JPS634538B2 - - Google Patents
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Description
本発明は高血圧の治療において有用である６―
置換―アリールピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―アミンおよびそれらの誘導体に関する。 米国特許第3543039号明細書には利尿活性を有
する２，７―ジアミノ―６―アリールピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジン化合物が開示されてい
る。またこの特許には上記の化合物に対する前駆
体として２位の置換基がハロゲン、低級アルコキ
シまたは低級アルキルチオであるような２―置換
―７―アミノ―６―アリールピリド〔２，３―
ｄ〕ピリミジン化合物も開示されている。 米国特許第3639401号明細書には利尿剤として
も有用である６―アリール―２，７―ビス―
〔（トリアルキルシリル）アミノ〕ピリド〔２，３
―ｄ〕ピリミジンが開示されている。英国特許第
1129084号明細書には細菌の感染症を治療するた
めに使用することができ、それに加えて利尿活性
をも有する２，４，７―トリアミノピリド〔２，
３―ｄ〕ピリミジンが開示されている。これら後
者の化合物は７―クロロ―２，４―ジアミノピリ
ド〔２，３―ｄ〕ピリミジンから製造することが
できる。J.Med.Chem.第11巻第703〜710頁（1968
年）にはβ―ケトエステルからの２，４―ジアミ
ノピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジンの合成が開示
されており、そして上記文献の第711〜717頁には
２，４―ジアミノピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジ
ンのある種の誘導体の抗菌作用が開示されてい
る。 今やつぎの構造式 〔ただし式中、R1およびR2は水素またはアル
キルであり、R4はハロゲンまたはアルキルであ
り、R5およびR6は水素、ハロゲンまたはアルキ
ルであり、R3はH2N―、
置換―アリールピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―アミンおよびそれらの誘導体に関する。 米国特許第3543039号明細書には利尿活性を有
する２，７―ジアミノ―６―アリールピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジン化合物が開示されてい
る。またこの特許には上記の化合物に対する前駆
体として２位の置換基がハロゲン、低級アルコキ
シまたは低級アルキルチオであるような２―置換
―７―アミノ―６―アリールピリド〔２，３―
ｄ〕ピリミジン化合物も開示されている。 米国特許第3639401号明細書には利尿剤として
も有用である６―アリール―２，７―ビス―
〔（トリアルキルシリル）アミノ〕ピリド〔２，３
―ｄ〕ピリミジンが開示されている。英国特許第
1129084号明細書には細菌の感染症を治療するた
めに使用することができ、それに加えて利尿活性
をも有する２，４，７―トリアミノピリド〔２，
３―ｄ〕ピリミジンが開示されている。これら後
者の化合物は７―クロロ―２，４―ジアミノピリ
ド〔２，３―ｄ〕ピリミジンから製造することが
できる。J.Med.Chem.第11巻第703〜710頁（1968
年）にはβ―ケトエステルからの２，４―ジアミ
ノピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジンの合成が開示
されており、そして上記文献の第711〜717頁には
２，４―ジアミノピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジ
ンのある種の誘導体の抗菌作用が開示されてい
る。 今やつぎの構造式 〔ただし式中、R1およびR2は水素またはアル
キルであり、R4はハロゲンまたはアルキルであ
り、R5およびR6は水素、ハロゲンまたはアルキ
ルであり、R3はH2N―、
【式】（ただ
し式中、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシメチレン、モノ―またはジ
アルキルアミノ、トリフルオロメチル、フリル、
ピリジルまたはフエニルである）、
ルコキシ、アルコキシメチレン、モノ―またはジ
アルキルアミノ、トリフルオロメチル、フリル、
ピリジルまたはフエニルである）、
【式】（ただし式中、R7は水素また
はアルキルであり、そしてR8は水素またはアル
キルアミノである）、CH3―SO2―NH―または
キルアミノである）、CH3―SO2―NH―または
【式】であるが、ただし(1)R3が
H2N―であり、R2，R5およびR6が水素である場
合には、(a)R1は水素であり、R4は塩素ではない、
(b)R1はメチルであり、R4は弗素、沃素またはエ
チルではない、そして(c)R1はエチルでありR4は
塩素またはメチルではないものとし、そして(2)
R8が水素である場合には、R7は水素ではないも
のとする〕を有する６―置換―アリールピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミンおよびそ
れらの誘導体およびそれらの薬学的に許容しうる
酸付加塩は抗高血圧剤として有用であることが見
い出された。 本明細書中で使用される場合に「アルキル」お
よび「アルコキシ」という用語には１〜３個の炭
素原子を有する基が含まれる。 本発明の好ましい化合物は構造式 （ただし式中、R1およびR2は水素またはメチ
ルであり、R4はハロゲン、メチルまたはエチル
であり、そしてR6は水素、塩素、臭素またはメ
チルであるが、ただしR2およびR6が水素である
場合には、(a)R1は水素であり、R4は塩素ではな
い、(b)R1はメチルであり、R4は弗素、沃素また
はエチルではない、そして(c)R1はエチルであり
R4は塩素またはメチルではないものとする）の
７―アミノ基を有するそれらの化合物および無毒
性の薬学的に許容しうるそれらの塩である。 もう１つの好ましい本発明の化合物群はR3が
合には、(a)R1は水素であり、R4は塩素ではない、
(b)R1はメチルであり、R4は弗素、沃素またはエ
チルではない、そして(c)R1はエチルでありR4は
塩素またはメチルではないものとし、そして(2)
R8が水素である場合には、R7は水素ではないも
のとする〕を有する６―置換―アリールピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミンおよびそ
れらの誘導体およびそれらの薬学的に許容しうる
酸付加塩は抗高血圧剤として有用であることが見
い出された。 本明細書中で使用される場合に「アルキル」お
よび「アルコキシ」という用語には１〜３個の炭
素原子を有する基が含まれる。 本発明の好ましい化合物は構造式 （ただし式中、R1およびR2は水素またはメチ
ルであり、R4はハロゲン、メチルまたはエチル
であり、そしてR6は水素、塩素、臭素またはメ
チルであるが、ただしR2およびR6が水素である
場合には、(a)R1は水素であり、R4は塩素ではな
い、(b)R1はメチルであり、R4は弗素、沃素また
はエチルではない、そして(c)R1はエチルであり
R4は塩素またはメチルではないものとする）の
７―アミノ基を有するそれらの化合物および無毒
性の薬学的に許容しうるそれらの塩である。 もう１つの好ましい本発明の化合物群はR3が
【式】であり、構造式
（ただし式中、R1およびR2は水素またはメチ
ルであり、R4はハロゲン、メチルまたはエチル
であり、R6は水素、塩素、臭素またはメチルで
あり、そしてＲは水素、メチル、エチル、クロロ
メチル、メトキシ、メトキシメチレン、メチル―
およびジメチルアミノ、トリフルオロメチル、２
―フリル、２―および３―ピリジル、またはフエ
ニルである）を有する化合物および無毒性の薬学
的に許容しうるそれらの酸付加塩である。 さらに好ましい本発明の化合物は以下に記載さ
れる。 ６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミ
ン、 ６―（２，６―ジクロロフエニル）ピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン、 ６―（２―メチルフエニル）ピリド〔２，３―
ｄ〕ピリミジン―７―アミン、 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕アセトアミド、 ６―（２―ブロモ―６―クロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
アミン、 ６―（２―ブロモ―６―クロロフエニル）ピリ
ド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン、 ６―（２，６―ジクロロフエニル）―４―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミ
ン、 ６―（２，６―ジクロロフエニル）―2.4―ジ
メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―ア
ミン、 ６―（２，６―ジブロモフエニル）―２―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミ
ン、 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕プロパンアミド、 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕―２―フランカルボキサミド、 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕―２―ピリジンカルボキサミド、 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕―３―ピリジンカルボキサミド、 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕―２―メトキシアセトアミド、 ２―クロロ―Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフ
エニル）―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリ
ミジン―７―イル〕アセトアミド、 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕カルバミン酸メチルエステルおよび Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕ベンズアミド。 また本発明は上記の化合物および無毒性の薬学
的に許容しうるそれらの酸付加塩の新規な合成法
に関する。さらに本発明は哺乳動物の高血圧症を
治療するための、不活性な薬学的担体とともに有
効量の上記の化合物または無毒性の薬学的に許容
しうるそれらの塩を含む薬学的組成物に関する。
「有効量」は所望の抗高血圧作用を及ぼすのに充
分な量を意味する。本発明はまた有効量の上記の
化合物または無毒性の薬学的に許容しうるそれら
の酸付加塩を投与することにより哺乳動物の高血
圧症を治療する方法に関する。 R3が―NH2である場合の式 を有する本発明の化合物は式 のフエニルアセトニトリルを式 （ただし上記の式中、R1，R2，R4，R5および
R6は前記に定義されたのと同様の意味をを有す
る）の４―アミノピリミジン―５―カルボキシア
ルデヒド化合物と塩基性触媒の存在下に反応させ
ることにより生成できる。適当な塩基性触媒はア
ルカリ金属水酸化物、アルコキシド、アミドおよ
び水素化物である。その反応は好ましくは場合に
より水を含有することができる有機溶媒中で、ほ
ぼ当量のフエニルアセトニトリル化合物および４
―アミノピリミジン―５―カルボキシアルデヒド
化合物を使用して行なわれる。所望によりいずれ
かの反応体を約50％まで過剰に使用することがで
きる。適当な有機溶媒はアルカノール、アルコキ
シアルカノール、第３級アミド、およびジメチル
スルホキシドである。 その反応は約25℃および150℃の間の温度で行
なうことができる。反応を完結せしめるためには
最低２時間を要し、そして好ましくは使用される
温度により３〜48時間を要する。特にナトリウム
メトキシドまたはエトキシドを触媒として使用
し、そしてエタノールまたは２―エトキシエタノ
ール中で反応を行なう場合には、その反応は約80
℃で通常３〜６時間以内に完結する。 出発物質として使用される４―アミノピリミジ
ン―５―カルボキシアルデヒド化合物は、対応す
る４―アミノピリミジン―５―カルボニトリルの
接触還元により製造することができ、それはJ.
Chem.Soc.第386頁（1943年）、Zeit.Physiol.
Chem.第242巻第89頁（1939年）、J.Am.Chem.
Soc.第82巻第5711頁（1960年）およびBer.第71巻
第87頁（1938年）に記載された方法により製造す
ることができる。出発物質として使用されるフエ
ニルアセトニトリルは知られているが、またはこ
の型の既知化合物を製造するために使用される発
表された方法を適用することにより容易に入手す
ることができる。 R3が−NH2以外のものである場合の本発明の
化合物は、R3が−NH2である場合の本発明の化
合物から種々の方法で生成することができる。 R3が
ルであり、R4はハロゲン、メチルまたはエチル
であり、R6は水素、塩素、臭素またはメチルで
あり、そしてＲは水素、メチル、エチル、クロロ
メチル、メトキシ、メトキシメチレン、メチル―
およびジメチルアミノ、トリフルオロメチル、２
―フリル、２―および３―ピリジル、またはフエ
ニルである）を有する化合物および無毒性の薬学
的に許容しうるそれらの酸付加塩である。 さらに好ましい本発明の化合物は以下に記載さ
れる。 ６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミ
ン、 ６―（２，６―ジクロロフエニル）ピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン、 ６―（２―メチルフエニル）ピリド〔２，３―
ｄ〕ピリミジン―７―アミン、 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕アセトアミド、 ６―（２―ブロモ―６―クロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
アミン、 ６―（２―ブロモ―６―クロロフエニル）ピリ
ド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン、 ６―（２，６―ジクロロフエニル）―４―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミ
ン、 ６―（２，６―ジクロロフエニル）―2.4―ジ
メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―ア
ミン、 ６―（２，６―ジブロモフエニル）―２―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミ
ン、 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕プロパンアミド、 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕―２―フランカルボキサミド、 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕―２―ピリジンカルボキサミド、 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕―３―ピリジンカルボキサミド、 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕―２―メトキシアセトアミド、 ２―クロロ―Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフ
エニル）―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリ
ミジン―７―イル〕アセトアミド、 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕カルバミン酸メチルエステルおよび Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕ベンズアミド。 また本発明は上記の化合物および無毒性の薬学
的に許容しうるそれらの酸付加塩の新規な合成法
に関する。さらに本発明は哺乳動物の高血圧症を
治療するための、不活性な薬学的担体とともに有
効量の上記の化合物または無毒性の薬学的に許容
しうるそれらの塩を含む薬学的組成物に関する。
「有効量」は所望の抗高血圧作用を及ぼすのに充
分な量を意味する。本発明はまた有効量の上記の
化合物または無毒性の薬学的に許容しうるそれら
の酸付加塩を投与することにより哺乳動物の高血
圧症を治療する方法に関する。 R3が―NH2である場合の式 を有する本発明の化合物は式 のフエニルアセトニトリルを式 （ただし上記の式中、R1，R2，R4，R5および
R6は前記に定義されたのと同様の意味をを有す
る）の４―アミノピリミジン―５―カルボキシア
ルデヒド化合物と塩基性触媒の存在下に反応させ
ることにより生成できる。適当な塩基性触媒はア
ルカリ金属水酸化物、アルコキシド、アミドおよ
び水素化物である。その反応は好ましくは場合に
より水を含有することができる有機溶媒中で、ほ
ぼ当量のフエニルアセトニトリル化合物および４
―アミノピリミジン―５―カルボキシアルデヒド
化合物を使用して行なわれる。所望によりいずれ
かの反応体を約50％まで過剰に使用することがで
きる。適当な有機溶媒はアルカノール、アルコキ
シアルカノール、第３級アミド、およびジメチル
スルホキシドである。 その反応は約25℃および150℃の間の温度で行
なうことができる。反応を完結せしめるためには
最低２時間を要し、そして好ましくは使用される
温度により３〜48時間を要する。特にナトリウム
メトキシドまたはエトキシドを触媒として使用
し、そしてエタノールまたは２―エトキシエタノ
ール中で反応を行なう場合には、その反応は約80
℃で通常３〜６時間以内に完結する。 出発物質として使用される４―アミノピリミジ
ン―５―カルボキシアルデヒド化合物は、対応す
る４―アミノピリミジン―５―カルボニトリルの
接触還元により製造することができ、それはJ.
Chem.Soc.第386頁（1943年）、Zeit.Physiol.
Chem.第242巻第89頁（1939年）、J.Am.Chem.
Soc.第82巻第5711頁（1960年）およびBer.第71巻
第87頁（1938年）に記載された方法により製造す
ることができる。出発物質として使用されるフエ
ニルアセトニトリルは知られているが、またはこ
の型の既知化合物を製造するために使用される発
表された方法を適用することにより容易に入手す
ることができる。 R3が−NH2以外のものである場合の本発明の
化合物は、R3が−NH2である場合の本発明の化
合物から種々の方法で生成することができる。 R3が
【式】（ただし式中、R′は水
素、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシメチ
レン、トリフルオロメチル、フリル、ピリジルま
たはフエニルである）である場合の本発明の化合
物は、R3が−NH2である場合の本発明の化合物
を式R′COY（ただし式中、Ｙはアシル化剤の標準
的な脱離基である）のアシル化剤と反応させるこ
とにより製造できる。適当なアシル化剤には対称
酸無水物、アシルハライド、アシルイミダゾリ
ド、および蟻酸または炭酸エステルとの混合酸無
水物が含まれる。その反応は好ましくは６―アリ
ール―ピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―ア
ミン化合物を１〜20当量のアシル化剤と、過剰の
アシル化剤中でか、または非プロトン性溶媒たと
えば低級脂肪酸のエステル、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、塩素化された炭化水素および芳香族
炭化水素中で反応させることにより行なわれる。
好ましい溶媒は過剰のアシル化剤、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、１，２―ジクロロエタンお
よびトルエンである。その反応は約25℃〜約120
℃の温度で１時間よりも少し長い時間、好ましく
は約1.5〜約24時間行なわれる。その反応は通常
95℃で約1.5〜約５時間以内に完結する。 R3が―NHCO―NH―アルキルまたは―
NHCS―NH―CH3基である場合の本発明の化合
物は、R3が―NH2である場合の本発明の化合物
をそれぞれアルキルイソシアネート（アルキル―
NCO）またはメチルイソシアネート（CH3―
NCS）と反応させることにより製造できる。こ
の反応に対する溶媒としてはエーテル、テトラヒ
ドロフラン、塩素化された炭化水素、芳香族炭化
水素または過剰のアルキルイソシアネートまたは
メチルイソチオシアネートを使用することができ
る。一般的にはアルキルイソシアネートまたはメ
チルイソチオシアネートを約1.5〜20モル過剰に
使用し、そしてその反応は約25℃〜120℃の温度
で行なわれる。アルキルイソシアネートの場合に
は反応は通常約１〜10時間で完結し、そしてメチ
ルイソチオシアネートの場合には約10〜50時間で
完結する。 R3が―NH―CO―NH2、―NH―CO―NH―
アルキル、―NH―CO―Ｎ＝（アルキル）2または
―NH―CO―Ｏ―アルキルである場合の本発明
の化合物は最初にR3が―NH2である場合の本発
明の化合物をカルボニルジイミダゾールと反応せ
しめ、そしてつぎに得られた中間体をそれぞれア
ンモニア、アルキルアミン、ジアルキルアミンま
たはアルカノールと反応せしめることにより製造
できる。この二段階反応においてR3がNH2であ
る場合の本発明の化合物を最初に非プロトン性溶
媒たとえばエーテル、テトラヒドロフラン、塩素
化された炭化水素または芳香族炭化水素中でカル
ボニルジイミダゾールと反応せしめる。一般的に
R3がNH2―である場合の本発明の化合物１モル
あたりカルボニルジイミダゾール約１〜約２モル
を使用する。その反応媒質は特定溶媒の還流温度
付近までの温度で最低約１時間好ましくは約５〜
約48時間加熱される。 この二段階反応の第二段階においては、R3が
NH2―である場合の本発明の化合物１モルあた
りアルコール（アルキル―OH）約２〜約５モル
の量で、そしてR3がNH2―である場合の本発明
の化合物に対してアンモニア、第１級アミン、ま
たは第２級アミン（R7R7NH）を大体当モル量
の割合で適当なアルコールまたはアミンをその反
応媒質に加える。アンモニア、第１級アミン、ま
たは第２級アミンが第３級アミン塩基中で塩の形
でその反応媒質に加えられる場合、適当な割合は
R3がNH2―である場合の本発明の化合物に対し
て第３級アミン塩基中のアミン塩約２〜約５当量
である。アミン塩は第３級アミン塩基に対してほ
ぼ当量である。 第二段階においては反応媒質を好ましくは約25
℃〜約80℃の温度に最低約半時間好ましくは約半
時間〜約２時間加熱する。 R3が―NHSO2CH3である場合の本発明の化合
物はR3が―NH2である場合の本発明の化合物を
第３級アミンの存在下にメタンスルホン酸無水物
またはメタンスルホニルハライドと反応させるこ
とにより製造できる。 適当な第３級アミン塩基にはトリアルキルアミ
ンおよび置換されたピリジンが含まれる。反応体
の比はR3がNH2―である場合の本発明の化合物
１モルあたりメタンスルホン酸無水物
〔（CH3SO2）2O〕／メタンスルホニルハライド
（CH3SO2D）約1.2〜約1.5モルであり、そしてメ
タンスルホン酸無水物〔（CH3SO2）2O〕／メタン
スルホニルハライド（CH3SO2D）（ただし式中、
Ｄはハライドを表わす）１モルあたり第３級アミ
ン塩基約0.9〜約1.0モルである。 この反応に対する適当な溶媒は非プロトン性溶
媒たとえばエーテル、テトラヒドロフラン、塩素
化された炭化水素および芳香族炭化水素である。
その反応媒質を約０℃〜約50℃の温度に少なくと
も約半時間加熱する。 R3が―Ｎ＝CH―Ｎ＝（アルキル）2である場合
の本発明の化合物は、Ｒが―NH2である場合の
本発明の化合物をＮ，Ｎ―ジアルキルホルムアミ
ドジアルキルアセタールとか、またはＮ，Ｎ―ジ
アルキルホルムアミドおよびハロゲン化水素化剤
との付加鎖体（アルキル）2＝N+＝CHXB-（ただ
し式中、Ｘはハロゲンであり、そしてＢは会合し
た陰イオンである）と反応させて対応するN′―
〔６―アリールピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕―Ｎ，Ｎ―メタンイミドアミドを生
成することにより製造できる。Ｎ，Ｎ―ジアルキ
ルホルムアミドとの付加錯体を生成するための適
当なハロゲン化水素化剤はホスゲン、チオニルク
ロリドおよびオキシハロゲン化燐からなる群中よ
り選ばれる。一般的にＮ，Ｎ―ジアルキルホルム
アミドジアルキルアセタールまたはＮ，Ｎ―ジア
ルキルホルムアミドおよびハロゲン化水素化剤と
の付加錯体は、R3がNH2―である場合の本発明
の化合物よりも約1.5〜約20モル過剰に使用され
る。その反応は非プロトン性溶媒たとえばエーテ
ル、テトラヒドロフラン、塩素化された炭化水
素、芳香族炭化水素または過剰のアミドアセター
ル中で行なうことができる。過剰のアミドアセタ
ールは好ましい溶媒である。 その反応混合物を好ましくは約25℃〜約120℃
の温度に、少なくとも約半時間好ましくは約半時
間〜約12時間加熱する。 R3が
レン、トリフルオロメチル、フリル、ピリジルま
たはフエニルである）である場合の本発明の化合
物は、R3が−NH2である場合の本発明の化合物
を式R′COY（ただし式中、Ｙはアシル化剤の標準
的な脱離基である）のアシル化剤と反応させるこ
とにより製造できる。適当なアシル化剤には対称
酸無水物、アシルハライド、アシルイミダゾリ
ド、および蟻酸または炭酸エステルとの混合酸無
水物が含まれる。その反応は好ましくは６―アリ
ール―ピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―ア
ミン化合物を１〜20当量のアシル化剤と、過剰の
アシル化剤中でか、または非プロトン性溶媒たと
えば低級脂肪酸のエステル、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、塩素化された炭化水素および芳香族
炭化水素中で反応させることにより行なわれる。
好ましい溶媒は過剰のアシル化剤、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、１，２―ジクロロエタンお
よびトルエンである。その反応は約25℃〜約120
℃の温度で１時間よりも少し長い時間、好ましく
は約1.5〜約24時間行なわれる。その反応は通常
95℃で約1.5〜約５時間以内に完結する。 R3が―NHCO―NH―アルキルまたは―
NHCS―NH―CH3基である場合の本発明の化合
物は、R3が―NH2である場合の本発明の化合物
をそれぞれアルキルイソシアネート（アルキル―
NCO）またはメチルイソシアネート（CH3―
NCS）と反応させることにより製造できる。こ
の反応に対する溶媒としてはエーテル、テトラヒ
ドロフラン、塩素化された炭化水素、芳香族炭化
水素または過剰のアルキルイソシアネートまたは
メチルイソチオシアネートを使用することができ
る。一般的にはアルキルイソシアネートまたはメ
チルイソチオシアネートを約1.5〜20モル過剰に
使用し、そしてその反応は約25℃〜120℃の温度
で行なわれる。アルキルイソシアネートの場合に
は反応は通常約１〜10時間で完結し、そしてメチ
ルイソチオシアネートの場合には約10〜50時間で
完結する。 R3が―NH―CO―NH2、―NH―CO―NH―
アルキル、―NH―CO―Ｎ＝（アルキル）2または
―NH―CO―Ｏ―アルキルである場合の本発明
の化合物は最初にR3が―NH2である場合の本発
明の化合物をカルボニルジイミダゾールと反応せ
しめ、そしてつぎに得られた中間体をそれぞれア
ンモニア、アルキルアミン、ジアルキルアミンま
たはアルカノールと反応せしめることにより製造
できる。この二段階反応においてR3がNH2であ
る場合の本発明の化合物を最初に非プロトン性溶
媒たとえばエーテル、テトラヒドロフラン、塩素
化された炭化水素または芳香族炭化水素中でカル
ボニルジイミダゾールと反応せしめる。一般的に
R3がNH2―である場合の本発明の化合物１モル
あたりカルボニルジイミダゾール約１〜約２モル
を使用する。その反応媒質は特定溶媒の還流温度
付近までの温度で最低約１時間好ましくは約５〜
約48時間加熱される。 この二段階反応の第二段階においては、R3が
NH2―である場合の本発明の化合物１モルあた
りアルコール（アルキル―OH）約２〜約５モル
の量で、そしてR3がNH2―である場合の本発明
の化合物に対してアンモニア、第１級アミン、ま
たは第２級アミン（R7R7NH）を大体当モル量
の割合で適当なアルコールまたはアミンをその反
応媒質に加える。アンモニア、第１級アミン、ま
たは第２級アミンが第３級アミン塩基中で塩の形
でその反応媒質に加えられる場合、適当な割合は
R3がNH2―である場合の本発明の化合物に対し
て第３級アミン塩基中のアミン塩約２〜約５当量
である。アミン塩は第３級アミン塩基に対してほ
ぼ当量である。 第二段階においては反応媒質を好ましくは約25
℃〜約80℃の温度に最低約半時間好ましくは約半
時間〜約２時間加熱する。 R3が―NHSO2CH3である場合の本発明の化合
物はR3が―NH2である場合の本発明の化合物を
第３級アミンの存在下にメタンスルホン酸無水物
またはメタンスルホニルハライドと反応させるこ
とにより製造できる。 適当な第３級アミン塩基にはトリアルキルアミ
ンおよび置換されたピリジンが含まれる。反応体
の比はR3がNH2―である場合の本発明の化合物
１モルあたりメタンスルホン酸無水物
〔（CH3SO2）2O〕／メタンスルホニルハライド
（CH3SO2D）約1.2〜約1.5モルであり、そしてメ
タンスルホン酸無水物〔（CH3SO2）2O〕／メタン
スルホニルハライド（CH3SO2D）（ただし式中、
Ｄはハライドを表わす）１モルあたり第３級アミ
ン塩基約0.9〜約1.0モルである。 この反応に対する適当な溶媒は非プロトン性溶
媒たとえばエーテル、テトラヒドロフラン、塩素
化された炭化水素および芳香族炭化水素である。
その反応媒質を約０℃〜約50℃の温度に少なくと
も約半時間加熱する。 R3が―Ｎ＝CH―Ｎ＝（アルキル）2である場合
の本発明の化合物は、Ｒが―NH2である場合の
本発明の化合物をＮ，Ｎ―ジアルキルホルムアミ
ドジアルキルアセタールとか、またはＮ，Ｎ―ジ
アルキルホルムアミドおよびハロゲン化水素化剤
との付加鎖体（アルキル）2＝N+＝CHXB-（ただ
し式中、Ｘはハロゲンであり、そしてＢは会合し
た陰イオンである）と反応させて対応するN′―
〔６―アリールピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕―Ｎ，Ｎ―メタンイミドアミドを生
成することにより製造できる。Ｎ，Ｎ―ジアルキ
ルホルムアミドとの付加錯体を生成するための適
当なハロゲン化水素化剤はホスゲン、チオニルク
ロリドおよびオキシハロゲン化燐からなる群中よ
り選ばれる。一般的にＮ，Ｎ―ジアルキルホルム
アミドジアルキルアセタールまたはＮ，Ｎ―ジア
ルキルホルムアミドおよびハロゲン化水素化剤と
の付加錯体は、R3がNH2―である場合の本発明
の化合物よりも約1.5〜約20モル過剰に使用され
る。その反応は非プロトン性溶媒たとえばエーテ
ル、テトラヒドロフラン、塩素化された炭化水
素、芳香族炭化水素または過剰のアミドアセター
ル中で行なうことができる。過剰のアミドアセタ
ールは好ましい溶媒である。 その反応混合物を好ましくは約25℃〜約120℃
の温度に、少なくとも約半時間好ましくは約半時
間〜約12時間加熱する。 R3が
【式】である場合の本発明
の化合物は、R3が
【式】であ
る場合の本発明の化合物を酸化第二水銀の存在下
にアンモニア、アルキルアミンまたはジアルキル
アミンと反応させることにより製造できる。その
反応は有機または水性―有機溶媒中で行なうこと
ができる。適当な有機溶媒にはアルコール、エー
テル、芳香族炭化水素およびジメチルホルムアミ
ドが含まれる。エタノールまたは水性エタノール
は好ましい溶媒である。その反応媒質を好ましく
は約25℃〜約120℃の温度に少なくとも約半時間
好ましいは約１〜約10時間加熱する。 本発明の化合物は無水の形でか、水和された形
でか、または部分的に水和された形で存在するこ
とができる。無水の形、水和された形および部分
的に水和された形は本発明の目的に対して等価で
ある。本発明の化合物はまた溶媒和されたかまた
は部分的に溶媒和された形で存在することもで
き、それらは本発明の目的に対して無水の形と等
価である。 無毒性の薬学的に許容しうる本発明の化合物の
酸付加塩は、当量の有機または無機酸との通常の
反応により製造される。典型的な薬学的塩には塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸
塩およびベンゼンスルホン酸塩が含まれる。 本発明の化合物の抗高血圧作用はつぎの実験に
より証明される。試験のためにオカモト系の18週
令の自然的高血圧ラツトにポリエチレンカニユー
レを外科的に取りつける。最初にそれらの動物に
50mg／Kgを摂食により投与する。つぎに血圧およ
び心摶度数を24時間監視する。この方法論に関す
るさらに詳しい記載はA.EbiharaおよびB.L.
Martz両氏、Am.J.Med.Sci.第259巻第257頁
（1970年）およびR.Taber氏ら、Clin.Pharm.
Therap.第11巻第269頁（1970年）に見い出され
る。これらの実験は哺乳動物における標準的な試
薬と考えられており、そして人における同様の疾
患状態を治療するための有用性を示すものであ
る。 この方法で試験した場合に、本発明の化合物は
経口的抗高血圧活性を示す。結果は以下の化合物
表に記載されている。 数種の本発明の化合物は自然的高血圧ラツト
（SHR）において約50mg／Kgのスクリーニング投
与量で経口投与した場合に約３〜５時間以内に30
〜35％だけ血圧を低下せしめることが観察され
た。これらの化合物に対する良好な活性すなわち
自然的高血圧ラツトにおける約20〜25％の血圧低
下作用は投与量を約３mg／Kgに減少させた場合に
観察される。抗高血圧作用は３日間間隔で継続的
に投与した場合に維持される。数種の本発明の化
合物は１日あたり約1000mg／Kgまでの投与量で約
７日間投与した場合でも自然的高血圧ラツトにお
いて充分な耐容性が示される。
にアンモニア、アルキルアミンまたはジアルキル
アミンと反応させることにより製造できる。その
反応は有機または水性―有機溶媒中で行なうこと
ができる。適当な有機溶媒にはアルコール、エー
テル、芳香族炭化水素およびジメチルホルムアミ
ドが含まれる。エタノールまたは水性エタノール
は好ましい溶媒である。その反応媒質を好ましく
は約25℃〜約120℃の温度に少なくとも約半時間
好ましいは約１〜約10時間加熱する。 本発明の化合物は無水の形でか、水和された形
でか、または部分的に水和された形で存在するこ
とができる。無水の形、水和された形および部分
的に水和された形は本発明の目的に対して等価で
ある。本発明の化合物はまた溶媒和されたかまた
は部分的に溶媒和された形で存在することもで
き、それらは本発明の目的に対して無水の形と等
価である。 無毒性の薬学的に許容しうる本発明の化合物の
酸付加塩は、当量の有機または無機酸との通常の
反応により製造される。典型的な薬学的塩には塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸
塩およびベンゼンスルホン酸塩が含まれる。 本発明の化合物の抗高血圧作用はつぎの実験に
より証明される。試験のためにオカモト系の18週
令の自然的高血圧ラツトにポリエチレンカニユー
レを外科的に取りつける。最初にそれらの動物に
50mg／Kgを摂食により投与する。つぎに血圧およ
び心摶度数を24時間監視する。この方法論に関す
るさらに詳しい記載はA.EbiharaおよびB.L.
Martz両氏、Am.J.Med.Sci.第259巻第257頁
（1970年）およびR.Taber氏ら、Clin.Pharm.
Therap.第11巻第269頁（1970年）に見い出され
る。これらの実験は哺乳動物における標準的な試
薬と考えられており、そして人における同様の疾
患状態を治療するための有用性を示すものであ
る。 この方法で試験した場合に、本発明の化合物は
経口的抗高血圧活性を示す。結果は以下の化合物
表に記載されている。 数種の本発明の化合物は自然的高血圧ラツト
（SHR）において約50mg／Kgのスクリーニング投
与量で経口投与した場合に約３〜５時間以内に30
〜35％だけ血圧を低下せしめることが観察され
た。これらの化合物に対する良好な活性すなわち
自然的高血圧ラツトにおける約20〜25％の血圧低
下作用は投与量を約３mg／Kgに減少させた場合に
観察される。抗高血圧作用は３日間間隔で継続的
に投与した場合に維持される。数種の本発明の化
合物は１日あたり約1000mg／Kgまでの投与量で約
７日間投与した場合でも自然的高血圧ラツトにお
いて充分な耐容性が示される。
【表】
【表】
本発明の化合物または無毒性の薬学的に許容し
うるそれらの塩は、薬学的に許容しうる無毒性の
担体とともに有効量の本発明の化合物または無毒
性の薬学的に許容しうるそれらの塩を含む薬学的
処方物として哺乳動物に投与することができる。
本発明の組成物は慣用されている注射用の液体状
担体たとえば滅菌された発熱物質を含まない水、
滅菌された過酸化物を含まないオレイン酸エチ
ル、脱水されたアルコールおよびプロピレングリ
コールと組み合わせて非経口的に投与することが
できる。非経口的溶液のための適当な薬学的補助
剤には安定剤、可溶化剤、緩衝剤および粘度調節
剤が含まれる。数種の適当な補助剤はエタノー
ル、エチレンジアミン四酢酸、酒石酸塩緩衝液、
くえん酸塩緩衝液および高分子量のポリエチレン
オキシド粘度調節剤である。これらの薬学的処方
物は筋肉内にか、腹腔内にか、または静脈内に注
射することができる。 本発明の組成物は好ましくは固体状または液体
状の通常の適合しうる担体と組合わせて哺乳動物
に経口投与される。これらの経口的組成物は慣用
されている成分たとえば結合剤たとえばシロツ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカントおよびポリビニルピロリドンを含有す
ることができる。これらの経口的組成分はまた賦
形剤たとえば哺乳、マンニトール、澱粉、燐酸カ
ルシウム、ソルビトールまたはメチルセルロース
を含有することもできる。これらの組成物はさら
に潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシウム、高
分子量の重合体たとえばポリエチレングリコー
ル、高分子量の脂肪酸（ステアリン酸）またはシ
リカ、崩壊剤たとえば澱粉、および湿潤剤たとえ
ばラウリル硫酸ナトリウムを含有することができ
る。 経口的組成物は任意の便利な形態たとえば錠
剤、カプセル剤、舐剤、水性または油状懸濁物、
乳濁液、または使用するまえに水または他の液体
状媒質で再調製することができる乾燥生成物の形
態さえもとることができる。固体状または液体状
の経口的形態は調味料、甘味剤および防腐剤たと
えばアルキルｐ―ヒドロキシベンゾエートを含有
することができる。液体状の形態は懸濁剤たとえ
ばソルビトール、グルコースまたは他の糖シロツ
プ、メチルセルロースまたはカルボキシメチルセ
ルロースおよびゼラチンを含有することができ、
そして乳化剤たとえばレシチンまたはソルビタン
モノオレエートおよび通常の濃化剤を含有するこ
とができる。液体状組成物は場合によりカプセル
たとえばゼラチンカプセルに封入することができ
る。 本発明の組成物の投与量水準は与えられるべき
生物学的滋養物の性質および程度、ならびに投与
経路による。本発明の組成物は一般的に約１mg／
Kg〜約250mg／Kg、典型的には約２mg／Kg〜約50
mg／Kg、そして最も典型的には約10mg／Kg〜約50
mg／Kgの薬量で投与することができる。投与すべ
き最適投与量水準を決定する際には患者の年令、
体重および健康状態を考慮しなければならない。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明するが、本発明はそれらによ
り限定されるものではない。 以下の実施例では上記の一般的方法を使用し
て、化合物表におけるいくつかの特定化合物の製
造について詳細に説明する。化合物表における他
の特定化合物の製造は「製造法」と題された欄を
参照して決定される。その欄に示された文字は詳
述された実施例に示された文字と一致する。 実施例 １ Ａ法 ６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―
メチルピリド〔２，３―ｄ〕―ピリミジン―７
―アミン ４―アミノ―２―メチルピリミジン―５―カル
ボニトリル6.5ｇ、97％蟻酸380ml、水380mlおよ
びラネーニツケル触媒８ｇの混合物をパールの圧
延装置で初圧51psiの水素ガスを用いて室温で
2.75時間処理する。触媒を去し、液を濃塩酸
47.5mlで処理し、そして減圧下で蒸発させる。残
留物を熱湯に溶解し、炭末で処理し、そして過
する。液を濃水酸化アンモニウムで中和して生
成物を沈澱せしめ、つぎに取し、そして水洗す
る。エタノールから再結晶すると４―アミノ―２
―メチルピリミジン―５―カルボキシアルデヒド
37.9ｇ（m.p.191〜192.5℃）が得られる。 ２，６―ジクロロフエニルアセトニトリル8.1
ｇおよび４―アミノ―２―メチルピリミジン―５
―カルボキシアルデヒド6.9ｇを無水エタノール
60ml中金属ナトリウム0.4ｇの溶液に加える。こ
の混合物を３時間加熱還流する。冷却すると粗生
成物が沈澱し、そしてそれを取する。その固体
分を炭末で処理してエタノールから再結晶すると
６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチル
ピリド〔〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン
5.5ｇ（m.p.287〜289℃）が得られ、それは乾燥
条件により異なつた量の水を含有する。 イソプロパノール150ml中上記の遊離塩基5.0ｇ
の溶液をメタンスルホン酸５mlで処理する。その
混合物をエーテル900mlで希釈することにより生
成した沈澱を過し、そしてエタノール／エーテ
ルの混合物から再結晶すると上記の塩1.9ｇ〔m.
p.142℃（分解）〕が得られ、それは水和されてお
り、そして１分子のメタンスルホン酸を含有す
る。 ６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕―ピリミジン―７―アミ
ンは50mg／Kgの経口的スクリーニング投与量で自
然的高血圧ラツト（SHR）において３〜５時間
以内に30％以上血圧を低下せしめ、そして良好な
活性（20〜25％の血圧低下作用）をうるためには
３mg／Kgまで投与量を減らすことができるという
ことが示された。この効果は３日間間隔で継続的
に投与した場合に維持される。その化合物は１日
あたり1000mg／Kgを７日間経口投与してもラツト
において充分な耐容性が示される。 実施例 ２ Ｂ法 ６―（２，６―クロロフエニル）―２―メ
チルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―ア
ミン ２―クロロフエニルアセトニトリル4.0ｇおよ
び４―アミノ―２―メチルピリミジン―５―カル
ボキシアルデヒド3.6ｇを２―エトキシ―エタノ
ール40mlに金属ナトリウム0.2ｇを溶解すること
により製造された溶液に加える。この混合物を２
時間加熱還流し、つぎに冷却する。粗生成物は固
体分として沈澱し、そしてそれを取する。水性
ジメチルホルムアミドから再結晶したのち６―
（２―クロロフエニル）―２―メチルピリド〔２，
３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン3.4ｇ（m.p.259
〜260℃）が得られる。 実施例 ３ Ｃ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕アセトアミド ６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン
を無水酢酸約50mlに加え、つぎにこの混合物をを
蒸気浴上で約30分間加熱する。その混合物を水に
加え、そして加温して過剰の無水酢酸を分解す
る。このの混合物をクロロホルムで抽出し、有機
層を乾燥し、そして後者を濃縮乾固することによ
り生成物を単離する。エーテルで摩砕すると固体
状物質が得られ、つぎにそれを酢酸エチルから再
結晶するとＮ―〔６―（２，６―ジクロロフエニ
ル）―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジ
ン―７―イル〕アセトアミド1.9ｇ（m.p.202〜
203℃）が得られる。 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕アセトアミドは約50mg／Kgの投与量で自然
的高血圧ラツトにおいて30％以上血圧を低下せし
めることが証明された。 実施例 ４ ６―（２―ブロモ―６―クロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７
―アミン 四塩化炭素200ml中２―ブロモ―６―クロロト
ルエン20.0ｇ〔J.B.CohenおよびM.S.Raper両氏、
J.Chem.Soc.第85巻第1268頁（1904年）を参照〕
およびＮ―ブロモサクシニミド18.0ｇの混合物を
触媒としての過酸化ベンゾイル10mgの存在下で加
熱還流する。24時間後にこの混合物を冷却し、
過し、そして液を濃縮乾固すると催涙性の油状
物が得られ、それは放置すると固化する（m.p.56
〜60℃）。スペクトルデータによりこの粗生成物
は主として６―クロロ―α，２―ジブロモトルエ
ンであることが確認され、それはさらに精製する
ことなくつぎの反応で使用される。 温エタノール100ml中粗製の６―クロロ―α，
２―ジブロモトルエン31.3ｇの溶液を水10ml中シ
アン化カリウム6.7ｇの溶液で処理し、そしてそ
の混合物を４時間加熱還流する。この冷却した反
応混合物を水に注ぎ、生成した沈澱を過するこ
とにより粗生成物を単離する。つぎにこの固体分
を水性エタノールから再結晶すると２―ブロモ―
６―クロロフエニルアセトニトリル12.4ｇ（m.
p.82〜84℃）が得られる。 実施例１の操作に従つて２―ブロモ―６―クロ
ロフエニルアセトニトリルを４―アミノ―２―メ
チルピリミジン―５―カルボキシアルデヒドと縮
合させると、アセトニトリルから再結晶したのち
に６―（２―ブロモ―６―クロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
アミン（m.p.272〜274℃）が得られる。 実施例 ５ ６―（２―クロロ―６―メチルフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７
―アミン メタノール200ml中２―クロロ―６―メチルベ
ンズアルデヒド24ｇ〔L.G.Humber，Ｊ，Med.
Chem.第７巻第826頁（1964年）を参照〕の溶液
を氷浴中で冷却しながら水素化硼素ナトリウム
6.0ｇを少量ずつ加える。室温で一夜撹拌したの
ちその混合物を濃縮乾固し、そして残留物を水お
よびエーテルに分配する。有機層を希塩酸で洗浄
し、乾燥し、そして濃縮すると粗生成物が得られ
る。ベンゼン／ヘキサンから再結晶すると２回の
収得で２―クロロ―６―メチルベンジルアルコー
ル20.8ｇ（m.p.83〜86℃）が得られる。 ２―クロロ―６―メチルベンジルアルコールを
ベンゼン100mlに溶解し、チオニルクロリド25ml
で処理し、そしてその混合物を３時間加熱還流す
る。この混合物を濃縮乾固すると液体分が残留
し、それは一部固化する。液体分を含有するこの
生成物を傾瀉により副生成物である固体分から分
離し、そして蒸留するとα，２―ジクロロ―６―
メチルトルエン7.8ｇがb.p.118〜122℃／17〜18mm
Hgの無色液体として得られる。 95％エタノール30ml中α，２―ジクロロ―６―
メチルトルエン9.4ｇ溶液を水５ml中シアン化カ
リウム3.8ｇの溶液で処理し、そして６時間加熱
還流する。その冷却した反応混合物を水に注ぎ、
そして沈澱した固体分を過することにより粗生
成物を単離する。水性エタノールから再結晶する
と２回の収得で純粋な２―クロロ―６―メチルフ
エニルアセトニトリル4.9ｇ（m.p.49〜51℃）が
得られる。 実施例１の操作に従つて２―クロロ―６―メチ
ルフエニルアセトニトリルを４―アミノ―２―メ
チルピリミジン―５―カルボキシアルデヒドと縮
合させるとイソプロパノールから再結晶したのち
に６―（２―クロロ―６―メチルフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
アミン（m.p.267〜271℃）が得られる。 実施例 ６ ６―（２，６―ジクロロフエニル）―４―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミ
ン 実施例１の操作に従つて４―アミノ―６―メチ
ルピリミジン―５―カルボニシトリルを水素添加
すると、エタノールから再結晶したのちに４―ア
ミノ―６―メチルピリミジン―５―カルボキシア
ルデヒド（m.p.158〜160℃）が得られる。 つぎに４―アミノ―６―メチルピリミジン―５
―カルボキシアルデヒドを２，６―ジクロロフエ
ニルアセトニトリルと縮合させる。この反応混合
物を濃縮乾固し、そして残留物をクロロホルムお
よび水に分配することにより粗生成物を単離す
る。有機層を乾燥しそして濃縮すると残留物が得
られ、それをシリカゲルのクロマトグラフイーに
付す。生成物をメタノール／クロロホルム１／99
の混合物で溶出し、そしてエタノールから再結晶
すると純粋な６―（２，６―ジクロロフエニル）
―４―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―
７―アミン（m.p.280〜282℃）が得られる。 実施例 ７ ６―（２，６―ジクロロフエニル）―２，４―
ジメチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７
―アミン 実施例１の操作に従つて４―アミノ―２，６―
ジメチルピリミジン―５―カルボニトリルを還元
するとエタノールから再結晶したのちに４―アミ
ノ―２，６―ジメチルピリミジン―５―カルボキ
シアルデヒド（m.p.148〜156℃）が得られる。 つぎに４―アミノ―２，６―ジメチルピリミジ
ン―５―カルボキシアルデヒドを２，６―ジクロ
ロフエニルアセトニトリルと縮合せしめる。実施
例６に記載された方法で生成物を単離し且つ精製
すると酢酸エチルから再結晶したのちに６―
（２，６―ジクロロフエニル）―２，４―ジメチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン
（m.p.239〜240℃）が得られる。 実施例 ８ Ｄ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕ホルムアミド 98％蟻酸6.2ｇを０℃に冷却した無水酢酸13.4
ｇに加えることにより蟻酸酢酸無水物の溶液を製
造する。つぎにこの混合物を45〜50℃で15分間加
温する。この溶液を０℃に冷却したのち６―
（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチルピリ
ド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン10.0ｇ
を加え、つぎに無水エチルエーテル15mlをその溶
液に加える。得られた懸濁物を透明な溶液が得ら
れるまで室温で２時間撹拌する。つぎにこの溶液
を減圧下で濃縮乾固し、残留物をエーテルで摩砕
し、そして過する。エタノールから再結晶した
のちＮ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―
２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７
―イル〕ホルムアミド2.9ｇ（m.p.257〜259℃）
（分解）〕が得られる。 実施例 ９ Ｅ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕―２，２，２―トリフルオロアセ
トアミド ６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン
10ｇをトリフルオロ酢酸10ml中無水トリフルオロ
酢酸10mlの溶液に加える。この混合物を室温で18
時間撹拌する。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固
する。残留物をクロロホルムに溶解し、そしてこ
の溶液をそれが中性になるまで水性炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過し、そして濃縮乾固すると粗
生成物が得られる。これをアセトニトリル、酢酸
エチルおよびトルエンから順次に再結晶すること
により精製するとＮ―〔６―（２，６―ジクロロ
フエニル）―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピ
リミジン―７―イル〕―２，２，２―トリフルオ
ロアセトアミド2.0ｇ（m.p.195〜199℃（分解）〕
が得られる。 実施例 10 Ｆ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕―２―フランカルボキサミド クロロホルム50ml中６―（２，６―ジクロロフ
エニル）―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリ
ミジン―７―アミン3.0ｇおよび２―フロン酸1.8
ｇの懸濁物を蒸留蒸気が61℃の温度に達するまで
蒸気浴上で煮沸する。この混合物を約40℃に冷却
し、そしてカルボニルジイミダゾール2.6ｇを注
意深く加える。ガスが発生する。ガスの発生が止
んだ時点で生成した溶液を30時間加熱還流する。
この冷却された反応混合物をシリカゲル150ｇの
カラムで直接クロマトグラフイーに付す。この粗
生成物をクロロホルム／メタノール99／１の混合
物で溶出する。これをエーテルで摩砕し、そして
得られた固体分をクロロホルム／エーテルの混合
物から再結晶することにより精製する。Ｎ―〔６
―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチルピ
リド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―イル〕―２
―フランカルボキサミドは黄色結晶（m.p.228〜
23.05℃）として得られる。 実施例 11 Ｇ法 ２―クロロ―Ｎ―〔５―（２，６―ジクロ
ロフエニル）―２―メチルピリド〔２，３―
ｄ〕ピリミジン―７―イル〕アセトアミド ６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン
3.0ｇおよび１，２―ジクロロエタン50mlの懸濁
物を蒸留蒸気が83℃の温度に達するまで蒸気浴上
で煮沸する。この懸濁物を室温まで冷却し、そし
てクロロ酢酸1.6ｇおよびカルボニルジイミダゾ
ール2.6ｇを順次に加える。その混合物を室温で
３時間撹拌し、そして得られた溶液をただちにシ
リカゲル150ｇのクロマトグラフイーに付す。ク
ロロホルム／メタノール99／１の混合物を用いて
粗生成物を溶出する。これをエーテルで摩砕する
と純粋な２―クロロ―Ｎ―〔６―（２，６―ジク
ロロフエニル）―２―メチルピリド〔２，３―
ｄ〕ピリミジン―７―イル〕アセトアミド（約
170℃以上で分解）が得られる。 実施例 12 Ｈ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕―N′―メチル尿素 メチルイソシアネート20ml中６―（２，６―ジ
クロロフエニル）―２―メチルピリド〔２，３―
ｄ〕ピリミジン―７―アミン3.0ｇのスラリーを
３時間加熱還流すると黄色の溶液が得られる。こ
れを室温で一夜撹拌し、そしてエーテル20mlで希
釈する。溶媒および過剰のイソシアネートを蒸発
させ、そして粗生成物である固体状残留物を酢酸
エチルからの再結晶により精製するとＮ―〔６―
（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチルピリ
ド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―イル〕―
N′―メチル尿素（m.p.168〜171℃）（分解）〕が
得られる。 実施例 13 Ｉ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕―N′，N′―ジメチル尿素 実施例11の操作に従つて６―（２，６―ジクロ
ロフエニル）―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕
ピリミジン―７―アミン3.0ｇおよびカルボニル
ジイミダゾール2.0ｇを１，２―ジクロロエタン
50ml中で24時間還流下に反応させる。この混合物
を冷却し、ジメチルアミン塩酸塩1.5ｇおよびト
リエチルアミン２mlで順次に処理し、そして室温
で1.5時間撹拌する。つぎにそれを水洗し、その
後シリカゲル150ｇのクロマトグラフイーに付す。
クロロホルム／メタノール99／１の混合物で生成
物を溶出し、そして酢酸エチルから再結晶すると
Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―
メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―イ
ル〕―N′，N′―ジメチル尿素（m.p.177〜181℃）
が得られる。 実施例 14 Ｊ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕メタンスルホンアミド 無水１，２―ジクロロエタン100ml中６―（２，
６―ジクロロフエニル）ピリド〔２，３―ｄ〕ピ
リミジン―７―アミン3.0ｇの撹拌された懸濁物
を０℃に冷却し、そしてメタンスルホニルクロリ
ド1.2ｇで処理し、つぎにトリエチルアミン1.0ｇ
を滴加する。撹拌を続行しながらその混合物を４
時間かけて室温まで昇温せしめる。シリカゲルの
薄層クロマトグラフイーにより判断されるように
その反応が完結していない場合には、反応混合物
を０℃に冷却し、そしてさらにメタンスルホニル
クロリド1.2ｇで、つぎにトリエチルアミン1.0ｇ
で処理する。この混合物を室温で一夜撹拌し、不
溶性物質から別し、そしてシリカゲル150ｇの
クロマトグラフイーに付して粗生成物を分離す
る。トルエンから再結晶すると純粋なＮ―〔６―
（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチルピリ
ド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―イル〕メタン
スルホンアミド（m.p.212〜213℃）が得られる。 実施例 15 Ｋ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕―N′―メチルチオ尿素 トルエン125ml中６―（２，６―ジクロロフエ
ニル）―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミ
ジン―７―アミン25.0ｇおよびメチルイソチオシ
アネート18.0ｇの混合物を28時間加熱還流する。
冷却すると粗生成物の沈澱が得られ、それを取
し、そしてエーテルで洗浄する。さらにイソプロ
パノールからの再結晶により精製を行なうとＮ―
〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―イル〕
―N′―メチルチオ尿素（m.p.207.5〜208.5℃（分
解）〕が得られる。 実施例 16 Ｌ法 N′―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕―Ｎ，Ｎ―ジメチルメタンイミド ジメチルホルムアミドジメチルアセタール10ml
中６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン
2.1ｇの混合物を蒸気浴上で加温する。溶液が生
成し、つぎに発熱反応が生起し、そして固体分が
沈澱する。この混合物を室温で16時間撹拌し、つ
ぎにエーテルで希釈し、そして過すると粗生成
物が黄色固体分として得られる。これをアセトニ
トリルから再結晶すると純粋なＮ―〔６―（２，
６―ジクロロフエニル）―２―メチルピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―イル〕―Ｎ，Ｎ
―ジメチルメタンイミドアミド（m.p.236〜238
℃）が得られる。 実施例 17 Ｍ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕―N′，N″―ジメチルグアニジン Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕―N′―メチルチオ尿素3.8ｇ、黄色酸化第
二水銀2.2ｇ、メチルアミンの40％水性溶液４ml
および95％エタノール40mlの混合物を15分間還流
下に加温する。この熱混合物を過して硫化第二
水銀の黒色沈澱を除去し、そして液を濃縮する
と粗生成物が黄色固体分として得られる。50％水
性エタノールから再結晶すると純粋なＮ―〔６―
（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチルピリ
ド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―イル〕―N′，
N″―ジメチルグアニジン（m.p.279〜283℃）が
得られる。 実施例 38 Ｎ法 メチルＮ―［６―（２，６―ジクロロフエ
ニル）―２―メチルピリド［２，３―ｄ］ピリ
ミジン―７―イル］カルバメート １，２―ジクロロメタン450ml中に懸濁した６
―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチルピ
リド［２，３―ｄ］ピリミジン―７―アミン20.0
ｇ（0.066モル）の懸濁液を共沸混合物として乾
燥し、それを１，1′―カルボニルジイミダゾール
15.0ｇ（0.093モル）で処理し次いで24時間還流
下に加熱した。この混合物を冷却し、茶色のガム
状沈澱からセライトフイルター助剤を通して傾瀉
し、次いでさらに別の１，1′―カルボニルジイミ
ダゾール3.0ｇ（0.018モル）で処理しそしてさら
に24時間還流下に加熱した（この第２段階が省略
されてもその収量はほとんど影響されない）。冷
却したこの混合物を再び過し次いでメタノール
20mlで処理し、室温で一夜撹拌した。生成物をカ
ラムクロマトグラフイー（400ｇのカラム用シリ
カ、１％メタノール／クロロホルムで溶出）によ
り単離した。生成物を含有するフラクシヨンをエ
ーテルで摩砕して16.6ｇ（69％）のメチルＮ―
［６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチ
ルピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―７―イル］
カルバメート（m.p.145〜160℃）を製造した。酢
酸エチルから再結晶して分析用試料［m.p.155〜
162℃（分解）］を白色結晶として得た。 この化合物は水に対して親和性を有し、副次的
に水和物が一部得られた。m.p.133〜136℃（分
解）。 IR（KBrペレツト）1740cm-1（カルボニル）
UVnax（MeOH）223nm（ｅ＝47500）、324nm（ｅ
＝13400） NMR（ヘキサジユーテロメチルスルホキシド）
δ2.80（ｓ，3H）、3.60（ｓ，3H）、7.6（ｍ，3H）、
8.50（ｓ，1H）、9.50（ｓ，1H）および10.15（ｓ，
1H） 元素分析値（C16H12Cl2N4O2として） Ｃ＝15.42％（計算値）、15.92％（実測値）
うるそれらの塩は、薬学的に許容しうる無毒性の
担体とともに有効量の本発明の化合物または無毒
性の薬学的に許容しうるそれらの塩を含む薬学的
処方物として哺乳動物に投与することができる。
本発明の組成物は慣用されている注射用の液体状
担体たとえば滅菌された発熱物質を含まない水、
滅菌された過酸化物を含まないオレイン酸エチ
ル、脱水されたアルコールおよびプロピレングリ
コールと組み合わせて非経口的に投与することが
できる。非経口的溶液のための適当な薬学的補助
剤には安定剤、可溶化剤、緩衝剤および粘度調節
剤が含まれる。数種の適当な補助剤はエタノー
ル、エチレンジアミン四酢酸、酒石酸塩緩衝液、
くえん酸塩緩衝液および高分子量のポリエチレン
オキシド粘度調節剤である。これらの薬学的処方
物は筋肉内にか、腹腔内にか、または静脈内に注
射することができる。 本発明の組成物は好ましくは固体状または液体
状の通常の適合しうる担体と組合わせて哺乳動物
に経口投与される。これらの経口的組成物は慣用
されている成分たとえば結合剤たとえばシロツ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカントおよびポリビニルピロリドンを含有す
ることができる。これらの経口的組成分はまた賦
形剤たとえば哺乳、マンニトール、澱粉、燐酸カ
ルシウム、ソルビトールまたはメチルセルロース
を含有することもできる。これらの組成物はさら
に潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシウム、高
分子量の重合体たとえばポリエチレングリコー
ル、高分子量の脂肪酸（ステアリン酸）またはシ
リカ、崩壊剤たとえば澱粉、および湿潤剤たとえ
ばラウリル硫酸ナトリウムを含有することができ
る。 経口的組成物は任意の便利な形態たとえば錠
剤、カプセル剤、舐剤、水性または油状懸濁物、
乳濁液、または使用するまえに水または他の液体
状媒質で再調製することができる乾燥生成物の形
態さえもとることができる。固体状または液体状
の経口的形態は調味料、甘味剤および防腐剤たと
えばアルキルｐ―ヒドロキシベンゾエートを含有
することができる。液体状の形態は懸濁剤たとえ
ばソルビトール、グルコースまたは他の糖シロツ
プ、メチルセルロースまたはカルボキシメチルセ
ルロースおよびゼラチンを含有することができ、
そして乳化剤たとえばレシチンまたはソルビタン
モノオレエートおよび通常の濃化剤を含有するこ
とができる。液体状組成物は場合によりカプセル
たとえばゼラチンカプセルに封入することができ
る。 本発明の組成物の投与量水準は与えられるべき
生物学的滋養物の性質および程度、ならびに投与
経路による。本発明の組成物は一般的に約１mg／
Kg〜約250mg／Kg、典型的には約２mg／Kg〜約50
mg／Kg、そして最も典型的には約10mg／Kg〜約50
mg／Kgの薬量で投与することができる。投与すべ
き最適投与量水準を決定する際には患者の年令、
体重および健康状態を考慮しなければならない。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明するが、本発明はそれらによ
り限定されるものではない。 以下の実施例では上記の一般的方法を使用し
て、化合物表におけるいくつかの特定化合物の製
造について詳細に説明する。化合物表における他
の特定化合物の製造は「製造法」と題された欄を
参照して決定される。その欄に示された文字は詳
述された実施例に示された文字と一致する。 実施例 １ Ａ法 ６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―
メチルピリド〔２，３―ｄ〕―ピリミジン―７
―アミン ４―アミノ―２―メチルピリミジン―５―カル
ボニトリル6.5ｇ、97％蟻酸380ml、水380mlおよ
びラネーニツケル触媒８ｇの混合物をパールの圧
延装置で初圧51psiの水素ガスを用いて室温で
2.75時間処理する。触媒を去し、液を濃塩酸
47.5mlで処理し、そして減圧下で蒸発させる。残
留物を熱湯に溶解し、炭末で処理し、そして過
する。液を濃水酸化アンモニウムで中和して生
成物を沈澱せしめ、つぎに取し、そして水洗す
る。エタノールから再結晶すると４―アミノ―２
―メチルピリミジン―５―カルボキシアルデヒド
37.9ｇ（m.p.191〜192.5℃）が得られる。 ２，６―ジクロロフエニルアセトニトリル8.1
ｇおよび４―アミノ―２―メチルピリミジン―５
―カルボキシアルデヒド6.9ｇを無水エタノール
60ml中金属ナトリウム0.4ｇの溶液に加える。こ
の混合物を３時間加熱還流する。冷却すると粗生
成物が沈澱し、そしてそれを取する。その固体
分を炭末で処理してエタノールから再結晶すると
６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチル
ピリド〔〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン
5.5ｇ（m.p.287〜289℃）が得られ、それは乾燥
条件により異なつた量の水を含有する。 イソプロパノール150ml中上記の遊離塩基5.0ｇ
の溶液をメタンスルホン酸５mlで処理する。その
混合物をエーテル900mlで希釈することにより生
成した沈澱を過し、そしてエタノール／エーテ
ルの混合物から再結晶すると上記の塩1.9ｇ〔m.
p.142℃（分解）〕が得られ、それは水和されてお
り、そして１分子のメタンスルホン酸を含有す
る。 ６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕―ピリミジン―７―アミ
ンは50mg／Kgの経口的スクリーニング投与量で自
然的高血圧ラツト（SHR）において３〜５時間
以内に30％以上血圧を低下せしめ、そして良好な
活性（20〜25％の血圧低下作用）をうるためには
３mg／Kgまで投与量を減らすことができるという
ことが示された。この効果は３日間間隔で継続的
に投与した場合に維持される。その化合物は１日
あたり1000mg／Kgを７日間経口投与してもラツト
において充分な耐容性が示される。 実施例 ２ Ｂ法 ６―（２，６―クロロフエニル）―２―メ
チルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―ア
ミン ２―クロロフエニルアセトニトリル4.0ｇおよ
び４―アミノ―２―メチルピリミジン―５―カル
ボキシアルデヒド3.6ｇを２―エトキシ―エタノ
ール40mlに金属ナトリウム0.2ｇを溶解すること
により製造された溶液に加える。この混合物を２
時間加熱還流し、つぎに冷却する。粗生成物は固
体分として沈澱し、そしてそれを取する。水性
ジメチルホルムアミドから再結晶したのち６―
（２―クロロフエニル）―２―メチルピリド〔２，
３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン3.4ｇ（m.p.259
〜260℃）が得られる。 実施例 ３ Ｃ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕アセトアミド ６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン
を無水酢酸約50mlに加え、つぎにこの混合物をを
蒸気浴上で約30分間加熱する。その混合物を水に
加え、そして加温して過剰の無水酢酸を分解す
る。このの混合物をクロロホルムで抽出し、有機
層を乾燥し、そして後者を濃縮乾固することによ
り生成物を単離する。エーテルで摩砕すると固体
状物質が得られ、つぎにそれを酢酸エチルから再
結晶するとＮ―〔６―（２，６―ジクロロフエニ
ル）―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジ
ン―７―イル〕アセトアミド1.9ｇ（m.p.202〜
203℃）が得られる。 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕アセトアミドは約50mg／Kgの投与量で自然
的高血圧ラツトにおいて30％以上血圧を低下せし
めることが証明された。 実施例 ４ ６―（２―ブロモ―６―クロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７
―アミン 四塩化炭素200ml中２―ブロモ―６―クロロト
ルエン20.0ｇ〔J.B.CohenおよびM.S.Raper両氏、
J.Chem.Soc.第85巻第1268頁（1904年）を参照〕
およびＮ―ブロモサクシニミド18.0ｇの混合物を
触媒としての過酸化ベンゾイル10mgの存在下で加
熱還流する。24時間後にこの混合物を冷却し、
過し、そして液を濃縮乾固すると催涙性の油状
物が得られ、それは放置すると固化する（m.p.56
〜60℃）。スペクトルデータによりこの粗生成物
は主として６―クロロ―α，２―ジブロモトルエ
ンであることが確認され、それはさらに精製する
ことなくつぎの反応で使用される。 温エタノール100ml中粗製の６―クロロ―α，
２―ジブロモトルエン31.3ｇの溶液を水10ml中シ
アン化カリウム6.7ｇの溶液で処理し、そしてそ
の混合物を４時間加熱還流する。この冷却した反
応混合物を水に注ぎ、生成した沈澱を過するこ
とにより粗生成物を単離する。つぎにこの固体分
を水性エタノールから再結晶すると２―ブロモ―
６―クロロフエニルアセトニトリル12.4ｇ（m.
p.82〜84℃）が得られる。 実施例１の操作に従つて２―ブロモ―６―クロ
ロフエニルアセトニトリルを４―アミノ―２―メ
チルピリミジン―５―カルボキシアルデヒドと縮
合させると、アセトニトリルから再結晶したのち
に６―（２―ブロモ―６―クロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
アミン（m.p.272〜274℃）が得られる。 実施例 ５ ６―（２―クロロ―６―メチルフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７
―アミン メタノール200ml中２―クロロ―６―メチルベ
ンズアルデヒド24ｇ〔L.G.Humber，Ｊ，Med.
Chem.第７巻第826頁（1964年）を参照〕の溶液
を氷浴中で冷却しながら水素化硼素ナトリウム
6.0ｇを少量ずつ加える。室温で一夜撹拌したの
ちその混合物を濃縮乾固し、そして残留物を水お
よびエーテルに分配する。有機層を希塩酸で洗浄
し、乾燥し、そして濃縮すると粗生成物が得られ
る。ベンゼン／ヘキサンから再結晶すると２回の
収得で２―クロロ―６―メチルベンジルアルコー
ル20.8ｇ（m.p.83〜86℃）が得られる。 ２―クロロ―６―メチルベンジルアルコールを
ベンゼン100mlに溶解し、チオニルクロリド25ml
で処理し、そしてその混合物を３時間加熱還流す
る。この混合物を濃縮乾固すると液体分が残留
し、それは一部固化する。液体分を含有するこの
生成物を傾瀉により副生成物である固体分から分
離し、そして蒸留するとα，２―ジクロロ―６―
メチルトルエン7.8ｇがb.p.118〜122℃／17〜18mm
Hgの無色液体として得られる。 95％エタノール30ml中α，２―ジクロロ―６―
メチルトルエン9.4ｇ溶液を水５ml中シアン化カ
リウム3.8ｇの溶液で処理し、そして６時間加熱
還流する。その冷却した反応混合物を水に注ぎ、
そして沈澱した固体分を過することにより粗生
成物を単離する。水性エタノールから再結晶する
と２回の収得で純粋な２―クロロ―６―メチルフ
エニルアセトニトリル4.9ｇ（m.p.49〜51℃）が
得られる。 実施例１の操作に従つて２―クロロ―６―メチ
ルフエニルアセトニトリルを４―アミノ―２―メ
チルピリミジン―５―カルボキシアルデヒドと縮
合させるとイソプロパノールから再結晶したのち
に６―（２―クロロ―６―メチルフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
アミン（m.p.267〜271℃）が得られる。 実施例 ６ ６―（２，６―ジクロロフエニル）―４―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミ
ン 実施例１の操作に従つて４―アミノ―６―メチ
ルピリミジン―５―カルボニシトリルを水素添加
すると、エタノールから再結晶したのちに４―ア
ミノ―６―メチルピリミジン―５―カルボキシア
ルデヒド（m.p.158〜160℃）が得られる。 つぎに４―アミノ―６―メチルピリミジン―５
―カルボキシアルデヒドを２，６―ジクロロフエ
ニルアセトニトリルと縮合させる。この反応混合
物を濃縮乾固し、そして残留物をクロロホルムお
よび水に分配することにより粗生成物を単離す
る。有機層を乾燥しそして濃縮すると残留物が得
られ、それをシリカゲルのクロマトグラフイーに
付す。生成物をメタノール／クロロホルム１／99
の混合物で溶出し、そしてエタノールから再結晶
すると純粋な６―（２，６―ジクロロフエニル）
―４―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―
７―アミン（m.p.280〜282℃）が得られる。 実施例 ７ ６―（２，６―ジクロロフエニル）―２，４―
ジメチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７
―アミン 実施例１の操作に従つて４―アミノ―２，６―
ジメチルピリミジン―５―カルボニトリルを還元
するとエタノールから再結晶したのちに４―アミ
ノ―２，６―ジメチルピリミジン―５―カルボキ
シアルデヒド（m.p.148〜156℃）が得られる。 つぎに４―アミノ―２，６―ジメチルピリミジ
ン―５―カルボキシアルデヒドを２，６―ジクロ
ロフエニルアセトニトリルと縮合せしめる。実施
例６に記載された方法で生成物を単離し且つ精製
すると酢酸エチルから再結晶したのちに６―
（２，６―ジクロロフエニル）―２，４―ジメチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン
（m.p.239〜240℃）が得られる。 実施例 ８ Ｄ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕ホルムアミド 98％蟻酸6.2ｇを０℃に冷却した無水酢酸13.4
ｇに加えることにより蟻酸酢酸無水物の溶液を製
造する。つぎにこの混合物を45〜50℃で15分間加
温する。この溶液を０℃に冷却したのち６―
（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチルピリ
ド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン10.0ｇ
を加え、つぎに無水エチルエーテル15mlをその溶
液に加える。得られた懸濁物を透明な溶液が得ら
れるまで室温で２時間撹拌する。つぎにこの溶液
を減圧下で濃縮乾固し、残留物をエーテルで摩砕
し、そして過する。エタノールから再結晶した
のちＮ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―
２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７
―イル〕ホルムアミド2.9ｇ（m.p.257〜259℃）
（分解）〕が得られる。 実施例 ９ Ｅ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕―２，２，２―トリフルオロアセ
トアミド ６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン
10ｇをトリフルオロ酢酸10ml中無水トリフルオロ
酢酸10mlの溶液に加える。この混合物を室温で18
時間撹拌する。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固
する。残留物をクロロホルムに溶解し、そしてこ
の溶液をそれが中性になるまで水性炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過し、そして濃縮乾固すると粗
生成物が得られる。これをアセトニトリル、酢酸
エチルおよびトルエンから順次に再結晶すること
により精製するとＮ―〔６―（２，６―ジクロロ
フエニル）―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピ
リミジン―７―イル〕―２，２，２―トリフルオ
ロアセトアミド2.0ｇ（m.p.195〜199℃（分解）〕
が得られる。 実施例 10 Ｆ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕―２―フランカルボキサミド クロロホルム50ml中６―（２，６―ジクロロフ
エニル）―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリ
ミジン―７―アミン3.0ｇおよび２―フロン酸1.8
ｇの懸濁物を蒸留蒸気が61℃の温度に達するまで
蒸気浴上で煮沸する。この混合物を約40℃に冷却
し、そしてカルボニルジイミダゾール2.6ｇを注
意深く加える。ガスが発生する。ガスの発生が止
んだ時点で生成した溶液を30時間加熱還流する。
この冷却された反応混合物をシリカゲル150ｇの
カラムで直接クロマトグラフイーに付す。この粗
生成物をクロロホルム／メタノール99／１の混合
物で溶出する。これをエーテルで摩砕し、そして
得られた固体分をクロロホルム／エーテルの混合
物から再結晶することにより精製する。Ｎ―〔６
―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチルピ
リド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―イル〕―２
―フランカルボキサミドは黄色結晶（m.p.228〜
23.05℃）として得られる。 実施例 11 Ｇ法 ２―クロロ―Ｎ―〔５―（２，６―ジクロ
ロフエニル）―２―メチルピリド〔２，３―
ｄ〕ピリミジン―７―イル〕アセトアミド ６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン
3.0ｇおよび１，２―ジクロロエタン50mlの懸濁
物を蒸留蒸気が83℃の温度に達するまで蒸気浴上
で煮沸する。この懸濁物を室温まで冷却し、そし
てクロロ酢酸1.6ｇおよびカルボニルジイミダゾ
ール2.6ｇを順次に加える。その混合物を室温で
３時間撹拌し、そして得られた溶液をただちにシ
リカゲル150ｇのクロマトグラフイーに付す。ク
ロロホルム／メタノール99／１の混合物を用いて
粗生成物を溶出する。これをエーテルで摩砕する
と純粋な２―クロロ―Ｎ―〔６―（２，６―ジク
ロロフエニル）―２―メチルピリド〔２，３―
ｄ〕ピリミジン―７―イル〕アセトアミド（約
170℃以上で分解）が得られる。 実施例 12 Ｈ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕―N′―メチル尿素 メチルイソシアネート20ml中６―（２，６―ジ
クロロフエニル）―２―メチルピリド〔２，３―
ｄ〕ピリミジン―７―アミン3.0ｇのスラリーを
３時間加熱還流すると黄色の溶液が得られる。こ
れを室温で一夜撹拌し、そしてエーテル20mlで希
釈する。溶媒および過剰のイソシアネートを蒸発
させ、そして粗生成物である固体状残留物を酢酸
エチルからの再結晶により精製するとＮ―〔６―
（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチルピリ
ド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―イル〕―
N′―メチル尿素（m.p.168〜171℃）（分解）〕が
得られる。 実施例 13 Ｉ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕―N′，N′―ジメチル尿素 実施例11の操作に従つて６―（２，６―ジクロ
ロフエニル）―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕
ピリミジン―７―アミン3.0ｇおよびカルボニル
ジイミダゾール2.0ｇを１，２―ジクロロエタン
50ml中で24時間還流下に反応させる。この混合物
を冷却し、ジメチルアミン塩酸塩1.5ｇおよびト
リエチルアミン２mlで順次に処理し、そして室温
で1.5時間撹拌する。つぎにそれを水洗し、その
後シリカゲル150ｇのクロマトグラフイーに付す。
クロロホルム／メタノール99／１の混合物で生成
物を溶出し、そして酢酸エチルから再結晶すると
Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―
メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―イ
ル〕―N′，N′―ジメチル尿素（m.p.177〜181℃）
が得られる。 実施例 14 Ｊ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕メタンスルホンアミド 無水１，２―ジクロロエタン100ml中６―（２，
６―ジクロロフエニル）ピリド〔２，３―ｄ〕ピ
リミジン―７―アミン3.0ｇの撹拌された懸濁物
を０℃に冷却し、そしてメタンスルホニルクロリ
ド1.2ｇで処理し、つぎにトリエチルアミン1.0ｇ
を滴加する。撹拌を続行しながらその混合物を４
時間かけて室温まで昇温せしめる。シリカゲルの
薄層クロマトグラフイーにより判断されるように
その反応が完結していない場合には、反応混合物
を０℃に冷却し、そしてさらにメタンスルホニル
クロリド1.2ｇで、つぎにトリエチルアミン1.0ｇ
で処理する。この混合物を室温で一夜撹拌し、不
溶性物質から別し、そしてシリカゲル150ｇの
クロマトグラフイーに付して粗生成物を分離す
る。トルエンから再結晶すると純粋なＮ―〔６―
（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチルピリ
ド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―イル〕メタン
スルホンアミド（m.p.212〜213℃）が得られる。 実施例 15 Ｋ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕―N′―メチルチオ尿素 トルエン125ml中６―（２，６―ジクロロフエ
ニル）―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミ
ジン―７―アミン25.0ｇおよびメチルイソチオシ
アネート18.0ｇの混合物を28時間加熱還流する。
冷却すると粗生成物の沈澱が得られ、それを取
し、そしてエーテルで洗浄する。さらにイソプロ
パノールからの再結晶により精製を行なうとＮ―
〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―イル〕
―N′―メチルチオ尿素（m.p.207.5〜208.5℃（分
解）〕が得られる。 実施例 16 Ｌ法 N′―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕―Ｎ，Ｎ―ジメチルメタンイミド ジメチルホルムアミドジメチルアセタール10ml
中６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチ
ルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミン
2.1ｇの混合物を蒸気浴上で加温する。溶液が生
成し、つぎに発熱反応が生起し、そして固体分が
沈澱する。この混合物を室温で16時間撹拌し、つ
ぎにエーテルで希釈し、そして過すると粗生成
物が黄色固体分として得られる。これをアセトニ
トリルから再結晶すると純粋なＮ―〔６―（２，
６―ジクロロフエニル）―２―メチルピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―イル〕―Ｎ，Ｎ
―ジメチルメタンイミドアミド（m.p.236〜238
℃）が得られる。 実施例 17 Ｍ法 Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン
―７―イル〕―N′，N″―ジメチルグアニジン Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕―N′―メチルチオ尿素3.8ｇ、黄色酸化第
二水銀2.2ｇ、メチルアミンの40％水性溶液４ml
および95％エタノール40mlの混合物を15分間還流
下に加温する。この熱混合物を過して硫化第二
水銀の黒色沈澱を除去し、そして液を濃縮する
と粗生成物が黄色固体分として得られる。50％水
性エタノールから再結晶すると純粋なＮ―〔６―
（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチルピリ
ド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―イル〕―N′，
N″―ジメチルグアニジン（m.p.279〜283℃）が
得られる。 実施例 38 Ｎ法 メチルＮ―［６―（２，６―ジクロロフエ
ニル）―２―メチルピリド［２，３―ｄ］ピリ
ミジン―７―イル］カルバメート １，２―ジクロロメタン450ml中に懸濁した６
―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチルピ
リド［２，３―ｄ］ピリミジン―７―アミン20.0
ｇ（0.066モル）の懸濁液を共沸混合物として乾
燥し、それを１，1′―カルボニルジイミダゾール
15.0ｇ（0.093モル）で処理し次いで24時間還流
下に加熱した。この混合物を冷却し、茶色のガム
状沈澱からセライトフイルター助剤を通して傾瀉
し、次いでさらに別の１，1′―カルボニルジイミ
ダゾール3.0ｇ（0.018モル）で処理しそしてさら
に24時間還流下に加熱した（この第２段階が省略
されてもその収量はほとんど影響されない）。冷
却したこの混合物を再び過し次いでメタノール
20mlで処理し、室温で一夜撹拌した。生成物をカ
ラムクロマトグラフイー（400ｇのカラム用シリ
カ、１％メタノール／クロロホルムで溶出）によ
り単離した。生成物を含有するフラクシヨンをエ
ーテルで摩砕して16.6ｇ（69％）のメチルＮ―
［６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メチ
ルピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―７―イル］
カルバメート（m.p.145〜160℃）を製造した。酢
酸エチルから再結晶して分析用試料［m.p.155〜
162℃（分解）］を白色結晶として得た。 この化合物は水に対して親和性を有し、副次的
に水和物が一部得られた。m.p.133〜136℃（分
解）。 IR（KBrペレツト）1740cm-1（カルボニル）
UVnax（MeOH）223nm（ｅ＝47500）、324nm（ｅ
＝13400） NMR（ヘキサジユーテロメチルスルホキシド）
δ2.80（ｓ，3H）、3.60（ｓ，3H）、7.6（ｍ，3H）、
8.50（ｓ，1H）、9.50（ｓ，1H）および10.15（ｓ，
1H） 元素分析値（C16H12Cl2N4O2として） Ｃ＝15.42％（計算値）、15.92％（実測値）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔ただし式中、R1およびR2は水素またはアル
キルであり、R4はハロゲンまたはアルキルであ
り、R5およびR6は水素、ハロゲンまたはアルキ
ルであり、R3はH2N―、【式】（ただ し式中、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシメチレン、モノ―およびジ
アルキルアミノ、トリフルオロメチル、フリル、
ピリジルまたはフエニルである）、
【式】（ただし式中、R7は水素また はアルキルであり、そしてR8は水素またはアル
キルアミノである）、CH3―SO2―NH―または
【式】である（この場合アルキ ルおよびアルコキシは１〜３個の炭素原子を含む
ものとする）が、ただしR3がNH2であり、R2，
R5およびR6が水素である場合には、(a)R1は水素
であり、R4は塩素ではない、(b)R1はメチルであ
り、R4は弗素、沃素またはエチルではない、(c)
R1はエチルであり、R4は塩素またはメチルでは
ないものとし、そしてR8が水素である場合には
R7は水素ではないものとする〕を有する化合物
およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２ 式 （ただし式中、R1およびR2は水素またはメチ
ルであり、R4はハロゲン、メチルまたはエチル
であり、R6は水素、塩素、臭素またはメチルで
あり、Ｒは水素、メチル、エチル、クロロメチ
ル、メトキシ、メトキシメチレン、メチル―およ
びジメチルアミノ、トリフルオロメチル、２―フ
リル、２―および３―ピリジルまたはフエニルで
ある）を有する前記第１項記載の化合物および無
毒性の薬学的に許容しうるその酸付加塩。 ３ 式 （ただし式中、R1およびR2は水素またはメチ
ルであり、R4はハロゲン、メチルまたはエチル
であり、R6は水素、塩素、臭素またはメチルで
あるが、ただしR2およびR6が水素である場合に
は、(a)R1は水素であり、R4は塩素ではない、(b)
R1はメチルであり、R4は弗素、沃素またはエチ
ルではない、(c)R1はエチルであり、R4は塩素ま
たはメチルではないものとする）を有する前記第
１項記載の化合物および無毒性の薬学的に許容し
うるその酸付加塩。 ４ ６―（２，６―ジクロロフエニル）―２―メ
チルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミ
ンである前記第３項記載の化合物。 ５ ６―（２，６―ジクロロフエニル）ピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミンである前
記第３項記載の化合物。 ６ ６―（２―メチルフエニル）ピリド〔２，３
―ｄ〕ピリミジン―７―アミンである前記第３項
記載の化合物。 ７ Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―
２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７
―イル〕アセトアミドである前記第２項記載の化
合物。 ８ ６―（２―ブロモ―６―クロロフエニル）―
２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７
―アミンである前記第３項記載の化合物。 ９ ６―（２―ブロモ―６―クロロフエニル）ピ
リド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―アミンであ
る前記第３項記載の化合物。 １０ ６―（２，６―ジクロロフエニル）―４―
メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―ア
ミンである前記第３項記載の化合物。 １１ ６―（２，６―ジクロロフエニル）―２，
４―ジメチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―
７―アミンである前記第３項記載の化合物。 １２ ６―（２，６―ジブロモフエニル）―２―
メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―ア
ミンである前記第３項記載の化合物。 １３ Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―
７―イル〕プロパナミドである前記第２項記載の
化合物。 １４ Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―
７―イル〕―２―フランカルボキサミドである前
記第２項記載の化合物。 １５ Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―
７―イル〕―２―ピリジンカルボキサミドである
前記第２項記載の化合物。 １６ Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―
７―イル〕―３―ピリジンカルボキサミドである
前記第２項記載の化合物。 １７ Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―
７―イル〕―２―メトキシアセトアミドである前
記第２項記載の化合物。 １８ ２―クロロ―Ｎ―〔６―（２，６―ジクロ
ロフエニル）―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕
ピリミジン―７―イル〕アセトアミドである前記
第２項記載の化合物。 １９ 〔６―（２，６―ジクロロフエニル）―２
―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―７―
イル〕カルバミン酸メチルエステルである前記第
２項記載の化合物。 ２０ Ｎ―〔６―（２，６―ジクロロフエニル）
―２―メチルピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―
７―イル〕ベンズアミドである前記第２項記載の
化合物。 ２１ 有効量の式 〔ただし式中、R1およびR2は水素またはアル
キルであり、R4はハロゲンまたはアルキルであ
り、R5およびR6は水素、ハロゲンまたはアルキ
ルであり、R3はH2N―、【式】（ただ し式中、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシメチレン、モノ―およびジ
アルキルアミノ、トリフルオロメチル、フリル、
ピリジルまたはフエニルである）、
【式】（ただし式中、R7は水素また はアルキルであり、そしてR8は水素またはアル
キルアミノである）、CH3―SO2―NH―または
【式】である（この場合アルキ ルおよびアルコキシは１〜３個の炭素原子を含む
ものとする）が、ただしR3がNH2であり、R2，
R5およびR6が水素である場合には、(a)R1は水素
であり、R4は塩素ではない、(b)R1はメチルであ
り、R4は弗素、沃素またはエチルではない、(c)
R1はエチルであり、R4は塩素またはメチルでは
ないものとし、そしてR8が水素である場合には、
R7は水素ではないものとする〕を有する化合物
またはその薬学的に許容しうる酸付加塩を含有す
る哺乳動物の高血圧症を治療するための薬学的組
成物。 ２２ 有効量の式 （ただし式中、R1およびR2は水素またはメチ
ルであり、R4はハロゲン、メチルまたはエチル
であり、R6は水素、塩素、臭素またはメチルで
あり、そしてＲは水素、メチル、エチル、クロロ
メチル、メトキシ、メトキシメチレン、メチル―
およびジメチルアミノ、トリフルオロメチル、２
―フリル、２―および３―ピリジルまたはフエニ
ルである）を有する化合物またはその薬学的に許
容しうる酸付加塩を含有する前記第２１項記載の
哺乳動物の高血圧症を治療するための薬学的組成
物。 ２３ 式 の化合物を式 の化合物と反応させることからなる式 （ただし上記の式中、R1およびR2は水素また
はアルキルであり、R4はハロゲンまたはアルキ
ルであり、R5およびR6は水素、ハロゲンまたは
アルキルである）の化合物の製造法。 ２４ 式 の化合物を式 のアシル化剤と反応させることからなる、式 （ただし上記の式中、R1およびR2は水素また
はアルキルであり、R4はハロゲンまたはアルキ
ルであり、R5およびR6は水素、ハロゲンまたは
アルキルであり、R′は水素、アルキル、ハロア
ルキル、アルコキシメチレン、トリフルオロメチ
ル、フリル、ピリジルまたはフエニルである）の
化合物の製造法。 ２５ 式 の化合物をアルキルイソシアネートと反応させる
ことからなる、式 （ただし上記の式中、R1およびR2は水素また
はアルキルであり、R4はハロゲンまたはアルキ
ルであり、R5およびR6は水素、ハロゲンまたは
アルキルである）の化合物の製造法。 ２６ 式 の化合物をメチルイソチオシアネートと反応させ
ることからなる、式 （ただし上記の式中、R1およびR2は水素また
はアルキルであり、R4はハロゲンまたはアルキ
ルであり、R5およびR6は水素、ハロゲンまたは
アルキルである）の化合物の製造法。 ２７ 式 の化合物を式R7R7NHの化合物と反応させるこ
とからなる、式 （ただし上記の式中、R1およびR2は水素また
はアルキルであり、R4はハロゲンまたはアルキ
ルであり、R5およびR6は水素、ハロゲンまたは
アルキルであり、そしてR7は水素または低級ア
ルキルである）の化合物の製造法。 ２８ つぎの段階ＡおよびＢ、すなわちA.式 の化合物をカルボニルジイミダゾールと反応さ
せ、そしてB.その生成物をアルカノールと反応
させることからなる、式 （ただし上記の式中、R1およびR2は水素また
はアルキルであり、R4はハロゲンまたはアルキ
ルであり、R5およびR6は水素、ハロゲンまたは
アルキルである）の化合物の製造法。 ２９ つぎの段階ＡおよびＢ、すなわちA.式 の化合物をカルボニルジイミダゾールと反応さ
せ、B.その生成物を式R7R7NHの化合物と反応
式せることからなる、式 （ただし上記の式中、R1およびR2は水素また
はアルキルであり、R4はハロゲンまたはアルキ
ルであり、R5およびR6は水素、ハロゲンまたは
アルキルであり、R7は水素または低級アルキル
である）の化合物の製造法。 ３０ 式 の化合物をＮ，Ｎ―ジアルキルホルムアミドジア
ルキルアセタールまたはＮ，Ｎ―ジアルキルホル
ムアミドおよびハロゲン化水素化剤との付加錯体
からなる群中より選ばれた試薬と反応させること
からなる、式 （ただし上記の式中、R1およびR2は水素また
はアルキルであり、R4はハロゲンまたはアルキ
ルであり、R5およびR6は水素、ハロゲンまたは
アルキルであり、R7は低級アルキルである）の
化合物の製造法。 ３１ 式 の化合物をメタンスルホン酸無水物またはメタン
スルホニルハライドと反応させることからなる、
式 （ただし上記の式中、R1およびR2は水素また
はアルキルであり、R4はハロゲンまたはアルキ
ルであり、R5およびR6は水素、ハロゲンまたは
アルキルである）の化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3019579A | 1979-04-16 | 1979-04-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55160776A JPS55160776A (en) | 1980-12-13 |
| JPS634538B2 true JPS634538B2 (ja) | 1988-01-29 |
Family
ID=21853015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5020880A Granted JPS55160776A (en) | 1979-04-16 | 1980-04-15 | 66substituteddarylpyrido*2*33d*pyrimidinee 77amine and derivative |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55160776A (ja) |
| ZA (1) | ZA801759B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4539271A (en) * | 1984-03-30 | 1985-09-03 | Union Carbide Corporation | Galvanic cell having a coiled electrode assembly |
| US4668320A (en) * | 1984-03-30 | 1987-05-26 | Union Carbide Corporation | Method of making a coiled electrode assembly |
| PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
-
1980
- 1980-03-25 ZA ZA00801759A patent/ZA801759B/xx unknown
- 1980-04-15 JP JP5020880A patent/JPS55160776A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA801759B (en) | 1981-03-25 |
| JPS55160776A (en) | 1980-12-13 |
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