JP2001002641A - 光学活性３−アミノピロリジン−２−オン誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性３−アミノピロリジン−２−オン誘導体の製造法Info
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- JP2001002641A JP2001002641A JP11177629A JP17762999A JP2001002641A JP 2001002641 A JP2001002641 A JP 2001002641A JP 11177629 A JP11177629 A JP 11177629A JP 17762999 A JP17762999 A JP 17762999A JP 2001002641 A JP2001002641 A JP 2001002641A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Abstract
(57)【要約】
【課題】 収率が高く工程が簡単である工業的に有利な
光学活性３−アミノピロリジン−２−オン誘導体の製造
方法を提供する。 【解決手段】 光学活性３−アミノピロリジン−２−オ
ン誘導体の製造法において、３−アミノピロリジン−２
−オン誘導体の光学活性化をＣ１〜Ｃ６のアルコールを
含む溶媒中、光学分割剤及び芳香族アルデヒド触媒の存
在下に行うことを特徴とする製造法。
光学活性３−アミノピロリジン−２−オン誘導体の製造
方法を提供する。 【解決手段】 光学活性３−アミノピロリジン−２−オ
ン誘導体の製造法において、３−アミノピロリジン−２
−オン誘導体の光学活性化をＣ１〜Ｃ６のアルコールを
含む溶媒中、光学分割剤及び芳香族アルデヒド触媒の存
在下に行うことを特徴とする製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式（１ａ）又
は（１ｂ）で表される光学活性３−アミノピロリジン−
２−オン誘導体の新規な製造法に関する。この製造法は
例えば特開平８−５０８７３２号に記載の医薬活性化合
物の調製に有用である。
は（１ｂ）で表される光学活性３−アミノピロリジン−
２−オン誘導体の新規な製造法に関する。この製造法は
例えば特開平８−５０８７３２号に記載の医薬活性化合
物の調製に有用である。
【０００２】
【従来の技術】従来、本発明に関連する３−アミノピロ
リジン−２−オン誘導体は米国特許第５６５９０６３号
明細書に記載されているＮ−BOC−Ｌ−メチオニンから
誘導する方法、および特開平８−５０８７３２号に記載
のラセミ体を分割する方法により得られることが知られ
ている。しかし、前者の場合は収率が低い工程があり、
しかも保護基を用いるために工程が多段階になる。一
方、後者の場合は光学分割工程での収率が理論的に５０
％を越えることはなく、そのため望まない光学異性体を
ラセミ化した上で再度光学分割を繰り返さなければなら
ない。以上のように、これらの従来確立されている方法
を採用して３−アミノピロリジン−２−オン誘導体の工
業的生産を行った場合、いずれの方法も収率や工程の点
において問題がある。
リジン−２−オン誘導体は米国特許第５６５９０６３号
明細書に記載されているＮ−BOC−Ｌ−メチオニンから
誘導する方法、および特開平８−５０８７３２号に記載
のラセミ体を分割する方法により得られることが知られ
ている。しかし、前者の場合は収率が低い工程があり、
しかも保護基を用いるために工程が多段階になる。一
方、後者の場合は光学分割工程での収率が理論的に５０
％を越えることはなく、そのため望まない光学異性体を
ラセミ化した上で再度光学分割を繰り返さなければなら
ない。以上のように、これらの従来確立されている方法
を採用して３−アミノピロリジン−２−オン誘導体の工
業的生産を行った場合、いずれの方法も収率や工程の点
において問題がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、かかる従来
技術の問題を解消するために創案されたものであり、そ
の目的は収率が高く工程が簡単である工業的に有利な光
学活性３−アミノピロリジン−２−オン誘導体の製造法
を提供することにある。
技術の問題を解消するために創案されたものであり、そ
の目的は収率が高く工程が簡単である工業的に有利な光
学活性３−アミノピロリジン−２−オン誘導体の製造法
を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、かかる目的を
達成するために工業的に有利な光学活性３−アミノピロ
リジン−２−オン誘導体の製造法を開発すべく鋭意検討
を重ねた結果、下記一般式（２）
達成するために工業的に有利な光学活性３−アミノピロ
リジン−２−オン誘導体の製造法を開発すべく鋭意検討
を重ねた結果、下記一般式（２）
【化４】 で表される３−アミノピロリジン−２−オン誘導体（式
中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル
基、Ｃ１〜Ｃ７のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ７のポリフル
オロアルキル基、シアノ基、ハロゲン基を表す）の光学
分割において、光学分割剤、好ましくはアミド基、ヒド
ロキシル基、又はカルボキシル基のいずれかを含有する
多官能性分割剤、例えば下記式（３）
中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル
基、Ｃ１〜Ｃ７のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ７のポリフル
オロアルキル基、シアノ基、ハロゲン基を表す）の光学
分割において、光学分割剤、好ましくはアミド基、ヒド
ロキシル基、又はカルボキシル基のいずれかを含有する
多官能性分割剤、例えば下記式（３）
【化５】 で表されるＲ−（＋）−マンデル酸を作用させてジアス
テレオマー塩を晶出させる際に、アルデヒド触媒、例え
ば下記式（４）
テレオマー塩を晶出させる際に、アルデヒド触媒、例え
ば下記式（４）
【化６】 で表される芳香族アルデヒド（式中、Ｒ４はフッ素、塩
素等のハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、水酸基の
単独又は複数の任意の組合せを表す）を共存させること
により、望ましくない光学異性体のラセミ化を系内で進
行させ、最終的には一段階で必要とする光学異性体のみ
に変換することができ、しかも従来のジアステレオマー
法を用いた光学分割法では理論的に限界となる収率５０
％を越えて最大収率１００％を達成して光学活性３−ア
ミノピロリジン−２−オン誘導体を工業的に有利に製造
できることを見出し、本発明を完成させた。
素等のハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、水酸基の
単独又は複数の任意の組合せを表す）を共存させること
により、望ましくない光学異性体のラセミ化を系内で進
行させ、最終的には一段階で必要とする光学異性体のみ
に変換することができ、しかも従来のジアステレオマー
法を用いた光学分割法では理論的に限界となる収率５０
％を越えて最大収率１００％を達成して光学活性３−ア
ミノピロリジン−２−オン誘導体を工業的に有利に製造
できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００５】即ち、本発明は一般式（２）で表される３
（Ｒ，Ｓ）−アミノピロリジン−２−オン類において、
光学分割剤、好ましくはアミド基、ヒドロキシル基、又
はカルボキシル基のいずれかを含有する多官能性分割
剤、例えばＲ−（＋）−マンデル酸を作用させることに
より、Ｓ体のみが選択的にＲ−（＋）−マンデル酸とジ
アステレオマー塩を形成し、晶出するが、望ましくない
光学活性を持つＲ体も異性化平衡を経由することにより
最終的にはすべてＳ体に変換され、Ｒ−（＋）−マンデ
ル酸とジアステレオマー塩を形成し、目的とする３
（Ｓ）−アミノピロリジン−２−オンのＲ−（＋）−マ
ンデル酸塩が生成することを特徴とする光学活性３−ア
ミノピロリジン−２−オン誘導体の製造法に関するもの
である。
（Ｒ，Ｓ）−アミノピロリジン−２−オン類において、
光学分割剤、好ましくはアミド基、ヒドロキシル基、又
はカルボキシル基のいずれかを含有する多官能性分割
剤、例えばＲ−（＋）−マンデル酸を作用させることに
より、Ｓ体のみが選択的にＲ−（＋）−マンデル酸とジ
アステレオマー塩を形成し、晶出するが、望ましくない
光学活性を持つＲ体も異性化平衡を経由することにより
最終的にはすべてＳ体に変換され、Ｒ−（＋）−マンデ
ル酸とジアステレオマー塩を形成し、目的とする３
（Ｓ）−アミノピロリジン−２−オンのＲ−（＋）−マ
ンデル酸塩が生成することを特徴とする光学活性３−ア
ミノピロリジン−２−オン誘導体の製造法に関するもの
である。
【０００６】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
通常、ジアステレオマー塩を経由する光学分割において
は望ましい光学異性体のみとジアステレオマー塩を形成
する光学分割剤をラセミ混合物の０．５当量だけ用い
る。このことにより、目的とする光学異性体を選択的に
得ることができるが、望ましくない光学異性体はジアス
テレオマー塩を形成せず系内に溶解している。このため
望ましい光学異性体の収率は理論的に最高でも５０％を
越えることはない。そこで、通常は望ましくない光学異
性体に何らかのラセミ化剤を作用させ、望ましい光学異
性体を含むラセミ混合物に誘導した後に再度光学分割を
行い、目的とする光学異性体の収率を向上させる必要が
ある。しかしながら、光学分割を行っている同一系内で
望ましくない光学異性体のラセミ化を進行させることが
可能であれば、最終的には系内をすべて目的とする光学
異性体に変換することが可能であり、その結果希望する
光学異性体をジアステレオマー塩として高収率で得るこ
とが可能となる。
通常、ジアステレオマー塩を経由する光学分割において
は望ましい光学異性体のみとジアステレオマー塩を形成
する光学分割剤をラセミ混合物の０．５当量だけ用い
る。このことにより、目的とする光学異性体を選択的に
得ることができるが、望ましくない光学異性体はジアス
テレオマー塩を形成せず系内に溶解している。このため
望ましい光学異性体の収率は理論的に最高でも５０％を
越えることはない。そこで、通常は望ましくない光学異
性体に何らかのラセミ化剤を作用させ、望ましい光学異
性体を含むラセミ混合物に誘導した後に再度光学分割を
行い、目的とする光学異性体の収率を向上させる必要が
ある。しかしながら、光学分割を行っている同一系内で
望ましくない光学異性体のラセミ化を進行させることが
可能であれば、最終的には系内をすべて目的とする光学
異性体に変換することが可能であり、その結果希望する
光学異性体をジアステレオマー塩として高収率で得るこ
とが可能となる。
【０００７】本発明は上記の点に着目して一級アミンの
光学分割−ラセミ化を一段反応で行うことを目的として
おり、このために光学分割剤、例えばＲ−（＋）−マン
デル酸を用いてジアステレオマー塩を生成させ、続いて
芳香族アルデヒド触媒の存在下に同一系内で望ましくな
い光学異性体のラセミ化を行うことで希望する異性体の
立体選択的合成を達成する。本発明において、光学分割
に供される一般式（２）で表される３（Ｒ，Ｓ）−アミ
ノピロリジン−２−オン誘導体は３−ハロゲノピロリジ
ン−２−オン誘導体にアンモニアを作用させる等の方法
によりさらに容易に調製される。一般式（２）で表され
る３（Ｒ，Ｓ）−アミノピロリジン−２−オン誘導体と
Ｒ−（＋）−マンデル酸との反応は通常１成分もしくは
多成分の溶媒中で行われる。使用可能な溶媒としては、
メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ｎ−プロ
パノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ｐ−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチ
ル、酢酸メチル等のエステル類、アセトニトリル等のニ
トリル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が挙
げられるが、使用する溶媒のうち少なくとも１成分は炭
素数１〜６のアルコールであることが好ましい。
光学分割−ラセミ化を一段反応で行うことを目的として
おり、このために光学分割剤、例えばＲ−（＋）−マン
デル酸を用いてジアステレオマー塩を生成させ、続いて
芳香族アルデヒド触媒の存在下に同一系内で望ましくな
い光学異性体のラセミ化を行うことで希望する異性体の
立体選択的合成を達成する。本発明において、光学分割
に供される一般式（２）で表される３（Ｒ，Ｓ）−アミ
ノピロリジン−２−オン誘導体は３−ハロゲノピロリジ
ン−２−オン誘導体にアンモニアを作用させる等の方法
によりさらに容易に調製される。一般式（２）で表され
る３（Ｒ，Ｓ）−アミノピロリジン−２−オン誘導体と
Ｒ−（＋）−マンデル酸との反応は通常１成分もしくは
多成分の溶媒中で行われる。使用可能な溶媒としては、
メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ｎ−プロ
パノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ｐ−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチ
ル、酢酸メチル等のエステル類、アセトニトリル等のニ
トリル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が挙
げられるが、使用する溶媒のうち少なくとも１成分は炭
素数１〜６のアルコールであることが好ましい。
【０００８】本発明の製造法に使用する光学分割剤とし
ては、アミド基、ヒドロキシル基、又はカルボキシル基
のいずれかを含有する多官能性分割剤であることが好ま
しく、例えばマンデル酸、アトロラクチン酸、ピログル
タミン酸、カンファースルホン酸等を使用することがで
きる。光学分割剤の使用量は目的とする光学異性体を全
量取るためには３−アミノピロリジン−２−オン誘導体
に対し等倍モル必要であるが、通常は０．８〜１．５倍
モル程度を使用するのがよい。
ては、アミド基、ヒドロキシル基、又はカルボキシル基
のいずれかを含有する多官能性分割剤であることが好ま
しく、例えばマンデル酸、アトロラクチン酸、ピログル
タミン酸、カンファースルホン酸等を使用することがで
きる。光学分割剤の使用量は目的とする光学異性体を全
量取るためには３−アミノピロリジン−２−オン誘導体
に対し等倍モル必要であるが、通常は０．８〜１．５倍
モル程度を使用するのがよい。
【０００９】本発明の製造法において、ラセミ化剤とし
て触媒的に用いられる芳香族アルデヒドとしては、例え
ばベンズアルデヒド、３−ニトロベンズアルデヒド、４
−ニトロベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒ
ド、３，５−ジクロロベンズアルデヒド、３，５−ジク
ロロサリチルアルデヒド等が挙げられる。芳香族アルデ
ヒド触媒の使用量は一般式（２）で表される３（Ｒ，
Ｓ）−アミノピロリジン−２−オン誘導体に対して通常
０．０１〜２０モル％であり、好ましくは０．１〜１０
モル％である。
て触媒的に用いられる芳香族アルデヒドとしては、例え
ばベンズアルデヒド、３−ニトロベンズアルデヒド、４
−ニトロベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒ
ド、３，５−ジクロロベンズアルデヒド、３，５−ジク
ロロサリチルアルデヒド等が挙げられる。芳香族アルデ
ヒド触媒の使用量は一般式（２）で表される３（Ｒ，
Ｓ）−アミノピロリジン−２−オン誘導体に対して通常
０．０１〜２０モル％であり、好ましくは０．１〜１０
モル％である。
【００１０】本発明の製造法における反応温度は室温か
ら溶媒の沸点付近までの広い範囲から選択することがで
きるが、反応促進のためには高温の方がよい。反応時間
は通常１〜５０時間であり、好ましくは３〜３０時間で
ある。
ら溶媒の沸点付近までの広い範囲から選択することがで
きるが、反応促進のためには高温の方がよい。反応時間
は通常１〜５０時間であり、好ましくは３〜３０時間で
ある。
【００１１】本発明の製造法は例えば医薬中間体として
有用な３（Ｓ）−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）
−ピロリジン−２−オンの立体選択的な合成に応用する
ことができる。即ち、ラセミ混合物である３（Ｒ，Ｓ）
−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン−
２−オンに光学分割剤としてＲ−（＋）−マンデル酸を
加え、メタノール中で反応させることによりＳ体のみが
選択的にマンデル酸塩として結晶化されるのに対して、
Ｒ体は塩になることなくメタノール中に溶解している。
ここに、ラセミ化剤である芳香族アルデヒドが存在する
とＳ体は下記反応式
有用な３（Ｓ）−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）
−ピロリジン−２−オンの立体選択的な合成に応用する
ことができる。即ち、ラセミ混合物である３（Ｒ，Ｓ）
−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン−
２−オンに光学分割剤としてＲ−（＋）−マンデル酸を
加え、メタノール中で反応させることによりＳ体のみが
選択的にマンデル酸塩として結晶化されるのに対して、
Ｒ体は塩になることなくメタノール中に溶解している。
ここに、ラセミ化剤である芳香族アルデヒドが存在する
とＳ体は下記反応式
【化７】 に示したような経路でラセミ化される。即ち、望ましく
ない鏡像異性体（Ｒ体）はベンズアルデヒドとイミンを
形成する。この結果、α−水素は酸性度が増加し、ケト
−エノール互変異性やイミン二重結合における電子移動
が生じやすくなり、結果としてラセミ化が進行する。こ
こで、上記反応式に示したラセミ化反応は平衡反応であ
るため、Ｒ体のラセミ化によって生じたＳ体がＲ−
（＋）−マンデル酸と速やかに塩を形成することによ
り、平衡系外に出てしまうと平衡が崩れ、さらにラセミ
化が進行する。これを繰り返すことにより最終的にはす
べてのＲ体がラセミ化を経由してＳ体へと変換され、望
ましい光学異性を有するＲ−（＋）−マンデル酸塩とし
て単離することが可能となる。最終的に目的とする３
（Ｓ）−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリ
ジン−２−オンは得られたマンデル酸塩を適当なアルカ
リで処理することにより、光学活性体として得ることが
できる。
ない鏡像異性体（Ｒ体）はベンズアルデヒドとイミンを
形成する。この結果、α−水素は酸性度が増加し、ケト
−エノール互変異性やイミン二重結合における電子移動
が生じやすくなり、結果としてラセミ化が進行する。こ
こで、上記反応式に示したラセミ化反応は平衡反応であ
るため、Ｒ体のラセミ化によって生じたＳ体がＲ−
（＋）−マンデル酸と速やかに塩を形成することによ
り、平衡系外に出てしまうと平衡が崩れ、さらにラセミ
化が進行する。これを繰り返すことにより最終的にはす
べてのＲ体がラセミ化を経由してＳ体へと変換され、望
ましい光学異性を有するＲ−（＋）−マンデル酸塩とし
て単離することが可能となる。最終的に目的とする３
（Ｓ）−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリ
ジン−２−オンは得られたマンデル酸塩を適当なアルカ
リで処理することにより、光学活性体として得ることが
できる。
【００１２】
【実施例】本発明の内容をより具体的に表すために以下
の実施例を示すが、本発明の内容はこれらに限られるも
のではない。
の実施例を示すが、本発明の内容はこれらに限られるも
のではない。
【００１３】実施例 １ ３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−
ピロリジン−２−オン２１９ｇにベンズアルデヒド６ｇ
とメタノール６５７ｇを加え、５５℃で撹拌する。ここ
にメタノール２１９ｇに溶解させたＲ−（＋）−マンデ
ル酸１９９ｇを加え５５℃で３０分間撹拌する。３−Ｓ
−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン−
２−オンのＲ−（＋）−マンデル酸塩を結晶種として１
ｇ加え、７時間還流する。一旦、５５℃まで冷却した
後、ｉ−プロパノール６５７ｇを加え、７時間還流す
る。反応終了後、反応液を２５℃まで冷却し、析出した
結晶を濾取する。メタノール３００ｇで洗浄後、４０℃
で乾燥すれば目的とする３−Ｓ−アミノ−１−（ｐ−シ
アノフェニル）−ピロリジン−２−オンのＲ−（＋）−
マンデル酸塩が３０８ｇ得られた。収率は８０％、光学
純度は９１．４％ｅｅであった。
ピロリジン−２−オン２１９ｇにベンズアルデヒド６ｇ
とメタノール６５７ｇを加え、５５℃で撹拌する。ここ
にメタノール２１９ｇに溶解させたＲ−（＋）−マンデ
ル酸１９９ｇを加え５５℃で３０分間撹拌する。３−Ｓ
−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン−
２−オンのＲ−（＋）−マンデル酸塩を結晶種として１
ｇ加え、７時間還流する。一旦、５５℃まで冷却した
後、ｉ−プロパノール６５７ｇを加え、７時間還流す
る。反応終了後、反応液を２５℃まで冷却し、析出した
結晶を濾取する。メタノール３００ｇで洗浄後、４０℃
で乾燥すれば目的とする３−Ｓ−アミノ−１−（ｐ−シ
アノフェニル）−ピロリジン−２−オンのＲ−（＋）−
マンデル酸塩が３０８ｇ得られた。収率は８０％、光学
純度は９１．４％ｅｅであった。
【００１４】実施例 ２ ３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−
ピロリジン−２−オン２１９ｇにベンズアルデヒド６ｇ
とメタノール６５７ｇを加え、５５℃で撹拌する。ここ
にメタノール２１９ｇに溶解させたＳ−（−）−マンデ
ル酸１９９ｇを加え５５℃で３０分間撹拌する。３−Ｒ
−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン−
２−オンのＳ−（−）−マンデル酸塩を結晶種として１
ｇ加え、８時間還流する。一旦、５５℃まで冷却した
後、ｉ−プロパノール６５７ｇを加え、８時間還流す
る。反応終了後、反応液を２５℃まで冷却し、析出した
結晶を濾取する。メタノール３００ｇで洗浄後、４０℃
で乾燥すれば目的とする３−Ｒ−アミノ−１−（ｐ−シ
アノフェニル）−ピロリジン−２−オンのＳ−（−）−
マンデル酸塩が３１２ｇ得られた。収率は８１％、光学
純度は９２．０％ｅｅであった。
ピロリジン−２−オン２１９ｇにベンズアルデヒド６ｇ
とメタノール６５７ｇを加え、５５℃で撹拌する。ここ
にメタノール２１９ｇに溶解させたＳ−（−）−マンデ
ル酸１９９ｇを加え５５℃で３０分間撹拌する。３−Ｒ
−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン−
２−オンのＳ−（−）−マンデル酸塩を結晶種として１
ｇ加え、８時間還流する。一旦、５５℃まで冷却した
後、ｉ−プロパノール６５７ｇを加え、８時間還流す
る。反応終了後、反応液を２５℃まで冷却し、析出した
結晶を濾取する。メタノール３００ｇで洗浄後、４０℃
で乾燥すれば目的とする３−Ｒ−アミノ−１−（ｐ−シ
アノフェニル）−ピロリジン−２−オンのＳ−（−）−
マンデル酸塩が３１２ｇ得られた。収率は８１％、光学
純度は９２．０％ｅｅであった。
【００１５】実施例 ３ ３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−
ピロリジン−２−オン２０ｇに３，５−ジクロロサリチ
ルアルデヒド０．９５ｇとメタノール６０ｇを加え、５
５℃で撹拌する。ここにメタノール１０ｇに溶解させた
Ｒ−（＋）−マンデル酸１８．１ｇを加え５５℃で３０
分間撹拌し、さらに６時間還流する。一旦、５５℃まで
冷却した後、ｉ−プロパノール６０ｇを加え、３時間還
流する。反応終了後、反応液を２５℃まで冷却し、析出
した結晶を濾取する。メタノール５０ｇで洗浄後、４０
℃で乾燥すれば目的とする３−Ｓ−アミノ−１−（ｐ−
シアノフェニル）−ピロリジン−２−オンのＲ−（＋）
−マンデル酸塩が３１．０ｇ得られた。収率は８８％、
光学純度は９６．９％ｅｅであった。
ピロリジン−２−オン２０ｇに３，５−ジクロロサリチ
ルアルデヒド０．９５ｇとメタノール６０ｇを加え、５
５℃で撹拌する。ここにメタノール１０ｇに溶解させた
Ｒ−（＋）−マンデル酸１８．１ｇを加え５５℃で３０
分間撹拌し、さらに６時間還流する。一旦、５５℃まで
冷却した後、ｉ−プロパノール６０ｇを加え、３時間還
流する。反応終了後、反応液を２５℃まで冷却し、析出
した結晶を濾取する。メタノール５０ｇで洗浄後、４０
℃で乾燥すれば目的とする３−Ｓ−アミノ−１−（ｐ−
シアノフェニル）−ピロリジン−２−オンのＲ−（＋）
−マンデル酸塩が３１．０ｇ得られた。収率は８８％、
光学純度は９６．９％ｅｅであった。
【００１６】実施例 ４ ３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−
ピロリジン−２−オン２１９ｇにベンズアルデヒド６ｇ
とエタノール１３１４ｇを加え、５５℃で撹拌する。こ
こにエタノール３２９ｇに溶解させたＲ−（＋）−マン
デル酸１９９ｇを加え５５℃で３０分間撹拌する。３−
Ｓ−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン
−２−オンのＲ−（＋）−マンデル酸塩を結晶種として
１ｇ加えて２０時間還流し、溶媒の一部を留去する。反
応終了後、反応液を２０℃まで冷却し、析出した結晶を
濾取する。エタノール３００ｇで洗浄後、４０℃で乾燥
すれば目的とする３−Ｓ−アミノ−１−（ｐ−シアノフ
ェニル）−ピロリジン−２−オンのＲ−（＋）−マンデ
ル酸塩が２９３ｇ得られた。収率は７６％、光学純度は
８６．４％ｅｅであった。
ピロリジン−２−オン２１９ｇにベンズアルデヒド６ｇ
とエタノール１３１４ｇを加え、５５℃で撹拌する。こ
こにエタノール３２９ｇに溶解させたＲ−（＋）−マン
デル酸１９９ｇを加え５５℃で３０分間撹拌する。３−
Ｓ−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン
−２−オンのＲ−（＋）−マンデル酸塩を結晶種として
１ｇ加えて２０時間還流し、溶媒の一部を留去する。反
応終了後、反応液を２０℃まで冷却し、析出した結晶を
濾取する。エタノール３００ｇで洗浄後、４０℃で乾燥
すれば目的とする３−Ｓ−アミノ−１−（ｐ−シアノフ
ェニル）−ピロリジン−２−オンのＲ−（＋）−マンデ
ル酸塩が２９３ｇ得られた。収率は７６％、光学純度は
８６．４％ｅｅであった。
【００１７】実施例 ５ ３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−
ピロリジン−２−オン２１９ｇにベンズアルデヒド６ｇ
とメタノール６５７ｇを加え、５５℃で撹拌する。ここ
にメタノール３２９ｇに溶解させたＲ−（＋）−アトロ
ラクチン酸２１７ｇを加え５５℃で３０分間撹拌する。
３−Ｓ−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリ
ジン−２−オンのＲ−（＋）−アトロラクチン酸塩を結
晶種として１ｇ加え、１０時間還流する。一旦、５５℃
まで冷却した後、ｉ−プロパノール６５７ｇを加え、８
時間還流する。反応終了後、反応液を２０℃まで冷却
し、析出した結晶を濾取する。メタノール３００ｇで洗
浄後、４０℃で乾燥すれば目的とする３−Ｓ−アミノ−
１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン−２−オンの
Ｒ−（＋）−アトロラクチン酸塩が２９２ｇ得られた。
収率は７３％、光学純度は８８．２％ｅｅであった。
ピロリジン−２−オン２１９ｇにベンズアルデヒド６ｇ
とメタノール６５７ｇを加え、５５℃で撹拌する。ここ
にメタノール３２９ｇに溶解させたＲ−（＋）−アトロ
ラクチン酸２１７ｇを加え５５℃で３０分間撹拌する。
３−Ｓ−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリ
ジン−２−オンのＲ−（＋）−アトロラクチン酸塩を結
晶種として１ｇ加え、１０時間還流する。一旦、５５℃
まで冷却した後、ｉ−プロパノール６５７ｇを加え、８
時間還流する。反応終了後、反応液を２０℃まで冷却
し、析出した結晶を濾取する。メタノール３００ｇで洗
浄後、４０℃で乾燥すれば目的とする３−Ｓ−アミノ−
１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン−２−オンの
Ｒ−（＋）−アトロラクチン酸塩が２９２ｇ得られた。
収率は７３％、光学純度は８８．２％ｅｅであった。
【００１８】実施例 ６ ３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−
ピロリジン−２−オン２１９ｇにベンズアルデヒド６ｇ
とエタノール１３１４ｇを加え、５５℃で撹拌する。こ
こにエタノール３２９ｇに溶解させたＲ−（＋）−マン
デル酸１９９ｇを加え５５℃で３０分間撹拌する。３−
Ｓ−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン
−２−オンのＲ−（＋）−マンデル酸塩を結晶種として
１ｇ加えて１２時間還流し、溶媒の一部を留去する。一
旦、５５℃まで冷却した後、トルエン２２ｇを加え、１
２時間還流する。反応終了後、反応液を２０℃まで冷却
し、析出した結晶を濾取する。エタノール３００ｇで洗
浄後、４０℃で乾燥すれば目的とする３−Ｓ−アミノ−
１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン−２−オンの
Ｒ−（＋）−マンデル酸塩が３０４ｇ得られた。収率は
７９％、光学純度は８４．０％ｅｅであった。
ピロリジン−２−オン２１９ｇにベンズアルデヒド６ｇ
とエタノール１３１４ｇを加え、５５℃で撹拌する。こ
こにエタノール３２９ｇに溶解させたＲ−（＋）−マン
デル酸１９９ｇを加え５５℃で３０分間撹拌する。３−
Ｓ−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン
−２−オンのＲ−（＋）−マンデル酸塩を結晶種として
１ｇ加えて１２時間還流し、溶媒の一部を留去する。一
旦、５５℃まで冷却した後、トルエン２２ｇを加え、１
２時間還流する。反応終了後、反応液を２０℃まで冷却
し、析出した結晶を濾取する。エタノール３００ｇで洗
浄後、４０℃で乾燥すれば目的とする３−Ｓ−アミノ−
１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン−２−オンの
Ｒ−（＋）−マンデル酸塩が３０４ｇ得られた。収率は
７９％、光学純度は８４．０％ｅｅであった。
【００１９】上記実施例から明らかなように、本発明の
製造方法によれば、収率が高く工程が簡単な工業的に有
利な方法で光学活性３−アミノピロリジン−２−オン誘
導体を得ることができる。
製造方法によれば、収率が高く工程が簡単な工業的に有
利な方法で光学活性３−アミノピロリジン−２−オン誘
導体を得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 墨 裕 大阪府大東市諸福８丁目３−11 ダイトー ケミックス株式会社内 (72)発明者 坂本 雄輝 大阪府大東市諸福８丁目３−11 ダイトー ケミックス株式会社内 (72)発明者 中山 佳則 大阪府大東市諸福８丁目３−11 ダイトー ケミックス株式会社内 Ｆターム(参考） 4C069 AB13 BC12 BC23 CC13 CC19 4H006 AA02 AC83 AD15 AD30 BA50 BA51 BB14 4H039 CA71 CL00
Claims (5)
- 【請求項１】 下記一般式（１ａ）あるいは式（１ｂ）
で表される光学活性３−アミノピロリジン−２−オン誘
導体 【化１】 【化２】 （式（１ａ），（１ｂ）中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は水素、
Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ７のアルコキシ基、
Ｃ１〜Ｃ７のポリフルオロアルキル基、シアノ基、ハロ
ゲン基を表す）の製造法において、下記一般式（２）で
表される３−アミノピロリジン−２−オン誘導体の光学
活性化を溶媒中、光学分割剤及び芳香族アルデヒド触媒
の存在下に行うことを特徴とする製造法。 【化３】 （式（２）中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は上記と同じ意味を表
す）。 - 【請求項２】 溶媒がＣ１〜Ｃ６のアルコールを含むこ
とを特徴とする請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 光学分割剤がアミド基、ヒドロキシル
基、又はカルボキシル基のいずれかを含有する多官能性
分割剤であることを特徴とする請求項１記載の製造法。 - 【請求項４】 光学分割剤がマンデル酸、アトロラクチ
ン酸、ピログルタミン酸、又はカンファースルホン酸で
あることを特徴とする請求項３記載の製造法。 - 【請求項５】 芳香族アルデヒド触媒がベンズアルデヒ
ド、３−ニトロベンズアルデヒド、４−ニトロベンズア
ルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、３，５−ジク
ロロベンズアルデヒド、又は３，５−ジクロロサリチル
アルデヒドであることを特徴とする請求項１記載の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11177629A JP2001002641A (ja) | 1999-06-24 | 1999-06-24 | 光学活性３−アミノピロリジン−２−オン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11177629A JP2001002641A (ja) | 1999-06-24 | 1999-06-24 | 光学活性３−アミノピロリジン−２−オン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001002641A true JP2001002641A (ja) | 2001-01-09 |
Family
ID=16034354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11177629A Pending JP2001002641A (ja) | 1999-06-24 | 1999-06-24 | 光学活性３−アミノピロリジン−２−オン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001002641A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005103005A1 (ja) * | 2004-04-26 | 2005-11-03 | Astellas Pharma Inc. | β－ピリジルアラニンの光学活性体の選択的製造方法 |
| JP2007513885A (ja) * | 2003-11-28 | 2007-05-31 | アストラゼネカ アクチボラグ | キラルな塩基環状アミドとの塩形成による、場合により置換されたマンデル酸を分割するための方法 |
| JP2008545683A (ja) * | 2005-05-24 | 2008-12-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | （置換された）（ｒ）−又は（ｓ）−マンデル酸の動的分割のための方法 |
| WO2013187069A1 (ja) * | 2012-06-15 | 2013-12-19 | 国立大学法人金沢大学 | Ｐｄｔ効果増強剤 |
-
1999
- 1999-06-24 JP JP11177629A patent/JP2001002641A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007513885A (ja) * | 2003-11-28 | 2007-05-31 | アストラゼネカ アクチボラグ | キラルな塩基環状アミドとの塩形成による、場合により置換されたマンデル酸を分割するための方法 |
| JP4906511B2 (ja) * | 2003-11-28 | 2012-03-28 | アストラゼネカ アクチボラグ | キラルな塩基環状アミドとの塩形成による、場合により置換されたマンデル酸を分割するための方法 |
| WO2005103005A1 (ja) * | 2004-04-26 | 2005-11-03 | Astellas Pharma Inc. | β－ピリジルアラニンの光学活性体の選択的製造方法 |
| JP2008545683A (ja) * | 2005-05-24 | 2008-12-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | （置換された）（ｒ）−又は（ｓ）−マンデル酸の動的分割のための方法 |
| WO2013187069A1 (ja) * | 2012-06-15 | 2013-12-19 | 国立大学法人金沢大学 | Ｐｄｔ効果増強剤 |
| JPWO2013187069A1 (ja) * | 2012-06-15 | 2016-02-04 | 国立大学法人金沢大学 | Ｐｄｔ効果増強剤 |
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