PT85435B

PT85435B - Processo de preparacao de polimorfo b da cimetidina

Info

Publication number: PT85435B
Application number: PT85435A
Authority: PT
Inventors: Harold Graboyes; David Samuel Kirkpatrick
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1986-08-01
Filing date: 1987-07-28
Publication date: 1990-06-29
Also published as: EP0255376A1; NO170975C; AU7625387A; DK393087A; GR3003253T3; DK393087D0; KR880002838A; NO873209D0; JPS6341465A; AU604733B2; NO170975B; IE60415B1; ATE68791T1; DK163303B; US4786735A; PT85435A; DE3774024D1; FI873340A; CZ397491A3; ZA875675B

Description

presente invento refere-se a um processo para a preparação do polimorfo B da cirnetidina numa forma cristalina substancialmente pura.

A cirnetidina (N-metil-N’^,~ciano-N^,,-/^-2-((5-^etilimidazolil-(4) )metiltío)etil__7guanidina) é um patente antagonista dos receptores da histamina que tem sido usada desde há alguns anos no tratamento da ulceração gástrica duodenal e benigna, ulceração recorrente e estomática, doença de refluxo esofágico e de outras condições onde a redução do ácido gástrico pela ci metidina tem provado ser benéfica por exemplo em sintomas dispépticos persistentes com ou sem ulceração.

E bem conhecido (B. Hegeaus e 3. Gõrõg, J. Pharm. & Biomed. Anal. 1935, 3, 3θ3“13) que a cirnetidina exibe polimorfismo, isto é que pode existir em qualquer uma de várias formas cristalinas diferentes. Até à data foram caracterizadas quatro formas cristalinas (a seguir designadas por polimorfos) da base anidra, e três polimorfos do mono-hidrato da base. As formas anidras têm sido designaaas por polimorfos A-D enquanto que as formas hidratadas têm sido designadas por polimorfos Ml-2.13·

E geralmente reconhecido que substancialmente todas as formulações de cirnetidina correntemente comercializadas contêm o polimorfo A. C· polimorfo A pode ser preparado por recristalização da cirnetidina a partir de um solvente não aquoso orgânico, particularmente o isopropanol, tal como se descreve na patente da G.B. n² 1^43238. Este processo tem mostrado ser al tamente reprodutível e a cirnetidina resultante é fácil de filtrar e tem boas propriedades de manuseamento e de formulação.

No pedido de patente da G.B. η² 2108117A é também divulgado um processo para a preparação de outro polimorfo, o polimorfo D (por vezes designado por polimorfo Z).

Em contraste com os polimorfos A e D, os polimorfos B e C são divulgaaos por Hegediis como sendo difíceis de manusear, devido pelo menos em parte às suas propriedades tixotrópicas em suspensão aquosa que tornam a separação pelos métodos con-

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-3vencionais, tais como filtração e centrifugação muito difícil. Esta tem também sido a experiência dos requerentes até à altura da presente invenção.

Hegediis et al divulgam ainda que o polimorfo B da cimetidina pode ser preparado por arrefecimento lento de uma solução aquosa quente (7O-8O°C) de 157“ p/p d® cimetidina, mas referem que este processo é menos reprodutível que os processos conhecidos para a preparação dos polimorfos A e D. Uma razão possível para a reproductibilidade relativamente pequena reside aparentemente no facto de serem criticas a velocidade de arrefecimento e a concentração. Assim, é referido que o polimorfo C é obtido por arrefecimento rápido de uma solução aquosa quente (5O-6O°C) de 5% p/p de cimetidina enquanto que polimorfo Ml é obtido adicionando uma solução aquosa quente de 15% de cimetidina a gelo num excesso de cinco vezes. A situação fica ainda mais confusa pela descrição de Prodic-Kojic et al, (Gazz. Chim. Italiana, 1979, 109, 539) que sugere que deixando uma solução quente de cimetidina, numa proporção solvente: soluto de 10 ml/g, arrefecer à temperatura ambiente dá ori gem ao polimorfo C enquanto que deixando soluções, com proporções solvente: soluto de 30 e 60 ml/g, arrefecer sob as mesmas condições dá origem em cada caso a uma mistura do polimorfo Ml e do polimorfo B. Parece pois provável que os problemas encontrados nos processos para a preparação do polimorfo B da arte anterior sejam, pelo menos em parte, devidos à contaminação do polimorfo B com outros polimorfos, muito particularmente com o polimorfo C.

Por forma a tornar possível o desenvolvimento de formulações compreendendo o polimorfo B da cimetiaina é necessário que exista um processo para a preparação do polimorfo B que seja reprodutível, que dê origem a cimetidina do grau de pureza poliraórfica requerido e que seja relativamente fácil 'de manusear e formular.

processo do presente invento apresenta não apenas as vantagens anteriores mas constitui também um processo rápido e eficiente para a preparação da cimetidina B utilizando equipamento de processamento convencional. 0 produto pode ser fa

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Ref: SKB CASE 14333 —4— cilmente separado por técnicas convencionais tais como filtração e centrifugação. Tal é devido ao facto de o polimorfo B ser obtido na forma de uma pasta fluida em vez de na forma de uma mistura tixotrópica.

Verificou-se agora que o polimorfo B da cimetidina pode ser obtido num estado de pureza polimórfica elevado e numa for ma que tem boas propriedades ue manuseamento e de formulação, por precipitação da cimetidina a partir de uma solução de um seu sal de adição de ácido em água, contendo 7-20/ (v/v) de um álcool por adição de uma base sendo a precipitação conduzida a uma temperatura acima de 15°C. Tipicamente, a precipitação é conduzida a uma temperatura inferior a 55°C ^e usualmente próxima, ou ligeiramente superior à temperatura ambiente por exemplo 20-30°C, preferivelmente na gama dos 25-3^ϋ°8· Facultativamente, podem adicionar-se, após a adição da base, cristais, semente consistindo de aproximadamente 100/ do polimorfo B, por forma a auxiliar¹ o processo de cristalização.

Em alguns casos, formam-se inicialmente quantidades muito pequenas de cimetidina C, usualmente não mais do que 5/ em peso do produto total. Esta pode ser convertida no polimorfo B por envelhecimento da suspensão. Usualmente a suspensão é deixada envelhecer mantendo-a a uma temperatura na gama compre endida entre aproximadamente a temperatura ambiente e cerca de ÓO°C, por exemplo na gama de 40-45°C. A suspensão é mantida nestas condições até que as verificações do processo adequadas mostrem que substancialmente toda a cimetidina está na forma do polimorfo B. Uma verificação apropriada do processo consis te em obter um espectro de infravermelhos do produto e calcular a proporção das alturas uos picos das bandas de absorvân- ’ cia a 1004 e 993 cm\ A concentração do polimorfo C é então determinada por comparação com uma curva de calibraçao obtida representando as proporções dos picos de várias misturas padrão do polimorfo 0 e do polimorfo B. Na tabela 1 indicam-se as caracteristicas espectrais do polimorfo B preparado de acordo com o processo do presente invento.

polimorfo B da cimetidina preparado de acordo com o processo do presente invento tem uma pureza polimórfica de pe(>6 39ο

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-5lo menos 90%, usualmente de pelo menos 95% o muito usualmente superior a 98%.

Exemplos de álcoois são o metanol e o isopropanol;

sendo o isopropanol um álcool preferido. A concentração de álcool está preferivelmente na gama de 8-15% (v/v) e muito preferivelmente na gama de 10 a 12,5%· sal ue adição de ácido da cimetidina pode ser por exem pio o acetato, o hidrocloreto, o sulfato, o maleato ou o furnarato. Por forma a minimizar ou evitar a hidrólise da cimetidina é preferível que o sal de adição de ácido seja preparado a partir de um ácido carboxílico e em particular, o sal de adi ção de ácido preferível é o acetato. 0 sal de adição de ácido pode ser preparado in situ por dissolução da base cimetidina numa solução aquosa do ácido apropriado, ou pode ser pré-preparado e dissolvido simplesmente na fase aquosa.

A base, cuja adição provoca a precipitação da base cimetidina, pode ser uma base inorgânica ou uma base orgânica. Exemplos de tais bases são o hidróxido de amónio o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o carbonato de sódio, a monometilamina e a trietilamina. Preferivelmente, a base é o hi dróxido de amónio. Em geral é adicionada base suficiente para ajustar c pH a um valor de aproximadamente nove.

Os exemplos seguintes ilustram o processo do presente in vento mas não se pretende que de nenhuma forma constituam uma sua limitação.

EXEMPLO 1

A uma suspensão agitada de 252 gramas de forma A de cimetidina em 2,0 litros de água e 250 ml de isopropanol adicionou- se uma solução contendo óO gramas de ácido acético em 125 ml de água. Agitou-se a mistura e a solução resultante foi clarificada por filtração. Ά solução límpida resultante adicionou-se à temperatura ambiente com agitação, uma solução con tendo 63 ml de amónia concentrada (27% p/p) em 125 ml de água. Agitou-se a mistura precipitada, aqueceu-se a 4G-45°C e manteve- se a essa temperatura durante cerca de 24 horas. As verifi

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-6cações do processe adequadas após este período indicaram que o sólido estava completamente na forma B. Arrefeceu-se a mistura, isolou-se o produto por filtração e lavou-se com água. Secou-se o sólido a 60°C tendo-se obtido 240 gramas (95/) de cimetidina B cristalina com um ponto de fusão de 142,5-144°C

EXEMPLO 2

Preparação inuustrial ao polimorfo B da cimetidina

Matérias primas: cimetidina	140,0	kg
ácido acético	33,3	kg
amónia (GS 0,88)	10,39	kg
isopropanol	140,00	litros
cristais semente do poli-
morfo B da cimetidina	100,00	g

Adicionou-se a cimetidina a uma solução agitada do isopropanol (140 1) em água (9θ0 1) para formar uma pasta. Preparou-se uma solução de ácido acético (33,3 kg) em água (70 1) e adicienou-se à pasta de cimetidina aurante um período ue aproximadamente 15-20 minutos, tendo-se tomado cuidado de forma a assegurar que a temperatura permanecia na gama dos 25°-3O°C. Após a aaição do ácido agitou-se a mistura durante uma hora ue forma a conseguir-se uma solução completa. 0 pH da solução re sultante era de aproximadamente 5,9. A solução foi então feita passar através de um filtro para outro recipiente.

λ água filtrada (70 1) adiciunou-se amónia concentrada (GE 0,ô3) (10,39 kg) de forma a obter-se uma solução de hidróxido de amónio. A solução ae hidróxido de amónio resultante foi então adicionada através de um tubo inclinado ao vortex.da solução de cimetidina agitada durante aproximadamente 15-30 ^mi nutos mantendo a temperatura entre 25 e 30°C. Após a adição estar completada adicionaram-se os cristais semente e deixou-se a cimetidina cristalizar completamente, adicionando água quando necessário (até 2Ô0 1 em cargas de 140 1) quando a pasta se tornava muito espessa. Realizou-se então a análise espectral de infravermelhos do proauto de forma a verificar a

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Ref: SKB CASE 14333

-7pureza polimórfica e particularmente os teores em polimorfo C. Quando se verificou não existir praticamente polimorfo C presente, arrefeceu-se a pasta cristalina, agitou-se durante uma hora e isolou-se por centrifugação. Se se verificasse estarem presentes quantidades detectáveis de polimorfo C, a pasta era aquecida a 40-45°C e mantida a esta temperatura durante aproximaaamente 12-20 horas ou por um período de tempo após o qual a quantidade de polimorfo C presente estivesse dentro de limites aceitáveis. A pasta foi então arrefecida e o produto isolado tal como anteriormente descrito.

EXEMPLO 3

Seguindo o procedimento do exemplo 1 e substituindo o áci do acético por ácidos clorídrico, sulfúrico, fumárico ou maleico como materiais de partida para formar os seus respectivos sais de adição qe ácido da cimetidina em solução e substituindo a amónia por monometilamina obtém-se o polimorfo B da cimetidina.

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-8Tabela 1

Absorvàncias Espectrais de Infra-vermelhos do PolimorfoB da Cimetidina preparado de acordo com o processo do Exemplo 1 (Espectro obtiao a partir ue uma Pastilha de KBr) (de acordo com Hegedus e Gorog, J. Pharm. à Biomed. Anal., 1985, 3, 303Bandas de Absorvância (cm~^)

3236	1192
3166	1184 Tripleto;
3076	1176
3040	1115
2997	1096
2947	1066
2933	1030
2848	1020

2174 b.e.; f.i. 1004

1604 aupleto;moderadamer±e 993

1587	estreito; f.i.	966
1488		952
1464		855
1449		839
1429		816
1417		790
1374		769
1349		743
I306		716
1286		671
1270		653
1253		644
1236	tripleto; b.e.;	628
1230	m. i.	423
1219

b.e. = banda estreita

f.i. = forte intensidade

m. i. = média intensidade

Claims

-fiEIVINDICAÇÕES1®. - Processo de preparação de cimetidina estando toda substancialmente na forma de polimorfo B, processo que compreende a precipitação da cimetiaina a partir de uma solução de um seu sal de auição de ácido em água, contendo 7-20% (v/v) de um álcool por adição de uma base, sendo a precipitação conduzida a uma temperatura superior a 15°C.
2®. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o álcool ser metanol ou isopropanol.
3®. - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por o álcool ser isopropanol.
4®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3 caracterizado por o álcool estar presente numa concen tração (v/v) de 8-15/.
5®. - Processo ae acordo com a reivindicação 4 caracterizado por o álcool estar presente numa concentração (v/v) na gama de 10-12,5/·
6®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 5 caracterizado por o sal de aaição de ácido ser o acetato, o hidrocloreto, o sulfato, o maleato ou o fumarato.
7®. - Processo de acorao com a reivindicação 6 caracterizado por o sal de adição de ácido ser um carboxilato.
8®. - Processo de acorao com a reivindicação 7 caracterizado por o sal de adição de ácido ser o acetato.
9-. - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçõesde 1-0 caracterizado por a base ser escolhida de entre o hidró xido de amónio, o hidróxido de sódio, o hidróxido ae potássio, o carbonato de sóaio, a monometilamina e a trietilamina.'
10®. - Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por a base ser o hidróxido ae amónio.
11®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 10 caracterizado por a precipitação ser conduzida

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Ref: SKB CASE 14333

-10a uma temperatura na gama de 25-3O°C.
12^a. - Processo de acorao com qualquer das reivindicações de 1 a 11 caraeterizado por se utilizar um cristal semente do polimorfo B da cimetidina.