CN111527077B - 通过添加o,o′-二取代酒石酸对映异构体进行外消旋烟碱的对映异构体分离 - Google Patents
通过添加o,o′-二取代酒石酸对映异构体进行外消旋烟碱的对映异构体分离 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111527077B CN111527077B CN201880083325.7A CN201880083325A CN111527077B CN 111527077 B CN111527077 B CN 111527077B CN 201880083325 A CN201880083325 A CN 201880083325A CN 111527077 B CN111527077 B CN 111527077B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tartaric acid
- nicotine
- enantiomer
- formula
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 127
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 49
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 37
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 24
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 claims abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioate Chemical compound O([C@@H](C(=O)[O-])[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L 0.000 claims description 4
- MVODTGURFNTEKX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2-bromoethyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)ethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCN(CCBr)CC1=CC=CS1 MVODTGURFNTEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZWJMXJUZYGTMSZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C ZWJMXJUZYGTMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 abstract description 51
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 abstract description 47
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 abstract description 22
- SNICXCGAKADSCV-SNVBAGLBSA-N (+)-nicotine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-SNVBAGLBSA-N 0.000 abstract description 14
- 229930182841 (R)-nicotine Natural products 0.000 abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 46
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DPNGWXJMIILTBS-UHFFFAOYSA-N myosmine Chemical compound C1CCN=C1C1=CC=CN=C1 DPNGWXJMIILTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- -1 transdermal patches Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-WOJBJXKFSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)[C@@](O)(C(O)=O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N (2s,3s)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- IRJNJBIOUYJBHG-PPHPATTJSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine;3-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=CN=C1.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 IRJNJBIOUYJBHG-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- CJIGBKOFGVXBDN-LDVZRWNISA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)[C@@]([C@@](C(=O)O)(O)C(C1=CC=CC=C1)=O)(O)C(=O)O.N1=CC=CC(=C1)[C@@H]1N(C)CCC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)[C@@]([C@@](C(=O)O)(O)C(C1=CC=CC=C1)=O)(O)C(=O)O.N1=CC=CC(=C1)[C@@H]1N(C)CCC1 CJIGBKOFGVXBDN-LDVZRWNISA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043903 Tobacco abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003571 electronic cigarette Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种将作为(R)‑和(S)‑对映异构体的混合物的式(I‑a)所示的外消旋烟碱分离成式(I‑b)和式(I‑c)所示的对映异构体纯的(S)‑和(R)‑烟碱的方法，通过添加O,O'‑二取代酒石酸的L‑和D‑对映异构体的混合物，其中L‑与D‑对映异构体的摩尔比为从80：20至95：5，得到式(I‑b)所示的(S)‑烟碱；或通过添加O,O'‑二苯甲酰基‑D‑酒石酸获得式(I‑c)所示的(R)‑烟碱。
Description
技术领域
本发明涉及一种将作为(R)-和(S)-对映异构体的混合物的式I-a所示的烟碱分离成式I-b和式I-c所示的对映异构体纯的物质的方法。
本发明进一步涉及一种制备对映异构体纯的(R)-烟碱和对映异构体纯的(S)-烟碱的方法，其中通常难以分离这些对映异构体。
背景技术
烟碱是天然存在的生物碱，可用于各种用途。特别是(S)-烟碱被用作治疗烟碱滥用和烟碱依赖的活性药物成分。已进一步报道其成功用于治疗抽动秽语综合症(Tourette’s syndrome)、阿尔茨海默病、精神分裂症和其他与神经系统障碍有关的疾病。常见的施用方式是嚼片、乳膏、透皮贴剂、片剂、鼻喷雾剂和电子香烟。
大量的烟碱还作为植物保护剂或抗蚜虫的杀有害生物剂用于农业中。
天然烟碱是从烟草植物中提取的，该过程需要有效的纯化步骤以去除不希望的、有害的杂质。烟碱的需求不断增长，这就要求提供生态和经济的方法来制备非常纯的形式(特别是在化学和立体化学上)的合成烟碱。
本领域现状
烟碱((S)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶)及其对映异构体已经通过多种不令人满意的方法制备了许多年。已知的合成通常很昂贵，并且使用对环境有害的试剂。
Pictet A.在1904年已经报道了烟碱的合成，包括使用酒石酸分离对映异构体(Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft[德国化学学会学报]，第37卷，1904，第1225-1235页)。此后酒石酸已经使用了数十年(例如参见：Aceto M.D.等人(J.Med.Chem.[药物化学杂志],，1979，第22卷，174-177))。
最近Chavdarian C.G.等人披露了关于光学活性烟碱合成的更现代的想法(J.Org.Chem.[有机化学杂志]，1982，第41卷，1069-1073)。
Katsuyama A.等人报道了一种合成烟碱的方法，其使用叔丁醇钾来进行烟碱的外消旋化以制备用于进一步分离对映异构体的起始材料(Bull.Spec.CORESTA研讨会，温斯顿-塞勒姆，1982，第15页，S05，ISSN 0525-6240)。
此外，EP 4 487 172披露了一种经5个不同步骤的合成路线，提供了37.7％的净产率。
在US 2016/0326134中描述了以下合成，该合成包括在强碱(如叔丁醇钾)存在下，在回流下将1-甲基吡咯烷-2-酮和烟酸甲酯缩合成中间体1-甲基-3-烟酰基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾，然后可以将其转化为R/S烟碱的外消旋混合物。二对甲苯酰基-L-酒石酸用作拆分剂。
EP 2 484 673(US 8,378,111)依赖于众所周知的合成路线，并披露了D-DBTA(酒石酸的D-二苯甲酰酯)作为分离对映异构体的试剂。
WO 2016/065209(EP 3209653、US 9,556,142)披露了一种制备方法，该方法包括3个步骤得到中间体麦斯明(myosmine)，包括在金属氢化物的存在下N-乙烯类似物-吡咯烷酮和烟酸酯的缩合。
Bowman E.R.等人描述了使用二-(对甲苯酰基)-L-酒石酸一水合物作为分离剂由D,L-烟碱制备d-烟碱二-(对甲苯酰基)-L-酒石酸酯，产率为50％(Synthetic Comm.[合成通讯],1982,第22卷,11,871-879)。
Aceto M.D.等人描述了获得光学上高纯度烟碱盐的多步骤拆分方法，每个步骤使用在选自甲醇、丙酮或其混合物的溶剂中的纯二对甲苯酰基-D-酒石酸酯或纯二对甲苯酰基-L-酒石酸酯(J.Med.Chem[药物化学杂志],1979,第2卷,22,174-177)。
Glassco W.等人描述了(+)-和(-)-顺式-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1-甲基-1-H-吡咯并-[3,2-b]异喹啉的合成和光学拆分(J.Med.Chem.[药物化学杂志]1993,36,22,3381-3385)。
在最近几年中，开发主要集中在光学活性对映异构体的拆分步骤的纯化和优化上。但是仍然需要在这一步骤中进一步改进，特别是针对对映异构体富集的、基本上纯的或甚至纯的(R)-或(S)-烟碱的更有效、更生态的合成以及使用环境友好的试剂和溶剂。
发明内容
本发明提供了一种制备基本上对映异构体纯的(R)-或(S)-烟碱的新方法，包括分离对映异构体的具体方法。同时发现最终产物的产量增加，且纯度很高。总体而言，该新方法在经济上和生态上都优于本领域已知方法。发明人发现，外消旋烟碱可以通过本方法使用经济上和生态上有利的试剂来分离。此外，他们发现，当使用非对映异构体纯的分离剂时，外消旋混合物的分离也是有效的。
在第一方面，本发明提供了一种制备式I-b所示的化合物的方法，其包括
提供作为(R)-和(S)-对映异构体的混合物的式I-a所示的烟碱
通过添加手性O,O’-二取代酒石酸分离式I-a所示的化合物的对映异构体，其中所述手性O,O’-二取代酒石酸包含L-对映异构体；和
获得式I-b所示的化合物，其中所述O,O’-二取代酒石酸为L-对映异构体和D-对映异构体的混合物，其中L-对映异构体与D-对映异构体的摩尔比优选为80：20或以上，进一步优选为90：10或以上，甚至进一步优选为95：5或以上。
进一步披露了一种制备式I-c所示的化合物的方法，其包括
提供作为(R)-和(S)-对映异构体的混合物的式I-a所示的烟碱
通过添加手性O,O’-二取代酒石酸分离式I-a所示的化合物的对映异构体，其中所述手性O,O’-二取代酒石酸为D-对映异构体；和
获得式I-c所示的化合物，其中所述手性O,O’-二取代酒石酸为O,O’-二苯甲酰基-D-酒石酸。
进一步描述了一种制备式I-b所示的化合物的方法，其包括
提供作为(R)-和(S)-对映异构体的混合物的式I-a所示的烟碱
通过添加两种对映异构体分离剂的至少一种混合物来分离式I-a所示的化合物的对映异构体，其中使用的一种对映异构体分离剂与另一种对映异构体分离剂的摩尔比优选为50：50或以上，进一步优选为80：20或以上，甚至进一步优选为90：10或以上，甚至更优选为95：5或以上；和
获得式I-b所示的化合物。
另外的实施方案披露于从属权利要求中，并且其可以从以下描述和实施例中获取，但不限于此。
具体实施方式
如果没有另外定义，则技术和科学术语具有与本发明领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
本文披露的所有范围均应被视为由术语“约”补充，除非明确地相反地定义或另外从上下文中清楚地看出。
与本申请中的物质的量相关的所有数字或百分比均以wt.％给出，除非明确地相反地定义或另外从上下文中清楚地看出。
描述的是，披露了一种制备式I-b所示的化合物，即(S)-烟碱的方法，其包括
提供作为(R)-和(S)-对映异构体的混合物的式I-a所示的烟碱
通过添加手性O,O’-二取代酒石酸分离式I-a所示的化合物的对映异构体，其中所述手性O,O’-二取代酒石酸包含L-对映异构体；和获得式I-b所示的化合物。在该方法中，所述O,O’-二取代酒石酸可以由L-对映异构体组成。在该方法中，所述手性O,O’-二取代酒石酸可以进一步选自O,O’-二苯甲酰基酒石酸(DBTA)和O,O’-二甲苯酰基酒石酸(DTTA)，并且例如所述手性O,O’-二取代酒石酸可以为O,O’-二苯甲酰基-L-酒石酸。
在第一方面，披露了一种制备式I-b所示的化合物，即(S)-烟碱的方法，其包括
提供作为(R)-和(S)-对映异构体的混合物的式I-a所示的烟碱
通过添加手性O,O’-二取代酒石酸分离式I-a所示的化合物的对映异构体，其中所述手性O,O’-二取代酒石酸包含L-对映异构体；和获得式I-b所示的化合物，其中所述O,O’-二取代酒石酸为L-对映异构体和D-对映异构体的混合物，其中L-对映异构体与D-对映异构体的摩尔比优选为80：20或以上，进一步优选为90：10或以上，甚至进一步优选为95：5或以上。
式I-a所示的烟碱不受特别限制，并且可以以任何合适的方式获得，例如通过从天然产物中提取或通过合成方法获得。烟碱的(R)-和(S)-对映异构体的混合物没有特别限制，并且可以包含任何比例的两种对映异构体，只要包含这两种对映异构体即可。它可以是外消旋混合物，即摩尔比为50：50的混合物，但也可以是(S)-对映异构体与(R)-对映异构体之比为例如1：99至99：1，例如10：90至90：10，例如20：80至80：20，例如30：70至70：30，例如40：60至60：40，例如45：55至55：45，或这些比率之间的任何其他比率的范围内的混合物。第一方面的方法允许从该混合物中分离出(S)-对映异构体。
作为外消旋物((外消旋-)烟碱)的式I-a所示的烟碱的示例性合成遵循以下步骤1a、1b、1c和1d中所示的方案，也可在文献中找到：
(R)-和(S)-烟碱的混合物，例如外消旋烟碱，可以例如以伴有伸缩方法的一锅合成法合成，并且通常以在碱存在下以烟酸乙酯和1-乙烯基-2-吡咯烷酮的缩合开始的方法合成。在强酸的存在下，酰胺氮被脱保护，发生脱羧，并闭环为麦斯明。进行吡咯环至吡咯烷环的还原，然后甲基化为烟碱。烟碱的混合物可以用第一方面的方法中的拆分剂/分离剂(例如L-DBTA)拆分，以获得目标产物(S)-烟碱，如步骤2所示。如步骤3所示，所获得的富含(R)-烟碱的侧流可以进一步通过外消旋化进行再循环，并且按照第一方面的方法进行进一步的分离/拆分步骤。
在第一方面的方法中，所述手性O,O’-二取代酒石酸没有特别限制，只要其是手性的，即有光学活性即可。羟基基团的氧上的两个取代基没有特别限制并且可以相同或不同。根据某些实施方案，它们选自具有1至20个C原子的烷基基团，具有2至20个C原子的烯烃和/或炔烃基团，具有6至20个C原子的芳基基团；和/或具有7至20个C原子的烷芳基和/或芳烷基基团，它们都可以被例如卤素基团、硝基基团、胺基团、酯基团、酰胺基团等官能团取代或是未经取代的，并且优选其全部是未经取代的。手性O,O’-二取代酒石酸中优选的取代基是具有6至20个C原子的芳基基团；和/或未经取代的具有7至20个C原子的烷芳基和/或芳烷基基团。
根据某些实施方案，所述手性O,O’-二取代酒石酸选自O,O’-二苯甲酰基酒石酸(DBTA)和O,O’-二甲苯酰基酒石酸，例如O,O’-二-邻甲苯酰基酒石酸、O,O’-二-间甲苯酰基酒石酸和/或O,O’-二-对甲苯酰基酒石酸(DTTA)和或其混合物，优选O,O’-二苯甲酰基酒石酸。根据某些实施方案，将其添加至作为溶剂的乙醇中。
在本方法中，所述手性O,O’-二取代酒石酸包含L-对映异构体。所述O,O’-二取代酒石酸包含L-对映异构体和D-对映异构体的混合物。优选的是，含有的L-对映异构体超过D-对映异构体，即L-对映异构体与D-对映异构体的摩尔比大于50：50，即摩尔比为至少80：20，优选至少90：10，进一步优选95：5或以上，其中该比率还可以描述为至少60％、优选至少80％、进一步优选至少90％的对映体过量(ee)。
描述的是，所述手性O,O’-二取代酒石酸为O,O’-二苯甲酰基-L-酒石酸，即其ee为100％。
根据某些实施方案，将O,O’-二取代酒石酸添加至作为溶剂的乙醇中。
虽然已经发现可以使用以下分离剂实现(R)-和(S)-烟碱的分离，该分离剂是纯对映异构体，即手性O,O’-二取代酒石酸的L-对映异构体(如果要获得(S)-烟碱)，但还惊奇地发现，如果不使用纯分离剂(也称为拆分剂)，也可以实现同样的目的，而且当使用手性O,O’-二取代酒石酸的对映异构体混合物时，令人惊讶地实现了分离效果。即使可以使用纯分离剂/拆分剂，但使用在经济上和生态上更容易获得的试剂与过量的一种对映异构体(例如，L-对映异构体，如果要获得的是(S)-烟碱(式I-b所示的化合物))作为混合物具有优势。
O,O’-二取代酒石酸是L-对映异构体和D-对映异构体的混合物，其中含有的L-对映异构体超过D-对映异构体，优选其中L-对映异构体与D-对映异构体的摩尔比为80：20或以上，优选为90：10或以上，进一步优选为95：5或以上。根据某些实施方案，将其添加至作为溶剂的乙醇中。
根据某些实施方案，O,O’-二取代酒石酸为O,O’-二苯甲酰基-L-酒石酸(L-DBTA)和O,O’-二苯甲酰基-D-酒石酸(D-DBTA)的混合物，L-DBTA与D-DBTA的摩尔比为超过50：50，优选为80：20或以上，进一步优选为90：10或以上，甚至进一步优选为95：5或以上。根据某些实施方案，将其添加至作为溶剂的乙醇中。
在本方法中，用于添加O,O’-二取代酒石酸的溶剂没有特别限制，并且可以是可溶解O,O’-二取代酒石酸的任何合适的溶剂。根据某些实施方案，该溶剂是乙醇。为了分离，可以例如使通过将O,O’-二取代酒石酸添加至式I-a所示的化合物中获得的混合物在一定时间段内回流以使该混合物反应，和/或可以将其在加热下搅拌，例如加热至至少40℃，优选50℃或更高，进一步优选60℃或更高的温度，优选搅拌至少15分钟，进一步优选30分钟或更长。在这种加热之后，可以进行冷却，例如冷却至低于20℃，优选低于10℃，进一步优选低于5℃的温度，优选持续至少8小时，优选至少10小时，例如12小时或更长。也可以进行两个或更多个回流和/或加热和任选地冷却步骤，其中在每个步骤之间还可以接种S-烟碱的盐和L-O,O’-二取代酒石酸。
式I-b所示的化合物的获得不受特别限制，并且可以通过合适的方法进行，例如在碱性基质中用水用分离剂将获得的(S)-烟碱的盐水解，用有机溶剂(例如甲苯)萃取，并蒸馏溶剂。为了用分离剂获得(S)-烟碱的盐，可以将其预先沉淀、过滤并任选地例如用乙醇洗涤。其中的沉淀、过滤和洗涤步骤可以重复进行，例如两次、三次、四次或更多次。
在第二方面，本发明涉及一种制备式I-c所示的化合物的方法，其包括
提供作为(R)-和(S)-对映异构体的混合物的式I-a所示的烟碱
通过添加手性O,O’-二取代酒石酸分离式I-a所示的化合物的对映异构体，其中所述手性O,O’-二取代酒石酸为D-对映异构体；和
获得式I-c所示的化合物，其中所述手性O,O’-二取代酒石酸为O,O’-二苯甲酰基-D-酒石酸。
再次，式I-a所示的烟碱不受特别限制，并且可以以任何合适的方式获得，例如通过从天然产物中提取或通过合成方法获得，如例如以上所示。烟碱的(R)-和(S)-对映异构体的混合物没有特别限制，并且可以包含任何比例的两种对映异构体，只要包含这两种对映异构体即可。它可以是外消旋混合物，即摩尔比为50：50的混合物，但也可以是(S)-对映异构体与(R)-对映异构体之比为例如1：99至99：1，例如10：90至90：10，例如20：80至80：20，例如30：70至70：30，例如40：60至60：40，例如45：55至55：45，或这些比率之间的任何其他比率的范围内的混合物。第二方面的方法允许从该混合物中分离出(R)-对映异构体。
描述的是，O,O’-二取代酒石酸是手性的，即有光学活性的，并且含有D-对映异构体。羟基基团的氧上的两个取代基可以相同或不同。它们选自具有1至20个C原子的烷基基团，具有2至20个C原子的烯烃和/或炔烃基团，具有6至20个C原子的芳基基团；和/或具有7至20个C原子的烷芳基和/或芳烷基基团，它们都可以被例如卤素基团、硝基基团、胺基团、酯基团、酰胺基团等官能团取代或是未经取代的，并且优选其全部是未经取代的。手性O,O’-二取代酒石酸中优选的取代基是具有6至20个C原子的芳基基团；和/或未经取代的具有7至20个C原子的烷芳基和/或芳烷基基团。
描述的是，手性O,O’-二取代酒石酸可以选自O,O’-二苯甲酰基-D-酒石酸和O,O’-二甲苯酰基-D-酒石酸，例如O,O’-二-邻甲苯酰基-D-酒石酸、O,O’-二-间甲苯酰基-D-酒石酸和/或O,O’-二-对甲苯酰基-D-酒石酸，和或其混合物，优选O,O’-二苯甲酰基-D-酒石酸。
可以将手性O,O’-二取代酒石酸添加至作为溶剂的乙醇中。
在第二方面，手性O,O’-二取代酒石酸为O,O’-二苯甲酰基-D-酒石酸，即其ee为100％。根据某些实施方案，将其添加至作为溶剂的乙醇中。
已经发现，(R)-和(S)-烟碱的分离可以用分离剂实现，该分离剂是纯对映异构体，即，手性O,O’-二取代酒石酸的D-对映异构体(如果要获得(R)-烟碱)。
在本方法中，用于添加O,O’-二取代D-酒石酸的溶剂没有特别限制，并且可以是可溶解O,O’-二取代D-酒石酸的任何合适的溶剂。根据某些实施方案，该溶剂是乙醇。为了分离，可以例如使通过将O,O’-二取代酒石酸添加至式I-a所示的化合物中获得的混合物在一定时间段内回流以获得澄清溶液，和/或可以将其在加热下搅拌，例如加热至至少40℃，优选50℃或更高，进一步优选60℃或更高的温度，优选搅拌至少15分钟，进一步优选30分钟或更长。在这种加热之后，可以进行冷却，例如冷却至低于20℃，优选低于10℃，进一步优选低于5℃的温度，优选持续至少8小时，优选至少10小时，例如12小时或更长。也可以进行两个或更多个回流和/或加热和任选的冷却步骤，其中在每个步骤之间还可以接种R-烟碱的盐和D-O,O’-二取代酒石酸(即O,O’-二苯甲酰基-D-酒石酸)。
式I-c所示的化合物的获得不受特别限制，并且可以通过合适的方法进行，例如在碱性基质中用水用分离剂将获得的(R)-烟碱的盐水解，用有机溶剂(例如甲苯)萃取，并蒸馏溶剂。为了用分离剂获得(R)-烟碱的盐，可以将其预先沉淀、过滤并任选地例如用乙醇洗涤。其中的沉淀、过滤和洗涤步骤可以重复进行，例如两次、三次、四次或更多次。
根据第二方面的某些实施例，优选在升高的温度下进行纯对映异构体即(R)-对映异构体和/或其盐与O,O’-二取代酒石酸的接种，进一步优选在30℃与50℃之间，特别优选在约40℃下，以获得增加的产率和纯度。
进一步描述了一种制备式I-b所示的化合物的方法，该方法包括
提供作为(R)-和(S)-对映异构体的混合物的式I-a所示的烟碱
通过添加两种对映异构体分离剂的至少一种混合物来分离式I-a所示的化合物的对映异构体，其中使用的一种对映异构体分离剂与另一种对映异构体分离剂的摩尔比为50：50或以上，优选超过50：50，进一步优选为80：20或以上，甚至进一步优选为90：10或以上，特别进一步优选为95：5或以上；和
获得式I-b所示的化合物。
再次，式I-a所示的烟碱不受特别限制，并且可以以任何合适的方式获得，例如通过从天然产物中提取或通过合成方法获得，如例如以上所示。烟碱的(R)-和(S)-对映异构体的混合物没有特别限制，并且可以包含任何比例的两种对映异构体，只要包含这两种对映异构体即可。它可以是外消旋混合物，即摩尔比为50：50的混合物，但也可以是(S)-对映异构体与(R)-对映异构体之比为例如1：99至99：1，例如10：90至90：10，例如20：80至80：20，例如30：70至70：30，例如40：60至60：40，例如45：55至55：45，或这些比率之间的任何其他比率的范围内的混合物。第三方面的方法允许从该混合物中分离出(S)-对映异构体。
两种对映异构体分离剂的至少一种混合物的添加可以用乙醇作为溶剂进行。为了分离，可以使例如两种对映异构体分离剂的至少一种混合物和式I-a所示的化合物在一定时间段内回流以使该混合物反应，和/或可以将其在加热下搅拌，例如加热至至少40℃，优选50℃或更高，进一步优选60℃或更高的温度，优选搅拌至少15分钟，进一步优选30分钟或更长。在这种加热之后，可以进行冷却，例如冷却至低于20℃，优选低于10℃，进一步优选低于5℃的温度，优选持续至少8小时，优选至少10小时，例如12小时或更长。也可以进行两个或更多个回流和/或加热和任选的冷却步骤，其中在每个步骤之间还可以接种待获得的烟碱对映异构体的盐以及用于拆分的相应的O,O’-二取代酒石酸。
两种对映异构体分离剂的至少一种混合物没有特别限制，只要它含有至少两种对映异构体并且使用的一种对映异构体分离剂与另一种对映异构体分离剂的摩尔比为50：50或以上，例如大于50：50，优选为80：20或以上，进一步优选为90：10或以上，甚至进一步优选为95：5或以上。优选地，在两种对映异构体分离剂的至少一种混合物中的这两种对映异构体分离剂是旋光对映体，即两种对映异构体，即为彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体。该混合物也可以含有多于一对的对映异构体分离剂，例如两种对映异构体的混合物，其中每种对映异构体具有两种对映异构体分离剂(例如DBTA和DTTA)；两种对映异构体的混合物，其中每种对映异构体具有三种对映异构体分离剂等；其中至少一对(例如至少两对，例如至少三对等)的摩尔比为50：50或以上，例如大于50：50，优选为80：20或以上，进一步优选为90：10或以上，甚至进一步优选为95：5或以上。如果含有两对对映异构体分离剂，则含有的对映异构体分离剂可以以任何合适的比例，例如以1：4与4：1之间的摩尔比，例如1：2与2：1之间，例如1：1。相应地，可以以任何合适的比例包含具有三对或更多对对映异构体分离剂的混合物，对于三对，例如以4：1：1、1：4：1和1：1：4之间的摩尔比，例如2：1：1、1：2：1和1：1：2之间的摩尔比，例如1：1：1等。可以使用合适的对映异构体分离剂的任何混合物，例如本发明的第一和第二方面所述的手性O,O’-二取代酒石酸，例如具有两个酰基取代基、两个苯甲酰基取代基、两个甲苯酰基取代基、具有两个不同的取代基等的手性O,O’-二取代酒石酸，如上所述，但也可以是其他，例如D-和L-酒石酸及其混合物。优选地，对映异构体分离剂为具有D-和L-构型的对映异构体分离剂，其中优选地过量使用L-构型，即与D-构型的另一种对映异构体分离剂的摩尔比大于50：50，优选80：20或以上，进一步优选90：10或以上，甚至进一步优选95：5或以上。
令人惊讶地发现，如果不使用纯分离剂(也称为拆分剂)，也可以完成(S)-烟碱的分离，而且当使用分离剂的混合物(具有以上给定的ee)，特别地乙醇作为溶剂时，令人惊讶地实现了分离效果。即使可以使用纯分离剂/拆分剂，但使用在经济上和生态上更容易获得的试剂与过量的一种对映异构体(例如，L-对映异构体(如果要获得(S)-烟碱(式I-b所示的化合物))作为混合物具有优势。
式I-b所示的化合物的获得不受特别限制，并且可以通过合适的方法进行，例如在碱性基质中用水用分离剂将获得的(S)-烟碱的盐水解，用有机溶剂(例如甲苯)萃取，并蒸馏溶剂。为了用分离剂获得(S)-烟碱的盐，可以将其预先沉淀、过滤并任选地例如用乙醇洗涤。其中的沉淀、过滤和洗涤步骤可以重复进行，例如两次、三次、四次或更多次。
在该方法中，优选在升高的温度下进行纯对映异构体和/或其盐与一种或多种对映异构体分离剂的接种，进一步优选在30℃与50℃之间，特别优选在约40℃下，以获得增加的产率和纯度。
如果合适，上述实施方案可以任意组合。本发明的其他实施方案和实施方式还包括关于本发明的实施例的、在此之前或之后提到的特征的未明确引用的组合。特别地，技术人员还将增加单个方面作为对本发明的各个基本形式的改进或补充。
实施例
现在将参考其几个实施例来详细描述本发明。但是，这些实施例是示例性的，并不限制本发明的范围。
参考实施例：制备外消旋烟碱的一般方法
将1.0当量的烟酸乙酯、甲苯、1.6当量的乙醇钠和1.2当量的1-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)在无水条件下在约20℃的室温下加入烧瓶中。然后将反应在100℃下进行3小时。反应完成，并在混合物冷却至30℃后，逐滴添加695.0g HCl(按重量计36％水溶液)。通过蒸馏除去低沸点组分，例如乙醛、乙醇和气态CO2，以及部分甲苯和水。当反应温度达到105℃时，停止蒸馏，并将反应混合物在100℃与105℃之间的温度下搅拌过夜。反应完成后，使用NaOH(按重量计30％水溶液)将pH调节至9.5到10.5之间的值。将360.0g异丙醇和1.0当量的NaBH4(相对于烟酸乙酯)加入到反应容器中。将反应物在室温(约20℃)下进行3小时以上(此时，麦斯明的含量按重量计低于3.0％)。添加2.0当量的甲酸(HCOOH，相对于烟酸乙酯)和1.2当量的多聚甲醛((HCHO)n，相对于烟酸乙酯)，并将混合物在65℃下搅拌至少3个小时。反应完成后(此时，麦斯明的含量按重量计低于0.5％)，使用NaOH(按重量计30％水溶液)将混合物的pH调节至13到14的值。添加水直至所有无机固体溶解。将混合物用甲苯萃取两次。将合并的有机相浓缩以获得粗产物。通过蒸馏粗产物，获得呈无色油状物的外消旋烟碱，纯度为98.9％(产率66.0％)，作为样品1。
下表1显示了根据以上所述使用能达到相似结果的不同量的反应物和溶剂的其他方法：
表1：用不同量的甲酸和多聚甲醛进行的一系列参考实施例的结果
在所有情况下，每11.4g烟酸乙酯，使用确切地1.2当量NVP(相对于烟酸乙酯)、确切地1.6当量EtONa(相对于烟酸乙酯)和60.0g甲苯。
实施例1：拆分步骤
将先前参考实施例中获得的1.0g外消旋烟碱(样品1)在室温下与10g乙醇(1)和2.2g二苯甲酰基-L-酒石酸(L-DBTA)(1当量)混合。将混合物回流几分钟，然后冷却至室温(约20℃)。开始沉淀，并将混合物在20℃下搅拌过夜(10至12小时)。将形成的沉淀物过滤，用2.5g乙醇(2)洗涤。将粗产物溶解于5.0g乙醇(3)中。将混合物回流几分钟，并冷却至室温。开始沉淀，并将混合物在20℃下搅拌过夜(10至12小时)。过滤沉淀物，并用2.5g乙醇(4)洗涤。干燥产物，并获得纯产物。使用表2(样品2至5)中给出的不同量，进行了类似的拆分/分离实验。此外，发现在40℃下接种可获得增加的产率和纯度。
实施例2：
将实施例1中制得的3.2g烟碱-L-DBTA(样品1)悬浮在7.2g水和7.2g甲苯中。添加氨水(按重量计25％)，直到pH在9.8与10.4之间。分离各相，并将水相用2.4g甲苯萃取两次。合并甲苯相，并通过蒸馏除去甲苯。在真空下蒸馏残余物，得到0.93g纯的(S)-烟碱。通过手性HPLC确定对映体纯度。对实施例1的样品2至5进行了相同的实验，并将结果示于表2中。
表2：在步骤1、2、3和4中使用各种量的溶剂的实施例1的样品
已经使用了摩尔当量的拆分剂和外消旋烟碱。按外消旋烟碱的重量倍数选择乙醇的量。
实施例3：替代性拆分步骤
将参考实施例的样品1中获得的1g外消旋烟碱在室温下与10.0g乙醇(1)和2.2g二苯甲酰基-L-酒石酸(L-DBTA)(1当量)混合。将混合物加热几分钟至70℃，并在60℃下搅拌不少于0.5小时，接种(S)-烟碱L-DBTA盐，缓慢冷却至2℃至3℃，并搅拌过夜。将形成的沉淀物过滤，并将粗产物溶解于乙醇(2)中。将混合物加热至75℃持续数分钟以获得澄清溶液，冷却至60℃，接种(S)-烟碱L-DBTA盐，并搅拌0.5小时。将获得的悬浮液缓慢冷却至2℃至3℃，并搅拌过夜。滤出沉淀物，用预冷的乙醇(3)洗涤并在真空下干燥。如实施例那样2产生(S)-烟碱。下表3显示了使用不同量的乙醇的不同样品6至8的结果。
表3：在步骤1、2、3和4中使用各种量的溶剂的实施例3的样品6至9
实施例4：
将等量的二苯甲酰基-D-酒石酸(23.2g)和外消旋烟碱(10g)溶解在乙醇中，并搅拌1小时，回流15分钟，冷却至室温，再搅拌1小时。得到(R)-烟碱二苯甲酰基-D-酒石酸酯。如实施例2那样产生(R)-烟碱。在异丙醇-甲醇混合物(1.0：0.3)中重结晶后，获得(R)-烟碱。结果示于下表4中。
表4：实施例4的样品的量
Claims (4)
1.一种制备式I-b所示的化合物的方法，其包括
提供作为(R)-和(S)-对映异构体的混合物的式I-a所示的烟碱
通过添加手性O,O’-二取代酒石酸分离式I-a所示的化合物的对映异构体，其中所述手性O,O’-二取代酒石酸包含L-对映异构体；和
获得式I-b所示的化合物，其中所述O,O’-二取代酒石酸为L-对映异构体和D-对映异构体的混合物，其中L-对映异构体与D-对映异构体的摩尔比为90：10或以上，以及95：5或以下。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述手性O,O’-二取代酒石酸选自O,O’-二苯甲酰基酒石酸(DBTA)和O,O’-二甲苯酰基酒石酸(DTTA)。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述O,O’-二取代酒石酸为O,O’-二苯甲酰基-L-酒石酸(L-DBTA)和O,O’-二苯甲酰基-D-酒石酸(D-DBTA)的混合物，L-DBTA与D-DBTA的摩尔比为90：10或以上，以及95：5或以下。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述手性O,O’-二取代酒石酸的添加以乙醇作为溶剂进行。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17210181 | 2017-12-22 | ||
| EP17210181.8 | 2017-12-22 | ||
| PCT/EP2018/085444 WO2019121649A1 (en) | 2017-12-22 | 2018-12-18 | Enantiomeric separation of racemic nicotine by addition of an o,o'-disubstituted tartaric acid enantiomer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111527077A CN111527077A (zh) | 2020-08-11 |
| CN111527077B true CN111527077B (zh) | 2023-03-10 |
Family
ID=60782088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880083325.7A Active CN111527077B (zh) | 2017-12-22 | 2018-12-18 | 通过添加o,o′-二取代酒石酸对映异构体进行外消旋烟碱的对映异构体分离 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11279685B2 (zh) |
| EP (1) | EP3710437B1 (zh) |
| JP (1) | JP7030208B2 (zh) |
| KR (1) | KR20200103730A (zh) |
| CN (1) | CN111527077B (zh) |
| AU (1) | AU2018391657B2 (zh) |
| BR (1) | BR112020012458A2 (zh) |
| CA (1) | CA3085208C (zh) |
| CL (1) | CL2020001656A1 (zh) |
| DK (1) | DK3710437T3 (zh) |
| ES (1) | ES2940319T3 (zh) |
| FI (1) | FI3710437T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20230119T1 (zh) |
| HU (1) | HUE061702T2 (zh) |
| IL (1) | IL275585B2 (zh) |
| LT (1) | LT3710437T (zh) |
| MY (1) | MY193072A (zh) |
| NZ (1) | NZ765535A (zh) |
| PE (1) | PE20211392A1 (zh) |
| PL (1) | PL3710437T3 (zh) |
| PT (1) | PT3710437T (zh) |
| RS (1) | RS64017B1 (zh) |
| RU (1) | RU2753492C1 (zh) |
| SG (1) | SG11202005641XA (zh) |
| SI (1) | SI3710437T1 (zh) |
| WO (1) | WO2019121649A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA202003683B (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2018391652B2 (en) | 2017-12-22 | 2022-03-10 | Contraf-Nicotex-Tobacco Gmbh | Preparation of racemic nicotine by reaction of ethyl nicotinate with N-vinylpyrrolidone in the presence of an alcoholate base and subsequent process steps |
| LU101511B1 (en) * | 2019-12-02 | 2021-06-04 | Herrera Arturo Solis | (S)-3-[1-Methylpyrrolidin-2-yl]pyridine, analogues thereof, precursors thereof, or its derivatives, for the use as a pharmaceutical in form of a parenteral administration and a process for the preparation of an injectable substance |
| CN111187250B (zh) * | 2020-01-08 | 2023-04-07 | 深圳黑尔格科技有限公司 | 一种拆分式制备光学活性尼古丁的方法 |
| CN114644614B (zh) * | 2021-04-21 | 2023-03-28 | 黄冈中有生物科技有限公司 | 一种左旋烟碱的制备方法 |
| CN115260088A (zh) * | 2021-04-30 | 2022-11-01 | 武汉中有药业有限公司 | 烟碱及其中间体的制备方法 |
| CN113416180A (zh) * | 2021-08-09 | 2021-09-21 | 东莞市鸿馥生物科技有限公司 | 一种(s)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法 |
| CN114249711A (zh) * | 2022-03-02 | 2022-03-29 | 北京邦克凯姆医药科技有限公司 | 一种拆分制备尼古丁的方法 |
| CN114671852A (zh) * | 2022-04-24 | 2022-06-28 | 仙居两山生物科技有限公司 | 一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法 |
| WO2024017170A1 (zh) * | 2022-07-20 | 2024-01-25 | 北京世桥生物制药有限公司 | S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酚-l-酒石酸盐晶型、制备方法及应用 |
| CN115286615A (zh) * | 2022-09-01 | 2022-11-04 | 深圳市真味生物科技有限公司 | 一种消旋尼古丁的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2484673A2 (en) * | 2011-02-02 | 2012-08-08 | Divi's Laboratories Limited | A process for the resolution of (R,S)-nicotine |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003342259A (ja) | 2001-12-21 | 2003-12-03 | Toray Ind Inc | 光学活性シスピペリジン誘導体の製造法 |
| JP2006335639A (ja) | 2003-01-23 | 2006-12-14 | Nagase & Co Ltd | 光学活性なフルルビプロフェンの製造方法 |
| CN102617547B (zh) | 2011-01-27 | 2016-02-10 | 上海特化医药科技有限公司 | 一种制备消旋尼古丁的方法 |
| US8367837B2 (en) | 2011-02-14 | 2013-02-05 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of (R,S)-nicotine |
| KR101855611B1 (ko) | 2014-10-22 | 2018-05-04 | 넥스트 제너레이션 랩스, 엘엘씨 | (r,s)-니코틴의 제조 방법 |
| US9809567B2 (en) * | 2014-12-09 | 2017-11-07 | Njoy, Llc | Synthesis and resolution of nicotine |
| WO2017117575A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Next Generation Labs, LLC | Nicotine replacement therapy products comprising synthetic nicotine |
| WO2017119003A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of nicotine |
| AU2018391652B2 (en) | 2017-12-22 | 2022-03-10 | Contraf-Nicotex-Tobacco Gmbh | Preparation of racemic nicotine by reaction of ethyl nicotinate with N-vinylpyrrolidone in the presence of an alcoholate base and subsequent process steps |
-
2018
- 2018-12-18 FI FIEP18816112.9T patent/FI3710437T3/fi active
- 2018-12-18 SG SG11202005641XA patent/SG11202005641XA/en unknown
- 2018-12-18 RU RU2020120637A patent/RU2753492C1/ru active
- 2018-12-18 JP JP2020554570A patent/JP7030208B2/ja active Active
- 2018-12-18 MY MYPI2020003160A patent/MY193072A/en unknown
- 2018-12-18 LT LTEPPCT/EP2018/085444T patent/LT3710437T/lt unknown
- 2018-12-18 PT PT188161129T patent/PT3710437T/pt unknown
- 2018-12-18 BR BR112020012458-3A patent/BR112020012458A2/pt active Search and Examination
- 2018-12-18 IL IL275585A patent/IL275585B2/en unknown
- 2018-12-18 US US16/956,964 patent/US11279685B2/en active Active
- 2018-12-18 CN CN201880083325.7A patent/CN111527077B/zh active Active
- 2018-12-18 DK DK18816112.9T patent/DK3710437T3/da active
- 2018-12-18 EP EP18816112.9A patent/EP3710437B1/en active Active
- 2018-12-18 SI SI201830846T patent/SI3710437T1/sl unknown
- 2018-12-18 PE PE2020000799A patent/PE20211392A1/es unknown
- 2018-12-18 AU AU2018391657A patent/AU2018391657B2/en not_active Ceased
- 2018-12-18 CA CA3085208A patent/CA3085208C/en active Active
- 2018-12-18 HU HUE18816112A patent/HUE061702T2/hu unknown
- 2018-12-18 PL PL18816112.9T patent/PL3710437T3/pl unknown
- 2018-12-18 HR HRP20230119TT patent/HRP20230119T1/hr unknown
- 2018-12-18 KR KR1020207020580A patent/KR20200103730A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-12-18 ES ES18816112T patent/ES2940319T3/es active Active
- 2018-12-18 NZ NZ765535A patent/NZ765535A/en unknown
- 2018-12-18 RS RS20230075A patent/RS64017B1/sr unknown
- 2018-12-18 WO PCT/EP2018/085444 patent/WO2019121649A1/en unknown
-
2020
- 2020-06-18 CL CL2020001656A patent/CL2020001656A1/es unknown
- 2020-06-18 ZA ZA2020/03683A patent/ZA202003683B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2484673A2 (en) * | 2011-02-02 | 2012-08-08 | Divi's Laboratories Limited | A process for the resolution of (R,S)-nicotine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A CONVENIENT METHOD FOR THE PREPARATION OF RACEMIC NICOTINE;Edward R. Bowman,et al.;《Synthetic Communications》;19821231;第12卷(第11期);871-879 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111527077B (zh) | 通过添加o,o′-二取代酒石酸对映异构体进行外消旋烟碱的对映异构体分离 | |
| AU2018391652B2 (en) | Preparation of racemic nicotine by reaction of ethyl nicotinate with N-vinylpyrrolidone in the presence of an alcoholate base and subsequent process steps | |
| EP2484673B1 (en) | A process for the resolution of (R,S)-nicotine | |
| AU695479B2 (en) | Racemisation and asymmetric transformation processes used in the manufacture of levobupivacaine and analogues thereof | |
| CN1989097A (zh) | 用于制备非对映异构体富集的化合物的方法 | |
| EP3474847B1 (en) | Processes for the preparation of eluxadoline | |
| JP2000504684A (ja) | 第４級キラル中心のラセミ化 | |
| KR101748469B1 (ko) | 신규한 니트로기를 포함하는 키랄 테트라히드로퀴놀린 및 키랄 디히드로퀴놀린유도체와 이의 제조방법 | |
| JPH10507173A (ja) | レボブピバカインとその類似体のｌ−リシンからの製造法 | |
| JP2003523997A (ja) | ４−置換−１ｈ−ピロール−３−カルボン酸エステルの新規な製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |