JPH09502169A - 熱力学的に安定な結晶形の４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの安息香酸塩及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 半水和物としての４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ安息香酸塩の熱力学的に最も安定な結晶形は、調節量の水を含む有機溶媒から結晶化することにより得られる。

Description

【発明の詳細な説明】 熱力学的に安定な結晶形の４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメ クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの安息香酸塩及びその製造法発明の背景 ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチン（avermectin）Ｂ １ａ／Ｂ１ｂの安息香酸塩は公知であり、且つ欧州特許出願公開第0465121-A1号 明細書（特開昭53-6294）に記載のように安定な塩であることが知られている。 従前知られた塩酸塩よりも安定性が増したために、この重要な農業用殺虫剤の貯 蔵寿命が著しく伸びた。発明の要旨 本発明は、公知の農業用殺虫剤である、４″−デオキシ−４″−エピ−メチル アミノアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ安息香酸塩の４種の結晶形のうちで、最も 安定な形態及びその製造法に関する。 確認された４種の結晶形は、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ形と称され、その中の３種（Ｂ 、Ｃ及びＤ）は水和物である。熱力学的に最も安定な結晶形は半水和物Ｂである 。最も安定な結晶形を見い出し、該結晶形製品の製造法を案出したこと は、貯蔵中に別の結晶形に転換されない結晶均質性を有する原材料を提供すると いう点で極めて重要である。 Ｂ型結晶形の新規な製造法は、調節量の水を含む有機溶媒から該化合物を結晶 化させることを含む。発明の詳細な説明 本発明の新規化合物は、実質的に純粋な形態の半水和物である、結晶性４″− デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの安息香酸 塩である。 該化合物は、以下の構造式： 〔式中、Ｒは−ＣＨ₃（Ｂ１ａ）又は−Ｈ（Ｂ１ｂ）であり、結晶形Ｂ、タイプ Ｂ又は類似の名称で呼ぶ〕を有する。 開放カップ中、窒素流下に20℃／分の昇温速度で測定された示差走査熱量（Ｄ ＳＣ）曲線は、74℃のピーク温度を有する比較的広幅の脱水吸熱及び56ジュール ／gmの熱を伴い、補外により150℃とされる開始温度と155℃のピーク温度を有す る主要な融解/分解吸熱を特徴としている。Ｂ型のＸ線粉末回折パターンは、18. 13、9.08、8.68、5.03、4.61、4.53、3.97及び3.82Åのｄ−間隔を特徴としてい る。水溶度はｐＨ依存性である。ｐＨ５の酢酸塩緩衝液中では、0.32mg/mlの溶 解度を有する。 本発明の新規方法は、水性有機溶媒から任意のエネルギー状態の化合物を再結 晶することを含む。 該新規な方法に有用な水性有機溶媒は、２〜４ｗ／ｗ％の水を含むアセトニト リル、0.5〜0.8ｗ／ｗ％の水を含むメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）又は 0.1〜0.3ｗ／ｗ％の水を含むイソプロパノール（ＩＰＡ）であるのが好ましい。 結晶形Ａ、Ｃ又はＤの化合物を約50〜60℃の有機溶媒に溶解し、必要量の水で 処理し、タイプＢの結晶を接種し、約15〜30℃に冷却し、該温度で約２〜４時間 熟成させ、さらに約１〜２時間かけて約５℃に冷却する。 結晶性物質を濾過して回収し、真空下に乾燥する。 本明細書に記載の安息香酸塩及びその遊離塩基の有用性及び使用法は当業者に は周知であり、EP0465121号明細書のような科学及び特許文献に十分に記載され ている。 本発明化合物は、ヒト及び動物の健康並びに農業用に、駆虫性の外部寄生虫撲 滅剤、殺虫剤及び殺ダニ剤として優れた寄生虫撲滅活性を有している。農業用殺 虫剤としては、該化合物は、Tribolium属、Tenebrio属のような貯蔵穀物の害虫 及びクモダニ（Tetranychus属）、アブラムシ（Acyrthiosiphon属）のような農 植物の害虫、イナゴ及び植物組織に生息する未成熟段階の昆虫に対する抗虫害活 性を有している。該化合物は、土壌線虫及び農業において重要なMeloidogyne属 のような植物寄生虫を防除するための殺線虫薬として有用である。該化合物は、 南部アワヨトウ（southern army worm）及びマダラテントウ虫（Mexican bean b eetle）の幼虫のような他の植物害虫に対しても活性である。 該化合物は、生育中又は貯蔵中の穀物をそのような農業害虫から保護するべく 、噴霧、散布、エマルジョンなどの公知技術を用いて適用される。生育中の穀物 を処理する場 合には、該化合物を１ヘクタール当たり約５〜50gmの割合で投与する。貯蔵穀物 を保護する場合には、通常、該化合物を0.1〜10ppm含む溶液を噴霧により投与す る。 実施例 タイプＢ製品の調製 材料 量 3.59Kg 94.2重量％ タイプＡ材料（ＭＴＢＥ 2.33Kg 95.7重量％ から結晶化して得た） 5.92Kg（アッセイでは5.61kg） アセトニトリル（ＨＰＬＣ グレード） 40l（ＫＦ＝0.2mg/ml） 脱イオン水 570ml 50l容量の４首丸底フラスコに、機械撹拌機、Ｎ₂入口、熱電対及び漏斗を備え た。該容器にＮ₂を通気した後、アセトニトリル（12l、KF=0.2mg/ml）を加え、5 0〜55℃に温め、タイプＡ材料を充填した。添加完了（30分）後、混合物をさら に10分間窒素雰囲気下に熟成させて、透明な赤茶色の溶液を得た。 追加のアセトニトリル（６l）でバッチを希釈し、水（270ml）を加え、次いで タイプＢ形の種晶（10g）を45℃で加えた。45℃で直ちに結晶の成長が始まり、 急速であった。 タイプＢ結晶の形成を確実にするためには、結晶化の開始及び進行の大部分を＞ 35℃でしなければならない。 バッチを45分かけて20℃に冷却し、2.5時間熟成させた。この期間に結晶性ス ラリーは濃厚になり、撹拌が困難になった。追加のアセトニトリル（２l）を加 え、１時間かけてスラリーを５℃に冷却した。５℃で30分間熟成させた後、スラ リーを、濾紙及びポリプロピレンを敷いた直径22インチのＣｅｎｃｏ−Ｌａｐｐ 漏斗で濾過した。母液を結晶化容器に再循環させてリンスし、残留生成物を移動 させた。ケークを冷たい（２℃）湿潤アセトニトリル（５×４l、それぞれ水中 に1.5％（v/v））で洗浄した。約30分間ケークに窒素流を通過させてケークを一 部乾燥し、次いでＨｕｌｌ乾燥機に移した。 ケークを真空下（25in.）に30℃で３日かけて恒量に乾燥し、ＧＣにより定量 するとアセトニトリル含量は＜0.1重量％であった。バッチ生成物は4.95kgのタ イプＢ物質であった。無水Ｂ１ａの分析 ＭＷ 1008.26 式 Ｃ₅₆Ｈ₈₁ＮＯ₁₅ ＣＦＡ： オフホワイトの粉末 Ｘ線 結晶性タイプＢ水和物 ＨＰＬＣ* 95.9重量％ 97.8面積％ ＴＬＣ 単一スポット 滴定* 100％（過塩素酸） 紫外＊ Ａ％ メタノール中333,245nm ＫＦ 1.08重量％ ＧＣ ＣＨ₃ＣＮ ＜0.01％ ヘキサン ＜0.01％ ＭＴＢＥ 不検出、 ＜0.01％ ＩＰＡｃ 不検出、 ＜0.01％ * ＫＦ、ＧＣに基づき補正

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 デムチヤツク，リチヤード アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19047、 ラングホルン、アダムス・アベニユー・ 720 (72)発明者 マコーレイ，ジエームズ・エイ アメリカ合衆国、ニユージヤージー・ 08502、ベル・ミード、リバービユー・テ ラス・43 (72)発明者 バルサロナ，リチヤード・ジエイ アメリカ合衆国、ニユージヤージー・ 07076、スコツチ・プレインス、インバー ネス・ドライブ・1973

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．実質的に純粋な形態の半水和物である、結晶性化合物４″−デオキシ−４″ −エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの安息香酸塩。 ２．実質的に純粋な形態の半水和物（タイプＢ）である結晶性化合物４″−デオ キシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの安息香酸塩の 製造法であって、50〜60℃の温度で有機溶媒に出発物質を溶解し、約0.1〜４ｗ ／ｗ％の水を加えて約45〜35℃に冷却し、タイプＢの結晶で種晶添加し、結晶化 が実質的に完了するまで保持し、15〜30℃に冷却して該温度を２〜４時間保持し 、１〜２時間かけて約５℃に冷却して固体を回収、乾燥することからなる水性有 機溶媒から他のいずれかの結晶形又はそれらの結晶形混合物を再結晶させる方法 。 ３．水性有機溶媒が、２〜４ｗ／ｗ％の水を含むアセトニトリル、0.5〜0.8ｗ／ ｗ％の水を含むメチルｔ−ブチルエーテル又は0.1〜0.3ｗ／ｗ％の水を含むイソ プロパノールである請求項２に記載の方法。 ４．水性溶媒が２〜４ｗ／ｗ％の水を含むアセトニトリル である請求項３に記載の方法。 ５．農業昆虫の防除法であって、そのような農業昆虫に感染した領域に有効量の 請求項１に記載の安定な塩を適用することを含む方法。 ６．不活性担体及び有効量の請求項１に記載の安定な塩を含む植物又は植物製品 の寄生虫感染症の治療に有用な組成物。