hz).
b. 6- 플루오로 -3-((S)-3- 메틸 -모르폴린-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘 (중간체 139b)
Figure pct00574
THF(23.0 mL) 내 중간체 139a(574 mg, 2.26 mmol)의 빙냉 용액에, 트리페닐포스핀(1.18 g, 4.52 mmol), 트리에틸아민(1.26 mL, 9.04 mmol) 및 헥사클로로에탄(1.07 g, 4.52 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 냉각욕(cooling bath)을 제거하고, 반응물을 55℃까지 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH 내에 넣고, SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세정하고 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 잔사를 진공 하에 농축시키고, 이어서 상기 반응 조건에 밤새 다시 적용하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에 증발시켰다. 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(154 mg, 29%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.94 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.13 (1H, dt, J=12.2, 3.1 Hz), 3.32 (1H, ddd, J=12.4, 9.5, 3.2 Hz), 3.49 (1H, dd, J=11.1, 8.6 Hz), 3.56-3.68 (1H, m), 3.84 (1H, ddd, J=12.1, 9.4, 2.7 Hz), 3.92-4.01 (2H, m), 7.16 (1H, ddd, J=9.9, 7.5, 2.3 Hz), 7.68 (1H, ddd, J=10.0, 4.8, 0.8 Hz), 7.85 (1H, m).
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-3- 메틸 -모르폴린-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 139c)
Figure pct00575
DMF(6.0 mL) 내 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60%, 187 mg, 4.68 mmol)의 현탁액에, 중간체 A(191 mg, 1.17 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 중간체 139b(276 mg, 1.17 mmol)를 DMF(2.00 mL) 내에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 메탄올의 적가에 의해 켄치하고, 메탄올로 희석시키고, SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세정하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(250 mg, 56%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 1.83 min, m/z 380 [MH+].
d. 1-[5- tert -부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3- 메틸 -모르폴린-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 139)
디옥산(3 mL) 내 중간체 139c(125 mg, 0.33 mmol), 중간체 110b(115 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(115 ㎕, 0.66 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH의 기울기를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(94 mg, 48%)을 얻었다. 이것의 샘플(40.0 mg)을 추가로 MDAP(방법 7) 정제에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(20 mg)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.64 min, m/z 589 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.83 (3H, d, J=5.6 Hz), 1.16 (9H, s), 1.83-1.96 (2H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.95 (114, ddd, J=12.0, 7.2, 4.9 Hz), 3.17 (1H, dt, J=12.2, 3.3 Hz), 3.36-3.44 (2H, m), 3.62 (2H, q, J=5.5 Hz), 3.72-3.80 (2H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 3.88-3.92 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.81 (114, td, J=8.5, 6.1 Hz), 4.96 (1H, t, J=5.0 Hz), 5.52 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.02 (1H, s), 7.05 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=9.9, 2.1 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.30-7.37 (3H, m), 7.62 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.79 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.16 (1H, s).
실시예 140
1-(5- tert -부틸-2-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-피리미딘-4-일}-2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00576
a. 5- tert -부틸-2-(2- 클로로 -피리미딘-4-일)-2H- 피라졸 -3- 일아민 (중간체 140a)
Figure pct00577
1,4-디옥산 내 2,4-디클로로피리미딘(1.0 g, 6.7 mmol), 3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-아민(1.03 g, 7.4 mmol) 및 탄산나트륨(1.42 g, 13.4 mmol)의 혼합물을 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(잔포스(xantphos))(58 mg, 0.10 mmol), 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(31 mg, 0.03 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 탈기하고, 이어서 N2 하에 70℃까지 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 수용층을 EtOAc(x2)으로 추출하고, 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 잔사를 시클로헥산 내 0-15% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.59 g, 35%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.97 min, m/z 252.2 [MH+].
b. N-[4-(5-아미노-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일)-피리미딘-2-일]-N, N' , N' - 트리 메틸-에탄-1,2- 디아민 (중간체 140b)
Figure pct00578
IPA(2.5 mL) 내 중간체 140a(250 mg, 0.99 mmol) 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(0.32 mL, 2.48 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 120℃까지 10분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수용층을 EtOAc(x2)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하여, 황금색의 오일로서 표제 화합물(0.31 g, quant.)을 얻었고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 3): Rt 2.51 min, m/z 318.3 [MH+].
c. (5- tert -부틸-2-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-피리미딘-4-일}-2H- 피라졸 -3-일)- 카밤산 페닐 에스터 (중간체 140c)
Figure pct00579
DCM(4.1 mL) 내 중간체 140b(129 mg, 0.41 mmol)의 용액을 피리딘(0.046 mL, 0.57 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 페닐 클로로포르메이트(0.066 mL, 0.53 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 피리딘(0.013 mL, 0.16 mmol) 이어서 페닐 클로로포르메이트(0.015 mL, 0.12 mmol)로 처리하고, 실온에서 추가로 1.75 시간 동안 교반하였다. 다시 한번 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 피리딘(0.013 mL, 0.16 mmol) 이어서 페닐 클로로포르메이트(0.015 mL, 0.12 mmol)로 처리하고, 실온에서 1.75 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 상을 분리하였다. 수용층을 DCM(x2)으로 추출하고, 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하여, 노란색 검(236 mg)을 얻었다. 에테르와 함께 추출하고, 생성된 고체를 여과하여, 백색 고체로서 표제 화합물(75 mg, 39%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.21 min, m/z 438.4 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-피리미딘-4-일}-2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시 예 140)
1,4-디옥산(0.7 mL) 내 중간체 81d(25 mg, 0.066 mmol)의 용액을 중간체 140c(32 mg, 0.073 mmol) 및 DIPEA(0.014 mL, 0.083 mmol)로 처리하고, 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수용층을 DCM(x2)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하여, 갈색 검을 얻었다. DCM 내 0-8% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 무색 유리(27 mg)를 얻었다. 유리(glass)를 추가로 30분에 걸쳐 HPLC(Phenomenex Gemini C18 column, H2O 내 5-95% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하였다. 진공 하에 분획의 농축에 의해 에테르 내에 용해시킨 무색 유리를 얻었다. 고체를 시클로헥산 첨가에 의해 용액으로부터 침전시켰다. 고체를 여과 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물(8 mg, 17%)을 얻는다. LCMS (방법 5): Rt 4.07 min, m/z 721.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 353K): 0.92 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.29 (9H, s), 1.49-1.58 (2H, m), 1.65-1.72 (2H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 1.99 (6H, s), 2.00-2.14 (4H, m), 2.20-2.29 (1H, m), 3.12-3.19 (5H, m), 3.30-3.39 (1H, m), 3.58-3.72 (2H, m), 4.94-5.02 (1H, m), 5.42 (1H, t, J=3.9 Hz), 6.55 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J=9.8, 2.3 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 7.70 (1H, br s), 8.35 (1H, d, J=5.5 Hz), 10.18 (1H, br s).
실시예 141
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일 옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00580
a. 1-(5- tert -부틸-2-{3-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]-페닐}-2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3- 메틸 -모르폴린-4-일)-[1,2,4]트리 아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 141a)
Figure pct00581
디옥산(3 mL) 내 중간체 139c(125 mg, 0.33 mmol), 중간체 39b(177 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(115 ㎕, 0.66 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(214 mg, 85%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.65 min, m/z 765 [MH+].
b. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3- 메틸 -모르폴린-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 141b)
Figure pct00582
MeOH(3.0 mL) 내 중간체 141a(214 mg, 0.28 mmol)의 용액에, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(141 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 안으로 붓고, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(132 mg, 69%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.04 min, m/z 681 [MH+].
c. 메탄술폰산 2-{3-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3- 메틸 -모르폴린-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레이도 )- 피라졸 -1-일]- 페녹시 }-에틸 에스터 (중간체 141c)
Figure pct00583
DCM(2.0 mL) 내 중간체 141b(132 mg, 0.19 mmol)의 얼음욕 냉각 용액에, DIPEA(135 ㎕, 0.78 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드(30 ㎕, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 이어서 물로 켄치하였다. 수용상을 DCM(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(정량적)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.30 min, m/z 759 [MH+].
d. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염 ( 실시예 141)
THF(2.0 mL) 내 중간체 141c(0.19 mmol)의 용액에 디메틸아민(MeOH 내 2M, 1.9 mL, 3.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃까지 밀봉된 튜브 내에서 밤새 가열하였다. 조물질의 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(50 mg, 34%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.33 min, m/z 708 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.83 (3H, d, J=5.7 Hz), 1.23 (9H, s), 1.78-1.92 (2H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.04-2.12 (1H, m), 2.16 (6H, s), 2.59 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.94 (1H, ddd, J=12.2, 7.3, 4.7 Hz), 3.16 (1H, dt, J=12.2, 3.3), 3.35-3.43 (2H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 3.81-3.87 (1H, m), 4.04 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.77 (1H, td, J=8.5, 5.9 Hz), 5.50 (1H, t, J=4.1 Hz), 6.28 (1H, s), 6.90-6.94 (1H, m), 7.01-7.09 (3H, m), 7.14-7.18 (1H, dd, J=9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.78 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.09 (1H, s), 8.12 (1.4H, s).
실시예 142
1-[5- tert -부틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3- 메틸 -모르폴린-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00584
a. 메탄술폰산 2-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3- 메틸 -모르폴린-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레이도 )- 피라졸 -1-일]-에틸 에스터 (중간체 142a)
Figure pct00585
DCM(2.0 mL) 내 실시예 139(54 mg, 0.092 mmol)의 얼음욕 냉각 용액에, DIPEA(65 ㎕, 0.37 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드(14 ㎕, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이어서 물로 켄치하였다. 수용상을 DCM(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(정량적)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.04 min, m/z 667 [MH+].
b. 1-[5- tert -부틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3- 메틸 -모르폴린-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염 ( 실 시예 142)
THF(2 mL) 내 중간체 142a(0.092 mmol)의 용액에, DIPEA(64 ㎕, 0.37 mmol) 및 모르폴린(21 ㎕, 0.37 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(21 mg, 34%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.16 min, m/z 658 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.83 (3H, d, J=5.6 Hz), 1.16 (9H, s), 1.83-1.96 (2H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 3.34 (4H, t, J=4.5 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.95 (1H, ddd, J=12.0, 7.2, 4.9 Hz), 3.17 (1H, dt, J=12.2, 3.3 Hz), 3.36-3.43 (2H, m), 3.50 (4H, t, J=4.5 Hz), 3.72-3.80 (2H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 3.92-3.98 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.82 (1H, td, J=8.5, 6.1 Hz), 5.52 (1H, t, J=4.2 Hz), 5.99 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=9.9, 2.1 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.62 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.79 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.16 (1H, s), 8.16 (0.2H, s).
실시예 143
Figure pct00586
1-{5- tert -부틸-2-[3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(2.5 mL) 내 중간체 130b(0.25 mmol)의 용액에, N-메틸피페라진(277 ㎕, 2.50 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각 후,혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(37 mg, 19%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.77 min, m/z 745 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.55 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.58 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.35-1.54 (3H, m), 1.63-1.68 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.01-2.06 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.26 (4H, br s), 2.34 (4H, br s), 3.08-3.20 (2H, m), 3.46 (2H, s), 4.78 (1H, td, J=8.6, 5.9 Hz), 5.47 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J=9.8, 2.1 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.25-7.31 (3H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.41 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.83 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.12 (1.1H, s).
실시예 144
Figure pct00587
1-[5- tert -부틸-2-(3- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(3.0 mL) 내 중간체 130b(0.32 mmol)의 용액에, 피롤리딘(530 ㎕, 6.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각 후,혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(60 mg, 24%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.79 min, m/z 716 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.55 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.58 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.35-1.54 (3H, m), 1.60-1.68 (6H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.01-2.06 (2H, m), 2.38-2.44 (4H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.77 (1H, td, J=8.6, 5.9 Hz), 5.48 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J=9.8, 2.1 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.26-7.35 (4H, m), 7.37 (1H, s), 7.41 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.83 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.13 (1.2H, s).
실시예 145
Figure pct00588
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
THF(2 mL) 내 중간체 96f(111 mg, 0.14 mmol)의 용액에, 피롤리딘(36 ㎕, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 밀봉된 바이알 내에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 증발시키고, 잔사를 DCM 내 0-15% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하고, 이어서 Et2O와 함께 분쇄하여, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(27 mg, 25%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.87 min, m/z 746.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.55 (3H, d, J=6.0 Hz), 0.58 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.23 (9H, s), 1.32-1.54 (3H, m), 1.53-1.78 (7H, m), 1.79-1.95 (2H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 2.49-2.60 (2H, m), 2.68-2.94 (2H, m), 3.06-3.20 (3H, m), 3.27 (1H, m, obscured by water), 4.03-4.14 (2H, m), 4.74-4.83 (1H, m), 5.49 (1H, t, J=4.0 Hz), 6.29 (1H, s), 6.90-6.96 (1H, m), 7.01-7.09 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J=9.7, 2.0 Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.84 (1H, m), 8.06 (1H, s).
실시예 146
Figure pct00589
1-(5- tert -부틸-2-{3-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
THF(2 mL) 내 중간체 96f(111 mg, 0.14 mmol)의 용액에, 1-메틸피페라진(48 ㎕, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 밀봉된 바이알 내에서 밤새 가열하였다. 1-메틸피페라진(48 ㎕, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응을 추가의 24시간 동안 계속하였다. 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 증발시키고, 잔사를 DCM 내 0-15% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하고, 이어서 Et2O와 함께 분쇄하여, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(42 mg, 38%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.76 min, m/z 775.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.60 (3H, d, J=6.0 Hz), 0.63 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.28 (9H, s), 1.36-1.62 (3H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.76-1.99 (3H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.14-2.26 (3H, m), 2.34-2.61 (5H, m, 용매에 의해 가려짐), 2.63-2.74 (3H, m), 3.11-3.24 (2H, m), 3.28-3.38 (2H, m), 4.1 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.78-4.87 (1H, m), 5.50-5.56 (1H, m), 6.33 (1H, s), 6.93-7.00 (1H, m), 7.05-7.13 (3H, m), 7.20 (1H, dd, J=9.9, 2.4 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.34 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.40 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.67 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.87-7.91 (1H, m), 8.11 (1H, s).
실시예 147
Figure pct00590
1-(5- tert -부틸-2-{3-[2-(에틸- 메틸 -아미노)- 에톡시 ]- 페닐 }-2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(2 mL) 내 중간체 96f(111 mg, 0.14 mmol)의 용액에, N-에틸메틸아민(37 ㎕, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 밀봉된 바이알 내에서 밤새 가열하였다. N-에틸메틸아민(37 ㎕, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응을 추가의 24시간 동안 계속하였다. 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 증발시키고, 잔사를 DCM 내 0-15% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하고, 이어서 Et2O와 함께 분쇄하였다. HPLC(Gemini C18 column, H2O 내 10-98% MeCN, 0.1% 포름산)에 의해, 이어서 분획의 증발에 의해 추가로 정제하고, Et2O와 함께 분쇄하여, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(12 mg, 11%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.85 min, m/z 734.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.55 (3H, d, J=6 Hz), 0.58 (3H, d, J=6 Hz), 0.89 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.23 (9H, m), 1.33-1.57 (3H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.71-1.95 (3H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.35 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.63 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.06-3.20 (3H, m), 3.21-3.36 (2H, m, 용매에 의해 가려짐), 4.03 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.74-4.83 (1H, m), 5.48 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.28 (1H, s), 6.88-6.94 (1H, m), 7.00-7.10 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J=9.8, 2.0 Hz), 7.18-7.26 (2H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.35 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.81-7.86 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.37 (0.2H, s).
실시예 148
1-{(1S,4R)-4-[3-(4- 아자 - 스피로[2.5]옥트 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-3-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00591
a. 4- 아자 - 스피로[2.5]옥탄 -4- 카보닐 클로라이드 (중간체 148a)
Figure pct00592
0℃에서, DCM(10 mL) 내 4-아자스피로[2.5]옥탄 히드로클로라이드(ABCR, 443 mg, 3.00 mmol), 피리딘(0.36 mL, 4.5 mmol) 및 DIPEA(0.52 mL, 3.0 mmol)의 격렬히 교반된 연한 노란색 용액에, DCM(5 mL) 내 트리포스겐(594 mg, 2.00 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 0℃에서 30분 동안, 및 실온에서 66시간 동안 교반하였다. HCl 수용액(1M, 15 mL)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수용물을 DCM(4x15 mL)로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여, 적갈색 오일로서 표제 화합물(100% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 회전이성질체(rotamer)의 비율 ~2:1, 0.71-0.76 (1.33H, m), 0.82 (0.67H, br s), 1.00-1.04 (1.33H, m), 1.09 (0.67H, br s), 1.53-1.59 (2H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 1.75-1.83 (2H, m), 3.61-3.74 (2H, m).
b. 4- 아자 - 스피로[2.5]옥탄 -4- 카복실산 N' -(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 148b)
Figure pct00593
DCM(20 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진(477 mg, 3.75 mmol), 중간체 148a(3.00 mmol) 및 DIPEA(0.78 mL, 4.5 mmol)의 적색 용액을 환류에서 40시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액에 물(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용상을 DCM(2x10 mL)로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 40 g, DCM 내 1-5% [MeOH 내 2M NH3])에 의해 노란색 고체로서 표제 화합물(587 mg, 74%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.66 min, m/z 265 [MH+].
c. 3-(4- 아자 - 스피로[2.5]옥트 -4-일)-6- 플루오로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘 (중간체 148c)
Figure pct00594
디옥산(25 mL) 내 중간체 148b(587 mg, 2.22 mmol), 트리페닐포스핀(1.17 g, 4.44 mmol) 및 트리에틸아민(1.24 mL, 8.88 mmol)의 용액에, 실온에서, 헥사클로로에탄(1.05 g, 4.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 불투명한 용액을 실온에서 30분 동안, 그리고 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 여과하고, 필터-케이크를 THF(5 mL)로 세정하였다. 결합된 유기물을, SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH(100 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(75 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 40 g, DCM 내 1.5-4.5% MeOH)에 의해 갈색 검으로서 표제 화합물(82%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.92 min, m/z 247 [MH+].
d. (1S,4R)-4-[3-(4- 아자 - 스피로[2.5]옥트 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 148d)
Figure pct00595
N2 하에, 건조 DMF(3 mL) 내 중간체 A(371 mg, 2.28 mmol)의 불투명한 갈색 용액에, 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60% 분산, 273 mg, 6.83 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다(CARE: 가스 방출). 건조 DMF(5 mL) 내 중간체 148c(448 mg, 1.82 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 어두운 갈색 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각하고, 이어서 물(0.2 mL)을 첨가하고(CARE: 가스 발생), 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH(10 mL) 내에 재용해시키고, SCX-2 카트리지(25g)에 적용하고, MeOH(100 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(75 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 어두운 갈색 검을 얻었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 40 g, DCM 내 4-7% [MeOH 내 2M NH3])에 의해 연한 갈색 폼으로서 표제 화합물(446 mg, 63%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.31 min, m/z 390 [MH+].
e. {5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}- 카밤산 2,2,2-트 리 클로로-에틸 에스터 (중간체 148e)
Figure pct00596
MeOH(5 mL) 내 중간체 39b(120 mg, 0.224 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(169 mg, 0.673 mmol)의 무색 용액을 40℃에서 90분 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 물(3 mL) 및 sat. aq. NaHCO3 용액(3 mL) 내에 현탁시키고, 이어서 DCM(2x5 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시키고, 톨루엔(2x5 mL)과 함께 공비혼합(azeotrope)하여, 백색 고체로서 표제 화합물(100 mg, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.01 min, m/z 450, 452 [MH+].
f. 1-{(1S,4R)-4-[3-(4- 아자 - 스피로[2.5]옥트 -4-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-3-{5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}- 우레아 (중간체 148f)
Figure pct00597
건조 디옥산(3 mL) 내 중간체 148d(87.2 mg, 0.224 mmol), 중간체 148e(100 mg, 0.224 mmol) 및 DIPEA(0.049 mL, 0.28 mmol)의 오렌지-갈색 용액을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 물(5 mL) 내에 현탁시키고, DCM(2 x 5mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 검을 얻었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 12 g, DCM 내 4-8% MeOH)에 의해 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(138 mg, 89%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.57 min, m/z 691 [MH+].
g. 메탄술폰산 2-{3-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-(4- 아자 - 스피로[2.5]옥트 -4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-우레이도)-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일]- 페녹시 }-에틸 에스터 (중간체 148g)
Figure pct00598
DCM(5 mL) 내 중간체 148f(137 mg, 0.198 mmol), DIPEA(0.10 mL, 0.60 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(45 mg, 0.40 mmol)의 노란-오렌지색 용액을 0℃에서 30분 동안, 그리고 실온에서 30분 동안 교반하였다. DIPEA(0.052 mL, 0.30 mmol) 및 MsCl(23 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물(2 mL) 및 sat. aq. NaHCO3 용액(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용물을 DCM(5 mL)로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여 노란색 고체로서 표제 화합물(100 %)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.80 min, m/z 769 [MH+].
h. 1-{(1S,4R)-4-[3-(4- 아자 - 스피로[2.5]옥트 -4-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-3-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}- 우레아 포르메이트 염. ( 실시예 148)
THF(1 mL) 내 중간체 148g(0.099 mmol) 및 디메틸아민(THF 내 2M, 0.99 mL, 1.98 mmol)의 갈색 용액을 밀봉된 바이알 내에서 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 디캔트(decant)하고 농축시켰다. MDAP(방법 7)에 의해, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(50 mg, 65%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.62 min, m/z 718.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.42-0.53 (4H, m), 1.27 (9H, s), 1.53-1.61 (2H, m), 1.74-1.96 (6H, m), 1.99-2.15 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.63 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.22-3.29 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.81 (1H, td, J=8.6, 5.5 Hz), 5.48 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 6.95-6.98 (1H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J=9.9, 2.2 Hz), 7.25-7.42 (5H, m), 7.56 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.61 (1H, dd, J=9.8, 0.8 Hz), 8.12 (1H, s), 8.17 (1.4H, s).
실시예 149
1-[5- tert -부틸-2-(3-모르폴린-4-일- 메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00599
a. 1-[5- tert -부틸-2-(3- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-{1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 149a)
Figure pct00600
디옥산(20 mL) 내 중간체 5c(1.60 g, 4.40 mmol) 및 중간체 29c(1.85 g, 4.40 mmol)의 용액을 DIPEA(1.15 ml, 6.60 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 70℃에서 36시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 DCM(150 mL) 내에 용해시키고, 물(2x75 mL) 및 식염수(75 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 수득된 폼을 DCM 내 0-5% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 노란색 폼과 같은 고체로서 표제 화합물(0.94 g, 85%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.76 min, m/z 635 [MH+].
b. 메탄술폰산 3-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-{1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 }-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레이도 )- 피라졸 -1-일]-벤질 에스터 (중간체 149b)
Figure pct00601
DCM(4 mL) 내 중간체 149a(200 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA(164 ㎕, 0.95 mmol)의 용액을, 메탄술포닐 클로라이드(32 ㎕, 0.41 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(5 mL)으로 희석시키고, 물(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세정하였다. 층을 분리하고, 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(208 mg, 92%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.02 min, m/z 713 [MH+].
c. 1-[5- tert -부틸-2-(3-모르폴린-4-일- 메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일}- 우레아 포르메이트 염 ( 실 시예 149)
THF(2 mL) 내 중간체 149b(104 mg, 0.15 mmol) 및 모르폴린(64 ㎕, 0.73 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM(5 mL)로 희석시키고, 물(5 mL) 및 식염수(5 mL)로 세정하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를, 20분에 걸쳐 Gemini C18 컬럼 상에 물 내 5-50% CH3CN을 사용하고, 포름산으로 완충되는 prep. HPLC에 의해 정제하여, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(22 mg, 21%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 2.66 min, m/z 704.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.84-2.11 (6H, m), 2.13 (3H, s), 2.15-2.26 (2H, m), 2.31-2.40 (5H, m), 3.10-3.17 (1H, m, 물에 의해 가려짐), 3.51 (2H, s, 물에 의해 가려짐), 3.55 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.99 (1H, t, J=8.0 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 5.39 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.33 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.24-7.49 (9H, m), 7.75 (1H, d, J=9.7 Hz), 8.10 (1H, s), 8.19 (0.6H, br s), 8.24 (1H, d, J=1.8 Hz).
실시예 150
1-(5- tert -부틸-2-{3-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]- 페닐 }-2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포름산 염
Figure pct00602
a. N-(3- 브로모 - 페닐 )-N, N' , N' - 트리메틸 -에탄-1,2- 디아민 (중간체 150a)
Figure pct00603
N'-(3-브로모-페닐)-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민(400 mg, 1.6 mmol)의 용액을 1,2-디클로로에탄(10 mL) 내에 형성하였다. 포름알데히드(250 ㎕, 물 내 37%, 3.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(700 mg, 3.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가로 포름알데히드(250 ㎕, 물 내 37%, 3.3 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(700 mg, 3.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. NaHCO3(aq)로 켄치하고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-20% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(200 mg, 47%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.35 min, m/z 257, 259 [MH+].
b. N-[3-(5-아미노-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-N, N' , N' - 트리메틸 -에탄-1,2- 디아민 (중간체 150b)
Figure pct00604
중간체 150a(200 mg, 0.78 mmol), 3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-아민(130 mg, 0.93 mmol) 및 트란스-N,N-디메틸시클로헥산 디아민(22 mg, 0.16 mmol)의 용액을 톨루엔(2 mL) 내에 형성하였다. 탄산칼륨(226 mg, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소를 버블링함에 의해 탈기하였다. 요오드화 구리(I)(15 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃까지 24시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수용층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-20% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(50 mg, 20%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 1.84 min, m/z 316 [MH+].
c. (5- tert -부틸-2-{3-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]- 페닐 }-2H- 피라졸 -3-일)- 카밤산 페닐 에스터 (중간체 150c)
Figure pct00605
DCM(2 mL) 내 중간체 150b(50 mg, 0.16 mmol)의 용액을 피리딘(26 ㎕, 0.32 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(32 ㎕, 0.25 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가로 피리딘(26 ㎕, 0.32 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(32 ㎕, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 상을 분리하였다. 수용층을 DCM으로 추출하고, 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-20% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(30 mg, 43%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.97 min, m/z 436 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸-2-{3-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]- 페닐 }-2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포름산 염 ( 실시예 150)
1,4-디옥산(2 mL) 내 중간체 81d(26 mg, 0.07 mmol)의 용액을, 중간체 150c(30 mg, 0.07 mmol) 및 DIPEA(24 ㎕, 0.13 mmol)로 처리하고, 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-20% MeOH를 사용하는 FCC, 이어서 prep HPLC(C18 column, H2O 내 10-98% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 20분에 걸쳐 정제하였다. 진공 하에 분획의 농축에 의해 연한 노란색 유리를 얻었다. Et2O와 함께 분쇄에 의해 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(20 mg, 40%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.70 min, m/z 719.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.27 (9H, s), 1.47-1.53 (2H, m), 1.64-1.71 (2H, m), 1.77-1.97 (4H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.87-2.92 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.13-3.21 (4H, m), 3.35-3.46 (4H, m), 4.80-4.87 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.32 (1H, s), 6.68-6.72 (3H, m), 7.13 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.7, 2.2 Hz), 7.24-7.38 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.69 (1H, m), 8.11 (1H, s).
실시예 151
1-{5- tert -부틸-2-[3-((R)-2-디메틸아미노-1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00606
a. 2-[3-((R)-2- 벤질옥시 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-5- tert -부틸-2H- 피라졸 -3- 일아민 (중간체 151a)
Figure pct00607
건조 THF(17 mL) 내 중간체 95a(0.50 g, 2.2 mmol)의 혼합물을 트리페닐포스핀(1.13 g, 4.32 mmol) 및 (S)-(+)-1-벤질옥시-2-프로판올(0.52 mL, 3.24 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 이어서 디이소프로필아조디카복실레이트(0.85 mL, 4.32 mmol)를 적가하였다. 주위(ambient) 온도에서 1.75시간 동안 교반 후, 혼합물을 물(0.2 mL)로 처리하고, 이어서 미리조건화된(pre-conditioned)(MeOH와 함께) SCX-2 카트리지에 적용하였다. 상기 카트리지를 MeOH 이어서 MeOH 내 2N NH3로 용리하였다. 분획을 포함하는 생성물을 결합하고, 진공 하에 점성의 갈색 오일로 농축하였다. 오일을 시클로헥산 내 0-30% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 금색의 오일로서 표제 화합물(0.37 g, 45%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.71 min, m/z 380.3 [MH+].
b. (R)-2-[3-(5-아미노-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일)- 페녹시 ]-프로판-1-올 (중간체 151b)
Figure pct00608
에탄올(IMS 등급, 8 mL) 내 중간체 151a(0.37 g, 0.97 mmol)의 용액을 물(1 mL) 및 암모늄 포르메이트(0.61 g, 9.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 N2로 퍼지하고, 이어서 10% Pd/C(0.31 g, 0.29 mmol Pd)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수용층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 결합된 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 시클로헥산 내 0-75% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 분홍색 검으로서 표제 화합물(0.22 g, 79%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.44 min, m/z 290.3 [MH+].
c. {5- tert -부틸-2-[3-((R)-2-히드록시-1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}- 카밤산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스터 (중간체 151c)
Figure pct00609
EtOAc(2.1 mL) 내 중간체 151b(112 mg, 0.39 mmol)의 용액을 1N NaOH 수용액(0.7 mL, 0.70 mmol)으로, 이어서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(0.056 mL, 0.41 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(0.015 mL, 0.11 mmol)의 다른 부분으로 처리하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 상을 분리하였다. 수용층을 EtOAc(x2)로 추출하고, 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 연한 적색 검(195 mg)을 얻었다. 검을 시클로헥산 내 0-40% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 금색 검으로서 표제 화합물(134 mg, 74%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.15 min, m/z 464.2, 466.2 [MH+].
d. 1-{5- tert -부틸-2-[3-((R)-2-히드록시-1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 151d)
Figure pct00610
1,4-디옥산(2.0 mL) 내 중간체 151c(102 mg, 0.22 mmol)의 용액을 중간체 81d(75 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA(0.043 mL, 0.25 mmol)로 처리하고, 혼합물을 70℃에서 7.5시간 동안, 이어서 50℃에서 64시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수용층을 DCM(x2)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 갈색 검으로서 농축하였다. 검을 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 노란색 유리로서 표제 화합물(84 mg, 61%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.75 min, m/z 693.5 [MH+].
e. 메탄술폰산 (R)-2-{3-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레이도 )- 피라졸 -1-일]- 페녹시 }-프로필 우레아 (중간체 151e)
Figure pct00611
DCM(2.7 mL) 내 중간체 151d(81 mg, 0.12 mmol)의 용액을, DIPEA(0.061 mL, 0.35 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드(0.012 mL, 0.15 mmol)로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 메탄술포닐 클로라이드(0.012 mL, 0.15 mmol)로, 이어서 다시 30분 후, DIPEA(0.030 mL, 0.18 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드(0.012 mL, 0.15 mmol)의 다른 부분을 첨가하고, 이어서 30분 후, 메탄술포닐 클로라이드(0.012 mL, 0.15 mmol) 및 DIPEA(0.030 mL, 0.18 mmol)의 다른 부분을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 DCM 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수용층을 DCM(x2)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 갈색 유리로서 표제 화합물(92 mg, quant.)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.97 min, m/z 771.5 [MH+].
f. 1-{5- tert -부틸-2-[3-((R)-2-디메틸아미노-1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염 ( 실 시예 151)
THF(0.8 mL) 내 중간체 151e(89 mg, 0.12 mmol)의 용액을, THF(1.2 mL, 2.3 mmol) 내 디메틸아민의 2M 용액으로 처리하고, 혼합물을 60℃에서 42시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수용층을 DCM(x2)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 갈색 유리로 농축하였다. 유리를 25분에 걸쳐 HPLC(Phenomenex Gemini C18 column, H2O 내 5-95% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하였다. 진공 하에 분획의 농축에 의해, 연한 노란색 유리를 얻었다. 유리를 에테르와 함께 분쇄하여 고체를 얻고, 여과 제거하여, 엷은 황갈색의 고체로서 표제 화합물(16 mg, 19%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.68 min, m/z 720.5 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.27 (9H, s), 1.46-1.56 (2H, m), 1.61-1.72 (2H, m), 1.74-1.98 (4H, m), 1.99-2.16 (2H, m), 2.17 (6H, s), 2.32-2.39 (1H, m), 2.86-2.95 (1H, m), 3.13-3.19 (1H, m), 3.29-3.34 (1H, m), 4.56-4.65 (1H, m), 4.79-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.4 Hz), 6.32 (1H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.03-7.12 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=9.9, 2.0 Hz), 7.24-7.41 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.68-7.70 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.20 (1H, s).
실시예 152
1-{5- tert -부틸-2-[3-((S)-2-디메틸아미노-1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00612
a. 2-[3-((S)-2- 벤질옥시 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-5- tert -부틸-2H- 피라졸 -3- 일아민 (중간체 152a)
Figure pct00613
건조 THF(17 mL) 내 중간체 95a(0.50 g, 2.2 mmol)의 혼합물을 트리페닐포스핀(1.13 g, 4.32 mmol) 및 (R)-(-)-1-벤질옥시-2-프로판올(0.52 mL, 3.24 mmol)로 처리하고 이어서 디이소프로필아조디카복실레이트(0.85 mL, 4.32 mmol)를 적가하였다[반응 혼합물이 매우 따뜻하게(warm) 되었다]. 주위 온도에서 1.75시간 동안 교반 후, 혼합물을 물(0.2 mL)로 처리하고, 이어서 진공 하에 점성의 오렌지색 오일로 농축하였다. 오일을 DCM 내 0-7% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 생성된 오일을 시클로헥산 내 0-30% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 생성물을 미리 조건화된(MeOH와 함께) SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH 이어서 MeOH 내 2N NH3로 용리하였다. 분획을 포함하는 생성물을 결합하고, 진공 하에 농축하여, 점성의 금색 오일로서 표제 화합물(0.39 g, 48%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.77 min, m/z 380.4 [MH+].
b. (S)-2-[3-(5-아미노-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일)- 페녹시 ]-프로판-1-올 (중간체 152b)
Figure pct00614
에탄올(IMS 등급, 10 mL) 내 중간체 152a(0.39 g, 1.0 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하고, 이어서 10% Pd/C(0.11 g, 0.1 mmol Pd)를 첨가하였다. 혼합물을 H2로 퍼지하고, 이어서 H2(벌룬(balloon)) 분위기 하에 주위 온도에서 2시간 동안, 이어서 50℃에서 1.5시간 동안 및 45℃에서 30분 동안 교반하였다. 다른 부분의 Pd/C(0.11 g, 0.1 mmol Pd)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 N2로 퍼지하고, 물(2 mL) 이어서 암모늄 포르메이트(0.65 g, 10.3 mmol)로 처리하고, 5 동안 환류 가열하였다. 암모늄 포르메이트(0.65 g, 10.3 mmol) 및 Pd/C(0.11 g, 0.1 mmol)의 다른 부분을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수용층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 결합된 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 시클로헥산 내 0-75% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 분홍색 검으로서 표제 화합물(0.25 g, 83%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.44 min, m/z 290.3 [MH+].
c. {5- tert -부틸-2-[3-((S)-2-히드록시-1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}- 카밤산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스터 (중간체 152c)
Figure pct00615
EtOAc(1.2 mL) 내 중간체 152b(69 mg, 0.24 mmol)의 용액을 1N NaOH 수용액(0.4 mL, 0.43 mmol)으로, 이어서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(0.034 mL, 0.25 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(0.010 mL, 0.07 mmol)의 다른 부분으로 처리하고, 실온에서 추가로 0.75시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 상을 분리하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 상을 분리하였다. 수용층을 EtOAc(x2)로 추출하고, 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 연한 적색 검(121 mg)을 얻었다. 검을 시클로헥산 내 0-40% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 금색 검으로서 표제 화합물(62 mg, 56%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.15 min, m/z 464.2, 466.2 [MH+].
d. 1-{5- tert -부틸-2-[3-((S)-2-히드록시-1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 - 나프탈렌1 -일}- 우레아 (중간체 152d)
Figure pct00616
1,4-디옥산(1.3 mL) 내 중간체 152c(59 mg, 0.13 mmol)의 용액을 중간체 81d(44 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(0.025 mL, 0.14 mmol)로 처리하고, 혼합물을 70℃에서 6.75시간 동안, 이어서 50℃에서 64시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수용층을 DCM(x2)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 갈색 검으로 농축하였다. 검을 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 노란색 유리로서 표제 화합물(49 mg, 61%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.74 min, m/z 693.5 [MH+].
e. 메탄술폰산 (S)-2-{3-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레이도 )- 피라졸 -1-일]- 페녹시 }-프로필 우레아 (중간체 152e)
Figure pct00617
DCM(1.5 mL) 내 중간체 152d(46 mg, 0.066 mmol)의 용액을, DIPEA(0.035 mL, 0.20 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드(0.0067 mL, 0.086 mmol)로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 메탄술포닐 클로라이드(0.0067 mL, 0.086 mmol)로, 이어서 다시 30분 후, DIPEA(0.018 mL, 0.10 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드(0.0067 mL, 0.086 mmol)의 다른 부분을 첨가하고, 이어서 30분 후, 메탄술포닐 클로라이드(0.0067 mL, 0.086 mmol) 및 DIPEA(0.018 mL, 0.10 mmol)의 다른 부분을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 DCM 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수용층을 DCM(x2)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 갈색 유리로서 표제 화합물(54 mg, quant.)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.99 min, m/z 771.5 [MH+].
f. 1-{5- tert -부틸-2-[3-((S)-2-디메틸아미노-1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염 ( 실 시예 152)
THF(0.4 mL) 내 중간체 152e(51 mg, 0.066 mmol)의 용액을 THF(0.66 mL, 1.32 mmol) 내 디메틸아민의 2M 용액으로 처리하고, 혼합물을 60℃에서 42시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수용층을 DCM(x2)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 갈색 유리로 농축하였다. 유리를 25분에 걸쳐 HPLC(Phenomenex Gemini C18 column, H2O 내 5-95% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하였다. 진공 하에 분획의 농축에 의해, 연한 노란색 유리를 얻었다. 유리를 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여, 엷은 황갈색의 고체로서 표제 화합물(2.5 mg, 5%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.68 min, m/z 720.5 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.27 (9H, s), 1.46-1.56 (2H, m), 1.61-1.72 (2H, m), 1.74-1.98 (4H, m), 1.99-2.16 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.32-2.38 (1H, m), 2.86-2.95 (1H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 4.56-4.65 (1H, m), 4.78-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.1 Hz), 6.32 (1H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.03-7.11 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J 9.6, 2.4 Hz), 7.24-7.41 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.68-7.70 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.21 (1H, s).
실시예 153
1-[2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00618
a. 3-( tert -부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스터 (중간체 153a)
Figure pct00619
DCM(75 mL) 내 메틸 2,2-디메틸-3-히드록시프로피오네이트(5.0 g, 37.8 mmol)의 용액을, 0℃까지 냉각시키고, 이미다졸(3.86 g, 56.7 mmol) 이어서 tert-부틸 디페닐클로로실란(11.8 mL, 45.4 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수용층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 결합된 유기상을 10% 시트르산 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 금색 오일로서 표제 화합물(15.93 g, quant.)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.32 min, m/z 393.3 [M+Na+].
b. 5-( tert -부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-4,4-디메틸-3-옥소- 펜탄니트릴 (중간체 153b)
Figure pct00620
톨루엔(65 mL) 내 수소화 나트륨(오일 내 60% 분산)(2.12 g, 52.9 mmol)의 현탁액에, 환류에서 N2 하에, 55분에 걸쳐, 톨루엔(31 mL) 내 중간체 153a(15.93 g, 37.8 mmol 추정) 및 아세토니트릴(2.87 mL, 54.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 67시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 1N HCl 수용액으로 pH 5까지 천천히 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 수용층을 EtOAc(x2)로 추출하고, 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 펜탄 내 0-50% 에테르를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 노란색 오일로서 표제 화합물(3.52 g, 25%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.94 min, m/z 402.3 [M+Na+].
c. 2-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-5-[2-( tert -부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-1,1-디메틸-에틸]-2H- 피라졸 -3- 일아민 (중간체 153c)
Figure pct00621
에탄올(IMS 등급, 20 mL) 내 중간체 153b(1.00 g, 2.63 mmol)의 용액을 3-벤질옥시페닐히드라진 히드로클로라이드(0.66 mL, 2.63 mmol) 이어서 DIPEA(0.46 mL, 2.63 mmol)로 처리하고, 혼합물을 114시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 혼합물을 여과하고, 상을 분리하였다. 수용층을 EtOAc(x2)로 추출하고, 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 오일(1.62 g)을 얻었다. 검을 시클로헥산 내 0-20% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 노란색 오일로서 표제 화합물(1.21 g, 80%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.40 min, m/z 576.5 [MH+].
d. 3-{5-아미노-3-[2-( tert -부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-1,1-디메틸-에틸]- 피라 졸-1-일}-페놀 (중간체 153d)
Figure pct00622
에탄올(IMS 등급, 20 mL) 내 중간체 153c(1.21 g, 2.1 mmol)의 용액을 물(1 mL) 및 암모늄 포르메이트(1.33 g, 21 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 N2로 퍼지하고, 이어서 10% Pd/C(0.67 g, 0.63 mmol Pd)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수용층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 시클로헥산 내 0-40% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 금색 검으로서 표제 화합물(0.53 g, 2 단계에 걸쳐 41%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.55 min, m/z 486.5 [MH+].
e. 5-[2-( tert -부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-1,1-디메틸-에틸]-2-{3-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]- 페닐 }-2H- 피라졸 -3- 일아민 (중간체 153e)
Figure pct00623
건조 THF(8 mL) 내 중간체 153d(0.53 g, 1.09 mmol)의 혼합물을, 트리페닐포스핀(0.57 g, 2.18 mmol) 및 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올(0.22 mL, 1.64 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 이어서 디이소프로필아조디카복실레이트(0.43 mL, 2.18 mmol)를 적가하였다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(0.1 mL)로 처리하고, 진공 하에 노란색 오일로 농축하였다. 오일을 시클로헥산 내 0-30% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 표제화합물(0.41 g, 61%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.25 min, m/z 614.6 [MH+].
f. (5-[2-( tert -부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-1,1-디메틸-에틸]-2-{3-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]- 페닐 }-2H- 피라졸 -3-일)- 카밤산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스터 (중간체 153f)
Figure pct00624
EtOAc(3.6 mL) 내 중간체 153e(0.41 g, 0.67 mmol)의 용액을 1N NaOH 수용액(1.2 mL, 1.2 mmol)으로, 이어서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(0.10 mL, 0.74 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 수용층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 연한 적색 오일(0.67 g)을 얻었다. 오일을 시클로헥산 내 0-25% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 금색 검으로서 표제 화합물(0.38 g, 72%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.86 min, m/z 788.3, 790.3 [MH+].
g. 1-[3-(1-{[ tert -부틸( 디페닐 )실릴] 옥시 }-2- 메틸프로판 -2-일)-1-{3-[2-( 테트라히드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 에톡시 ] 페닐 }-1H- 피라졸 -5-일]-3-[(1S,4R)-4-({3-[(2S)-2- 메틸피페리딘 -1-일][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일} 옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]- 우레아 (중간체 153g)
Figure pct00625
1,4-디옥산(4.8 mL) 내 중간체 153f(377 mg, 0.48 mmol)의 용액을 중간체 81d(164 mg, 0.43 mmol) 및 DIPEA(0.095 mL, 0.54 mmol)로 처리하고, 혼합물을 70℃에서 30분 동안, 이어서 50℃에서 64시간 동안, 이어서 70℃에서 22시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수용층을 DCM(x2)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 갈색 검으로 농축시켰다. 검을 DCM 내 0-7% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 유리로서 표제 화합물(320 mg, 72%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.66 min, m/z 1017.7 [MH+].
h. 1-{3-(1-{[ tert -부틸( 디페닐 )실릴] 옥시 }-2- 메틸프로판 -2-일)-1-[3-(2- 히드록시에톡시 ) 페닐 ]-1H- 피라졸 -5-일}-3-[(1S,4R)-4-({3-[(2S)-2- 메틸피페리딘 -1-일][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일} 옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]- 우레아 (중간체 153h)
Figure pct00626
MeOH(3.1 mL) 내 중간체 153g(317 mg, 0.31 mmol)의 용액을 피리디늄 para-톨루엔술포네이트(235 mg, 0.93 mmol)로 처리하고, 혼합물을 45℃에서 19시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 DCM 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수용층을 DCM(x2)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 크림색 폼으로 농축시켰다. 폼을 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 무색 유리로서 표제 화합물(217 mg, 75%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.06 min, m/z 933.7 [MH+].
i. 2-{3-[3-(1-{[ tert -부틸( 디페닐 )실릴] 옥시 }-2- 메틸프로판 -2-일)-5-({[(1S,4R)-4-({3-[(2S)-2- 메틸피페리딘 -1-일][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일} 옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일] 카바모일 }아미노)-1H- 피라졸 -1-일] 페녹시 }에틸 메탄술포네이트 (중간체 153i)
Figure pct00627
DCM(2.3 mL) 내 중간체 153h(214 mg, 0.23 mmol)의 용액을, DIPEA(0.12 mL, 0.69 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드(0.037 mL, 0.48 mmol)로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 DCM 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수용층을 DCM(x2)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 오렌지색 검으로 농축시켰다. 검을 DCM 내 0-8% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 갈색 유리로서 표제 화합물(134 mg, 58%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.18 min, m/z 1011.7 [MH+].
j. 1-[3-(1-{[ tert -부틸( 디페닐 )실릴] 옥시 }-2- 메틸프로판 -2-일)-1-{3-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ] 페닐 }-1H- 피라졸 -5-일]-3-[(1S,4R)-4-({3-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일][1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일} 옥시 )-1,2,3,4- 테트라히 드로나프탈렌-1-일]- 우레아 ( 실시예 153j)
Figure pct00628
THF(0.8 mL) 내 중간체 153i(131 mg, 0.13 mmol)의 용액을 THF(1.3 mL, 2.6 mmol) 내 디메틸아민의 2M 용액으로 처리하고 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수용층을 DCM(x2)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 갈색 검으로 농축시켰다. 검을 DCM 내 0-8% (2N NH3/MeOH)를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 백색 폼으로서 표제 화합물(93 mg, 75%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.91 min, m/z 960.6 [MH+].
1-[2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리 아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르 메이트 염 ( 실시예 153)
THF(0.5 mL) 내 중간체 153j(90 mg, 0.09 mmol)의 용액을, THF(0.5 mL, 0.5 mmol) 내 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 이어서 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 DCM 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수용층을 DCM(x2)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 갈색 검으로 농축시켰다. 검을 DCM 내 0-8% [MeOH 내 2N NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하고, 이어서 25분에 걸쳐 HPLC(Phenomenex Gemini C18 column, H2O 내 5-95% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, 무색 유리를 얻었다. 유리를 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여, 백색 고체로서 표제 화합물(11 mg, 16%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.17 min, m/z 722.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.21 (6H, s), 1.44-1.57 (2H, m), 1.62-1.73 (2H, m), 1.74-1.98 (4H, m), 1.99-2.17 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.86-2.95 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.27-3.36 (1H, m), 3.44 (2H, s), 4.08 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.0 Hz), 6.32 (1H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.06-7.14 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=10.1, 2.0 Hz), 7.24-7.43 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.68-7.71 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.20 (1H, s).
실시예 154
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일 옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00629
메탄술폰산 2-{3-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레이도 )- 피라졸 -1-일]- 페녹시 }-에틸 에스터 (중간체 154a)
Figure pct00630
메탄술포닐 클로라이드(81 ㎕, 1.05 mmol)를, 아르곤 하에 DCM(20 mL) 내 중간체 95e(545 mg, 803 mmol) 및 DIPEA(420 ㎕, 2.41 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가로 25 ㎕, 0.32 mmol의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반을 계속했다. 물(20 mL)을 첨가하고, 2개 층을 분리 전에 철저히 흔들었다. 수용층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하고, 결합된 유기물을 상 분리기를 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 유리로서 표제 화합물(690 mg, >100%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.89 min, m/z 757 [MH+].
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염 ( 실 시예 154)
THF 내 중간체 154a(50.5 mg, 0.067 mmol) 및 피롤리딘(27 ㎕, 0.33 mmol)의 용액을 60℃에서 20시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오프화이트색 고체로서 단리하였다(29 mg, 59%). LCMS (방법 5): Rt 3.72 min, m/z 732.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=8.0 Hz), 1.28 (9H, s), 1.46-1.56 (2H, m), 1.61-1.72 (6H, m), 1.75-1.98 (4H, m), 1.99-2.18 (2H, m), 2.52 (4H, m, 용매에 의해 가려짐), 2.80 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.86-2.95 (1H, m), 3.12-3.19 (1H, m, 물에 의해 가려짐), 3.27-3.35 (1H, m, 물에 의해 가려짐), 4.11 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.0 Hz), 6.33 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J=8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.05-7.14 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.14 (1H, s), 8.18 (1.3H, s).
실시예 155
Figure pct00631
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2- 디에틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 154a(50.5 mg, 0.067 mmol) 및 디에틸아민(34 ㎕, 0.33 mmol)의 용액을 60℃에서 20시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 추가의 디에틸아민(102 ㎕, 0.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 순차적으로 60℃에서 24시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오프화이트색 고체로서 단리하였다(22 mg, 45%). LCMS (방법 5): Rt 3.74 min, m/z 734.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.89-0.96 (9H, m), 1.28 (9H, s), 1.46-1.56 (2H, m), 1.62-1.73 (2H, m), 1.74-1.98 (4H, m), 1.99-2.18 (2H, m), 2.52 (4H, m, 용매에 의해 가려짐), 2.76 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.87-2.94 (1H, m), 3.12-3.19 (1H, m, 물에 의해 가려짐), 3.30 (1H, m, 물에 의해 가려짐), 4.05 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.77-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.0 Hz), 6.33 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J=8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.05-7.13 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.19 (1H, s).
실시예 156
Figure pct00632
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 부분적 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 154a(50.5 mg, 0.067 mmol) 및 모르폴린(29 ㎕, 0.33 mmol)의 용액을 60℃에서 20시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 추가의 모르폴린(29 ㎕, 0.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 순차적으로 60℃에서 24시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오프화이트색 고체로서 단리하였다(25 mg, 50%). LCMS (방법 5): Rt 3.66 min, m/z 748.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.27 (9H, s), 1.46-1.56 (2H, m), 1.61-1.73 (2H, m), 1.75-1.98 (4H, m), 1.99-2.19 (2H, m), 2.42 (4H, t, J=4.0 Hz), 2.67 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.86-2.95 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m, 물에 의해 가려짐), 3.30 (1H, m, 물에 의해 가려짐), 3.53 (4H, t, J=8.0 Hz), 4.12 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.77-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.0 Hz), 6.33 (1H, s), 6.95-6.99 (1H, m), 7.07-7.13 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.25-7.43 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.21 (0.5H, s).
실시예 157
Figure pct00633
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(2 mL) 내 중간체 154a(66 mg, 88 μmol) 및 피페리딘(44 ㎕, 0.45 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 밀봉된 튜브 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(31 mg, 46%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.77 min, m/z 746 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.24-1.34 (11H, m), 1.39-1.55 (6H, m), 1.61-2.18 (4H, m), 2.34-2.43 (4H, m), 2.63 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.86-2.94 (1H, m), 3.11-3.19 (1H, m), 3.27-3.36 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.77 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.0 Hz), 6.32 (1H, s), 6.93-6.98 (1H, m), 7.04-7.13 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=9.5 Hz, 2.6 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.12 (1H, s), 8.17 (1.5H, s).
실시예 158
Figure pct00634
1-(5- tert -부틸-2-{3-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 154a(50.5 mg, 0.067 mmol) 및 1-메틸피페라진(37 ㎕, 0.33 mmol)의 용액을 60℃에서 20시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오프화이트색 고체로서 단리하였다(28 mg, 55%). LCMS (방법 5): Rt 3.62 min, m/z 761.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=8.0 Hz), 1.28 (9H, s), 1.47-1.56 (2H, m), 1.61-1.73 (2H, m), 1.74-1.97 (4H, m), 2.00-2.19 (5H, m), 2.21-2.35 (4H, m), 2.36-2.49 (4H, m), 2.66 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.86-2.95 (1H, m), 3.12-3.19 (1H, m, 물에 의해 가려짐), 3.27-3.35 (1H, m, 물에 의해 가려짐), 4.10 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.0 Hz), 6.33 (1H, s), 6.94-6.98 (1H, m), 7.05-7.13 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.17 (1.4H, s).
실시예 159
Figure pct00635
1-{5- tert -부틸-2-{3-[2-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 154a(50.5 mg, 0.067 mmol) 및 4-플루오로피페리딘(34 mg, 0.33 mmol)의 용액을 60℃에서 24시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 추가의 4-플루오로피페리딘(34 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 순차적으로 60℃에서 밀봉된 튜브 내에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오프화이트색 고체로서 단리하였다(24 mg, 47%). LCMS (방법 5): Rt 3.75 min, m/z 764.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=8.0 Hz), 1.27 (9H, s), 1.44-1.64 (2H, m), 1.59-1.72 (4H, m), 1.72-1.98 (6H, m), 1.99-2.19 (2H, m), 2.31-2.40 (2H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.87-2.95 (1H, m), 3.12-3.19 (1H, m, 물에 의해 가려짐), 3.30 (1H, m, 물에 의해 완전히 가려짐), 4.10 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.51-4.59 (0.5H, m), 4.64-4.71 (0.5H, m), 4.78-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.0 Hz), 6.33 (1H, s), 6.95-6.99 (1H, m), 7.06-7.13 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.25-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.12 (1H, s), 8.18 (1H, s).
실시예 160
Figure pct00636
1-(5- tert -부틸-2-{3-[2-(4- 메틸 -[1,4]- 디아제판 -1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 154a(50.5 mg, 0.066 mmol) 및 N-메틸호모피페라진(39 mg, 0.34 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 밀봉된 용기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하여, 백색 고체의 표제 화합물(28 mg, 54%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.28 min, m/z 775 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.27 (9H, s), 1.47-1.56 (2H, m), 1.62-1.73 (4H, m), 1.75-2.18 (6H, m), 2.28 (3H, s), 2.56-2.63 (4H, m), 2.70-2.77 (4H, m), 2.85 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.87-2.95 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 4.07 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.77-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=3.8 Hz), 6.32 (1H, s), 6.93-6.98 (1H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.8 Hz, 2.2 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.18 (1H, s), 8.20 (2H, s).
실시예 161
Figure pct00637
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-[1,4]옥사제판-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 154a(50.5 mg, 66 μmol) 및 [1,4]옥사제핀(70 mg, 0.68 mmol)의 용액을 60℃에서 48시간 동안 밀봉된 용기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(27 mg, 53%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.68 min, m/z 762 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.27 (9H, s), 1.46-1.54 (2H, m), 1.62-2.17 (12H, m), 2.67-2.72 (3H, m), 2.86 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.88-2.94 (1H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.28-3.34 (1H, m, 물 피크에 의해 가려짐), 3.53-3.58 (2H, m), 3.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.77-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.05-7.12 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J=8.6 Hz, 2.0 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.17 (1H, s), 8.18 (1H, s).
실시예 162
Figure pct00638
1-(2-{3-[2-(8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-5- tert -부틸-2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메 이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 154a(50.5 mg, 66 μmol) 및 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄(38 mg, 0.34 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 밀봉된 용기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(32 mg, 62%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.84 min, m/z 772 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.21-1.36 (11H, m), 1.37-1.54 (4H, m), 1.58-1.72 (4H, m), 1.74-2.18 (8H, m), 2.72 (2H, d, J=6.4 Hz), 2.86-2.95 (1H, m), 3.11-3.20 (1H, m), 3.22-3.36 (5H, m), 4.09 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.77-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.1 Hz), 6.33 (1H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.04-7.11 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=10.2 Hz, 2.1 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.17 (1H, s), 8.19 (1.6H, s).
실시예 163
Figure pct00639
1-(5- tert -부틸-2-{3-[2-(에틸- 메틸 -아미노)- 에톡시 ]- 페닐 }-2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 154a(50.5 mg, 66 μmol) 및 N-에틸메틸아민(40 mg, 0.68 mmol)의 용액을 60℃에서 48시간 동안 밀봉된 용기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(24 mg, 50%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.69 min, m/z 720 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.94 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.27 (9H, s), 1.46-1.55 (2H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 1.76-2.09 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.41 (2H, quart, J=7.0 Hz), 2.68 (2H, t, J=4.7 Hz), 2.86-2.94 (1H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.29-3.34 (1H, m, 물 피크에 의해 가려짐), 4.08 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.77-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.4 Hz), 6.33 (1H, s), 6.94-6.98 (1H, m), 7.05-7.13 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=9.6 Hz, 2.2 Hz), 7.23-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.13 (1H, s), 8.18 (1H, s).
실시예 164
Figure pct00640
1-{5- tert -부틸-{2-(3-{2-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]- 에톡시 }- 페닐 }-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 154a(50.5 mg, 0.066 mmol) 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민(35 ㎕, 0.33 mmol)의 용액을 60℃에서 20시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 추가로 N-(2-메톡시에틸)메틸아민(35 ㎕, 0.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 순차적으로 60℃에서 24시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하여, 표제 생성물을 오프화이트색 고체(24 mg, 48%)로서 단리하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.72 min, m/z 750.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=8.0 Hz), 1.27 (9H, s), 1.44-1.56 (2H, m), 1.61-1.73 (2H, m), 1.73-1.98 (4H, m), 1.98-2.22 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.74 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.86-2.95 (1H, m), 3.12-3.18 (1H, m, 물에 의해 가려짐), 3.19 (3H, s, 물에 의해 가려짐), 3.30 (1H, m, 물에 의해 가려짐), 3.38 (2H, t, J=8.0 Hz, 물에 의해 가려짐), 4.07 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.0 Hz), 6.33 (1H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.05-7.14 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.19 (1H, s).
실시예 165
Figure pct00641
1-(5- tert -부틸-2-{3-[2-(4- 메톡시 -피페리딘-1-일- 에톡시 ]- 페닐 }-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 154a(50.5 mg, 0.066 mmol) 및 4-메톡시피페리딘(39 ㎕, 0.34 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 밀봉된 용기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하여, 백색 고체의 표제 화합물(31 mg, 60%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.75 min, m/z 776 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.27 (9H, s), 1.30-1.42 (2H, m), 1.45-1.57 (2H, m), 1.61-2.18 (13H, m), 2.66 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.68-2.76 (1H, m), 2.86-2.95 (1H, m), 3.04-3.19 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.28-3.34 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.77-4.85 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 6.93-6.98 (1H, m), 7.04-7.13 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J=10.3 Hz, 2.3 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.12 (1H, s), 8.16 (1.7H, s).
실시예 166
Figure pct00642
1-(5- tert -부틸-2-{3-[2-(3-옥사-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일)-에톡시]- 페닐 }-2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 154a(50.5 mg, 66 μmol) 및 3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄(76 mg, 0.68 mmol)의 용액을 60℃에서 48시간 동안 밀봉된 용기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(24 mg, 46%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.72 min, m/z 774 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.28 (9H, s), 1.46-1.54 (2H, m), 1.64-1.71 (4H, m), 1.75-2.17 (8H, m), 2.59 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.86-2.95 (1H, m), 3.07-3.11 (2H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.28-3.34 (3H, m, 물 피크에 의해 가려짐), 3.49 (2H, d, J=9.6 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.78-4.85 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.05-7.14 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=9.6 Hz, 2.4 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.15 (1H, s), 8.20 (1H, s).
실시예 167
1-{5- tert -부틸-2-[3-(4- 메톡시 -피페리딘-1- 일메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일)-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00643
a. 1-[5- tert -부틸-2-(3- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 우레아 (중간체 167a)
Figure pct00644
디옥산(10 mL) 내 중간체 81d(319 mg, 0.85 mmol), 중간체 29c(335 mg, 0.85 mmol) 및 DIPEA(294 ㎕, 1.69 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(362 mg, 66%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.29 min, m/z 649 [MH+].
b. 메탄술폰산 3-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레이도 )- 피라졸 -1-일]-벤질 에스터 (중간체 167b)
Figure pct00645
DCM(5.0 mL) 내 중간체 167a(316 mg, 0.49 mmol)의 얼음욕 냉각 용액에, DIPEA(339 ㎕, 1.95 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드(76 ㎕, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 이어서 물로 켄치하였다. 수용상을 DCM(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(정량적, 0.49 mmol 추정됨)을 얻었다. 단리된 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.61 min, m/z 727 [MH+].
c. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(4- 메톡시 -피페리딘-1- 일메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염 ( 실 시예 167)
THF(2 mL) 내 중간체 167b(0.19 mmol)의 용액에, DIPEA(130 ㎕, 0.75 mmol) 및 4-메톡시피페리딘(86 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(3x)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(20 mg, 14%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.66 min, m/z 746 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.86 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.30-1.40 (2H, m), 1.42-1.50 (2H, m), 1.58-1.67 (2H, m), 1.70-1.83 (5H, m), 1.83-1.93 (1H, m), 1.96-2.12 (4H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 2.86 (1H, ddd, J=12.7, 9.0, 3.9 Hz), 3.05-3.12 (3H, m), 3.13 (3H, s), 3.45 (2H, s), 4.77 (1H, td, J=8.4, 5.7 Hz), 5.47 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J=9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.30 (4H, m), 7.30-7.37 (3H, m), 7.40 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.59 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.07 (1H, s), 8.23 (0.3H, s).
실시예 168
Figure pct00646
1-[5- tert -부틸-2-(3-{[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]- 메틸 }- 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4-] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(2 mL) 내 중간체 167b(0.19 mmol)의 용액에, DIPEA(130 ㎕, 0.75 mmol) 및 N-(메톡시에틸)메틸아민(81 ㎕, 0.75 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(3x)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(20 mg, 14%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.65 min, m/z 720 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.86 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.42-1.48 (2H, m), 1.58-1.67 (2H, m), 1.72-1.92 (4H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.49 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.86 (1H, ddd, J=12.7, 9.0, 3.9 Hz), 3.12 (1H, dt, J=12.1, 4.3 Hz), 3.16 (3H, s), 3.39 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.50 (2H, s), 4.77 (1H, td, J=8.4, 5.7 Hz), 5.47 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J=9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.40 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.59 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.07 (1H, s), 8.28 (0.2H, s).
실시예 169
Figure pct00647
1-{5- tert -부틸-2-[3-(4- 플루오로 -피페리딘-1- 일메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(2 mL) 내 중간체 167b(0.19 mmol)의 용액에, DIPEA(260 ㎕, 1.5 mmol) 및 4-플루오로피페리딘 히드로클로라이드(104 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(3x)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(25 mg, 16%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.68 min, m/z 734 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.86 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.42-1.50 (2H, m), 1.58-1.70 (4H, m), 1.70-1.92 (6H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 2.86 (1H, ddd, J=12.7, 9.0, 3.9 Hz), 3.11 (1H, dt, J=12.2, 4.3 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.60 (1H, dsp, J=48.9, 3.5 Hz), 4.77 (1H, td, J=8.4, 5.7 Hz), 5.47 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J=9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.25-7.34 (3H, m), 7.35-7.38 (2H, m), 7.40 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.59 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.10 (1.8H, s).
실시예 170
Figure pct00648
1-[5- tert -부틸-2-(3- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(2.5 mL) 내 중간체 167b(0.16 mmol)의 용액에, 디메틸아민 용액(2M THF, 1.6 mL, 3.27 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 밀봉된 용기 내에서 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(3x)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(20 mg, 16%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.58 min, m/z 676 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.86 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.42-1.50 (2H, m), 1.58-1.67 (2H, m), 1.70-1.90 (4H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.11 (6H, s), 2.86 (1H, ddd, J=12.7, 9.0, 3.9 Hz), 3.12 (1H, dt, J=11.9, 4.1 Hz), 3.39 (2H, s), 4.77 (1H, td, J=8.4, 5.7 Hz), 5.46 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.27 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J=9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.29 (4H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.35-7.41 (3H, m), 7.59 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.07 (1H, s), 8.25 (0.3H, s).
실시예 171
Figure pct00649
1-[5- tert -부틸-2-(3- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(2 mL) 내 중간체 167b(0.16 mmol)의 용액에, 피롤리딘(273 ㎕, 3.27 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(3x)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(26 mg, 22%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.64 min, m/z 702 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.86 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.42-1.50 (2H, m), 1.58-1.66 (6H, m), 1.70-1.84 (3H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.36-2.42 (4H, m), 2.86 (1H, ddd, J=12.7, 9.0, 3.9 Hz), 3.12 (1H, dt, J=11.9, 4.1 Hz), 3.58 (2H, s), 4.77 (1H, td, J=8.4, 5.7 Hz), 5.46 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J=9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.26-7.34 (4H, m), 7.35 (1H, s), 7.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.07 (1H, s), 8.19 (0.7H, s).
실시예 172
Figure pct00650
1-{(1S,4R)-4-[3-(4- 아자 - 스피로[2.5]옥트 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}-3-{5- tert -부틸-2-[3-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(1 mL) 내 중간체 148g(0.099 mol) 및 모르폴린(43 mg, 0.50 mmol)의 갈색 용액을 60℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이알 내에서 교반하였다. 용액을 디캔트하고, 농축시켰다. MDAP(방법 7)에 의해, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(44 mg, 54%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.64 min, m/z 760.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.41-0.54 (4H, m), 1.27 (9H, s), 1.52-1.62 (2H, m), 1.72-1.81 (3H, m), 1.83-1.96 (3H, m), 1.99-2.15 (2H, m), 2.42 (4H, t, J=4.4 Hz), 2.66 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.22-3.29 (2H, m), 3.52 (4H, t, J=4.58 Hz), 4.11 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.81 (1H, td, J=8.6, 5.5 Hz), 5.48 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 6.95-6.98 (1H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J=9.9, 2.2 Hz), 7.25-7.42 (5H, m), 7.57 (1H, dd, J=2.1, 0.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J=9.8, 0.8 Hz), 8.11 (1H, s), 8.16 (1.3H, s).
실시예 173
Figure pct00651
1-[5- tert -부틸-2-(3-피페리딘-1- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(2.5 mL) 내 중간체 167b(0.22 mmol)의 용액에, 피페리딘(424 ㎕, 4.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(44 mg, 25%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.69 min, m/z 716 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.86 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.28-1.33 (2H, m), 1.38-1.48 (6H, m), 1.58-1.66 (2H, m), 1.70-1.92 (4H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.26-2.34 (4H, m), 2.86 (1H, ddd, J=12.7, 9.0, 3.9 Hz), 3.11 (1H, dt, J=11.9, 4.1 Hz), 3.23-3.29 (1H, m), 3.44 (2H, s), 4.77 (1H, td, J=8.4, 5.7 Hz), 5.46 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J=9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.25-7.29 (2H, m), 7.29-7.36 (3H, m), 7.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.06 (1H, s), 8.12 (1.8H, s).
실시예 174
Figure pct00652
1-{5- tert -부틸-2-[3-(4- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1- 일메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(2.5 mL) 내 중간체 167b(0.22 mmol)의 용액에, 1-메틸호모피페라진(534 ㎕, 4.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(28 mg, 15%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.27 min, m/z 745 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.86 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.42-1.50 (2H, m), 1.58-1.66 (2H, m), 1.68-1.84 (5H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.58-2.66 (6H, m), 2.69 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.86 (1H, ddd, J=12.7, 9.0, 3.9 Hz), 3.11 (1H, dt, J=11.9, 4.1 Hz), 3.23-3.29 (1H, m), 3.62 (2H, s), 4.77 (1H, td, J=8.4, 5.7 Hz), 5.47 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J=9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.26-7.36 (4H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.12 (1H, s), 8.16 (2.4H, s).
실시예 175
Figure pct00653
1-{5- tert -부틸-2-[3-((1S,4S)-5- 메틸 -2,5- 디아자 - 비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(20 mL) 내 중간체 167b(0.15 mmol)의 용액에, (1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄(366 mg, 3.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하고, 이어서 HPLC(C18 X-select column, H2O 내 10-75% MeCN, 0.1% 포름산)에 의해 정제하여, 표제 화합물(11 mg, 9%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.45 min, m/z 743 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.86 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.42-1.50 (2H, m), 1.54-1.66 (4H, m), 1.72-1.84 (3H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.46-2.48 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J=9.6, 2.4 Hz), 2.59 (1H, d, J=9.7 Hz), 2.71 (1H, d, J=9.6 Hz), 2.86 (1H, ddd, J=12.7, 9.0, 3.9 Hz), 3.09-3.13 (2H, m), 3.22 (1H, s), 3.28-3.32 (1H, m), 3.63 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.70 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.77 (1H, td, J=8.4, 5.7 Hz), 5.47 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J=9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.26-7.36 (4H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.11 (1H, s), 8.25 (0.7H, s).
실시예 176
1-[5- tert -부틸-2-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아
Figure pct00654
a. 1-[5- tert -부틸-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 디클로로메탄 용매화물( solvate ) (중간체 176a)
Figure pct00655
디옥산(20 mL) 내 중간체 33a(883 mg, 2.10 mmol), 중간체 81d(755 mg, 2.00 mmol) 및 DIPEA(0.44 mL, 2.5 mmol)의 적갈색 용액을 70℃에서 16시간 동안 그리고 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 물(15 mL) 내에 현탁시키고, DCM(2x15 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여, 갈색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 80g, DCM 내 4-8% MeOH)에 의해 연한 노란색 폼으로서 표제 화합물(1.27 g, 87%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.61 min, m/z 649 [MH+].
b. 1-[5- tert -부틸-2-(4- 포르밀 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 176b)
Figure pct00656
DCM(25 mL) 내 중간체 176a(1.10 g, 1.70 mmol)의 용액에, 0℃에서, 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane)(791 mg, 1.86 mmol)을 첨가하고, 생성된 적갈색 용액을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 메타중아황산 나트륨(920 mg), 물(10 mL) 및 sat. aq. NaHCO3 용액(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가스 방출이 중단될 때까지(15 분) 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(25 mL)로 희석시키고, DCM(2x25 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여, 유리질 오렌지색 고체로서 표제 화합물(1.10 g, 100%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.91 min, m/z 647 [MH+].
c. 1-[5- tert -부틸-2-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 ( 실시예 176)
DCM(3 mL) 내 중간체 176b(0.10 mmol) 및 모르폴린(17.4 mg, 0.200 mmol)의 용액에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(31.8 mg, 0.15 mml)를 첨가하고, 생성된 노란색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용상을 DCM(3 mL)으로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여, 선명한 노란색 검을 얻었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 12 g, DCM 내 3.5-4% [MeOH 내 2M NH3])에 의해, 선명한 노란색 검(70 mg)을 얻었다. prep HPLC(Gemini C18, 물 내 25-75% MeCN, 0.1% HCO2H, 20분) 및 원하는 분획의 농축에 의해 MeCN을 제거하였다. 수용상을 DCM(3x15 mL)으로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여, 유리질 오렌지색 고체(43.7 mg)를 얻었다. prep HPLC(Gemini C18, 물 내 25-50% MeCN, 20분) 및 원하는 분획의 농축에 의해 MeCN을 제거하였다. 수용상을 DCM(3x15 mL)으로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여, 백색 고체로서 표제 화합물(25.4 mg, 35%)를 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.61 min, m/z 718.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.27 (9H, s), 1.47-1.55 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 1.76-1.95 (4H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.37 (41-1, t, J=4.3 Hz), 2.90 (1H, ddd, J=12.1, 9.0, 3.9 Hz), 3.16 (1H, dt, J=12.2, 4.3 Hz), 3.29-3.34 (1H, m, 물 신호에 의해 가려짐), 3.50 (2H, s), 3.56 (4H, t, J=4.5 Hz), 4.81 (1H, td, J=8.6, 5.6 Hz), 5.51 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.34 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.9, 2.2 Hz), 7.25-7.37 (4H, m), 7.43 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J=9.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J=2.2, 0.9 Hz), 8.08 (1H, s).
실시예 177
Figure pct00657
1-[5- tert -부틸-2-(4- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4-테 트 라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 부분적 포르메이트 염
DCM(3 mL) 내 중간체 176b(0.188 mmol) 및 디메틸아민 용액(THF 내 2M, 0.19 mL, 0.38 mmol)의 오렌지색 용액에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(60 mg, 0.28 mml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용상을 DCM(3 mL)으로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여, 갈색 검을 얻었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 12 g, DCM 내 4-6.5% [MeOH 내 2M NH3])에 의해 노란색 고체(88 mg)를 얻었다. prep HPLC(Gemini C18, 물 내 25-50% MeCN, 0.1% HCO2H, 20분) 및 관련 분획의 진공 하에서의 농축에 의해 연한 노란색 필름을 얻었다. 디에틸에테르와 함께 분쇄에 의해 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(48.4 mg, 36%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.99 min, m/z 676 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.27 (9H, s), 1.45-1.56 (2H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 1.75-1.96 (4H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.17 (6H, s), 2.90 (1H, dd, J=12.3, 9.1, 3.9), 3.16 (1H, dt, J=12.3, 4.3 Hz), 3.28-3.34 (1H, m 물 피크에 의해 가려짐), 3.44 (2H, s), 4.82 (1H, td, J=8.6, 5.7 Hz), 5.51 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.34 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.8, 2.2 Hz), 7.25-7.47 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J=9.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J=2.2, 0.9 Hz), 8.10 (1H, s), 8.16 (0.7H, s).
실시예 178
Figure pct00658
1-{5- tert -부틸-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 부분적 포르메이트 염
DCM(3 mL) 내 중간체 176b(0.188 mmol) 및 N-메틸피페라진(38 mg, 0.38 mmol)의 오렌지색 용액에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(60 mg, 0.28 mml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용상을 DCM(3 mL)으로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여, 갈색 검을 얻었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 12 g, DCM 내 5-8% [MeOH 내 2M NH3])에 의해 노란색 고체(47 mg)를 얻었다. prep HPLC(Gemini C18, 물 내 25-50% MeCN, 0.1% HCO2H, 20분) 및 관련 분획의 진공 하에서의 농축에 의해 연한 노란색 필름을 얻었다. 디에틸에테르와 함께 분쇄에 의해 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(20.6 mg, 14%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.98 min, m/z 731 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.27 (9H, s), 1.45-1.56 (2H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 1.99-2.16 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.26-2.45 (8H, m), 2.90 (1H, ddd, J=12.2, 9.0, 4.0 Hz), 3.16 (1H, dt, J=12.2, 4.2 Hz), 3.28-3.34 (1H, m, 물 신호에 의해 가려짐), 3.49 (2H, s), 4.81 (1H, td, J=8.6, 5.6 Hz), 5.51 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J=9.9, 2.1 Hz), 7.25-7.47 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J=9.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J=2.2, 0.9 Hz), 8.10 (1H, s), 8.17 (0.6H, s).
실시예 179
Figure pct00659
1-{5- tert -부틸-2-[4-(4- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1- 일메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 우레아
DCM(3 mL) 내 중간체 176b(0.188 mmol) 및 N-메틸호모피페라진(43 mg, 0.38 mmol)의 오렌지색 용액에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(60 mg, 0.28 mml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용상을 DCM(3 mL)으로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여, 갈색 검을 얻었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 12 g, DCM 내 7-11% [MeOH 내 2M NH3])에 의해 노란색 고체(102 mg, 73%)를 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.84 min, m/z 745 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.91 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.34 (9H, s), 1.40-1.55 (2H, m), 1.62-1.99 (7H, m), 2.15-2.02-2.14 (2H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.55-2.69 (8H, m), 2.90 (1H, ddd, J=12.1, 9.3, 4.1), 3.04 (1H, dt, J=12.1, 4.2 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 3.58 (2H, s), 5.09 (1H, td, J=8.9, 5.2 Hz), 5.19 (1H, t, J=3.9 Hz), 6.04 (1H, br d, J=8.6 Hz), 6.33 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J=9.9, 2.1 Hz), 7.22 (1H, br s), 7.25-7.39 (7H, m), 7.43 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.47 (2H, m).
실시예 180
Figure pct00660
1-{5- tert -부틸-2-[4-(4- 메톡시 -피페리딘-1- 일메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 부분적 포르메이트 염
DCM(3 mL) 내 중간체 176b(0.188 mmol) 및 4-메톡시피페리딘(43 mg, 0.38 mmol)의 오렌지색 용액에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(60 mg, 0.28 mml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용상을 DCM(3 mL)으로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여, 갈색 검을 얻었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 12 g, DCM 내 3.5-6% [MeOH 내 2M NH3])에 의해 노란색 고체(140 mg)를 얻었다. prep HPLC(Gemini C18, 물 내 25-50% MeCN, 0.1% HCO2H, 20분, x 2) 및 관련 분획의 진공 하에서의 농축에 의해 연한 노란색 필름을 얻었다. 디에틸에테르와 함께 분쇄에 의해 오프화이트색 고체로서 표제 화합물(70.5 mg, 48%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.69 min, m/z 746.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.27 (9H, s), 1.37-1.56 (4H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 1.75-1.95 (6H, m), 2.00-2.16 (4H, m), 2.62-2.69 (2H, m), 2.90 (1H, ddd, J=12.2, 9.1, 4.1 Hz), 3.12-3.18 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.29-3.34 (1H, m), 3.49 (2H, s), 4.82 (1H, td, J=8.6, 5.6 Hz), 5.51 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.8, 2.2 Hz), 7.25-7.46 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J=9.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J=2.2, 0.9 Hz), 8.10 (1H, s), 8.16 (0.75H, s).
실시예 181
Figure pct00661
1-[5- tert -부틸-2-(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
DCM(3 mL) 내 중간체 176b(0.188 mmol) 및 피롤리딘(31.1 ㎕, 0.38 mmol)의 용액에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(59.8 mg, 0.28 mml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 상 분리기에 통과시키고, 농축건조시켰다. 생성된 잔사를 RP-HPLC(C18, 18 mL/min, H2O 내 20-85% MeCN + 0.1% HCO2H)로 정제하고, 관련(relevant) 분획을 결합하고, 농축건조시켰다. 표제 생성물을 밝은 오렌지색 고체(49.5 mg)로서 단리하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.66 min, m/z 702.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.27 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.69 (6H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 1.98-2.17 (2H, m), 2.47 (4H, m, 용매에 의해 가려짐), 2.90 (1H, m), 3.15 (1H, m, 용매에 의해 가려짐), 3.63 (2H, s, 용매에 의해 가려짐), 4.81 (1H, m), 5.51 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.6, 2.2 Hz), 7.24-7.38 (4H, m), 7.43 (4H, m), 7.64 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.09 (1H, s), 8.16 (1.4H, s).
실시예 182
Figure pct00662
1-[5- tert -부틸-2-(4-피페리딘-1- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4-테 트 라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
DCM(3 mL) 내 중간체 176b(0.188 mmol) 및 피페리딘(37.2 ㎕, 0.38 mmol)의 용액에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(59.8 mg, 0.28 mml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 상 분리기에 통과시키고, 농축건조시켰다. 생성된 잔사를 RP-HPLC(C18, 18 mL/min, H2O 내 20-85% MeCN + 0.1% HCO2H)로 정제하고, 관련 분획을 결합하고, 농축건조시켰다. 표제 생성물을 오프화이트색 고체(14 mg)로서 단리하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.71 min, m/z 716.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.27 (9H, s), 1.36 (2H, m), 1.47 (6H, m), 1.67 (2H, m), 1.76-1.96 (4H, m), 1.98-2.16 (2H, m), 2.33 (4H, m), 2.90 (1H, m), 3.15 (1H, m, 용매에 의해 가려짐), 3.46 (2H, s, 용매에 의해 가려짐), 4.81 (1H, m), 5.51 (1H, t, J=4.1 Hz), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=10.0, 2.2 Hz), 7.24-7.46 (8H, m), 7.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.09 (1H, s), 8.17 (1H, s).
실시예 183
Figure pct00663
1-{5- tert -부틸-2-[4-(4- 플루오로 -피페리딘-1- 일메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
DCM(3 mL) 내 중간체 176b(0.188 mmol) 및 4-플루오로피페리딘(38.8 mg, 0.38 mmol)의 용액에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(59.8 mg, 0.28 mml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 상 분리기에 통과시키고, 농축건조시켰다. 생성된 잔사를 RP-HPLC(C18, 18 mL/min, H2O 내 20-85% MeCN + 0.1% HCO2H)에 의해 정제하고, 관련 분획을 결합하고, 농축건조시켰다. 표제 화합물을 오프화이트색 고체(31 mg)로서 단리하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.71 min, m/z 734.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.27 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.67 (4H, m), 1.76-1.96 (6H, m), 1.98-2.17 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.54 (m, 용매에 의해 가려짐), 2.90 (1H, m), 3.16 (1H, m, 용매에 의해 가려짐), 3.51 (2H, s, 용매에 의해 가려짐), 4.66 (1H, dm, J=48 Hz), 4.82 (1H, m), 5.51 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.8, 2.3 Hz), 7.24-7.50 (8H, m), 7.63 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.10 (1H, s), 8.16 (1H, s).
실시예 184
Figure pct00664
1-(5- tert -부틸-2-{4-[(에틸- 메틸 -아미노)- 메틸 ]- 페닐 }-2H- 피라졸 -3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
DCM(3 mL) 내 중간체 176b(0.188 mmol) 및 N-에틸메틸아민(32.3 ㎕, 0.38 mmol)의 용액에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(59.8 mg, 0.28 mml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 상 분리기에 통과시키고, 농축건조시켰다. 생성된 잔사를 RP-HPLC(C18, 18 mL/min, H2O 내 20-85% MeCN + 0.1% HCO2H)에 의해 정제하고, 관련 분획을 결합하고, 농축건조시켰다. 표제 화합물을 오프화이트색 고체(26.1 mg)로서 단리하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.65 min, m/z 690.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.27 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.74-1.97 (4H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.40 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.90 (1H, m), 3.16 (1H, m, 용매에 의해 가려짐), 3.49 (2H, s, 용매에 의해 가려짐), 4.81 (1H, m), 5.51 (1H, t, J=4.6 Hz), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.6, 2.1 Hz), 7.24-7.47 (8H, m), 7.64 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.09 (1H, s), 8.17 (1H, s).
실시예 185
Figure pct00665
1-[5- tert -부틸-2-(4-{[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]- 메틸 }- 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
DCM(3 mL) 내 중간체 176b(0.188 mmol) 및 N-(2-메톡시에틸)메틸 아민(32.7 mg, 0.38 mmol)의 용액에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(59.8 mg, 0.28 mml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 상 분리기에 통과시키고, 농축건조시켰다. 생성된 잔사를 RP-HPLC(C18, 18 mL/min, H2O 내 20-85% MeCN + 0.1% HCO2H)에 의해 정제하고, 관련 분획을 결합하고, 농축건조시켰다. 표제 화합물을 오프화이트색 고체(23.9 mg)로서 단리하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.68 min, m/z 720.5 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.27 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.74-1.96 (4H, m), 1.98-2.16 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.54 (2H, t, J=6.0 Hz, 용매에 의해 가려짐), 2.90 (1H, m), 3.16 (1H, m, 용매에 의해 가려짐), 3.23 (3H, s, 용매에 의해 가려짐), 3.45 (2H, t, J=6.0 Hz, 용매에 의해 가려짐), 3.54 (2H, s, 용매에 의해 가려짐), 4.82 (1H, m), 5.51 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.7, 2.2 Hz), 7.24-7.50 (8H, m), 7.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.09 (1H, s), 8.17 (1H, s).
실시예 186
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일-3-{(1S,4S)-4-[3-(S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]- 우레아
Figure pct00666
a. 2-[3-(5-아미노-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일)- 페녹시 ]-에탄올 (중간체 186a)
Figure pct00667
THF(30 mL) 내 중간체 95a(1.2 g, 5.2 mmol) 및 트리페닐 포스핀(2.72 g, 10.4 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에, 2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에탄올(1.05 mL, 7.78 mmol)로 처리하고, 이어서 디이소프로필아조디카복실레이트(1.64 mL, 10.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 및 MeOH 내 2M NH3를 사용하는 SCX-2 카트리지에서 용리하였다. 염기성 분획을 감압 하에 증발시키고, 생성물을 EtOAc/DCM 0-60%를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 검으로서 표제 화합물(1.0 g, 80%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.27 min, m/z 276 [MH+].
b. {5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}- 카밤산 2,2,2-트 리 클로로-에틸 에스터 (중간체 148e)
Figure pct00668
EtOAc(20 mL) 내 중간체 186a(1.0 g, 3.63 mmol)의 용액을 NaOH 수용액(1M, 6.53 mmol)으로, 이어서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(0.529 mL, 3.85 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL) 및 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수용층을 추가의 20 mL EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-40% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 결합된 분획을 감압 하에 증발시키고, 생성물을 DCM과 함께 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세정하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.930 g, 58%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.01 min, m/z 450 [M].
c. (1S,4S)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아민 (중간체 186b)
Figure pct00669
N2 하에, 건조 DMF(10 mL) 내 중간체 B(232 mg, 1.6 mmol)의 용액에, 나트륨(오일 내 60% 분산, 320 mg, 8.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 불투명한 갈색 용액을 45분 동안 실온에서 교반하였다(CARE: 가스 방출). 건조 DMF(7 mL) 내 중간체 81c(342 mg, 1.46 mmol)의 용액을 첨가하고, 어두운 갈색 용액을 60℃에서 N2 하에 90분 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, MeOH(3 mL) 내에 재용해시키고, SCX-2 카트리지(20g)에 적용하고, MeOH(50 mL)로 세정하였다. 생성물을 MeOH(50 mL) 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축시켜, 어두운 갈색 고체를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 연한 갈색 폼으로서 표제 화합물(262 mg, 45%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.30 min, m/z 378 [MH+].
d. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[(1S,4S)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]- 우레아 (중간체 186c)
Figure pct00670
디옥산(4 mL) 내 중간체 148e(313 mg, 0.7 mmol), 중간체 186b(262 mg, 0.7 mmol) 및 DIPEA(182 ㎕, 1.05 mmol)의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, MeOH 및 MeOH 내 2M NH3를 사용하는 SCX-2 상에서 직접 용리하였다. 염기성 분획을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 노란색 유리질로서 표제 화합물(293 mg)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.63 min, m/z 679 [MH+].
e. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]- 우레아 ( 실시예 186)
DCM(10 mL) 내 중간체 186c(293 mg, 0.44 mmol) 및 DIPEA(304 ㎕, 1.76 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(103 ㎕, 1.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 THF(2 mL) 내에 넣고, THF 내 디메틸아민 용액(2M, 3.3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 72시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 Gemini C18 컬럼을 사용하고, 10분에 걸쳐 20-35% +0.1% 포름산의 기울기를 사용하는 HPLC에 의해 정제하였다. 결합된 분획을 감압 하에 증발시키고, MeCN/Et2O에 의해 결정화하여, 백색 고체로서 표제 화합물(90 mg, 30%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.01 min, m/z 706 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.23 (9H, s), 1.46-1.54 (2H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.75-1.76 (2H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 2.43 (6H, s), 2.66 (2H, t, J=5.8 Hz), 2.85-2.95 (2H, m), 3.12-3.20 (4H, m), 4.10 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J=4.0 Hz), 6.33 (1H, s), 6.95-6.99 (2H, m), 7.06-7.14 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J=10.0 Hz), 7.25-7.32 (3H, m), 7.33-7.42 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=10.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.17 (1H, s).
실시예 187
1-[3- tert -부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일 옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
Figure pct00671
a. 1-{3- tert -부틸-1'-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-에틸]-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 187a)
Figure pct00672
디옥산(6 mL) 내 중간체 81d(240 mg, 0.64 mmol), 중간체 108b(325 mg, 0.64 mmol) 및 DIPEA(221 ㎕, 1.27 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(377 mg, 80%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.48 min, m/z 737 [MH+].
b. 1-[3- tert -부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-1'H-[1,4] 비피라졸릴 -5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 (중간체 187b)
Figure pct00673
MeOH(5 mL) 내 중간체 187a(377 mg, 0.51 mmol)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(257 mg, 1.02 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 내에 붓고, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 3-10% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(250 mg, 75%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.09 min, m/z 653 [MH+].
c. 메탄술폰산 2-[3- tert -부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레이도 )-[1,4'] 비피라졸릴 -1'-일]-에틸 에스터 (중간체 187c)
Figure pct00674
DCM(4 mL) 내 중간체 187b(250 mg, 0.38 mmol)의 얼음욕 냉각 용액에, DIPEA(267 ㎕, 1.53 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드(60 ㎕, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 이어서 물로 켄치하였다. 수용상을 DCM(x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(정량적)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.25 min, m/z 732 [MH+].
d. 1-[3- tert -부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염 ( 실시예 187)
THF(3 mL) 내 중간체 187c(0.19 mmol)의 용액에, 디메틸아민(MeOH 내 2M, 1.9 mL, 3.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밀봉된 바이알 내에서 50℃에서 밤새 가열하였다. 조물질의 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(46 mg, 33%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.50 min, m/z 680 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.87 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.20 (9H, s), 1.43-1.51 (2H, m), 1.58-1.69 (2H, m), 1.70-1.88 (3H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.13 (6H, s), 2.63 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.87 (1H, ddd, J=12.6, 9.1, 3.9 Hz), 3.12 (1H, dt, J=12.1, 4.2 Hz), 4.16 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.80 (1H, td, J=8.5, 5.8 Hz), 5.48 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.22 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J=9.9, 2.2 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.28-7.36 (3H, m), 7.58 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.66 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.96 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.13 (1H, s).
실시예 188
Figure pct00675
1-[3- tert -부틸-1'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1'H-[1,4] 비피라졸릴 -5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 부분적 포르메이트 염
THF(3 mL) 내 중간체 187c(0.19 mmol)의 용액에, 모르폴린(166 ㎕, 1.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 조물질의 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 내 2.5-10% [MeOH 내 2M NH3]의 기울기를 사용하는 실리카 상 FCC에 의해, 이어서 MDAP(방법 7) 정제에 의해, 표제 화합물(49 mg, 35%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.53 min, m/z 722 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.87 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.20 (9H, s), 1.43-1.51 (2H, m), 1.58-1.69 (2H, m), 1.70-1.88 (3H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.37 (4H, t, J=4.5 Hz), 2.69 (21-1, t, J=6.5 Hz), 2.87 (1H, ddd, J=12.6, 9.1, 3.9 Hz), 3.12 (1H, dt, J=12.1, 4.2 Hz), 1H 용매 하, 3.50 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.20 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.80 (1H, td, J=8.5, 5.8 Hz), 5.48 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.22 (1H, s), 7.11 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J=9.9, 2.2 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.28-7.35 (3H, m), 7.60 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.60 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.12 (0.5H, s).
실시예 189
Figure pct00676
1-{5- tert -부틸-2-[3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 일옥시 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염
THF(2 mL) 내 중간체 149b(87 mg, 0.12 mmol) 및 1-메틸피페라진(68 ㎕, 0.61 mmol)의 혼합물을, 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM(5 mL)로 희석시키고, 물(5 mL)로 세정하였다. 수용층을 DCM(5 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 물(2x5 mL)로 세정하고, 상 분리기를 통과시켰다. 여과물을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔사를 MDAP(방법 7)에 의해 정제하여, 표제 화합물(23 mg, 27%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 2.69 min, m/z 717.6 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.84-2.11 (6H, m), 2.13 (6H, br s), 2.15-2.26 (2H, m), 2.26-2.46 (8H, m), 3.13 (1H, m, 물에 의해 가려짐), 3.50 (2H, s, 물에 의해 가려짐), 3.99 (1H, t, J=8.4 Hz), 4.82 (1H, m), 5.39 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.48 (9H, m), 7.75 (1H, d, J=9.7 Hz), 8.10 (1H, s), 8.19 (1.9H, br s), 8.24 (1H, d, J=1.7 Hz).
생물학적 어세이
p38 알파 효소 억제 어세이
화합물의 억제 활성은 키나아제 활성 어세이에 기초한 Alphascreen® (Perkin Elmer)를 이용하여 측정하였다. 키나아제 반응은, 25mM HEPES pH 7.5, 10mM MgCl2, 100μM Na3VO4, 2mM DTT, 0.05mg/ml Tween 20, 100pM p38알파(Invitrogen, PV3304), 1% DMSO 및 0.3㎍/ml ATF-2 융합 단백질(New England Biolabs, 9224)로 이루어진다. 250μM ATP 첨가에 의한 키나아제 활성 개시에 앞서, 화합물은 25℃에서 2시간 동안 이들 조건 하에서 인큐베이션하였다. 반응 부피는 20μL였다. 1시간 동안 25℃에서 반응한 후, 62.5mM EDTA, 0.05% Triton X-100, 10% BSA 및 0.83ng/μL 항-포스포-ATF2 항체(Abcam, ab28812)를 함유한 25mM HEPES pH 7.5 10μL를 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 양쪽 모두 최종 농도 20㎍/ml에서 Alphascreen Donor beads (Perkin Elmer 6765300) 및 Protein A Alphascreen Acceptor beads (Perkin Elmer 6760137)의 첨가 후 발광(luminescence) 측정에 의해, 검출을 수행하였다. IC50 수치는 농도-반응 커브로부터 결정되었다.
결과는 아래의 표에 나타난 바와 같다:
Figure pct00677
상기 표에서, p38 결합능(IC50 값)은 다음과 같이 표시된다: 7000-500nM '+'; 500-100nM '++'; 100-10nM '+++'; <10nM '++++'.
LPS-자극된(stimulated) PBMC TNFα 방출 어세이
말초혈 단핵구세포(PBMCs)는 표준 밀도 구배 원심분리 기법을 이용하여 건강한 인간 자원자의 혈액으로부터 단리하였다. 구연산염화된 혈액(Citrated blood)을 HistopaqueTM에 넣어, 원심분리하였다. PBMC를 밀도 구배 계면으로부터 제거하였고, PBS(인산완충식염수, phosphate buffered saline)로 세척하였다. PBMC를 RPMI 1640 배지(무혈청)에 현탁하여, 96-웰 플레이트에 분주하였고, 가습 배양기에서 37℃에서 3시간동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 배지(1% 우태아혈청 포함 배지)를 대체하였고, 시험 화합물 또는 적절한 비히클 존재 하에 1시간 동안 37℃에서 플레이트 인큐베이션하였다. 이어서 LPS(10ng/ml), 또는 적절한 비히클 대조군을 세포에 첨가하고, 플레이트를 18시간동안 배양기로 되돌렸다. 무세포(cell-free) 상청액을 제거하였고, R&D Systems의 ELISA kit을 이용하여 TNFα 수준을 어세이하였다.
각각의 시험 화합물에 대한 도즈 반응 곡선(dose response curve)을 수행하였고, 각각의 실험에서의 화합물의 효과를 컨트롤(control) TNFα 방출 억제 퍼센트로써 표현하였다. 도즈 반응 곡선을 플롯팅(plot)하였고, 화합물 효능(IC50)을 결정하였다. 화합물들은 최소 3번의 개별적인 실험으로 시험되었다.
결과들은 다음의 표에 나타나 있다:
Figure pct00678
상기 표에서, p38α 효능(IC50 값)들은 다음과 같이 표시된다:
>1000 nM '+'; 1000-100nM '++'; 100-10nM '+++'; <10nM '++++'.
시험된 모든 화합물들은 IC50 값 <1000nM로 나타남.
COPD 의 전임상 마우스 모델 - 담배 연기 유발된 폐 염증
선행 연구에서는, 연속 4일 담배연기(TS) 노출의 최종 담배연기 노출 후 24시간 후에, 기관지폐포 세척(BAL, bronchoalveolar lavage)에 의해 회수된 염증 세포수가 현저히 증가된다는 것을 확인하였다. 이 시점은 여기 보고된 연구들에서 사용하였다.
마우스들을 담배연기에 노출시키고, BALF(bronchoalveolar lavage fluid)을 얻고, 백혈구백분율 산정(differential cell counts) 용 사이토스핀(cytospin) 슬라이드를 제조하는 프로토콜은 아래에 개략적으로 나타나있다.
연속 4일 동안의 TS 에 대한 마우스의 일일 노출
이 노출 프로토콜에서, 마우스들은 깨끗한 폴리카보네이트 챔버 (27 cm x 16 cm x 12 cm) 각각에, 5개의 그룹들에 노출시켰다. 담배로부터의 담배연기들은 100ml/분의 유속으로 노출 챔버내로 들어가도록 하였다. 높은 수준의 담배연기의 반복되는 노출로 인한 다른 가능한 문제점들을 최소화하기 위하여, 담배 연기에 대한 마우스들의 노출은 최대 6개까지로 노출 기간 동안 점차적으로 증가시켰다. 4일에 걸쳐 사용된 노출 일정은 다음과 같았다:
1 일: 담배 5개 (약 25분 노출)
2 일: 담배 7개 (약 35분 노출)
3 일: 담배 9개 (약 45분 노출)
4 일: 담배 9개 (약 45분 노출)
대조군(TS 노출 없음)으로써 추가적인 마우스 그룹들은 동일한 시간 동안에 매일 공기에 노출시켰다.
기관지폐포 세척 ( Bronchoalveolar lavage , BAL ) 분석
기관지폐포 세척술은 다음과 같이 수행되었다: 기관에 10mm의 긴 Luer-fitting 스테인레스 스틸 캐뉼러(cannula)를 삽입하였다. PBS를 세척액(lavage fluid)으로 사용하였다. 1 ml 시린지를 이용해서 0.4ml를 서서히 주입시키고, 3번 빼내고(withdrawn), 에펜도르프 튜브에 담아서, 이후의 처리 전에, 얼음에 보관하였다.
세포 계수(count):
세척액은 원심분리로 세포들로부터 분리하였고, 이후의 분석을 위하여 상청액은 따라내고 동결하였다. 세포 펠렛을 공지의 부피의 PBS 내에 재현탁하고, 총 세포수를 헤모사이토미터(haemocytometer)를 이용하여 현미경 하에 염색된(Turks 염색) 엘리쿼트(aliquot)를 계수함으로써 계산하였다.
백혈구 백분율 산정(Differential Cell Counts)는 다음과 같이 수행하였다:
남은 세포 펠렛은 ml당 약 105 세포수로 희석되었다. 500㎕의 부피를 사이토스핀 슬라이드의 펀넬(funnel)에 놓고, 800 rpm, RCF = 72.26 x g(Shandon Cytospin 3)으로 6분동안 원심분리하였다. 슬라이드는 공기 건조하였고, Wrights/Giemsa 염색약으로 제조자 지시에 따라 염색하였다. 건조하고, 커버 슬립하여, 광현미경을 이용하여 감별 세포(Differential cell)의 계수를 행하였다. 약 400 세포수까지 광현미경을 이용하여 편견없는 수행자에 의해 계수되었다. 세포들은 표준 형태측정학(morphometric) 기술을 통해 감별되었다.
약물 처리
마우스와 랫트를 비롯한 설치류들은 코로 호흡 해야하는 동물이고, 따라서, 흡입용 시험 물질들(예를 들면, 치료제들)의 경구 전달은 양호하게 폐에 노출할 수 없을 것이다. 따라서, 설치류에서 치료제들을 폐에 전달하는 것은 챔버 내 전신 에어로졸 노출 또는 오로지 코에 의한 흡입 또는 기관내(intra-tracheal), 비강내로 일반적으로 수행될 수 있다.
오로지 코에 의한(Nose-only) 또는 전신 에어로졸 노출 방법은 대량의 시험 물질을 이용하고, 일반적으로 보다 통상적인 약물학적 효능 연구 보다는 흡입 독성 연구를 위해 이용된다. 기관내 투여는, 거의 모든 시험 물질이 폐로 전달되기 때문에, 매우 효과적인 전달방법이지만, 다소 침습적인 방법이다. 특히, 마우스로 연구할 경우에, 기관의 직경이 작기 때문에 상당히 기술적인 부분이 또한 요구된다. 비강내 경로는 기관내 경로에 비해 덜 침습적이고, 그래서 아래에서 설명하는 4일 마우스 모델을 비롯한 반복 도즈 연구에 특히 적절하다. 비강내 투여하면, 투여된 도즈의 ~50% 는 폐로 전달된다 (Eyles JE, Williamson ED and Alpar HO. 1999, Int J Pharm, 189(1):75-9).
경구 흡입의 대체 루트로써, 마우스에 시험 화합물을 포함하여 비히클(생리 식염수 내에 0.2% 트윈 80)과 함께 비강내 투여하였다. 마우스 대조군 그룹은 공기 또는 담배연기에 노출하기 전에, 1시간 정도 비히클을 받았다.
자료 관리 및 통계적 분석
모든 결과들은 동물 각각별로 개별적인 자료 포인트로서 표시되며, 평균 값은 각각 그룹별로 계산되었다. 정규성(normality) 테스트는 양성(positive)이므로, 자료들은 분산 테스트의 일원(one-way)분석(ANOVA)에 적용되고, 이어서, 처리 그룹들 사이의 통계적으로 유의미한 차이를 테스트하기 위해 다중 비교를 위한 Bonferroni 검정을 수행하였다. "p" < 0.05 수치는 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다. 백분율 억제는 아래 식을 이용하여 세포 데이터용 엑셀 스프레드시트 내에서 자동적으로 계산되었다:
Figure pct00679
다른 파라미터들에 대한 억제 데이터는 상기 식을 이용하여 손으로 계산되었다.
본 발명의 실시예 5는 상기 보고된 모델에서 시험되었고, 결과들은 아래와 같이 보고되었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 5는, 비강내 경로에 의해 투여하였을 때, 3, 30 또는 100㎍/kg에서 담배연기에 의해 유도된 BAL 세포 유입(influx)을 현저히 억제하였다. 유사한 결과들은 BAL 호중구에서도 관찰되었다 (도 2). 상기 결과들은 담배연기에 노출된 마우스들의 폐에서 명백한 항염증 효과를 증명한다.

Claims (16)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00680

    여기서;
    W는 N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자이고, 여기서 N은 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C5 시클로알킬로 치환되며;
    Y는 -S(O)p-기(여기서 p는 0, 1, 또는 2); -0(CR3R4)n-기; -(CR5R6)n-기; -NR7-기; -OC(O)-기; -OC(O)NH-기; 및 -OC(O)O-기로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6 알킬이거나 또는 R3 및 R4, 또는 R5 및 R6는, 각각, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-C6 알킬, 히드록실 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 포화 3-6원 카보시클릭 모노시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R7은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, 시아노 또는 할로기로 선택적으로 치환된 것이며;
    R1은 (IIa)-(IIc)로부터 선택된 기이고:
    Figure pct00681

    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소 또는 질소인 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 융합된 또는 스피로 비시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 상기 질소원자는 선택적으로 C1-C6 알킬에 의해 치환되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬기는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 탄소 원자, 질소 원자, -(CH)-기 또는 -NH-기이고; 이들 각각의 조합은 방향족 고리 시스템을 형성하며;
    R10은 수소, -CN-, -NRARB, -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(Rc)C(O)NRARB, -C(O)NRARB, -N(Rc)C(O)N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C2-C6알킬렌)-ORD, -(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -O-(C2-C6알킬렌)-ORD, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(Rc)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S(O)2N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(Rc)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORD, -N(Rc)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RARB), -N(Rc)S(O)2RD, -N(Rc)C(O)Rc, -ORc, -SRC, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)(C3-C6시클로알킬)-, 및 C3-C7 헤테로시클로알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 나열된 기 에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)-, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬), (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 및 (C3-C7헤테로시클로알킬)카보닐 부분 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R11은 X4 에 연결되고,
    수소; -CN; -CN, -ORc, -SRC, 할로로부터 선택된 기에 의해 치환된 C1-C6 알킬; C1-C4 알킬, -CN, -ORC, -SRD, 할로로부터 선택된 기에 의해 치환된 C3-C6시클로알킬; -NRARB, -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)C(O)N(RARB), -C(O)N(RARB), -N(RC)C(O)N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-ORD, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RARB), -N(RC)S(O)2RD, -N(RC)C(O)RC, ORC, SRC, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)(C3-C6시클로알킬) 및 (C3-C7 헤테로시클로알킬)카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)-, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 및 (C3-C7헤테로시클로알킬)카보닐 부분 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 R25기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는
    R11은 X4에 연결되고, 페닐이거나 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6 원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN기에 의해 치환된 C1-C6 알킬; -CN, -ORC, -SRC 또는 할로로부터 선택되는 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2RD, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)(C3-C6시클로알킬) 및 (C3-C7헤테로시클로알킬)카보닐로 이루어지는 리스트에서 선택된 기에 의해 치환되고, 여기서 상기 리스트된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)-, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬), (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6시클로알킬) 및 (C3-C7헤테로시클로알킬)카보닐 부분 중 임의의 것은, C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 R25기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    RA 및 RB 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며; 대안으로, RA 및 RB 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 -ORD, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환된 5-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며; 5-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 선택적으로 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 포함하고, 상기 질소 원자는 선택적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 및/또는 RA 및 RB 는 이들이 연결된 질소와 연결된 기의 -(C1-C6알킬렌)-, -(C2-C6알킬렌)- 또는 -(C3-C7시클로알킬렌)- 부분의 하나의 탄소 원자와 연결되어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성할 수 있으며;
    Rc 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORD, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며;
    RD는 각각의 경우에 독립적으로 수소, -CH3 또는 -C2H5이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로겐이며;
    A는 5, 6, 또는 7 고리 원자를 가지는 2가 시클로알킬렌 라디칼이고; 상기 시클로알킬렌 고리는 W 및 Y에 부착되며, 페닐 고리 또는 5 또는 6고리 원자를 가지는 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 융합되고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 하나 또는 두개의 R24기로 선택적으로 치환되며;
    R24는 각각의 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R2는 식 (IIIa), (IIIb), (IIIc) 또는 (IIId)의 라디칼이며:
    Figure pct00682

    여기서,
    R14는 -F, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -CH2OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 및 -SC2H5로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R15 및 R16은 독립적으로 -CH3 또는 -C2H5이며;
    R17은 고립 전자쌍, 수소, -CF3, -NRERF, -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), 아릴, 또는 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 또는
    R17은 일반식 (IV)의 기이고:
    Figure pct00683

    여기서, R20은 -F, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -CH2OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 및 -SC2H5로 이루어진 군에서 선택되며;
    R21은 -CH3 또는 -C2H5이고;
    또는
    상기 정의된 바와 같은 R20 및 R21은 포화 3-7-원 모노시클릭 고리에 결합된 탄소 원자와 함께 형성할 수 있고;
    RE 및 RF 는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, -ORG, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 대안으로, RE 및 RF 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 -ORG, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환된 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7시클로알킬, -ORG , -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고, 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 선택적으로 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    RG 는 수소, -CH3 또는 -C2H5이고;
    R18은 고립 전자쌍, 수소, 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬)로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬), -(C3-C7 시클로알킬), -(C3-C7 헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 중 임의의 것은 -CN, -OH, 할로, -COORM, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -O-(C1-C6알킬), -O-(C3-C6시클로알킬), -S-(C1-C6알킬), -S-(C3-C6시클로알킬), -NRHRJ, -N(RL)(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -S-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -S-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-ORM, -C(O)N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -N(RL)C(O)N(RHRJ), -C(O)N(RHRJ), -N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-ORM, -O-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -S-(C2-C6알킬렌)-ORM, -S-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -N(RL)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)S(O)2-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C2-C6알킬렌)-ORM, -S(O)2N(RL)-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -N(RL)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORM, -N(RL)S(O)2-(C3-C7 시클로알킬렌)-ORM, -S(O)2N(RHRJ), -N(RL)S(O)2RL, -N(RL)C(O)RL, ORL, SRL, -(C3-C7 헤테로시클로알킬), (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C1-C6 알킬) 및 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7 시클로알킬렌)-, -(C3-C7 헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 및 (C5-C7 헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 부분 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    RH 및 RJ는 각각의 경우에 독립적으로, 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORM, CN 또는 할로 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    대안으로, RH 및 RJ 는 또한 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 -ORM, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORM, CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며; 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 포함하고, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬, -ORM, CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    및/또는 RH 및 RJ 는 이들과 연결된 질소와 연결된 기의 -(C1-C6알킬렌)-, -(C2-C6알킬렌)- 또는 -(C3-C7시클로알킬렌)- 부분의 하나의 탄소 원자와 연결되어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성할 수 있으며;
    RL 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며;
    RM 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 히드록실, -CN 또는 할로 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    z1, z2, z3, 및 z4 는 C, N, S, O, -CH- 기, -NH- 기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 조합에서, 형성된 생성 고리는 방향족 시스템이며;
    R19 는 수소, -CF3, -NRERF, -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는
    R19는 일반식 (V)의 기이고
    Figure pct00684

    여기서, R20, R21, RE 및 RF는 상기 정의된 바와 같다;
    T는 -N= 또는 -CR23=;
    R23은 H, 할로, -CH3, 또는 -CN;
    R22는 H, 할로, -CH3, 또는 -CN;
    q는 0, 1, 2 또는 3;
    단, Y는 -O(CR3R4)n- 기이고, n은 1이며, R10은 -NRARB, -N(Rc)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)N(RARB), -N(Rc)C(O)N(Rc)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(Rc)C(O)N(Rc)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, 또는 -N(Rc)C(O)Rc인 경우, X1은 질소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    식 (Ia)의 화합물이고, 여기서 W기와 연결되고, 하기에 숫자 (1)로 표시되는 고리 A의 시클로알킬렌 부분 상의 탄소 입체 중심이 하기에 나타낸 절대 배열을 가지는 것인 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00685
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    식 (Ib)의 화합물이고, 여기서 하기에 숫자 (1) 및 (2)로 각각 표시되고, W 및 Y기와 연결된 고리 A의 시클로알킬렌 부분 상의 탄소 입체중심이 하기에 표시된 절대 배열을 가지는 것인 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00686
    .
  4. 제 1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는
    Figure pct00687

    로 이루어진 군에서 선택되는 기인 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 NH 또는 O인 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 -S(O)p-, -O(CR3R4)n-기, -(CR5R6)n- 또는 -NR7-기이고; p는 O이고, n은 0, 1, 또는 2인 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 식 (IIc)의 기인 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00688
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 NH이고, Y는 -O(CR3R4)n- 기이며, n은 0이고, A는:
    Figure pct00689
    또는
    Figure pct00690
    기이며,
    여기서 R1은 상기 정의된 바와 같은, X2에 인접한 탄소를 통해 Y기와 연결되는 식 (IIca)의 기이고
    Figure pct00691

    여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 수소이며;
    여기서 R11은:
    Figure pct00692
    기이고,
    여기서 R25는 선택적으로 존재하고, C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 그리고 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통하여 분자의 나머지에 대한 R11기의 부착 포인트를 나타내며;
    여기서 R2는 식 (IIIb)의 라디칼이고:
    Figure pct00693
    ;
    여기서 z1 = -CH-, z2= C, z3 및 z4 는 N이고, R17 은 일반식 (IV)의 기이며:
    Figure pct00694

    여기서 R20은 -CH3 또는 -CH2OH이고, R21은 -CH3인 식 (I)의 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 NH이고, Y는 -O(CR3R4)n- 기이며, n은 0이고, A는
    Figure pct00695
    또는
    Figure pct00696
    기이며,
    여기서 R1은 상기 정의된 바와 같은, X2에 인접한 탄소를 통해 Y기와 연결되는 식 (IIca)의 기이고
    Figure pct00697

    여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자 그리고 X2는 -CH-기이며, R13은 수소이고;
    여기서 R11은:
    Figure pct00698
    기이고,
    여기서 R25는 선택적으로 존재하고, C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통하여 분자의 나머지에 대한 R11기의 부착 포인트를 나타내며;
    여기서 R2는 식 (IIIb)의 라디칼이고:
    Figure pct00699
    ;
    여기서 z1 = -CH-, z2= C, z3 및 z4 는 N이고, R17 은 일반식 (IV)의 기이며:
    Figure pct00700

    여기서 R20은 -CH3 또는 -CH2OH이고, R21은 -CH3인 식 (I)의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    p38 MAP 키나아제 활성의 억제로부터 유용한 질환 또는 증상의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상은 만성 호산구성폐렴, 천식, COPD, 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 다른 약물 요법의 결과로 일어나는 기도 과민반응의 악화, 또는 폐 고혈압과 관련된 기도 질환인 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 p38 MAP 키나아제 활성의 억제로부터 유용한 인간 환자의 질환 또는 증상의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상은 만성 호산구성폐렴, 천식, COPD, 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 다른 약물 요법의 결과로 일어나는 기도 과민반응의 악화, 또는 폐 고혈압과 관련된 기도 질환인 것인 방법.
  15. p38 MAP 키나아제 활성의 억제로부터 유용한 질환 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상은 만성 호산구성폐렴, 천식, COPD, 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 다른 약물 요법의 결과로 일어나는 기도 과민반응의 악화, 또는 폐 고혈압과 관련된 기도 질환인 용도.
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