CN104860897A - 一种用于制备n-环丙基-(2s,3s)-3-氨基-2-羟基己酰胺的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于制备N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺的中间体及其制备方法和应用。所述中间体具有式Ⅰ所示的化学结构通式：

Description

一种用于制备N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺的中间体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种用于制备N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺的中间体及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。
背景技术
N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺是重要的化学合成中间体，其可进一步反应生成3-氨基-2-酮酰胺。许多新型蛋白酶抑制剂包含3-氨基-2-酮酰胺作为C端单元。例如：其是合成特拉匹韦(telaprevir，VX-950)的重要中间体。
特拉匹韦(telaprevir，VX-950)是由美国Vertex制药公司开发的用于治疗丙型肝炎的新药，于2011年5月23日获美国FDA批准上市，其商品名为Incivek。该药为口服片剂，是一种可逆性蛋白酶抑制剂，与聚乙二醇α-干扰素和利巴韦林联合使用，可有效地抑制HVC病毒的复制，用于慢性丙型肝炎的治疗。特拉匹韦的化学结构式如下：
现有技术中制备N-环丙基-(3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺的方法主要有以下路线：
路线一：WO0218369中公开了以α-氨基羧酸为原料，经过酰胺化，还原、氰基加成、还原水解成α-羟基-β-氨基羧酸，氨基保护，酰胺化，脱保护制备N-环丙基-β-氨基-α-羟基己酰胺；具体反应路线如下所示：
该路线中使用了剧毒品氰化钾，所用的原料Boc保护的L-正缬氨酸及试剂氢化铝锂价格都很昂贵，所以工业化应用价值不高。
路线二：WO2006130628中公开了以α-氨基羧酸为原料，经过酰胺化，还原成醛，醛与环丙基异腈加成还原生成SM4-4，接着羟基水解，然后生成盐酸盐；具体反应路线如下所示：
该路线中使用的原料环丙基异腈难以购买并且自行合成较困难，为生产带来了不利影响，因此也难以实现工业化。
路线三：WO2007109023公开了以2-己烯酸为原料，与环丙胺酰胺化，然后双键氧化成环氧，用叠氮化钠开环氧生成α-羟基-β-叠氮基酰胺，还原叠氮基为氨基，拆分；具体反应路线如下所示：
该路线中采用了危险品叠氮化钠开环氧，给安全带来了不利影响，并且，该路线总收率仅有7.5%，也不适合工业化生产。
路线四：CN102702016中公开了如下路线：
该路线中利用剧毒品甲磺酸酯进行甲酯化，不符合安全环保要求；并且实验发现在该路线中会有自身氨基与羧基反应的副产物，产品质量不能稳定控制，因此该路线也不是一条理想的工业化生产路线。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种用于制备N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺的中间体及其制备方法和应用，以满足N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺的工业化要求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种用于制备N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺的中间体，具有式Ⅰ所示的化学结构通式：
通式中的R为C1～C4烷基或由芳基取代的C1～C4烷基。
本发明所述中间体的一种制备方法，是由式Ⅱ所示化合物：3-丙基环氧乙烷-2-甲酸与烷基腈或芳基腈在路易斯酸存在下反应，具体反应式如下所示：
其中的R为C1～C4烷基或由芳基取代的C1～C4烷基。
作为一种优选方案，上述反应包括如下具体操作：
a)将式Ⅱ化合物加入烷基腈或芳基腈中，搅拌使溶解；
b)控制在-10～10℃下加入路易斯酸；
c)在0～40℃下搅拌至反应完全；
d)在-10～10℃下调节反应体系中的pH值至5～6，收集有机相，减压浓缩。
作为进一步优选方案，上述的烷基腈选自乙腈、丙腈或丁腈；上述的芳基腈选自苯甲腈或苯乙腈。
作为进一步优选方案，上述的路易斯酸选自三氟化硼乙醚或三氟化硼乙腈。
一种应用本发明所述中间体制备N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺的方法，包括如下合成路线中的步骤①～步骤⑤：
；其中：R’为叔丁氧羰基、苄氧羰基或三氟乙酰基；步骤①是使式Ⅰ化合物在强酸中进行开环反应，制得式III化合物；步骤②是对式III化合物进行氨基保护反应，制得式Ⅳ化合物；步骤③是使式Ⅳ化合物与环丙胺反应，制得式Ⅴ化合物；步骤④是使式Ⅴ化合物在酸性条件下脱氨基保护基，制得式Ⅵ化合物；步骤⑤是对式Ⅵ化合物进行拆分，制得N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺。
作为一种优选方案，步骤①使用的强酸为浓硫酸或浓盐酸。
作为一种优选方案，步骤②使用的氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯、苄氧羰基氯或三氟乙酸酐。
作为一种优选方案，步骤④中的酸性条件由盐酸或硫酸形成。
作为一种优选方案，步骤⑤使用的拆分试剂为N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸或(-)酒石酸。
与现有技术相比，本发明所述中间体具有制备工艺简单，原料价廉易得等优点；尤其是，利用本发明所述中间体制备N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺，不仅收率高，工艺简单，无需采用任何有毒试剂和特殊设备，所用原料均价廉易得，而且所得N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺的手性纯度大于99%，非常适合规模化生产，具有工业应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
实施例1：制备式Ⅰ化合物
将式Ⅱ化合物(20.0g,0.15mol)溶于100mL乙腈中，在冰浴下缓慢滴加三氟化硼乙醚(28.0g,0.20mol)，滴毕，在冰浴下搅拌0.5小时；自然升至室温，搅拌至式Ⅱ化合物反应完全（约6小时）；冰浴下，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至5-6；在45-50℃下减压浓缩，对浓缩后的残余物用二氯甲烷萃取三次(120mL×3)，收集有机相，减压浓缩，对浓缩残余物进行柱层析，即得式Ⅰ化合物20.3g，摩尔收率为77.2%。
1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ11.01(br s,1H),4.40(d,J=6.3Hz,1H),4.12(dd,J=6.9,6.3Hz,1H),1.33-1.41(m,4H),1.16(s,3H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)；
MS(ESI)：m/z=172.1[M+H]+，170.1[M-H]。
实施例2：制备式III化合物
将式Ⅰ化合物20.3g加入80mL由浓盐酸与水按体积比V/V=1/1形成的混合溶剂中，加热至回流，回流反应至式Ⅰ化合物反应完全（约4小时）；浓缩反应液，用乙醇带两次(40mL×2)，得到式III混旋化合物（淡黄色液体，经HPLC测定(S,S)-构型与(R,R)-构型的比例为89：11）15.7g，摩尔收率为90.1%。
MS(ESI)：m/z=148.1[M+H]+，146.1[M-H]-。
实施例3：制备式Ⅳ化合物
将碳酸钠(6.9g,0.065mol)和式III混旋化合物(8.0g,0.054mol)溶于80mL由乙腈与水按体积比V/V=1/1形成的混合溶剂中，在室温下搅拌，分批加入二羰基二叔丁酯(14.2g,0.065mol)，加料完毕后，于室温下搅拌反应至式III混旋化合物反应完全（约6小时）；抽滤，滤饼用乙腈洗涤二次(8mL×2)，滤液减压浓缩；冰浴下，向浓缩液中缓慢滴加冰醋酸，调节pH值至5-6；待固体析出后，继续于冰浴条件下搅拌30分钟；抽滤，滤饼用水洗涤二次(8mL×2)，干燥，得到白色固体式Ⅳ化合物12.1g，摩尔收率为90.0%。
MS(ESI)：m/z=248.1[M+H]+，246.1[M-H]-。
实施例4：制备式Ⅴ化合物
将式Ⅳ化合物(8.0g,0.032mol)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(3.1g,0.023mol)、三乙胺(4.9g,0.048mol)和碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(7.4g,0.039mol)溶于64mL二氯甲烷中，室温下搅拌30分钟，在冰浴条件下缓慢滴加环丙胺(2.2g,0.039mol)，滴加完毕后，自然升温至室温，搅拌反应至式Ⅳ化合物反应完全（约4小时）；缓慢滴加32mL水，室温下搅拌30分钟，分液，提取二氯甲烷有机相，水相用二氯甲烷萃取(16mL×1)，收集有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次(24mL×2)，减压浓缩，得式Ⅴ化合物（淡黄色液体）7.9g，摩尔收率为85.3%。
MS(ESI)：m/z=287.2[M+H]+，285.2[M-H]-。
实施例5：制备式Ⅵ化合物
将式Ⅴ化合物(1.8g,6.3mmol)溶于9mL甲醇中，在室温搅拌下缓慢滴加2.3g的30wt%氯化氢甲醇溶液；滴加完毕，继续搅拌至式Ⅴ化合物反应完全（约1.5小时）；减压浓缩反应液，用乙酸乙酯带两次(4mL×2)；加入10mL乙酸乙酯，然后在冰浴下打浆1小时；抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次(2mL×2)，得到式Ⅵ化合物（类白色固体，经HPLC测定(S,S)-构型与(R,R)-构型的比例为85：15）1.24g，摩尔收率为88.6%。
MS(ESI)：m/z=187.1[M+H]+，185.1[M-H]-。
实施例6：制备N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺
方法1：向式Ⅵ化合物(2.0g,9.0mmol)中加入20mL无水乙醇和15mL水，加热至回流；加入N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸(2.72g,9.1mmol)，继续回流搅拌半小时；自然降至室温，析出固体，抽滤，滤饼用少量水洗，得到白色固体4.42g，手性HPLC纯度（ee%）>99.3%。
向上述得到的白色固体中加入20mL甲醇，回流，滴加30wt%的氯化氢甲醇溶液12mL，搅拌1小时；自然降至室温，浓缩，得到白色固体，然后加入12mL乙酸乙酯，搅拌2h，抽滤，即得N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺1.7g（白色固体，HPLC纯度>99%，手性HPLC纯度（ee%）>99.3%。），摩尔收率为85%。
方法2：向式Ⅵ化合物(2.0g,9.0mmol)中加入20mL无水乙醇和15mL水，加热至回流，加入(-)-酒石酸(1.3g,8.8mmol)，继续回流搅拌半小时；自然降至室温，析出固体，抽滤，滤饼用少量水洗，得到白色固体2.96g，手性HPLC纯度（ee%）>99.3%。
向上述得到的白色固体中加入20mL甲醇，回流，滴加30wt%的氯化氢甲醇溶液10mL，搅拌1小时；自然降至室温，浓缩，得到白色固体，然后加入6mL乙酸乙酯，搅拌2h，抽滤，即得N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺1.64g（白色固体，HPLC纯度>99%，手性HPLC纯度（ee%）>99.3%。），摩尔收率为82%。
m.p.:212～215℃。
MS(ESI)：m/z=187.1[M+H]+，185.1[M-H]-。
最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种用于制备N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺的中间体，其特征在于，具有式Ⅰ所示的化学结构通式：
通式中的R为C1～C4烷基或由芳基取代的C1～C4烷基。
2.一种权利要求1所述中间体的制备方法，其特征在于，由式Ⅱ所示化合物：3-丙基环氧乙烷-2-甲酸与烷基腈或芳基腈在路易斯酸存在下反应，具体反应式如下所示：
其中的R为C1～C4烷基或由芳基取代的C1～C4烷基。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应包括如下具体操作：
a)将式Ⅱ化合物加入烷基腈或芳基腈中，搅拌使溶解；
b)控制在-10～10℃下加入路易斯酸；
c)在0～40℃下搅拌至反应完全；
d)在-10～10℃下调节反应体系中的pH值至5～6，收集有机相，减压浓缩。
4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述的烷基腈选自乙腈、丙腈或丁腈；所述的芳基腈选自苯甲腈或苯乙腈。
5.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述的路易斯酸选自三氟化硼乙醚或三氟化硼乙腈。
6.一种应用权利要求1所述中间体制备N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤①～步骤⑤：
；其中：R’为叔丁氧羰基、苄氧羰基或三氟乙酰基；步骤①是使式Ⅰ化合物在强酸中进行开环反应，制得式III化合物；步骤②是对式III化合物进行氨基保护反应，制得式Ⅳ化合物；步骤③是使式Ⅳ化合物与环丙胺反应，制得式Ⅴ化合物；步骤④是使式Ⅴ化合物在酸性条件下脱氨基保护基，制得式Ⅵ化合物；步骤⑤是对式Ⅵ化合物进行拆分，制得N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤①使用的强酸为浓硫酸或浓盐酸。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤②使用的氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯、苄氧羰基氯或三氟乙酸酐。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤④中的酸性条件由盐酸或硫酸形成。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤⑤使用的拆分试剂为N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸或(-)酒石酸。
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