NO170975B - Fremgangsmaate for fremstilling av cimetidin polymorf b - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av cimetidin polymorf b Download PDFInfo
- Publication number
- NO170975B NO170975B NO873209A NO873209A NO170975B NO 170975 B NO170975 B NO 170975B NO 873209 A NO873209 A NO 873209A NO 873209 A NO873209 A NO 873209A NO 170975 B NO170975 B NO 170975B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cimetidine
- polymorph
- volume
- solution
- base
- Prior art date
Links
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract description 2
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 2
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012769 bulk production Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011356 non-aqueous organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av cimetidin polymorf B i tilnærmet ren, krystallinsk form.
Cimetidin (N-metyl-N'-cyano-N"-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etyl]guanidin) er en aktiv histamin-H2-reseptor antagonist som har vært benyttet i en rekke år for behandling av duodenal og godartet gastrisk sårdannelse, tilbakevendende og stomal sårdannelse, lidelse forbundet med oppstøt i spiserøret, og andre tilstander hvor reduksjon av mavesyre ved hjelp av cimetidin er vist å være gunstig, f.eks. vedvarende dyspeptiske symptomer med eller uten sårdannelse.
Det er velkjent (B. Hegedus and S. Gorog, J. Pharm. & Biomed. Anal., 1985, 3, 303-13) at cimetidin oppviser polymorfi, dvs. at den kan eksistere i én av en rekke forskjellige krystallinske former. Hittil er fire krystallinske former (i det følgende betegnet som polymorfer) av den vannfrie base, og tre polymorfer av monohydratet av basen fastlagt. De vannfrie former er betegnet som polymorfer A-D, mens de hydratiserte former er betegnet som polymorfer M1-M3.
Det er almindelig anerkjent at tilnærmet alle preparater av cimetidin som for tiden markedsføres, inneholder polymorf A. Polymorf A kan fremstilles ved omkrystallisering av cimetidin fra et ikke-vandig organisk oppløsningsmiddel, særlig isopropanol, som beskrevet i GB 1.543.238. Denne fremgangsmåte er vist å være meget reproduserbar og å resultere i cimetidin som er lett å filtrere og har gode masse-håndterings- og tilberednings-egenskaper.
En fremgangsmåte for fremstilling av en annen polymorf, polymorf D (noen ganger betegnet som polymorf Z), er også beskrevet i GB 2.108.117A.
I motsetning til polymorfene A og D, er polymorfene B og C beskrevet av Hegedus som vanskelige å håndtere, hvilket i det minste delvis skyldes deres tiksotropiske egenskaper i vandig suspensjon, hvilket gjør det meget vanskelig å separere dem ved vanlige metoder så som filtrering og sentrifugering. Dette har også vært vår erfaring inntil vi kom frem til foreliggende oppfinnelse.
Hegedus et al angir videre at cimetidin polymorf B kan fremstilles ved langsom avkjøling av en varm (70-80°C) vandig oppløsning av 15% vekt/vekt cimetidin, men angir at denne fremgangsmåte er mindre reproduserbar enn de kjente fremgangsmåter for fremstilling av polymorfer A og D. En mulig grunn til den forholdsvis dårlige reproduserbarhet er den tilsyne-latende kritiske karakter av avkjølingshastigheten og konsentrasjonen. Det er således angitt at polymorf C oppnås ved hurtig avkjøling av en varm (50-60°C) 5% vekt/vekt vandig oppløsning av cimetidin, mens polymorf Ml oppnås ved å helle en varm 15% vandig oppløsning av cimetidin i et 5-dobbelt overskudd av is. Bildet blir enda mer uklart på grunn av angivelsen av
Prodic-Kojic et al, (Gazz. Chim. Itåliana, 1979, 109. 539) som foreslår at man skal la en varm oppløsning av cimetidin, oppløsningsmiddel:oppløst stoff i et forhold på 10 ml/g, avkjøles til romtemperatur for å gi polymorf C, mens hvis man lar oppløsninger med oppløsningsmiddel:oppløst stoff forhold på 30 og 60 ml/g avkjøles under de samme betingelser, vil man i hvert tilfelle få en blanding av polymorf Ml og polymorf B. Det synes derfor sannsynlig at de problemer man har støtt på ved de tidligere fremgangsmåter for fremstilling av polymorf B, i det minste delvis skyldes forurensning av polymorf B med andre polymorfer, særlig polymorf C.
For å gjøre det mulig å utvikle preparater inneholdende cimetidin polymorf B, er det nødvendig med en fremgangsmåte for fremstilling av B-polymorfen, som er reproduserbar, gir cimetidin med den ønskede grad av polymorf renhet og er forholdsvis lett å håndtere og tilberede.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen medfører ikke bare de ovennevnte fordeler, men representerer en rask og effektiv fremgangsmåte for fremstilling av cimetidin B under anvendelse av standard prosess-utstyr. Produktet kan lett separeres ved vanlige metoder så som filtrering og sentrifugering. Dette skyldes at polymorf B oppnås i en fluidum-oppslemning istedenfor som en tiksotropisk blanding.
Det er nu funnet at cimetidin polymorf B kan oppnås med en høy grad av polymorf renhet og i en form som har gode masse-håndterings- og tilberedningsegenskaper, ved å utfelle cimetidin fra en oppløsning av et syreaddisjonssalt derav i vann inneholdende 7-2 0% (volum/volum) av en C^ alkohol ved tilsetning av en base, idet utfeiningen foretas ved en temperatur over 15°C. Utfeiningen foretas typisk ved en temperatur på under 55°C og vanligvis nær eller litt over omgivelsestemperatur, f.eks. 20-30°C, fortrinnsvis i området 25-30°C. Eventuelt kan kimkrystaller bestående av omtrentlig 100% polymorf B tilsettes efter tilsetning av basen for å fremme krystallisasjonsprosessen.
Leilighetsvis dannes meget små mengder av cimetidin C i begynnelsen, vanligvis ikke mer enn 5 vekt% av det totale utbytte. Disse kan omdannes til polymorf B ved eldning av suspensjonen. Vanligvis eldnes suspensjonen ved at den holdes ved en temperatur i området fra ca. omgivelsestemperatur til ca. 60°C, f.eks. i området 40-45°C. Suspensjonen holdes under slike betingelser inntil de passende prosess-kontroller viser at tilnærmet alt cimetidin er i polymorf B form. En passende prosess-kontroll, er å oppnå et infrarødt spektrum av produktet og beregne forholdet mellom topphøyder i absorpsjonsbåndene ved 1004 og 993 cm"<1>. Konsentrasjonen av polymorf C bestemmes derefter ved referanse til en kalibreringskurve oppnådd ved å avsette toppforhold for forskjellige standardblandinger av polymorf C og polymorf B. Spektrum-karakteristika for polymorf B fremstilt ifølge foreliggende fremgangsmåte er vist i tabell 1.
Cimetidin polymorf B fremstilt ifølge oppfinnelsen har en polymorf renhet på minst 90%, vanligvis minst 95% og stort sett over 98%.
Eksempler på cx_4 alkoholer er metanol og isopropanol, og en foretrukket alkohol er isopropanol. Konsentrasjonen av alkohol er fortrinnsvis i området 8-15% (volum/volum) og er særlig i området 10-12,5%.
Cimetidin-syreaddisjonssaltet kan f.eks. være acetatet, hydrokloridet, sulfatet, maleatet eller fumaratet. For å minimalisere eller hindre hydrolyse av cimetidiner, foretrekkes det at syreaddisjonssaltet fremstilles av en karboksylsyre, og særlig foretrekkes det at syreaddisjonssaltet er acetatet. Syreaddisjonssaltet kan fremstilles in situ ved å oppløse cimetidin-basen i en vandig oppløsning av den passende syre, eller det kan forhåndsdannes og ganske enkelt oppløses i den vandige fase.
Basen, hvis tilsetning medfører at cimetidin base utfelles, kan være en uorganisk base eller en organisk base. Eksempler på slike baser er ammoniumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, monometylamin og trietylamin. Fortrinnsvis er basen ammoniumhydroksyd. Vanligvis tilsettes tilstrekkelig base til å regulere pH til en verdi på ca. 9.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
Til en omrørt suspensjon av 252 g cimetidin form "A" i 2,0 liter vann og 250 ml isopropanol ble satt en oppløsning inneholdende 60 g eddiksyre i 125 ml vann. Blandingen ble omrørt, og den resulterende oppløsning ble gjort klar ved filtrering. Til den resulterende, klare oppløsning ble ved romtemperatur under omrøring satt en oppløsning inneholdende 68 ml konsentrert ammoniakk (27% vekt/vekt) i 125 ml vann.
Den utfelte blanding ble omrørt, oppvarmet til 40-45°C og holdt der i ca. 24 timer. De passende prosess-kontroller efter denne tid viste at det faste stoff var alt form "B". Blandingen ble avkjølt, produktet isolert ved filtrering og vasket med vann. Det faste stoff ble tørret ved 60°C og ga 240 g (95%) av det krystallinske cimetidin "B" med et smeltepunkt på 142,5-144°C.
Eksempel 2
Bulk- fremstillinq av cimetidin polymorf B
Cimetidin ble satt til en omrørt oppløsning av isopropanol (140 1) i vann (980 1) for å danne en oppslemning. En oppløsning av eddiksyre (33,3 kg) i vann (70 1) ble fremstilt og satt til oppslemningen av cimetidin over en periode på ca. 15-20 minutter, idet man var forsiktig for å være sikker på at temperaturen holdt seg i området 25-30°C. Efter tilsetning av syren, ble blandingen omrørt i 1 time for å oppnå fullstendig oppløsning. pH-verdien i den resulterende oppløsning var ca. 5,9. Oppløsningen ble derefter ført gjennom et filter inn i et annet kar.
Konsentrert ammoniakk (egenvekt 0,88) (10,39 kg) ble satt til filtrert vann (70 1) for å gi en oppløsning av ammoniumhydroksyd. Den resulterende ammoniumhydroksyd-oppløsning ble derefter satt via et drypperør inn i hvirvelen av den omrørte oppløsning av cimetidin i ca. 15-30 minutter mens temperaturen ble holdt mellom 25 og 30°C. Ef ter at tilsetningen var fullstendig ble kimkrystallene tilsatt, og cimetidinet fikk krystallisere fullstendig, hvis nødvendig under tilsetning av vann (opp til 280 1 i 140 1 porsjoner) hvis oppslemningen ble for tykk. Infrarød spektralanalyse av produktet ble derefter foretatt for å undersøke den polymorfe renhet, og særlig mengdene av polymorf C. Hvis det var tilnærmet ingen polymorf C til stede, ble den krystallinske oppslemning avkjølt, omrørt i 1 time og derefter isolert ved sentrifugering. Hvis påviselige mengder av polymorf C var tilstede, ble oppslemningen oppvarmet til 40-45°C og holdt ved denne temperatur i ca. 12-20 timer eller inntil slik tid at mengden av polymorf C tilstede var innenfor akseptable grenser. Oppslemningen ble derefter avkjølt og produktet isolert som beskrevet ovenfor.
Eksempel 3
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 og anvende saltsyre, svovelsyre, fumarsyre eller maleinsyre istedenfor eddiksyre som utgangsmaterialer for å danne deres respektive cimetidin-syresalter i oppløsning, og ved å anvende monometylamin istedenfor ammoniakk, oppnås cimetidin polymorf B.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av cimetidin, hvorav tilnærmet alt er i polymorf B form, karakterisert ved at cimetidin utfelles fra en oppløsning av et syreaddisjonssalt derav i vann inneholdende 7-2 0% (volum/volum) av en alkohol ved tilsetning av en base, idet utfeiningen foretas ved en temperatur over 15°C.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som C^ alkohol anvendes isopropanol.
3. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 2, karakterisert ved at alkoholen anvendes i en konsentrasjon (volum/volum) på 8-15%.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at alkoholen anvendes i en konsentrasjon (volum/volum) i området 10-12,5%.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det som syreaddisjonssalt anvendes acetatet.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det som base anvendes ammoniumhydroksyd.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-6, karakterisert ved at utfelningen foretas ved en temperatur i området 25-30°C.
8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-7, karakterisert ved at det anvendes kimkrystaller av cimetidin polymorf B.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868618846A GB8618846D0 (en) | 1986-08-01 | 1986-08-01 | Chemical process |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873209D0 NO873209D0 (no) | 1987-07-31 |
| NO873209L NO873209L (no) | 1988-02-02 |
| NO170975B true NO170975B (no) | 1992-09-28 |
| NO170975C NO170975C (no) | 1993-01-06 |
Family
ID=10602096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873209A NO170975C (no) | 1986-08-01 | 1987-07-31 | Fremgangsmaate for fremstilling av cimetidin polymorf b |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4786735A (no) |
| EP (1) | EP0255376B1 (no) |
| JP (1) | JPH0762002B2 (no) |
| KR (1) | KR880002838A (no) |
| CN (1) | CN87105393A (no) |
| AT (1) | ATE68791T1 (no) |
| AU (1) | AU604733B2 (no) |
| CA (1) | CA1301767C (no) |
| CZ (1) | CZ397491A3 (no) |
| DE (1) | DE3774024D1 (no) |
| DK (1) | DK163303C (no) |
| ES (1) | ES2025665T3 (no) |
| FI (1) | FI94633C (no) |
| GB (1) | GB8618846D0 (no) |
| GR (1) | GR3003253T3 (no) |
| IE (1) | IE60415B1 (no) |
| NO (1) | NO170975C (no) |
| PT (1) | PT85435B (no) |
| ZA (1) | ZA875675B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH064601B2 (ja) * | 1987-11-04 | 1994-01-19 | 三井石油化学工業株式会社 | Ｎ−シアノ−ｎ’−メチル−ｎ’’−［２−｛（５−メチル−１ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチルグアニジンの精製法 |
| JPH07110514B2 (ja) * | 1990-06-25 | 1995-11-29 | 積水化学工業株式会社 | 芯材強化樹脂軒樋の製造方法 |
| US5808090A (en) * | 1996-02-22 | 1998-09-15 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Process for preventing precipitation in cimetidine injection solutions |
| US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| ES2252209T3 (es) * | 2001-03-23 | 2006-05-16 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Proceso para preparar fluconazol y sus modificaciones cristalinas. |
| MXPA04002446A (es) | 2001-09-26 | 2004-07-23 | Baxter Int | Preparacion de nanoparticulas de tamano de submicras mediante dispersion y remocion de la fase liquida o solvente. |
| DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
| US7741358B2 (en) * | 2005-04-14 | 2010-06-22 | N.V. Organon | Crystal form of asenapine maleate |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1543238A (en) * | 1976-09-21 | 1979-03-28 | Smith Kline French Lab | Polymorph of cimetidine |
| JPS56104868A (en) * | 1980-01-24 | 1981-08-20 | Fujimoto Seiyaku Kk | Conversion between polymorphous crystals of cimetidine |
| FI63753C (fi) * | 1980-08-21 | 1987-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av kristallint simetidin. |
| HU185457B (en) * | 1981-09-25 | 1985-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparating cimetidine-z |
| JPS58152868A (ja) * | 1982-03-05 | 1983-09-10 | Fujimoto Seiyaku Kk | シメチジン１塩酸塩多形体およびその製造方法 |
| IE55946B1 (en) * | 1982-10-08 | 1991-02-27 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Thioethercyanoguanidines and their use as intermediates in producing imidazoles |
-
1986
- 1986-08-01 GB GB868618846A patent/GB8618846D0/en active Pending
-
1987
- 1987-07-27 IE IE202287A patent/IE60415B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-27 CA CA000543047A patent/CA1301767C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-27 US US07/077,721 patent/US4786735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-28 PT PT85435A patent/PT85435B/pt unknown
- 1987-07-28 DK DK393087A patent/DK163303C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-28 JP JP62189971A patent/JPH0762002B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 EP EP87306730A patent/EP0255376B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 ES ES198787306730T patent/ES2025665T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 AU AU76253/87A patent/AU604733B2/en not_active Expired
- 1987-07-29 KR KR1019870008211A patent/KR880002838A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-07-29 AT AT87306730T patent/ATE68791T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-29 DE DE8787306730T patent/DE3774024D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-31 FI FI873340A patent/FI94633C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-31 ZA ZA875675A patent/ZA875675B/xx unknown
- 1987-07-31 NO NO873209A patent/NO170975C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-01 CN CN198787105393A patent/CN87105393A/zh active Pending
-
1991
- 1991-12-02 GR GR91401881T patent/GR3003253T3/el unknown
- 1991-12-20 CZ CS913974A patent/CZ397491A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT85435A (en) | 1987-08-01 |
| CA1301767C (en) | 1992-05-26 |
| FI94633B (fi) | 1995-06-30 |
| CN87105393A (zh) | 1988-02-17 |
| US4786735A (en) | 1988-11-22 |
| KR880002838A (ko) | 1988-05-11 |
| DE3774024D1 (de) | 1991-11-28 |
| DK393087D0 (da) | 1987-07-28 |
| GB8618846D0 (en) | 1986-09-10 |
| IE60415B1 (en) | 1994-07-13 |
| FI873340A0 (fi) | 1987-07-31 |
| FI94633C (fi) | 1995-10-10 |
| JPS6341465A (ja) | 1988-02-22 |
| GR3003253T3 (en) | 1993-02-17 |
| EP0255376A1 (en) | 1988-02-03 |
| ATE68791T1 (de) | 1991-11-15 |
| NO170975C (no) | 1993-01-06 |
| CZ397491A3 (en) | 1993-08-11 |
| JPH0762002B2 (ja) | 1995-07-05 |
| AU7625387A (en) | 1988-02-04 |
| PT85435B (pt) | 1990-06-29 |
| FI873340A (fi) | 1988-02-02 |
| DK163303C (da) | 1992-07-06 |
| ES2025665T3 (es) | 1992-04-01 |
| DK163303B (da) | 1992-02-17 |
| NO873209D0 (no) | 1987-07-31 |
| NO873209L (no) | 1988-02-02 |
| EP0255376B1 (en) | 1991-10-23 |
| DK393087A (da) | 1988-02-02 |
| ZA875675B (en) | 1988-11-30 |
| AU604733B2 (en) | 1991-01-03 |
| IE872022L (en) | 1988-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO170975B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cimetidin polymorf b | |
| JPH0371431B2 (no) | ||
| US4368334A (en) | p-Hydroxymandelic acid | |
| NO174424B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av dinatrium-cefodizim | |
| SU1433414A3 (ru) | Способ получени N-формил- @ -Аспартилфенилаланина | |
| KR0177808B1 (ko) | 단사 결정상 메타자클로르 및 그의 제조방법 | |
| NO791772L (no) | Polyjodbenzen-roentgenkontrastmidler. | |
| JPH0351713B2 (no) | ||
| TWI443100B (zh) | 培美曲塞鹽的製法 | |
| US6204393B1 (en) | Method for crystallizing maleic acid salt of N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-proline | |
| US4256897A (en) | Process for the preparation of L-aspartic acid N-thiocarboxyanhydride | |
| US5416219A (en) | Preparation of monoclinic metazachlor | |
| US3085110A (en) | Resolution of n-d-and n-1-sec-butylcyclo-hexylamine by methyl hydrogen di-benzoyl-d tartrate | |
| SU439977A1 (ru) | Способ получени сульфамидных производных -пиразолин-1-карбонамида | |
| EP0010262B1 (en) | Process for preparing 3-amino-5-t-butylisoxazole | |
| US3663539A (en) | Process for the manufacture of basic oxazine dyestuffs | |
| NO179793B (no) | Fremgangsmåte for syntese av trinatriumfosfonoformiatheksahydrat | |
| US5202435A (en) | Process for the preparation of moricizine hydrochloride | |
| US5530155A (en) | Process for recovering L-phenylalanine | |
| JPH05178801A (ja) | Ｌ−フェニルアラニンの晶析方法 | |
| SU1704633A3 (ru) | Способ получени 2-(1-замещенный 3-гуанидино)-4-(2-алкил-4-имидазолил)тиазолов | |
| CN109456170A (zh) | 一种果糖酸钙的制备新方法 | |
| NO810105L (no) | Dikaliumpentapropionat og fremgangsmaate til fremstilling derav | |
| JPH06306029A (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
| PL195787B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-(1,1-dimetyloetylo)-4-[[5'-etoksy-4-cis-[2-(4-morfolino)etoksy]-2'-oksospiro[cykloheksan-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-ilo]-sulfonylo]-3-metoksybenzamidu i jego soli |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |