JP2002053550A - アミノピロリジン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】穏和な条件で選択性良くピロリジン誘導体を得
る。 【解決手段】アジドピロリジン化合物のアジド基のみ
を、金属触媒存在下、水素添加系で出発原料濃度１０〜
７０重量％の条件にて選択的に還元し、アミノピロリジ
ン誘導体を得ることを特徴とするピロリジン誘導体の製
造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はアミノピロリジン誘
導体を製造する方法に関するものである。また本発明の
目的は、穏和な条件でかつ選択性良くアミノピロリジン
誘導体を得る工業的な手法を提供することにある。アミ
ノピロリジン誘導体は、医薬合成中間体として有用な化
合物である。

【０００２】

【従来の技術】アジド基を有するピロリジン化合物を還
元し、アミノピロリジン化合物に変換する手法として
は、Pd/Cなどの金属触媒存在下、水素添加系で行う手法
が一般的に知られている（例えば、ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー ３１、１５９８（１９８
８）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
３３、１３４４（１９９０）、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー３５、４２０５（１９９２）な
ど）。しかしこの手法は、ピロリジン化合物の窒素上の
置換基がＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）基、Ｔｓ
（ｐ−トルエンスルホニル）基など、水素添加系で還元
反応に関与しないアミノ保護基を有する化合物に制限さ
れ、ベンジル基を有するアジドピロリジン化合物を用い
た場合は、脱ベンジル化反応が副反応として進行し、選
択性よく目的とする１−ベンジルアミノピロリジン誘導
体が得られない。

【０００３】よって、アジド基のみを選択的に還元し、
目的とする１−ベンジルアミノピロリジン誘導体を得る
には、通常、リチウムアルミニウムハイドライド（LA
H）が用いられている（例えば、独国特許第３９０６３
６５号、国際公開９６/０１２６２、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー ３１、１５９８（１９
８８）など）。しかし、LAHは高価でかつ禁水性試薬の
ため、工業的には採用困難である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】アジドピロリジン化合
物のアジド基のみを、金属触媒存在下、水素還元条件で
選択的に還元し、目的とするアミノピロリジン誘導体を
得る例は、Pt/C触媒存在下、メタノール溶媒中、水素加
圧下、室温条件下にて反応を行うもの（ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー ３１、１５８６（１
９８８））がある。これは、穏和な条件でかつ選択性良
く、また工業的に採用可能な手法ではあるが、出発原料
のアジドピロリジン化合物濃度が約5.7重量％と非常に
薄く、生産性の悪いことが不都合な点として挙げられ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこれらの問
題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、穏和な条件でか
つ選択性よく、また効率よくピロリジン誘導体を製造で
きることを見出し、本発明に到達した。すなわち本発明
は、「一般式（１）

【０００６】

【化３】

【０００７】（Ｒは水素原子、アリール基で置換されて
いてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェ
ニル基、ヒドロキシル基、アリール基で置換されていて
もよいアルコキシル基、置換されていてもよいフェニル
オキシル基、アリール基で置換されていてもよいアルキ
ルチオ基、置換されていてもよいフェニルチオ基、アミ
ノ基のいずれかを表し、Arは置換されていてもよいフェ
ニル基を表し、ｎは０〜３の整数を表す。）で示される
アジドピロリジン化合物を１０〜７０重量％含む反応溶
液を、金属触媒存在下、水素添加系で還元することを特
徴とする一般式（２）

【０００８】

【化４】

【０００９】（Ｒは水素原子、アリール基で置換されて
いてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェ
ニル基、ヒドロキシル基、アリール基で置換されていて
もよいアルコキシル基、置換されていてもよいフェニル
オキシル基、アリール基で置換されていてもよいアルキ
ルチオ基、置換されていてもよいフェニルチオ基、アミ
ノ基のいずれかを表し、Arは置換されていてもよいフェ
ニル基を表し、ｎは０〜３の整数を表す。）で示される
アミノピロリジン誘導体の製造法。」である。

【００１０】ピロリジン誘導体が有用な医薬合成中間体
であることは周知の通りである。このアミノピロリジン
化合物を合成中間体として経由し、さらに有用なピロリ
ジン誘導体に変換することは医農薬分野における意義は
大きいものと言える。よって、複雑な処理工程を介さ
ず、穏和な条件で、選択性よくかつ効率よく目的とする
アミノピロリジン誘導体を得ることは非常に有用であ
る。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明において反応させるアジド
ピロリジン化合物は、一般式（１）

【００１２】

【化５】

【００１３】（Ｒは水素原子、アリール基で置換されて
いてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェ
ニル基、ヒドロキシル基、アリール基で置換されていて
もよいアルコキシル基、置換されていてもよいフェニル
オキシル基、アリール基で置換されていてもよいアルキ
ルチオ基、置換されていてもよいフェニルチオ基、アミ
ノ基のいずれかを表し、Arは置換されていてもよいフェ
ニル基を表し、ｎは０〜３の整数を表す。）で示される
ものであり、ピロリジン環を形成する炭素上に置換基が
存在していてもしていなくても良い。また、その置換基
の種類および位置は還元反応に影響しないものであれば
任意に選ぶことができ、７−アジド−９−アザビシクロ
［４．２．１］ノナン化合物や

【００１４】

【化６】

【００１５】６−アジド−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン化合物

【００１６】

【化７】

【００１７】などのようなピロリジン環と縮合した形の
化合物であってもよい。

【００１８】具体例としては、１−ベンジル−３−アジ
ドピロリジン、１−パラニトロベンジル−３−アジドピ
ロリジン、１−ベンジル−２−アジドメチルピロリジ
ン、１−パラニトロベンジル−２−アジドメチルピロリ
ジン、１−ベンジル−３−アジドメチルピロリジン、１
−パラニトロベンジル−３−アジドメチルピロリジン、
１−ベンジル−３−アジド−４−ヒドロキシピロリジ
ン、１−ベンジル−３−アジド−４−メタンスルホニル
オキシピロリジン、１−ベンジル−３−アジド−４−メ
トキシピロリジン、１−ベンジル−２−アジドメチル−
４−ヒドロキシピロリジン、１−ベンジル−２−ヒドロ
キシメチル−４−アジドピロリジン、１−ベンジル−３
−メチル−４−アジドピロリジン、７−アジド−９−ベ
ンジル−９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン、６−
アジド−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクタンなどが挙げられるが、中でも好ましいのは
１−ベンジル−３−アジドピロリジン、１−ベンジル−
２−アジドメチルピロリジン、１−ベンジル−３−アジ
ドメチルピロリジン、１−ベンジル−３−アジド−４−
ヒドロキシピロリジン、１−ベンジル−３−アジド−４
−メタンスルホニルオキシピロリジン、１−ベンジル−
３−アジド−４−メトキシピロリジンであり、さらに好
ましいのは、１−ベンジル−３−アジドピロリジン、１
−ベンジル−２−アジドメチルピロリジン、１−ベンジ
ル−３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン、１−ベン
ジル−３−アジド−４−メタンスルホニルオキシピロリ
ジンである。

【００１９】本発明において、使用する金属触媒は、炭
素に担持されたパラジウム（Pd/C）、ロジウム（Rh/
C）、白金（Pt/C）、ルテニウム（Ru/C）のいずれでも
よく、中でもPd/C、Pt/Cが好ましく用いられる。また、
使用量については、 アジドピロリジン化合物１重量部
に対し、100％乾燥重量換算で0.5〜10重量％用いるのが
好ましい。この範囲において反応を選択性よくかつ効率
良く行うことができる。

【００２０】本発明において使用される溶媒は、還元反
応に対し不活性なものであれば任意に選ぶことができ
る。具体例としては、水、またはメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、
ジエチレングリコールなどのアルコール類、ヘキサン、
シクロヘキサン、トルエンなどの炭化水素系溶媒類、ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類などが挙げられる。中でも
水、メタノール、テトラヒドロフランが好ましく用いら
れる。これら溶媒は単一で用いてもあるいは混合して用
いても構わない。

【００２１】また、使用量については、アジドピロリジ
ン化合物の濃度が１０〜７０重量％になるよう用いる必
要がある。さらに２０〜５０重量％になるよう用いるの
が好ましい。この範囲より濃い条件では、反応基質と触
媒および水素との接触効率が悪くなり、反応速度が遅く
なる。またこの範囲より薄い条件では、経済面で好まし
くない。

【００２２】本発明では、水素添加系で還元をおこな
う。水素圧は、常圧〜1.013MPa（10atm）が好ましく、
さらには常圧〜506.5kPa（5atm）が好ましい。この範囲
において反応を効率良くかつ経済的に行うことができ
る。

【００２３】本発明における反応温度は、−２０℃〜１
００℃が好ましく、さらに０℃〜５０℃が好ましい。中
でも特に経済的な面から室温条件が好ましい。

【００２４】本発明では、このような条件で還元をおこ
なうことにより、前記一般式（１）で表されるアジドピ
ロリジン化合物のアジド基のみを選択的に還元し、前記
一般式（２）で表されるアミノピロリジン誘導体を収率
よく得ることができる。

【００２５】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれに限定するものではない。な
お、ここで用いている試薬類のメーカーグレードは、い
ずれも１級レベルに相当するものである。

【００２６】実施例１ １−ベンジル−３−アジドピロリジン20.2g(0.1mol)を
メタノール(片山化学社製)50mLに溶解させ（基質濃度：
33.5重量％）、5%Pd/C（50％含水）0.5gを反応液に加え
て、水素圧506.5kPa、室温条件下、5時間反応させた。
反応終了後、水素を脱気して常圧に戻し、触媒をろ別し
た。そのろ液を濃縮することにより１−ベンジル−３−
アミノピロリジンを17.4g（収率98.7%）得た。

【００２７】実施例２ 触媒をPd/CからPt/Cに変えて、実施例１と同様に反応を
行ったところ、得られた１−ベンジル−３−アミノピロ
リジンは15.6g（収率88.7%）であった。

【００２８】実施例３ 溶媒をメタノールの代わりにテトラヒドロフラン(片山
化学社製)を用いて実施例１と同様に反応を行ったとこ
ろ、得られた１−ベンジル−３−ピロリジノールは１−
ベンジル−３−アミノピロリジンは14.7g（収率83.2%）
であった。

【００２９】実施例４ 出発原料をtrans−１−ベンジル−４―アジド―３−ヒ
ドロキシピロリジン21.8g(0.1mol)に変えて実施例１と
同様に反応を行ったところ、trans−１−ベンジル−４
―アミノ―３−ヒドロキシピロリジンを16.0g（収率83.
7 %）得た。

【００３０】実施例５ 出発原料を１−ベンジル−２―アジドメチルピロリジン
21.6g(0.1mol)に変えて実施例１と同様に反応を行った
ところ、１−ベンジル−２−アミノメチルピロリジンを
16.6g（収率87.3 %）得た。

【００３１】実施例６ trans−１−ベンジル−４―アジド―３−ピロリジノー
ル メタンスルホニレート29.6 g(0.1mol)、トリエチル
アミン20.2g(0.2mol；片山化学社製)をテトラヒドロフ
ラン50mLに溶解させ、5%Pd/C（50％含水）0.5gを反応液
に加えて、506.5kPa、室温条件下、5時間反応させた。
反応終了後、水素を脱気して常圧に戻し、触媒をろ別し
た。そのろ液を濃縮することにより１−ベンジル−３，
４−エピミノピロリジンを14.0g（収率80.0%）得た。

【００３２】実施例７ 出発原料を７−アジド−９−ベンジル−９−アザビシク
ロ［４．２．１］ノナン25.6g(0.1mol)に変えて実施例
１と同様に反応を行ったところ、得られた７−アミノ−
９−ベンジル−９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン
は18.1g（収率78.9%）であった。

【００３３】

【発明の効果】本発明の製法は、複雑な処理工程を介さ
ず、穏和な条件で、かつ選択性良くピロリジン誘導体が
得られる製造法である。また、得られるアミノピロリジ
ン誘導体は種々の合成中間体として利用でき、医農薬分
野において有用である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （Ｒは水素原子、アリール基で置換されていてもよい低
   級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、ヒド
   ロキシル基、アリール基で置換されていてもよいアルコ
   キシル基、置換されていてもよいフェニルオキシル基、
   アリール基で置換されていてもよいアルキルチオ基、置
   換されていてもよいフェニルチオ基、アミノ基のいずれ
   かを表し、Arは置換されていてもよいフェニル基を表
   し、ｎは０〜３の整数を表す。）で示されるアジドピロ
   リジン化合物を１０〜７０重量％含む反応溶液を、金属
   触媒存在下、水素添加系で還元することを特徴とする一
   般式（２） 【化２】 （Ｒは水素原子、アリール基で置換されていてもよい低
   級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、ヒド
   ロキシル基、アリール基で置換されていてもよいアルコ
   キシル基、置換されていてもよいフェニルオキシル基、
   アリール基で置換されていてもよいアルキルチオ基、置
   換されていてもよいフェニルチオ基、アミノ基のいずれ
   かを表し、Arは置換されていてもよいフェニル基を表
   し、ｎは０〜３の整数を表す。）で示されるアミノピロ
   リジン誘導体の製造法。
2. 【請求項２】 金属触媒が、炭素に担持されたパラジウ
   ム（Pd/C）、ロジウム（Rh/C）、白金（Pt/C）、ルテニ
   ウム（Ru/C）のいずれかであることを特徴とする請求項
   １記載のアミノピロリジン誘導体の製造法。
3. 【請求項３】 還元反応が、−２０℃〜１００℃の温度
   条件下で行われることを特徴とする請求項１あるいは請
   求項２記載のアミノピロリジン誘導体の製造法。