JP5149199B2

JP5149199B2 - メソトリオンの結晶化方法

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Publication number: JP5149199B2
Application number: JP2008550871A
Authority: JP
Inventors: ビンダー，アーサー
Original assignee: シンジェンタパーティシペーションズアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 2006-01-18
Filing date: 2007-01-15
Publication date: 2013-02-20
Anticipated expiration: 2027-01-15
Also published as: CN101384547B; US8063253B2; CA2636338A1; JP2009523780A; DK1979310T3; BRPI0706585A2; UA98758C2; RU2459804C2; EP1979310B1; EP1979310A1; AU2007206681B2; RU2008133475A; WO2007083242A1; ES2535433T3; CA2636338C; CN101384547A; US20100152492A1; PL1979310T3; AU2007206681A1

Description

本発明は、メソトリオンの多形形態の結晶化を選択的に制御するための方法に関する。さらに本発明は、多形形成を制御するための半連続的または連続的方法の使用に関する。さらに本発明は、ある１つの多形を他のものに変換するための方法に関する。

雑草及び作物成長を妨げる他の植物からの作物保護は、農業において絶えず繰り返されている問題である。この問題を解決するために合成化学分野の研究者達は、かかる所望されない成長の制御において有効な多種多様な化学物質および化学製剤を生産してきた。多種の化学的除草剤が文献に開示されており、また多くのものが商業的用途にある。商業的除草剤、及びなお開発段階にあるいくつかの除草剤は、2003年にBritish Crop Protection Councilによって発表されたThe Pesticide Manual、13編に発表されている。

また多くの除草剤は、作物植物を損傷する。したがって成長中の作物における雑草の制御は、雑草を選定して枯らすが、作物を損傷しないで残すような「選択性」除草剤と呼ばれるものの使用を要求する。実際には十分な選択性を有する除草剤はほとんどなく、全ての雑草を枯らし、且つ特定の適用比率で影響を受けていない作物を残す。大抵の選択性除草剤の使用は、実際には大部分の雑草を許容できる程度に制御するために十分な除草剤を適用することと、最小限の作物損傷を引き起こすこととの間の均衡である。一つの公知の選択性除草剤は、メソトリオン(2-(4-メチルスルホニル-2-ニトロベンゾイル)シクロヘキサン-1,3-ジオン)である。

特定の物質が多様な結晶構造、または多形体を形成することができることは周知である。多くの場合において、多形体の一つのみが熱力学的に安定である。広葉用除草剤であるメソトリオンは、多形体結晶を形成することができる物質の一例である。メソトリオンの結晶化は主に水性溶液中でのpH変化によって行われるので、可溶性塩は高収率をもたらす不溶性の遊離酸に変換される。メソトリオンは２種の多形形態（本明細書においてフォーム１と呼ばれる熱力学的に安定な形態、及び本明細書においてフォーム２と呼ばれる準安定性形態）で存在することが近年発見された。

水性結晶化の際、フォーム１とフォーム２のメソトリオンの間に大きさにおいて大きな差異が見られ、またこれはフォーム２の存在を評価するために非常に有用な技術である。また粉体Ｘ解回折(PXRD)パターン及び当該２種の多形形態のデータは、明確に異なる。

メソトリオンの商業的な製造では、フォーム１と呼ばれる熱力学的に安定な多形体を生産することが重要である。しかしながら結晶の大きさのために、農業的に許容され得る組成物への製剤化の際には、結晶の大きさを減じるための粉砕が要求される。フォーム２は、既に農業的に許容され得る組成物への製剤化に適切であろう大きさにあるが、フォーム２は熱力学的に不安定であり、且つ徐々にフォーム１に変換されていき、その結果としてそれらのものから調製された任意の製剤は、貯蔵の際に不安定性の問題を導き、または田畑に製品を適用する際に困難性をもたらし得る。

農業的に許容され得る製剤の調製において現在使用されている形態であるフォーム１では、製造工程の間を除き、メソトリオンが水性溶液中で再結晶される際に、フォーム２が容易に作られるというさらなる問題点が存在する。非常に細かいフォーム２のせいで、固体を採取することは困難であり、また生産時間は系からフォーム２を除去しようとする間にロスしてしまう。再結晶の間に得られたフォーム２材料がフォーム１に変換され得なければ、後にそれを捨てなければならず、収益の損失及び非効率な生産工程をもたらす。

除草剤の商業的な製造は、しばしばバッチ反応器中で成される。その結果として典型的に製造工程の最終段階である結晶化工程は、しばしばバッチ様式においても行われる。この操作様式においては、少数のバッチが所望されないフォーム２の結晶を含む製品を産する。フォーム２の結晶の形成は、結晶化の際に溶媒を用いることによって回避することができる。しかしながら溶媒の使用は、これらの溶媒の回収または処理により製造コストを著しく増加させるだろう。

WO 03/099409は、多形を制御するための溶媒の使用を教示する。溶媒の使用は、多量の溶媒添加のために処理が困難であり得る廃棄物の流れを生み出し、或いは溶媒の使用は、廃棄物の流れから溶媒を回収するために追加の工程ステップ及び装置を要求する。

発明の概要
本発明の目的は、メソトリオンのフォーム１の多形体を選択的に生産するための方法を提供することである。

本発明の第２の目的は、フォーム２の多形体をフォーム１の多形体に容易に変換するための方法を提供することである。

したがって本発明は、水性メソトリオン溶液からメソトリオンのフォーム１の多形体の結晶化を選択的に制御するための方法を提供し、当該方法は半連続的または連続的結晶化方法を用いることを含んで成り、当該結晶化方法は半連続的または連続的様式にて晶折装置中で行われて、最終的に前記フォーム１のメソトリオンが得られる。

本発明は、結晶化工程における大量のフォーム１の種晶の使用が、所望されるフォーム１結晶から成るメソトリオン製品の信頼性のある製造を導くだろうという発見に基づく。本明細書において使用される用語"大量(large)"とは、使用される種晶の量が、晶折装置(本明細書において結晶化反応器としても言及される)中に存在する溶液中のメソトリオンの50重量％超、好適には少なくとも70重量％であることを意味する。半連続的または連続的様式において結晶化工程を行うことは、メソトリオン結晶化をバッチ様式で行う場合と比較して、改良された制御及び処理を提供する。半連続的及び連続的結晶化様式における結晶化母液は常に高濃度のフォーム１の結晶を含むが、これはバッチ結晶化工程におけるケースではない。本発明の方法によれば、所望される結晶形態を有するメソトリオン製品は、溶媒を必要とせずに、半連続的または連続的様式において結晶化を導くことによって容易に生産され得る。

発明の詳細な説明
メソトリオンの結晶化は、溶解した形態でメソトリオンを含むアルカリ性溶液のpHを酸性条件へと変化させることによって達成される。メソトリオンは、アルカリ性pHで高溶解性である。pHが低ければメソトリオンの溶解性は減少し、且つ結晶が形成される。

適切にはアルカリ性結晶化母液を形成するために、メソトリオン組成物のpHは、最初にpH＞7まで、適切には≧9まで、及び好適には9〜13の範囲まで増加される。pHは適切な塩基、例えばKOH、NaOH、ピリジン、トリエチルアミン(TEA)、Mg(OH)₂、NH₄OH等を付加することによって増加され得る。塩基の付加は、高い溶解性を有するように形成されているメソトリオンの塩をもたらし、メソトリオンが十分に可溶化され、且つ溶液外でメソトリオンが残存しないことを保証する。一つの態様では、塩基はKOHを含む。他の態様では、塩基はKOHを含み且つ溶媒を必要としないので、好適には使用されない。

晶折装置は、最初に少なくとも5重量％、より好適には7重量％超のメソトリオン結晶を含む水性スラリーで満たされる。スラリー中に存在するメソトリオン結晶は、大部分がフォーム１のメソトリオン結晶であり、水性スラリー中のメソトリオン結晶の少なくとも80重量％、好適には少なくとも90重量％、より好適には少なくとも95重量％がフォーム１である。その後にアルカリ性結晶化母液は晶折装置中で測定され、pHは≦4.0で維持される。適切にはpHは≦3.5、及び好適にはpHは3±0.5に調節される。

pHの調節は、適切にはメソトリオン溶液に酸を付加することによって行われる。適切には酸は、HCl、H₂SO₄、HNO₃等から成る群から選定される少なくとも１種を含み；好適にはHClである。

例えば特定のケースでは、4.0または4.0を若干下回るpHでの温度上昇は、フォーム１の結晶化を助長する。

適切には当該工程は、≧25℃、好適には≧40℃の温度で実施される。

本発明の第二の観点は、フォーム２のメソトリオンをフォーム１のメソトリオンに変換するための方法を提供する。たまにフォーム２のメソトリオンが許容できないレベルで含まれるために、メソトリオン製品を再結晶化することが所望または必要とされる場合がある。これらの状態におけるメソトリオンは水と混合されて、スラリーを形成する。許容できないレベルのフォーム２のメソトリオンを含むスラリーのpHは、最初に＞7、適切には≧9、及び好適には9〜13の範囲内のpHに上昇される。pHは適切な塩基、例えばKOH、NaOH、ピリジン、トリエチルアミン(TEA)、Mg(OH)₂、NH₄OH等を付加することよって上昇させることができる。塩基の付加は、高い溶解性を有する形成されたメソトリオンの塩をもたらし、溶液中に進むフォーム２のメソトリオンをもたらす。その後に溶液は、晶折装置中でpHを4.0未満に維持しながら、少なくとも５重量％、好適には７重量％超の主にフォーム１のメソトリオン結晶を含む晶折装置に充填される。

この溶液がバッチ様式で結晶化されるならば、アセトニトリルまたは他の溶媒が付加されない限り所望されないフォーム２の結晶が生成する。しかしながらこの材料の結晶化が半連続的または連続的様式において行われるならば、溶媒が存在しなくても得られた製品は、主にフォーム１の結晶から成るだろう。

本発明の本観点の一つの態様では、フォーム２のメソトリオンは予め単離され、且つ例えば水の中で再懸濁される。

本発明の本観点の一つの態様では、フォーム２のメソトリオンは、当該製造工程の結果として形成され、且つ単離されていないので、母液中で既に懸濁されている。

上記で検討したように本発明は、所望される形態学的特徴を有する高濃度の結晶を含む、半連続的または連続的結晶化工程が、他方の多形体をしのいで一方の特定の多形体の形成を制御するため、または一方の多形体を他方の多形体に変換するために使用され得ることの認識から生じる。

本発明の半連続的結晶化工程における晶折装置は、最初に少なくとも5重量％、より好適には7重量％超のメソトリオン結晶を含む水性スラリーを充填される。当該スラリー中に存在するメソトリオン結晶は、主にフォーム１のメソトリオン結晶であり、すなわち水性スラリー中で少なくとも80重量％、好適には少なくとも90重量％、より好適には少なくとも95重量％のメソトリオン結晶がフォーム１である。典型的に晶折装置は、晶折装置の最大容量の少なくとも10容量％の量、晶折装置の最大容量の約50容量％の量までの水性スラリーを充填される。スラリーのpHは、2.5〜4.0の間、好適には2.5〜3.5の間である。7超、好適には9〜13の間のpHでのメソトリオン溶液は、制御された速度で晶折装置に送り込まれる。晶折装置中のpHは、10％HCl等の酸を付加することにより、好適には2.5〜4.0の間、好適には2.5〜3.5の間に維持される。晶折装置中のレベルが上限、例えば晶折装置の最大容量の80％に達した時、メソトリオン供給を止める。メソトリオンスラリーは、容量が下限、典型的に晶折装置の最大容量の10〜20％に達するまで晶折装置から除去される。その後にメソトリオン供給は再開される。この操作様式におけるメソトリオン結晶は、再度溶解したメソトリオンが結晶化した場合でさえ所望されるフォーム１の結晶形態のものである。

一つの態様では本発明は、メソトリオンのフォーム１多形体を調製するための半連続的結晶化方法に関し、前記方法は、
a) 最初に少なくとも5重量％のメソトリオン結晶を含む水性スラリーを晶折装置に充填し、ここでは当該スラリー中に存在するメソトリオン結晶の少なくとも80重量％がフォーム１であり；
b) 酸を付加することによって当該晶折装置中のpHを2.5〜4.0の間に維持しながら、メソトリオン溶液を7超のpHで制御された速度で当該晶折装置に供給し；
c) 当該晶折装置中のレベルが上限に達した時にメソトリオン溶液の供給を止め；
d) 容量が当該晶折装置の最大容量の下限に達するまで当該晶折装置からメソトリオンスラリーを除去し；そして任意に
e) b)のメソトリオン溶液供給を再開すること、を含んで成る。

本発明の連続結晶化方法における晶折装置は、最初に少なくとも5重量％、より好適には7重量％超のメソトリオン結晶を含む水性スラリーを充填される。スラリー中に存在するメソトリオン結晶は、主にフォーム１のメソトリオンであり、すなわち水性スラリー中の少なくとも80重量％、好適には少なくとも90重量％、より好適には少なくとも95重量％のメソトリオン結晶がフォーム１である。典型的に晶折装置は、最初に晶折装置の最大容量の少なくとも10容量％の量、晶折装置の最大容量の約50容量％までの量の水性スラリーを充填される。スラリーのpHは、好適には2.5〜4.0の間、好適には2.5〜3.5の間である。7超、好適には9〜13の間のpHでのメソトリオン溶液は、制御された速度で晶折装置に送り込まれる。晶折装置のpHは、10％HCl等の酸を付加することにより、2.5〜4.0の間、好適には2.5〜3.5の間に維持される。晶折装置中の液体レベルが所望される操作レベルに達した時に晶折装置の容量は、適切な量のスラリーを継続的に除去することによって（不変）レベルで維持される。この操作様式におけるメソトリオン結晶は、再度溶解したメソトリオンが結晶化した場合でさえ所望されるフォーム１の結晶形態のものである。

一つの態様では本発明は、メソトリオンのフォーム１多形体を調製するための継続的な結晶化方法に関し、前記方法は、
a) 最初に少なくとも5重量％のメソトリオン結晶を含む水性スラリーを晶折装置に充填し、ここでは当該スラリー中に存在するメソトリオン結晶の少なくとも80重量％がフォーム１であり；
b) 酸を付加することによって当該晶折装置中のpHを2.5〜4.0の間に維持しながら、メソトリオン溶液を7超のpHで制御された速度で当該晶折装置に供給し；そして
c) 適切な量のスラリーを継続的に除去することによって、不変レベルで当該晶折装置の容量を維持すること、を含んで成る。

図１は、フォーム１のメソトリオンのPXRDパターンである。フォーム１のメソトリオンのPXRDデータは、表１に発表する。

図２は、フォーム２のメソトリオンのPXRDパターンである。フォーム２のメソトリオンのPXRDデータは、表２に発表する。

以下の実施例は、本発明のさらなるいくつかの観点を説明するが、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。本明細書及び特許請求の範囲を通して、特に断りのない限り、パーセンテージは重量によるものである。

溶媒なしでのバッチ結晶化
本発明の範囲外である本比較例は、再度溶解したメソトリオン結晶のバッチ結晶化がフォーム２結晶の形成をもたらすことを実証する。

17 gのメソトリオン結晶を20O gの水を含む結晶化反応器に付加した。次に9.9 gの25％NaOH溶液をpHが12.9に上昇するまで付加し、そしてメソトリオン結晶を溶解させた。循環水槽から反応器のジャケットに水を汲み上げることによって、温度を25℃に制御した。その後に制御された速度で10％HClを晶折装置に汲み上げることによって、pHをゆっくり下げた。pHがおよそ9.5に達した時に、温度を4O℃まで上昇させた。その後にpHが2.5に達するまでゆっくり制御された速度で酸付加を再開した。結晶の分析では、それらがフォーム２の結晶であったことを示した。

溶媒によるバッチ結晶化
本発明の範囲外である本比較例は、再度溶解したメソトリオンへの5％のアセトニトリルの付加が、バッチ結晶化工程においてフォーム１の結晶を作ることを実証する。

17 gのメソトリオン結晶(0.05 モル)を20O gの水を含む結晶化反応器に付加した。次に21 mlのTEA(0.15 モル)及び11 ml のアセトニトリルを付加した。TEAを付加して、真の工程溶液の主成分をよりしっかりとシミュレートした。以前の試験では、アセトニトリルなしでのTEA単独の付加がフォーム２の結晶をもたらすことが確立されている。pHをHClにより約4.5に下げ、そして25％NaOH溶液により再び上昇させた。本ステップの目的は、よりしっかり製造工程中で起こる条件を反映させることであった。温度は25℃に制御した。その後にpHを、制御された速度で晶折装置に10％HClを汲み上げることによってゆっくり下げた。pHがおよそ9.5に達した時に、温度を4O℃まで上昇させた。その後にpHが2.5に達するまで制御された速度で酸付加を再開した。結晶の分析では、それらがフォーム１の結晶であったことを示した。

溶媒なしでの半連続的結晶化；NaOHにより溶解したメソトリオン
本実施例は、溶媒を使用することなく再度溶解したメソトリオンが半連続的様式において結晶化し、フォーム１の結晶を作ることができることを実証する。NaOHは、晶折装置への仕込み溶液として使用されるメソトリオン結晶を溶かすために使用した。

8％のメソトリオンのスラリーを、32 gのメソトリオンを40O gの水に付加することによって調製した。スラリーのpHを、20％のNaOHでゆっくり上昇させて、メソトリオン結晶を溶解させた。得られた溶液は、半継続的結晶化のための仕込みとして使用した。それとは別にメソトリオン種スラリーを、主にフォーム１の8 gの湿式結晶を80 gの水と一緒に結晶化反応器に付加することによって調製した。晶折装置の温度を40℃に制御した。晶折装置中のpHは、10％HClを付加することによって2.9の設定点で自動的に制御した。溶解したメソトリオンを含む仕込み溶液を、およそl ml/分の速度で反応器に汲み上げた。反応器中の液体容量がおよそ250 mlのレベルに達した時に、50〜150 mlのスラリーを除去した。この操作は、総容量が1500 mlの仕込み溶液が結晶化するまで繰り返した。晶折装置から収集した多様なスラリーサンプルの固体サンプルについて結晶形態を分析した。固体の分析は、それらがフォーム１の結晶であることを示した。

溶媒なしでの半継続的結晶化；TEAにより溶解したメソトリオン
本実施例は、溶媒を使用することなく再度溶解したメソトリオンが、半連続的様式において結晶化してフォーム１の結晶を作ることができることを実証する。TEAは、晶折装置への仕込み溶液として使用されるメソトリオン結晶を溶かすために使用した。

8％のメソトリオンのスラリーを、24 gのメソトリオンを30O gの水に付加することによって調製した。スラリーのpHは、全てのメソトリオン結晶が溶解するまで、TEAによりゆっくり上昇させた。得られた溶液は、半継続的結晶化のための仕込みとして使用した。それとは別にメソトリオン種スラリーを、10 gの湿式メソトリオン結晶をlOO gの水と一緒に結晶化反応器に付加することによって調製した。晶折装置の温度を40℃に制御した。晶折装置中のpHは、10％HClを付加することによって2.9の設定点で自動的に制御した。溶解したメソトリオンを含む仕込み溶液を、およそl ml/分の速度で反応器に汲み上げた。反応器中の液体容量が250 ml〜400 mlのレベルに達した時に、適量のスラリーを除去して、晶折装置中の液体レベルを100 mlまで下降するようにした。この操作は、総容量が1400 mlの仕込み溶液が結晶化するまで繰り返した。晶折装置から収集した多様なスラリーサンプルの固体サンプルについて結晶形態を分析した。固体の分析は、それらがフォーム１の結晶であることを示した。

溶媒なしでの半継続的結晶化；製造プラントからのメソトリオン溶液
本実施例における半継続的結晶化方法は、製造プラントから得られたメソトリオン溶液に適用された。結晶化製品は、フォーム１結晶から成る。

メソトリオン溶液は製造プラントから得た。サンプルはプラント晶折装置の上流から収集した。サンプルのpHは、25％NaOH溶液を適量付加することによって9に調整した。この溶液を半連続的晶折装置に供給した。それとは別にメソトリオン種スラリーを、8 gのメソトリオン結晶をlOO gの水と一緒に結晶化反応器に付加することによって調製した。晶折装置の温度を40℃に制御した。晶折装置中のpHは、10％HClを付加することによって2.9の設定点で自動的に制御した。溶解したメソトリオンを含む仕込み溶液を、およそl.7 ml/分の速度で反応器に汲み上げた。反応器中の液体容量が325 mlのレベルに達した時に、適量のスラリーを除去して、晶折装置中の液体レベルを100 mlまで下降するようにした。この操作は、総容量が2400 mlの仕込み溶液が結晶化するまで繰り返した。晶折装置から収集した多様なスラリーサンプルの固体サンプルについて結晶形態を分析した。固体の分析は、それらがフォーム１の結晶であることを示した。

数例に限り本発明の態様を上記に詳細に発表したが、当業者は本発明の新規の教示及び利点から実質的に逸脱せずに実施例の態様の中で、多くの改変が可能であることを容易に理解するだろう。したがって全てのかかる改変が特許請求の範囲に従い定義されるように本発明の範囲内に含まれていることが意図される。

フォーム１のメソトリオンの粉体Ｘ線回折(PXRD)パターンである。フォーム２のメソトリオンの粉体Ｘ線回折(PXRD)パターンである。

Claims

pH＞7である水性メソトリオン溶液から、粉末X線回折（PXRD）パターンにおいて、8.52、17.08、17.43、18.74、19.04、19.31、19.52、21.15、25.73、及び28.66に回折角2-シータの特徴的ピークを有する、メソトリオンのフォーム１多形体の結晶化を選択的に制御するための方法であって、半連続的または連続的結晶化方法を用いること含んで成り、該水性メソトリオン溶液を半連続的または連続的様式にて、水性スラリー中のメソトリオン結晶の少なくとも80重量％がフォーム１である種晶を含む晶折装置に導入し、前記晶折装置中のpHを≦4.0に維持し、該フォーム１のメソトリオンを最終的に得る方法。
水性スラリー中のメソトリオン結晶の少なくとも95重量％がフォーム１である、請求項１に記載の方法。
前記晶折装置中のpHが、メソトリオン溶液に酸を添加することによって維持される、請求項１に記載の方法。
前記結晶化方法が、≧25℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
前記方法が半連続的結晶化方法であって、
a) 最初に少なくとも5重量％のメソトリオン結晶を含む水性スラリーを晶折装置に充填し、ここで該スラリー中に存在するメソトリオン結晶の少なくとも80重量％がフォーム１であり；
b) 酸を添加することによって該晶折装置中のpHを2.5〜4.0の間に維持しながら、メソトリオン溶液を、7超のpHで、制御された速度で該晶折装置に供給し；
c) 該晶折装置中のレベルが上限に達した時にメソトリオン溶液の供給を停止し；
d) 容量が該晶折装置の最大容量の下限に達するまで該晶折装置からメソトリオンスラリーを除去し；そして任意に
e) b)のメソトリオン溶液の供給を再開すること、を含んで成る、請求項１に記載の方法。
前記晶折装置が、該晶折装置の最大容量の少なくとも10容量％の量で水性スラリーを充填される、請求項５に記載の半連続的方法。
前記方法が連続的結晶化方法であって、
a) 最初に少なくとも5重量％のメソトリオン結晶を含む水性スラリーを晶折装置に充填し、ここでの該スラリー中に存在するメソトリオン結晶の少なくとも80重量％がフォーム１であり；
b) 酸を添加することによって該晶折装置中のpHを2.5〜4.0の間に維持しながら、メソトリオン溶液を、7超のpHで、制御された速度で該晶折装置に供給し；そして
c) 適切な量のスラリーを連続的に除去することによって不変レベルで該晶折装置の容量を維持すること、を含んで成る、請求項１に記載の方法。