JPH06157497A - メルカプトイミダゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
メルカプトイミダゾール誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH06157497A JPH06157497A JP31911292A JP31911292A JPH06157497A JP H06157497 A JPH06157497 A JP H06157497A JP 31911292 A JP31911292 A JP 31911292A JP 31911292 A JP31911292 A JP 31911292A JP H06157497 A JPH06157497 A JP H06157497A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式(I)のα−アミノケトン誘導体の酸
付加物の水溶液を、一般式(II):R2 NCSのイソチ
オシアン酸誘導体と塩基とが共存する溶液中に添加する
ことにより反応を行い、次に、得られた一般式 (III)の
で示される化合物を環化させることにより一般式(IV)
のメルカプトイミダゾール誘導体を製造する。 【化1】 【化2】 【化3】 (式中、R1 及びR2 は水素又は低級アルキル基) 【効果】 目的とするメルカプトイミダゾール誘導体
(IV)を高収率で製造できる。
付加物の水溶液を、一般式(II):R2 NCSのイソチ
オシアン酸誘導体と塩基とが共存する溶液中に添加する
ことにより反応を行い、次に、得られた一般式 (III)の
で示される化合物を環化させることにより一般式(IV)
のメルカプトイミダゾール誘導体を製造する。 【化1】 【化2】 【化3】 (式中、R1 及びR2 は水素又は低級アルキル基) 【効果】 目的とするメルカプトイミダゾール誘導体
(IV)を高収率で製造できる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、緑内障治療薬ピロカル
ピン及びその類縁化合物を合成する際の中間体として有
用な一般式(IV):
ピン及びその類縁化合物を合成する際の中間体として有
用な一般式(IV):
【0002】
【化4】
【0003】(式中、R1 及びR2 はそれぞれ独立に水
素原子又は低級アルキル基を表す。)で示されるメルカ
プトイミダゾール誘導体の工業的に有利な製造方法を提
供するものである。
素原子又は低級アルキル基を表す。)で示されるメルカ
プトイミダゾール誘導体の工業的に有利な製造方法を提
供するものである。
【0004】
【従来の技術】下記一般式(I):
【0005】
【化5】
【0006】(式中、R1 は水素原子又は低級アルキル
基を表す。)で示されるα−アミノケトン誘導体及び下
記一般式(II): R2 NCS (II) (式中、R2 は水素原子又は低級アルキル基を表す。)
で示されるイソチオシアン酸誘導体を出発原料として前
記一般式(IV)で示されるメルカプトイミダゾール誘導
体を合成する方法はいくつかの文献に記載されている。
このうち、R1 がエチル基、R2 がメチル基である化合
物が、テトラヘドロン(Tetrahedron)第28巻、第96
7頁(1972年)及びJournal of Pharmaceutical Sc
iences 第64巻、第1700頁(1975年)に、R
1 がエチル基、R2 が低級アルキル基である化合物が、
特開平3−218374号公報に記載されている。これ
らの文献のうちテトラヘドロン、及びJournal of Pharm
aceutical Sciencesでは、K 2 CO3 、イソチオシアン
酸メチル、アミノメチルホモピロピルケトン及び70%
テトラヒドロフランからなる混合物を室温で攪拌し、得
られた化合物を酸性にして環化させることにより、メル
カプトピロカルピンを収率43%で製造する方法が記載
されている。特開平3−218374号公報にはクロロ
ホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン
などの非水溶媒中で、一般式(I)で示されるα−アミ
ノケトン誘導体、一般式(II)で示されるイソチオシア
ン酸誘導体を塩基の存在下で反応させた後、酸触媒で環
化させて一般式(IV)で示されるメルカプトイミダゾー
ル誘導体を収率62〜68%で製造する方法が記載され
ている。しかし、いずれの方法も収率の点で満足できる
ものでなく、更に優れた方法の開発が望まれていた。
基を表す。)で示されるα−アミノケトン誘導体及び下
記一般式(II): R2 NCS (II) (式中、R2 は水素原子又は低級アルキル基を表す。)
で示されるイソチオシアン酸誘導体を出発原料として前
記一般式(IV)で示されるメルカプトイミダゾール誘導
体を合成する方法はいくつかの文献に記載されている。
このうち、R1 がエチル基、R2 がメチル基である化合
物が、テトラヘドロン(Tetrahedron)第28巻、第96
7頁(1972年)及びJournal of Pharmaceutical Sc
iences 第64巻、第1700頁(1975年)に、R
1 がエチル基、R2 が低級アルキル基である化合物が、
特開平3−218374号公報に記載されている。これ
らの文献のうちテトラヘドロン、及びJournal of Pharm
aceutical Sciencesでは、K 2 CO3 、イソチオシアン
酸メチル、アミノメチルホモピロピルケトン及び70%
テトラヒドロフランからなる混合物を室温で攪拌し、得
られた化合物を酸性にして環化させることにより、メル
カプトピロカルピンを収率43%で製造する方法が記載
されている。特開平3−218374号公報にはクロロ
ホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン
などの非水溶媒中で、一般式(I)で示されるα−アミ
ノケトン誘導体、一般式(II)で示されるイソチオシア
ン酸誘導体を塩基の存在下で反応させた後、酸触媒で環
化させて一般式(IV)で示されるメルカプトイミダゾー
ル誘導体を収率62〜68%で製造する方法が記載され
ている。しかし、いずれの方法も収率の点で満足できる
ものでなく、更に優れた方法の開発が望まれていた。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前述のα−
アミノケトン誘導体(I)とイソチオシアン酸誘導体
(II)との反応において、反応方法の最適化を行うこと
により目的とするメルカプトイミダゾール誘導体(IV)
を高収率で製造する工業的に有利な方法を確立すること
を目的とするものである。
アミノケトン誘導体(I)とイソチオシアン酸誘導体
(II)との反応において、反応方法の最適化を行うこと
により目的とするメルカプトイミダゾール誘導体(IV)
を高収率で製造する工業的に有利な方法を確立すること
を目的とするものである。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
(I):
(I):
【0009】
【化6】
【0010】(式中、R1 は水素原子又は低級アルキル
基を表す。)で示されるα−アミノケトン誘導体の酸付
加物の水溶液を、一般式(II): R2 NCS (II) (式中、R2 は水素原子又は低級アルキル基を表す。)
で示されるイソチオシアン酸誘導体と塩基とが共存する
溶液中に添加することにより反応を行い、次に、得られ
た一般式 (III):
基を表す。)で示されるα−アミノケトン誘導体の酸付
加物の水溶液を、一般式(II): R2 NCS (II) (式中、R2 は水素原子又は低級アルキル基を表す。)
で示されるイソチオシアン酸誘導体と塩基とが共存する
溶液中に添加することにより反応を行い、次に、得られ
た一般式 (III):
【0011】
【化7】
【0012】(式中、R1 及びR2 は前記と同義であ
る。)で示される化合物を環化させることを特徴とする
一般式(IV):
る。)で示される化合物を環化させることを特徴とする
一般式(IV):
【0013】
【化8】
【0014】(式中、R1 及びR2 は前記と同義であ
る。)で示されるメルカプトイミダゾール誘導体の製造
方法である。前記一般式(I)、(II)、 (III)、(I
V)において、R1 、R2 で表される基のうち低級アル
キル基とは炭素数1〜6のアルキル基をいい、メチル
基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−
ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基が例示できる。
る。)で示されるメルカプトイミダゾール誘導体の製造
方法である。前記一般式(I)、(II)、 (III)、(I
V)において、R1 、R2 で表される基のうち低級アル
キル基とは炭素数1〜6のアルキル基をいい、メチル
基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−
ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基が例示できる。
【0015】一般式(I)で示される化合物の酸付加物
における酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホ
ン酸、ギ酸、酢酸、蓚酸、リン酸などを例示することが
できる。反応は溶媒の存在下に行われる。溶媒は反応に
不活性なものであればいずれでも使用でき、通常使用さ
れる溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロ
パノール、イソプロパノール、n−ブタノール、s−ブ
タノール、イソブタノール、2−メチル−2−プロパノ
ールなどの低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、クロロホルム、1,2−ジ
クロロエタン、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水
素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどの低級ニ
トリル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N−メチルピロリドンなどのアミド類、及び水を単
独又は混合したもの、好ましくはイソプロパノールを例
示することができる。
における酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホ
ン酸、ギ酸、酢酸、蓚酸、リン酸などを例示することが
できる。反応は溶媒の存在下に行われる。溶媒は反応に
不活性なものであればいずれでも使用でき、通常使用さ
れる溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロ
パノール、イソプロパノール、n−ブタノール、s−ブ
タノール、イソブタノール、2−メチル−2−プロパノ
ールなどの低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、クロロホルム、1,2−ジ
クロロエタン、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水
素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどの低級ニ
トリル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N−メチルピロリドンなどのアミド類、及び水を単
独又は混合したもの、好ましくはイソプロパノールを例
示することができる。
【0016】イソチオシアン酸誘導体と共存させる塩基
としては、トリエチルアミン、ピリジンなどの三級アミ
ン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの無機塩基類、好ましくはトリエチルアミンを
例示することができる。一般式 (III)で示される化合物
の環化は、一般式 (III)で示される化合物を含む反応液
に酸を添加することによって行うことができる。
としては、トリエチルアミン、ピリジンなどの三級アミ
ン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの無機塩基類、好ましくはトリエチルアミンを
例示することができる。一般式 (III)で示される化合物
の環化は、一般式 (III)で示される化合物を含む反応液
に酸を添加することによって行うことができる。
【0017】用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トル
エンスルホン酸、ギ酸、酢酸、蓚酸、リン酸などを例示
することができる。本反応を行うに際しては、α−アミ
ノケトン誘導体(I)の酸付加物に対してイソチオシア
ン酸誘導体(II)は通常0.1〜50倍モル、好ましく
は0.5〜10倍モル、イソチオシアン酸誘導体(II)
と共存させる塩基は通常0.1〜100倍モル、好まし
くは0.5〜20倍モル、溶媒は通常0.5〜100重
量倍、好ましくは1〜30重量倍、α−アミノケトン誘
導体(I)の酸付加物を溶解する水は通常0.5〜10
重量倍の量で使用する。化合物 (III)の環化の際に加え
る酸はイソチオシアン酸誘導体と共存させた塩基に対し
て通常0.1〜20倍モル、好ましくは0.2〜10倍
モルの量使用される。
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トル
エンスルホン酸、ギ酸、酢酸、蓚酸、リン酸などを例示
することができる。本反応を行うに際しては、α−アミ
ノケトン誘導体(I)の酸付加物に対してイソチオシア
ン酸誘導体(II)は通常0.1〜50倍モル、好ましく
は0.5〜10倍モル、イソチオシアン酸誘導体(II)
と共存させる塩基は通常0.1〜100倍モル、好まし
くは0.5〜20倍モル、溶媒は通常0.5〜100重
量倍、好ましくは1〜30重量倍、α−アミノケトン誘
導体(I)の酸付加物を溶解する水は通常0.5〜10
重量倍の量で使用する。化合物 (III)の環化の際に加え
る酸はイソチオシアン酸誘導体と共存させた塩基に対し
て通常0.1〜20倍モル、好ましくは0.2〜10倍
モルの量使用される。
【0018】反応温度は、反応を通して一定である必要
はないが、通常−20℃〜+150℃、好ましくは0℃
〜+80℃である。反応時間については、イソチオシア
ン酸誘導体(II)の溶液へのα−アミノケトン誘導体
(I)の酸付加物の水溶液の添加は通常1分〜100時
間、好ましくは0.5時間〜30時間、更に好ましくは
0.5時間〜10時間かけて行われ、添加終了の通常1
分〜100時間後、好ましくは10分〜10時間後に酸
を加え、更に通常1分〜200時間、好ましくは、1〜
100時間反応を行う。生成したメルカプトイミダゾー
ル誘導体は常法に従い単離することができる。
はないが、通常−20℃〜+150℃、好ましくは0℃
〜+80℃である。反応時間については、イソチオシア
ン酸誘導体(II)の溶液へのα−アミノケトン誘導体
(I)の酸付加物の水溶液の添加は通常1分〜100時
間、好ましくは0.5時間〜30時間、更に好ましくは
0.5時間〜10時間かけて行われ、添加終了の通常1
分〜100時間後、好ましくは10分〜10時間後に酸
を加え、更に通常1分〜200時間、好ましくは、1〜
100時間反応を行う。生成したメルカプトイミダゾー
ル誘導体は常法に従い単離することができる。
【0019】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定され
るものではない。 (実施例1)イソチオシアン酸メチル(一般式(II)、
R2 =CH3 )7.33g(100ミリモル)、トリエ
チルアミン11.11g(110ミリモル)をイソプロ
パノール40mlに溶解し、室温で攪拌した。これに、α
−アミノケトン誘導体(一般式(I)、R1 =C
2 H5 )の塩酸塩8.21g(37.0ミリモル)を含
む水溶液(全容量22ml)を2時間かけて滴下した。1
時間攪拌後、濃塩酸5.7ml(68ミリモル)を加え反
応液を酸性にし化合物 (III)の環化を行った。更に2時
間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた半固体状の残
留物に水50mlを加え冷蔵庫で3日間保存した。結晶を
濾過し水で十分洗浄した後に50%含水イソプロパノー
ル20mlで2回洗浄した。これを減圧乾燥するとメルカ
プトピロカルピン(一般式(IV)、R1 =C2 H5 、R
2 =CH3 )7.58gが得られた(収率85.1
%)。濾液を減圧濃縮し、水50mlを加え、冷蔵庫で2
時間冷却した。析出した沈澱を濾過し、水、イソプロパ
ノールで順次洗浄、次いで減圧乾燥すると二次晶0.4
1gが得られた(収率4.6%、合計89.7%)。
説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定され
るものではない。 (実施例1)イソチオシアン酸メチル(一般式(II)、
R2 =CH3 )7.33g(100ミリモル)、トリエ
チルアミン11.11g(110ミリモル)をイソプロ
パノール40mlに溶解し、室温で攪拌した。これに、α
−アミノケトン誘導体(一般式(I)、R1 =C
2 H5 )の塩酸塩8.21g(37.0ミリモル)を含
む水溶液(全容量22ml)を2時間かけて滴下した。1
時間攪拌後、濃塩酸5.7ml(68ミリモル)を加え反
応液を酸性にし化合物 (III)の環化を行った。更に2時
間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた半固体状の残
留物に水50mlを加え冷蔵庫で3日間保存した。結晶を
濾過し水で十分洗浄した後に50%含水イソプロパノー
ル20mlで2回洗浄した。これを減圧乾燥するとメルカ
プトピロカルピン(一般式(IV)、R1 =C2 H5 、R
2 =CH3 )7.58gが得られた(収率85.1
%)。濾液を減圧濃縮し、水50mlを加え、冷蔵庫で2
時間冷却した。析出した沈澱を濾過し、水、イソプロパ
ノールで順次洗浄、次いで減圧乾燥すると二次晶0.4
1gが得られた(収率4.6%、合計89.7%)。
【0020】(実施例2)イソチオシアン酸メチル1
2.67g(143ミリモル)、トリエチルアミン8.
67g(86ミリモル)をイソプロパノール60mlに溶
解し、室温で攪拌した。これに、αーアミノケトン誘導
体(一般式(I)、R1 =C2 H5 )の塩酸塩12.6
7g(57.15ミリモル)を水13mlに溶かした溶液
を2時間15分かけて滴下した。滴下後30分間攪拌
し、希硫酸(濃硫酸2.24g(23ミリモル)/水1
0ml)を加え、室温で1時間、その後氷冷下で30分間
攪拌した。析出した結晶を濾過し、イソプロパノール1
0mlで2回、水10mlで2回、最後に再度イソプロパノ
ール10mlで1回洗浄した。これを減圧乾燥するとメル
カプトピロカルピン5.10gが得られた(収率36.
5%)。濾液を減圧濃縮し、水50mlを加え、1晩冷蔵
庫に保存した。析出した結晶を濾過し、水10mlで2
回、イソプロパノール10mlで2回順次洗浄した。これ
を減圧乾燥すると二次晶7.35gが得られた(収率5
3.5%、合計90.0%)。
2.67g(143ミリモル)、トリエチルアミン8.
67g(86ミリモル)をイソプロパノール60mlに溶
解し、室温で攪拌した。これに、αーアミノケトン誘導
体(一般式(I)、R1 =C2 H5 )の塩酸塩12.6
7g(57.15ミリモル)を水13mlに溶かした溶液
を2時間15分かけて滴下した。滴下後30分間攪拌
し、希硫酸(濃硫酸2.24g(23ミリモル)/水1
0ml)を加え、室温で1時間、その後氷冷下で30分間
攪拌した。析出した結晶を濾過し、イソプロパノール1
0mlで2回、水10mlで2回、最後に再度イソプロパノ
ール10mlで1回洗浄した。これを減圧乾燥するとメル
カプトピロカルピン5.10gが得られた(収率36.
5%)。濾液を減圧濃縮し、水50mlを加え、1晩冷蔵
庫に保存した。析出した結晶を濾過し、水10mlで2
回、イソプロパノール10mlで2回順次洗浄した。これ
を減圧乾燥すると二次晶7.35gが得られた(収率5
3.5%、合計90.0%)。
【0021】(比較例1)イソチオシアン酸メチル2
3.0g(304ミリモル)、トリエチルアミン23.
9g(237ミリモル)をイソプロパノール175mlに
溶解し、室温で攪拌した。これに、α−アミノケトン誘
導体(一般式(I)、R1 =C2 H5 )の塩酸塩34.
88g(157ミリモル)を少量ずつ3.5時間かけて
添加した。添加終了後、30分攪拌し、希硫酸(濃硫酸
6.16g/水30ml)を加えた。更に1時間攪拌し、
冷蔵庫で1晩保存した。析出した結晶をろ過し、イソプ
ロパノール30mlで2回、水30mlで2回で順次洗浄し
た。得られた結晶を減圧乾燥するとメルカプトピロカル
ピン20.67gが得られた(収率55%)。濾液を実
施例2と同様に処理し、二次晶6.32gを得た(収率
16%、合計71%)。
3.0g(304ミリモル)、トリエチルアミン23.
9g(237ミリモル)をイソプロパノール175mlに
溶解し、室温で攪拌した。これに、α−アミノケトン誘
導体(一般式(I)、R1 =C2 H5 )の塩酸塩34.
88g(157ミリモル)を少量ずつ3.5時間かけて
添加した。添加終了後、30分攪拌し、希硫酸(濃硫酸
6.16g/水30ml)を加えた。更に1時間攪拌し、
冷蔵庫で1晩保存した。析出した結晶をろ過し、イソプ
ロパノール30mlで2回、水30mlで2回で順次洗浄し
た。得られた結晶を減圧乾燥するとメルカプトピロカル
ピン20.67gが得られた(収率55%)。濾液を実
施例2と同様に処理し、二次晶6.32gを得た(収率
16%、合計71%)。
【0022】
【発明の効果】α−アミノケトン誘導体(I)とイソチ
オシアン酸誘導体(II)との反応によりメルカプトイミ
ダゾール誘導体(IV)を製造する方法については、従来
テトラヒドロフランと水の混合溶媒中で反応させて目的
物を43%の収率で得る方法、及び非水溶媒中で反応さ
せて62〜71%の収率で得る方法が知られていたが、
本発明によれば、89〜90%の収率で目的物を製造す
ることができる。
オシアン酸誘導体(II)との反応によりメルカプトイミ
ダゾール誘導体(IV)を製造する方法については、従来
テトラヒドロフランと水の混合溶媒中で反応させて目的
物を43%の収率で得る方法、及び非水溶媒中で反応さ
せて62〜71%の収率で得る方法が知られていたが、
本発明によれば、89〜90%の収率で目的物を製造す
ることができる。
【0023】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 233:00 9360−4C 307:00) 7252−4C
Claims (1)
- 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 (式中、R1 は水素原子又は低級アルキル基を表す。)
で示されるα−アミノケトン誘導体の酸付加物の水溶液
を、一般式(II): R2 NCS (II) (式中、R2 は水素原子又は低級アルキル基を表す。)
で示されるイソチオシアン酸誘導体と塩基とが共存する
溶液中に添加することにより反応を行い、次に、得られ
た一般式 (III): 【化2】 (式中、R1 及びR2 は前記と同義である。)で示され
る化合物を環化させることを特徴とする一般式(IV): 【化3】 (式中、R1 及びR2 は前記と同義である。)で示され
るメルカプトイミダゾール誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31911292A JPH06157497A (ja) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | メルカプトイミダゾール誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31911292A JPH06157497A (ja) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | メルカプトイミダゾール誘導体の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06157497A true JPH06157497A (ja) | 1994-06-03 |
Family
ID=18106602
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP31911292A Pending JPH06157497A (ja) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | メルカプトイミダゾール誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06157497A (ja) |
-
1992
- 1992-11-27 JP JP31911292A patent/JPH06157497A/ja active Pending
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