KR101134767B1 - 키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된 만델산을 분할하는 방법 - Google Patents

키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된 만델산을 분할하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성에 의해, 라세미 만델산 유도체 혼합물로부터 만델산 유도체를 분할하는 신규한 방법; 분할된 만델산 환형 아미드 염(예를 들어, 하기 화학식 IIa 참조); 상기 만델산 유도체의 다른 특정 금속 및 아민 염과, 예를 들어 약학적 화합물의 대규모 제조에 적합한 중간체로서의 상기 분할된 만델산 유도체의 용도에 관한 것이다.
화학식 IIa
Figure 112009072577528-pct00032
상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택되고; n은 0, 1 또는 2이며; R1은 H 또는 C1-6 알킬이고; X는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이다.

Description

키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된 만델산을 분할하는 방법{A PROCESS FOR RESOLVING, OPTIONALLY SUBSTITUTED, MANDELIC ACIDS BY SALT FORMATION WITH A CHIRAL BASE CYCLIC AMIDE}
본 발명은 키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성에 의해 라세미 만델산 유도체 혼합물로부터 만델산 유도체를 제조 및 분할하는 신규한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 만델산 유도체 환형 아미드 염, 만델산 유도체의 다른 특정 금속 및 아민 염과, 예를 들어 약학적 화합물의 대규모 제조에 적합한 중간체로서의 상기 분할된 만델산 유도체의 용도에 관한 것이다.
만델산 유도체에 대한 분할제로서 다양한 아민이 보고되어 있다. 만델산의 분할에 사용될 수 있는 다수의 키랄 아민들, 예를 들어 α-메틸벤질아민, 2-벤질아미노-1-부탄올, (R)-2-tert-부틸-3-메틸이미다졸리딘-4-온(BMI), (+)-신초닌, 브루신, 퀴닌, 퀴니딘, (-)-에페드린, (-)-2-아미노-1-부탄올, 암페타민 및 아드레날린이 개시되어 있다. 이들 아민뿐 아니라 다른 아민들도 문헌[E.J. Ebbers et al. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 4047-4057] 및 이 문헌에 인용된 문헌에 개시되어 있다.
J. Hoover 등의 문헌[J. Med. Chem. 1974, 17, 34-41]에는 최초 문헌과 관련하여 21 치환된 만델산이 개시되어 있다. 개시된 분할 염기는 (-)-에페드린, 브루신 및 (+)-α-메틸벤질아민이다.
J. Nieuwenhuijzen 등의 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4281-4286]은 니트로-치환 α-메틸벤질아민의 1:1의 오르토:파라 혼합물(10 몰%)의 유무 하에 α-메틸벤질아민에 의해 4-클로로만델산을 분할하는 방법을 기재하고 있다.
JP 2001072644는 N-벤질-α-메틸벤질아민 및 이의 유도체에 의한 2-클로로만델산의 광학 분할 방법을 기재하고 있다. JP 1221345는 아미노산 히드라진에 의한, 페닐-치환된 만델산 유도체의 광학 분할 방법을 기재하고 있다.
그러나, 만델산 유도체를 분할하기 위한 추가적인 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다. 만델산은 약제와 같이 다양한 유용한 분자의 제조에 사용된다. 따라서 본 발명은 또한 예를 들어 약학적 화합물, 예를 들어 WO 02/44145에 개시된 화합물의 대규모 제조에 적합한 중간체로서의 분할된 만델산 유도체의 용도에 관한 것이다.
만델산 유도체(특히, 3-클로로-5-디플루오로메톡시만델산), 예를 들어 α-메틸벤질아민, (S)-1-나프틸에틸아민, (+)-신초닌, (+)-디히드로아비에틸아민, (S)-2-아미노-2-페닐에탄올, (-)-에페드린, L-페닐알라니올 및 α,α-디페닐-D-프롤리놀의 적절한 분할을 위해, 당분야에 공지된 것들을 비롯하여 다수의 염기가 시험되었다. 그러나 이들 중 어느 것도 대규모 제조 목적에 특히 만족할 만한 결과를 제공하지는 못하였다(저수율과 낮은 거울상이성체 과량을 나타냄). 대규모 제조란 물질을 Kg의 양으로 제조하는 것을 포함한다.
본 발명자들은 프롤린 아미드와 같은 키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성에 의하면 라세미 만델산 유도체를 분할할 수 있다는 놀라운 사실을 발견하였다.
또한 본 발명자들은 만델산 유도체(특히, (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산)의 특정 금속염 및 특정 아민염이 바람직한 특성들을 지니고 제조 공정에서 유용하다는 놀라운 사실을 발견하였다(실시예 12 및 특허청구범위 참조).
따라서, 본 발명은 (a) 용매 또는 용매 혼합물 중의 임의로 치환된 라세미 만델산과 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드의 혼합물을 형성하는 단계로서, 사용된 키랄 염기는, 산 대 염기의 몰비 1:0.25～0.75로, (R)-만델산의 분리를 위한 (D), 또는 (S)-만델산의 분리를 위한 (L)이며, 상기 용매 또는 용매 혼합물은 임의로 용매의 5～15%(부피) 범위로 물을 함유할 수 있는 것인 단계; (b) 개개의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산-환형 아미드 염을 분리하는 단계를 포함하는, 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산을, 상기 임의로 치환된 만델산의 라세미 혼합물로부터 분할하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 전술 및 후술하는 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, (R)- 또는 (S)-치환된 만델산을, 상기 치환된 만델산의 라세미 혼합물로부터 분할하는 방법을 제공한다.
상기 "임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산"은 WO 02/44145에 기재된 것과 같으며, 상기 정의 및 개시된 임의 치환된 만델산은 본 명세서에서 참고로 포함한다.
또한, 상기 "치환된 (R)- 또는 (S)-만델산"은 WO 02/44145에 기재된 분자의 만델산 단편일 수 있으며, 상기 정의 및 개시된 치환된 만델산은 본 명세서에서 참고로 포함한다. 또한, 본 명세서에서는 WO 02/44145(예를 들면 실시예 1)에 개시된 치환된 만델산에 관한 상세 사항 및 제조예를 참고로 포함한다.
공정의 일반적 개요는 다음과 같다(여기서, R, R1, X 및 n은 본 명세서에서 정의하는 바와 같다):
Figure 112009072577528-pct00033
상기 식에서, 바람직하게는 R1 및 X는 둘 다 H이다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, "환형 아미드"란 용어는 이의 임의로 치환된 형태를 포함하며, 프롤린 아미드, 아제티딘-2-카르복사미드 및 피페리딘-2-카르복사미드뿐만 아니라 이들의 치환된 형태도 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 치환은 C1-6 알킬에 의해 고리 질소 원자 상에, 또는 C1-6 알킬 또는 할로(예를 들어, 클로로, 플루오로 또는 브로모)에 의해 적절한 고리 탄소 원자 상에 이루어질 수 있다. 비치환 환형 아미드가 바람직하지만, 치환될 경우, 고리 질소 원자 상의 치환 또는 적절한 고리 탄소 원자 상의 단독 치환이 바람직하다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, (D) 또는 (L) 환형 아미드 염이 도시된 경우(예를 들어 화학식 II에서와 같이), 그 환형 아미드는 하기 화학식 I(x)로 표시되는 바와 같이, C1-6 알킬에 의해 질소 고리 상에서, 또는 C1-6 알킬 또는 할로(예컨대, 플루오로, 클로로 또는 브로모)에 의해 적절한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있다.
화학식 IX
Figure 112006046503334-pct00002
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; R1은 H 또는 C1-6 알킬이고; X는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이다.
본 명세서에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 (D) 환형 아미드는 하기 화학식 I(y)로 표시되는 (2R) 입체화학 구조를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 Iy
Figure 112006046503334-pct00003
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; R1은 H 또는 C1-6 알킬이고; X는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이다.
본 명세서에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 (L) 환형 아미드는 하기 화학식 I(z)로 표시되는 (2S) 입체화학 구조를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 Iz
Figure 112006046503334-pct00004
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; R1은 H 또는 C1-6 알킬이고; X는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이다.
본원에 개시된 키랄 염기 환형 아미드의 정의 내의 모든 이성체가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
불확실함을 피하기 위해, 본 명세서에서 'C1-6'은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, "알킬"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄의 알킬기 둘 다를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니나, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실, t-헥실일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, (R)- 또는 (S)-치환된 만델산을, 상기 치환된 만델산의 라세미 혼합물로부터 분할하는 방법을 제공하는데, 이 방법은
(a) 용매 또는 용매 혼합물 중의 하기 화학식 I의 라세미 만델산 유도체와 하기 화학식 I(x)의 키랄 염기 (D)-환형 아미드 또는 (L)-환형 아미드의 혼합물을 형성하는 단계로서, 사용된 키랄 염기는, 산 대 염기의 몰비 1:0.25～0.75로, (R)-만델산의 분리를 위한 (D), 또는 (S)-만델산의 분리를 위한 (L)이며, 상기 용매 또는 용매 혼합물은 임의로 용매의 5～15%(부피)의 범위로 물을 함유할 수 있는 것인 단계; 및
(b) 하기 화학식 IIa의 개개의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산-환형 아미드 염을 분리하는 단계
를 포함한다.
화학식 I
Figure 112006046503334-pct00005
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택됨)
화학식 I(x)
Figure 112006046503334-pct00006
(상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; R1은 H 또는 C1-6 알킬이고; X는 H, 할로 또는 C1-6 알킬임)
화학식 IIa
Figure 112006046503334-pct00007
상기 방법의 단계 (a)에서 라세미 만델산 유도체 및 키랄 염기 환형 아미드의 양은 1:0.25～0.75의 몰비로 첨가되며, 대안으로 1:0.4～0.7의 몰비로 첨가된다. 또 다른 양태에서, 만델산 유도체 대 키랄 염기는 1:0.48～0.52의 몰비로(예를 들어 에틸 아세테이트 용매 중에서) 사용되고, 또 다른 양태에서 몰비는 1:0.50이다. 또한 몰비는 상기 한계치 부근의 실험 편차, 예를 들어 ±0.005를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, "에틸 아세테이트"란 용어는 프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 다른 아세테이트로 치환될 수 있는 에틸 아세테이트를 의미한다. 일반적으로, (1-4C) 아세테이트가 사용될 수 있다.
다른 용매들도 사용될 수 있으며, (S)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.L-프롤린아미드 염의 형성에 적합하다. 이러한 용매로는 아세토니트릴, 아세톤, 2-부타논(MEK, 메틸 에틸 케톤), 4-메틸-2-펜타논(MIBK, 메틸 이소부틸 케톤), tert-부틸 메틸 에테르(TBME), 2-프로판올 및 에탄올을 들 수 있다. 이러한 용매들은 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.D-프롤린아미드 염의 형성에도 적용될 수 있을 것으로 예상된다.
상기에 언급한 용매들은 순수한 용매로서 또는 전술한 용매들 중에서 선택된 다른 용매와의 혼합물로서 사용될 수 있다. 또한, 용매 또는 용매 혼합물은 경우에 따라(적절하게는 5～15%(부피/부피)의 양으로) 물을 함유할 수 있다. 바람직한 용매는 에틸 아세테이트이다.
본 발명의 또 다른 양태는 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산을, 상기 임의로 치환된 만델산의 라세미 혼합물로부터 분할하는 방법을 제공하며, 이 방법은
(a) 에틸 아세테이트/물 중의 임의로 치환된 라세미 만델산과 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드의 혼합물을 형성하는 단계로서, 사용된 염기는, 산 대 염기의 몰비 1:0.48～0.52로, (R)-산 분리를 위한 (D) 및 (S)-산 분리를 위한 (L)이며, 상기 물은 에틸 아세테이트의 5～15%(부피)의 범위로 포함되는 것인 단계; 그 후
(b) 상기 혼합물을 환류 하에 가열 및 교반하는 단계; 그 후
(c) 단계 (b)로부터 얻은 상기 혼합물/현탁액을 냉각시킨 후, 상기 냉각 혼합물/현탁액을 여과하여 개개의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산-환형 아미드 염을 수득하는 단계
를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 라세미 만델산 유도체로부터 (R)- 또는 (S)-만델산 유도체를 분할하는 방법을 제공하며, 이 방법은
(a) 에틸 아세테이트/물 중의 하기 화학식 I의 라세미 만델산 유도체와 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드의 혼합물을 형성하는 단계로서, 사용된 염기는, 산 대 염기의 몰비 1:0.48～0.52로, (R)-산 분리를 위한 (D) 및 (S)-산 분리를 위한 (L)이며, 상기 물은 에틸 아세테이트의 5～15%(부피)의 범위로 물을 함유할 수 있는 것인 단계; 그 후
(b) 상기 혼합물을 환류 하에 가열 및 교반하는 단계; 그 후
(c) 단계 (b)로부터 얻은 상기 혼합물/현탁액을 냉각시킨 후, 상기 냉각 혼합물/현탁액을 여과하여 하기 화학식 II의 개개의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산-환형 아미드 염을 수득하는 단계
를 포함한다.
화학식 I
Figure 112006046503334-pct00008
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택됨)
화학식 II
Figure 112006046503334-pct00009
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택되고; n은 0, 1 또는 2임)
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 키랄 염기 (D)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 라세미 만델산 유도체로부터 (R)-만델산 유도체를 분할하는 방법을 제공하며, 이 방법은
(a) 에틸 아세테이트/물 중의 하기 화학식 I의 라세미 만델산 유도체와 키랄 염기 (D)-환형 아미드의 혼합물을 형성하는 단계로서, 이때 산 대 염기의 몰비는 1:0.48～0.52이며, 상기 물은 에틸 아세테이트의 5～15%(부피)의 범위로 포함되는 것인 단계; 그 후
(b) 상기 혼합물을 환류 하에 가열 및 교반하는 단계; 그 후
(c) 단계 (b)로부터 얻은 상기 혼합물/현탁액을 냉각시킨 후, 상기 냉각 혼합물/현탁액을 여과하여 화학식 III의 만델산-환형 아미드 염을 수득하는 단계
를 포함한다.
화학식 I
Figure 112006046503334-pct00010
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택됨)
화학식 III
Figure 112006046503334-pct00011
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택되고; n은 0, 1 또는 2임)
상기 양태의 한 구체예에서, 본 발명은 화학식 III의 R이 CHF2이고 화학식 III의 n이 1이며 하기 화학식 VI으로 표시되는 것인 방법을 제공한다.
화학식 VI
Figure 112006046503334-pct00012
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 키랄 염기 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 라세미 만델산 유도체로부터 (S)-만델산 유도체를 분할하는 방법을 제공하며, 이 방법은
(a) 에틸 아세테이트/물 중의 하기 화학식 I의 라세미 만델산 유도체와 키랄 염기 (L)-환형 아미드의 혼합물을 형성하는 단계로서, 이때 산 대 염기의 몰비는 1:0.48～0.52이며, 상기 물은 에틸 아세테이트의 5～15%(부피)의 범위로 포함되는 것인 단계; 그 후
(b) 상기 혼합물을 환류 하에 가열 및 교반하는 단계; 그 후
(c) 단계 (b)로부터 얻은 상기 혼합물/현탁액을 냉각시킨 후, 상기 냉각 혼합물/현탁액을 여과하여 하기 화학식 IV의 만델산-환형 아미드 염을 수득하는 단계
를 포함한다.
화학식 I
Figure 112006046503334-pct00013
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택됨)
화학식 IV
Figure 112006046503334-pct00014
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택되고; n은 0, 1 또는 2임)
상기 양태의 한 구체예에서, 본 발명은 화학식 IV의 R이 CHF2이고 화학식 IV의 n이 1이며 하기 화학식 VII로 표시되는 것인 방법을 제공한다.
화학식 VII
Figure 112006046503334-pct00015
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 R이 CHF2인 하기 화학식 V로 표시되는 것인 본 발명의 방법을 제공한다.
화학식 V
Figure 112006046503334-pct00016
전술한 양태와 구체예에서, 사용되는 환형 아미드는 상기 화학식 I(x)에 대해 제시된 바와 같이, 질소 원자 상에서 C1-6 알킬에 의해 또는 적절한 고리 탄소 원자 상에서 C1-6 알킬 또는 할로(예컨대, 플루오로, 클로로 또는 브로모)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
상기 방법의 단계 (a)에서의 라세미 만델산 유도체/환형 아미드 및 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트) 혼합물은 환류 가열한 후에 물을 첨가하여 현탁액을 수득한다. 이 현탁액은 일반적으로 10분 동안 환류 하에 가열한 후에 냉각 과정을 개시한다.
상기 방법의 단계 (a)에서의 라세미 만델산 유도체/환형 아미드 및 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트) 혼합물은 경우에 따라 가열할 수 있다(예를 들어 환류 가열). 물은(용매의 5～15%(부피) 범위로) 첨가하는 것이 바람직하며, 경우에 따라 혼합물을 가열하고, 이어서 물을 첨가하여 현탁액을 수득할 수 있다. 이 현탁액은 일반적으로 10분 동안 환류 하에 가열한 후에 냉각시키고 소정의 만델산-환형 아미드 염을 분리한다.
전술한 방법의 단계 (c)에서의 현탁액은 10～15 시간 동안 20～25℃로 냉각시키고, 그 후 추가로 40～60분 동안 15～19℃로 추가 냉각시킨다. 바람직하게는, 이 현탁액은 13 시간 동안 약 23℃로 냉각시키고, 그 후 추가 45분 동안 18℃로 추가 냉각시킨다.
대안으로, 본 명세서에서 기술한 방법의 단계 (c)에서의 현탁액은 3～4 시간 동안 약 15～19℃로 냉각시킨다. 바람직하게는, 이 현탁액은 3～4 시간 동안 18℃로 냉각시킨다.
본 방법의 단계 (a)에서 선택적으로 첨가되는 물의 양은 에틸 아세테이트의 5～15%(부피)의 범위이다. 이것은 물의 농도가 에틸 아세테이트 중 5～10%인 용액을 생성하며, 예를 들어 3.7 ml의 에틸 아세테이트에 0.3 ml의 물이 첨가되면 7.5%가 된다. 바람직하게는, 물의 첨가량은 에틸 아세테이트의 5～15%(부피)의 범위이다. 물의 첨가량이 에틸 아세테이트의 6～7%(부피)의 범위인 것이 특히 바람직하다.
에틸 아세테이트 및 물 용매 혼합물 중의 라세미 만델산 유도체의 농도는 일반적으로 에틸 아세테이트 및 물 1 ml당 0.5～2.5 mmol의 범위이다. 바람직하게는, 라세미 만델산 유도체는 에틸 아세테이트 및 물 1 ml당 1.0～2.0 mmol의 농도 범위로 첨가된다. 라세미 만델산 유도체가 에틸 아세테이트 및 물 1 ml당 1.0～1.2 mmol의 농도 범위로 첨가되는 것이 특히 바람직하다.
본 명세서에 기술된 방법의 단계 (c)에서 수득된 염을 포함하는 현탁액은 에틸 아세테이트로 추가 세정할 수 있다. 이 염은 HCl과 에틸 아세테이트의 혼합물 중에 용해시킨 후 유기층을 분리하고 이 유기층을 농축 건조시켜 분할된 만델산 유도체를 수득한다. 바람직하게는, HCl과 에틸 아세테이트의 혼합물은 1 M HCl 및 에틸 아세테이트의 1:1(부피) 혼합물이다. 분할된 만델산 유도체는 통상의 키랄 HPLC 기법에 의해 분석할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산 환형 아미드 염을 제공한다.
화학식 II
Figure 112006046503334-pct00017
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택되고; n은 0, 1 또는 2임)
상기 양태의 한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 III으로 표시되는 만델산 환형 아미드 염을 제공한다.
화학식 III
Figure 112006046503334-pct00018
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택되고; n은 0, 1 또는 2임)
바람직하게는, 상기 만델산-환형 아미드 염은 R이 CHF2이고 n이 1이며 하기 화학식 VI으로 표시되는 만델산-환형 아미드 염이다.
화학식 VI
Figure 112006046503334-pct00019
상기 양태 및 구체예에서, 상기 화학식 I(x)로 표시되는 바와 같이, 만델산-환형 아미드 염에 사용되는 환형 아미드는 질소 원자 상에서 C1-6 알킬로, 또는 적절한 고리 탄소 원자 상에서 C1-6 알킬 또는 할로(예컨대, 플루오로, 클로로 또는 브로모)로 임의로 치환된다.
화학식 II, III 및 VI으로 표시되는 상기 만델산 환형 아미드 염은 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서 및 본 명세서에 개시된 임의의 실시예에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있는 생성물을 제공한다.
고품질의(순수한) 분할된 만델산 유도체를 대량으로 제조하기 위한 보다 편리하고 보다 경제적 효율성이 높은 방법에 대한 요구가 있으며, 이때 비용, 제조 시간, 보다 환경 친화적인 용매의 사용 등의 요인들은 상업적 적용에 있어서 중요하게 작용한다. 본 발명은 그러한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 분할된 만델산 유도체의 개선된 제조 방법을 이용하는데, 이 방법에서는 저렴한 원료와 열 안전성 후처리 조건을 이용하여 후속 화학적 처리에 바로 사용할 수 있는 고품질의 분할된 만델산 유도체를 얻는다.
본 발명은 또한 의약품 제조에 있어서의 본 발명에 따른 만델산-환형 아미드 염의 용도; 본 발명에 따른 만델산-환형 아미드 염의 화학적 중간체로서의 용도 및 의약품(예를 들어 심혈관 질환의 치료용) 제조에 있어서의 화학적 중간체로서의 본 발명에 따른 만델산 환형 아미드 염의 용도를 제공한다.
"e.e"란 표현은 거울상이성체 과량( e nantiomeric e xcess)의 약어이며, 혼합물 중의 거울상이성체를 나타내는 몰분율로서 다음과 같이 정의된다.
% e.e. = [R] - [S]/[R] + [S]
상기 식에서, [R] 및 [S]는 (R)-거울상이성체와 (S)-거울상이성체의 농도이다. 반응 시, 키랄 화합물은 종종 거울상이성체의 혼합물로서 얻어진다. 예를 들어, 80%의 (R)-거울상이성체가 형성되고 20%의 (S)-거울상이성체가 형성된다면, e.e.는 80-20/80+20 = 60%이다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에서 보다 상세히 설명한다.
실시예 1～3
본 실시예에서는 표 1에 요약된 부피와 양으로 하기의 방법을 이용하였다.
라세미 만델산 유도체 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산 및 (D)-프롤린 아미드를 에틸 아세테이트 포화 수용액(에틸 아세테이트 중 8.1% 물)에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 가열하고 10분 동안 환류 하에 교반하였다. 묽은 현탁액을 13 시간에 걸쳐 23℃로 냉각시킨 후 40분에 걸쳐 18℃로 냉각시켰다. 이 현탁액을 여과하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 세척하여 염을 수득하였다. 샘플을 1 M HCl 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 농축 건조시키고 키랄 HPLC로 분석하였다(적절한 방법은 실시예 11A 참조). 이 분석은 고순도의 "원하는(correct)" 거울상이성체(표 1 참조), (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산을 나타내었다.
[표 1]
실시예
번호		 mmol
MA1 		mmol
PA		 Eq. PA EtOAc
(ml)		 물/EtOAc
(%)		 mmol MA/
ml 물-EtOAc		 e.e.(%)
1 1.16 0.57 0.49 0.97 8.1 1.20 84.2
2 1.16 0.57 0.49 0.51 8.1 2.27 95.3
3 1.09 0.57 0.49 0.67 8.1 1.63 90.6

MA = 라세미 만델산 유도체, 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.
PA = (D)-프롤린 아미드.
Eq. PA = 라세미 만델산 유도체에 비교한 (D)-프롤린 아미드의 당량.
EtOAc = 포화 수용액으로서의 에틸 아세테이트.
물/EtOAc(%) = 에틸 아세테이트 중의 물의 농도.
mmol MA/ml 물-EtOAc = 에틸 아세테이트 및 물 1 ml당 라세미 만델산 유도체의 농도 범위.
e.e.(%) = 혼합물 중의 거울상이성체를 나타내는 %몰분율로 정의된 거울상이성체 과량.
1) 순도에 대해 보정, 즉 최초 86% 순도의 라세미 만델산 유도체.
실시예 4～9
이들 실시예에서는 하기 표 2에 요약된 부피 및 양으로 하기의 방법을 이용하였다.
라세미 만델산 유도체 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산 및 (D)-프롤린 아미드를 에틸 아세테이트에 첨가하고, 이 혼합물을 환류 가열하였다. 환류 하에 물을 첨가하고 이 혼합물을 10분 동안 환류 하에 더 교반하였다. 묽은 현탁액을 3 시간에 걸쳐(실시예 4～8의 경우; 실시예 9의 경우는 4 시간) 18℃로 냉각시켰다. 이 현탁액 여과하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 세척하여 염을 수득하였다. 이 염을 1 M HCl 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 농축 건조시키고 키랄 HPLC로 분석하였다(적절한 방법은 실시예 11A 참조). 이 분석은 고순도의 "원하는" 거울상이성체(표 2 참조), (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산을 나타내었다.
보다 상세히 예시하기 위해, 하기의 방법을 실시예 6에 이용하였다:
라세미 만델산 유도체 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산(26.18 g, 93.3 mmol, 1 eq, HPLC에 따르면 90% 순도) 및 (D)-프롤린 아미드(4.80 g, 42 mmol, 0.45 eq)를 에틸 아세테이트(54.5 ml)에 첨가하고 이 혼합물을 환류 가열하였다. 환류 하에, 물 5.5 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 환류 하에 더 교반하였다. 묽은 현탁액을 3 시간에 걸쳐 18℃로 냉각시켰다. 이 현탁액을 여과하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 세척하여 8.6 g의 염을 수득하였다. 샘플을 1 M HCl 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 농축 건조시키고 키랄 HPLC로 분석하였다. 이 분석은 "원하는" (R)-거울상이성체를 나타내었다. 모액(mother liquor)으로부터 더 많은 물질이 결정화되었으며, 이것을 여과하고 세척하고 건조시켰다. 이로써 1.6 g의 염을 수득하였다. 유리 (R)-만델산을 HPLC로 분석하였고(적절한 방법은 실시예 11A 참조), 99.0%의 "원하는" 거울상이성체를 포함하였다.
[표 2]
실시예
번호		 mmol
MA1 		mmol
PA		 Eq.
PA		 EtOAc
(ml)		 물
(ml)		 물/
EtOAc(%)		 mmol MA/
ml 물-EtOAc		 e.e.
(%)
4 5.96 2.9 0.49 3.7 0.30 7.5 1.61 99.2
5 10.45 5.1 0.49 6.4 0.52 7.5 1.51 98.9
6 93.30 42.0 0.45 54.5 5.50 9.2 1.40 98.7
7 155.31 77.7 0.50 91.5 10.20 10.0 1.53 99.0
8 76800 38400 0.50 66800 4600 6.4 1.08 98.2
92 42240 21120 0.50 33000 2500 7.0 1.19 99.6

MA = 라세미 만델산 유도체 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.
PA = (D)-프롤린 아미드.
Eq. PA = 라세미 만델산 유도체에 비교한 프롤린 아미드의 당량.
EtOAc = 에틸 아세테이트(ml).
물/EtOAc(%) = 에틸 아세테이트 중의 물의 농도.
mmol MA/ ml 물-EtOAc = 에틸 아세테이트 및 물 1 ml당 라세미 만델산 유도체의 농도 범위.
e.e.(%) = 혼합물 중의 거울상이성체를 나타내는 %몰분율로 정의된 거울상이성체 과량.
1) 순도에 대해 보정, 즉 최초 85-90% 순도의 라세미 만델산 유도체.
2) 이 현탁액은 4 시간에 걸쳐 18℃로 냉각시켰다.
실시예 10
라세미 만델산 유도체 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산(0.2 g, 0.79 mmol) 및 (L)-프롤린 아미드(0.05 g, 0.48 mmol, 0.6 eq)를 1 ml의 디옥산에 첨가하고, 이 혼합물을 90℃로 가열하였다. 가열하는 동안에 농후한 현탁액이 형성되었다. 이 현탁액을 여과하고, 1 M HCl 및 에틸 아세테이트를 이용한 추출 후처리에 의해 (S)-만델산을 유리시켰다. ee: 92%의 거울상이성체 0.05 g이 얻어졌다.
실시예 11 : 라세미화 방법
목적하는 ("원하는") 만델산/프롤린아미드(MAPA) 염이 여과에 의해 분리되면, 과량의 다른 ("원치않는(wrong)") 만델산 거울상이성체(및 "원하는" 만델산의 비침전 프롤린아미드 염 약간)를 함유하는 모액을 라세미화할 수 있다 - 하기의 라세미화 반응식 참조. 생성된 라세미체는 원하는 거울상이성체를 더 많이 분리하기 위해 본 발명의 방법에 재사용할 수 있다. 이 라세미화/리사이클링 과정은 더 높은 수율의 원하는 거울상이성체를 얻기 위해 여러 차례 반복할 수 있으며, 예를 들어 2 사이클 반복하면 "원하는" 만델산을 최대 70%의 총 수율로 얻을 수 있고, 3 사이클을 반복하면 최대 80% 수율로 얻을 수 있다.
Figure 112009072577528-pct00034
실시예 11A: 모액의 라세미화
"원치않는" 만델산 거울상이성체를 과량(3.35 kg, 3.53 L는 0.462 kg의 만델산, 1.83 mol에 해당함) 함유하는, 분할 공정으로부터 (예를 들어 상기 실시예 1～9 중 어느 하나로부터) 수득한, 에틸 아세테이트 중의 모액을 50～55℃에서 감압 하에 2.78 L의 부피로 농축시켰다. 이 용액을 10% 염산 수용액(0.62 kg, 1.69 mol, 0.92 eq)으로 15～25℃에서 추출하여 D-프롤린아미드를 제거하였다. 이 유기 용액을 탈이온수(0.58 kg)로 세척하였고, 그 후 수성상 아래에 유기상이 위치하는 상 전이가 발생하였다. 염화나트륨(0.030 kg)을 첨가하여 상을 다시 역위시키고 그 상들을 분리하였다. 유기상을 8.7% NaHCO3 수용액(0.71 kg, 0.74 mol, 0.40 eq)으로 세척하였다. 50～60℃에서 감압 하에 가능한 한 많이 유기상을 농축시켰다. 남아있는 잔류물(0.483 kg)은 HPLC에 의해 측정 시 화학 순도가 76.5%였고, 키랄 HPLC에 의해 측정 시 S-거울상이성체에 대한 광학 순도가 81%였다. 잔류물을 메탄올(1.33 kg, 1.67 L)에 용해시키고, 25～40℃에서 30% 수산화칼륨 수용액(0.84 kg, 4.46 mol, 2.43 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 68～75℃로 가열하고 키랄 HPLC에 따라 완전한 라세미화가 이루어질 때까지 약 3.5 시간 동안 교반하였다. 40～50℃에서 감압 하에 메탄올을 증류시켰다. 상기 수용액에 디클로로메탄(1.35 kg, 1.02 L) 및 물(0.20 kg)을 첨가하고, 이 혼합물을 0～5℃로 냉각시켰다. T = 0～20℃(발열 반응, pH = 1)에서 교반된 2-상 혼합물에 20분 이내에 20% 염산 수용액(1.17 kg, 1.10 L, 6.41 mol, 3.50 eq)을 첨가하였다. 침전된 유상 생성물이 디클로로메탄 중에 완전히 용해될 때까지 20～25℃에서 약 10분에 걸쳐 상기 혼합물을 교반하였다. 상들을 분리하고 수용액을 디클로로메탄(0.53 kg, 0.40 L)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물(0.48 kg)로 세척하고 감압 하에 40～50℃에서 농축시켰다. 이렇게 하여 HPLC로 측정 시 순도가 97.1 면적%인 0.443 kg의 유상 생성물을 수득하였다.
HPLC에 의한 MAPA 염의 순도 측정을 위해 이용된 HPLC 조건은 다음과 같았다:
컬럼: 시메트리 쉴드(Symmetry Shield) RP8, 2.1 x 50 mm, 3.5 ㎛, 물
유량: 0.5 mL/분
검출: UV, 220 nm
주입 용량: 15 ㎕
컬럼 온도: 20℃
"러닝 타임": 35분; 포스트 타임: 5분
이동상: A: 50 mL의 아세토니트릴 + 200 mL의 인산이수소암모늄 완충액 + 750 mL의 순수한 물
B: 800 mL의 아세토니트릴(HPLC-등급) + 200 mL 인산이수소암 모늄 완충액
구배:
시간(분) % 상 A % 상 B
0 90 10
5 90 10
30 10 90
35 2 98
HPLC에 의한 MAPA 염의 광학 순도 측정을 위해 이용된 HPLC 조건은 다음과 같았다:
컬럼: Chiralpak AD, 250 x 4.6 mm, DAICEL
유량: 1.0 mL/분
검출: UV, 215 nm
주입 용량: 10 ㎕
컬럼 온도: 20℃
"러닝 타임": 30분
이동상: n-헥산/2-프로판올/트리플루오로아세트산 = 900 mL/100 mL/1 mL
생성된 라세미체는 원하는 거울상이성체를 더 다량 분리하기 위해, 예를 들어 하기 실시예에 따라, 본 발명의 방법에 재사용할 수 있다.
실시예 11B: 라세미화 후에 수득된 만델산의 분할
에틸 아세테이트 중의 라세미 만델산(1차 라세미화 후에 수득된 것)의 용액(29.9%(w/w) 용액 1.433 kg, 라세미 만델산 0.429 kg, 1.698 mol, 1.00 eq)을 여과하고, 72～75℃에서 에틸 아세테이트(0.407 kg, 0.452 L) 및 물(0.153 kg) 중의 D-프롤린아미드(0.095 kg, 0.853 mol, 0.49 eq)의 교반 용액에 30분 이내에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 투명한 용액이 얻어졌다. 이 혼합물을 45분 이내에 58℃로 냉각시켰다. 결정화가 관찰되지 않았다. 이 혼합물을 2.5 시간 이내에 0～2℃로 더 냉각시켰다. 염은 약 55℃에서 침전되기 시작하였다. 이 혼합물을 0～2℃에서 1 시간 더 교반한 후, 고체를 여과하고, 사전 냉각시킨(0～5℃), 에틸 아세테이트/물 = 9:1(w/w, 2 x 0.20 kg)의 혼합물로 2회 세척하였다. 습윤 회백색 분말(0.264 kg)이 순도 99.3% 및 광학 순도 97.6%로 얻어졌다.
필요하다면, 생성물을 에틸 아세테이트/물로 슬러리화하고 여과하여 광학 순도를 더 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 광학 순도는 하기의 재처리 과정에 의해 더 향상시킬 수 있다.
실시예 11C : 재처리 과정
습윤 만델산 D-프롤린아미드 염(0.264 kg)을 에틸 아세테이트(1.00 kg, 1.11 L) 및 물(0.10 kg)의 혼합물에 현탁시켰다. 이 현탁액을 73～75℃로 가열하고 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 현탁액을 2 시간 이내에 3～5℃로 냉각시킨 후, 그 온도에서 1 시간 더 교반하였다. 고체를 여과하고 사전 냉각시킨(0～5℃), 에틸 아세테이트/물 = 9:1(w/w, 2 x 0.38 kg)의 혼합물로 2회 세척하였다. 만델산.D-프롤린아미드 염이 일정한 중량을 가질 때까지 백색 고체를 감압 하(10 mbar)에 35～40℃에서 건조시켰다. 이로써 0.225 kg의 생성물(D-프롤린아미드를 기준으로 73.9%)을 얻었으며, 이것은 화학 순도가 > 99%, 광학 순도가 > 99%였다.
상기 라세미화-분할 절차는, 예를 들어 2회 반복할 수 있다. 또한, D- 또는 L-프롤린아미드를 통상의 추출 기법을 이용하여 리사이클링할 수 있다.
실시예 12: 다양한 염
만델산 거울상이성체가 분리되면, 원하는 거울상이성체를 후속 처리에 적합한 다양한 염으로서 분리할 수 있다. 어떤 만델산 거울상이성체가 요구되는지에 따라, 프롤린아미드 염, 또는 프롤린아미드 염을 여과한 후 남아있는 모액으로부터 그러한 다양한 염을 분리할 수 있다.
따라서, 예를 들어 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.D-프롤린아미드 염을 분리하고 그 후 이것을 후속 처리에 사용하기 위한 다양한 염으로 전환시킬 수 있다. 그 후 모액은, 예를 들어 전술한 바와 같이, 리사이클링을 위해 라세미화할 수 있다.
대안으로, (S)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.L-프롤린아미드 염을 분리하고 그 후 모액으로부터 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 다양한 염을 분리할 수 있다. 그 후 (S)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.L-프롤린아미드 염은 라세미화 및 리사이클링에 사용할 수 있다.
(R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산((2R)-[3-클로로-5-(디플루오로메톡시)-페닐](히드록시)아세트산)은 유용한 중간체이나, 그 유리 산 화합물은 융점이 낮고(52℃) 결정화되기가 어렵다. 또한, (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산은 비치환 만델산에 비해 가용성이 매우 크다. 전술한 바와 같이, 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산은, 예를 들어 α,α-디페닐-D-프롤리놀과 염을 형성할 수 있지만, 그러한 염은 대규모 제조에는 만족스럽지 않다(수율이 낮고 거울상이성체 과량이 낮음).
상기 실시예는, 예를 들어, D-프롤린아미드에 의한 분할에 의해 라세미 혼합물로부터 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산을 분리하는 것에 관해 기술한다. 상기 환형 아미드 분할 염은 고가이기 때문에, 보다 저가의 염이 보다 효율적인 대규모 제조를 가능하게 할 수 있어 유익하다.
이에 본 발명자들은 본 발명의 추가 특징으로서 본 발명의 치환된 만델산(화학식 I)의 신규한 염을 제공한다. 이러한 염의 발견은 본 발명의 만델산을 고체로서 효율적이고 저비용으로 분리할 수 있게 하여, 경제적인 거울상이성체 선택적 공정의 기회를 제공하고, 예를 들어 D-프롤린아미드에 의한 분할을 이용하는 공정을 개선시킨다.
(R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산에 대한 거울상이성체 선택적 경로 역시 유익하며, 이 경우, 효율적이고 저렴한 만델산 염이 유익하다. 염은 결정질이어서, 형성 시 거울상이성체 순도를 증가시키고 후속 (커플링) 반응에 바로 사용될 수 있는 것이 바람직하다.
하기 실시예는 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 특정 금속 염(칼슘, 아연 및 마그네슘 염)의 제조 방법에 관해 기술한다. 또한, (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 특정 아민염(즉, 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 트리에탄올아민, 피페라진, 1,4-디메틸피페라진, 2,4,6-트리메틸피리딘 및 4-히드록시-1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘과 함께 형성된 염)에 관해 기술한다.
실시예 12A: (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 Ca, Zn 및 Mg 염
Figure 112006046503334-pct00021
칼슘염
물(2.5 ml) 중의 0.449 g(1.778 mmol)의 (R)-만델산[HCl(aq)을 사용하여 (R)-MA-(D)-PA 염으로부터 제조하고 물로 세척함]의 현탁액에, 물 이동 세척(0.15 ml)을 하면서 물 중의 25% w/w 암모니아 용액(0.133 g, 1.956 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액에 물 이동 세척(0.1 ml)을 하면서 물 0.7 ml 중의 염화칼슘 0.118 g 용액(1.067 mmol. 0.6 eq)을 첨가하였다. 즉시 고체가 형성되었다. 상온에서 1 시간 후, 혼합물을 얼음조로 냉각시키고 0℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 그 후, 이 현탁액을 여과하고 고형물을 빙수(2 x 0.9 ml)로 2회 세척하였다. 이 화합물을 진공 하 40℃에서 건조시켜 결정질 칼슘염 0.37 g(0.681 mmol, 76.6%)(후술하는 바와 같은 XRPD로 확인)을 수득하였다.
이 절차는 염화칼슘 대신에 아세트산칼슘을 사용하여 수행할 수도 있다.
마그네슘 및 아연 염
결정질 마그네슘 및 아연 염(후술하는 바와 같은 XRPD로 확인)은 칼슘염에대하여 기술한 방법과 유사한 방법을 이용하여 수득하였다. (R)-만델산.Mg 염은 16% 수율(MP = 186℃)로, (R)-만델산.Zn 염은 78% 수율로 수득하였다.
추가 실험에서, 물 중의 라세미 만델산의 현탁액에 수산화마그네슘 0.6 당량을 첨가하여, 전술한 방법과 유사한 방법을 이용하여 라세미 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 Mg 염을 수득하였다(수율 75%). 이 염은 결정질 고체(XRPD로 확인)로서 얻어졌으며 융점은 113℃였다.
실시예 12B: (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 아민염
실시예 12B-1: 트리에탄올아민염
Figure 112006046503334-pct00022
상온에서 에틸 아세테이트 중의 (R)-만델산(0.359 g, 1.422 mmol; HCl(aq)을 사용하여 (R)-MA-(D)-PA 염으로부터 제조하고 물로 세척함)의 0.356 M 용액에 트리에탄올아민(211.8 ㎕, 1.564 mmol)을 첨가하였다. 이 첨가에는 약한 발열이 수반되 었다. 이 용액을 66℃로 가열하고 용액이 혼탁해지기 시작할 때까지 이소옥탄을 첨가하였다. 이 용액을 밤새 상온으로 서서히 냉각시켰다. 그 후 이 용액을 0℃로 냉각시켰으며, 0℃에서 1½ 시간 교반하자 염이 침전되었다. 이 현탁액을 냉장고에 밤새 보관하고, 여과하고, 1.46:1의 EtOAc/이소옥탄(2×1.23 ml)으로 세척한 후, 40℃에서 진공 건조시켜 0.500 g(1.244 mmol, 88%)의 결정질 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.트리에탄올아민 염[융점(MP) = 68℃]을 수득하였다.
(R)-만델산의 트리에탄올아민 염의 결정도는 DSC(흡열 개시 = 68℃) 및 XRPD로 확인하였다. 하기의 XRPD d-값 및 강도가 얻어졌다:
Figure 112006046503334-pct00023
재현성 있는 주요 피크는 하기의 정의를 이용하여 표로 만들었다.
vs (매우 강함): 상대 강도 50% 초과
s (강함): 상대 강도 28～50%
m (중간): 상대 강도 9～28%
w (약함): 상대 강도 4～9%
vw (매우 약함): 상대 강도 4% 미만
상대 강도는 가변 슬릿을 이용하여 측정된 회절 분석도로부터 도출하였다.
표준 방법, 예를 들어 Giacovazzo, C. 등(1995)의 문헌[Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press], Jenkins, R. 및 Snyder, R.L.(1996)의 문헌[Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York], Bunn, C.W.(1948)의 문헌[Chemical Crystallography, Clarendon Press, London], 또는 Klug, H.P. & Alexander, L.E.(1974)의 문헌[X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기재된 방법에 따라 제조된 샘플에 대하여 X-선 분말 회절 분석(XRPD)을 수행하였다. X-선 분석은 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계를 이용하여 수행하였다. 샘플은 내부 표준을 사용하거나 사용하지 않고 분석하였다. 측정된 피크 값을 조정하고 그 후 d-값으로 환산하였다.
표준 방법, 예를 들어 Hohne, G.W.H. 등(1996)의 문헌[Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin]에 기재된 방법에 따라, 퍼킨엘머 DSC7 장치를 사용하여 시차 주사 열량분석(DSC)을 수행하였다. DSC 개시 온도는 ±5℃C(예, ±2℃) 범위에서 변화될 수 있으며, XRPD 간격 값은 마지막 소수점 자리에서 ±2의 범위로 변화될 수 있다.
실시예 12B-2: 다른 아민염
4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(MP = 153℃), 피페라진(MP = 135℃), 1,4-디메틸피페라진(MP = 93℃), 2,4,6-트리메틸피리딘(MP = 66℃) 및 4-히드록시-1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘(MP = 145℃)과의 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡 시 만델산의 결정질 고체염을 실시예 12B-1과 유사한 방법으로 수득하였다.
(R)-만델산의 상기 아민염의 결정도는 본 명세서에 기재된 XRPD로 확인하였다.
상기 아민염은 단독의 (R)- 또는 (S)-거울상이성체와, 또는 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 라세미체와 함께 형성할 수 있다. 예를 들어, 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 라세미체의 고체염은 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 트리에탄올아민(결정질, MP = 53℃), 2,4,6-트리메틸피리딘(결정질, MP = 72℃) 및 4-히드록시-1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘(결정질, MP = 120℃)를 사용하여 전술한 방법과 유사한 방법에 의해 수득하였다.
3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 라세미체의 디시클로헥실아민염은 전술한 방법와 유사한 방법에 의해 수득하였다(단, 단독 MA 거울상이성체의 디시클로헥실아민염은 수득되지 않았다).
실시예 12C: 응집된 트리에탄올아민염의 거울상이성체 선택성
3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산의 트리에탄올아민염은 결정질 응집체로서 존재하기 때문에 특히 흥미롭다. 이로 인하여, 거울상이성체 선택적 공정으로부터의 생성물로서 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 거울상이성체 과량을 개선시키는 것이 가능하다.
응집체와 라세미 화합물 간에는 뚜렷한 차이가 있다. 두 종류의 거울상이성체의 50:50 혼합물을 조사해 보면, 응집체는 두 종류의 거울상이성체의 결정체를 동량으로 함유하는 혼합물로 구성된다. 전체적으로 보면 응집체는 광학적으로 중성 이나, 개개의 결정체는 R 거울상이성체 또는 S 거울상이성체만을 함유한다. 이것은 개개의 결정체가 양 거울상이성체를 동량으로 함유하고 라세미 결정체가 R 및 S 분자의 완벽하게 정렬된 배열을 형성하고 있는 라세미 화합물과는 대조적이다. 라세미 화합물과 응집체는 그 융점 다이아그램(상 다이아그램)의 결정에 의해 또는 X-선 회절 또는 고체 상태 IR 분광분석을 이용하여 구별할 수 있다; 순수한 거울상이성체의 데이터는 응집체의 데이터와 동일하나, 라세미 화합물의 데이터와는 상이하다.
3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산의 트리에탄올아민염이 응집체로 존재함으로 인하여, 직접 결정화에 의해 만델산의 거울상이성체 농축 혼합물로부터 (R)-만델산의 트리에탄올아민염을 분리하는 것이 가능하다. 최대 이론 수율은 "100-100 x (샘플 중에 존재하는 원치않는 거울상이성체의 양 + 원하는 거울상이성체의 양) / 총 고체량"에 의해 계산할 수 있다. 예를 들어, 95% w/w의 원하는 거울상이성체에서 출발하면, 최대 수율은 90%이고, 90% w/w의 원하는 거울상이성체에서 출발하면, 최대 수율은 80%이며, 이와 같은 식이다. e.e.가 90%인 (R)-3-클로로-5-디플루오로메톡시만델산은, 예를 들어, 거울상이성체 선택적 공정의 생성물이 될 수 있다.
실시예 12C-1
상온에서 에틸 아세테이트 중의 (R)-만델산(0.607 g, 2.405 mmol; HCl(aq)을 사용하여 (R)-MA-(D)-PA 염으로부터 제조하고 물로 세척함)의 0.351 M 용액에 라세미 3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산(51.25 mg, 0.203 mmol)을 첨가하였다. 용 액 중의 (R)-만델산의 거울상이성체 과량은 키랄 HPLC 분석(상기 실시예 11에서와 같이 수행)에 의하면 92.4%인 것으로 측정되었다. 23℃에서 상기 용액에 트리에탄올아민(0.417 g, 2.739 mmol)을 첨가하였다. 첨가하자 온도가 25℃로 상승하였다. 이 용액을 70℃로 가열하였다. 70℃에서, 이소옥탄(1.5 ml)을 첨가하고, 이 용액에 (R)-3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산의 트리에탄올아민염(99.8% ee; 실시예 12B 참조) 입상체 몇 개를 접종하였다. 이 용액을 65℃로 냉각시켰고, 결정화가 시작되지 않아 접종을 반복하였다. 이 용액을 3 시간에 걸쳐 26℃로 냉각시켰으나, 여전히 염의 침전이 발생하지 않았으며, 용액을 다시 70℃로 가열하고 접종한 후 냉각시켰다. 결국, 추가 접종 후에 58℃에서 결정화가 시작되었다. 이 현탁액을 상온으로 냉각시켜서 밤새 정치시켰다. 다음날 아침 샘플을 여과하였으며, 그 광학 순도는 키랄 HPLC 분석에 의하면 98.1% ee인 것으로 측정되었다(실시예 11 참조). 현탁액 전체를 냉각시키고 1℃에서 2 ¼ 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 염을 분리하고 2.5:1의 EtOAc/이소옥탄(2×2.07 ml)으로 세척하고, 40℃에서 밤새 진공 건조시켜 (R)-3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산의 트리에탄올아민염을 백색 분말(0.897 g, 88.8%)로서 얻었다. 이 염의 광학 순도는 키랄 HPLC 분석에 의하면 99.5% ee인 것으로 측정되었다(실시예 11 참조).
실시예 12C-2
상온에서 에틸 아세테이트 중의 (R)-만델산(3.500 g, 13.856 mmol; HCl(aq)을 사용하여 (R)-MA-(D)-PA 염으로부터 제조하고 물로 세척함)의 0.351 M 용액에 라세미 3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산(371.29 mg, 1.470 mmol)을 첨가하였 다. 용액 중의 (R)-만델산의 거울상이성체 과량은 키랄 HPLC 분석(실시예 11 참조)에 의하면 91.1%인 것으로 측정되었다. 23℃에서 상기 용액에 트리에탄올아민(2.566 g, 16.856 mmol)을 첨가하였다. 첨가하자 온도가 29℃로 상승하였다. 이 용액을 70℃로 가열하였다. 70℃에서, 이소옥탄(8.6 ml)을 첨가하고, 이 용액에 (R)-3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산의 트리에탄올아민염(99.8% ee; 실시예 12B 참조) 입상체 몇 개를 접종하였다. 이 용액을 65℃로 냉각시켰고, 결정화가 시작되지 않아 접종을 반복하였다. 이 용액을 단계적으로 냉각시키고 4회 더 접종하였다. 결국 약 40℃에서 결정화가 발생하였다. 이 현탁액을 실온으로 냉각시켜서 밤새 교반하였다. 다음날 아침 샘플을 여과하였으며, 그 광학 순도는 키랄 HPLC 분석에 의하면 97.0% ee인 것으로 측정되었다(실시예 11 참조). 현탁액 전체를 냉각시키고 1℃에서 2 ¾ 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 염을 분리하고 4:1의 EtOAc/이소옥탄(2×7.5 ml)으로 세척하고, 40℃에서 밤새 진공 건조시켜 (R)-3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산의 트리에탄올아민염을 백색 분말(5.451 g, 92.0%)로서 얻었다. 이 염의 광학 순도는 키랄 HPLC 분석에 의하면 98.7% ee인 것으로 측정되었다(실시예 11 참조).
본원에 기재된 임의의 염은 다형체, 용매화물 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있으며, 그러한 형태들 역시 본 발명의 범위에 포함된다는 점에 주목하여야 한다. 또한 본 발명은 본원에 기재된 만델산 유도체의 임의의 호변이성체도 포함한다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 VI으로 표시되는 (R)/(D) 만델산 염:
    화학식 VI
    Figure 112011071300142-pct00029
    .
  2. 제1항에 있어서, 만델산이 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산((2R)-[3-클로로-5-(디플루오로메톡시)페닐](히드록시)아세트산)인 염.
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