WO2024017170A1 - S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酚-l-酒石酸盐晶型、制备方法及应用 - Google Patents

S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酚-l-酒石酸盐晶型、制备方法及应用 Download PDF

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胡永伟
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a new salt crystal form, specifically, S-(-)-nicotine (-)-dibenzoyl-L-tartrate crystal form, preparation method and application.
  • S-(-)-nicotine is one of the main components in tobacco. Research in recent years has shown that it has good applications in other fields, such as pharmaceuticals, agricultural products, flavors, etc. In recent years, the demand for nicotine products has continued to grow, with the global nicotine product scale reaching US$63.1 billion in 2019 and approximately US$76.6 billion in 2020. In the future, global nicotine-purpose products will further expand. It is expected that global retail sales of nicotine-purpose products will reach US$124 billion in 2023; the compound annual growth rate will be close to 18%. At present, the source of nicotine is mainly natural extraction, but it is affected by site, production Due to cycle constraints, it cannot cater to the overall market growth, so the synthesis of nicotine will become the core of products that support nicotine uses. Its chemical structure is as follows (compound 1):
  • the salt is S-(-)-nicotine and (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid (CAS No.: 2743-38- 6)
  • a salt formed in a metastable crystalline form ie, Form A.
  • the crystal form A can be formed more easily and precipitate faster during the salt formation process, which can effectively improve the selectivity in nicotine splitting applications.
  • the whole process is simple and easy, and the chemical purity of the solid can be obtained in one split. More than 99.5%, the chiral ee% can reach more than 97%, and the recovery rate is more than 80% (calculated based on 100% theoretical yield), which well meets the quality standards of the United States and European Pharmacopoeia.
  • the first object of the present application is to provide a crystal form of S-(-)-nicotine and (-)-dibenzoyl-L-tartrate (ie, crystal form A).
  • the X-RPD pattern 2 ⁇ of the crystal form includes: 9.1° ⁇ 0.1, 9.3° ⁇ 0.1, 9.8° ⁇ 0.1, 9.9° ⁇ 0.1, 10.2° ⁇ 0.1, 11.4° ⁇ Characteristic diffraction peaks of 0.1, 11.8° ⁇ 0.1, 14.8° ⁇ 0.1, 16.5° ⁇ 0.1, 17.1° ⁇ 0.1, 19.5° ⁇ 0.1, 19.6° ⁇ 0.1, 20.3° ⁇ 0.1, and 20.6° ⁇ 0.1.
  • the second purpose of this application is to provide a method for preparing S-(-)-nicotine and (-)-dibenzoyl-L-tartrate crystal forms, including: combining S-(-)-nicotine and The (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid solution is mixed, stirred, and filtered; the filter cake is vacuum-dried to obtain crystal form A of S-(-)-nicotine (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid. Salt.
  • the third purpose of this application is to provide an application of S-(-)-nicotine (-)-dibenzoyl-L-tartrate crystal form A, specifically, to resolve racemic nicotine to A method for preparing high-purity S-(-)-nicotine, which realizes salt-forming separation of R, S-nicotine and (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid in racemic nicotine, including in the process containing racemic nicotine and The seed crystal of S-(-)-nicotine(-)-dibenzoyl-L-tartrate of crystal form A is added to the mixed solution of the resolving agent for crystallization and separation, and then S with high chiral purity is prepared. -(-)-nicotine.
  • Figure 1 is an X-RPD pattern of S-(-)-nicotine (-)-dibenzoyl-L-tartrate of crystal form A of the present application;
  • Figure 2 is a DSC thermogram of S-nicotine dibenzoyl-L-tartrate of crystal form A of the present application
  • Figure 3 is a TGA thermogram of S-nicotine dibenzoyl-L-tartrate of crystal form A of the present application
  • Figure 4 is a hydrogen nuclear magnetic spectrum of S-nicotine dibenzoyl-L-tartrate of crystal form A of the present application
  • Figure 5 is an X-RPD pattern of S-(-)-nicotine (-)-dibenzoyl-L-tartrate of crystal form B of the present application;
  • Figure 6 is a DSC thermogram of S-nicotine dibenzoyl-L-tartrate of crystal form B of the present application.
  • Figure 7 is a TGA thermogram of S-nicotine dibenzoyl-L-tartrate of crystal form B of the present application.
  • Figure 8 is a hydrogen nuclear magnetic spectrum of S-nicotine dibenzoyl-L-tartrate of crystal form B of the present application.
  • the first object of the present application is to provide a crystal form of S-(-)-nicotine and (-)-dibenzoyl-L-tartrate (ie, crystal form A).
  • the X-RPD pattern 2 ⁇ of the crystal form includes: 9.1° ⁇ 0.1, 9.3° ⁇ 0.1, 9.8° ⁇ 0.1, 9.9° ⁇ 0.1, 10.2° ⁇ 0.1, 11.4° ⁇ Characteristic diffraction peaks of 0.1, 11.8° ⁇ 0.1, 14.8° ⁇ 0.1, 16.5° ⁇ 0.1, 17.1° ⁇ 0.1, 19.5° ⁇ 0.1, 19.6° ⁇ 0.1, 20.3° ⁇ 0.1, and 20.6° ⁇ 0.1.
  • the X-RPD pattern 2 ⁇ of the crystal form includes: 6.9° ⁇ 0.1, 9.1° ⁇ 0.1, 9.3° ⁇ 0.1, 9.8° ⁇ 0.1, 9.9° ⁇ 0.1, 10.2° ⁇ 0.1, 11.4° ⁇ 0.1, 11.8° ⁇ 0.1, 14.8° ⁇ 0.1, 15.7° ⁇ 0.1, 16.0° ⁇ 0.1, 16.5° ⁇ 0.1, 17.1° ⁇ 0.1, 18.0° ⁇ 0.1, 18.4° ⁇ 0.1, 19.5° ⁇
  • the characteristic diffraction peaks are 0.1, 19.6° ⁇ 0.1, 20.3° ⁇ 0.1, 20.6° ⁇ 0.1, 21.2° ⁇ 0.1, and 21.8° ⁇ 0.1.
  • the X-RPD pattern of the crystal form is as shown in Figure 1.
  • the X-ray diffraction data of the crystalline form are as follows:
  • the DSC spectrum of the crystalline form has a melting endothermic peak at 124.06°C to 148.82°C, but is immediately followed by an exothermic peak, and after the end of the exotherm is at 223.63°C to 261.46°C. There will be obvious thermal decomposition peaks; the DSC spectrum of the crystal form is shown in Figure 2.
  • the TGA spectrum of the crystal form is shown in Figure 3.
  • the salt is not a hydrate or solvate, and weight loss occurs near its melting point.
  • the hydrogen nuclear magnetic spectrum of the crystalline form is as shown in Figure 4, wherein the molar ratio of S-(-)-nicotine to dibenzoyl-L-tartaric acid is 1: 1.
  • the second purpose of this application is to provide a method for preparing S-(-)-nicotine and (-)-dibenzoyl-L-tartrate crystal forms, including: combining S-(-)-nicotine and The (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid solution is mixed, stirred, and filtered; the filter cake is vacuum-dried to obtain crystal form A of S-(-)-nicotine (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid. Salt.
  • the method includes:
  • step 1) the molar ratio of S-(-)-nicotine and (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid is 0.4-1.6, preferably 1.
  • the solvent is acetone or tetrahydrofuran, preferably acetone.
  • the volume of the solvent is 2-15 times the weight of the S-(-)-nicotine, preferably 5-10 times.
  • step 1) the S-(-)-nicotine and (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid are respectively dissolved in in the solvent.
  • step 1) the prepared (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid solution is slowly dripped into the prepared S-( -)-Nicotine solution.
  • step 1) the dropping time of (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid solution into the S-(-)-nicotine solution is 8-10 hours , the stirring time is 3-4 hours.
  • the filter cake is vacuum dried at 40-50°C for 8-10 hours.
  • the third purpose of this application is to provide an application of S-(-)-nicotine (-)-dibenzoyl-L-tartrate crystal form A, specifically, to resolve racemic nicotine to A method for preparing high-purity S-(-)-nicotine, which realizes salt-forming separation of R, S-nicotine and (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid in racemic nicotine, including in the process containing racemic nicotine and The seed crystal of S-(-)-nicotine(-)-dibenzoyl-L-tartrate of crystal form A is added to the mixed solution of the resolving agent for crystallization and separation, and then S with high chiral purity is prepared. -(-)-nicotine.
  • the method includes: mixing racemic nicotine and a resolving agent solution, stirring and crystallizing, filtering, and vacuum drying the filter cake to obtain a solid product; dissolving the solid product in ethanol and refluxing , crystallization, drying, and free distillation to obtain S-(-)-nicotine.
  • the method specifically includes:
  • the resolving agent is (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid (L-DBTA).
  • step 1) it also includes: adding part of the prepared resolving agent solution to the prepared racemic nicotine solution, and adding S-(-) with crystal form A - Nicotine (-)-dibenzoyl-L-tartrate seed crystals are added to the mixed solution, stir and then add the remaining resolving agent solution, keep warm, and filter.
  • the equivalent number of the resolving agent is 0.4-1.0, preferably 0.6-0.7.
  • the moisture content of the resolving agent is less than 3.0%, preferably less than 1%.
  • the solvent is selected from one or more of acetone, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, and alcohol mixtures.
  • the solvent is selected from ethanol, tetrahydrofuran, and acetone.
  • the solvent is acetone.
  • the volume of the solvent is 6v to 10v based on the weight of nicotine.
  • step 1) at a certain temperature, a part of the prepared resolving agent solution is added to the prepared racemic nicotine solution, and the S-(- with crystal form A is )-Nicotine (-)-Dibenzoyl-L-Tartrate seed crystal is added to the mixed solution, and after stirring, the remaining resolving agent solution is added, and stirred and crystallized at the temperature, and filtered; wherein, the temperature It is -30 ⁇ 56°C, preferably, it is 20 ⁇ 30°C.
  • step 2) the filter cake is dried under vacuum at 40-50°C for 8-10 hours.
  • the free distillation step is: adding 2 times of S-(-)-nicotine(-)-dibenzoyl-L-tartrate solid Dissolve the volume of methyl tert-butyl ether and 2 times the volume of 2N hydrochloric acid water, separate the organic layer I, and dissolve the remaining aqueous phase with 50% sodium hydroxide water to adjust to pH>7, then add 2 times the volume of formaldehyde. Extract twice with tert-butyl ether to obtain organic layer II. Combine organic layers I and II, concentrate under reduced pressure, distill under reduced pressure, and collect the 100-120° fraction.
  • the stirring time is 3-4 hours.
  • step 1) the holding time is 2-3 hours.
  • the applications described in this application all use a single solvent for splitting and refining.
  • the overall process solvents can be easily recycled, effectively reducing the emission of three wastes and further reducing process costs.
  • the X-ray powder derivative diagram of crystal form A of the compound is shown in Figure 1, where the X-ray powder line diffraction instrument is D8 ADVANCE, and the test conditions are: X-ray source: Cu, voltage: 40KV, current: 40mA , scanning range: 3-40°, scanning step: 0.02°, dwell time: 0.1s;
  • the X-ray powder derivative diagram includes but is not limited to the characteristic derivative angle 2 ⁇ values: 6.9° ⁇ 0.1, 9.1° ⁇ 0.1, 9.3° ⁇ 0.1, 9.8° ⁇ 0.1, 9.9° ⁇ 0.1, 10.2° ⁇ 0.1, 11.4 ° ⁇ 0.1, 11.8° ⁇ 0.1, 14.8° ⁇ 0.1, 15.7° ⁇ 0.1, 16.0° ⁇ 0.1, 16.5° ⁇ 0.1, 17.1° ⁇ 0.1, 18.0° ⁇ 0.1, 18.4° ⁇ 0.1, 19.5° ⁇ 0.1, 19.6 ° ⁇ 0.1, 20.3° ⁇ 0.1, 20.6° ⁇ 0.1, 21.2° ⁇ 0.1, 21.8° ⁇ 0.1, etc.
  • the DSC spectrum of the crystalline form A of the compound is shown in Figure 2. Under the conditions of 30.0 to 500.0°C, 10.00K/min, N 2 50.0ml/min, the DSC characteristic chart of the crystalline form A is from 124.06°C to 148.82 There is a melting endothermic peak at °C, but an exothermic peak appears immediately afterwards. After the end of the exotherm, an obvious thermal decomposition peak appears between 223.63°C and 261.46°C;
  • the TGA spectrum of the crystal form A of this compound is shown in Figure 3.
  • the salt of the crystal form A is not a hydrate or solvate, and weight loss occurs near its melting point;
  • organic layer II Then add 2 times the volume of methyl tert-butyl ether and extract twice to obtain organic layer II. Combine organic layers I and II, concentrate under reduced pressure, distill under reduced pressure, and collect the 100-120 degree fraction. Among them, the yield of S-(-)-nicotine is 33% (calculated as 100% theoretical yield), and the chiral purity is 95.5%.
  • the salts of S-nicotine and the resolving agent (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid, and the salts of R-nicotine and (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid have different The solubility differences of crystalline products in different solvents are not large, but their precipitation speeds are completely different.
  • R-nicotine and S-nicotine and (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid are a dynamic salt-forming process, but the precipitation speed and priority of different crystal forms in different solvents are different, so by controlling the solvent Process parameters such as system and resolving agent equivalents can well control the precipitation of isomer salts, thereby improving the resolution yield.
  • Figure 5 is the X-RDP diagram of crystal form B, in which the X-ray powder line diffraction instrument is D8 ADVANCE, and the test conditions are: X-ray source: Cu, voltage: 40KV, current: 40mA, scanning range: 3-40 °, scanning step size: 0.02°, dwell time: 0.1s;
  • the X-ray powder derivative diagram includes, but is not limited to, the characteristic derivative angle 2 ⁇ values: 4.0° ⁇ 0.1, 7.0° ⁇ 0.1, 8.1° ⁇ 0.1, 10.7° ⁇ 0.1, 12.2° ⁇ 0.1, 13.6° ⁇ 0.1, 14.2° ⁇ 0.1, 14.5° ⁇ 0.1, 15.8° ⁇ 0.1, 16.1° ⁇ 0.1, 16.8° ⁇ 0.1, 17.6° ⁇ 0.1, 18.2° ⁇ 0.1, 18.6° ⁇ 0.1, 19.9° ⁇ 0.1, 21.1° ⁇ 0.1, 21.4° ⁇ 0.1, 21.9° ⁇ 0.1, 22.5° ⁇ 0.1, 24.1° ⁇ 0.1, 24.6° ⁇ 0.1, etc.;
  • Figure 6 is the DSC spectrum of crystal form B. Under the conditions of 30.0 ⁇ 500.0°C, 10.00K/min, N2 50.0ml/min, there is a melting peak from 134.51 degrees to 150.38 degrees, but an exothermic peak appears immediately afterwards. After the end, there will be an obvious thermal decomposition peak at 213.86 ⁇ 257.54°C;
  • FIG. 7 shows the TGA spectrum of crystal form B. It can be seen that this crystal form also decomposes near the melting point;
  • Figure 8 is a characteristic hydrogen spectrum characterization of crystal form B. It can be seen that the molar ratio of S-nicotine and dibenzoyl-L-tartaric acid in this salt is also 1:1.

Abstract

一种S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐晶型、制备方法及应用，所述制备方法包括将S-(-)-尼古丁和(-)-二苯甲酰-L-酒石酸分别溶解于溶剂中，将(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶液加至S-(-)-尼古丁溶液中，搅拌，过滤；将滤饼在一定温度下真空干燥，得到所述S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐的晶型。通过X-RPD等检测该盐的晶型，并且将该晶型应用于消旋尼古丁的拆分中，通过控制工艺参数，有效的控制异构体含量，提高拆分效率，实现S-(-)-尼古丁的高效合成。

Description

S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐晶型、制备方法及应用
本申请要求于2022年07月20日提交中国专利局、申请号为CN202210860015.X、发明名称为“S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐晶型、制备方法及应用”的中国专利申请的优先权，其内容应理解为通过引用的方式并入本申请中。
技术领域
本发明涉及一种新的盐的晶型，具体地为，S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐晶型、制备方法及应用。
背景技术
S-(-)-尼古丁是烟草中主要的成分之一，近些年来的研究表明其在其他领域，如药品、农用品、香精等，都有很好的应用。近年来，尼古丁产品的需求持续增长，2019年全球尼古丁产品规模达到631亿美元，2020年约为766亿美元。未来，全球尼古丁用途产品将会进一步扩大，预计2023年全球尼古丁用途产品零售额将达到1240亿美元；年复合增长率将接近18％，而目前尼古丁的来源主要为天然提取，但是受到场地、生产周期限制，无法迎合整体市场增长，因此尼古丁的合成将成为支持尼古丁用途产品的核心。其化学结构如下(化合物1)：
目前，化学消旋尼古丁的文献报道较多，比如文献Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions I，2002(2)，143-154报道了以烟酸为原料，四步制备消旋尼古丁的方法：
Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,46(6),1252-1258报道的制备消旋尼古丁的方法：
然而，上述两条路线更多为实验室的合成方法，且合成路线相对较长，合成价格昂贵。而美国专利US20160326134A则实现了消旋尼古丁的合成的经济性，其报道采用相对便宜的烟酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮作为起始原料的方法，两步合成消旋尼古丁，整体合成路线简单，整个路线设计高效且经济：
但是由于S-(-)-尼古丁在应用中表现出更好的活性，在消旋尼古丁实现简单经济的化学合成后，如何用高效的拆分方法制备S-(-)-尼古丁成为当下非常经济选择。
综上所述，随着消旋尼古丁合成工艺的不断进步，其合成难度逐步降低，合成成本也下降明显，但是S-(-)-尼古丁的拆分逐渐成为化学合成的瓶颈，因此，需要更加简单、高效的拆分方法，从而进一步的提高化学拆分效率，加大其合成经济性。
发明内容
本申请提供了一种新的盐晶型、制备方法及应用，所述盐为S-(-)-尼古丁与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸(CAS No.:2743-38-6)形成的盐，所述盐为亚稳态晶型(即，晶型A)。通过控制工艺参数，使得晶型A在成盐过程能更加容易形成且更快的析出，可以有效的提高尼古丁拆分应用中的选择性，整个过程简单易行，并且一次拆分析出固体化学纯度99.5％以上，手性ee％可以达到97％以上，回收率80％以上(以100％理论收率计算)很好的满足美国和欧洲药典质量标准。
本申请的第一个目的是提供了一种S-(-)-尼古丁与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐的晶型(即，晶型A)。
具体地，在本申请实施方案中，所述晶型的X-RPD图谱2θ包括：9.1°±0.1、9.3°±0.1、9.8°±0.1、9.9°±0.1、10.2°±0.1、11.4°±0.1、11.8°±0.1、14.8°±0.1、16.5°±0.1、17.1°±0.1、19.5°±0.1、19.6°±0.1、20.3°±0.1、20.6°±0.1的特征衍射峰。
本申请的第二个目的是提供了一种S-(-)-尼古丁与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐晶型的制备方法，包括：将S-(-)-尼古丁和(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶液混合，搅拌，过滤；将滤饼真空干燥，得晶型为A的S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐。
本申请的第三个目的是提供了一种S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐晶型A的应用，具体地为，对消旋尼古丁进行拆分以制备高纯度S-(-)-尼古丁的方法，实现消旋尼古丁中的R,S-尼古丁和(-)-二苯甲酰-L-酒石酸进行成盐拆分，包括在含有消旋尼古丁和拆分剂的混合溶液中加入晶型A的所述S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐的晶种进行析晶拆分，然后制备高手性纯度的S-(-)-尼古丁。
附图概述
附图用来提供对本申请技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
图1为本申请晶型为A的S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐的X-RPD图；
图2为本申请晶型为A的S-尼古丁二苯甲酰-L-酒石酸盐的DSC热谱图；
图3为本申请晶型为A的S-尼古丁二苯甲酰-L-酒石酸盐的TGA热谱图；
图4为本申请晶型为A的S-尼古丁二苯甲酰-L-酒石酸盐的核磁氢谱图；
图5为本申请晶型为B的S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐的X-RPD图；
图6为本申请晶型为B的S-尼古丁二苯甲酰-L-酒石酸盐的DSC热谱图；
图7为本申请晶型为B的S-尼古丁二苯甲酰-L-酒石酸盐的TGA热谱图；
图8为本申请晶型为B的S-尼古丁二苯甲酰-L-酒石酸盐的核磁氢谱图。
详述
本申请的第一个目的是提供了一种S-(-)-尼古丁与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐的晶型(即，晶型A)。
具体地，在本申请实施方案中，所述晶型的X-RPD图谱2θ包括：9.1°±0.1、9.3°±0.1、9.8°±0.1、9.9°±0.1、10.2°±0.1、11.4°±0.1、11.8°±0.1、14.8°±0.1、16.5°±0.1、17.1°±0.1、19.5°±0.1、19.6°±0.1、20.3°±0.1、20.6°±0.1的特征衍射峰。
在一种示例性的实施例中，所述晶型的X-RPD图谱2θ包括：6.9°±0.1、9.1°±0.1、9.3°±0.1、9.8°±0.1、9.9°±0.1、10.2°±0.1、11.4°±0.1、11.8°±0.1、14.8°±0.1、15.7°±0.1、16.0°±0.1、16.5°±0.1、17.1°±0.1、18.0°±0.1、18.4°±0.1、19.5°±0.1、19.6°±0.1、20.3°±0.1、20.6°±0.1、21.2°±0.1、21.8°±0.1的特征衍射峰。
在一种示例性的实施例中，所述晶型的X-RPD图谱如图1所示。
在一种示例性的实施例中，所述晶型的X-射线衍射数据如下：

在一种示例性的实施例中，其中，所述晶型的DSC谱图在124.06℃至148.82℃有熔化吸热峰，但紧接出现放热峰，放热结束后在223.63℃至261.46℃会有明显的热分解峰出现；所述晶型的DSC谱图如图2所示。
在一种示例性的实施例中，所述晶型的TGA谱图如图3所示，所述盐不是水合物或者溶剂化物，对应其熔点附近后发生失重。
在一种示例性的实施例中，在所述晶型的核磁氢谱图如图4所示，其中，S-(-)-尼古丁与二苯甲酰-L-酒石酸的摩尔比为1：1。
本申请的第二个目的是提供了一种S-(-)-尼古丁与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐晶型的制备方法，包括：将S-(-)-尼古丁和(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶液混合，搅拌，过滤；将滤饼真空干燥，得晶型为A的S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐。
在一种示例性实施例中，所述方法包括：
1)将所述S-(-)-尼古丁和(-)-二苯甲酰-L-酒石酸分别溶解于溶剂中，将配置好的(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶液加至配置好的S-(-)-尼古丁溶液中，搅拌，过滤；
2)将滤饼真空干燥，得到晶型A。
在一种示例性的实施例中，步骤1)中，所述S-(-)-尼古丁和(-)-二苯甲酰-L-酒石酸的摩尔比为0.4-1.6，优选地为1。
在一种示例性的实施例中，步骤1)中，所述溶剂为丙酮或四氢呋喃，优选地，为丙酮。
在一种示例性的实施例中，步骤1)中，所述溶剂的体积为所述S-(-)-尼古丁重量的2-15倍，优选地为5-10倍。
在一种示例性的实施例中，在步骤1)中，将所述S-(-)-尼古丁和(-)-二苯甲酰-L-酒石酸分别在温度为20～30℃下溶解于所述溶剂中。
在一种示例性的实施例中，在步骤1)中，将所述配置好的(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶液用蠕动泵缓慢滴加至所述配置好的S-(-)-尼古丁溶液中。
在一种示例性的实施例中，在步骤1)中，(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶液滴加至S-(-)-尼古丁溶液中的滴加时间为8-10小时，搅拌时间为3-4小时。
在一种示例性的实施例中，在步骤2)中，所述滤饼在40-50℃下真空干燥8-10小时。
本申请的第三个目的是提供了一种S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐晶型A的应用，具体地为，对消旋尼古丁进行拆分以制备高纯度S-(-)-尼古丁的方法，实现消旋尼古丁中的R,S-尼古丁和(-)-二苯甲酰-L-酒石酸进行成盐拆分，包括在含有消旋尼古丁和拆分剂的混合溶液中加入晶型A的所述S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐的晶种进行析晶拆分，然后制备高手性纯度的S-(-)-尼古丁。
在一种示例性实施例中，所述方法包括：将消旋尼古丁和拆分剂溶液混合，搅拌析晶，过滤，并将滤饼真空干燥得到固体产物；将所述固体产物经乙醇溶解回流、析晶、干燥后，游离蒸馏得到S-(-)-尼古丁。
在一种示例性实施例中，所述方法具体包括：
1)将消旋尼古丁和拆分剂分别溶解于溶剂中，向配置好的消旋尼古丁溶液中加入配置好的拆分剂溶液，搅拌析晶，过滤；
2)将滤饼洗涤后，真空干燥，得到具有一定晶体形态的固体；
3)将所述固体加入乙醇中回流溶解，析晶，离心，干燥后，游离蒸馏得到S-(-)-尼古丁；
其中，所述拆分剂为(-)-二苯甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)。
在一种示例性的实施例中，在步骤1)中，还包括：向配置好的消旋尼古丁溶液中加入部分配置好的拆分剂溶液，并将晶型为A的S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐晶种加入混合溶液中，搅拌后加入剩余的拆分剂溶液，保温，过滤。
在一种示例性的实施例中，以尼古丁的物质的量计，所述拆分剂的当量数为0.4～1.0，优选地为，0.6-0.7。
在一种示例性的实施例中，所述拆分剂的水分含量小于3.0％，优选地,小于1％。
在一种示例性的实施例中，所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃以及醇类混合液中的一种或几种，优选地，所述溶剂选自乙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种，更优选地，所述溶剂为丙酮。
在一种示例性实施例中，以尼古丁重量计，所述溶剂体积为6v～10v。
在一种示例性的实施例中，在步骤1)中，在一定温度下，向配置好的消旋尼古丁溶液中加入部分配置好的拆分剂溶液，将晶型为A的S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐晶种加入混合溶液中，搅拌后加入剩余的拆分剂溶液，并在所述温度下搅拌析晶、过滤；其中，所述温度为-30～56℃，优选地，为20～30℃。
在一种示例性的实施例中，在步骤2)中，所述滤饼在真空下于40-50℃干燥8-10小时。
在一种示例性的实施例中，在步骤3)中，所述游离蒸馏的步骤为：在S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐固体中加入2倍体积的甲基叔丁基醚和2倍体积的2N盐酸水溶解，分去有机层I，剩余水相用浓度为50％的氢氧化钠水溶解调节至pH>7，然后加入2倍体积甲基叔丁基醚提取两次，得有机层II，合并有机层I和II，减压浓缩，减压蒸馏，收集100-120°的馏分。
在一种示例性的实施例中，在步骤1)中，搅拌时间为3-4小时。
在一种示例性的实施例中，在步骤1)中，保温时间为2-3小时。
本申请所述应用全部采用单一溶剂进行拆分和精制，整体工艺溶剂均可较为容易实现套用回收，有效的降低三废排放，并进一步的降低工艺成本。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书以及附图中所描述的方案来实现和获得。
具体实施方式
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。尽管在附图中示出了许多可能的特征组合，并在具体实施方式中进行了讨论，但是所公开的特征的许多其它组合方式也是可能的。除非特意加以限制的情况以外，任何实施例的任何特征可以与任何其它实施例中的任何其他特征结合使用，或可以替代任何其它实施例中的任何其他特征。
以下实施用于说明本发明，但不限制本发明。
实施例1：晶型为A的S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐的制备
将2克S-(-)-尼古丁(手性纯度大于99.5％)溶解于5mL丙酮中，同时将6.42克拆分剂(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶解于20mL丙酮溶液中，控制尼古丁溶液和拆分剂溶液的温度在20～30℃，将配置好的拆分剂溶液用蠕动泵缓慢滴加至已配置好的所述S-尼古丁溶液中，滴加时间8-10小时，滴加完毕搅拌3-4小时，过滤，将滤饼在40-50℃下真空干燥8-10小时，得晶型为A的S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐。
对该化合物的晶型A进行了如下表征：
该化合物的晶型A具有的X射线粉末衍生图如图1所示，其中，所述X射粉末线衍射仪器为D8 ADVANCE，测试条件为：X射线源：Cu，电压：40KV，电流：40mA，扫描范围：3-40°，扫描步长：0.02°，停留时间：0.1s；
X射线粉末衍生图包含但不仅限于的特征性的衍生角2θ值为：6.9°±0.1、9.1°±0.1、9.3°±0.1、9.8°±0.1、9.9°±0.1、10.2°±0.1、11.4°±0.1、11.8°±0.1、14.8°±0.1、15.7°±0.1、16.0°±0.1、16.5°±0.1、17.1°±0.1、18.0°±0.1、18.4°±0.1、19.5°±0.1、19.6°±0.1、20.3°±0.1、20.6°±0.1、21.2°±0.1、21.8°±0.1等。
该化合物的晶型A的DSC谱图如图2所示，在30.0～500.0℃,10.00K/min,N250.0ml/min情况下，所述晶型A的DSC特征图在124.06℃至148.82℃有熔化吸热峰，但紧接出现放热峰，放热结束后在223.63℃至261.46℃会有明显的热分解峰出现；
该化合物的晶型A的TGA谱图如图3所示，所述晶型A的盐不是水合物或者溶剂化物，对应其熔点附近后发生失重；
该化合物的晶型A的核磁氢谱图如图4所示，可以确认晶型为A的盐中，S-尼古丁与二苯甲酰-L-酒石酸的摩尔比为1:1。
实施例2：S-(-)-尼古丁的制备
将50克消旋尼古丁溶解于50mL丙酮中，同时将71.7克拆分剂(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶解于250mL丙酮中，控制尼古丁溶液和拆分剂溶液的温度在20～30℃，将配置好的拆分剂溶液总重量的80％滴加至所述尼古丁溶液中，滴加完成后，在溶液中加入实施例1制备的晶型为A的盐的晶种0.1克，然后在20～30℃的温度下搅拌3-4小时。搅拌完毕后，在温度为20～30℃下将剩余的拆分剂溶液缓慢滴加至反应液中，滴加完毕后在温度为20～30℃下保温2-3小时，过滤，将滤饼用25mL丙酮洗涤，并在真空中于40-50℃下干燥8-10小时得到72.3克S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐。
将制备的S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐固体经过烘干后，再次加入乙醇中回流溶解，降温析晶，离心洗涤干燥，游离蒸馏得到S-(-)-尼古丁；其中所述游离蒸馏的步骤为：将所述S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐加入2倍体积的甲基叔丁基醚和2倍体积的2N盐酸水溶解，分去有机层I，水相用浓度为50％的氢氧化钠水溶解调节至pH＝13，然后加入2倍体积甲基叔丁基醚提取两次，得有机层II，合并有机层I和II，减压浓缩，减压蒸馏，收集100-120度馏分。其中，S-(-)-尼古丁收率为90.1％(理论收率100％计算)，手性纯度为96.1％。
实施例3：S-(-)-尼古丁的制备
将50克消旋尼古丁溶解于100mL乙醇中，同时将71.7克拆分剂(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶解于400m乙醇中，控制尼古丁溶液和拆分剂溶液的温度在20～30℃，将配置好的拆分剂溶液总重量的80％滴加至尼古丁溶液中，滴加完成后加入实施例1制备的0.1克晶型为A的盐的晶种，然后在20～30℃下搅拌3-4小时。搅拌完毕后，在温度为20～30℃下将剩余的所述拆分剂溶液缓慢滴加至反应液中，滴加完毕在温度为20～30℃下保温2-3小时，过滤，将滤饼用25mL乙醇洗涤，并在真空中于40-50℃下干燥8-10小时得到62.1克S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐。
将制备的S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐固体经过烘干后，再次加入乙醇中回流溶解，降温析晶，离心洗涤干燥，游离蒸馏得到S-(-)-尼古丁；其中所述游离蒸馏的步骤为：将所述S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐加入2倍体积的甲基叔丁基醚和2倍体积的2N盐酸水溶解，分去有机层I，水相用浓度为50％的氢氧化钠水溶解调节至pH＝13，然后加入2倍体积甲基叔丁基醚提取两次，得有机层II，合并有机层I和II，减压浓缩，减压蒸馏，收集100-120度馏分。其中，S-(-)-尼古丁的收率为75％(理论收率100％计算)，手性纯度为96.3％。
实施例4：S-(-)-尼古丁的制备
将50克消旋尼古丁溶解于100mL甲醇异丙醇混合溶剂中，其中甲醇和异丙醇的体积比为1:10，同时将71.7克拆分剂(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶解于400mL甲醇异丙醇的混合溶剂中，控制尼古丁溶液和拆分剂溶液的温度在20～30℃，将配置好的拆分剂溶液总重量的80％滴加至尼古丁溶液中，滴加完成后加入实施例1制备的0.1克晶型为A的盐的晶种，然后在20～30℃下搅拌3-4小时。搅拌完毕后，在温度20～30℃下将剩余的拆分剂溶液缓慢滴加至反应液中，滴加完毕后在20～30℃下保温2-3小时，过滤，将滤饼用25mL甲醇异丙醇混合溶剂洗涤，然后在真空下于40-50℃干燥8-10小时得到52.9克S-(-)-尼古丁L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐。
将所述S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐固体经过烘干后，再次加入乙醇中回流 溶解，降温析晶，离心洗涤干燥，游离蒸馏得到S-(-)-尼古丁；其中，所述游离蒸馏的步骤为：将所述S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐加入2倍体积的甲基叔丁基醚和2倍体积的2N盐酸水溶解，分去有机层I，水相用浓度为50％的氢氧化钠水溶解调节至pH＝13，然后加入2倍体积甲基叔丁基醚提取两次，得有机层II，合并有机层I和II，减压浓缩，减压蒸馏，收集100-120度馏分。其中，S-(-)-尼古丁的收率为33％(理论收率100％计算)，手性纯度为95.5％。
实施例5：S-(-)-尼古丁的制备
将50克消旋尼古丁溶解于100mL四氢呋喃中，同时将71.7克拆分剂(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶解于400mL四氢呋喃中，控制尼古丁溶液和拆分剂溶液的温度在20～30℃，将配置好的拆分剂溶液总重量的80％滴加至尼古丁溶液中，滴加完成后加入实施例1制备的晶型为A的盐的晶种，然后在20～30℃下搅拌3-4小时。搅拌完毕后，控制温度为20～30℃，将剩余的拆分剂溶液缓慢滴加至反应液中，滴加完毕后在20～30℃保温2-3小时，过滤，将滤饼用25mL四氢呋喃洗涤，然后在真空中于40-50℃下干燥8-10小时得到90.9克S-(-)-尼古丁L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐。
将制备的S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐固体经过烘干后，再次加入乙醇中回流溶解，降温析晶，离心洗涤干燥，游离蒸馏得到S-(-)-尼古丁；其中，所述游离蒸馏的步骤为：将所述S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐加入2倍体积的甲基叔丁基醚和2倍体积的2N盐酸水溶解，分去有机层I，水相用浓度为50％的氢氧化钠水溶解调节至pH＝13，然后加入2倍体积甲基叔丁基醚提取两次，得有机层II，合并有机层I和II，减压浓缩，减压蒸馏，收集100-120度馏分。其中，S-(-)-尼古丁的收率为收率116％(理论收率100％计算)，手性纯度为77.7％。
现有技术中，制备高手性纯度S-(-)-尼古丁的方法和结果如下：
对比例1：
2013年印度Divi’s Laboratory，Ltd在专利US8378111B2及其同族专利中首次报道采用(+)-二苯甲酰-D-酒石酸作为拆分剂，以醇类，或醇类混合溶剂对消旋尼古丁进行成盐拆分，制备高手性纯度S-(-)-尼古丁，所得的拆分结果见下表：
表1在单一溶剂中采用(+)-二苯甲酰-D-酒石酸的拆分结果
表2在异丙醇和甲醇混合溶剂中采用(+)-二苯甲酰-D-酒石酸的拆分结果
从表1-2可以看出采用(+)-二苯甲酰-D-酒石酸作为拆分剂，在单一溶剂中选择性和效率并不高，只有在甲醇和异丙醇混合溶剂中，且需要经过二次结晶后手性纯度才能达到药典标准(手性纯度≥98.5％)，同样的专利给出拆分收率依然不高。
对比例2：
2019年NJOY,LLC,Scottsdale，AZ(US)在其专利US10329271B2及其同族专利中报道了采用(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸(L-PTTA)以及(+)-二对甲苯酰-D-酒石酸(D-PTTA)作为拆分剂的研究，并在其专利中同样筛选了一系列的溶剂，以及优化了拆分剂的当量数，最佳的结果是采用0.73当量的(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸作为拆分剂，甲醇异丙醇混合溶剂，经一次拆分给出ee％为31％(手性纯度65.5％)，需要经过两次精制，手性纯度可以达到97.5％，但拆分收率45％，拆分的效率非常低。
对比例3：
2020年CNT烟草有限责任公司在其专利WO2019121649A1中报道了采用一定比例的(-)-二苯甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)以及(+)-二苯甲酰-D-酒石酸(D-DBTA)作为混合拆分剂，同时采用乙醇作为溶剂，经过二次结晶后手性纯度可以达到药典要求，但是其最高拆分收率只有66％，效率仍然低下。
实验例：对本申请拆分过程中的工艺研究
在本申请中，S-尼古丁与拆分剂(-)-二苯甲酰-L-酒石酸的盐，以及R-尼古丁与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸的盐中，具有不同晶型的产品在不同溶剂的中的溶解度差异并不大，但是其析出的速度完全不同。R-尼古丁和S-尼古丁与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸是一个动态成盐的过程，但是在不同的溶剂中不同晶型的析出速度和优先级别不一样，因此通过控制溶剂体系、拆分剂当量数等工艺参数，可以很好控制异构体盐的析出，从而提高拆分收率。同时也发现，S-(-)-尼古丁L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐在体系水分高的情况下更容易形成，但是R-尼古丁与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸的盐也能很快的析出，造成拆分选择性的下降。因此从溶剂、拆分剂当量数、水分、晶种、拆分剂加料方式方面进行了筛选。
具体步骤如下：
将50克消旋尼古丁溶解于溶剂中，同时将71.7克拆分剂(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶解于相同溶剂中，控制尼古丁溶液和拆分剂溶液的温度在20～30℃，将配置好的拆分剂溶液滴加至尼古丁溶液中，在20～30℃下搅拌3-4小时，保温2-3小时，过滤，将滤饼洗涤，然后在真空中于40-50℃下干燥8-10小时。
将滤饼烘干后，加入乙醇中回流溶解，降温析晶，离心洗涤干燥，游离蒸馏得到最终 产品。其中，游离蒸馏的步骤同实施例2-5。
具体的研究结果见表3。
表3采用(-)-二苯甲酰-L-酒石酸进行拆分的工艺研究
根据表3可知，(-)-二苯甲酰-L-酒石酸与S-(-)-尼古丁可形成具有两种不同晶型的盐，即晶型A和晶型B。对于其中的晶型B，同样进行了以下表征：
图5为晶型B的X-RDP图，其中，所述X射粉末线衍射仪器为D8 ADVANCE，测试条件为：X射线源：Cu，电压：40KV，电流：40mA，扫描范围：3-40°，扫描步长：0.02°，停留时间：0.1s；
X射线粉末衍生图包含，但不仅限于的特征性的衍生角2θ值为：4.0°±0.1、7.0°±0.1、8.1°±0.1、10.7°±0.1、12.2°±0.1、13.6°±0.1、14.2°±0.1、14.5°±0.1、15.8°±0.1、16.1°±0.1、16.8°±0.1、17.6°±0.1、18.2°±0.1、18.6°±0.1、19.9°±0.1、21.1°±0.1、21.4°±0.1、21.9°±0.1、22.5°±0.1、24.1°±0.1、24.6°±0.1等；
图6为晶型B的DSC谱图，其中在30.0～500.0℃,10.00K/min,N2 50.0ml/min情况下，134.51度至150.38度有熔化峰，但紧接出现放热峰，放热结束后在213.86～257.54℃会有明显的热分解峰出现；
图7为晶型B的TGA谱图，可知该晶型同样在熔点附近发生分解；
图8为晶型B的特征氢谱表征图，可知该盐中S-尼古丁与二苯甲酰-L-酒石酸摩尔比同样为1:1。
结论：通过表3可知，通过控制拆分过程中的固体盐晶型，能够明显控制拆分的效率。在实际实施拆分过程中，溶剂的选择、拆分剂当量数、体系水分、加料方式等均会影响整体拆分的表现。因此，通过有效的工艺控制，拆分的收率和选择性明显提高，其中丙酮为溶剂时效果最佳拆分收率可以达到90％左右，异构体含量在5％以下，该拆分固体通过乙醇的二次结晶后，手性纯度可以达到99.5％以上，总体拆分收率可以达到80％以上，大大高于目前报道的拆分文献收率，且本申请拆分工艺全部采用单一溶剂进行拆分和精制，所用溶剂均可较为容易实现套用回收，有效的降低三废排放，并进一步的降低工艺成本。
本发明描述了多个实施例，但是该描述仅是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本发明所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。

Claims (29)

  1. 一种S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐晶型，其中所述晶型的X-RPD图谱2θ包括：9.1°±0.1、9.3°±0.1、9.8°±0.1、9.9°±0.1、10.2°±0.1、11.4°±0.1、11.8°±0.1、14.8°±0.1、16.5°±0.1、17.1°±0.1、19.5°±0.1、19.6°±0.1、20.3°±0.1、20.6°±0.1的特征衍射峰。
  2. 根据权利要求1所述的晶型，所述晶型的X-RPD图谱2θ包括：6.9°±0.1、9.1°±0.1、9.3°±0.1、9.8°±0.1、9.9°±0.1、10.2°±0.1、11.4°±0.1、11.8°±0.1、14.8°±0.1、15.7°±0.1、16.0°±0.1、16.5°±0.1、17.1°±0.1、18.0°±0.1、18.4°±0.1、19.5°±0.1、19.6°±0.1、20.3°±0.1、20.6°±0.1、21.2°±0.1、21.8°±0.1的特征衍射峰。
  3. 根据权利要求2所述的晶型，所述晶型的X-RPD图谱如图1所示。
  4. 根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型的DSC谱图在124.06℃至148.82℃有熔化吸热峰，但紧接出现放热峰，放热结束后在223.63℃至261.46℃有明显的热分解峰出现。
  5. 根据权利要求4所述的晶型，其中，所述晶型的DSC谱图如图2所示。
  6. 根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型的TGA谱图如图3所示。
  7. 根据权利要求6所述的晶型，其中，所述晶型不是水合物或者溶剂化物。
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的晶型，其中，所述晶型中S-(-)-尼古丁与二苯甲酰-L-酒石酸的摩尔比为1:1。
  9. 一种制备权利要求1-8中任一项所述的S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐晶型的方法，包括：将S-(-)-尼古丁和(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶液混合，搅拌，过滤；将滤饼真空干燥，得到权利要求1-7中任一项所述的S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐晶型。
  10. 根据权利要求9所述的方法，其中，所述方法包括：
    1)将所述S-(-)-尼古丁和(-)-二苯甲酰-L-酒石酸分别溶解于溶剂中，将配置好的(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶液加至配置好的S-(-)-尼古丁溶液中，搅拌，过滤；
    2)将滤饼真空干燥，得到所述晶型。
  11. 根据权利要求10所述的方法，其中，步骤1)中，所述S-(-)-尼古丁和(-)-二苯甲酰-L-酒石酸的摩尔比为0.4-1.6，优选地为1。
  12. 根据权利要求10所述的方法，其中，步骤1)中，溶剂为丙酮或四氢呋喃，优选地，为丙酮。
  13. 根据权利要求12所述的方法，其中，步骤1)中，溶剂的体积为所述S-(-)-尼古丁重量的2-15倍，优选地为5-10倍。
  14. 根据权利要求10所述的方法，其中，在步骤1)中，将所述S-(-)-尼古丁和(-)-二苯甲酰-L-酒石酸分别在温度为20～30℃下溶解于溶剂中。
  15. 根据权利要求14所述的方法，其中，在步骤1)中，将配置好的(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶液用蠕动泵缓慢滴加至配置好的S-(-)-尼古丁溶液中。
  16. 根据权利要求15所述的方法，其中，在步骤1)中，(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶液滴加至S-(-)-尼古丁溶液中的滴加时间为8-10小时，搅拌时间为3-4小时。
  17. 根据权利要求10所述的方法，其中，在步骤2)中，所述滤饼在40-50℃下真空干燥8-10小时。
  18. 一种对消旋尼古丁进行拆分制备S-(-)-尼古丁的方法，包括：将消旋尼古丁和拆分剂溶液混合，搅拌析晶，过滤，并将滤饼真空干燥得到固体产物；将所述固体产物经乙醇溶解回流、析晶、干燥后，游离蒸馏得到S-(-)-尼古丁；其中，所述拆分剂为(-)-二苯甲酰-L-酒石酸。
  19. 根据权利要求18所述的方法，所述方法包括：
    1)将消旋尼古丁和拆分剂分别溶解于溶剂中，向配置好的消旋尼古丁溶液中加入配置好的拆分剂溶液，搅拌析晶，过滤；
    2)将滤饼洗涤后，真空干燥，得到具有一定晶型的固体；
    3)将所述固体加入乙醇中回流溶解，析晶，离心，干燥后，游离蒸馏得到S-(-)-尼古丁。
  20. 根据权利要求19所述的方法，在步骤1)中，还包括：向配置好的消旋尼古丁溶液中加入部分配置好的拆分剂溶液，并将权利要求1-8中任一项所述的S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐晶型的晶种加入混合溶液中，搅拌后加入剩余的拆分剂溶液，保温，过滤。
  21. 根据权利要求20所述的方法，以尼古丁的物质的量计，所述拆分剂的当量数为0.4～1.0，优选地为，0.6-0.7。
  22. 根据权利要求20所述的方法，所述拆分剂的水分含量小于3.0％，优选地小于1％。
  23. 根据权利要求20所述的方法，所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃以及醇类混合液中的一种或几种，优选地，所述溶剂选自乙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种，更优选地，所述溶剂为丙酮。
  24. 根据权利要求20所述的方法，以尼古丁的重量计，所述溶剂体积为6v～10v。
  25. 根据权利要求20所述的方法，在步骤1)中，在一定温度下，向配置好的消旋尼古丁溶液中加入部分配置好的拆分剂溶液，将权利要求1-8中任一项所述的S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐晶型的晶种加入混合溶液中，搅拌后加入剩余的拆分剂溶液，并在所述温度下搅拌、保温、过滤；其中，所述温度为-30～56℃，优选地，为20～30℃。
  26. 根据权利要求20所述的方法，在步骤1)中，搅拌时间为3-4小时。
  27. 根据权利要求20所述的方法，在步骤1)中，保温时间为2-3小时。
  28. 根据权利要求20所述的方法，在步骤2)中，所述滤饼在真空下于40-50℃干燥8-10小时。
  29. 根据权利要求20所述的方法，在步骤3)中，所述游离蒸馏的步骤为：在S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐固体中加入2倍体积的甲基叔丁基醚和2倍体积的2N盐酸水溶解，分去有机层I，剩余水相用浓度为50％的氢氧化钠水溶解调节至pH>7，然后加入2倍体积甲基叔丁基醚提取两次，得有机层II，合并有机层I和II，减压浓缩，减压蒸馏，收集100-120°的馏分。
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