CN113429328A - 手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物及其制备方法 - Google Patents
手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113429328A CN113429328A CN202110909121.8A CN202110909121A CN113429328A CN 113429328 A CN113429328 A CN 113429328A CN 202110909121 A CN202110909121 A CN 202110909121A CN 113429328 A CN113429328 A CN 113429328A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- difluoro
- chiral
- aminopyrrolidine
- salt
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XCJKQLNTELBQOE-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropyrrolidin-3-amine Chemical class FC1(C(CNC1)N)F XCJKQLNTELBQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- -1 (S) -3, 3-difluoro-4-aminopyrrolidine derivative Chemical class 0.000 claims description 28
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- YHCYPHHQYXAKKZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4,4-difluoropyrrolidin-3-amine Chemical group C1C(F)(F)C(N)CN1CC1=CC=CC=C1 YHCYPHHQYXAKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102100032693 Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 3
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010020246 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Proteins 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- MTJLFBYYTSWTBO-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropiperidine Chemical class FN1CCCCC1 MTJLFBYYTSWTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTWVFHZMWFGHSJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropyrrolidine Chemical compound FN1CCCC1 OTWVFHZMWFGHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000941879 Homo sapiens Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 229940124786 LRRK2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124780 PI3K delta inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100036056 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta isoform Human genes 0.000 description 1
- 101710204747 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta isoform Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical class CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000008204 material by function Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种手性3，3‑二氟‑4‑氨基吡咯烷衍生物及其制备方法。手性3，3‑二氟‑4‑氨基吡咯烷衍生物的制备方法包括：S100.采用包括消旋3，3‑二氟‑4‑氨基吡咯烷衍生物和手性酒石酸的原料，制备盐类混合物；S200.采用第一溶剂，对通过S100获得的盐类混合物以重结晶方法进行分离，获得手性3，3‑二氟‑4‑氨基衍生物的盐；S300.在碱性溶液中，对通过S200获得的手性3，3‑二氟‑4‑氨基衍生物的盐进行游离，获得手性3，3‑二氟‑4‑氨基吡咯烷衍生物。本发明的操作简便、成本低廉。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学的技术领域，特别涉及一种手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物及其制备方法。
背景技术
构成生命体的大多数重要构件是手性化合物，手性药物进入生命体后，其药理和生理作用多是由它们与受体之间的分子匹配和分子识别能力有关。因此手性药物的对映异构体在生物体内的吸收、分布和代谢都体现出立体选择，常常显示出不同的药学效果。
在药物化学领域，氟取代的手性吡咯烷类结构在药物分子有非常广泛的应用。一方面，吡咯烷类化合物是杂环化合物中的一种重要类型，普遍存在于一些天然产物、药物中间体、药物分子、功能材料中，因而吡咯烷类化合物的合成在有机合成方面具有重要的意义。另一方面，将氟原子及含氟基团引入吡咯烷分子则是新药研发的一个新方向：在药物中引入氟原子可以提高药物的代谢稳定性，脂溶性，调节官能团的酸碱性，改善药物分子与靶标的结合程度。
在氟取代的吡咯烷结构中，3，3-二氟-4-氨基吡咯烷结构在药物设计中是一类非常重要的结构单元，例如，手性化合物A是辉瑞公司所报道的一类有效的LRRK2(Leucine-Rich Repeat Kinase 2)抑制剂，研究表明LRRK2都在帕金森病发展中有关键作用，未来LRRK2抑制剂很可能成为帕金森病的重磅之星(WO2018/163030)。同样，含有3，3-二氟-4-氨基吡咯结构化合物D是默沙东公司所开发的一类PI3K-delta抑制剂，PI3K-delta在调节适应性免疫系统细胞(B细胞和较小程度的T细胞)以及先天免疫系统(中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞)中具有重要的作用，是多种免疫疾病潜在有效的治疗靶点(WO2014/75393)。化合物C则在调节线粒体蛋白前体上具有明显作用，进而可以治疗线粒体蛋白、线粒体蛋白前体突变或者失调导致的疾病，在治疗额颞叶痴呆等症状有非常好的前景(WO2020/252222)。
目前涉及到含有3，3-二氟-4-氨基吡咯烷结构的手性分子制备，仍然以手性色谱柱拆分的方法实现。色谱分离法的优点是分离速度快，分离效率高，操作简单，特别是这种方法选择性好。但同时，色谱法分离成本较高，并且由于分离设备的制约，导致不能进行较大规模的制备，在工业化生产的应用是比较少的。
发明人多年来致力于氟取代氮杂环如：氟代吡咯烷、氟代哌啶类化合物的手性制备。实际制备和工艺开发过程中，动力学拆分法通常适合于分子中含有羧基、羟基和氨基等活性基团的外消旋体，这些活性基团可以和某一手性拆分剂进行反应，将外消旋体中的两种对映体转化成两种非对映异构体，然后利用非对应异构体的物理性质如溶解度和结晶性的差异，将两个非对映异构体分开。由于常用的手性拆分剂多为酸或碱，因此动力学拆分法又称为非对映体盐法。
本发明致力于提供一种通过动力学拆分获得手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的方法，以改善现有技术中存在的手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物难以被工业化地制备生产的问题。
发明内容
本发明旨在解决上述技术问题的至少之一。
为此，本发明的第一目的在于提供一种手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的制备方法。
本发明的第二目的在于提供一种手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物。
为实现本发明的第一目的，本发明的实施例提供了一种手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的制备方法，包括以下步骤：
S100.采用包括消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物和手性酒石酸的原料，制备盐类混合物；
S200.采用第一溶剂，对通过S100获得的盐类混合物以重结晶方法进行分离，获得手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐；
S300.在碱性溶液中，对通过S200获得的手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐进行游离，获得手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物。
上述任一技术方案中，在S100中，手性酒石酸为D-酒石酸；在S200中，手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐为(S)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的盐。
上述任一技术方案中，在S100中，手性酒石酸为L-酒石酸；在S200中，手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐为(R)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的盐。
上述任一技术方案中，在S100中，消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的结构式为：
其中，R为以下之一：氢、C1-C9烷基、芳基、苄基和取代苄基、R2CO或R3OCO；
其中，R2为以下之一：C1-C9烷基、芳基、苄基、取代苄基；
R3为以下之一：C1-C9烷基、芳基、苄基、取代苄基。
上述任一技术方案中，在S100中，盐类混合物为(S)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的盐与(R)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的盐的混合物。
上述任一技术方案中，在S200中，第一溶剂为以下之一或其组合：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、水。
上述任一技术方案中，在S300中，碱性溶液为以下之一或其组合：氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸钠溶液。
上述任一技术方案中，S100具体包括：
S101.将消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物在第二溶剂中溶解，获得第一混合物；
S102.向通过S101获得的第一混合物中加入手性酒石酸，获得第二混合物；
S103.对通过S102获得的第二混合物进行搅拌混合，获得盐类混合物；
其中，消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物和手性酒石酸为0.9当量至1.2当量；第二溶剂为以下之一或其组合：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、水。
优选地，消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物和手性酒石酸为1.0当量至1.1当量。
优选地，消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物和手性酒石酸为1当量。
优选地，在S101中，消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物为N-苄基-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷，第二溶剂为乙醇，手性酒石酸为D-酒石酸。
优选地，在加入D-酒石酸前，将N-苄基-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷和乙醇的混合物加热至80℃至90℃。
优选地，在加入D-酒石酸前，将N-苄基-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷和乙醇的混合物加热至70℃。
优选地，分批次加入D-酒石酸。D-酒石酸加入完毕后，继续回流1至3小时得到澄清溶液。
优选地，分批次加入D-酒石酸。D-酒石酸加入完毕后，继续回流2小时得到澄清溶液。
上述任一技术方案中，S200具体包括：
S201.将通过S100获得的盐类混合物加热至溶解澄清，获得第一溶液；
S202.对通过S201获得的第一溶液进行降温，以通过重结晶方法使得手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐析出分离；
S203.收集固体形态的手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐，并在真空条件下抽滤，获得手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐；
其中，重结晶的温度条件为-20℃至100℃。
优选地，重结晶的温度条件为-10℃至20℃。
优选地，重结晶的温度条件为0℃。
上述任一技术方案中，S300具体包括：
S301.将通过S200获得的手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐在第三溶剂中溶解，并滴加碱性pH值调节剂，使得手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐在碱性溶液中游离，获得手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物；
S302.对通过S301获得的手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物进行萃取和浓缩；
其中，第三溶剂为以下之一或其组合：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、水。
优选地，S301中碱性溶液的pH值为10至12。
优选地，S301中碱性溶液的pH值为11。
本发明采用廉价的手性酒石酸为拆分试剂，与消旋的3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物成盐为铵盐，再根据所获得的两种盐(即：(S)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的盐和(R)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的盐)的结晶能力以及溶解性差异，采用溶剂对所得到的盐采用重结晶的方法进行分离，进而对得到的盐进行游离，最终实现对两种对应异构体的手性拆分。本发明提供的手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的制备方法操作简便、成本低廉，非常适用于对手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的工业化生产。
为实现本发明的第二目的，本发明的实施例提供了一种手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物，手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物采用如上述任一技术方案的制备方法获得。
本发明的实施例提供的手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物采用如本发明任一实施例的手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的制备方法获得，因此其具备如本发明任一实施例的手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的制备方法的全部有益效果，在此不再赘述。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述部分中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用其他不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明的保护范围并不受下面公开的具体实施例的限制。
需要说明的是，本发明实施例中，采用eq(当量)作为衡量各原料添加量的单位。eq指与特定或俗成的数值相当的量，用作物质相互作用时的质量比值的称谓。
还需要说明的是，本发明实施例中，本领域技术人员可采用现有技术中的设备实现以下制备方法中涉及的反应。本发明实施例对制备方法中采用的设备不进行限定。
本发明实施例提供了一种手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的制备方法。本发明实施例通过动力学拆分法制备手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物，其具体步骤包括：
S100.采用包括消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物和手性酒石酸的原料，制备盐类混合物；
S200.采用第一溶剂，对通过S100获得的盐类混合物以重结晶方法进行分离，获得手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐；
S300.在碱性溶液中，对通过S200获得的手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐进行游离，获得手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物。
在S100中，手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物为(S)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物(即如下的结构i)或(R)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物(即如下的结构ii)。手性酒石酸为D-酒石酸或L-酒石酸。手性酒石酸在S100中的作用为拆分试剂，其具有成本低廉，易于采购获得的优点。
上述S100至S300涉及的化学反应的反应式如下：
在S100中，如果采用的手性酒石酸为D-酒石酸，那么在S200中，以重结晶方法进行分离获得的手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐为(S)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的盐。具体而言，如果采用D-酒石酸，则具体反应式如下：
在S100中，如果采用的手性酒石酸为L-酒石酸；那么在S200中，以重结晶方法进行分离获得的手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐为(R)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的盐。需要指出的是，对于另外一个对映异构体化合物(ii)所示的(R)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷产品的拆分，只需使用L-酒石酸作为拆分试剂，其操作方法与(S)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的方法相同，此处对其反应式不再赘述。
上述S100至S300涉及的化学原理为：采用廉价的手性酒石酸为拆分试剂，与消旋的3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物成盐为铵盐，再根据所获得的两种铵盐(即：(S)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的盐和(R)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的盐)的结晶能力以及溶解性差异，选择适宜的溶剂对所得到的盐采用重结晶的方法进行分离，进而对得到的铵盐进行游离，最终实现对两种对应异构体的手性拆分。其中，带有结构i和结构ii的酒石酸盐在溶剂中的溶解性有明显差异。因此通过选择特定溶剂进行重结晶，可以实现式(i)和式(ii)的L-酒石酸盐或D-酒石酸盐的分离。
综上，本发明实施例针对氟取代吡咯烷类衍生物产品，考虑到现有手性合成和手性柱拆分方法上的不足(即：难以大规模工业化生产)，提出一种高效的手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的制备方法。该方法采用手性酒石酸为拆分试剂，与消旋的3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物成铵盐，再依据所获得的两种铵盐溶解性差异，选择合适的溶剂和配比对其重结晶纯化，使得其中一种手性构型的产物与酒石酸所成的盐会由于溶解度、结晶性等差异会优先析出，另外一种构型所成的酒石酸盐则保留在母液中，随后对结晶析出的铵盐进行游离，实现其中一个对映异构体的手性拆分。本发明实施例提供的方法有以下优点：反应条件温和，便于操作、成本较低，产率好，手性度好，其有助于手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的工业化生产，并具有绿色环保的特点。
在本发明实施例的部分实施方式中，在S100中，消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的结构式为：
其中，R为以下之一：氢、C1-C9烷基、芳基、苄基和取代苄基、R2CO或R3OCO；
其中，R2为以下之一：C1-C9烷基、芳基、苄基、取代苄基；
R3为以下之一：C1-C9烷基、芳基、苄基、取代苄基。
优选地，消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物为N-苄基-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷。
在本发明实施例的部分实施方式中，在S100中，盐类混合物为(S)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的盐与(R)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的盐的混合物。
在本发明实施例的部分实施方式中，在S200中，第一溶剂为以下之一或其组合：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、水。
在本发明实施例的部分实施方式中，在S300中，碱性溶液为以下之一或其组合：氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸钠溶液。
在本发明实施例的部分实施方式中，S100具体包括：
S101.将消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物在第二溶剂中溶解，获得第一混合物；
S102.向通过S101获得的第一混合物中加入手性酒石酸，获得第二混合物；
S103.对通过S102获得的第二混合物进行搅拌混合，获得盐类混合物；
其中，消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物和手性酒石酸为0.9当量至1.2当量；第二溶剂为以下之一或其组合：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、水。
优选地，消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物和手性酒石酸为1.0当量至1.1当量。
优选地，消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物和手性酒石酸为1当量。
优选地，在S101中，消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物为N-苄基-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷，第二溶剂为乙醇，手性酒石酸为D-酒石酸。
优选地，在加入D-酒石酸前，将N-苄基-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷和乙醇的混合物加热至80℃至90℃。
优选地，在加入D-酒石酸前，将N-苄基-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷和乙醇的混合物加热至70℃。
优选地，分批次加入D-酒石酸。D-酒石酸加入完毕后，继续回流1至3小时得到澄清溶液。
优选地，分批次加入D-酒石酸。D-酒石酸加入完毕后，继续回流2小时得到澄清溶液。
需要说明的是，为了使得消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物在第二溶剂中溶解，可以在S101中进行加热升温操作。为了使得第二混合物溶解，可以在S103中进行加热升温操作。
在本发明实施例的部分实施方式中，S200具体包括：
S201.将通过S100获得的盐类混合物加热至溶解澄清，获得第一溶液；
S202.对通过S201获得的第一溶液进行降温，以通过重结晶方法使得手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐析出分离；
S203.收集固体形态的手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐，并在真空条件下抽滤，获得手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐；
其中，重结晶的温度条件为-20℃至100℃。
优选地，重结晶的温度条件为-10℃至20℃。
优选地，重结晶的温度条件为0℃。
需要说明的是，S201中，加热温度为使得盐类混合物达到溶解澄清的温度。S202中，对第一溶液进行降温的降温速率可由本领域技术人员进行选择和调整，保证手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐能够析出分离即可。S302中，真空条件下抽滤的方式和操作方法为本领域技术人员的常规操作，在此不再赘述。
优选地，S201中加热温度为80℃至90℃。S202中降温的速度为8℃/h至12℃/h。S202中降温至-10℃至10℃并保持1小时至3小时。
优选地，S201中加热温度为70℃。S202中降温的速度为10℃/h。S202中降温至0℃并保持2小时。
在本发明实施例的部分实施方式中，S300具体包括：
S301.将通过S200获得的手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐在第三溶剂中溶解，并滴加碱性pH值调节剂，使得手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐在碱性溶液中游离，获得手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物；
S302.对通过S301获得的手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物进行萃取和浓缩；
其中，第三溶剂为以下之一或其组合：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、水。
优选地，S301中碱性溶液的pH值为10至12。
优选地，S301中碱性溶液的pH值为11。
需要说明的是，S301中，滴加碱性pH值调节剂的速率可由本领域技术人员进行选择和调整。S302中，萃取和浓缩的方式和操作方法为本领域技术人员的常规操作，在此不再赘述。
实施例1
本实施例提供的制备方法，其反应式如下：
其中，上述产品的具体制备方法为：原料N-苄基-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷(1000g，4.74mol，1.00eq)用5.0L(5.0v/v)乙醇溶解，加热至70℃得到浅黄色澄清溶液。分批次加入D-酒石酸(711g，4.74mol，1.00eq)，继续回流2小时得到澄清溶液。随后反应体系在搅拌情况下以10℃/h速度缓慢降温至0℃并保持2小时，过程中有明显白色固体析出。过滤收集析出的固体为(721g，1.99mol，收率42％)。
实施例2
本实施例提供的制备方法，其反应式如下：
其中，上述产品的具体制备方法为：原料(S)-N-苄基-3，3-二氟-4-羧基吡咯烷·D-酒石酸盐(700g，1.93mol)置于3.50L水中，分批次加入4M氢氧化钠溶液，调节水相pH为11。加入乙酸乙酯萃取(2Lx3)，合并有机相使用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后浓缩。得到(S)-N-苄基-3，3-二氟-4-羧基吡咯烷为淡黄色油状物(388.7g，收率95％，ee值91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.34～7.26(m，5H)，3.63(q，J＝12.8Hz，1H)，3.48(sext，J＝6.8Hz，1H)，3.14-3.05(m，2H)，2.86-2.76(m，1H)，2.35(t，J＝8.0Hz，1H)。MS-ESI:理论值(M)：212.1；实际值：213.1(M+H+)。比旋光度：
实施例3
本实施例提供的制备方法，其反应式如下：
其中，上述产品的具体制备方法为：原料N-苄基-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷(1000g，4.74mol，1.00eq)用5.0L(5.0v/v)异丙醇溶解，加热至90℃得到浅黄色澄清溶液。分批次加入L-酒石酸(711g，4.74mol，1.00eq)，继续回流2小时得到澄清溶液。随后反应体系在搅拌情况下以10℃/h速度缓慢降温至20℃并保持2小时，过程中有明显白色固体析出。过滤收集析出的固体为(651g，1.80mol，收率38％)。
实施例4
本实施例提供的制备方法，其反应式如下：
其中，上述产品的具体制备方法为：原料(R)-N-苄基-3，3-二氟-4-羧基吡咯烷·L-酒石酸盐(600g，1.93mol)置于3.0L水中，分批次加入4M氢氧化钠溶液，调节水相pH为11。加入乙酸乙酯萃取(2Lx3)，合并有机相使用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后浓缩。得到(S)-N-苄基-3，3-二氟-4-羧基吡咯烷为淡黄色油状物(381g，收率93％，ee值90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.34～7.26(m，5H)，3.63(q，J＝12.8Hz，1H)，3.48(sext，J＝6.8Hz，1H)，3.14-3.05(m，2H)，2.86-2.76(m，1H)，2.35(t，J＝8.0Hz，1H)。MS-ESI:理论值(M)：212.1；实际值：213.1(M+H+)。比旋光度：
实施例5
本实施例提供的制备方法，其反应式如下：
其中，上述产品的具体制备方法为：原料N-甲基-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷(200g，1.48mol，1.00eq)用1.0L乙醇溶解，加热至70℃得到浅黄色澄清溶液。分批次加入D-酒石酸(225g，1.50mol)，继续回流2小时得到澄清溶液。随后反应体系在搅拌情况下以10℃/h速度缓慢降温至-10℃并保持2小时，过程中有明显白色固体析出。过滤收集析出的固体为(171.1g，0.60mol，收率40.5％)。
实施例6
本实施例提供的制备方法，其反应式如下：
其中，上述产品的具体制备方法为：原料(S)-N-甲基-3，3-二氟-4-羧基吡咯烷·D-酒石酸盐(150g，0.52mol)置于1.50L水中，分批次加入4M氢氧化钠溶液，调节水相pH为11。加入乙酸乙酯萃取(500mLx3)，合并有机相使用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后浓缩。得到(S)-N-苄基-3，3-二氟-4-羧基吡咯烷为淡黄色油状物(68.7g，收率97％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.34～7.26(m，5H)，3.63(q，J＝12.8Hz，1H)，3.48(sext，J＝6.8Hz，1H)，3.14-3.05(m，2H)，2.86-2.76(m，1H)，2.35(t，J＝8.0Hz，1H)。MS-ESI:理论值(M)：212.1；实际值：213.1(M+H+)。比旋光度：
在本发明中，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述的目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性；术语“多个”则指两个或两个以上，除非另有明确的限定。术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语均应做广义理解，例如，“连接”可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；“相连”可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
在本说明书的描述中，术语“一个实施例”、“一些实施例”、“具体实施例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或实例。而且，描述的具体特征、结构、材料或特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
S100.采用包括消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物和手性酒石酸的原料，制备盐类混合物；
S200.采用第一溶剂，对通过S100获得的所述盐类混合物以重结晶方法进行分离，获得手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐；
S300.在碱性溶液中，对通过S200获得的所述手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐进行游离，获得所述手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物。
2.根据权利要求1所述的手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，
在S100中，所述手性酒石酸为D-酒石酸；在S200中，所述手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐为(S)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的盐；或者，
在S100中，所述手性酒石酸为L-酒石酸；在S200中，所述手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐为(R)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的盐。
3.根据权利要求1所述的手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，
在S100中，所述消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的结构式为：
其中，R为以下之一：氢、C1-C9烷基、芳基、苄基和取代苄基、R2CO或R3OCO；
其中，R2为以下之一：C1-C9烷基、芳基、苄基、取代苄基；
R3为以下之一：C1-C9烷基、芳基、苄基、取代苄基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，
在S100中，所述盐类混合物为(S)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的盐与(R)-3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的盐的混合物。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，
在S200中，所述第一溶剂为以下之一或其组合：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、水。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，
在S300中，所述碱性溶液为以下之一或其组合：氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸钠溶液。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，S100具体包括：
S101.将所述消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物在第二溶剂中溶解，获得第一混合物；
S102.向通过S101获得的所述第一混合物中加入所述手性酒石酸，获得第二混合物；
S103.对通过S102获得的所述第二混合物进行搅拌混合，获得所述盐类混合物；
其中，所述消旋3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物和所述手性酒石酸为0.9当量至1.2当量；所述第二溶剂为以下之一或其组合：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、水。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，S200具体包括：
S201.将通过S100获得的所述盐类混合物加热至溶解澄清，获得第一溶液；
S202.对通过S201获得的所述第一溶液进行降温，以通过重结晶方法使得所述手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐析出分离；
S203.收集固体形态的所述手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐，并在真空条件下抽滤，获得所述手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐；
其中，所述重结晶的温度条件为-20℃至100℃。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，S300具体包括：
S301.将通过S200获得的所述手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐在第三溶剂中溶解，并滴加碱性pH值调节剂，使得所述手性3，3-二氟-4-氨基衍生物的盐在碱性溶液中游离，获得所述手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物；
S302.对通过S301获得的所述手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物进行萃取和浓缩；
其中，所述第三溶剂为以下之一或其组合：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、水。
10.一种手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物，其特征在于，所述手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物采用如权利要求1至9中任一项所述的制备方法获得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110909121.8A CN113429328A (zh) | 2021-08-09 | 2021-08-09 | 手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110909121.8A CN113429328A (zh) | 2021-08-09 | 2021-08-09 | 手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113429328A true CN113429328A (zh) | 2021-09-24 |
Family
ID=77763056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110909121.8A Pending CN113429328A (zh) | 2021-08-09 | 2021-08-09 | 手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113429328A (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02218664A (ja) * | 1989-02-17 | 1990-08-31 | Tokyo Kasei Kogyo Kk | 光学活性な１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造法 |
| JP2005206527A (ja) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | 光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール誘導体の製造方法 |
| CN101239937A (zh) * | 2007-02-07 | 2008-08-13 | 上海雅本化学有限公司 | 一种光学活性r-(-)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备方法 |
| CN101910124A (zh) * | 2007-12-27 | 2010-12-08 | 东丽精密化学株式会社 | 光学活性3-氨基吡咯烷盐、其制造方法以及3-氨基吡咯烷的光学拆分方法 |
| JP2011057619A (ja) * | 2009-09-10 | 2011-03-24 | Tokai Univ | 光学活性アミン化合物の製造方法、並びに、ジアステレオマー塩及びその製造方法 |
| CN102603592A (zh) * | 2012-02-20 | 2012-07-25 | 上海应用技术学院 | (r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(s)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法 |
| CN112624950A (zh) * | 2020-12-10 | 2021-04-09 | 北京蓝博特科技有限公司 | 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 |
-
2021
- 2021-08-09 CN CN202110909121.8A patent/CN113429328A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02218664A (ja) * | 1989-02-17 | 1990-08-31 | Tokyo Kasei Kogyo Kk | 光学活性な１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造法 |
| JP2005206527A (ja) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | 光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール誘導体の製造方法 |
| CN101239937A (zh) * | 2007-02-07 | 2008-08-13 | 上海雅本化学有限公司 | 一种光学活性r-(-)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备方法 |
| CN101910124A (zh) * | 2007-12-27 | 2010-12-08 | 东丽精密化学株式会社 | 光学活性3-氨基吡咯烷盐、其制造方法以及3-氨基吡咯烷的光学拆分方法 |
| JP2011057619A (ja) * | 2009-09-10 | 2011-03-24 | Tokai Univ | 光学活性アミン化合物の製造方法、並びに、ジアステレオマー塩及びその製造方法 |
| CN102603592A (zh) * | 2012-02-20 | 2012-07-25 | 上海应用技术学院 | (r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(s)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法 |
| CN112624950A (zh) * | 2020-12-10 | 2021-04-09 | 北京蓝博特科技有限公司 | 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DANIEL W. WIDLICKA ET AL.: "Enantiospeci fi c Synthesis of (3R,4R) ‑ 1-Benzyl-4-fluoropyrrolidin-3-amine Utilizing a Burgess-Type Transformation", 《ORG. PROCESS RES. DEV.》 * |
| STNEXT: "RN 2468622-35-5; RN 2468622-09-3; RN 2468621-61-4; RN 2468621-38-5; RN 2468621-12-5; RN 2468620-93-9; RN 2381400-91-3; RN 2199214-47-4", 《STNEXT-RN》 * |
| 吴廷照 等: "N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的拆分", 《浙江化工》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7398436B2 (ja) | メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－カルボキシレートの塩およびその製造方法 | |
| CZ302967B6 (cs) | Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminu a zpusob jejich výroby | |
| JP2008545683A (ja) | （置換された）（ｒ）−又は（ｓ）−マンデル酸の動的分割のための方法 | |
| JP2011528671A (ja) | Ｒ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法 | |
| KR102565407B1 (ko) | 극성 비양자성 용매를 이용한 n-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법 | |
| JP2005500322A (ja) | ３−フェニルイソセリンの製法 | |
| CN101228109A (zh) | 立体异构n，n-二烷基氨基-2-烷基-3-苯基烷烃的拆分 | |
| JPH0776209B2 (ja) | 光学活性３―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法 | |
| US10316001B2 (en) | Method for producing (4S)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrohydro pyrimidine-5-carbonitrile | |
| JP5585822B2 (ja) | 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法 | |
| KR101134767B1 (ko) | 키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된 만델산을 분할하는 방법 | |
| CN115667219A (zh) | 一种(s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯二酸盐的制备方法 | |
| EP4289819A2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| CN101812014A (zh) | 一种苯磺酸氨氯地平化合物及其新制法 | |
| CN113429328A (zh) | 手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物及其制备方法 | |
| CN101657437B (zh) | 制备左西替利嗪及其中间体的新方法 | |
| CN102603592B (zh) | (r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(s)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法 | |
| CN106699812A (zh) | 替诺福韦前药的制备和纯化方法 | |
| JP4437012B2 (ja) | ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法 | |
| WO2010068049A2 (en) | Process for preparing (r)-(+)-lansoprazole and intermediate used therein | |
| KR102491445B1 (ko) | 광학분할에 의한 새로운 레보세티리진의 제조방법 | |
| KR101088488B1 (ko) | 광학활성을 갖는 암로디핀의 제조방법 | |
| CN1262548C (zh) | 一种苯并噁嗪单盐酸盐化合物的合成方法 | |
| KR100998067B1 (ko) | 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법 | |
| JPWO2007013697A1 (ja) | 軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩およびそれを用いたα−アミノ酸およびその誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210924 |