JP3898220B2 - レボブピバカインおよびその類似体の製造に使用するラセミ化と不斉変換法 - Google Patents

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Description

発明の分野
この発明は光学的に濃縮したヘテロ環式カルボキサニリド、例えばレボブピバカインのようなピペリジン−２−カルボキサニリド等のラセミ化と動的分割法に関する。
発明の背景
以下の式(１)(式中、Ｒ1はメチル、n−プロピル、n−ブチルまたはシクロプロピルを示し、Ｒ2は２,６−ジメチルフェニルを示す)
で表される化合物は局部麻酔剤としての有用性を有する。生物学的研究によれば、この種の化合物の(Ｓ)−鏡係体は対応する鏡像体に比べて麻酔能は同等であるが心臓毒性が低いので臨床的用途に対して潜在的により高い有用性を有している。従って、式(１)で表される化合物を単一の鏡像体として製造する有効な方法が要請されている。常套の分割法を利用する場合には、不要な鏡像体が常に５０％まで混在する。この方法における原子利用を改良するためには、不要の鏡像体をラセミ化によってその後の分割に適した化合物にすることによってリサイクルするのが望ましい。付加的な利点は、ワンポット法においてラセミ化と晶出誘発分割を同時におこなうことを含む「不斉変換法(asymmetric transformation)」によって得てもよい。
フィールらはロピバカインヒドロクロリド[(１)・ＨＣl、Ｒ1＝n−プロピル、Ｒ2＝２,６−ジメチルフェニル、絶対配置＝Ｓ]を、ＨＣlを用いてpＨを１〜６に調整した希釈水溶液中において８０〜１３０℃でラセミ化する方法を開示している[Ａcta Ｐharm. Ｓuecica、第２５巻(３)、第１２１頁〜第１３２頁(１９８８年)参照]。この結果はプレフォーミュレーション安定度(preformulation stability)の研究として議論されており、ロピバカインが水性媒体中でゆっくりとラセミ化することが示されているに過ぎない。
シライツらは２−ピペリジン−カルボン酸をキラル酸分割剤とアルデヒドの存在下においてアルカン酸(alkanoic acid)溶剤中で加熱することによって該２−ピペリジン−カルボン酸を不斉変換する方法を開示している[Ｂull. Ｃhem. Ｓoc. Ｊpn.、第６４巻、第３２５１頁〜第３２５５頁(１９９１年)参照]。後者の成分は、カチオン性シッフ塩基中間体の形成によってラセミ化を補助すると考えられており、この反応機構的経路はピペリジン−２−カルボキサニリド(１)においてＲ1がＨの場合だけに適用できるに過ぎない。また、この方法は、特に環境汚染をもたらす試薬を使用するので大規模の製造には不適当である。
発明の概要
この発明は、式(１)においてＲ1がＨ、メチル、n−プロピル、n−ブチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ2が１個またはそれ以上のメチル基によって所望により置換されていてもよいフェニルである化合物を含むＮ−へテロ環式２−カルボキサニリドが、カルボン酸Ｒ3ＣＯ2Ｈ(式中、Ｒ3はn−アルキルまたはアリールを示す)(反応式１参照)または水に対して−１〜＋６のpＫaを有するいずれかの酸の存在下においてその溶液中で加熱することによって急速にラセミ化するという驚くべき知見に基づくものである。この反応は完全な非水系または実質上水を含まない系、例えば純粋な酸の溶液中または補助溶剤(例えば、キシレンまたはトルエン)の存在下においておこなうことができる。式(１)で表される化合物の残余塩が、例えばキラル分割剤を用いる分割によって生成して系中に存在しても該反応の効率は妨げられない。
本発明の好ましい態様は、一方の鏡係体、好ましくは(Ｒ)−鏡像体が濃縮されたブピバカイン[式(１)において、Ｒ1＝n−ブチル、Ｒ2＝２,６−ジメチルフェニル]をプロパン酸またはブタン酸と共に加熱することによってラセミ化する態様である。キシレンのような適当な補助溶剤の使用により、反応を最適な温度(即ち、約１３０℃)でおこなうことができる。従来法に比べて、この方法および本発明の一般的方法においては、化合物(１)を５０mＭよりも低濃度に希釈する必要がないだけでなく、長い反応時間を必要としないという重要な利点が得られる。
本発明のさらに別の利点は、キラル酸分割剤を上記の反応において付加的な成分として使用することによってＮ−へテロ環式２−カルボキサニリドの不斉変換ができることである(反応式２参照)。この変換法には次の２通りの変形法が可能である：(ｉ)カルボキサニリドの所定の鏡像体を加熱によってラセミ化させた後、キラル酸の添加によって塩のジアステレオ選択的晶出によって光学的鏡像体に変換するワンポット法および(ii)出発物質として予備生成させたラセミ化カルボキサニリドを使用する方法。次に例示するようないずれかの適当なキラル酸を使用することができる：Ｌ−およびＤ−酒石酸並びにこれらのＯ,Ｏ−ジベンゾイル誘導体およびＯ,Ｏ−ジトルオイル誘導体、(Ｒ)−および(Ｓ)−１０−カンフォールスルホン酸、(Ｒ)−および(Ｓ)−マンデル酸、(Ｒ)−および(Ｓ)−リンゴ酸、(Ｒ)−および(Ｓ)−１,１'−ビナフチル−２,２'−ジイル水素ホスフェートおよびアビエチン酸。
本発明の重要な点は、上記の方法を工業的な規模でおこなうことができることである。このことは、主要な鏡像体が直接使用に供するには不十分な鏡像体純度しか有さない、例えば分割によって得られる光学的に濃縮されたカルボキサニリド自体が有用な生成物になることを意味する。このことは、一方の鏡像体、通常は(Ｒ)−鏡像体がその光学的鏡像体に関して２０〜８０％、好ましくは２５〜７５％、より好ましくは３０〜７０％、最も好ましくは３５〜６５％の鏡像体過剰率で存在する鏡像体混合物にも適用される。例えば、(Ｒ)−ブピバカインの含有量の多い混合物は該混合物のラセミ化とその後の分割によって実用に供することができる。
以下の実施例は本発明を例示的に説明するものである。
実施例
(Ｓ)−ブピバカイン０.１４０g(０.４９mmol)およびプロパン酸３.５mlを窒素雰囲気下、攪拌下で７時間還流させた。得られた溶液を冷却した後、蒸留水２０mlと酢酸エチル２０mlとの混合物中に注いだ。水性層のＨが１０になるまでアンモニア水(２８％w／v)を添加した。有機層を分離させ、水性層を酢酸エチル２０mlを用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を蒸留水２０mlを用いて洗浄し、ＭgＳＯ4を用いて乾燥させた後、減圧下での濃縮処理に付すことによってラセミブピバカインを０.１３７g得た(収率９８％)。
Figure 0003898220

Claims (5)

  1. 式（１）の光学的に濃縮された化合物のラセミ化のための方法であって、Ｒ 1 が、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはシクロプロピルであり、式Ｒ 3 ＣＯＯＨの酸の存在下で該化合物を加熱することを含み、ここで、Ｒ 3 は、ｎ−アルキルまたはアリールであり、かつ、該酸が水に対して−１〜＋６のｐＫａを有する、方法。
    Figure 0003898220
  2. ラセミ化を酸溶液またはこれと不活性補助溶剤との混合物中でおこなう請求項１に記載の方法。
  3. 該化合物がブピバカイン、即ち、Ｒ1がｎ−ブチルである、請求項１または２に記載の方法。
  4. ブピバカインが（Ｒ）−鏡像体が濃縮されたブピバカインである請求項３記載の方法。
  5. 光学的に濃縮したブピバカインをプロパン酸またはブタン酸中で加熱する請求項３または４記載の方法。
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