JP4788027B2 - アミノピロリジン誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明はアミノピロリジン誘導体を製造する方法に関するものである。また本発明の目的は、穏和な条件でかつ選択性良くアミノピロリジン誘導体を得る工業的な手法を提供することにある。アミノピロリジン誘導体は、医薬合成中間体として有用な化合物である。
【0002】
【従来の技術】
アジド基を有するピロリジン化合物を還元し、アミノピロリジン化合物に変換する手法としては、Pd/Cなどの金属触媒存在下、水素添加系で行う手法が一般的に知られている(例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー 31、1598(1988)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー 33、1344(1990)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー35、4205(1992)など)。しかしこの手法は、ピロリジン化合物の窒素上の置換基がBoc(t−ブトキシカルボニル)基、Ts(p−トルエンスルホニル)基など、水素添加系で還元反応に関与しないアミノ保護基を有する化合物に制限され、ベンジル基を有するアジドピロリジン化合物を用いた場合は、脱ベンジル化反応が副反応として進行し、選択性よく目的とする1−ベンジルアミノピロリジン誘導体が得られない。
【0003】
よって、アジド基のみを選択的に還元し、目的とする1−ベンジルアミノピロリジン誘導体を得るには、通常、リチウムアルミニウムハイドライド(LAH)が用いられている(例えば、独国特許第3906365号、国際公開96/01262、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー 31、1598(1988)など)。しかし、LAHは高価でかつ禁水性試薬のため、工業的には採用困難である。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
アジドピロリジン化合物のアジド基のみを、金属触媒存在下、水素還元条件で選択的に還元し、目的とするアミノピロリジン誘導体を得る例は、Pt/C触媒存在下、メタノール溶媒中、水素加圧下、室温条件下にて反応を行うもの(ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー 31、1586(1988))がある。これは、穏和な条件でかつ選択性良く、また工業的に採用可能な手法ではあるが、出発原料のアジドピロリジン化合物濃度が約5.7重量%と非常に薄く、生産性の悪いことが不都合な点として挙げられる。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこれらの問題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、穏和な条件でかつ選択性よく、また効率よくピロリジン誘導体を製造できることを見出し、本発明に到達した。すなわち本発明は、
「一般式(1)
【0006】
【化3】
【0007】
(アジド基がピロリジン環の3位または4位に結合し、基Rは水素原子、アリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシル基、アリール基で置換されていてもよいアルコキシル基、フェニルオキシル基のいずれかを表し、Arはフェニル基を表し、且つ、アジド基と基Rがピロリジン環の同一環炭素に結合することはない。)で示されるアジドピロリジン化合物を20から50重量%含む反応溶液を、金属触媒存在下、水素添加系で還元することを特徴とする一般式(2)
【0008】
【化4】
【0009】
(アミノ基がピロリジン環の3位または4位に結合し、基Rは水素原子、アリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシル基、アリール基で置換されていてもよいアルコキシル基、フェニルオキシル基のいずれかを表し、Arはフェニル基を表し、且つ、アミノ基と基Rがピロリジン環の同一環炭素に結合することはない。)で示されるアミノピロリジン誘導体の製造法であって、金属触媒が、炭素に担持されたパラジウム(Pd/C)であるアミノピロリジン誘導体の製造法。」
である。
【0010】
ピロリジン誘導体が有用な医薬合成中間体であることは周知の通りである。このアミノピロリジン化合物を合成中間体として経由し、さらに有用なピロリジン誘導体に変換することは医農薬分野における意義は大きいものと言える。よって、複雑な処理工程を介さず、穏和な条件で、選択性よくかつ効率よく目的とするアミノピロリジン誘導体を得ることは非常に有用である。
【0011】
【発明の実施の形態】
本発明において反応させるアジドピロリジン化合物は、一般式(1)
【0012】
【化5】
【0013】
(アジド基がピロリジン環の3位または4位に結合し、基Rは水素原子、アリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシル基、アリール基で置換されていてもよいアルコキシル基、フェニルオキシル基のいずれかを表し、Arはフェニル基を表し、且つ、アジド基と基Rがピロリジン環の同一環炭素に結合することはない。)で示されるものであり、ピロリジン環を形成する炭素上に置換基が存在していてもしていなくても良い。7−アジド−9−アザビシクロ[4.2.1]ノナン化合物や
【0014】
【化6】
【0015】
6−アジド−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン化合物
【0016】
【化7】
【0017】
などのようなピロリジン環と縮合した形の化合物であってもよい。
【0018】
具体例としては、1−ベンジル−3−アジドピロリジン、1−ベンジル−3−アジド−4−ヒドロキシピロリジン、1−ベンジル−3−アジド−4−メトキシピロリジン、1−ベンジル−3−メチル−4−アジドピロリジン、7−アジド−9−ベンジル−9−アザビシクロ[4.2.1]ノナン、6−アジド−8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンなどが挙げられるが、中でも好ましいのは1−ベンジル−3−アジドピロリジン、1−ベンジル−3−アジド−4−ヒドロキシピロリジン、1−ベンジル−3−アジド−4−メトキシピロリジンであり、さらに好ましいのは、1−ベンジル−3−アジドピロリジン、1−ベンジル−3−アジド−4−ヒドロキシピロリジンである。
【0019】
本発明において、使用する金属触媒は、炭素に担持されたパラジウム(Pd/C)である。また、使用量については、 アジドピロリジン化合物1重量部に対し、100%乾燥重量換算で0.5〜10重量%用いるのが好ましい。この範囲において反応を選択性よくかつ効率良く行うことができる。
【0020】
本発明において使用される溶媒は、還元反応に対し不活性なものであれば任意に選ぶことができる。具体例としては、水、またはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエンなどの炭化水素系溶媒類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられる。中でも水、メタノール、テトラヒドロフランが好ましく用いられる。これら溶媒は単一で用いてもあるいは混合して用いても構わない。
【0021】
また、使用量については、アジドピロリジン化合物の濃度が20〜50重量%になるよう用いる必要がある。この範囲より濃い条件では、反応基質と触媒および水素との接触効率が悪くなり、反応速度が遅くなる。またこの範囲より薄い条件では、経済面で好ましくない。
【0022】
本発明では、水素添加系で還元をおこなう。水素圧は、常圧〜1.013MPa(10atm)が好ましく、さらには常圧〜506.5kPa(5atm)が好ましい。この範囲において反応を効率良くかつ経済的に行うことができる。
【0023】
本発明における反応温度は、−20℃〜100℃が好ましく、さらに0℃〜50℃が好ましい。中でも特に経済的な面から室温条件が好ましい。
【0024】
本発明では、このような条件で還元をおこなうことにより、前記一般式(1)で表されるアジドピロリジン化合物のアジド基のみを選択的に還元し、前記一般式(2)で表されるアミノピロリジン誘導体を収率よく得ることができる。
【0025】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。なお、ここで用いている試薬類のメーカーグレードは、いずれも1級レベルに相当するものである。
【0026】
実施例1
1−ベンジル−3−アジドピロリジン20.2g(0.1mol)をメタノール(片山化学社製)50mLに溶解させ(基質濃度:33.5重量%)、5%Pd/C(50%含水)0.5gを反応液に加えて、水素圧506.5kPa、室温条件下、5時間反応させた。反応終了後、水素を脱気して常圧に戻し、触媒をろ別した。そのろ液を濃縮することにより1−ベンジル−3−アミノピロリジンを17.4g(収率98.7%)得た。
【0027】
参考例1
触媒をPd/CからPt/Cに変えて、実施例1と同様に反応を行ったところ、得られた1−ベンジル−3−アミノピロリジンは15.6g(収率88.7%)であった。
【0028】
実施例2
溶媒をメタノールの代わりにテトラヒドロフラン(片山化学社製)を用いて実施例1と同様に反応を行ったところ、得られた1−ベンジル−3−ピロリジノールは1−ベンジル−3−アミノピロリジンは14.7g(収率83.2%)であった。
【0029】
実施例3
出発原料をtrans−1−ベンジル−4―アジド―3−ヒドロキシピロリジン21.8g(0.1mol)に変えて実施例1と同様に反応を行ったところ、trans−1−ベンジル−4―アミノ―3−ヒドロキシピロリジンを16.0g(収率83.7 %)得た。
【0030】
実施例4
出発原料を1−ベンジル−2―アジドメチルピロリジン21.6g(0.1mol)に変えて実施例1と同様に反応を行ったところ、1−ベンジル−2−アミノメチルピロリジンを16.6g(収率87.3 %)得た。
【0031】
実施例5
trans−1−ベンジル−4―アジド―3−ピロリジノール メタンスルホニレート29.6 g(0.1mol)、トリエチルアミン20.2g(0.2mol;片山化学社製)をテトラヒドロフラン50mLに溶解させ、5%Pd/C(50%含水)0.5gを反応液に加えて、506.5kPa、室温条件下、5時間反応させた。反応終了後、水素を脱気して常圧に戻し、触媒をろ別した。そのろ液を濃縮することにより1−ベンジル−3,4−エピミノピロリジンを14.0g(収率80.0%)得た。
【0032】
実施例6
出発原料を7−アジド−9−ベンジル−9−アザビシクロ[4.2.1]ノナン25.6g(0.1mol)に変えて実施例1と同様に反応を行ったところ、得られた7−アミノ−9−ベンジル−9−アザビシクロ[4.2.1]ノナンは18.1g(収率78.9%)であった。
【0033】
【発明の効果】
本発明の製法は、複雑な処理工程を介さず、穏和な条件で、かつ選択性良くピロリジン誘導体が得られる製造法である。また、得られるアミノピロリジン誘導体は種々の合成中間体として利用でき、医農薬分野において有用である。
Claims (2)
- 一般式(1)
- 還元反応が、−20℃〜100℃の温度条件下で行われることを特徴とする請求項1記載のアミノピロリジン誘導体の製造法。
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