CN105669651B - 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 - Google Patents
一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺,包括如下步骤:1)以化合物Ⅰ与甘氨酸为原料,经缩合、成盐得到化合物Ⅱ;2)以对卤苯甲腈(Ⅲ)为原料,在催化剂和氨化剂作用下合成对卤苯甲脒(Ⅳ),再与氯乙酸正己酯缩合得到化合物Ⅴ;3)化合物Ⅴ与化合物Ⅱ经缩合、成盐得到甲磺酸达比加群酯。本发明各步反应条件温和,合成方法操作简单,选择性高;收率和纯度高;三废排放少,对环境友好;不需柱层析纯化,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域,具体涉及一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺。
背景技术
德国BoehringerIngelheim公司开发的凝血酶抑制剂达比加群酯胶囊(商品名为Pradaxa)于2008年4月首先在德国和英国上市,2010年10月19日又获得FDA批准,用于预防人工关节置换术后并发深静脉血栓形成和肺动脉栓塞。达比加群酯是继华法林之后50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物。达比加群酯甲磺酸盐的上市,是抗血凝治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大突破,具有里程碑意义。达比加群酯甲磺酸盐的中文化学名称:N-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-(吡啶-2-基)氨基]-β-丙氨酸乙酯甲磺酸盐,其化学结构式如下:
目前关于甲磺酸达比加群酯的制备已报道的几种合成方法,如下:
1、专利WO0214333报道的达比加群酯的合成路线是以3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(4)和4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯(9)制得3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(10),再经加压催化氢化、闭环、成脒、与氯甲酸正己酯反应得目标化合物;该法使用EDCl与HOBt进行关环,但是其价格昂贵,不适于工业化生产。具体反应路线为:
2、德国勃林格殷格翰公司在专利CN102612517公开了制备达比加群酯的改良方法;在合成达比加群酯的一个关键中间体Ⅸ,其采用的合成方法制备操作繁琐,收率普遍不高,且反应极易受水分影响,导致产品质量和收率问题。具体反应路线为:
4、德国勃林格殷格翰公司分别于1998年(WO9837075A1)和2002年(J.Med.Chem.,2002,45,1757~1766)报道了达比加群酯的一条合成路线。此合成路线总收率较低,总收率为36.6%,终产物及中间体分离困难,而且在合成苯脒中间体时需要使用大量的氯化氢气体,对设备腐蚀严重,造成环境污染。其合成路线如下所示:
5、专利WO2011061080A公布的路线中的关键中间体2在制备过程中需要使用环合试剂,环合试剂为氯乙酸、氯乙酰氯、氯乙酸酐或三乙氧基氯乙烷。当使用氯乙酸时收率极低;使用氯乙酰氯环合时易产生二酰化杂质,收率低下,只有70%;氯乙酸酐价格昂贵,在较大程度上增加了生产成本;而三乙氧基氯乙烷未商业化,需要自制,导致整个合成过程复杂,也相应增加了制备成本。具体反应路线为:
因此,对于目前达比加群酯的制备方法,有待于做进一步的改进。
达比加群酯中间体化合物Ⅰ的Pinner成脒反应,文献报道主要有以下几种合成方法:
(1)文献“邢松松等.达比加群酯的合成.中国医药工业杂志,2010,41(5):321-325.”报道的达比加群酯中间体脒化的合成条件是通入干燥氯化氢气体和氨气,后处理麻烦,收率在70%左右,且需要经过柱层析纯化,不适合工业化生产;
(2)文献“朱津津等.中国药物化学,2012,22(3):204-208”采用的合成条件是与盐酸羟胺反应后经甲酸胺、Pd/C还原得到脒化产物,此条件需要在氮气保护下用贵金属钯催化,成本较高,且同样需要柱层析纯化,收率为67%;
(3)文献“程青芳等.甲磺酸达比加群酯的合成.中国新药杂志,2012,21(1):88-91”采用的合成条件是与碳酸铵及盐酸反应制备脒,反应时间较长,并且反应不彻底,操作复杂。
(4)文献“蔡志强等.达比加群酯的合成工艺改进.精细化工.2015,32(3):308-311”以化学物Ⅰ为起始原料,采用氯化锌Lewis酸催化进行Pinner反应,将氰基醇解,得到中间体(Ⅱ),中间体Ⅱ经过氨水乙醇溶液胺解得到脒化产物Ⅲ,中间体Ⅲ与氯甲酸正己酯酰化制得达比加群酯Ⅳ,尽管使用了氯化氢乙醇溶液,但配制该溶液同样需要通入氯化氢气体的操作,且溶液浓度难以准确定量。此外,柱色谱分离的操作明显不利于工业化。其合成路线如下:
以上合成方法均存在一定缺陷,因此,达比加群酯的此步中间体的合成工艺亟需改进。
发明内容
为解决现有技术存在的上述技术问题,本发明提供了一种新的甲磺酸达比加群酯制备方法,其各步反应条件温和,合成方法操作简单,选择性高;收率和纯度高;三废排放少,对环境友好;不需柱层析纯化,适合工业化生产。
本发明的技术方案如下:
一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺,其特征在于包括如下步骤:
1)以化合物Ⅰ为原料,与甘氨酸在有机溶剂和缩合剂作用下合环,再与草酸成盐得到化合物Ⅱ;
2)以对卤苯甲腈(化合物Ⅲ)为原料,在催化剂和氨化剂作用下合成对卤苯甲脒(化合物Ⅳ);
3)对卤苯甲脒(化合物Ⅳ)与氯乙酸正己酯在有机溶剂和缚酸剂作用下进行缩合反应得到化合物Ⅴ;
4)化合物Ⅴ与化合物Ⅱ在碘化物和碱性条件下缩合反应得到达比加群酯,再与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯;其合成路线如下:
作为优选的,步骤1)中,所述有机溶剂为四氢呋喃;所述催化剂为CDI。
作为优选的,步骤2)中,所述催化剂为N-乙酰半胱氨酸或甲醇钠,所述氨化剂为氨基甲酸铵或乙酸铵;所述对卤苯甲腈(化合物Ⅲ)、催化剂和氨化剂的摩尔比1:1-1.2:0.5-1.2,反应时间为3-24h,反应温度为35℃-60℃,反应溶剂为甲醇或乙醇,所述对卤苯甲腈为对溴苯甲腈或对氯苯甲腈。
作为优选的,步骤3)中,所述缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾或三乙胺,所述有机溶剂为氯仿,四氢呋喃/水或丙酮/水的混合溶剂;所述对卤苯甲脒(Ⅳ)、氯乙酸正己酯和缚酸剂的摩尔比1:1-1.2:1.0-1.5。
作为优选的,步骤4)中,所述碱为有机碱或无机碱,其中无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠,所述有机碱为三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺;化合物Ⅴ、化合物Ⅱ与碱的摩尔比1:1-1.2:1.0-1.5;所述的碘化物选自碘化钠,碘化钾,优选碘化钠;反应溶剂选自四氢呋喃,二氯甲烷,1,4-二氧六环,丙酮,乙酸乙酯,或它们的混合物;反应温度为0-70℃,反应时间为1-6小时。
本发明还提供了上述化合物Ⅰ的制备方法:化合物Ⅵ与化合物Ⅶ在缩合剂和活化剂的作用下反应,在盐酸中成盐得到化合物Ⅷ;化合物Ⅷ在催化剂和氨化剂作用下经硝基还原得到化合物Ⅰ;其合成路线如下:
作为优选的,所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二氯化磷酸苯酯(PDCP)或二异丙基碳二亚胺(DIC);所述活化剂为1-羟基苯并三唑(HOBT)或N,N-二异丙基乙胺;所用的反应溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺;所述化合物Ⅵ、化合物Ⅶ、缩合剂和活化剂的摩尔比为1:0.8~1:1~1.2:1~1.5。
作为优选的,所述硝基还原反应的催化剂为镍铝合金,48-50%Nibasis,50μm,阿拉丁试剂;所述氢化剂为氯化铵;反应溶剂为水,反应温度为70-100℃;化合物Ⅷ、催化剂和氨化剂的摩尔比为1:1~3:1~5。
相对于现有技术,本发明具有以下的有益效果:
1)化合物Ⅶ的合成原文献的方法是由酰氯制备,无水条件严格,有副产物生成,后处理麻烦且酰氯刺激性强、污染大,而本专利采用强效缩合剂直接将化合物Ⅵ与化合物Ⅶ经一步反应合成酰胺化合物Ⅷ,反应条件温和,操作简便,无需无水操作,减少了副产物的生成;不仅缩短了反应步骤,而且反应的收率明显提高(90%以上),工艺成本明显降低;避免了具有腐蚀性的二氯亚砜等氯化剂的使用,适合工业化生产。
2)化合物Ⅰ的合成,文献报道多采用化合物Ⅷ经过Pd/C高压催化加氢制得重要中间体化合物Ⅰ,该方法使用昂贵的Pd/C催化氢化还原,使用易燃的氢气作还原剂,反应需在高压下进行;另外,还原得到的化合物Ⅰ也为油状混合物,含有25%左右的杂质。专利EP2522662A使用甲酸铵和5%的Pd/C对中间体2的盐酸盐进行还原,则可以提高收率至64%,并且杂质降低到10%。专利WO2009111997A报道了使用保险粉对化合物Ⅷ进行还原得到化合物Ⅰ,该方法可以得到纯度为95%的产品,收率则进一步提高至81%。本发明化合物Ⅰ的合成采用镍铝合金-氯化铵还原体系进行芳香硝基还原,对芳环上连接的酰胺键、卤素原子、醛基等均无影响,且收率可达到90%以上,纯度为99%以上。该方法具有操作简便,温度适中,反应时间短等特点。
3)本发明采用改进的Pinner法合成对卤苯甲脒,以对卤苯甲腈为原料,采用N-乙酰半胱氨酸或甲醇钠为催化剂,先合成中间体,然后再与氨基甲酸铵或乙酸铵进行氨解反应得到对卤苯甲脒。此脒基化反应不需要通入干燥的氯化氢气体和氨气,工艺稳定,反应条件温和,操作方法简单易行,对环境友好;并且取得较高的产率,产率可以达到90%以上。
本发明改进的Pinner法,首先将N-乙酰半胱氨酸加成到对卤苯甲腈上,形成亚氨基硫醚中间体,然后催化剂从亚氨基硫醚中间体中分离出来,被氨基取代形成了脒;催化剂N-乙酰半胱氨酸无毒、无害,并且稳定性好,可回收利用,经济效益比较好;此法适用于含有吸电子基的芳环、杂环、脂肪族的腈;相关的反应方程式为:
本发明改进的Pinner法,甲醇钠与对卤苯甲腈反应合成中间体对硝基苯甲亚胺酸酯,然后氨解反应得到对卤苯甲脒;此反应条件比较温和,反应周期短,并且不需要干燥的氯化氢气体,对环境友好,无污染,适用于α-位含有吸电子基的脂肪腈或氰基对位含有吸电子基的芳香腈;相关的反应方程式为:
4)本发明提供的新的合成达比加群酯的方法,以价廉易得,成本低的化合物Ⅰ和甘氨酸为原料,在缩合剂作用下合环,再与草酸成盐得到化合物Ⅱ,其具有良好的化学稳定性和热稳定性,易于结晶提纯,从而使得合成甲磺酸达比加群酯的工艺过程简化,且改善了生产环境,更有利于规模化生产;各步反应条件温和,合成方法操作简单,选择性高;收率和纯度高;三废排放少,对环境友好;不需柱层析纯化,适合工业化生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容,下面结合具体实施例来做进一步的说明,但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1-1:3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯盐酸盐(Ⅷ)的合成
将38.9g3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(Ⅵ,200mmol)、50.6g二氯化磷酸苯酯(PDCP,0.24mol)溶于500mL的二氯甲烷中,分批加入37.3g4-甲氨基-3-硝基苯甲酸(Ⅶ,190mmol)和N,N-二异丙基乙胺36.2g(0.28mol)于室温反应7h,TLC监测,待反应完成后,减压除去溶剂,用适量的乙酸乙酯溶解,分别用1mol/L的盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,滤过、浓缩,残渣用乙酸乙酯溶解,干燥的氯化氢通入溶液直到沉淀完全,过滤,干燥得化合物Ⅷ粗制物,加入乙醇-乙腈(1:1)混合液加热搅拌至溶解,缓慢冷却到10℃养晶2小时,过滤,干燥得化合物Ⅷ精制物黄色固体(Ⅷ)76.6g,HPLC纯度为98.5%,收率92.3%。
实施例1-2:3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯盐酸盐(Ⅷ)的合成
将38.9g3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(Ⅵ,200mmol)、25.3g二异丙基碳二亚胺(DIC,0.2mol)溶于500mL的N,N-二甲基甲酰胺中,分批加入35.3g4-甲氨基-3-硝基苯甲酸(Ⅶ,180mmol)和27.0g1-羟基苯并三唑(HOBT,0.2mol)于室温反应15h,TLC监测,待反应完成后,减压除去溶剂,用适量的乙酸乙酯溶解,分别用1mol/L的盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,滤过、浓缩,残渣用乙酸乙酯溶解,干燥的氯化氢通入溶液直到沉淀完全,过滤,干燥得化合物Ⅷ粗制物,加入乙醇-乙腈(1:1)混合液加热搅拌至溶解,缓慢冷却到10℃养晶2小时,过滤,干燥得化合物Ⅷ精制物黄色固体(Ⅷ)74.8g,HPLC纯度为99.1%,收率90.6%。
实施例1-3:3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯盐酸盐(Ⅷ)的合成
将38.9g3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(Ⅵ,200mmol)、37.3g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC,0.24mol)溶于500mL的二氯甲烷中,分批加入39.2g4-甲氨基-3-硝基苯甲酸(Ⅶ,200mmol)和38.8gN,N-二异丙基乙胺(300mmol)于室温反应18h,TLC监测,待反应完成后,减压除去溶剂,用适量的乙酸乙酯溶解,分别用1mol/L的盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,滤过、浓缩,残渣用乙酸乙酯溶解,干燥的氯化氢通入溶液直到沉淀完全,过滤,干燥得化合物Ⅷ粗制物,加入乙醇-乙腈(1:1)混合液加热搅拌至溶解,缓慢冷却到10℃养晶2小时,过滤,干燥得黄色固体化合物Ⅷ精制物78.7g,HPLC纯度为98.9%,收率95.2%。
实施例2-1:化合物Ⅰ的合成
将38.5g氯化铵(0.72mol)溶于水250mL,加入74.4g实施例1-3制备的化合物Ⅷ精制物(HPLC纯度为98.9%,0.18mol),80~90℃搅拌下,分批缓慢加入镍铝合金(36g,0.36mol,48-50%Nibasis,50μm,阿拉丁试剂)。加毕,继续保温反应,用薄层色谱跟踪反应完毕。趁热将反应混合物进行抽滤,并且滤渣用少量热水洗涤,滤液冷却,二氯甲烷萃取,合并有机层,水洗,无水硫酸钠干燥,滤过,旋转蒸发,得化合物Ⅰ59.4g,HPLC纯度为99.2%,收率为95.7%。
实施例2-2:化合物Ⅰ的合成
将26.7g氯化铵(0.50mol)溶于水200mL,加入61.9g实施例1-2制备的化合物Ⅷ精制物(HPLC纯度为99.1%,0.15mol),70~80℃搅拌下,分批缓慢加入镍铝合金(35g,0.35mol,48-50%Nibasis,50μm,阿拉丁试剂)。加毕,继续保温反应,用薄层色谱跟踪反应完毕。趁热将反应混合物进行抽滤,并且滤渣用少量热水洗涤,滤液冷却,二氯甲烷萃取,合并有机层,水洗,无水硫酸钠干燥,滤过,旋转蒸发,得化合物Ⅰ48.2g,HPLC纯度为99.4%,收率为93.3%。
实施例2-3:化合物Ⅰ的合成
将29.5g氯化铵(0.55mol)溶于水200mL,加入74.7g实施例1-1制备的化合物Ⅷ精制物(HPLC纯度为98.5%,0.18mol),90~100℃搅拌下,分批缓慢加入镍铝合金(30g,0.30mol,48-50%Nibasis,50μm,阿拉丁试剂)。加毕,继续保温反应,用薄层色谱跟踪反应完毕。趁热将反应混合物进行抽滤,并且滤渣用少量热水洗涤,滤液冷却,二氯甲烷萃取,合并有机层,水洗,无水硫酸钠干燥,滤过,旋转蒸发,得化合物Ⅰ57.5g,HPLC纯度为99.5%,收率为92.8%。
实施例3-1:化合物Ⅱ的合成
氮气保护条件下,将11.3g甘氨酸(0.15mol)、24.3gN,N'-羰基二咪唑(CDI,0.15mol)加入到160mL干燥THF中,加热回流60min。加入43g实施例2-2制得的化合物Ⅰ(HPLC纯度为99.4%,125mmol),继续回流10h。冷却至室温,减压蒸馏除去溶剂,加入350mL冰醋酸,回流1h,加与冰醋酸等量的水稀释,用质量分数为25%的氨水中和,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥,过滤,有机相加热至50-60℃减压浓缩至适量,加入13.5克(0.15mol)草酸,50-60℃搅拌1小时,冷却至室温后,析出沉淀,过滤和真空干燥,得到54.1克为褐色固体(Ⅱ),收率90.3%,HPLC纯度为98.4%。
实施例3-2:化合物Ⅱ的合成
氮气保护条件下,将12g甘氨酸(0.16mol)、26gN,N'-羰基二咪唑(CDI,0.16mol)加入到200mL干燥THF中,加热回流120min。加入55.2g实施例2-1制得的化合物Ⅰ(HPLC纯度为99.2%,160mmol),继续回流15h。冷却至室温,减压蒸馏除去溶剂,加入450mL冰醋酸,回流1.5h,加与冰醋酸等量的水稀释,用质量分数为25%的氨水中和,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥,过滤,有机相加热至50-60℃减压浓缩至适量,加入16.2克(0.18mol)草酸,50-60℃搅拌1小时,冷却至室温后,析出沉淀,过滤和真空干燥,得到70克为褐色固体(Ⅱ),收率91.8%,HPLC纯度为98.9%。
实施例3-3:化合物Ⅱ的合成
氮气保护条件下,将13.5g甘氨酸(0.18mol)、29.2gN,N'-羰基二咪唑(CDI,0.18mol)加入到360mL干燥THF中,加热回流90min。加入55.1g实施例2-3制得的化合物Ⅰ(HPLC纯度为99.5%,160mmol),继续回流20h。冷却至室温,减压蒸馏除去溶剂,加入500mL冰醋酸,回流1h,加与冰醋酸等量的水稀释,用质量分数为25%的氨水中和,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥,过滤,有机相加热至50-60℃减压浓缩至适量,加入16.2克(0.18mol)草酸,50-60℃搅拌1小时,冷却至室温后,析出沉淀,过滤和真空干燥,得到70.3克为褐色固体(Ⅱ),收率92.2%,HPLC纯度为98.9%。
实施例4-1:对溴苯甲脒(Ⅳ)的合成
将10.8g甲醇钠(0.2mol)溶于350ml的无水甲醇中,待甲醇钠完全溶解后将其溶液倒入装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝管的500ml的四口瓶中,搅拌,升温至45℃,缓慢分批加入36.4g对溴苯甲腈(0.2mol),待其完全溶解之后再反应3h;降温至40℃后分批缓慢加入18.5g乙酸铵(0.24mol),反应18h。反应完毕后静置48h,抽滤,用无水乙醇洗涤滤饼,烘干,得到白色的固体产物对溴苯甲脒(化合物Ⅳ),收率93.2%,HPLC纯度为99.4%。以此反应的母液不经蒸馏处理可连续循环使用,反应五次后产率仍可达到90%以上。
实施例4-2:对溴苯甲脒(Ⅳ)的合成
在四口瓶中,安装机械搅拌器、温度计、回流冷凝管。取对溴苯甲腈36.4g(0.2mol)倒入烧杯中,加入100ml无水乙醇,搅拌,使其完全溶解;再称取32.4gN-乙酰半胱氨酸(0.2mol),倒入另一个烧杯中,再加入150ml无水乙醇,搅拌,使其完全溶解,然后将对溴苯甲腈的乙醇溶液和N-乙酰半胱氨酸的乙醇溶液倒入四口瓶中,搅拌,加热至45℃,反应20h。称取8.6g氨基甲酸铵(0.11mol),分批缓慢加入到四口瓶中,待其完全溶解后反应20h,反应完毕后静置48h,抽滤,用无水乙醇洗涤滤饼,烘干,得到38g白色的固体产物对溴苯甲脒(化合物Ⅳ),收率95.4%,HPLC纯度为99.6%。
实施例4-3:对氯苯甲脒(Ⅳ)的合成
在250ml四口瓶中,安装机械搅拌器、温度计、回流冷凝管。取对氯苯甲腈12.11g(0.2mol)倒入500ml的烧杯中,加入100ml无水乙醇,搅拌,使其完全溶解;再称取39gN-乙酰半胱氨酸(0.24mol),倒入另一个烧杯中,再加入150ml无水乙醇,搅拌,使其完全溶解,然后将对氯苯甲腈的乙醇溶液和N-乙酰半胱氨酸的乙醇溶液倒入500ml的四口瓶中,搅拌,加热至45℃,反应20h。称取15.4g醋酸铵(0.2mol),分批缓慢加入到四口瓶中,待其完全溶解后反应20h,反应完毕后静置48h,抽滤,用无水乙醇洗涤滤饼,烘干,得到29.3g白色的固体产物对氯苯甲脒(化合物Ⅳ),收率94.2%,HPLC纯度为99.5%。
实施例5-1:化合物Ⅴ的合成
将实施例4-1和4-2制得的化合物Ⅳ(对溴苯甲脒,0.35mol)溶于V(四氢呋喃)∶V(水)=5∶1的混合溶剂(1500mL)中,呈白色浑浊液,搅拌均匀后加入无水碳酸钾55.3g(0.4mol),室温搅拌15min,反应液逐渐变为黄绿色至澄清。然后缓慢滴加氯甲酸正己酯69.1g(0.42mol),滴加过程中反应液逐渐变为黄白色澄清,搅拌反应12h。静置,分出有机层,水相用乙酸乙酯提取(300mL×3),合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩至析出大量白色固体,过滤得到化合物Ⅴ粗产物,于65℃下溶于适量乙酸乙酯至澄清,室温放置3h,然后于4℃放置析晶,过滤,真空干燥,得到104.3g白色晶体化合物Ⅴ(溴取代物),HPLC检测纯度为99.6%,收率90.4%。
实施例5-2:化合物Ⅴ的合成
将实施例4-3制得的化合物Ⅳ(对氯苯甲脒,0.18mol)溶于V(四氢呋喃)∶V(水)=5∶1的混合溶剂800mL中,呈白色浑浊液,搅拌均匀后加入三乙胺103.7g(0.75mol),室温搅拌15min,反应液逐渐变为黄绿色至澄清。然后缓慢滴加氯甲酸正己酯33g(0.2mol),滴加过程中反应液逐渐变为黄白色澄清,搅拌反应12h。静置,分出有机层,水相用乙酸乙酯提取(100mL×4),合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩至析出大量白色固体,过滤得到化合物Ⅴ粗产物,于65℃下溶于适量乙酸乙酯至澄清,室温放置3h,然后于4℃放置析晶,过滤,真空干燥,得到49.2g白色晶体化合物Ⅴ(氯取代物),HPLC检测纯度为99.3%,收率89.6%。
实施例6-1:甲磺酸达比加群酯的合成
将实施例2-1制得的化合物Ⅱ(71.9g,纯度为98.4%,0.15mol)置于二氯甲烷(750mL)和水(250mL)中并加热至50℃,加入25%的氢氧化钠溶液调节pH至中性,然后分离各相,并再次用水(300mL)萃取有机相。将该有机相与碘化钾(8.3g,0.05mol)、无水碳酸钠(31.8g,0.3mol)和实施例5-1制备的化合物Ⅴ(溴取代物,纯度为99.6%,0.15mol)混合并于50℃搅拌3小时。然后于真空中蒸馏除去二氯甲烷,添加乙酸乙酯(900mL)并于70℃搅拌该混合物2小时,再用水(100mL)萃取该有机相两次,合并有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,干燥,残渣加6-7倍体积的乙酸乙酯,于65℃下搅拌至澄清,室温放置3h,然后于4℃放置析晶,过滤,真空干燥,得到白色晶体达比加群酯;
将上述白色晶体达比加群酯悬浮于10倍体积的丙酮中并回流。过滤该溶液并用丙酮(20mL)冲洗。冷却该滤液至30℃-35℃,加入已冷却至0℃的10%甲磺酸的丙酮溶液(含甲磺酸0.16mol)),并用丙酮(5.0mL)洗涤该混合物。接着冷却至20℃,养晶3小时,过滤。用丙酮洗涤该产物。于真空中干燥该滤饼,得到97.6g甲磺酸达比加群酯,HPLC纯度为99.7%,收率89.6%。
实施例6-2:甲磺酸达比加群酯的合成
将实施例2-3制得的化合物Ⅱ(71.8g,纯度为98.5%,0.15mol)置于乙酸乙酯(750mL)和水(250mL)中并加热至50℃,加入25%的氢氧化钠溶液调节pH至中性,然后分离各相,并再次用水(300mL)萃取有机相。将该有机相加入到碘化钠(15g,0.1mol)、碳酸氢钠(42g,0.5mol)和实施例5-1制备的化合物Ⅴ(氯取代物,纯度为99.3%,0.15mol)中,混合并于40℃搅拌2小时。然后添加乙酸乙酯(500mL)并于70℃搅拌该混合物2小时,再用水(100mL)萃取该有机相两次,合并有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,干燥,残渣加6-7倍体积的乙酸乙酯,于65℃下搅拌至澄清,室温放置3h,然后于4℃放置析晶,过滤,真空干燥,得到白色晶体达比加群酯;
将上述白色晶体达比加群酯悬浮于10倍体积的丙酮中并回流。过滤该溶液并用丙酮(20mL)冲洗。冷却该滤液至30℃-35℃,加入已冷却至0℃的10%甲磺酸的丙酮溶液(含甲磺酸0.16mol),并用丙酮洗涤该混合物。接着冷却至20℃,养晶3小时,过滤。用丙酮洗涤该产物。于真空中干燥该滤饼,得到95.4g甲磺酸达比加群酯,HPLC纯度为99.8%,收率87.9%。
Claims (11)
1.一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺,其特征在于包括如下步骤:
1)以化合物Ⅰ为原料,与甘氨酸在有机溶剂和缩合剂作用下合环,再与草酸成盐得到化合物Ⅱ;
2)以对卤苯甲腈(Ⅲ)为原料,在催化剂和氨化剂作用下合成对卤苯甲脒(Ⅳ);
3)对卤苯甲脒(Ⅳ)与氯乙酸正己酯在有机溶剂和缚酸剂作用下进行缩合反应得到化合物Ⅴ;
4)化合物Ⅴ与化合物Ⅱ在碘化物和碱性条件下缩合反应得到达比加群酯,再与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯;其合成路线如下:
2.如权利要求1所述的制备工艺,其特征在于:步骤1)中,所述有机溶剂为四氢呋喃;所述催化剂为CDI。
3.如权利要求1所述的制备工艺,其特征在于:步骤2)中,所述催化剂为N-乙酰半胱氨酸或甲醇钠,所述氨化剂为氨基甲酸铵或乙酸铵。
4.如权利要求1所述的制备工艺,其特征在于:步骤2)中,所述对卤苯甲腈(Ⅲ)、催化剂和氨化剂的摩尔比1:1-1.2:0.5-1.2,反应时间为3-24h,反应温度为35℃-60℃,反应溶剂为甲醇或乙醇,所述对卤苯甲腈为对溴苯甲腈或对氯苯甲腈。
5.如权利要求1所述的制备工艺,其特征在于:步骤3)中,所述缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾或三乙胺,所述有机溶剂为氯仿,四氢呋喃/水或丙酮/水的混合溶剂;所述对卤苯甲脒(Ⅳ)、氯乙酸正己酯和缚酸剂的摩尔比1:1-1.2:1.0-1.5。
6.如权利要求1所述的制备工艺,其特征在于:步骤4)中,所述碱为有机碱或无机碱,其中无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠,所述有机碱为三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺;化合物Ⅴ、化合物Ⅱ与碱的摩尔比1:1-1.2:1.0-1.5;所述的碘化物选自碘化钠或碘化钾;反应溶剂选自四氢呋喃,二氯甲烷,1,4-二氧六环,丙酮,乙酸乙酯,或它们的混合物;反应温度为0-70℃,反应时间为1-6小时。
7.如权利要求6所述的制备工艺,其特征在于:所述的碘化物为碘化钠。
8.如权利要求1所述的制备工艺,其特征在于化合物Ⅰ采用以下步骤制备而得:化合物Ⅵ与化合物Ⅶ在缩合剂和活化剂的作用下反应,在盐酸中成盐得到化合物Ⅷ;化合物Ⅷ在催化剂和氨化剂作用下硝基还原得到化合物Ⅰ;其合成路线如下:
9.如权利要求8所述的制备工艺,其特征在于:所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二氯化磷酸苯酯(PDCP)或二异丙基碳二亚胺(DIC);所述活化剂为1-羟基苯并三唑(HOBT)或N,N-二异丙基乙胺;所用的反应溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
10.如权利要求8所述的制备工艺,其特征在于:所述化合物Ⅵ、化合物Ⅶ、缩合剂和活化剂的摩尔比为1:0.8~1:1~1.2:1~1.5。
11.如权利要求8所述的制备工艺,其特征在于:所述硝基还原反应的催化剂为镍铝合金,其中镍的含量为48-50%,粒径为50μm;所述氨化剂为氯化铵;反应溶剂为水,反应温度为70-100℃;化合物Ⅷ、催化剂和氨化剂的摩尔比为1:1~3:1~5。
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