JP2780800B2 - セフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物 - Google Patents
セフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はセフアロスポリン抗生物質、セフタジジムの
合成に有用な中間体に関する。さらに詳しく言えば、本
発明は結晶性形態にあるセフタジジムジ塩酸塩のギ酸溶
媒和物、該溶媒和物の製造方法および該溶媒和物をたと
えば五水和物形態のセフタジジムジに変換する方法に関
する。
合成に有用な中間体に関する。さらに詳しく言えば、本
発明は結晶性形態にあるセフタジジムジ塩酸塩のギ酸溶
媒和物、該溶媒和物の製造方法および該溶媒和物をたと
えば五水和物形態のセフタジジムジに変換する方法に関
する。
セフタジジム、（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートは英国特許第2025398号明細書に記載され
ており、そして下記の式： を有する。
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートは英国特許第2025398号明細書に記載され
ており、そして下記の式： を有する。
セフタジジムはグラム−陽性およひグラム−陰性細菌
の広スペクトルに対して高活性を有する有効な抗生薬物
であり、該化合物は広範囲の殺菌β−ラクタマーゼに対
して高い安定性を有する。
の広スペクトルに対して高活性を有する有効な抗生薬物
であり、該化合物は広範囲の殺菌β−ラクタマーゼに対
して高い安定性を有する。
英国特許第2025398号明細書にはまた、セフタジジム
の溶媒和物および無毒性塩例えば塩酸塩および酸付加塩
が一般的に開示されており、そこには無定形のジ塩酸塩
が包含されている。該ジ塩酸塩すなわち結晶性形態のセ
フタジジムビス塩酸塩は英国特許第2064513号明細書に
詳記されている。
の溶媒和物および無毒性塩例えば塩酸塩および酸付加塩
が一般的に開示されており、そこには無定形のジ塩酸塩
が包含されている。該ジ塩酸塩すなわち結晶性形態のセ
フタジジムビス塩酸塩は英国特許第2064513号明細書に
詳記されている。
英国特許第2063871号明細書には結晶性五水和物形態
であるセフタジジムの製造および単離が記載されてい
る。該五水和物は明確な結晶性構造を有しそして高めら
れた温度で延長された時間において安定である。すなわ
ち、それは医薬用として特に価値がある。
であるセフタジジムの製造および単離が記載されてい
る。該五水和物は明確な結晶性構造を有しそして高めら
れた温度で延長された時間において安定である。すなわ
ち、それは医薬用として特に価値がある。
セフタジジム五水和物は英国特許第2063871号明細書
に記載のようにセフタジジムジ塩酸塩を結晶性セフタジ
ジムジ五水和物に変換することにより好都合に製造され
うる。
に記載のようにセフタジジムジ塩酸塩を結晶性セフタジ
ジムジ五水和物に変換することにより好都合に製造され
うる。
セフタジジムの製造方法の効率を改善するには、容易
に製造されかつ高い純度で得られる中間体を有すること
が有利である。本発明はこのような中間体すなわち結晶
性形態のセフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物を提供す
る。本発明の一特徴によつて、結晶性ギ酸溶媒和物の形
態である（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリ
ジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トジ塩酸塩が提供される。
に製造されかつ高い純度で得られる中間体を有すること
が有利である。本発明はこのような中間体すなわち結晶
性形態のセフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物を提供す
る。本発明の一特徴によつて、結晶性ギ酸溶媒和物の形
態である（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリ
ジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トジ塩酸塩が提供される。
該新規結晶性溶媒和物のセフタジジムジ塩酸塩は、実
質的にセフタジジムの無定形塩類および／または無定形
溶媒和物を含有せずに高純度で製造されることができ、
その生成物は非溶媒和物質と比較して取扱いにおける操
作上の有利性を有する。非溶媒和物形態を使用する場合
にはかなり困難な乾燥操作を必要とする。この要素は本
発明の結晶性溶媒和物を使用することにより実質的に除
去される。結晶性形態において高収率で一貫して得られ
るこの新規な溶媒和形態は容易に過されそして容易に
洗浄されかつ乾燥されうる。結晶性ギ酸溶媒和物のこれ
らの性質のために該溶媒和物はセフタジジムの合成にお
ける中間体として特に価値がある。
質的にセフタジジムの無定形塩類および／または無定形
溶媒和物を含有せずに高純度で製造されることができ、
その生成物は非溶媒和物質と比較して取扱いにおける操
作上の有利性を有する。非溶媒和物形態を使用する場合
にはかなり困難な乾燥操作を必要とする。この要素は本
発明の結晶性溶媒和物を使用することにより実質的に除
去される。結晶性形態において高収率で一貫して得られ
るこの新規な溶媒和形態は容易に過されそして容易に
洗浄されかつ乾燥されうる。結晶性ギ酸溶媒和物のこれ
らの性質のために該溶媒和物はセフタジジムの合成にお
ける中間体として特に価値がある。
セフタジジムジ塩酸塩の結晶性ギ酸溶媒和物はその赤
外および／またはＸ線粉末回折図によつて特徴づけられ
る（使用する各方法の詳細については実施例を参照され
たい）。
外および／またはＸ線粉末回折図によつて特徴づけられ
る（使用する各方法の詳細については実施例を参照され
たい）。
IRスペクトル：ν max（ヌジヨール）−3368,3175,1775,1731,1680,154
1,1500,1411,1203,1190,1150,1134,1014,997,753,671及
び596cm-1 Ｘ線回折パターン（オングストローム単位のｄ面間隔
および強度Ｉ％として示されている）； セフタジジムジ塩酸塩の結晶性ギ酸溶媒和物はギ酸を
含有するセフタジジムジ塩酸塩の溶液から好都合に製造
され得る。
1,1500,1411,1203,1190,1150,1134,1014,997,753,671及
び596cm-1 Ｘ線回折パターン（オングストローム単位のｄ面間隔
および強度Ｉ％として示されている）； セフタジジムジ塩酸塩の結晶性ギ酸溶媒和物はギ酸を
含有するセフタジジムジ塩酸塩の溶液から好都合に製造
され得る。
すなわち本発明のさらに別の態様によつて、本発明者
等はギ酸を含有するセフタジジムジ塩酸塩の溶液からの
結晶化によつて前記特性データを有するセフタジジムジ
塩酸塩の所望の結晶性ギ酸溶媒和物を製造する方法を提
供する。特にこれはセフタジジムジ塩酸塩のギ酸溶媒和
物に有機の対立溶媒（organic counter solvent）を加
えるか、またはそれと混合することによつて行うことが
できる。生成物は慣用手段で単離されそして乾燥されう
る。
等はギ酸を含有するセフタジジムジ塩酸塩の溶液からの
結晶化によつて前記特性データを有するセフタジジムジ
塩酸塩の所望の結晶性ギ酸溶媒和物を製造する方法を提
供する。特にこれはセフタジジムジ塩酸塩のギ酸溶媒和
物に有機の対立溶媒（organic counter solvent）を加
えるか、またはそれと混合することによつて行うことが
できる。生成物は慣用手段で単離されそして乾燥されう
る。
この有機の対立溶媒はギ酸溶媒和物の結晶化を高める
もので、その例としてはアルコール例えばエタノールも
しくはイソプロパノール、ケトン例えばアセトン、また
はエーテル例えばジエチルエーテル、ジイソロピルエー
テル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランを挙げる
ことができる。溶媒の混合物を用いてもよいしまたは２
種以上の対立溶媒を結晶化媒体に逐次加えてもよい。
もので、その例としてはアルコール例えばエタノールも
しくはイソプロパノール、ケトン例えばアセトン、また
はエーテル例えばジエチルエーテル、ジイソロピルエー
テル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランを挙げる
ことができる。溶媒の混合物を用いてもよいしまたは２
種以上の対立溶媒を結晶化媒体に逐次加えてもよい。
結晶化は０〜60℃、好都合には10〜40℃例えば25〜35
℃の温度で行うことができ、ついで収率を高めるために
０〜10℃の温度に冷却する工程を続けるのが好ましい。
結晶化は結晶化媒体に例えば所望のギ酸溶媒和物の種結
晶または非溶媒和の結晶性セフタジジムジ塩酸塩の種結
晶を入れることによつて促進され得る。
℃の温度で行うことができ、ついで収率を高めるために
０〜10℃の温度に冷却する工程を続けるのが好ましい。
結晶化は結晶化媒体に例えば所望のギ酸溶媒和物の種結
晶または非溶媒和の結晶性セフタジジムジ塩酸塩の種結
晶を入れることによつて促進され得る。
生成物はいずれか都合のよい方法で例えば過、傾斜
または遠心分離により単離されそしていずれかの慣用法
で例えば真空中において15〜40℃で乾燥され得る。
または遠心分離により単離されそしていずれかの慣用法
で例えば真空中において15〜40℃で乾燥され得る。
本発明の新規な結晶性ギ酸溶媒和物の製造に用いるた
めのセフタジジムジ塩酸塩は、英国特許第2064513号、
第2025398号および第2132616号の各明細書に開示された
方法によつて製造されうる。このジ塩酸塩は単離された
形態で存在しついでギ酸中に溶解され得るか、またはよ
り好ましい手法によれば、単離せずにギ酸溶液中に生成
されうる。
めのセフタジジムジ塩酸塩は、英国特許第2064513号、
第2025398号および第2132616号の各明細書に開示された
方法によつて製造されうる。このジ塩酸塩は単離された
形態で存在しついでギ酸中に溶解され得るか、またはよ
り好ましい手法によれば、単離せずにギ酸溶液中に生成
されうる。
すなわち、例えば英国特許第2064513号および第20253
98号の各明細書に記載のように保護された中間体、（6
R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリフエニルメチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム
−４−カルボキシレートまたはその溶媒和物を塩酸含有
のギ酸中において脱保護に付しそして沈澱したトリフエ
ニルカルビノールの除去後にセフタジジムジ塩酸塩を固
形形態で単離することができる。
98号の各明細書に記載のように保護された中間体、（6
R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリフエニルメチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム
−４−カルボキシレートまたはその溶媒和物を塩酸含有
のギ酸中において脱保護に付しそして沈澱したトリフエ
ニルカルビノールの除去後にセフタジジムジ塩酸塩を固
形形態で単離することができる。
セフタジジムジ塩酸塩の単離に関する英国特許第2025
398号明細書に記載の方法は大規模製造にとつては特に
好都合ではなく、しかもそのようにして得られた生成物
は無定形である。セフタジジムジ塩酸塩の単離に関する
より好都合な手法は英国特許第2064513号明細書に記載
されているが、しかしその手法を工業的規模用に適用す
る場合にはそのようにして製造されたセフタジジムジ塩
酸塩は、再結晶しなければ一般的には主として無定形で
ある。本発明によれば、セフタジジムジ塩酸のギ酸溶液
に結晶性セフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物を種晶とし
て入れることにより、または対立溶媒の割合を調整する
ことによりセフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物が高い収
率および純度で結晶化され得ることが見出だされた。こ
れにより、過、摂扱いおよび乾燥の容易性に利点を有
する結晶性中間体を製造することが望まれる別の再結晶
工程の必要がなくなる。
398号明細書に記載の方法は大規模製造にとつては特に
好都合ではなく、しかもそのようにして得られた生成物
は無定形である。セフタジジムジ塩酸塩の単離に関する
より好都合な手法は英国特許第2064513号明細書に記載
されているが、しかしその手法を工業的規模用に適用す
る場合にはそのようにして製造されたセフタジジムジ塩
酸塩は、再結晶しなければ一般的には主として無定形で
ある。本発明によれば、セフタジジムジ塩酸のギ酸溶液
に結晶性セフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物を種晶とし
て入れることにより、または対立溶媒の割合を調整する
ことによりセフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物が高い収
率および純度で結晶化され得ることが見出だされた。こ
れにより、過、摂扱いおよび乾燥の容易性に利点を有
する結晶性中間体を製造することが望まれる別の再結晶
工程の必要がなくなる。
一般に本発明によれば結晶性セフタジジムジ塩酸塩ギ
酸溶媒和物は、望ましくない不純物の点からみると前記
のようにして製造された無定形のセフタジジムジ塩酸塩
よりも純粋である。
酸溶媒和物は、望ましくない不純物の点からみると前記
のようにして製造された無定形のセフタジジムジ塩酸塩
よりも純粋である。
前記方法で製造されたセフタジジムジ塩酸塩のギ酸溶
媒和物は部分水和物として結晶化されることができ、そ
して溶媒和および水和の程度は用いる精密な反応条件に
よって変化させ得る。これはギ酸溶媒和物の化学量論的
量において若干の変更をもたらすかもしれない。すなわ
ち結晶性生成物におけるギ酸のパーセンテージは、例え
ば6.5〜8.0重量％で変化させることができるが、好まし
くは約6.9重量％であるのがよい。従つて本発明はその
範囲内に本明細書で定義した特性データを有するセフタ
ジジムジ塩酸塩の全ての水和された結晶性ギ酸溶媒和物
を包含する。
媒和物は部分水和物として結晶化されることができ、そ
して溶媒和および水和の程度は用いる精密な反応条件に
よって変化させ得る。これはギ酸溶媒和物の化学量論的
量において若干の変更をもたらすかもしれない。すなわ
ち結晶性生成物におけるギ酸のパーセンテージは、例え
ば6.5〜8.0重量％で変化させることができるが、好まし
くは約6.9重量％であるのがよい。従つて本発明はその
範囲内に本明細書で定義した特性データを有するセフタ
ジジムジ塩酸塩の全ての水和された結晶性ギ酸溶媒和物
を包含する。
本発明により提供されるセフタジジムジ塩酸塩のギ酸
溶媒和物は英国特許第2063871号明細書に記載の水溶液
からの結晶化操作を使用して、例えば五水和物の形態で
あるセフタジジムジを製造するのに用いることができ
る。
溶媒和物は英国特許第2063871号明細書に記載の水溶液
からの結晶化操作を使用して、例えば五水和物の形態で
あるセフタジジムジを製造するのに用いることができ
る。
以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本
発明を限定するものではない。実施例中、温度は摂氏で
示される。水含有量はカール・フイツシヤー法によつて
測定された。ヌジヨールは商標である。
発明を限定するものではない。実施例中、温度は摂氏で
示される。水含有量はカール・フイツシヤー法によつて
測定された。ヌジヨールは商標である。
実施例 １ セフタジジムジ塩酸塩、ギ酸溶媒和物 英国特許第2064513号明細書に記載のようにして製造
した結晶性の固形セフタジジムジ塩酸塩（25g）をギ酸
（98〜100％w/w、50ml）中に20℃で溶解した。10〜15℃
におけるこの透明で十分に撹拌された溶液にアセトン
（150ml）を15分かけて加えた。この溶液の温度を35℃
に上げそして引掻きにより結晶化を開始させた。スラリ
ーを35℃で１時間撹拌した。20分かけてアセトン（302m
l）を、そして10分かけてジイソプロピルエーテル（230
ml）を逐次加えることにより結晶化を完了させた。混合
物を35℃でさらに１時間撹拌しついで５℃に冷却した。
生成物を過し、アセトン（２×80mlスラリー、２×60
ml置換）で洗浄しついで35℃で真空乾燥して標記化合物
を結晶性固形物（25.55g）として得た。
した結晶性の固形セフタジジムジ塩酸塩（25g）をギ酸
（98〜100％w/w、50ml）中に20℃で溶解した。10〜15℃
におけるこの透明で十分に撹拌された溶液にアセトン
（150ml）を15分かけて加えた。この溶液の温度を35℃
に上げそして引掻きにより結晶化を開始させた。スラリ
ーを35℃で１時間撹拌した。20分かけてアセトン（302m
l）を、そして10分かけてジイソプロピルエーテル（230
ml）を逐次加えることにより結晶化を完了させた。混合
物を35℃でさらに１時間撹拌しついで５℃に冷却した。
生成物を過し、アセトン（２×80mlスラリー、２×60
ml置換）で洗浄しついで35℃で真空乾燥して標記化合物
を結晶性固形物（25.55g）として得た。
ギ酸含有量 7.3％w/w 水含有量 0.3％ 水および溶媒を除外した基準による純度 98.5％ 実施例 ２ セフタジジムジ塩酸塩、ギ酸溶媒和物 28℃以下に保持した、ギ酸（98〜100％w/w、92ml）中
に溶解した（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリ
フエニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）
セフ−３−エム−４−カルボキシレート（50g）のDMF溶
媒和物の撹拌スラリーに濃塩酸（21ml）を30分かけて加
えた。この添加およびその後の１時間50分の反応時間の
間中、混合物の温度は28℃以下に保持された。沈澱した
トリフエニルカルビノールを過により除去しついでギ
酸（２×14.5ml）で洗浄した。合一した液および洗液
を15℃に冷却し、その十分に撹拌した混合物にアセトン
（638ml）20分かけて加えた。得られた透明溶液に、そ
の温度が25℃に達した時にセフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶
媒和物の結晶性種（0.2g）を加えそしてそれらを35℃に
加熱した。結晶化している混合物を35℃で１時間撹拌し
ついでアセトン（302ml）を15分かけて加え、続いてジ
イソプロルエーテル（230ml）10分かけて加えた。この
混合物を35℃でさらに１時間撹拌しついで５℃に冷却し
た。生成物を過し、アセトンで洗浄（２×80mlスラリ
ー、１×60mlデイスプレースメント）しついで35℃で真
空乾燥して標記化合物を結晶性固形物（30.27g）として
得た。
に溶解した（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリ
フエニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）
セフ−３−エム−４−カルボキシレート（50g）のDMF溶
媒和物の撹拌スラリーに濃塩酸（21ml）を30分かけて加
えた。この添加およびその後の１時間50分の反応時間の
間中、混合物の温度は28℃以下に保持された。沈澱した
トリフエニルカルビノールを過により除去しついでギ
酸（２×14.5ml）で洗浄した。合一した液および洗液
を15℃に冷却し、その十分に撹拌した混合物にアセトン
（638ml）20分かけて加えた。得られた透明溶液に、そ
の温度が25℃に達した時にセフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶
媒和物の結晶性種（0.2g）を加えそしてそれらを35℃に
加熱した。結晶化している混合物を35℃で１時間撹拌し
ついでアセトン（302ml）を15分かけて加え、続いてジ
イソプロルエーテル（230ml）10分かけて加えた。この
混合物を35℃でさらに１時間撹拌しついで５℃に冷却し
た。生成物を過し、アセトンで洗浄（２×80mlスラリ
ー、１×60mlデイスプレースメント）しついで35℃で真
空乾燥して標記化合物を結晶性固形物（30.27g）として
得た。
ギ酸含有量 6.7％w/w 水含有量 0.7％ 水および溶媒を除外した基準による純度 96.8％ 実施例 ３ セフタジジムジ塩酸塩、ギ酸溶媒和物 28℃以下に保持した、ギ酸（98〜100％w/w、92ml）中
に溶解した（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリ
フエニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）
セフ−３−エム−４−カルボキシレート（50g）のDMF溶
媒和物の撹拌スラリーに濃塩酸（21ml）を30分かけて加
えた。この添加およびその後の１時間50分の反応時間の
間中、混合物の温度は28℃以下に保持された。沈澱した
トリフエニルカルビノールを過により除去しついでギ
酸（２×14.5ml）で洗浄した。合一した液および洗液
を15℃に冷却し、その十分に撹拌した混合物にアセトン
（520ml）を20分かけて加えた。得られた透明溶液に、
その温度が25℃に達した時にセフタジジムジ塩酸塩の結
晶性種（0.2g）を加えそしてそれらを35℃に加熱した。
結晶化している混合物を35℃で１時間撹拌しついでアセ
トン（302ml）を15分かけて加え、続いてジイソプロピ
ルエーテル（230ml）を10分かけて加えた。この混合物
を35℃でさらに１時間撹拌しついで５℃に冷却した。生
成物を過し、アセトンで洗浄（２×80mlスラリー、１
×60mlデイスプレースメント）しついで35℃で真空乾燥
して標記化合物を結晶性固形物（29.53g）として得た。
に溶解した（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリ
フエニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）
セフ−３−エム−４−カルボキシレート（50g）のDMF溶
媒和物の撹拌スラリーに濃塩酸（21ml）を30分かけて加
えた。この添加およびその後の１時間50分の反応時間の
間中、混合物の温度は28℃以下に保持された。沈澱した
トリフエニルカルビノールを過により除去しついでギ
酸（２×14.5ml）で洗浄した。合一した液および洗液
を15℃に冷却し、その十分に撹拌した混合物にアセトン
（520ml）を20分かけて加えた。得られた透明溶液に、
その温度が25℃に達した時にセフタジジムジ塩酸塩の結
晶性種（0.2g）を加えそしてそれらを35℃に加熱した。
結晶化している混合物を35℃で１時間撹拌しついでアセ
トン（302ml）を15分かけて加え、続いてジイソプロピ
ルエーテル（230ml）を10分かけて加えた。この混合物
を35℃でさらに１時間撹拌しついで５℃に冷却した。生
成物を過し、アセトンで洗浄（２×80mlスラリー、１
×60mlデイスプレースメント）しついで35℃で真空乾燥
して標記化合物を結晶性固形物（29.53g）として得た。
ギ酸含有量 7.7％w/w 水含有量 0.3％ 水および溶媒を除外した基準による純度 97.4％ 実施例１〜３に記載のようにして製造したセフタジジ
ムジ塩酸塩のギ酸溶媒和物に関する典型的な赤外スペク
トルおよびＸ線回折スペクトルは下記のとおりである。
ムジ塩酸塩のギ酸溶媒和物に関する典型的な赤外スペク
トルおよびＸ線回折スペクトルは下記のとおりである。
IRスペクトル：ν max（ヌジヨール）−3368,3175,1775,1731,1680,154
1,1500,1411,1203,1190,1150,1134,1014,997,753,671お
よび596cm-1 Ｘ線回折パターン（オングストローム単位のｄ面間隔
および強度Ｉ％として示されている） この結晶性試料を0.3mm直径のガラス毛細管中に入
れ、ついでデバイ−シエラー法で114.6mm直径のカメラ
を用いてCuKα放射線に３時間さらすことによつて写真
撮影した。
1,1500,1411,1203,1190,1150,1134,1014,997,753,671お
よび596cm-1 Ｘ線回折パターン（オングストローム単位のｄ面間隔
および強度Ｉ％として示されている） この結晶性試料を0.3mm直径のガラス毛細管中に入
れ、ついでデバイ−シエラー法で114.6mm直径のカメラ
を用いてCuKα放射線に３時間さらすことによつて写真
撮影した。
実施例 ４ セフタジジムジ塩酸塩、ギ酸溶媒和物（20g）を水（4
0ml）中に溶解し、その溶液を2N水酸化ナトリウム溶液
（55ml）でpH6に調整した。この溶液を木炭（0.5g）で1
0分間処理しついでその木炭を過により除去し、水（2
0ml）で洗浄し、洗液を液と一緒にした。この溶液のp
Hを3N硫酸（8ml）で4.2に調整しそして混合物にセフタ
ジジム五水和物を種晶として入れた。ついでこの混合物
をさらに3N硫酸でpH3.7に調整し、５℃に冷却しそして
過した。生成物を水、次にアセトンで洗浄しついでエ
アーオーブン中において周囲温度で乾燥して標記化合物
を結晶性固形物（15.93g）として得た。
0ml）中に溶解し、その溶液を2N水酸化ナトリウム溶液
（55ml）でpH6に調整した。この溶液を木炭（0.5g）で1
0分間処理しついでその木炭を過により除去し、水（2
0ml）で洗浄し、洗液を液と一緒にした。この溶液のp
Hを3N硫酸（8ml）で4.2に調整しそして混合物にセフタ
ジジム五水和物を種晶として入れた。ついでこの混合物
をさらに3N硫酸でpH3.7に調整し、５℃に冷却しそして
過した。生成物を水、次にアセトンで洗浄しついでエ
アーオーブン中において周囲温度で乾燥して標記化合物
を結晶性固形物（15.93g）として得た。
ギ酸含有量 0.02％ 水含有量 13.8％ 水および溶媒を除外した基準による純度 98.0％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/46 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】結晶性ギ酸溶媒和物の形態である（6R,7
R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチ
ル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートジ塩酸塩
（セフタジジムジ塩酸塩）。 - 【請求項２】ヌジョール中において以下の赤外スペクト
ル：υ max−3368,3175,1775,1731,1680,1541,1500,1411,120
3,1190,1150,1134,1014,997,753,671及び597cm-1を実質
的に示す請求項１記載の結晶性セフタジジムジ塩酸塩ギ
酸溶媒和物。 - 【請求項３】ｄ面間隔および相対強度として表される下
記のＸ線回折パターン： を実質的に示す請求項１記載の結晶性セフタジジムジ塩
酸塩ギ酸溶媒和物。 - 【請求項４】無定形のセフタジジム塩および／または溶
媒和物を実質的に含有しない請求項１記載の結晶性セフ
タジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物。 - 【請求項５】ギ酸を含有するセフタジジムジ塩酸塩の溶
液からその溶媒和物を結晶化させることからなる請求項
１記載の結晶性セフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物の製
造方法。 - 【請求項６】セフタジジムジ塩酸塩のギ酸溶液を有機の
対立溶媒と混合することにより結晶化させる請求項５記
載の製造方法。 - 【請求項７】セフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物の種結
晶を加えることにより結晶化させる請求項５記載の製造
方法。 - 【請求項８】セフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物の種結
晶を加えることにより結晶化させる請求項６記載の製造
方法。 - 【請求項９】ジ塩酸塩を生成させるのに十分な塩酸を含
有するギ酸中における溶液状態の（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリフエニルメチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１
−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートまたはその溶媒和物を脱保護することによりギ
酸中におけるセフタジジムジ塩酸塩の溶液を製造する請
求項５記載の製造方法。 - 【請求項１０】請求項５に記載の方法により製造された
セフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物を用いることを特徴
とする、結晶性セフタジジムジ五水和物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB888802622A GB8802622D0 (en) | 1988-02-05 | 1988-02-05 | Chemical compound |
| GB8802622 | 1988-02-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01308284A JPH01308284A (ja) | 1989-12-12 |
| JP2780800B2 true JP2780800B2 (ja) | 1998-07-30 |
Family
ID=10631146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1024143A Expired - Lifetime JP2780800B2 (ja) | 1988-02-05 | 1989-02-03 | セフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物 |
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| HUP0700353A2 (en) * | 2007-05-18 | 2008-12-29 | Richter Gedeon Nyrt | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
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| KR20210015065A (ko) | 2019-07-31 | 2021-02-10 | 김윤성 | 운전자의 개성을 표현하고 운전자, 보행자, 자동차를 보호하기 위한 차량용 보호 케이스 |
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| AU540382B2 (en) * | 1979-10-02 | 1984-11-15 | Glaxo Group Limited | 7(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxy prop-2-oxyimino) acetamido)-3-(1-pyridiniummethyl) ceph-3-em-4-carboxylate |
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| DE3381408D1 (de) * | 1982-12-27 | 1990-05-10 | Lilly Co Eli | Zwischenverbindungen fuer die herstellung von ceftazidin und verfahren zu ihrer herstellung. |
| US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
| CA1236089A (en) * | 1984-06-25 | 1988-05-03 | Perry C. Heath | Ceftazidime |
| US4616080A (en) * | 1984-07-02 | 1986-10-07 | Eli Lilly And Company | Simplified process of forming crystalline ceftazidime pentahydrate |
-
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- 1988-02-05 GB GB888802622A patent/GB8802622D0/en active Pending
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- 1989-02-02 DE DE68922629T patent/DE68922629T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-02 ES ES89301004T patent/ES2072293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-02 EP EP89301004A patent/EP0327358B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1989-02-03 US US07/305,541 patent/US4943632A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-04 KR KR1019890001322A patent/KR0123015B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-02-04 TW TW078100842A patent/TW266212B/zh active
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