JP4573223B2 - 光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬の原料として有用な光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジンノールを製造する方法に関する。

ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール誘導体の製法は特許文献１に記載されているが、光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール誘導体を製造する方法は全く知られていない。
特開１０−１８２６００号公報

本発明の目的は、光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールを製造する方法を提供することにある。

本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、ラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールを、光学活性アミノ酸誘導体または光学活性ジアシル酒石酸誘導体を用いて光学分割することによって光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールを製造できることを見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明はラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールを、光学活性アミノ酸誘導体または光学活性ジアシル酒石酸誘導体を用いて光学分割することを特徴とする光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法であり、一般式（２）

（式中、Ｒ²は水素原子、メチル基を示し、ｎは１または２、ｍは０または１を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性酸性アミノ酸誘導体、または一般式（３）

（式中、Ｒ^３は水素原子、メチル基、メトキシ基を示す。＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性ジアシル酒石酸誘導体を光学分割剤として用いてラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールを光学分割することを特徴とする光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法である。

本発明によれば、高純度の光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールが工業的に生産可能な簡便な操作で製造できる。

本発明において出発原料として用いられるラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールは（＋）体と（−）体の混合物を意味し、それらのいずれか一方の存在量が他方より多くても使用することができる。

ここで、式（１）

（式中、Ｒ¹は水素原子を示す。）で表される原料のラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールはいかなる方法で製造したものでも使用できるが、例えば下記の反応式に従って製造することができる。

すなわち、ｃｉｓ−２−ブテン−１，４−ジオールと塩化チオニルを反応させてｃｉｓ−１，４−ジクロロ−２−ブテンを得たのち、ベンジルアミンと反応させて１−ベンジル−３−ピロリンを得る（特開２００１−２７０８６２号公報）。次いでｍ−クロロ過安息香酸と反応させて１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン（特開２００１−７２６５９号公報）としたのち、アンモニア水と反応させることによって製造することができる（特開平１０−１８２６００号公報）。

本発明で使用する光学分割剤は、光学活性アミノ酸誘導体と光学活性ジアシル酒石酸誘導体であり、いずれか一方が９５％以上過剰の光学活性体、すなわち光学純度が９５％ｅ．ｅ．以上であることが好ましい。

ここで、光学分割剤の光学活性アミノ酸誘導体は、例えば下記の反応式に従って製造することができる。

すなわち、光学活性アスパラギン酸を水溶媒中でｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させる。その際、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０程度に維持すると反応は好適に進むので好ましい。反応終了後、反応液を塩酸水中に滴下し、析出した結晶を濾別したのち乾燥することによって光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアスパラギン酸を製造することができる。

このような光学活性アミノ酸誘導体としては、一般式（２）

（式中、Ｒ²は水素原子、メチル基を示し、ｎは１または２、ｍは０または１を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される酸性アミノ酸誘導体が好ましく、例えば光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルアスパラギン酸等が挙げられる。

光学分割剤の光学活性ジアシル酒石酸誘導体としては、一般式（３）

（式中、Ｒ^３は水素原子、メチル基、メトキシ基を示す。＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）であり、例えば光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性ジｏ−トルオイル酒石酸、光学活性ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、光学活性ジアニソイル酒石酸等が挙げられる（東レ・ファインケミカル（株）製品）。

光学分割に際して使用する光学活性アミノ酸誘導体または光学活性ジアシル酒石酸誘導体の使用量は、ラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールに対して０．４〜１．２倍モルが好ましく、さらに好ましくは０．５〜１．０倍モルである。また、光学活性アミノ酸誘導体または光学活性ジアシル酒石酸誘導体に加えて、光学不活性の酸性化合物を併用することもできる。そのような酸性化合物としては、塩酸、硫酸等の鉱酸類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類などが挙げられる。その場合には、光学活性アミノ酸誘導体または光学活性ジアシル酒石酸誘導体の使用量を低減することができる。

光学分割する際に使用する溶媒は、基質と反応しない事が必要があり、例えば水、炭素数１〜４のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン等のエーテル類が好ましく使用できる。これらは、単独でも、あるいは混合溶媒としても使用できるが、特に好ましくは水、メタノール、エタノール、プロパノール、あるいはこれらの混合物である。

光学分割の温度は、原料のラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール、光学分割剤、溶媒の種類によって異なるが、通常は０℃から沸点以下の温度である。

光学分割の方法は、原料のラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール、光学分割剤、溶媒を仕込み、析出した塩を濾過する方法が採用できる。この場合、一括仕込みする方法、原料のラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールと溶媒を仕込んだのちに、攪拌しながら光学分割剤を入れる方法、逆に溶媒と光学分割剤を仕込んだ後に、攪拌しながら原料のラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールを仕込む方法等があるが、特に限定されない。これらを仕込んだ後、昇温して溶解させるか、あるいはスラリー状態で充分に平衡に到達させてから、徐々に降温して、析出結晶を濾過して単離する。母液の付着による影響が大きい場合や、特に高い光学純度の製品を製造する場合には、再度、溶媒を加えて溶解、あるいはスラリー洗浄し、冷却したのちに析出した結晶を濾過することで、容易に光学純度を高くすることができる。

光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの単離は常法に従って実施できる。例えば、光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールと光学分割剤の塩を水と塩酸の混合溶液中に添加し、析出した結晶を濾過することによって光学分割剤を取り除き、濾液をアルカリ性にしたのちに有機溶媒で抽出することによって光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールを得ることができる。

本法によれば、高い光学純度の光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールを効率よく生産できるだけでなく、分割剤を回収・リサイクルすることができるので、省資源的な製造法と云える。

かくして得られた光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールは医薬品の原料として有用な化合物である。

以下、実施例で詳しく説明するが、本発明はこの範囲に限定されるものではない。なお、実施例において取得した塩の組成や塩中に含まれるｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの光学純度はＨＰＬＣで分析した。
＜組成分析＞
カラム ：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＳＧ−１２０
１５０ｍｍ−４．６ｍｍφ （５μｍ）
移動相 ：Ａ液；５ｍＭラウリル硫酸ナトリウム水溶液（ｐＨ ２．２）
Ｂ液；アセトニトリル
Ａ／Ｂ＝６５／３５（２０分）−（１０分）→５０／５０（１０分）
流量 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器 ：ＵＶ ２１０ｎｍ
温度 ：３０℃
＜光学純度分析＞
カラム ：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ ＧＰ
１５０ｍｍ−４．６ｍｍφ （５μｍ）
移動相 ：５ｍＭラウリル硫酸ナトリウム水溶液／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸
（６５０ｍｌ：３５０ｍｌ：０．６５ｍｌ）
流量 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器 ：ＵＶ ２４８ｎｍ
温度 ：３０℃
（サンプルの前処理）ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールを２，３，４，６−Ｔｅｔｒａ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅでラベル化した。

参考例１
撹拌機と温度計を装着した容量５００ｍｌのオートクレーブに、１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン３６．６ｇ（純度９６．５％）と２８％アンモニア水２２８ｇを仕込んだのち１００〜１１０℃に加熱して３時間撹拌した。室温まで冷却してから反応液を抜き出し、クロロホルム２５０ｍｌを用いて抽出した。分液後、クロロホルム層を濃縮した。濃縮残分にアセトニトリル１００ｍｌを加えて溶解した溶液を、１５〜２０℃で撹拌した。スラリーを濾過し、結晶をアセトニトリル２０ｍｌで洗浄したのち乾燥してラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール２８．３ｇ（純度９４．２％）を得た。

実施例１
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１０００ｍｌのフラスコに、参考例１で得たラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール１８．０ｇ（８８ミリモル）、ジｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸１水和物３５．７ｇ（８８ミリモル）、およびメタノール５００ｍｌを仕込んだのち４０℃に加温して溶解した。溶液を３０〜３３℃まで冷却したのち、（＋）−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールとジｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸との塩０．１ｇを加え、同温度下で０．５時間撹拌した。次いで、１時間かけて２０〜２３℃まで冷却したのち、同温度下で１時間撹拌した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して１４．８ｇの塩を得た。塩中のｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの含有率は３３．８％であった。

得られた塩の全量を、３５％塩酸水溶液７．８ｇと水８０ｇの混合溶液の中に添加し、２０〜３０℃で３時間撹拌した。結晶を濾別したのち、濾液を全量が約２０ｇになるまで減圧下に濃縮した。濃縮液に２８％アンモニア水１０ｍｌとクロロホルム１００ｍｌを加えて抽出した。分液後、クロロホルム層を濃縮し、更に減圧下に乾燥してｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール４．５ｇを得た。（＋）−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの光学純度９５．５％ｅ．ｅ．、［α］_D＝＋２４°（ｃ＝１、水、２０℃）。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：２．２（１Ｈ、ｍ）、２．５（１Ｈ、ｍ）、２．９（１Ｈ、ｍ）、３．０（１Ｈ、ｍ）、３．２（１Ｈ、ｍ）、３．６（２Ｈ、ｄｄ）、３．９（１Ｈ、ｍ）、７．３（５Ｈ、ｍ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：６０．０、６０．２、６０．９、６１．７、７９．２、１２７．０、１２８．２、１２８．７、１３８．３
実施例２
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１０００ｍｌのフラスコに、参考例１と同様の方法で得たラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール１７．８ｇ（純度９５．０％、８８ミリモル）、ジｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸１水和物３５．７ｇ（８８ミリモル）、およびメタノール５００ｍｌを仕込んだのち４０℃に加温して溶解した。溶液を３０〜３３℃まで冷却したのち、（−）−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールとジｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸との塩０．１ｇを加え、同温度下で０．５時間撹拌した。次いで、１時間かけて２０〜２３℃まで冷却したのち、同温度下で１時間撹拌した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して１５．０ｇの塩を得た。塩中のｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの含有率は３３．３％であった。

得られた塩の全量を、３５％塩酸水溶液７．８ｇと水８０ｇの混合溶液の中に添加し、２０〜３０℃で３時間撹拌した。結晶を濾別したのち、濾液を全量が約２０ｇになるまで減圧下に濃縮した。濃縮液に２８％アンモニア水１０ｍｌとクロロホルム１００ｍｌを加えて抽出した。分液後、クロロホルム層を濃縮し、更に減圧下に乾燥してｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール４．７ｇを得た。（−）−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの光学純度９７．９％ｅ．ｅ．、［α］_D＝−２３°（ｃ＝１、水、２０℃）。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：２．２（１Ｈ、ｍ）、２．５（１Ｈ、ｍ）、２．９（１Ｈ、ｍ）、３．０（１Ｈ、ｍ）、３．２（１Ｈ、ｍ）、３．６（２Ｈ、ｄｄ）、３．９（１Ｈ、ｍ）、７．３（５Ｈ、ｍ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：６０．０、６０．２、６０．９、６１．７、７９．２、１２７．０、１２８．２、１２８．７、１３８．３
実施例３
容量１０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、参考例１で得たラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール０．３１ｇ（１．５ミリモル）、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸１水和物０．５６ｇ（１．５ミリモル）、およびメタノール３．０ｍｌを仕込んだのち４０℃に加温して溶解した。溶液を２０〜２３℃まで冷却したのち、（−）−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールとジベンゾイル−Ｄ−酒石酸との塩０．０１ｇを加え、同温度下で１５時間撹拌した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して０．３５ｇの塩を得た。塩中のｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの含有率は３３．６％であった。（−）−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの光学純度９１％ｅ．ｅ．。

実施例４
容量１０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、参考例１で得たラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール０．４９ｇ（２．４ミリモル）、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸０．７０ｇ（２．４ミリモル）、エタノール５．０ｍｌ、および水２．５ｍｌを仕込んだのち６０℃に加温して溶解した。溶液を２０〜２３℃まで冷却したのち、（−）−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールとＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸との塩０．０１ｇを加え、同温度下で１５時間撹拌した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して０．５８ｇの塩を得た。塩中のｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの含有率は３９．０％であった。（−）−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの光学純度９５％ｅ．ｅ．。

実施例５
容量１０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、参考例１で得たラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール０．３１ｇ（１．５ミリモル）、Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｌ−グルタミン酸０．４５ｇ（１．５ミリモル）、エタノール５．０ｍｌ、および水２．５ｍｌを仕込んだのち６０℃に加温して溶解した。溶液を２０〜２３℃まで冷却したのち、（−）−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールとＮ−ベンジルスルホニル−Ｌ−グルタミン酸との塩０．０１ｇを加え、同温度下で１５時間撹拌した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して０．４７ｇの塩を得た。塩中のｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの含有率は３８．５％であった。（−）−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの光学純度６３．９％ｅ．ｅ．。

本発明により製造された光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールは、医薬原料として有用である。

Claims (5)

1. 式（１）
   

   

   （式中、Ｒ¹は水素原子を示す。）で表されるラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジルー３−ピロリジノールを、光学活性アミノ酸誘導体または光学活性ジアシル酒石酸誘導体を用いて光学分割する光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジルー３−ピロリジノールの製造方法であって、光学活性アミノ酸誘導体が一般式（２）
   

   

   （式中、Ｒ ² は水素原子、メチル基を示し、ｎは１または２、ｍは０または１を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性酸性アミノ酸誘導体であり、光学活性ジアシル酒石酸誘導体が一般式（３）
   

   

   （式中、Ｒ ^３ は水素原子、メチル基、メトキシ基を示す。＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性ジアシル酒石酸誘導体である光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法。
2. 光学活性アミノ酸誘導体が光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルグルタミン酸であることを特徴とする請求項１記載の光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法。
3. 光学活性ジアシル酒石酸誘導体が光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性ジ−ｐ−トルオイル酒石酸であることを特徴とする請求項１記載の光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法。
4. 光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールと、
   一般式（２）
   

   

   （式中、Ｒ ² は水素原子、メチル基を示し、ｎは１または２、ｍは０または１を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性酸性アミノ酸誘導体との塩。
5. 光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールと、
   一般式（３）
   

   

   （式中、Ｒ ^３ は水素原子、メチル基、メトキシ基を示す。＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性ジアシル酒石酸誘導体との塩。