CN108707086B - 一种(1s，4s)-n-（4-羟基四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺 - Google Patents

一种(1s，4s)-n-（4-羟基四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种（1S，4S）‑N‑（4‑羟基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺：化合物2在氢氧化钠和水的作用下脱除三氟乙酰基，得到的化合物3与二碳酸二叔丁酯反应生成化合物1；反应结束后，分液，浓缩有机相；浓缩物重结晶得到化合物1。两步反应总收率达到90.0%以上，化合物1纯度达到99.0%以上。本发明的纯化方法，化合物3合成后无需过柱，不需经过甲醇洗涤与氨气甲醇溶液淋洗，以及有机溶剂超声，化合物1制备时也不需要采用柱层析纯化，简化了步骤，缩短制备周期，同时减少了废水的产生，有利于环保，节省了成本，提高生产效率，适合工业化生产。

Description

一种(1S，4S)-N-（4-羟基四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的纯 化工艺
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体地说是一种（1S，4S）-N-（4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺。
背景技术
MOR是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点，专利WO2017/063509报道的一种氧杂环类衍生物（通式1）是MOR的受体激动剂，本化合物（1S，4S）-N-（4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺（化合物1）是氧杂环类衍生物（通式1）的重要结构片段之一。其结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Figure 812309DEST_PATH_IMAGE002
专利（WO 2013/83206、US 2013/150343）报道了化合物1的制备方法：以化合物2为原料，甲醇作溶剂，用氢氧化钠水溶液脱除三氟乙酰基，过柱，甲醇洗涤，氨气甲醇溶液淋洗，浓缩得到的固体用二氯甲烷超声打浆，固体烘干得化合物3，化合物3和二碳酸二叔丁酯（(Boc)2O）反应，过柱纯化得到化合物1。
反应路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
应用上述路线制备化合物1存在如下问题：化合物3合成后处理采用过特殊柱子，甲醇洗涤，氨气甲醇溶液淋洗，有机溶剂超声，化合物1制备时也采用柱层析纯化。整个制备过程后处理操作繁琐、合成效率低、制造成本高、产生大量废弃物，不利于工业化生产。
因此，寻找一种操作简单、经济环保、有利于工业化生产的化合物1的制备方法是很有必要的。
发明内容
本发明为了解决制备过程后处理操作繁琐，合成效率低，成本高，废弃物多，不利于环保的缺陷而提供一种（1S，4S）-N-（4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺（化合物1）的纯化工艺，包括 2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺即化合物2在氢氧化钠作用下脱除三氟乙酰基，得到第一步反应液，调节第一步反应液的pH，减压蒸馏得到的第一步浓缩物（化合物3），第一步浓缩物加入溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应生成第二步反应液；反应结束后，将第二步反应液静置分液，有机相蒸馏至无馏分，得到第二步浓缩物，第二步浓缩物重结晶得到（1S，4S）-N-（4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺（化合物1）纯品。
本发明反应原理示意如下：
Figure 871007DEST_PATH_IMAGE003
本发明的纯化方法，化合物3合成后无需过柱，不需经过甲醇洗涤与氨气甲醇溶液淋洗，以及有机溶剂超声，化合物1制备时也不需要采用柱层析纯化，简化了步骤，同时减少了废水的产生，有利于环保，节省了成本，提高生产效率，适合工业化生产。
作为优选，第一步反应液的pH调节至8 ~ 10。pH过高会影响下一步(Boc)2O的反应，故需要降低pH，而pH值过低会引起(Boc)2O的水解，故pH值需要调节至8~10。
作为优选，第一步浓缩物的溶剂为：二氯甲烷/水、四氢呋喃/水、乙醇/水、二氯甲烷/甲醇或二氯甲烷/乙醇的混合溶剂。
作为优选，有机相蒸馏的温度为20 ~ 60 ℃。
作为优选，重结晶的具体步骤为：将第二步浓缩物溶解在有机溶剂中，升温至55 ~60 ℃，待固体溶清后，以每小时10 ℃的速率降至-10 ~ 20 ℃保温1小时，过滤，滤饼真空干燥。
作为优选，有机溶剂为甲苯、丙酮或四氢呋喃。
本发明的有益效果是：采用本发明的方法，以化合物2为原料经两步反应制备目标化合物1，不需柱层析，总收率达到90.0%以上，化合物1纯度达到99.0%以上。改进后的工艺，简化反应操作、缩短制备周期、降低制造成本、减少废弃物排放，具有适合工业化大生产、制备成本低及环境友好等优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步的解释：
本发明所用原料均可从市场购得。
实施例1：化合物1的合成
在反应瓶中加入500mL 甲醇，150mL 纯化水，开启搅拌，继续加入50 g 氢氧化钠固体，控温至20 ~ 30 ℃，加入100 g化合物2，保温20 ~ 30 ℃反应10小时，取样中控，合格后，降温至0 ~ 10 ℃，滴加浓盐酸调pH为9.0，反应液在40 ~ 45 ℃下减压浓缩至基本无馏分蒸出，所得浓缩物加入500mL 二氯甲烷，100mL 纯化水，开启搅拌，加入98 g 三乙胺，将126 g (Boc)2O溶解于100 mL 二氯甲烷中，滴加(Boc)2O的二氯甲烷溶液到体系中，滴加完毕，20 ~ 30 ℃反应2小时，取水层中控，合格后，静置，40 ~ 45 ℃减压蒸馏有机层至无馏分，有大量白色固体，加入500mL 甲苯升温至55 ~ 60 ℃，固体溶清，以每小时10 ℃的速率降至5 ~ 10 ℃保温1小时，过滤，滤饼真空干燥，得白色粉末状固体86.8 g，两步总收率91.0%，纯度99.5%。1H NMR（400 MHz, d6-DMSO）：1.41（9H，S），1.53-1.69（2H，m），1.90-2.16（2H，m），4.44-4.71（2H，m），5.15（1H，d，J = 6.3）7.08-7.22（4H，m），7.38-7.45（1H，m）.
实施例2：化合物1的合成
在反应瓶中加入500mL 甲醇，150mL 纯化水，开启搅拌，加入50 g 氢氧化钠固体，控温至20 ~ 30 ℃，加入100 g化合物2，保温20 ~ 30 ℃反应10小时，取样中控，合格后，降温至0 ~ 10 ℃，滴加浓盐酸调pH为8.0，反应液在40 ~ 45 ℃下减压浓缩至基本无馏分蒸出，所得浓缩物加入500mL 二氯甲烷，100mL 纯化水，开启搅拌，加入98 g 三乙胺，将126 g(Boc)2O溶解于100mL 二氯甲烷中，滴加(Boc)2O的二氯甲烷溶液到体系中，滴加完毕，20 ~30 ℃反应2小时，取水层中控，合格后，静置，40 ~ 45 ℃减压蒸馏有机层至无馏分，有大量白色固体，加入500mL 甲苯升温至55 ~ 60 ℃，固体溶清，以每小时10 ℃的速率降至5 ~10 ℃保温1小时，过滤，滤饼真空干燥，得白色粉末状固体87.2 g，两步总收率91.4%，纯度99.6%。
实施例3：化合物1的合成
在反应瓶中加入500mL 甲醇，150mL 纯化水，开启搅拌，加入50 g 氢氧化钠固体，控温至20 ~ 30 ℃，加入100 g化合物2，保温20 ~ 30 ℃反应10小时，取样中控，合格后，降温至0 ~ 10 ℃，滴加浓盐酸调pH为10.0，反应液在40 ~ 45 ℃下减压浓缩至基本无馏分蒸出，所得浓缩物加入500mL 四氢呋喃，100mL 纯化水，开启搅拌，加入98 g 三乙胺，将126 g(Boc)2O溶解于100mL 四氢呋喃中，滴加(Boc)2O的四氢呋喃溶液到体系中，滴加完毕，20 ~30 ℃反应2小时，取水层中控，合格后，静置，40 ~ 45 ℃减压蒸馏有机层至无馏分，有大量白色固体，加入500mL 甲苯升温至55 ~ 60 ℃，固体溶清，以每小时10 ℃的速率降至5 ~10 ℃保温1小时，过滤，滤饼真空干燥，得白色粉末状固体86.4 g，两步总收率90.6%，纯度99.1%。
实施例4：化合物1的合成
在反应瓶中加入50mL 甲醇，15mL 纯化水，开启搅拌，加入5 g 氢氧化钠固体，控温至20 ~ 30 ℃，加入10 g化合物2，保温20 ~ 30 ℃反应10小时，取样中控，合格后，降温至0 ~ 10 ℃，滴加浓盐酸调pH为9.0，反应液在40 ~ 45 ℃下减压浓缩至基本无馏分蒸出，所得浓缩物加入50mL 二氯甲烷，10mL 纯化水，开启搅拌，加入9.8 g 三乙胺，将12.6 g(Boc)2O溶解于10mL 四氢呋喃中，滴加(Boc)2O的四氢呋喃溶液到体系中，滴加完毕，20 ~30 ℃反应2小时，取水层中控，合格后，静置，20 ~ 30℃减压蒸馏有机层至无馏分，有白色固体，加入50mL甲苯升温至55 ~ 60 ℃，固体溶清，以每小时10 ℃的速率降至5 ~ 10 ℃保温1小时，过滤，滤饼真空干燥，得白色粉末状固体8.6 g，两步总收率90.1%，纯度99.1%。
实施例5：化合物1的合成
在反应瓶中加入500mL 甲醇，150mL 纯化水，开启搅拌，加入50 g 氢氧化钠固体，控温至20 ~ 30 ℃，加入100 g化合物2，保温20 ~ 30 ℃反应10小时，取样中控，合格后，降温至0 ~ 10 ℃，滴加浓盐酸调pH为9.0，反应液在40 ~ 45 ℃下减压浓缩至基本无馏分蒸出，所得浓缩物加入500mL 二氯甲烷，100mL 纯化水，开启搅拌，加入98 g 三乙胺，将126 g(Boc)2O溶解于100mL 二氯甲烷中，滴加(Boc)2O的二氯甲烷溶液到体系中，滴加完毕，20 ~30 ℃反应2小时，取水层中控，合格后，静置，50 ~ 60 ℃减压蒸馏有机层至无馏分，有大量白色固体，加入500mL 丙酮升温至55 ~ 60 ℃，固体溶清，以每小时10 ℃的速率降至0 ~ 5℃保温1小时，过滤，滤饼真空干燥，得白色粉末状固体86.3 g，两步总收率90.4%，纯度99.2%。
实施例6：化合物1的合成
在反应瓶中加入500mL 甲醇，150mL 纯化水，开启搅拌，加入50 g 氢氧化钠固体，控温至20 ~ 30 ℃，加入100 g化合物2，保温20 ~ 30 ℃反应10小时，取样中控，合格后，降温至0 ~ 10 ℃，滴加浓盐酸调pH为9.0，反应液在40 ~ 45 ℃下减压浓缩至基本无馏分蒸出，所得浓缩物加入500mL二氯甲烷，100mL 纯化水，开启搅拌，加入98 g 三乙胺，将126 g(Boc)2O溶解于100mL 二氯甲烷中，滴加(Boc)2O的二氯甲烷溶液到体系中，滴加完毕，20 ~30 ℃反应2小时，取水层中控，合格后，静置，40 ~ 50 ℃减压蒸馏有机层至无馏分，有大量白色固体，加入500mL 甲苯升温至55 ~ 60 ℃，固体溶清，以每小时10 ℃的速率降至-10 ~-5 ℃保温1小时，过滤，滤饼真空干燥，得白色粉末状固体87.8 g，两步总收率92.0%，纯度99.3%。
实施例7：化合物1的合成
在反应瓶中加入500mL 甲醇，150mL 纯化水，开启搅拌，加入50 g 氢氧化钠固体，控温至20 ~ 30 ℃，加入100 g化合物2，保温20 ~ 30 ℃反应10小时，取样中控，合格后，降温至0 ~ 10 ℃，滴加浓盐酸调pH为9.0，反应液在40 ~ 45 ℃下减压浓缩至基本无馏分蒸出，所得浓缩物加入500mL二氯甲烷，100mL 纯化水，开启搅拌，加入98 g 三乙胺，将126 g(Boc)2O溶解于100mL 二氯甲烷中，滴加(Boc)2O的二氯甲烷溶液到体系中，滴加完毕，20 ~30 ℃反应2小时，取水层中控，合格后，静置，40 ~ 50 ℃减压蒸馏有机层至无馏分，有大量白色固体，加入500mL 甲苯升温至55 ~ 60 ℃，固体溶清，以每小时10 ℃的速率降至15 ~20 ℃保温1小时，过滤，滤饼真空干燥，得白色粉末状固体86.2 g，两步总收率90.1%，纯度99.1%。
实施例8：化合物1的合成
在反应瓶中加入500mL 甲醇，150mL 纯化水，开启搅拌，加入50 g 氢氧化钠固体，控温至20 ~ 30 ℃，加入100 g化合物2，保温20 ~ 30 ℃反应10小时，取样中控，合格后，降温至0 ~ 10 ℃，滴加浓盐酸调pH为9.0，反应液在40 ~ 45 ℃下减压浓缩至基本无馏分蒸出，所得浓缩物加入500mL二氯甲烷，100mL 纯化水，开启搅拌，加入98 g 三乙胺，将126 g(Boc)2O溶解于100mL 二氯甲烷中，滴加(Boc)2O的二氯甲烷溶液到体系中，滴加完毕，20 ~30 ℃反应2小时，取水层中控，合格后，静置，40 ~ 50 ℃减压蒸馏有机层至无馏分，有大量白色固体，加入500mL 丙酮升温至55 ~ 60 ℃，固体溶清，以每小时10 ℃的速率降至0 ~ 5℃保温1小时，过滤，滤饼真空干燥，得白色粉末状固体87.1 g，两步总收率91.0%，纯度99.2%。

Claims (6)

1. 一种（1S，4S）-N-（4-羟基四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺，包括 2，2，2-三氟-N-[(1S ，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺即化合物2在氢氧化钠作用下脱除三氟乙酰基，得到第一步反应液，其特征在于，调节第一步反应液的pH，减压蒸馏得到第一步浓缩物，第一步浓缩物加入溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应生成第二步反应液；反应结束后，将第二步反应液静置分液，有机相蒸馏至无馏分，得到第二步浓缩物，第二步浓缩物重结晶得到（1S，4S）-N-（4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺纯品。
2.根据权利要求1所述的一种（1S，4S）-N-（4-羟基四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺，其特征在于，第一步反应液的pH调节至8～10。
3.根据权利要求1所述的一种（1S，4S）-N-（4-羟基四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺，其特征在于，第一步浓缩物加入溶剂为：二氯甲烷/水、四氢呋喃/水、乙醇/水、二氯甲烷/甲醇或二氯甲烷/乙醇的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的一种（1S，4S）-N-（4-羟基四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺，其特征在于，有机相蒸馏的温度为20～60 ℃。
5.根据权利要求1所述的一种（1S，4S）-N-（4-羟基四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺，其特征在于，重结晶的具体步骤为：将第二步浓缩物溶解在有机溶剂中，升温至55～60 ℃，待固体溶清后，以每小时10 ℃的速率降至-10～20 ℃保温1小时，过滤，滤饼真空干燥。
6.根据权利要求5所述的一种（1S，4S）-N-（4-羟基四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺，其特征在于，有机溶剂为甲苯、丙酮或四氢呋喃。
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