HU216291B - A levobupivakain és analógjai előállításában alkalmazott racemizálási eljárások - Google Patents

Abstract

A találmány egyik tárgya eljárás egy őptikailag feldúsítőtt piperidin-2-karbőxanilid-származék racemizálására, amelynek sőrán a vegyületetegy alkánkarbőnsav vagy egy aril-alkánkarbőnsav jel nlétébenmelegítik. A fentiekben említett vegyületek aszimmetrikűstranszfőrmálási eljárása sőrán a vegyületet egy, a fentiekbenmeghatárőzőtt sav, valamint egy királis sav rezőlválószer és egy inerttárs ldószer jelenlétében melegítik. ŕ

Description

A találmány optikailag feldúsított, heterociklusos karboxanilidek, így piperidin-2-karboxanilidek, például levobupivakain racemizálási eljárására vonatkozik.

Az olyan (1) általános képletű vegyületeket

- amelyek képletében

R¹ jelentése metil-, η-propil-, n-butil- vagy ciklopropilcsoport; és

R² jelentése 2,6-dimetil-fenil-csoport helyi érzéstelenítőkként alkalmazzák.

A biológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ilyen vegyületek (5)-enantiomerjei kisebb cardiotoxicitást okoznak, mint a megfelelő racemátok, ugyanakkor megtartják a racemátokkal azonos érzéstelenítő hatásukat; ezért a klinikai felhasználás szempontjából a vegyületek (5)-enantiomerjei lényegesen előnyösebbek. Szükség volna olyan, hatékony eljárásokra, amelyek lehetővé tennék az (1) általános képletű vegyületek egyedi enantiomereinek előállítását. Az erre a célra alkalmazott hagyományos rezolválási eljárások a nem kívánt enantiomer akár 50%-os részarányát eredményezik. Az ilyen eljárások esetében célszerű a nem kívánt enantiomer racemizálás útján történő ismételt felhasználása (recirkuláltatása), amelynek során további rezolválásra alkalmas anyag nyerhető. További előnyök érhetők el az úgynevezett „aszimmetrikus transzformálás” alkalmazásával, amelynek során egy egyedényes eljárásban egyidejűleg racemizálást és kristályosítás által indukált rezolválást hajtunk végre.

Fyhr és munkatársai a ropivakain-hidroklorid [(1)HC1; R¹ jelentése n-propil-csoport; R² jelentése 2,6dimetil-fenil-csoport; abszolút konfiguráció: 5] híg, vizes oldatokban, 1-6 pH-értéken, 80-130 közötti hőmérséklet-tartományban, hidrogén-klorid alkalmazásával végzett racemizálásáról számolnak be [Fyhr et al., ACTA PHARM. SUECICA 25 (3), 121-132 (1988)]. A stabilitási vizsgálatok eredményei csak jelzésszerűen utalnak arra, hogy a ropivakain vizes közegben lassan racemizálódik.

Shiraiwa és munkatársai a 2-piperidinkarbonsav aszimmetrikus transzformálását írják le, amelynek során a 2-piperidinkarbonsavat egy királis sav rezolválószer és egy aldehid jelenlétében egy alkánkarbonsav oldószerben melegítik [Shiraiwa et al., BULL. CHEM. SOC. JPN., 64, 3251-3255 (1991)]. Az aldehidről feltételezik, hogy egy kationos Schiff-bázis intermedier képződése útján segíti elő a racemizációt; ez a reakciósor az (1) általános képletű piperidin-2-karboxanilideknél viszont csak azokban az esetekben megvalósítható, ahol az általános képletben RÍ jelentése hidrogénatom. Emellett az eljárás alkalmatlan az ipari méretekben történő kivitelezésre is, nem utolsósorban azért, mert környezetvédelmi szempontból elfogadhatatlan reagensek alkalmazását igényli.

A jelen találmány szerinti megoldás azon a meglepő felismerésen alapul, hogy az A-heterociklus vegyületek 2-karboxanilidjei, nevezetesen az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R² jelentése adott esetben egy vagy több 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, gyorsan racemizálódnak, ha a vegyületeket oldatban, egy R³CO₂H általános képletű karbonsav, amelynek képletében R³ jelentése n-alkil-csoport vagy arilcsoport, vagy bármilyen, a vízhez képest -1 és +6 közötti pKa-értékkel rendelkező akirális sav jelenlétében melegítjük (1. reakció vázlat).

(optikailag feldúsított) (racém)

A reakciót egy teljesen vagy lényegében nemvizes rendszerben, például egy tiszta akirális savval, adott esetben egy inért társoldószer, például xilol vagy toluol jelenlétében készített oldatban hajthatjuk végre. Az (1) általános képletű vegyületek kicsapódó sóinak jelenléte nem csökkenti az eljárás hatékonyságát.

Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében az egyik enantiomerre, előnyösen az (Tf)-enantiomerre nézve feldúsított bupivakaint [(1) általános képlet: R¹ jelentése «-butil-csoport, R² jelentése 2,6dimetil-fenil-csoport] úgy racemizáljuk, hogy a vegyületet propionsawal vagy butánsawal (vaj savval) melegítjük. Egy alkalmas társoldószer, például xilol lehetőséget nyújt arra, hogy a reakciót optimális hőmérsékleten, azaz körülbelül 130 °C-on végezhessük. A technika állása szerinti megoldásokkal összehasonlítva a találmány szerinti eljárás jelentős előnyöket biztosít, mivel nem igényli sem híg, vizes oldatok [(l)<50 mM], sem pedig hosszú reakcióidők alkalmazását.

A találmány szerinti megoldás egyik igen lényeges jellemzője, hogy az eljárás ipari méretekben is megvalósítható. Ez viszont azt jelenti, hogy az olyan, például rezolválás útján optikailag feldúsított karboxanilidek is hasznos termékekké válnak, amelyek önmagukban nem volnának felhasználhatók, mivel a bennük lévő predomináns enantiomer enantiomertisztasága nem éri el a közvetlen felhasználáshoz szükséges mértéket. Ezt a megoldást például olyan enantiomerkeverékek esetén hasznosíthatjuk, amelyekben az egyik enantiomemek, szokásosan az (7?)-cnantiomemek az optikai antipódjára vonatkoztatott enantiomer feleslege 20-80%, előnyösen 25-75%, még előnyösebben 30-70% és legelőnyösebben 35-65%. A keverék racemizálásával és ezt követő rezol válásával igen jól hasznosíthatunk például egy, az (A)-bupivakainra nézve feldúsított keveréket.

HU 216 291 Β

Az alábbi példa a találmány szerinti megoldás illusztrálására szolgál.

Példa

0,140 g (0,49 mmol) (S)-bupivakain és 3,5 ml propionsav keverékét keverés közben, nitrogénatmoszféra alatt, 7 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az így nyert oldatot lehűtöttük, majd 20 ml desztillált víz és 20 ml etil-acetát keverékére öntöttük. A keverékhez 28 vegyes%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adva a vizes fázis pH-jának értékét 10-re állítottuk be. A szerves fázist elkülönítettük, majd a vizes réteget 20 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 20 ml desztillált vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeként 0,137 g mennyiségben (98%-os kitermeléssel) racém bupivakaint nyertünk.

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (1) általános képletű heterociklusos vegyület - ahol R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R² adott esetben egy vagy több 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, racemizálására, ahol a racemizálandó királis centrum a 2-es helyzetű szénatom, azzal jellemezve, hogy a vegyületet egy olyan nemvizes rendszerben melegítjük, amely egy, a következők közül kiválasztott akirális savat tartalmaz: alkánkarbonsavak, aril-alkánkarbonsavak és olyan savak, amelyek a vízhez képest -1 és +6 közötti pKa-értékkel rendelkeznek. (Elsőbbsége: 1995. 03.10.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyag optikailag feldúsított bupivakain, azaz olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében

   R¹ jelentése n-butil-csoport; és

   R² jelentése 2,6-dimetil-fenil-csoport, (Elsőbbsége: 1995. 03. 10.)
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyag az (R)-enantiomerre nézve dúsított. (Elsőbbsége: 1995. 03. 10.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy

   R¹ jelentése metil-, n-propil- vagy ciklopropilcsoport; és

   R² jelentése 2,6-dimetil-fenil-csoport.

   (Elsőbbsége: 1995. 03. 10.)
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racemizálást a tiszta sav vagy a sav és egy inért társoldószer keverékének oldatában hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1995.03. 10.)
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy optikailag feldúsított bupivakain propionsavval vagy butánsawal készített oldatát melegítjük. (Elsőbbsége: 1994. 09. 23.)