SU1704633A3 - Способ получени 2-(1-замещенный 3-гуанидино)-4-(2-алкил-4-имидазолил)тиазолов - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  гетероцик- лических веществ, в частности получени  2-(1-замещенный 3-гуанидино)-4-

Description

где К2 имеет укатанное значение, в присутствии кислотного катализатора или кислотно-аддитивную солъ соединени  формулы (II) подвергают нзаимо- действию с по меньшей мере одним эквивалентом амина формулы

(III)

где K,j имеет указанные значени , при нагревании возможно в среде реак- ционно-инертного растворител .

Примен емый реакционно-инертный растворитель не взаимодействует с исходными материалами или промежуточными продуктами таким образом, чтобы неблагопри тно вли ть на выход целевого вещества. С -0 -Алкил относитс  к группам алкила с пр мой или разветвленной цепью, содержащей 1-5 атомов углерода, и К -бензил, пентил или 2-метилбутил.

Дл  осуществлени  способа примен ют выделенную моно- или дикислотно- аддитивную соль соединени  формулы (II), тем самым дава  источник необ- ходимого кислотного катализатора. Кислотным катализатором может быть сильна  кислота (например, HBr, HCl или pCHjC H SOjH) или слаба  кислота (например, или ) . Наибо- лее предпочтительно использовать соль дигидрохлорида соединени  формулы (II). Соль нагревают с по меньшей мере одним мол рным эквивалентом К ККл-амина. Температура реакции выпе температуры окружающей среДы и должна быть в пределах 50-150°с, предпочтительно 95-115°С. При температурах выше температуры кипени  амина, реакцию необходимо осуществл ть под дав- лением. Реакци  произвольно осуществл етс  в присутствии реакционно-« инертного растворител  в качестве разбавител , но предпочтительно осуществл ть реакцию в чистом виде в присутствии избытка амина, например 5-20 мол рных эквивалентов.

Реакцию легко контролировать тонкослойной хроматографией и высокоэффективной жидкостной хроматогра- фи ей.

Кристаллический трнгидрат 2-(2- пентил-3-гуанидино)-4-(2-метил-4- нмидазолил)тиазол днгидрохлорида получают кристаллизацией из водной хлористоводородной кислоты, произвольно разбавленной растворимым в воде органическим растворителем, таким как ацетонитрил, при темиерату-

Q ,

0

5

pax обычно в пределах . Ксли необходимо, то его иерекрнсталлиэуют из водных растворителей, например вода, ацетонитрил, в тех же. температурных пределах. При температуре ниже 50°С. и давлени х окружающей среды тригидрат стабилен и остаетс  в той же кристаллической форме тригид- рата. При температурах выше 50°С, например при /(I С и Давлении окружающей среды он тер ет воду дигидра- тации, но легко восстанавливает воду во врем  хранени  при температуре окружающей среды и высокой относительной влажности, Тригидрат про вл -

Q

ет сильную эндотермию при 1(17-109 С в дифференциальной сканирующей калориметрии .

Пример 1. Тригидрат 2-(1-пен- тил-3-г уа н иди но)-4-(2-метил-4-имид а- золил)тназол днгидрохлорида.

Способ А.

В трехгорлую круглодонную колбу 50 мл, снабженную лорциальным конденсатором гор чего орошени , термометром и механической мепалкой, помещают пентиламин (150 г 1/2 ммоль) и 2- гуанидино-4-(2 метил-4-имидазолил)тиа- зол дигидрохлорид (10 г, 23,8 ммоль). Густую суспензию нагревают с обратным холодильником (104 С) под действием азота, и приблизительно при 90 С реакционна  смесь становитс  гомогенной . Анализы тонкослойной хромато- графии и высокоэффективной жидкостной хроматографии показывают, что реакци  завершена. Густой коричневый сироп охлаждают до 50°С, а затем добавл ют 130 мл ацетона с последующим добавлением 12 мл концентрированной HCl . Осаждаютс  твердые вещества. Суспензию охлаждают до комнатной температуры и гранулируют 1 ч. Твердые вещества фильтруют, промывают ацетоном и сугаат воздухом при температуре окру- жающей среды. Получают 6,93 г сырого высушенного вещества (выход 48/0.

Сырой продукт раствор ют в 80 мл теплой (45°(;) смеси ацетона и воды (1:1) и обрабатывают 1,0 г активированного угл . Обработанный углем раствор фильтруют через воронку, покрытую диатомовой землей, и фильтровальную подушку промывают 11 мл смеси ацетона и воды (1:1). ильтрат перенос т в чистую колбу и охлаждают в лед ной ва нне. Медленно добавл ют концентрированную HCl (32 мл). Тпердые вшцества оседают после того, как добавл ют приблизительно 2(1% концентрированной кислоты. После окончани  добавлени  кислоты твердые вещества гранулируют 1 ч при температуре окружающей среды. Белое твердое вещество фильтруют, промывают ацетоном и сушат на воздухе, что дает кристаллическую соль тригидрата ди гидрохлорида (5,85 г, общий выход 41,5%). Исследовани  с помощью пол ризационного микроскопа показывают похожие на иголки кристаллы.Дифференцированное сканирование показывает основную эндотермию при Ю7 109°С, не мен ющуюс  при сушке вакуумом без нагревани .

Вычислено, %: С 57,22; Н 6,74; N 20,604; S 7,64; С1 16,90; Н.О 12.87

С,гн20к6ь.(нс1)2-(н2о)з

Найдено, %: С 36,97, Н 6,57, N 19,89; S 7,82} Ci 16,83/ Н2 13,32.

При хранении при температурах выше 50°С продукт тер ет воду. Например , через одну неделю при 70°С уровень воды уменьшаетс  до 5,69%. При уравновешивании при комнатной температуре и 84% относительной влажности в течение двух недель тригидрат восстанавливаетс .

При анализе найдено, %: С 37,02; Н 6,66; N 19,83; Н20 13,45.

При сушке в вакууме при 65°С до посто нного веса исследование под микроскопом показывает, что полученное безводное вещество аморфное. Дифференциальна  сканирующа  калориметри  больше не показывает эндотермию при 107-109°С. Анализы высокоэффективной жидкостной хроматографии осуществл ют на микро-HONDAPAK Ц 18 колонне (7,8 мм, 11 х 30 см) использу  UV-детектор (254 мм). Растворитель дл  элюировани , содержащий водный буфер и метанол (1:1), пропускают со скоростью 1 мл/мин. Буфер содержит 0,05 М КН2Р04, 0Г1 М Na гексансульфо- ната и 0,1Х триэтиламина, рН которого довод т до 3,0 с помощью фосфорной кислоты.

Анализы тонкослойной хроматографии осуществл ют на Merk Pre-Coated сили- кагель-пластинах (60V-254), использу  в качестве растворител  дл  элюиро- вани  смесь метанола, воды и диэтил- амина в соотношении 20:4:1,

5

0

5

5 0 5 0

0

5

Мен   соотношение реагентов, врем  реакции и температуру, получают результаты, приведенные в таблице.

Способ В.

8,1 г соли днгидробромида аморфного дигидрохлорида 2-(1-пентил-3-гуа- нидино)-А-(2-метил-4-имида золнл) - тиазола раствор ют в 150 мл Н-О при 50 С. При перемешивании в течение 1 ч добавл ют Ка(Х)3 Н20 (8,86 г) и 80 мл . После дополнительного перемешивани  в течение 0,5 ч при температуре окружающей среды основание регенерируют фильтрацией и частично высушивают за 48 ч в вакууме. Всю порцию помещают в 200 мл ацетона, осветл ют фильтрацией, фильтрат подкисл ют 3,4 мл 12 N НС1 и разбавл ют 100 мл свежего ацетона. Регенераци  фильтрацией и суика при 60 С в вакууме в течение 24 ч дают 6,3 г аморфного дигидрохлорида.

. Вычислено, %: С 41,71; Н 6,19; N 22,45.

cyyj6s.(Hcix,-0,

Найдено, X: С 41,90; 41,60; Н 6,20; 6,23; N 22,55; 22,48.

Это вещество (3,01 г) раствор ют в 75 мл HgO при перемешивании. Добавл ют 0,3 г активированного угл , смесь перемешивают 15 мин и затем фильтруют. К фильтрату добавл ют концентрированную НС1 (25 мл). Через несколько минут начинаетс  кристаллизаци . После гранулировани  в течение 1 ч кристаллическое целевое вещество выдел ют фильтрацией, промывают 4 мл и суиат воздухом в течение 18 ч (2,9 г). Содержание воды 12,6%, физические свойства, как у вещества по способу А. Продукт промывают не большим количеством ацетона или измельчают в 60 мл CHjCN в течение 2 ч и вновь фильтруют дл  облегчени  сушки.

Продукт лерекристаллизовывают растворением 3,4 г тригидрата в 34 мл Н20, нагрева  до 50°С. Поддержива  температуру 50°С, добавл ют CHjCN (180 мл). Медленно смесь охлаждают при перемешивании до 20 с. Кристаллизаци  начинаетс  при 32 С. Тригидрат (содержание воды 12,95%) выдел ют без измененных физических свойств.

Пример 2. (2-Метилбу тил)-3-гуанидино -4-(2 метил-4-имида- золил)тиазол.

В трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл помещают рацемический 2- метилбутиламин (125,0 г, 1,43 моль) и 2-гуаннднно-4-(2 метил-4 имида о- лид)тназол дигидрохлорил (А2,2 г, 0,143 мольК Смесь нагревают 19 ч с обратным холодильником, после чего высокоэффективна  жидкостна  хрома- тографи  показывает, что реакци  завершена. Летучие соединени  удал ют из реакции дистилл цией при атмосферном давлении и затем охлажденный концентрат (П°С) раствор ют в 525 мл ацетона. При хорошем перемешивании медленно добавл ют 50 мл концентрированной НС1, что дает густую суспензию (40°С). Смесь охлаждают до 25° С и гранулируют 2 ч. Твердые вещества фильтруют, промывают 100 мл ацетона и сушат воздухом при температуре окружающей среды. Получают розоватое твердое вещество (36,5 г, выход 70%).

Сырой твердый продукт раствор ют в ацетоне (316 мл) и воде (316 мл), а затем добавл ют 2,0 г активирован- ного угл . После 10 мин перемешивани  смесь фильтруют через диатомовую землю и получают желтый фильтрат. К фильтрату медленно добавл ют концент- рированную HCl, а затем смесь перемешивают в течение 5 мин и получают белую густую суспензию. Добавл ют остаток (173 мл) концентрированной НГЛ, а затем суспензию гранулируют в течение 1,5 ч при 25°С. Твердые вещества фильтруют, промывают ацетоном и сушат на воздухе ночь. Получают белый кристаллический тригидрат дигидрохло- рида (33,2 rj выход перекристаллиза- ции У2%).

П р и м е р 3. 2-(1-Кензил-3-гуа- нидино)-4-(2-метил-4 имидазолил)- тиазол.

Способом предыдущего примера при времени реакции 2 ч и 1ЮдС бензил- амин и 2-гуанидино 4(2-метил 4- имидазолил)TH;I зол дигидрохлорид преобразуют в сырой целевой продукт, выделенный с выходом 26-44% высокоэффективной жидкостной хроматографней

П р и м е р 4. Капсулы, содержащие 100 мг 2(1 пентил 3 туанидино)- 4-(2-метил--4 имидазолил)тиаэола.

Тщательно перемешивают следующие вещества в указанных пропорци х,. мае.ч.:

2-(1-Пентил-З-гуани- ди но)-4-(2-метил 4-.

5 О Q

и мш i,   з ол ил) ти а з о л дигидрохлорид тригидрат 144,9 Лактоза (безводна ) 173,8 Крахмал 1500Г/3,8 Стеарат магни  7,5 144,9 мг тригидрата дигихрохлори- да - эквивалент 100 мг безводного свободного основани , т. е. 100 мгА (100 мг активности).

Claims (4)

1 Твердые желатиновые капсулы подход щего размера наполн ют 500 мг смеси дл  образовани  100 мгА/капсул4 Эти капсулы показали хорошую химическую и физическую стабильность после хранени  при разных услови х (96% лекарства выделилось в течение 15 мин в воде при использовании обычного метода растворени ).

Капсулы, содержащие 50 мгА, приготавливают аналогично, использу  500 мгА смеси, состо щей из | 72,5 мае.ч. тригидрата дигидрохло- рида, 211,2 маСоЧ. каждого безводной лактозы и крахмала 1500 и 5,1 мае.ч. стеарата магни .

Фор м у ла изобретени  1. Способ получени  2-(1-замещенный 3-гуанидино)-А-(2-алкил-4 имида-; золил)тиазолов формулы

5

NH N

R.-N S 1 Н Н

1.Н

(II

где К - бензил или Cf-Oy-алкил, К - C -Cj-алкил, отличающийс  тем, что, с целью повышени  безопасности процесса, соединение формулы,

NH (i)

H-N -N S; | Н Н ь

где К2 имеет указанное значение, в присутствии кислотного катализатора или кислотно-аддитивную соль соединени  формулы (II) подвергают взаимодействию с по меньшей мере одним эквивалентом амина формулы

(III)

где К имеет указанные значени , при нагревании .возможно в среде реакционно-инертного растворител .

2. Способ ноп.1, о т л и ч л ю щ и и с   тем,что получают печеной

продукт формулы(I), где Kg- метил.

3. Способ по и.1, отличающийс  тем, что берут кислотно- аддитивную соль соединени  формулы (II) н мол рном избытке амина формулы (III ) .

4. Способ поп.1, отличающийс  тем, что берут дигидрохло- РИД соединени  формулы (II ).

Ь. Способ по п.4, отличающийс  тем, что берут соединение формулы (III), где Kf - пентил.

h. Способ по п.4, о т л и чающийс  тем, что берут соединение формулы (III), где К - бенчил.

7. Способ по п.4, о т л и ч а ю - щ и и с   тем, что берут соединение формулы (III), где К - 2-метнлбутил.

8. Способ по п.3, отличающий с   тем, что берут соединение формулы (III), где К - пентнл.

9. Способ по п.8, отличающийс  тем, что берут ацетат соединени  формулы (II).

Ю, Способ по п.8, отлнча ю - щ и и с   тем, что берут п-толуол- .сульфонат соединени  формулы (II ) .

Уксусна  кислота. п-Толуолсульфонова  кислота.

# Анализ высокоэффективной жидкостной хромато- графией.