JPH10505855A - レボブピバカインおよびその類似体の製造に使用するラセミ化と不斉変換法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 光学的に濃縮したピリジン−２−カルボキサニリド化合物をアルカン酸またはアリールアルカン酸の存在下において加熱することを含む該化合物のラセミ化法。該化合物を該酸、キラル酸分割剤および補助溶剤の存在下で加熱することを含む該化合物の不斉変換法。

Description

【発明の詳細な説明】 レボブピバカインおよびその類似体の製造に使用する ラセミ化と不斉変換法 発明の分野 この発明は光学的に濃縮したヘテロ環式カルボキサニリド、例えばレボブピバ カインのようなピペリジン−２−カルボキサニリド等のラセミ化と動的分割法に 関する。 発明の背景 以下の式(１)(式中、Ｒ¹はメチル、n−プロピル、n−ブチルまたはシクロプロ ピルを示し、Ｒ²は２,６−ジメチルフェニルを示す) で表される化合物は局部麻酔剤としての有用性を有する。生物学的研究によれば 、この種の化合物の(Ｓ)−鏡係体は対応する鏡像体に比べて麻酔能は同等である が心臓毒性が低いので臨床的用途に対して潜在的により高い有用性を有している 。従って、式(１)で表される化合物を単一の鏡像体として製造する有効な方法が 要請されている。常套の分割法を利用する場合には、不要な鏡像体が常に５０％ まで混在する。この方法における原子利用を改良するためには、不要の鏡像体を ラセミ化によってその後の分割に適した化合物にすることによってリサイクルす るのが望ましい。付加的な利点は、ワンポット法においてラセミ化と晶出誘発分 割を同時におこなうことを含む「不斉変換法(asymmetric transformation)」に よって得てもよい。 フィールらはロピバカインヒドロクロリド[(１)・ＨＣl、Ｒ¹＝n−プロピル、 Ｒ²＝２,６−ジメチルフェニル、絶対配置＝Ｓ]を、ＨＣlを用いてpＨを１〜６ に調整した希釈水溶液中において８０〜１３０℃でラセミ化する方法を開示して いる[Ａcta Ｐharm．Ｓuecica、第２５巻(３)、第１２１頁〜第１３２頁(１９ ８８年)参照]。この結果はプレフォーミュレーション安定度(preformulation s tability)の研究として議論されており、ロピバカインが水性媒体中でゆっくり とラセミ化することが示されているに過ぎない。 シライツらは２−ピペリジン−カルボン酸をキラル酸分割剤とアルデヒドの存 在下においてアルカン酸(alkanoic acid)溶剤中で加熱することによって該２− ピペリジン−カルボン酸を不斉変換する方法を開示している[Ｂull．Ｃhem．Ｓo c．Ｊpn．、第６４巻、第３２５１頁〜第３２５５頁(１９９１年)参照]。後者の 成分は、カチオン性シッフ塩基中間体の形成によってラセミ化を補助すると考え られており、この反応機構的経路はピペリジン−２−カルボキサニリド(１)にお いてＲ¹がＨの場合だけに適用できるに過ぎない。また、この方法は、特に環境 汚染をもたらす試薬を使用するので大規模の製造には不適当である。 発明の概要 この発明は、式(１)においてＲ¹がＨ、メチル、n−プロピル、n−ブチルまた はシクロプロピルであり、Ｒ²が１個またはそれ以上のメチル基によって所望に より置換されていてもよいフェニルである化合物を含むＮ−ヘテロ環式２−カル ボキサニリドが、カルボン酸Ｒ³ＣＯ₂Ｈ(式中、Ｒ³はn-アルキルまたはアリール を示す)(反応式１参照)または水に対して−１〜＋６のpＫaを有するいずれかの 酸の存在下においてその溶液中で加熱することによって急速にラセミ化するとい う驚くべき知見に基づくものである。この反応は完全な非水系または実質上水を 含まない系、例えば純粋な酸の溶液中または補助溶剤(例えば、キシレンまたは トルエン)の存在下においておこなうことができる。式(１)で表される化合物の 残余塩が、例えばキラル分割剤を用いる分割によって生成して系中に存在しても 該反応の効率は妨げられない。 本発明の好ましい態様は、一方の鏡係体、好ましくは(Ｒ)−鏡像体が濃縮され たブピバカイン[式(１)において、Ｒ¹＝n−ブチル、Ｒ²＝２,６−ジメチルフェ ニル]をプロパン酸またはブタン酸と共に加熱することによってラセミ化する態 様である。キシレンのような適当な補助溶剤の使用により、反応を最適な温度( 即ち、約１３０℃)でおこなうことができる。従来法に比べて、この方法および 本発明の一般的方法においては、化合物(１)を５０mＭよりも低濃度に希釈する 必要がないだけでなく、長い反応時間を必要としないという重要な利点が得られ る。 本発明のさらに別の利点は、キラル酸分割剤を上記の反応において付加的な成 分として使用することによってＮ−ヘテロ環式２−カルボキサニリドの不斉変換 ができることである(反応式２参照)。この変換法には次の２通りの変形法が可能 である：(ｉ)カルボキサニリドの所定の鏡像体を加熱によってラセミ化させた後 、キラル酸の添加によって塩のジアステレオ選択的晶出によって光学的鏡像体に 変換するワンポット法および(ii)出発物質として予備生成させたラセミ化カルボ キサニリドを使用する方法。次に例示するようないずれかの適当なキラル酸を使 用することができる：Ｌ−およびＤ−酒石酸並びにこれらのＯ,Ｏ−ジベンゾイ ル誘導体およびＯ,Ｏ−ジトルオイル誘導体、(Ｒ)−および(Ｓ)−１０−カンフ ォールスルホン酸、(Ｒ)−および(Ｓ)−マンデル酸、(Ｒ)−および(Ｓ)−リンゴ 酸、(Ｒ)−および(Ｓ)−１,１'−ビナフチル−２,２'−ジイル水素ホスフェート およびアビエチン酸。 本発明の重要な点は、上記の方法を工業的な規模でおこなうことができること である。このことは、主要な鏡像体が直接使用に供するには不十分な鏡像体純度 しか有さない、例えば分割によって得られる光学的に濃縮されたカルボキサニリ ド自体が有用な生成物になることを意味する。このことは、一方の鏡像体、通常 は(Ｒ)−鏡像体がその光学的鏡像体に関して２０〜８０％、好ましくは２５〜７ ５％、より好ましくは３０〜７０％、最も好ましくは３５〜６５％の鏡像体過剰 率で存在する鏡像体混合物にも適用される。例えば、(Ｒ)−ブピバカインの含有 量の多い混合物は該混合物のラセミ化とその後の分割によって実用に供すること ができる。 以下の実施例は本発明を例示的に説明するものである。 実施例 (Ｓ)−ブピバカイン０.１４０g(０.４９mmol)およびプロパン酸３.５mlを窒素 雰囲気下、攪拌下で７時間還流させた。得られた溶液を冷却した後、蒸留水２０ mlと酢酸エチル２０mlとの混合物中に注いだ。水性層のＨが１０になるまでアン モニア水(２８％w／v)を添加した。有機層を分離させ、水性層を酢酸エチル２０ mlを用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を蒸留水２０mlを用いて洗浄し、Ｍ gＳＯ₄を用いて乾燥させた後、減圧下での濃縮処理に付すことによってラセミブ ピバカインを０.１３７g得た(収率９８％)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ロック，クリストファー・ジェイムズ イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク（番地の 表示なし） カイロサイエンス・リミテッ ド内 (72)発明者 ウッズ，マーティン イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク（番地の 表示なし） カイロサイエンス・リミテッ ド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．３〜７個の環原子および２−カルボキサニリド基を有し光学的に濃縮した キラルＮ含有ヘテロ環式化合物を、水に対するpＫaが−１〜＋６である酸、アリ ールアルカン酸およびアルカン酸から成る群から選択される酸の存在下において 加熱することを含む該化合物のラセミ化法。 ２．該化合物がピペリジン−２−カルボキサニリドである請求項１記載の方法 。 ３．該化合物が次式(１)： (式中、Ｒ¹はＨまたは炭素原子数が２０までの置換基を示し、Ｒ²は炭素原子数 が２０までのアルキル基またはアリール基を示す) で表される化合物である請求項１記載の方法。 ４．Ｒ²がＣ_6-20アリールである請求項３記載の方法。 ５．Ｒ¹がＣ_1-6アルキルでありＲ²が所望により１個またはそれ以上のＣ_1-4ア ルキル基で置換されていてもよいフェニルである請求項４記載の方法。 ６．出発物質が光学的に濃縮されたブピバカイン、即ち、Ｒ¹がn−ブチルであ り、Ｒ²が２,６−ジメチルフェニルである化合物である請求項５記載の方法。 ７．出発物質が(Ｒ)一鏡像体が濃縮された化合物である請求項６記載の方法。 ８．Ｒ¹がＨ、メチル、n−プロピルまたはシクロプロピルであり、Ｒ²が２,６ −ジメチルフェニルである請求項５記載の方法。 ９．ラセミ化を酸溶液またはこれと不活性補助溶剤との混合物中でおこなう請 求項１から８いずれかに記載の方法。 １０．光学的に濃縮したブピバカインの溶液をプロパン酸またはブタン酸中で 加熱する請求項９記載の方法。 １１．該化合物を請求項１で定義される酸、キラル酸分割剤および不活性補助 溶剤の存在下で加熱する請求項１から８いずれかに定義される化合物の不斉変換 法。 １２．所定の鏡像体が光学的に濃縮された該化合物をその光学的鏡像体に変換 させる請求項１１記載の方法。 １３．ラセミ化合物を変換する請求項１１記載の方法。 １４．酸がアルカン酸またはアリールアルカン酸である請求項１から１３いず れかに記載の方法。 １５．酸が所定のpＫaを有する請求項１から１３いずれかに記載の方法。 １６．一方の鏡像体が他方の鏡像体に対して２０〜８０％、例えば、３０〜７ ０％過剰である請求項１から１５いずれかに定義される化合物の鏡像体混合物。 １７．一方の鏡像体が(Ｒ)−鏡像体である請求項１６記載の混合物。 １８．請求項１６または１７記載の混合物をラセミ化させた後で分割してレボ ブピバカインを製造するための該混合物の使用法。