JP2676521B2 - キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法 - Google Patents
キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法Info
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- JP2676521B2 JP2676521B2 JP63065805A JP6580588A JP2676521B2 JP 2676521 B2 JP2676521 B2 JP 2676521B2 JP 63065805 A JP63065805 A JP 63065805A JP 6580588 A JP6580588 A JP 6580588A JP 2676521 B2 JP2676521 B2 JP 2676521B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は合成抗菌剤であるキノロンカルボン酸化合物
Ｉ型結晶の製造法に関する。更に詳しくは本発明は次式
（Ｉ） ［化学名：（±）−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩］ で示される合成抗菌剤の結晶形の安定性に優れたキノロ
ンカルボン酸化合物Ｉ型結晶の製造法に関する。
Ｉ型結晶の製造法に関する。更に詳しくは本発明は次式
（Ｉ） ［化学名：（±）−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩］ で示される合成抗菌剤の結晶形の安定性に優れたキノロ
ンカルボン酸化合物Ｉ型結晶の製造法に関する。
従来の技術 本発明の式（Ｉ）で示される化合物は特公昭62−5615
1号に開示されている公知化合物である。しかしなが
ら、この化合物に関する結晶多形については全く知られ
ていない。
1号に開示されている公知化合物である。しかしなが
ら、この化合物に関する結晶多形については全く知られ
ていない。
発明が解決しようとする問題点 本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物の結晶多形
について鋭意研究した結果、晶析条件の変化により結晶
多形が存在することを見い出すと共に、それらの中で結
晶形の安定性に最も優れ製剤化にも有用なＩ型結晶を見
い出し、本発明を完成したものである。
について鋭意研究した結果、晶析条件の変化により結晶
多形が存在することを見い出すと共に、それらの中で結
晶形の安定性に最も優れ製剤化にも有用なＩ型結晶を見
い出し、本発明を完成したものである。
問題点を解決するための手段 式（Ｉ）で示される化合物の一般的な製造法として
は、特公昭62−56151号により、１−エチル−6,7,8−ト
リフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸と２−メチルピペラジンを常法に従って反
応させ、式（Ｉ）で示される化合物の塩基を得、次いで
これを塩酸塩とした後、当該塩酸塩を水から再結晶して
製造する方法が知られている。
は、特公昭62−56151号により、１−エチル−6,7,8−ト
リフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸と２−メチルピペラジンを常法に従って反
応させ、式（Ｉ）で示される化合物の塩基を得、次いで
これを塩酸塩とした後、当該塩酸塩を水から再結晶して
製造する方法が知られている。
本発明者らは、水からの再結晶時の多形の生成につい
て鋭意検討した結果、結晶多形には、Ｉ型（無水物）,I
I型（２水和物）及びIII型（II型の脱水物である無水
物）の３種が存在し、いずれも粉末Ｘ線回折図は異なっ
た回折ピークを示すことを見い出した。
て鋭意検討した結果、結晶多形には、Ｉ型（無水物）,I
I型（２水和物）及びIII型（II型の脱水物である無水
物）の３種が存在し、いずれも粉末Ｘ線回折図は異なっ
た回折ピークを示すことを見い出した。
式（Ｉ）で示される化合物の製剤化に関する安定性を
検討する為、これらの多形の物理的性質及び結晶形の転
移について調べた結果、Ｉ型が安定性に最も優れ製剤化
に有用な結晶形であることを発見した。
検討する為、これらの多形の物理的性質及び結晶形の転
移について調べた結果、Ｉ型が安定性に最も優れ製剤化
に有用な結晶形であることを発見した。
即ち、Ｉ型は極めて安定な結晶形で移転は認められな
かったが、II型及びIII型は室温で容易に他の結晶形に
移転することがわかった。
かったが、II型及びIII型は室温で容易に他の結晶形に
移転することがわかった。
又、II型から他の結晶形へ転移する場合、あるいはII
I型がII型へ転移する場合、結晶水の脱吸着がおこりの
含水量が一定となりにくいこともわかった。この結晶形
の転移及び含水量の不安定性は製剤化上極めて問題とな
る点である。
I型がII型へ転移する場合、結晶水の脱吸着がおこりの
含水量が一定となりにくいこともわかった。この結晶形
の転移及び含水量の不安定性は製剤化上極めて問題とな
る点である。
本発明者らはＩ型結晶を効率よく確実に製造すること
を目的として鋭意研究を重ねた結果、再結晶時の晶析条
件をコントロールすることにより、Ｉ型結晶のみを製造
することに成功した。
を目的として鋭意研究を重ねた結果、再結晶時の晶析条
件をコントロールすることにより、Ｉ型結晶のみを製造
することに成功した。
本発明に係るＩ型結晶の製造方法によれば、まず、式
（Ｉ）で示される化合物を水に加熱溶解せしめ、40゜以
上の温度で結晶を析出させ、好ましくは40゜以上の温度
でＩ型結晶の種晶を添加することにより、もしくは40゜
以上の温度でＩ型結晶の種晶多びエタノールを添加する
ことにより、他の結晶形の混在しないＩ型結晶のみを収
率よく得ることができる。
（Ｉ）で示される化合物を水に加熱溶解せしめ、40゜以
上の温度で結晶を析出させ、好ましくは40゜以上の温度
でＩ型結晶の種晶を添加することにより、もしくは40゜
以上の温度でＩ型結晶の種晶多びエタノールを添加する
ことにより、他の結晶形の混在しないＩ型結晶のみを収
率よく得ることができる。
本発明の方法において、結晶を析出させる温度は極め
て重要であって、その析出温度は40゜以上とすることが
必要である。析出温度が40゜より低い場合、析出する結
晶はＩ型,II型の混合物となり、その混合比も不規則で
乾燥後に得られる結晶形は一定せず、目的とするＩ型の
みが得られない。もちろん再結晶溶媒への溶解ロスを抑
えるため、40゜以上の温度で結晶析出が実質的に終了し
た後、更に低い温度に冷却し、ろ取することを何ら制限
するものではない。また、再結晶溶媒は水単独であって
もよいが、水にエタノールを混合することにより、水本
来の溶解度より溶解度を低下せしめること、あるいはろ
過操作，乾燥操作を容易にすることができ、その結果、
Ｉ型結晶のみを収率よく得ることができる。本発明に係
るＩ型結晶はCu−Ｋα線のＸ線による粉末Ｘ線回折測定
による回折角２θ＝6.1゜に鋭い回折ピークを示し、２
θ＝４〜５゜の回折ピークを認めない結晶構造を有する
ものである。
て重要であって、その析出温度は40゜以上とすることが
必要である。析出温度が40゜より低い場合、析出する結
晶はＩ型,II型の混合物となり、その混合比も不規則で
乾燥後に得られる結晶形は一定せず、目的とするＩ型の
みが得られない。もちろん再結晶溶媒への溶解ロスを抑
えるため、40゜以上の温度で結晶析出が実質的に終了し
た後、更に低い温度に冷却し、ろ取することを何ら制限
するものではない。また、再結晶溶媒は水単独であって
もよいが、水にエタノールを混合することにより、水本
来の溶解度より溶解度を低下せしめること、あるいはろ
過操作，乾燥操作を容易にすることができ、その結果、
Ｉ型結晶のみを収率よく得ることができる。本発明に係
るＩ型結晶はCu−Ｋα線のＸ線による粉末Ｘ線回折測定
による回折角２θ＝6.1゜に鋭い回折ピークを示し、２
θ＝４〜５゜の回折ピークを認めない結晶構造を有する
ものである。
次にＩ型,II型及びIII型結晶の物理的性質と結晶形の
転移について調べた実験結果について説明する。
転移について調べた実験結果について説明する。
なお、実験に用いた各結晶形は以下の方法により製造
した。
した。
Ｉ型結晶：式（Ｉ）示される化合物1gを水15mlに加熱
溶解し熱時ろ過時、60゜でＩ型結晶の種晶を添加し、40
゜まで冷却した時点で、結晶がほぼ析出したことを目視
で確認した後、室温で一昼夜撹拌した。次に析出した結
晶をろ取し、60゜で24時間乾燥し、Ｉ型結晶とした。
溶解し熱時ろ過時、60゜でＩ型結晶の種晶を添加し、40
゜まで冷却した時点で、結晶がほぼ析出したことを目視
で確認した後、室温で一昼夜撹拌した。次に析出した結
晶をろ取し、60゜で24時間乾燥し、Ｉ型結晶とした。
II型結晶：式（Ｉ）で示される化合物1gを水30mlに加熱
溶解し熱時ろ過後、氷冷下４時間放置した。次に析出し
た結晶をろ取し、室温で２日間乾燥し、II型結晶とし
た。
溶解し熱時ろ過後、氷冷下４時間放置した。次に析出し
た結晶をろ取し、室温で２日間乾燥し、II型結晶とし
た。
III型結晶:II型結晶を60゜で３時間通気乾燥し、III型
結晶とした。
結晶とした。
（１）元素分析値及び水分 各結晶形の元素分析値及び水分を第１表に示す。Ｉ型
及びIII型は無水物でII型は２分子の結晶水を含んでい
た。
及びIII型は無水物でII型は２分子の結晶水を含んでい
た。
（２）粉末Ｘ線回折図 粉末Ｘ線回折装置（理学電機製,Cu−Ｋα線使用）を
用いて測定した式（Ｉ）で示される化合物のＩ型,II型
及びIII型結晶の粉末Ｘ線回折図を第1,第２及び第３図
に示す。図から明らかなようにＩ型は回折角２θ＝6.1,
8.1,11.8,14.3,19.4゜に、II型は２θ＝4.4,8.8,12.8,1
4.4,17.6゜に、III型は２θ＝4.8,9.4,11.6,13.2,14.4
゜に回折ピークを示し、特にそれぞれ6.1゜,4.4゜,4.8
゜の特異的な回折ピークにより結晶形が確認できる。
用いて測定した式（Ｉ）で示される化合物のＩ型,II型
及びIII型結晶の粉末Ｘ線回折図を第1,第２及び第３図
に示す。図から明らかなようにＩ型は回折角２θ＝6.1,
8.1,11.8,14.3,19.4゜に、II型は２θ＝4.4,8.8,12.8,1
4.4,17.6゜に、III型は２θ＝4.8,9.4,11.6,13.2,14.4
゜に回折ピークを示し、特にそれぞれ6.1゜,4.4゜,4.8
゜の特異的な回折ピークにより結晶形が確認できる。
（３）溶解度 各結晶形の37゜での溶解度を第２表に示す。II型及び
III型はＩ型に比べ、約2.5倍の溶解度を示した。
III型はＩ型に比べ、約2.5倍の溶解度を示した。
（４）結晶形の転移 各結晶形を25゜75％RH及び40゜75％RHに30日間放置
し、放置後の結晶形を粉末Ｘ線回折測定により調べた結
果を第３表に示す。Ｉ型に結晶形の変化は認められなか
ったが、II型及びIII型はＩ型及びII型の混合物に転移
していた。
し、放置後の結晶形を粉末Ｘ線回折測定により調べた結
果を第３表に示す。Ｉ型に結晶形の変化は認められなか
ったが、II型及びIII型はＩ型及びII型の混合物に転移
していた。
実施例 以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明す
る。
る。
実施例１ 式（Ｉ）で示される化合物20gを300mlに加熱溶解し、
ろ過する。ろ液を撹拌下40゜まで冷却し、更に同温度に
て２時間撹拌して結晶がほぼ析出したことを目視で確認
した後、更に25゜まで冷却した。得られた結晶をろ取
し、60゜で24時間乾燥したところ、白色結晶15gを得
た。
ろ過する。ろ液を撹拌下40゜まで冷却し、更に同温度に
て２時間撹拌して結晶がほぼ析出したことを目視で確認
した後、更に25゜まで冷却した。得られた結晶をろ取
し、60゜で24時間乾燥したところ、白色結晶15gを得
た。
この白色結晶のCu−Ｋα線の粉末Ｘ線回折測定を行な
ったところ、回折角２θ＝6.1゜に鋭い回折ピークを示
したが、２θ＝４〜５゜に回折ピークは認めなかった。
この白色結晶はＩ型結晶であった。
ったところ、回折角２θ＝6.1゜に鋭い回折ピークを示
したが、２θ＝４〜５゜に回折ピークは認めなかった。
この白色結晶はＩ型結晶であった。
実施例２ 式（Ｉ）で示される化合物20gを水300mlに加熱溶解
し、ろ過する。ろ液を撹拌下、冷却を開始し、60゜でＩ
型結晶を種晶として投入する。その後40゜まで冷却した
時点で、結晶がほぼ析出したことを目視で確認した後、
更に25゜まで冷却した。得られた結晶をろ取し、60゜で
24時間乾燥したところ白色結晶15gを得た。この白色結
晶はＩ型結晶であった。
し、ろ過する。ろ液を撹拌下、冷却を開始し、60゜でＩ
型結晶を種晶として投入する。その後40゜まで冷却した
時点で、結晶がほぼ析出したことを目視で確認した後、
更に25゜まで冷却した。得られた結晶をろ取し、60゜で
24時間乾燥したところ白色結晶15gを得た。この白色結
晶はＩ型結晶であった。
実施例３ 式（Ｉ）で示される化合物20gを水300mlに加熱溶解
し、ろ過する。ろ液を撹拌下、冷却を開始し、60゜でＩ
型結晶を種晶として投入する。その後1/2量のエタノー
ルを徐々に加えた後、約40゜まで冷却し、更に同温度に
て２時間撹拌して結晶が析出したことを目視で確認した
後、25゜まで冷却した。得られた結晶をろ取し、60゜で
12時間乾燥したところ、白色結晶15gを得た。本結晶は
実施例１と同様Ｉ型結晶であった。
し、ろ過する。ろ液を撹拌下、冷却を開始し、60゜でＩ
型結晶を種晶として投入する。その後1/2量のエタノー
ルを徐々に加えた後、約40゜まで冷却し、更に同温度に
て２時間撹拌して結晶が析出したことを目視で確認した
後、25゜まで冷却した。得られた結晶をろ取し、60゜で
12時間乾燥したところ、白色結晶15gを得た。本結晶は
実施例１と同様Ｉ型結晶であった。
参考例 実施例１のろ液を室温まで冷却しその後24時間放置し
た。得られた結晶をろ取し、60゜で24時間乾燥したとこ
ろ、白色結晶10gを得た。この白色結晶のCu−Ｋα線の
粉末Ｘ線回折測定を行ったところ、回折角２θ＝4.8゜
に鋭い回折ピークを認めたが、２θ＝6.1゜にはわずか
な回折ピークしか認めなかった。
た。得られた結晶をろ取し、60゜で24時間乾燥したとこ
ろ、白色結晶10gを得た。この白色結晶のCu−Ｋα線の
粉末Ｘ線回折測定を行ったところ、回折角２θ＝4.8゜
に鋭い回折ピークを認めたが、２θ＝6.1゜にはわずか
な回折ピークしか認めなかった。
この結晶をさらに約１週間室温に放置したところ、２
θ＝4.4゜に回折ピークが現われ経時的に大きくなっ
た。本結晶は多形の混合物であった。
θ＝4.4゜に回折ピークが現われ経時的に大きくなっ
た。本結晶は多形の混合物であった。
第１図は、粉末Ｘ線回折装置で測定したＩ型結晶の粉末
Ｘ線回折図を、第２図は、粉末Ｘ線回析装置で測定した
II型結晶の粉末Ｘ線回折図を、第３図は、粉末Ｘ線回折
装置で測定したIII型結晶の粉末Ｘ線回折図を、それぞ
れ表わす。
Ｘ線回折図を、第２図は、粉末Ｘ線回析装置で測定した
II型結晶の粉末Ｘ線回折図を、第３図は、粉末Ｘ線回折
装置で測定したIII型結晶の粉末Ｘ線回折図を、それぞ
れ表わす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−10574（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−85381（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−142980（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−64979（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−174930（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】式 で示されるキノロンカルボン酸化合物を水に加熱溶解せ
しめ、40℃以上の温度で結晶を析出させることを特徴と
するCu−Ｋα線のＸ線によるＸ線回折測定による回折角
２θ＝6.1゜に鋭い回折ピークを示し、２θ＝４〜５゜
に回折ピークを認めない結晶構造を有する前記式で示さ
れるキノロンカルボン酸化合物Ｉ型結晶の製造法。 - 【請求項２】40゜以上の温度で前記式で示されるＩ型結
晶の種晶を入れて結晶を析出させることを特徴とする特
許請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項３】40゜以上の温度で前記式で示されるＩ型結
晶の種晶及びエタノールを加えて、結晶を析出させるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63065805A JP2676521B2 (ja) | 1988-03-22 | 1988-03-22 | キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63065805A JP2676521B2 (ja) | 1988-03-22 | 1988-03-22 | キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01242582A JPH01242582A (ja) | 1989-09-27 |
| JP2676521B2 true JP2676521B2 (ja) | 1997-11-17 |
Family
ID=13297612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63065805A Expired - Lifetime JP2676521B2 (ja) | 1988-03-22 | 1988-03-22 | キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2676521B2 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69231423T2 (de) * | 1991-11-27 | 2001-01-04 | Sepracor Inc | Verfahren und Zusammensetzung zur Behandlung von Infektionen unter Verwendung von optisch reinem (R) - Lomefloxacin |
| AU3147493A (en) * | 1991-11-27 | 1993-06-28 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating infection using optically pure (s)-lomefloxacin |
| BR9509688A (pt) * | 1994-11-18 | 1997-09-30 | Upjohn Co | Composto e composição farmacêutica |
| DE19854356A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19908448A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure |
| DE19908449A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure |
-
1988
- 1988-03-22 JP JP63065805A patent/JP2676521B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01242582A (ja) | 1989-09-27 |
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Legal Events
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