JPS6341465A - シメチジン多形体ｂの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、実質的に純粋な結晶形のシメチジン多形体Ｂ
の製造法に関する。

灸■ｐ■ シメチジン（Ｎ−メチル−Ｎｏ−シアノ−Ｎ”−〔２−
（（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオ）エチ
ル］−グアニジン）は、十二指腸および良性胃潰瘍、再
発生および小孔潰瘍、食道逆流疾患ならびにシメチジン
による胃酸の減少が有益であることが示されている、例
えば、潰瘍を伴うまたは伴わない持続性消化不良症など
の他の症状の治療に多年用いられている強力なヒスタミ
ン−Ｈ３−受容体拮抗剤である。

シメチジンは多形性を示す。すなわち、それは多数の異
なる結晶形のいずれかにて存在しうるということがよく
知られている（ビー・ヘゲドゥスおよびニス・ゲレク、
ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・アンド・
バイオメディカル・アナリシス（Ｂ、Ｈｅｇｅｄｕｓ　
　ａｎｄ　　Ｓ、　Ｇ５ｒ６ｇ、Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　＆　　Ｂｉｏｍｅｄ、Ａｎａｌ、）１９
８５．３．３０３〜３１３）。現在までに、該無水塩基
の４種の結晶形（以下、多形体と称す）および該塩基の
一永和物の３種の多形体か確認されている。該！ｆｉｔ
水形は多形体Ａ−Ｄと称し、一方、該水和形は多形体Ｍ
ｌ−Ｍ３ど称している。

実質的に、現在市販されているシメチジンの全処方が、
多形体Ａを含宵していることが一般に確認されている。

多形体Ａは、英国特許第１５４３２３８号に記載されて
いるごとき非水有機溶媒、特にイソプロパノールからシ
メチジンを再結晶することにより調製できる。この方法
は、非常に再現性に優れ、かつ、濾過が容易で良好な取
扱いバルクおよび処方特性を有していることが判明して
いる。

他の多形体、すなわち多形体Ｄ（Ｌばしば、多形体Ｚと
称す）の製造法ら英国特許第２１０８１１７Ａ号に開示
されている。

多形体ＡおよびＤと対照的に、多形体ＢおよびＣは、少
なくとも一部は、濾過および遠心分離のごとき常法によ
る分離を非常に困難にしている懸濁水中のそのチクソト
ロピー特性により取扱いが困難であるとしてヘゲドゥス
により開示されている。これは、本発明の完成時までに
本出願人の経験するところでもあった。

さらに、ヘゲドゥスらは、シメチジン多形体Ｂｈ＜１５
％Ｗ／Ｗシメチジンの熱（７０〜８０℃）水溶液をゆっ
くり冷却することにより調製できることを開示している
が、この方法は、公知の多形体ＡおよびＤの製造法より
再現性が低いことを明らかにしている。相対的に低い再
現性に対する可能性のある理由は、冷却の速度および濃
度の明確なりリティ力すティーである。すなわち、多形
体Ｃは、シメチジンの５％Ｗ／Ｗ熱（５０〜６０°Ｃ）
水溶液の急速冷却により得られるが、多形体Ｍｌは、シ
メ　。

デシンの１５％熱水溶液を５倍過剰の水中に注ぐことに
より得られるということが開示されている。

該描写は、さらに、１０ＲＱ／９の溶媒：溶質比のシメ
チジンの熱溶液を室温まで冷却させると多形体Ｃが生じ
るが、同条件下で３０および６０ＲＱ／９の溶媒：溶質
比を有する溶液を冷却させると、それぞれ、多形体Ｍｌ
および多形体Ｂの混合物を生じるということを示唆した
プロデイック・コシツクら（Ｐｒｏｄｉｃ−Ｋｏｊｉｃ
　　ｅｔ　　ａｌ、）ガゼッタ・ヒミカ・イタリアーナ
（Ｃ；　ａｚｚ、　Ｃｈｉｍ、　ｒ　ｔａｌ　１ａｎａ
）、１９７９、上０９．５３９）の開示と混同している
。

したがって、従来の多形体Ｂの製造法が直面する問題は
、少なくとも一部は、他の多形体、特に、多形体Ｃによ
る多形体Ｂの汚染に起因すると考えられろ。

シメチジン多形体Ｂからなる処方の開発を可能にするた
めには、要求される程度の多形体純度のシメチジンを生
じ、かつ、操作および処方が相対的に容易な再現性のあ
る多形体Ｂの製造法が存在する必要がある。

本発明の方法は、単に前記の利点を提供するだけでなく
、標準処理装置を用いて迅速かつ効率的にシメチジンＢ
を製造する方法を提供するものである。該生成物は、濾
過および遠心分離のごとき常法により容易に分離できる
。これは、該多彩体Ｂがチクソトロピー混合物の代わり
にスラリー液にて得られるという事実による。

、塩基の添加によりその酸付加塩の溶液から７〜２０％
（ｖ／ｖ）の炭素数１〜４のアルコール含有水中にシメ
チジンを沈澱させ、該沈澱を１５℃以上の温度にて行う
ことにより、多形体純度の高い状態にてかつ良好な取扱
いバルクおよび処方特性を有する形態にてシメチジン多
形体Ｂを得ることができることが化度判明した。典型的
には、該沈澱は５５℃以下の温度にて、通常は室温付近
またはそれ以上、例えば、２０〜３０℃、好ましくは、
２５〜３０℃の範囲にて行われる。所望により、塩基添
加後約１００％多形体Ｂからなるシード結晶を添加して
結晶化工程を補助してもよい。

時には、非常に少量、通常、全収率の５重量％にすぎな
いシメチジンＣが最初に形成される。これらは、該懸濁
液を熟成することにより多形体Ｂに変換できる。通常、
該懸副液は、室温付近から約６０℃の範囲、−例えば、
４０〜４５℃の範囲の温度に維持することにより熟成す
る。実質的に全てのシメチジンが多形体Ｂ形になったこ
とを適当な工程検査が示すまで該懸濁液をかかる条件下
に維持する。適当な工程検査とは、該化１成物め赤外ス
ペクトルを得、かつ、　１００４および９９３Ｇ２９−
１における吸収帯のピーク高の比を計算する二とでめ、
る。ついで、多形体Ｃおよび多形体Ｂの種々の標孕混合
物に関するピーク比をプロットすることにより得られた
検量線により該多形体Ｃの濃度を決定する。本発明の方
法により調製した多形体Ｂのスペクトル特性を第１表に
示す。

本発明方法により調製したシメチジン多形体Ｂは、少な
くとも９０％、通常は少なくとも９５％、最も一般的に
は９８％以上の多形体純度を有する。

炭素数１〜４のアルコールの例としては、メタノールお
よびイソプロパノールが挙げられる。好ましいアルコー
ルはイソプロパノールである。該アルコールの濃度は、
好ましくは８〜１５％（ｖ／ｖ）の範囲、最も好ましく
はｌＯ％〜１２，５％の範囲である。

シメチジン酸付加塩は、例えば、酢酸塩、塩酸塩、硫酸
塩、マレイン酸塩またはフマル酸塩とすることができる
。該シメチジンの加水′分解を最小にするかまたは防止
するためには、該酸付加塩をカルボン酸から形成するこ
とが好ましい。特に好ましい酸付加塩は酢酸塩である。

該酸付加塩は、適当な酸の水溶液中にシメチジン塩基を
溶解することによりその場で形成でき、または予め形成
し、簡単に水相に溶解することができる。

その添加によりシメチジン塩基の沈澱をもたらす塩基は
、無機塩基または有機塩基とすることができる。かかる
塩基の例としては、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、モノメチルア
ミンおよびトリエチルアミンが挙げられる。好ましい塩
基は、水酸化アンモニウムである。一般に、十分な塩基
を加えて該ｐＨを約９の値に調整する。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
これらに限定されるものではない。

実施例１ シメチジン“Ａ”形２５２ｇの水２Ｑおよびイソプロパ
ノール２５０ｍ（中攪拌懸蜀液に酢酸６０９を水１２５
ｘｄ中に含有する溶液を加える。該混合物を攪拌し、得
られた溶液を濾過により清澄化する。

攪拌上室温にて得られた清澄溶液に濃アンモニア（２７
％ｗ／ｖ）　６　Ｂ　村を水１２５ｉｄ中に含有する溶
液を加える。沈澱した混合物を攪拌し、４０〜４５℃に
加熱し、そのまま約２４時間維持する。この後、工程の
適当な検査は、該固体が完全に“Ｂ”形であるというこ
とを示した。該混合物を冷却し、生成物を濾過により単
離し、水洗する。該固体を６０℃にて乾燥し、１４２．
５〜１４４℃の融点を有する結晶シメチジン“Ｂ“２４
０ｇ（９５％）を得る。

実施例２ シメチジン多形体Ｂのバルク製造 原料物質ニジメチシン　　　　　　　１４０．０ｋｌ？
酢酸　　　　　　　　　　３３．３ｋｇアンモニア（比
重０．８８）　　　１０．３９に９イソプロパノール　
　　　１４Ｇ、ＯＱｃシメチジン多形体Ｂ１００．００
９ シード結晶 該シメチジンをイソプロパノールｌ　４０　Ｑの水９８
０Ｑ中攪拌溶液に加え、スラリーを形成する。

酢酸３３．３ｋｇの水７０Ｑ中溶液を調製し、温度が２
５〜３０°Ｃの範囲に確実に維持されるよう注意しなが
ら約１５〜２０分間に亘ってシメチジンの該スラリーに
加える。核酸の添加後、該、昆合物を１時間攪拌し、完
全な溶液にする。得られた溶液のｌ）　ｌ（は約５９で
ある。ついで、フィルターを通して該溶液を他の容器に
移す。

奥アンモニア（比重０．８８）を濾過水７０Ｑに加え、
水酸化アンモニウムの溶液を得る。ついで、得られた水
酸化アンモニウム溶液を、２５〜３０℃の温度にに（Ｌ
持しつつ、約１５〜３０分間に亘ってシメチジンの攪拌
溶液の渦の中に浸漬パイプを介して加える。添加終了後
、シード結晶を加え、該シメチジンを完全に結晶化させ
る。その際、該スラリーが非常に濃厚になった場合には
水（＋４０Ｑを加えて２８０Ｑまで）を加える必要があ
る。

ついで、該生成物の赤外スペクトル分析を行い該多形体
純度、特に多形体Ｃの濃度を検査する。実質的に多形体
（Ｊ（存在しない場合、該結晶スラリーを冷却し、１時
間攪拌し、ついて遠心分離により単離する。検出可能爪
の多彩体Ｃが存在する場合、該スラリーを４０〜７１５
°Ｃに加温し、この温度にて約１２〜２０時間または存
在する多形体Ｃの亀が許容限界内となるごとき時間まで
維持する。

ついで、該スラリーを冷却し、前記のごとき生成物を単
離する。

実施例３ 出発物質として酢酸の代りに塩酸、硫酸、フマル酸また
はマレイン酸を用いて溶液のそのそれぞれのシメチジン
酸塩を形成し、かつ、アンモニアの代りにモノメチルア
ミンを用いる以外実施例１の方法に従ってシメチジン多
形体Ｂを得る。

第１表 実施例１の方法により調製したシメチジン多形体Ｂの赤
外スペクトル吸収（ＫＢｒペレットより得たスペクトル
）（ヘゲドウスおよびゲレク、ジャーナル・オブ・ファ
ーマシューティカル・アンド・バイオメディカル・アナ
リシス（Ｈｅｇｅｄｉｉｓ　　ａｎｄＧｏｒｏｇ、　Ｊ
　、Ｐｈａｒｍ、　　＆　　Ｂ　ｉｏｍｅｄ、Ａｎａｌ
、）　ｌ　９８５、±、３０３〜３１３参照） 吸収帯　（ｃｆｆ−’　） ３１６６　　　　　　　　　　　１１８４　　トリプレ
ット；ｓ、ｉ、　；ｍ、　ｉ。

２９９？　　　　　　　１０９６ ２９４７　　　　　　１０６Ｂ ２８４８　　　　　　　＋０２０ ２１７４　ｓ、ｂ、；ｓ、ｉ、　　　　１００４１６０
４ダブレット；中程度　９９３ １５８７鋭い；ｓ、ｉ、　　　　　　　９６６１４４９
　　　　　　　　　　　ｇ３９＋３７４　　　　　　　
　　　７６９ １２８６　　　　　　　　　　６７＋ １２３６　１−リプレット；ｓ、ｂ、；　　６２８１２
３０　ｍ、ｉ、　　　　　　　　　４２３ｓ、ｂ、−鋭
いバンド ｓ、ｉ　−強い強度 ｍ、ｉ、＝中程度の強度 特許出頼人　スミスクライン・ヘックマン・コーポレイ
ノヨン

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）塩基の添加により、その酸付加塩の溶液から７〜
   ２０％（ｖ／ｖ）の炭素数１〜４のアルコール含有水中
   にシメチジンを沈澱させることからなる方法であって、
   該沈殿を１５℃以上の温度にて行うことを特徴とする実
   質的にその全てが多形体Ｂ形であるシメチジンの製造法
   。
2. （２）該炭素数１〜４のアルコールがメタノールまたは
   イソプロパノールである前記第（１）項の製造法。
3. （３）該炭素数１〜４のアルコールがイソプロパノール
   である前記第（２）項の製造法。
4. （４）該アルコールが８〜１５％（ｖ／ｖ）の濃度にて
   存在する前記第（１）〜（３）項のいずれかの製造法。
5. （５）該アルコールが１０〜１２．５％（ｖ／ｖ）の範
   囲の濃度にて存在する前記第（４）項の製造法。
6. （６）該酸付加塩が酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、マレイン
   酸塩またはフマル酸塩である前記第（１）〜（５）項の
   いずれかの製造法。
7. （７）該酸付加塩がカルボン酸塩である前記第（６）項
   の製造法。
8. （８）該酸付加塩が酢酸塩である前記第（７）項の製造
   法。
9. （９）該塩基が水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム
   、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、モノメチルアミン
   およびトリエチルアミンから選ばれる前記第（１）〜（
   ６）項のいずれかの製造法。
10. （１０）該塩基が水酸化アンモニウムである前記第（９
    ）項の製造法。
11. （１１）該沈澱が２５〜３０℃の範囲の温度にて行われ
    る前記第（１）〜（１０）項のいずれかの製造法。
12. （１２）シメチジン多形体Ｂのシード結晶を用いる前記
    第（１）〜（１１）項のいずれかの製造法。