BRPI0706585A2 - processo para a cristalização da mesotriona - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A CRISTALIZAçãO DA MESOTRIO NA. A presente invenção refere-se a um processo para controlar de forma seletiva a cristalização da mesotriona [2-(4-metilsulfonil-2-nitrobenzoil)ciclohexano-1 ,3-diona] a partir de uma solução aquosa, em que a solução aquosa de mesotriona é introduzida em um cristalizador contendo cristais de semente predominantemente de polimorfo termo dinamicamente estável (Forma 1) de uma maneira semicontínua ou contínua. A invenção também refere-se a um processo para a conversão do polimorfo instável (Forma 2) da mesotriona para a Forma 1 através da introdução de uma solução aquosa contendo a forma precedente para um cristalizador que contém cristais de semente predominantemente da última forma.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A CRISTALIZAÇÃO DA MESOTRIONA".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um processo para controlar se-letivamente a cristalização de formas polimórficas da mesotriona. A invençãotambém refere-se ao uso de um processo semicontínuo ou contínuo para ocontrole da formação polimórfica. A invenção também refere-se a um pro-cesso para a conversão de uma forma polimórfica em outra.
ANTECEDENTES
A proteção de plantações com relação a ervas daninhas e outrasvegetações que inibem o crescimento de plantações é um problema cons-tantemente recorrente na agricultura. Para auxiliar a combater este proble-ma, os pesquisadores no campo da química sintética produziram uma ex-tensa variedade de produtos químicos e formulações químicas efetivas parao controle de tal crescimento não desejado. Os herbicidas químicos de mui-tos tipos foram descritos na literatura e um grande número está em uso co-mercial. Os herbicidas comerciais e alguns que ainda estão em desenvolvi-mento estão descritos no "The Pesticide Manual", 13a. edição, publicado em2003 pelo British Crop Protection Council.
Muitos herbicidas também danificam os vegetais da plantação. Ocontrole das ervas daninhas em uma plantação em crescimento requer, poresse motivo, o uso dos chamados herbicidas "seletivos", que são escolhidospara matar as ervas daninhas e deixando ao mesmo tempo a plantação nãodanificada. Na prática, poucos herbicidas são totalmente seletivos em queeles irão matar todas as ervas daninhas e deixar a plantação intocada emuma taxa de aplicação específica. O uso de herbicidas mais seletivos é narealidade um equilíbrio entre a aplicação de herbicida o bastante para o con-trole de forma aceitável das ervas daninhas e ocasionando somente um da-no mínimo à plantação. Um herbicida seletivo conhecido é a mesotriona (2-(4-metilsulfonil-2-nitrobenzoil)ciclohexano-1,3-diona).
É bem-conhecido que determinadas substâncias podem formarestruturas de cristal diferentes, ou polimorfos. Em muitos casos, somente umdos polimorfos é estável de modo termodinâmico.
A mesotriona, um herbicida para folhas largas, é um exemplo deuma substância que pode formar cristais polimorfos. A cristalização da mesotri-ona é executada através de uma mudança de pH em uma solução predominan-temente aquosa por meio do que um sal solúvel é convertido para o ácido livreinsolúvel resultando em um alto rendimento. Foi descoberto recentemente quea mesotriona existe em duas formas polimórficas; a forma termicamente está-vel, referida aqui, neste pedido de patente como a Forma 1; e a forma metastá-vel referida aqui, neste pedido de patente como a Forma 2.
Para a cristalização aquosa uma grande diferença em tamanhofoi observada entre a Forma 1 e a Forma 2 e essa é uma técnica muito útilpara a avaliação da presença da Forma 2. Os padrões de Difração de RaiosX sobre pó (PXRD) e os dados com relação às duas formas polimórficastambém são distintamente diferentes.
Na fabricação comercial da mesotriona é importante a produçãodo polimorfo termicamente estável, referido como a Forma 1. No entanto,devido ao tamanho dos cristais, é necessária a trituração para a redução dotamanho dos cristais quando é formulado dentro de uma composição agro-quimicamente aceitável. A Forma 2 já é de um tamanho que poderia ser a-dequado para a formulação em uma composição agroquimicamente aceitá-vel, no entanto, a Forma 2 é instável de modo termodinâmico e poderia gra-dualmente se converter para a Forma 1; por conseqüência, qualquer formu-lação preparada a partir da mesma pode levar a instabilidade durante a ar-mazenagem, ou ela pode resultar em dificuldades durante a aplicação doproduto no campo.
Existe um outro problema em que a Forma 1 está correntementena forma usada para a preparação de formulações agroquimicamente acei-táveis, porém durante o processo de fabricação, a Forma 2 é feita com facili-dade quando a mesotriona é recristalizada em solução aquosa. Devido aForma 2 ser muito fina, é difícil de recolher os sólidos e é perdido tempo deprodução enquanto é tentada a remoção da mesma a partir do sistema. Se omaterial da Forma 2 obtido durante a rècristalização não puder ser converti-do para a Forma 1, então ele deve ser descartado, resultando em perda dereceita e processos de produção ineficientes.
A fabricação comercial de herbicidas é quase sempre feita emreatores de batelada. Em conseqüência, o processo de cristalização, que étipicamente a última etapa do processo de fabricação, também é quasesempre executado em um modo de batelada. Nesse modo de operação, umnúmero pequeno de bateladas produz o produto que contém os cristais nãodesejáveis da Forma 2. A formação dos cristais da Forma 2 pode ser evitadaatravés da utilização de solventes durante a cristalização. No entanto, o usode solventes irá aumentar de forma significativa os custos de fabricação de-vido à recuperação ou ao descarte desses solventes.
A WO 03/099409 ensina o uso de solventes para o controle dopolimorfismo. O uso de solventes gera uma corrente de refugo que pode serdifícil de ser tratada devido às altas cargas de solvente, ou ela requer etapasadicionais de processo e equipamento para a recuperação do solvente apartir da corrente de refugo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um objetivo da invenção é prover um processo para a produçãoseletiva do polimorfo de Forma 1 da mesotriona.
Um segundo objetivo da invenção é prover um processo para aconversão fácil do polimorfo da Forma 2 em um polimorfo da forma 1,
Por conseqüência, a presente invenção proporciona um processopara controlar de forma seletiva a cristalização do polimorfo da Forma 1 da me-sotriona a partir de uma solução aquosa de mesotriona, que compreende o usode um processo de cristalização semicontínuo ou contínuo, em que o processode cristalização é executado em um cristalizador de uma maneira semicontínuaou contínua e no qual a Forma 1 da mesotriona é no final obtida.
A invenção é baseada na descoberta de que o uso de umagrande quantidade de cristais de semente da Forma 1 no processo de crista-lização irá levar a fabricação confiável do produto mesotriona que consistenos cristais desejados da Forma 1. O termo "grande" na forma usada aqui,neste pedido de patente, significa que a quantidade de sementes de cristaisusada é maior do que 50% em peso, de preferência pelo menos 70% empeso, da quantidade de mesotriona em solução presente no cristalizador(também referido aqui, neste pedido de patente como o reator de cristaliza-ção). Executando o processo de cristalização de uma maneira semicontínuaou contínua proporciona um controle e processamento aperfeiçoados quan-do comparados à execução da cristalização da mesotriona no modo de bate-lada. No modo de cristalização semicontínua ou contínua, o líquido de baseda cristalização sempre contém uma concentração elevada de cristais daForma 1, enquanto que este não é o caso no processo de cristalização emmodo de batelada. De acordo com o processo da presente invenção, o pro-duto mesotriona com a morfologia de cristais desejada pode ser produzidode forma confiável sem a necessidade de solventes através da execução dacristalização de uma maneira semicontínua ou contínua.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A figura 1 é uma configuração de uma difração e raios X sobrepó da mesotriona da Forma 1.
A figura 2 é uma configuração de uma difração e raios X sobrepó da mesotriona da Forma 2.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A cristalização da mesotriona é conseguida através da mudançado pH de uma solução alcalina, que contém a mesotriona em forma dissolvi-da, para condições ácidas. A mesotriona é altamente solúvel em um pH al-calino. Na medida em que pH é abaixado, a solubilidade da mesotriona di-minui e os cristais são formados.
De forma adequada, o pH da composição de mesotriona é pri-meiro aumentado para um pH > 7, adequadamente > 9, e de preferência nafaixa a partir de 9 até 13 para a formação de um líquido de base para umacristalização alcalina. O pH pode ser aumentado através da adição de umabase adequada, por exemplo, KOH, NaOH, piridina, trietilamina (TEA),Mg(OH)2, NH4OH, etc. A adição da base resulta na formação de um sal demesotriona que tem uma alta solubilidade, assegurando que a mesotrionaestá totalmente solubilizada e que nenhuma mesotriona permanece fora dasolução. Em uma modalidade, a base compreende KOH. Em outra modali-dade, a base compreende KOH e não é necessário nenhum solvente, e poresse motivo, não é usado.
O cristalizador é inicialmente carregado com uma pasta fluidaaquosa que contém pelo menos 5% em peso, de mais preferência mais doque 7% em peso de cristais de mesotriona. Os cristais de mesotriona pre-sentes na pasta fluida são de forma predominante cristais de mesotriona daForma 1, isto é, pelo menos 80%, de preferência pelo menos 90%, de maispreferência pelo menos 95% em peso dos cristais na pasta fluida aquosasão da Forma 1. O líquido de base da cristalização alcalina é em seguidaintroduzido dentro do cristalizador, o pH é mantido a > 4,0. Adequadamente,o pH é ajustado para o pH > 3,5, e de preferência para o pH de 3 + 0,5.
O ajuste do pH é executado de forma adequada através da adi-ção de ácido à solução de mesotriona. De forma adequada, o ácido compre-ende pelo menos um membro eleito do grupo que consiste em HCI, H2SO4,HNO3 etc.; de preferência, HCI.
Em determinados casos, por exemplo, em um pH de 4,0 ou ligei-ramente abaixo pode auxiliar na cristalização da Forma 1.
Adequadamente o processo é executado em uma temperaturade > 259C, de preferência, > 40eC.
Um segundo aspecto da invenção proporciona um processo pa-ra a conversão de mesotriona da Forma 2 para mesotriona da Forma 1. O-casionalmente pode se tornar desejável ou necessária a recristalização deum produto de mesotriona devido a que ele contém níveis inaceitáveis demesotriona da Forma 2. Nessas situações, a mesotriona é misturada comágua para fazer uma pasta fluida, o pH da pasta fluida que contém os níveisnão aceitáveis de mesotriona da Forma 2 é primeiro aumentada para um pHde > 7, adequadamente > 9 e de preferência na faixa a partir de 9 até 13. OpH pode ser aumentado através da adição de uma base adequada, por e-xemplo, KOH, NaOH, piridina, trietilamina (TEA), Mg(OH)2, NH4OH1 etc. Aadição da base resulta na formação de um sal de mesotriona que tem umaalta solubilidade, fazendo com que a mesotriona de Forma 2 entre em solu-ção. A solução em seguida é carregada em um cristalizador que contenhapelo menos 5% em peso, de preferência mais do que 7% em peso de cris-tais de mesotriona predominantemente da Forma 1 enquanto o pH é mantidono cristalizador a 4,0 ou abaixo.
Se esta solução for cristalizada em um modo de batelada, ela pro-duz cristais da Forma 2 indesejada, a não ser que acetonitrila ou outro solventeseja adicionado. No entanto, se a cristalização desse material for executada emum modo semicontínuo ou contínuo, mesmo se a ausência de solventes, o pro-duto resultante irá consistir predominantemente em cristais da Forma 1.
Em uma modalidade deste aspecto da invenção, a mesotriona daForma 2 foi previamente isolada e foi ressuspensa em, por exemplo, água.
Em uma modalidade deste aspecto da invenção, a mesotrionada Forma 2 foi formada como o resultado do processo de fabricação, e nãofoi isolada, e está, por esse motivo já suspensa no líquido de base.
Como discutido anteriormente aqui, neste pedido de patente, ainvenção aparece a partir da constatação de que um processo de cristaliza-ção semicontínuo ou contínuo que contenha um a alta concentração de cris-tais que tenham as características morfológicas desejadas pode ser usadopara o controle da formação de um polimorfo específico sobre o outro oupara a conversão de um polimorfo para o outro.
• No processo de cristalização semicontínuo da presente inven-ção, o cristalizador é inicialmente carregado com uma pasta fluida aquosaque contém pelo menos 5% em peso, de mais preferência mais do que 7%em peso de cristais de mesotriona. Os cristais de mesotriona presentes napasta fluida são de modo predominante cristais da Forma 1, isto é, pelo me-nos 80%, de preferência pelo menos 90%, de mais preferência pelo menos95% em peso dos cristais de mesotriona na pasta fluida aquosa são da For-ma 1. Tipicamente, o cristalizador é carregado com a pasta fluida aquosa emuma quantidade de pelo menos 10% em volume da capacidade do cristali-zador até cerca de 50% em volume da capacidade do cristalizador. O pH dapasta fluida é entre 2,5 e 4,0, de preferência entre 2,5 e 3,5. A solução demesotriona que tem um pH maior do que 7 de preferência entre 9 e 13, ébombeada para o cristalizador em uma velocidade controlada. O pH no cris-talizador é de preferência mantido entre 2,5 e 4,0, de preferência entre 2,5 e3,5, através da adição de um ácido, tal como HCI a 10%. Quando o nível nocristalizador atinge um limite superior, por exemplo, de 80% da capacidadedo cristalizador, a alimentação da mesotriona é parada. A pasta fluida demesotriona é removida a partir do cristalizador até que o volume alcance olimite mais baixo, tipicamente de 10 a 20% da capacidade do cristalizados.Em seguida a alimentação da mesotriona é reiniciada. Nesse modo de ope-ração, os cristais de mesotriona são da morfologia desejada de cristais daForma 1, mesmo quando a mesotriona redissolvida é cristalizada.
Em uma modalidade, a presente invenção está direcionada a umprocesso de cristalização semicontínuo para a preparação do polimorfo daForma 1 da mesotriona, o referido processo compreendendo:
(a) inicialmente carregando um cristalizador com uma pasta flui-da aquosa que contenha pelo menos 5% e, peso de cristais de mesotriona,em que pelo menos 80% em peso dos cristais de mesotriona presentes napasta fluida são da Forma 1;
(b) alimentando a solução de mesotriona em um pH maior doque 7 para o cristalizador em uma velocidade controlada enquanto o pH nocristalizador é mantido entre 2,5 e 4,0 através da adição de um ácido;
(c) parando a alimentação da solução de mesotriona quando onível do cristalizador alcança um limite superior;
(d) removendo a pasta fluida de mesotriona a partir do cristaliza-dor até que o volume chegue a um limite mais baixo da capacidade do cris-talizador; e opcionalmente,
(e) reiniciando a alimentação da solução de mesotriona de (b).
No processo contínuo de cristalização da presente invenção ocristalizador é inicialmente carregado com uma pasta fluida aquosa que con-tém pelo menos 5% em peso, de mais preferência mais do que 7% em pesode cristais de mesotriona. Os cristais de mesotriona presentes na pasta flui-da são predominantemente cristais de mesotriona da Forma 1, isto é, pelomenos 80%, de preferência pelo menos 90%, de mais preferência pelo me-nos 95% em peso dos cristais de mesotriona na pasta fluida aquosa são daForma 1. Tipicamente, o cristalizador é carregado com a pasta fluida aquosaem uma quantidade de pelo menos 10% em volume da capacidade do cris-talizador até cerca de 50% em volume da capacidade do cristalizador. O pHda pasta fluida é entre 2,5 e 4,0, de preferência entre 2,5 e 3,5. A solução demesotriona que tem um pH maior do que 7 de preferência entre 9 e 13, ébombeada para o cristalizador em uma velocidade controlada. O pH no cris-talizador é de preferência mantido entre 2,5 e 4,0, de preferência entre 2,5 e3,5, através da adição de um ácido, tal como HCI a 10%. Quando o nível dolíquido no cristalizador atinge o nível de operação desejado, o volume docristalizador é mantido naquele nível (uma constante) através da remoçãocontinuada de uma quantidade apropriada de pasta fluida. Nesse modo deoperação, os cristais de mesotriona são da morfologia desejada de cristaisda Forma 1, mesmo quando a mesotriona redissolvida é cristalizada.
Em uma modalidade, a presente invenção está direcionada a umprocesso contínuo de cristalização para a preparação do polimorfo da Forma1 da mesotriona, o referido processo compreendendo:
(a) inicialmente carregando um cristalizador com uma pasta flui-da aquosa que contenha pelo menos 5% em peso de cristais de mesotriona,em que pelo menos 80% em peso dos cristais de mesotriona presentes napasta fluida são da Forma 1;
(b) alimentando a solução de mesotriona em um pH maior doque 7 para o cristalizador em uma velocidade controlada enquanto o pH nocristalizador é mantido entre 2,5 e 4,0 através da adição de um ácido; e
(c) mantendo o volume do cristalizador em um nível constante a -través da remoção continuada de uma quantidade apropriada de pasta fluida.
A figura 1 é uma configuração PXRD da mesotriona da Forma 1.Os dados da PXRD para a mesotriona da Forma 1 estão mostrados na Tabela 1.Tabela 1: Dados de PXRD para a mesotriona da Forma 1.
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A figura 2 é uma configuração PXRD da mesotriona da Forma 2.
Os dados da PXRD para a mesotriona da Forma 2 estão mostrados na Ta-bela 2.
Tabela 2: Dados de PXRD para a mesotriona da Forma 2.
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Os exemplos que se seguem ilustram adicionalmente alguns dosaspectos da invenção, porém não estão destinados a limitar o âmbito damesma. Quando não especificadas de outra forma através de todo este rela-tório descritivo e reivindicações, as percentagens são em peso.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1: Cristalização em batelada sem solvente.
Este exemplo comparativo fora do âmbito da presente invençãodemonstra que a cristalização em batelada de uma solução de cristais deMesotriona redissolvida resulta na formação de cristais da Forma 2.
17g de cristais de Mesotriona foram adicionados a um reator decristalização que continha 200g de água. A seguir, 9,9g de uma solução a25% de NaOH foram adicionados para a elevação do pH para 12,9 e paradissolver os cristais de Mesotriona. A temperatura foi controlada a 25°C pelobombeamento de água a partir de um banho de água circulante para a cami-sa do reator. O pH foi em seguida abaixada lentamente pelo bombeamentode HCI a 10% em uma velocidade controlada para o cristalizador. Quando opH alcançou aproximadamente 9,5, a temperatura foi elevada para 40°C. Aadição do ácido foi em seguida foi em seguida reassumida em uma veloci-dade lenta controlada até que o pH chegasse a 2,5. A analise dos cristaisindicou que eles eram cristais da Forma 2.
EXEMPLO 2: Cristalização em batelada com solvente.
Este exemplo comparativo fora do âmbito da presente invençãodemonstra que a adição de 5% de acetonitrila para a mesotriona redissolvidairá formar cristais da Forma 1 no processo de cristalização por batelada.
17g de Cristais de Mesotriona (0,05 mol) foram adicionados aoreator de cristalização que continha 200g de água. A seguir, 21 ml de TEA(0,15 mol) e 11 ml de acetonitrila foram adicionados. O TEA foi adicionadopara a simulação mais próxima dos componentes principais da solução realdo processo. Em testes anteriores foi estabelecido que a adição de TEA deforma isolada sem a acetonitrila resultou em Cristais da Forma 2. O pH foiabaixado com HCI para cerca de 4,5, e elevado de novo com uma soluçãode NaOH a 25% para 12. A finalidade dessa etapa foi de refletir de formamais aproximada as condições que ocorrem no processo de fabricação. Atemperatura foi controlada a 25°C. O pH foi em seguida abaixado lentamentepelo bombeamento de HCI a 10% em uma velocidade controlada para o cris-talizador. Quando o pH alcançou aproximadamente 9,5, a temperatura foielevada para 40°C. A adição do ácido foi em seguida reassumida em umavelocidade controlada até que o pH alcançou 2,8. A análise dos cristais indi-cou que eles eram Cristais da Forma 1.
EXEMPLO 3: Cristalização semicontínua sem solvente; a Mesotriona é dis-solvida com NaOH
Este exemplo demonstra que a Mesotriona redissolvida pode sercristalizada em um modo semicontínuo para fazer os cristais da Forma 1 sem autilização de solventes. NaOH foi usado para dissolver os Cristais de Mesotrio-na que foram usados como a solução de alimentação para o cristalizador.
Uma pasta fluida de 8% de Mesotriona foi preparada através daadição de 32 g de Mesotriona a 400 g de água. O pH da pasta fluida foi ele-vado lentamente para 9 com NaOH a 20% para dissolver os Cristais de Me-sotriona. A solução resultante foi usada como a alimentação para a alimen-tação da cristalização semicontínua. Separadamente foi preparada uma so-lução de semente de Mesotriona através da adição de 8g de cristais molha-dos, predominantemente da Forma 1 para o reator de cristalização junto com80 g de água. A temperatura do cristalizador foi controlada a 40°C. O pH nocristalizador foi controlado de forma automática em um ponto ajustado de 2,9através da adição de HCI a 10%. A solução de alimentação que continha aMesotriona dissolvida foi bombeada para o reator em uma velocidade deaproximadamente I ml/ min. Quando o volume de líquido no reator chegou aum nível de aproximadamente 250 ml, entre 50 e 150 ml da pasta fluida fo-ram removidos. Esta operação foi repetida até que um volume total de 1500ml da solução de alimentação tinham se cristalizado. As amostras sólidasdas diversas amostras da pasta fluida que tinham sido recolhidas a partir docristalizador foram analisadas com relação a morfologia dos cristais. A análi-se dos sólidos indicou que eles eram Cristais da Forma 1.
EXEMPLO 4: Cristalização semicontínua sem solvente; a Mesotriona foi dis-solvida com TEA.
Este exemplo demonstra que a Mesotriona redissolvida pode sercristalizada em um modo semicontínuo para fazer os cristais da Forma 1 sem autilização de solventes. A TEA foi usado para dissolver os cristais de Mesotrio-na que foram usados como a solução de alimentação para o cristalizador.
Uma pasta fluida de 8% de Mesotriona foi preparada através daadição de 24 g de Mesotriona a 300 g de água. O pH da pasta fluida foi ele-vado lentamente com TEA até que todos os cristais estivessem dissolvidos.A solução resultante foi usada como a alimentação para a cristalização se-micontínua. Separadamente foi preparada uma solução de semente de Me-sotriona através da adição de 10 g de cristais molhados de mesotriona parao reator de cristalização junto com 100 g de água. A temperatura do reatorde cristalização foi controlada a 40°C. O pH no cristalizador foi controlado deforma automática em um ponto ajustado de 2,9 através da adição de HCI a10%. A solução de alimentação que continha a Mesotriona dissolvida foibombeada para o reator em uma velocidade de aproximadamente 1 ml/ min.Quando o volume de líquido no reator chegou a um nível de aproximada-mente entre 250 e 400 ml, uma quantidade apropriada da pasta fluida foiremovida para trazer o nível de líquido no cristalizador para baixo em 100 ml.Esta operação foi repetida até que um volume total de 1400 ml da soluçãode alimentação tinham se cristalizado. As amostras sólidas das diversasamostras da pasta fluida que tinham sido recolhidas a partir do cristalizadorforam analisadas com relação a morfologia dos cristais. A análise dos sóli-dos indicou que eles eram Cristais da Forma 1.
EXEMPLO 5: Cristalização semicontínua sem solvente; a solução de Meso-triona a partir da planta de fabricação.
Neste exemplo o processo de cristalização semicontínuo foi apli-cado a uma solução de Mesotriona obtida a partir da planta de fabricação. Oproduto cristalizado consistiu em cristais da Forma 1.
Foi obtida uma solução de Mesotriona a partir da planta de fabri-cação. A amostra foi recolhida a montante do cristalizador da fábrica. O pHda amostra foi ajustado para 9 através da adição de uma quantidade apro-priada de uma solução de NaOH a 25%. Esta solução foi a alimentação parao cristalizador semicontínuo. Separadamente foi preparada uma pasta fluidade semente de Mesotriona através da adição de 8 g de cristais molhados demesotriona para o reator de cristalização junto com 100 g de água. A tempe-ratura do reator de cristalização foi controlada a 40°C. O pH no cristalizadorfoi controlado de forma automática em um ponto ajustado de 2,9 através daadição de HCI a 10%. A solução de alimentação que continha a Mesotrionadissolvida foi bombeada para o reator em uma velocidade de aproximada-mente l,7 ml/ min. Quando o volume de líquido no reator chegou a um nívelde aproximadamente 325 ml, uma quantidade apropriada da pasta fluida foiremovida para trazer o nível de líquido no cristalizador para baixo em 100 ml.Esta operação foi repetida até que um volume total de 2400 ml da soluçãode alimentação tinham se cristalizado. As amostras sólidas das diversasamostras da pasta fluida que tinham sido recolhidas a partir do cristalizadorforam analisadas com relação a morfologia dos cristais. A análise dos sóli-dos indicou que eles eram Cristais da Forma 1.
Embora somente algumas modalidades a título de exemplo des-ta invenção tenham sido descritas em detalhe acima, aquelas pessoas ver-sadas na técnica irão observar com facilidade que muitas modificações sãopossíveis nas modalidades a título de exemplo, sem que se afastem materi-almente dos novos ensinamentos e vantagens desta invenção. Por conse-qüência, todas essas modificações são destinadas a serem incluídas dentrodo âmbito desta invenção como definida nas reivindicações que se seguem.
Claims (13)
1. Processo para controlar de forma seletiva a cristalização dopolimorfo da Forma 1 da mesotriona a partir de uma solução aquosa de me-sotriona, o referido processo compreendendo a utilização de um processo decristalização semicontínua ou contínua, no qual a solução de mesotriona éintroduzida para um cristalizador que contém cristais de semente predomi-nantemente da Forma 1 de uma maneira semicontínua ou contínua e noqual a mesotriona da Forma 1 é finalmente obtida.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o pH dasolução de mesotriona é aumentado para um pH de > 7 antes da adição pa-ra o cristalizador.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual a soluçãode mesotriona é adicionada ao cristalizador enquanto o pH no cristalizador émantido a 4,0 ou abaixo.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, no qual o pH nocristalizador é mantido através da adição de ácido à solução de mesotriona.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o referidoprocesso de cristalização é executado em uma temperatura de > 259C.
6. Processo para a conversão de mesotriona da Forma 2 para amesotriona da Forma 1, o referido processo compreendendo a introdução deuma solução contendo mesotriona da Forma 2 em um cristalizador que contémcristais de semente, predominantemente da Forma 1, de uma maneira semi-contínua ou contínua e no qual a mesotriona da Forma 1 é finalmente obtida.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, no qual a mesotri-ona da Forma 2 foi formada como o resultado de um processo de fabricaçãojá está em suspensão em um líquido de base do processo de fabricação.
8. Processo de acordo com a reivindicação 6, no qual o pH dasolução da mesotriona da Forma 2 é aumentado para um pH de > 7 antesda adição ao cristalizador.
9. Processo de acordo com a reivindicação 6, no qual o pH nocristalizador é mantido através da adição de ácido à solução de mesotriona.
10. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o pro-cesso é realizado em uma temperatura de > 259C.
11. Processo de cristalização semicontínuo para a preparação deum polimorfo da Forma 1 da mesotriona, o referido processo compreendendo:(a) inicialmente carregando um cristalizador com uma pasta flui-da aquosa que contenha pelo menos 5% e, peso de cristais de mesotriona,em que pelo menos 80% em peso dos cristais de mesotriona presentes napasta fluida são da Forma 1;(b) alimentando a solução de mesotriona em um pH maior doque 7 para o cristalizador em uma velocidade controlada enquanto o pH nocristalizador é mantido entre 2,5 e 4,0 através da adição de um ácido;(c) parando a alimentação da solução de mesotriona quando onível do cristalizador alcança um limite superior;(d) removendo a pasta fluida de mesotriona a partir do cristaliza-dor até que o volume chegue a um limite mais baixo da capacidade do cris-talizados; e opcionalmente,(e) reiniciando a alimentação da solução de mesotriona de (b).
12. Processo semicontínuo de acordo com a reivindicação 11,em que o cristalizador é carregado com uma pasta fluida aquosa em umaquantidade de pelo menos 10% em volume da capacidade do cristalizador.
13. Processo de cristalização contínuo para a preparação dopolimorfo da Forma 1 da mesotriona, o referido processo compreendendo:(a) inicialmente carregando um cristalizador com uma pasta flui-da aquosa que contenha pelo menos 5% em peso de cristais de mesotriona,em que pelo menos 80% em peso dos cristais de mesotriona presentes napasta fluida são da Forma 1;(b) alimentando a solução de mesotriona em um pH maior doque 7 para o cristalizador em uma velocidade controlada enquanto o pH nocristalizador é mantido entre 2,5 e 4,0 através da adição de um ácido; e(c) mantendo o volume do cristalizador em um nível constanteatravés da remoção continuada de uma quantidade apropriada de pasta fluida.
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