TW202316965A - 吡氟醯草胺之結晶形式、其製備方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一種N-(2,4-二氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)-3-吡啶甲醯胺（吡氟醯草胺）的結晶變體I、一種用於製備該結晶變體之方法及其在控制不希望的植物生長中之用途。

Description

吡氟醯草胺之結晶形式、其製備方法及其用途
本發明關於一種N-(2,4-二氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)-3-吡啶甲醯胺（吡氟醯草胺）的結晶形式、一種用於製備該結晶形式之方法及其在農用化學製劑中之用途。
N-(2,4-二氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)-3-吡啶甲醯胺（吡氟醯草胺）屬於針對寬範圍的不希望的植物具有選擇性除草活性的化學類別的醯替苯胺（anilide）。吡氟醯草胺可以被用於苗前和苗後雜草控制。在使用中，吡氟醯草胺被具有有限易位的發芽秧苗的枝吸收。吡氟醯草胺的作用方式係防止植物光合作用，由於抑制類胡蘿蔔素生物合成而導致白化作用（bleaching action），進而導致植物死亡。使用吡氟醯草胺用於在包括大麥、硬粒小麥、黑麥、黑小麥和小麥的一系列作物植物中控制闊葉雜草，如繁縷、婆婆納、堇菜屬物種（ Violaspp .）、老鸛草和野蕁麻（dead nettle）。
吡氟醯草胺具有C 19H 11F 5N 2O 2的分子式和可以如下表示的化學結構：
Figure 02_image001
(I)
可商購吡氟醯草胺呈無定形形式，並且典型地藉由EP0053011、US4918366、EP0798296、EP02021889或CN104402814中所描述之方法製造。
吡氟醯草胺係以多種配製物可商購的。然而，目前可獲得的吡氟醯草胺在配製產品中的可分散性不令人滿意。因此，需要改進吡氟醯草胺的可分散性。如果還可以改進吡氟醯草胺的儲存能力，也將會係有利的。
出人意料地，已經發現展現出顯著改進的可分散性和儲存穩定性的吡氟醯草胺的新穎的結晶變體。還已經發現用於使用多種不同溶劑和/或溶劑混合物製備吡氟醯草胺的這種新穎的結晶變體之方法。該方法允許以高收率獲得吡氟醯草胺的這種結晶變體。
吡氟醯草胺的新穎的結晶變體在後文中被稱為「吡氟醯草胺的結晶變體I」。結晶變體I具有針狀結晶固體的外觀並且易於過濾而不破裂。
用於製備吡氟醯草胺的若干方法係本領域中已知的。吡氟醯草胺可以使用先前技術方法之一以商業規模製造，或者可以藉由各種供應商大批量購買。吡氟醯草胺可以方便地使用2-(3-(三氟甲基)苯氧基)菸酸和2,4-二氟苯胺作為中間體以單一步驟製備。
在第一方面，本發明提供了一種吡氟醯草胺的結晶變體I，其特徵在於展現出使用Cu-Kα輻射在25°C下所記錄的X射線粉末繞射圖（XRD），其中可以觀察到作為2θ值的以下反射的任意組合中的至少4個： 2θ = 6.9 ± 0.2                                   (1) 2θ = 7.1 ± 0.2                                   (2) 2θ = 13.7 ± 0.2                                 (3) 2θ = 15.2 ± 0.2                                 (4) 2θ = 16.8 ± 0.2                                 (5) 2θ = 17.5 ± 0.2                                 (6) 2θ = 17.9 ± 0.2                                 (7) 2θ = 18.1 ± 0.2                                 (8) 2θ = 18.4 ± 0.2                                 (9) 2θ = 19.6 ± 0.2                                 (10) 2θ = 20.9 ± 0.2                                 (11) 2θ = 22.3 ± 0.2                                 (12) 2θ = 23.3 ± 0.2                                 (13) 2θ = 23.5 ± 0.2                                 (14) 2θ = 23.7 ± 0.2                                 (15) 2θ = 24.0 ± 0.2                                 (16) 2θ = 24.4 ± 0.2                                 (17) 2θ = 25.7 ± 0.2                                 (18) 2θ = 26.6 ± 0.2                                 (19) 2θ = 28.5 ± 0.2                                 (20) 2θ = 33.7 ± 0.2                                 (21) 2θ = 36.6 ± 0.2                                 (22) 2θ = 42.1 ± 0.2                                 (23)。
較佳的是，吡氟醯草胺的結晶變體I展現出以上所指示的反射中的至少5個，更較佳的是所指示的反射中的至少6、7、8、9、10、11、12、13或14個。
在一個實施方式中，吡氟醯草胺的結晶變體I展現出使用Cu-Kα輻射在25°C下所記錄的X射線粉末繞射圖（XRD），其中可以觀察到作為2θ值的以下反射的任意組合中的至少4個，更較佳的是至少6、7、8、9、10、11、12、13或14個： 2θ = 7.1 ± 0.2                                   (2) 2θ = 13.7 ± 0.2                                 (3) 2θ = 16.8 ± 0.2                                 (5) 2θ = 17.5 ± 0.2                                 (6) 2θ = 18.4 ± 0.2                                 (9) 2θ = 19.6 ± 0.2                                 (10) 2θ = 20.9 ± 0.2                                 (11) 2θ = 22.3 ± 0.2                                 (12) 2θ = 23.3 ± 0.2                                 (13) 2θ = 23.5 ± 0.2                                 (14) 2θ = 23.7 ± 0.2                                 (15) 2θ = 24.0 ± 0.2                                 (16) 2θ = 24.4 ± 0.2                                 (17) 2θ = 25.7 ± 0.2                                 (18) 2θ = 26.6 ± 0.2                                 (19) 2θ = 28.5 ± 0.2                                 (20) 2θ = 33.7 ± 0.2                                 (21) 2θ = 42.1 ± 0.2                                 (23)。
在一個較佳的實施方式中，吡氟醯草胺的結晶變體I展現出作為2θ值的以下反射的任意組合中的至少5、6、7、8、9個或所有： 2θ = 7.1 ± 0.2                                   (2) 2θ = 16.8 ± 0.2                                 (5) 2θ = 17.5 ± 0.2                                 (6) 2θ = 19.6 ± 0.2                                 (10) 2θ = 20.9 ± 0.2                                 (11) 2θ = 23.3 ± 0.2                                 (13) 2θ = 23.5 ± 0.2                                 (14) 2θ = 23.7 ± 0.2                                 (15) 2θ = 24.0 ± 0.2                                 (16) 2θ = 24.4 ± 0.2                                 (17) 2θ = 25.7 ± 0.2                                 (18) 2θ = 26.6 ± 0.2                                 (19) 2θ = 33.7 ± 0.2                                 (21)。
在一個較佳的實施方式中，吡氟醯草胺的結晶變體I展現出使用Cu-Kα輻射在25°C下所記錄的基本上如圖2中所示出的X射線粉末繞射圖（XRD）。
在第二方面，本發明提供了一種吡氟醯草胺的結晶變體I，其藉由以下IR光譜表徵，特別是展現出在3370 cm -1、1669 cm -1、1590 cm -1、1550 cm -1、1504 cm -1、1231 cm -1、1127 cm -1、960 cm -1、919 cm -1、818 cm -1、767 cm -1、727 cm -1、696 cm -1和600 cm -1中的一個或多個的波數（cm -1，± 0.2%）處具有官能基振動峰的紅外（IR）光譜。在一個較佳的實施方式中，吡氟醯草胺的結晶變體I展現出基本上如圖1中所示出的IR光譜。
在第三方面，本發明提供了一種吡氟醯草胺的結晶變體I，其展現出約161.5°C的熔點。
在第四方面，本發明提供了一種吡氟醯草胺的結晶變體I，其展現出具有起始於159.2°C處、峰最大值在161.5°C處、以及偏移在162.7°C處的吸熱熔融峰的差示掃描量熱法（DSC）曲線。在一個較佳的實施方式中，吡氟醯草胺的結晶變體I展現出基本上如圖3中所示出的DSC曲線。
在一個實施方式中，本發明提供了一種根據本發明之第一至第四方面中任兩個或更多個方面的吡氟醯草胺的結晶變體I，較佳的是其由基本上如圖1中所示出的IR光譜表徵，和/或其由基本上如圖2中所示出的XRD圖案表徵，和/或其由基本上如圖3中所示出的DSC熱譜圖表徵。
在本發明之另外的方面，提供了一種用於製備吡氟醯草胺的結晶變體I之方法，其包括以下步驟： i) 將吡氟醯草胺溶解在包含一種溶劑或溶劑的混合物的溶劑系統中以形成溶液； ii) 使吡氟醯草胺的結晶變體I從在步驟i) 中所形成的溶液中沈澱；以及 iii) 分離沈澱的吡氟醯草胺的結晶變體I。
在該方法的步驟i) 中，將固體吡氟醯草胺溶解在包含一種或多種溶劑的合適的溶劑系統中以形成溶液。溶劑系統可以包含一種溶劑或兩種或更多種溶劑的混合物，其提供了吡氟醯草胺的結晶變體I可以從中被結晶的吡氟醯草胺的溶液。較佳的是，溶劑系統包含一種或多種酯、更較佳的是一種或多種環狀碳酸酯、尤其是一種或多種環狀碳酸伸烷基酯（akylene carbonate）。較佳的環狀碳酸伸烷基酯包含具有從2至6個碳原子、更較佳的是從2至5個碳原子、還更較佳的是從2至4個碳原子的伸烷基基團。特別較佳的環狀碳酸伸烷基酯係碳酸伸乙酯和碳酸伸丙酯及其混合物。
用於在溶劑系統中溶解吡氟醯草胺的合適技術係本領域中已知的。可以將吡氟醯草胺在環境溫度下溶解在溶劑系統中。更較佳的是，藉由加熱至高於環境溫度至等於或低於溶劑系統回流溫度的溫度，將吡氟醯草胺溶解在溶劑系統中。加熱溶劑系統的溫度將取決於溶劑系統的組成和所採用的溶劑。在一個較佳的實施方式中，將溶劑系統加熱至從60°C至100°C、更較佳的是從70°C至90°C、還更較佳的是從75°C至85°C、還更較佳的是約80°C的溫度。在另一實施方式中，將溶劑系統加熱至從20°C至60°C、更較佳的是從30°C至70°C、還更較佳的是從35°C至65°C、還更較佳的是約40°C的溫度。在一個實施方式中，在等於或接近溶劑系統的回流溫度下將吡氟醯草胺溶解在溶劑系統中。
在該方法的步驟i) 中用於形成溶液的吡氟醯草胺可以是任何合適的形式，例如無定形吡氟醯草胺或不同於吡氟醯草胺的結晶變體I的結晶形式。
在該方法的步驟i) 中所形成的溶液的濃度取決於吡氟醯草胺在溶劑系統中的溶解度。
在該方法的步驟ii) 中，使吡氟醯草胺從在步驟i) 中所形成的溶液中沈澱。用於使吡氟醯草胺從溶液中沈澱的合適技術係本領域中已知的。在一個實施方式中，藉由冷卻在步驟i) 中所形成的溶液來實現從溶劑系統中的溶液中沈澱吡氟醯草胺。例如，可以將溶液在等於或接近環境溫度或室溫的溫度下冷卻。可替代地或另外地，吡氟醯草胺的結晶變體I的沈澱還可以藉由添加晶種來實現，其可以促進或加速所期望的產物的結晶。較佳的是，所採用的晶種係吡氟醯草胺的結晶變體I的晶體。
添加至吡氟醯草胺溶液中的晶種的量可以在按溶液中吡氟醯草胺的重量計從0.001%至10%、較佳的是按重量計0.005%至0.5%的範圍內。在一個實施方式中，將晶種在低於溶劑系統的沸點的溫度下添加至溶液中。
在該方法的步驟iii) 中，將在步驟ii) 中所獲得的沈澱的吡氟醯草胺的結晶變體I從溶劑系統中分離。可以將從步驟ii) 所獲得的沈澱的吡氟醯草胺的結晶變體I藉由本領域中已知的分離技術分離，如過濾、離心或傾析或其組合。可以藉由去除溶劑系統從溶液中分離吡氟醯草胺的結晶變體I。溶劑系統的去除可以在施加或不施加真空的情況下實現。較佳的是，溶劑系統的去除在低於溶劑系統的回流溫度的溫度下進行。在一個實施方式中，使用真空過濾進行吡氟醯草胺的結晶變體I的分離。
較佳的是，洗滌在步驟iii) 中所分離的吡氟醯草胺的結晶變體I。可以使用任何合適的溶劑對所分離的結晶產物進行洗滌。較佳的是，用於洗滌所分離的產物的溶劑包含存在於該方法的步驟i) 中所使用的溶劑系統中的溶劑的一種或多種，更較佳的是，在與該方法的步驟i) 中所使用的相同溶劑系統中洗滌所分離的固體。可以將分離的固體在室溫與0°C之間的溫度下洗滌，取決於分離的晶體在用於洗滌的溶劑中的溶解度，以便最小化或避免所期望的結晶產物的損失。
在一個實施方式中，將由該方法所獲得的吡氟醯草胺的結晶變體I再溶解在溶劑系統中並重結晶，即重複步驟i) 至iii) 一次或多次。
可以將在該方法的任何步驟中所產生的洗滌液和/或結晶溶劑濃縮，以獲得可以被再循環的固體吡氟醯草胺。
在另一方面，本發明提供了一種藉由如前文所描述之方法可獲得的吡氟醯草胺的結晶變體I。
在一個實施方式中，吡氟醯草胺的結晶變體I係藉由基本上如下文實例2中所描述之方法可獲得的。
本發明之方法能夠以高收率和高純度水平提供吡氟醯草胺的結晶變體I。
因此，在另外的方面，本發明提供了一種結晶材料，其包含藉由如前文所描述之方法獲得的吡氟醯草胺的結晶變體I，具有按重量計至少98%的吡氟醯草胺的結晶變體I的含量。
如以上所述和後文所證明的，吡氟醯草胺的結晶變體I展現出增加的穩定性，例如在液體配製物和組成物中展現出增加的可分散性和可懸浮性。
因此，在另一方面，本發明提供了溶劑系統用於提供具有改進的穩定性的吡氟醯草胺的結晶變體之用途。
用於本發明之該方面中之用途的合適溶劑如以上所描述，並且包括前文所討論的環狀碳酸伸烷基酯。
吡氟醯草胺作為除草劑之用途係本領域中眾所周知的，並且吡氟醯草胺以商業規模使用。吡氟醯草胺的結晶變體I特別適用於配製成一系列農用化學產品。特別地，吡氟醯草胺的結晶變體I在控制一系列不希望的植物和雜草方面具有活性。因此，吡氟醯草胺的結晶變體I特別可用作包含至少一種農用化學上可接受的助劑的除草組成物中的活性成分。配製和施用吡氟醯草胺的技術係本領域中已知的，例如，如前文所討論的先前技術文獻中所揭露的。可以以與本發明之吡氟醯草胺的結晶變體I類似的方式採用類似的配製物和技術。
因此，在還另外的方面，本發明提供了一種組成物，包含如前文所描述的吡氟醯草胺的結晶變體I和至少一種助劑。
吡氟醯草胺的結晶變體I可以以任何合適的量存在於組成物中。在一個實施方式中，吡氟醯草胺的結晶變體I的量係按組成物的重量計小於90%、較佳的是按組成物的重量計小於75%、更較佳的是按組成物的重量計小於60%、還更較佳的是按組成物的重量計小於50%。在一個實施方式中，吡氟醯草胺的結晶變體I的量係按組成物的重量計大於1%、較佳的是按組成物的重量計大於5%、更較佳的是按組成物的重量計大於10%、還更較佳的是按組成物的重量計大於20%、還更較佳的是按組成物的重量計大於30%。在一個實施方式中，吡氟醯草胺的結晶變體I的量係按組成物的重量計從5%至90%、較佳的是按組成物的重量計從10%至80%、更較佳的是按組成物的重量計從20%至70%、還更較佳的是按組成物的重量計從30%至60%、還更較佳的是按組成物的重量計從40%至50%。
本文還提供了用於使用吡氟醯草胺的結晶變體I製備用於控制雜草的除草劑組成物之方法。
可以將吡氟醯草胺的結晶變體I配製成任何合適的農用化學品配製物。在一個實施方式中，組成物呈以下形式：水懸劑（SC）、油分散劑（oil dispersion）（OD）、水溶性粒劑（SG）、水分散性乳劑（DC）、乳劑（EC）、乳化拌種劑、懸浮拌種劑、顆粒劑（GR）、微粒劑（MG）、濃懸乳劑（SE）或水分散性粒劑（WG）。
在一個較佳的實施方式中，組成物呈水分散性粒劑（WG）的形式。在替代性的較佳的實施方式中，組成物呈水懸劑（SC）的形式。
藉由將吡氟醯草胺的結晶變體I與至少一種除草可接受的助劑，例如，一種或多種表面活性劑、液體稀釋劑、固體稀釋劑、潤濕劑、分散劑、增稠劑、消泡劑、防凍劑、防腐劑、抗氧化劑、固體附著劑、惰性填料和其他配製物成分混合來製備該等組成物。
表面活性劑可以是離子型或非離子型的乳化劑、分散劑或潤濕劑。可以使用的實例包括但不限於聚丙烯酸的鹽、木質素磺酸的鹽、苯磺酸或萘磺酸的鹽、環氧乙烷與脂肪醇或與脂肪酸或與脂肪胺的縮聚物、經取代的苯酚（尤其是烷基酚）、磺基琥珀酸酯鹽、牛磺酸衍生物（尤其是牛磺酸烷基酯）或聚乙氧基化酚或醇的磷酸酯。
液體稀釋劑包括但不限於水、N,N-二甲基醯胺、二甲基亞碸、N-烷基吡咯啶酮、乙二醇、聚丙二醇、二元酯、石蠟、烷基苯、烷基萘、甘油、三醋精、橄欖油、蓖麻油、亞麻籽油、芝麻油、玉米油、花生油、棉籽油、大豆油、油菜籽油和椰子油、酮（如環己酮、2-庚酮、異佛爾酮和4-羥基-4-甲基-2-戊酮）、乙酸酯（如乙酸己酯、乙酸庚酯和乙酸辛酯）、以及醇（如甲醇、環己醇、癸醇、苄醇和四氫糠醇）、及其混合物。
固體稀釋劑可為水溶性的或水不溶性的。水溶性固體稀釋劑包括但不限於：鹽，如鹼金屬磷酸鹽，例如磷酸二氫鈉，鹼土金屬磷酸鹽，鈉、鉀、鎂和鋅的硫酸鹽，氯化鈉和氯化鉀，乙酸鈉，碳酸鈉和苯甲酸鈉，以及糖和糖衍生物例如山梨醇、乳糖、蔗糖和甘露醇。水不溶性固體稀釋劑的實例包括但不限於：黏土、合成二氧化矽和矽藻土、矽酸鈣和矽酸鎂、二氧化鈦、氧化鋁、氧化鈣和氧化鋅、及其混合物。
潤濕劑包括但不限於：烷基磺基琥珀酸酯、月桂酸酯、烷基硫酸酯、磷酸酯、炔二醇、乙氧基氟化醇、乙氧基化矽酮、烷基酚乙氧基化物、苯磺酸酯、烷基取代的苯磺酸酯、烷基α-烯烴磺酸酯、萘磺酸酯、烷基取代的萘磺酸酯、萘磺酸酯和烷基取代的萘磺酸酯與甲醛的縮合物、和醇乙氧基化物、及其混合物。烷基萘磺酸鈉鹽特別適用於本發明之組成物。
分散劑包括但不限於木質素磺酸的鈉鹽、鈣鹽和銨鹽（視需要聚乙氧基化的）；馬來酸酐共聚物的鈉鹽和銨鹽；縮合苯酚磺酸的鈉鹽；和萘磺酸鹽-甲醛縮合物。木質素磺酸鹽（如木質素磺酸鈉）對於本發明之組成物特別有用。萘磺酸鹽-甲醛縮合物如萘磺酸鈉甲醛縮聚物對於本發明之組成物特別有用。
增稠劑包括但不限於瓜爾膠、果膠、酪蛋白、角叉菜膠、黃原膠、藻酸鹽、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素及其混合物。合成增稠劑包括前面類別的衍生物，以及還有聚乙烯醇、聚丙烯醯胺、聚乙烯吡咯啶酮、各種聚醚、它們的共聚物連同聚丙烯酸及它們的鹽、以及其混合物。烷基聚乙烯吡咯啶酮對於本發明之組成物特別有用。
消泡劑包括正常地可以在農用化學組成物中用於此目的的所有物質。合適的消泡劑在本領域係已知的並且是可商購的。特別較佳的消泡劑係聚二甲基矽氧烷和全氟烷基磷酸的混合物，如可從GE或康普頓（Compton）獲得的矽酮消泡劑。
防腐劑包括正常地可以在這種類型的農用化學組成物中用於此目的的所有物質，並且也是本領域中熟知的。可以提及的合適實例包括PREVENTOL®（來自拜耳公司（Bayer AG））以及PROXEL®（來自拜耳公司）。
抗氧化劑包括正常地可以在農用化學組成物中用於此目的的所有物質，如在本領域中已知的。較佳的是丁羥甲苯。
固體附著劑包括有機黏合劑，該等有機黏合劑包括增黏劑，如纖維素或經取代的纖維素，呈粉劑、顆粒劑、或膠乳形式的天然及合成聚合物，以及無機黏合劑，如石膏、矽石或水泥。
惰性填料包括但不限於天然的地面礦物，如高嶺土、氧化鋁、滑石、白堊、石英、凹凸棒石、蒙脫石、和矽藻土；或合成地面礦物，如高度分散的矽酸、氧化鋁、矽酸鹽、以及磷酸鈣和磷酸氫鈣。用於顆粒劑的合適惰性填料包括例如，粉碎及分級的天然礦物（如方解石、大理石、浮石、海泡石、和白雲石）、或無機和有機研磨材料的合成顆粒劑，連同有機材料的顆粒劑（如鋸屑、椰子殼、玉米芯、和煙草莖）。
其他配製物成分也可以用於本發明中，如染料、乾燥劑等。該等成分對熟悉該項技術者而言係已知的。
本發明還提供了一種用於控制或預防不希望的植物的生長之方法，其包括向該等植物或其場所施用除草有效量的如前文所描述的吡氟醯草胺的結晶變體I、或如前文所描述的組成物。
可以將根據本發明之吡氟醯草胺的結晶變體I與一種或多種其他活性化合物，如殺昆蟲劑、引誘劑、滅菌劑、殺細菌劑、殺蟎劑、殺線蟲劑、殺真菌劑、生長調節物質、除草劑、安全劑和肥料，或與用於改進植物特性的試劑組合使用。
用本發明之組成物或配製物處理植物和/或其周圍環境藉由將該等組成物或配製物施用於該等植物或植物部分或者藉由使該等組成物或配製物作用於其周圍環境、生境或儲存空間而直接進行。慣常處理方法係本領域中已知的。該等常規處理方法的實例包括浸漬、噴霧、汽化、霧化、撒播、塗抹（在繁殖材料的情況下）和施加一個或多個塗層（尤其在種子的情況下）。
在另外的方面，本發明提供了如前文所描述的吡氟醯草胺的結晶變體I在控制不希望的植物生長中之用途。
所有X射線粉末繞射圖均使用粉末繞射儀在25°C以反射幾何使用以下採集參數確定：
來自PANalytical B.V.的X’Pert Pro MPD
θ補償狹縫和石墨單色儀
銅（K-α）輻射，40 kV，40 mA
步長：0.03度2-θ
計數時間：1.0秒
最大峰值強度：每秒1705次
掃描範圍：3度-60度 2-θ
對於結晶的樣品，用4 cm -1的解析度並用16次的掃描次數測量IR光譜。可以藉由吡氟醯草胺的結晶變體I在如圖1中所示出的在3370 cm - 1、1669 cm - 1、1590 cm - 1、1550 cm - 1、1504 cm - 1、1231 cm - 1、1127 cm - 1、960 cm - 1、919 cm - 1、818 cm - 1、767 cm - 1、727 cm - 1、696 cm - 1和600 cm -1中的一個或多個波數（cm - 1，± 0.2%）處的特徵官能基振動峰來鑒別該吡氟醯草胺的結晶變體I。
使用以下採集參數獲得所有IR光譜：
FT-IR光譜儀 Nicolet™ iS 5
戴蒙德（Diamond）ATR單元 Thermo Scientific™ iD5 ATR
波長範圍 550-4000 cm -1
解析度 4 cm - 1
掃描次數 16
使用以下採集參數獲得所有DSC熱譜圖：
差示掃描量熱計 來自NETZSCHGerätebau GmbH的DSC 214 Polyma
範圍 70°C/5.0（K/min）/225°C
樣品car./TC DSC 214電暈感測器/E
段 1/1
坩堝 Al鍋，關閉
大氣 N2，50.0 ml/min / N2，70.0 ml/min
Corr/m.範圍 000/5000 µV
實例 實例 1 - 根據 EP0053011 中實例 12 的揭露內容製備吡氟醯草胺
經5分鐘的時間段將亞硫醯氯（28.6 g）添加至2-(3-三氟甲基苯氧基)菸酸（68 g）在甲苯（400 mL）中的攪拌混合物中。將混合物在蒸汽浴中加熱18小時。然後將混合物冷卻至30°C並在減壓下蒸發。將殘餘物溶解在甲苯（400 mL）中並在環境溫度下在攪拌下用三乙胺（48.6 g）處理。添加2,4-二氟苯胺（26.2 g）並將混合物在蒸汽浴中加熱5小時。將所得稠糊劑在減壓下蒸發，並將殘餘物用水（250 mL）研磨。
用二氯甲烷（2 × 250 mL）萃取含水混合物，並用水（150 mL）洗滌合併的二氯甲烷萃取物，經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以得到固體，然後將其用甲苯重結晶。
反應順序可以是如下展示的：
Figure 02_image002
使用X射線粉末繞射分析所獲得的產物，其中所得圖案示出於圖4中。如圖4中所可以看出的，所得吡氟醯草胺產物的X射線粉末繞射圖案沒有顯著的信號，這表明根據EP0053011的揭露內容所製備的吡氟醯草胺產物係無定形的。 實例 2 - 用碳酸伸丙酯製備吡氟醯草胺的結晶變體 I
將實例1中所製備的吡氟醯草胺（10 g）連同碳酸伸丙酯（60 mL）置於3頸圓底燒瓶中，並將所得漿液加熱至80°C，以形成均勻溶液。將均勻溶液在80°C下攪拌2小時並且藉由過濾去除不可溶的顆粒（如果有的話）。將所得溶液緩慢冷卻至室溫。冷卻後，形成細晶體，並將所得非均質混合物在20°C下攪拌2小時。然後將漿液過濾並用冷的碳酸伸丙酯（6 mL）洗滌。將過濾的晶體在50°C下在真空下乾燥，以便從結晶產物中去除碳酸伸丙酯痕跡。由此獲得的結晶產物具有約98%的純度。
藉由IR、粉末X射線分析和DSC分析結晶產物，並發現其係吡氟醯草胺的結晶變體I。
如圖1中所示出的，結晶吡氟醯草胺產物的IR光譜示出在3370 cm -1、1669 cm -1、1590 cm -1、1550 cm -1、1504 cm -1、1231 cm -1、1127 cm -1、960 cm -1、919 cm -1、818 cm -1、767 cm -1、727 cm -1、696 cm -1和600 cm -1處的官能基特徵振動峰。
如圖3中所示出的，結晶吡氟醯草胺產物的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖展現出在161.5°C處的峰。
結晶產物的粉末X射線繞射圖（XRD）示出於圖2中，並且主要反射的值總結於以下表1中。 [表1]
吡氟醯草胺的結晶變體I
2 θ（º） d（Å）
2θ = 6.9 ± 0.2 12.76 ± 0.05
2θ = 7.1 ± 0.2 12.47 ± 0.05
2θ = 13.7 ± 0.2 6.46 ± 0.05
2θ = 15.2 ± 0.2 5.85 ± 0.05
2θ = 16.8 ± 0.2 5.28 ± 0.05
2θ = 17.5 ± 0.2 5.06 ± 0.05
2θ = 17.9 ± 0.2 4.94 ± 0.05
2θ = 18.1 ± 0.2 4.90 ± 0.05
2θ = 18.4 ± 0.2 4.81 ± 0.05
2θ = 19.6 ± 0.2 4.52 ± 0.05
2θ = 20.9 ± 0.2 4.26 ± 0.05
2θ = 22.3 ± 0.2 3.40 ± 0.05
2θ = 23.3 ± 0.2 3.82 ± 0.05
2θ = 23.5 ± 0.2 3.79 ± 0.05
2θ = 23.7 ± 0.2 3.75 ± 0.05
2θ = 24.0 ± 0.2 3.71 ± 0.05
2θ = 24.4 ± 0.2 3.65 ± 0.05
2θ = 25.7 ± 0.2 3.46 ± 0.05
2θ = 26.6 ± 0.2 3.35 ± 0.05
實例 3 ：從碳酸伸乙酯製備吡氟草胺的結晶變體 I
將在實例1中所製備的吡氟醯草胺（4 g）樣品連同30 mL的碳酸伸乙酯置於3頸圓底燒瓶中，並將所得漿液加熱至40°C，以獲得均勻溶液。藉由過濾去除不溶的顆粒（如果有的話），並將溶液緩慢冷卻至環境溫度。在冷卻過程中形成細晶體，並將混合物在環境溫度下攪拌2小時。
其後，將漿液過濾，並用3 mL的碳酸伸乙酯洗滌回收的固體。將過濾的晶體在40°C下在真空下乾燥，以便從結晶產物中去除碳酸伸乙酯痕跡。
由此獲得的結晶產物具有98%的純度，並且發現收率係約88%。如使用X-RPD、IR光譜法和DSC分析所確定的，獲得了吡氟醯草胺的結晶變體I。 實例 4 - 水懸劑（ SC ）的製備
通過將表2中列出的所有組分均勻混合並用Dyno-Mill（由威利巴霍芬公司（Willy A. Bachofen AG）製造）研磨以獲得水懸劑來製備樣品。 [表2]
實例 活性化合物 活性化合物的量 （% wt） 組分
S1 無定形吡氟醯草胺 （在實例1中製備） 40 4%烷基萘磺酸甲醛縮合物（Morwet® D425）； 3%環氧乙烷/環氧丙烷嵌段共聚物（Pluronic® PE10500）； 0.15%黃原膠； 2%丁羥甲苯（BHT）； 5%丙二醇； 1% 1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮（Proxel®）； 用水平衡至100%
S2 來自實例2的吡氟醯草胺的結晶變體I 40 同上
S3 來自實例3的吡氟醯草胺的結晶變體I 40 同上
組成物S2和S3含有吡氟醯草胺的結晶變體I，並且是本發明之實施方式。組成物S1係對比實例。 實例 5 ：水分散性顆粒劑（ WG ）的製備
如下製備水分散性顆粒劑（WG）： 將下表3中列出的所有組分在高速旋轉磨機中混合、共混並研磨。添加足夠的水以獲得可擠出的糊劑。將糊劑通過模具或篩網擠出以形成擠出物。將濕擠出物在真空烘箱中在70°C下乾燥，並且然後通過0.71 mm至2 mm篩網篩選，以獲得產物顆粒劑。 [表3]
樣品 活性化合物 活性成分的量 （% wt） 組分
S4 吡氟醯草胺 （在實例1中製備） 50 10.00%烷基萘磺酸鈉鹽（阿克蘇諾貝爾公司（Akzo Nobel））； 10.00%木質素磺酸鈉鹽，REAX ®88B）； 5.00%聚萘甲醛磺酸鈉鹽（TAMOL ®NN8906）； 5.00%蔗糖； 2.00%聚二甲基矽氧烷的非離子水性乳劑； 平衡至100%的甘露糖醇
S5 吡氟醯草胺，來自實例2的結晶變體I） 50 同上
S6 吡氟醯草胺，來自實例3的結晶變體I） 50 同上
組成物S5和S6含有吡氟醯草胺的結晶變體I，並且是本發明之實施方式。組成物S4係對比實例。 實例 6 ：可分散性測試
將0.3077 g碳酸鈣和0.092 g氧化鎂溶解在少量稀鹽酸中，然後在沙浴上加熱並煮沸以除去鹽酸。向剩餘溶液中添加蒸餾水以使得總共為10升。隨後，將100 ml的所獲得的溶液置於100-ml加塞量筒中，並在溫度控制室中保持在20°C下。將100 mg的組成物S4至S6放入量筒中，靜態放置30秒，並且然後將量筒以一秒鐘一次的速率反復翻轉，由此計算使全部水可分散性崩解所需的翻轉頻率。將結果示出在表4中。 [表4]
樣品 分解所需的翻轉頻率
S4 54
S5 4
S6 4
由以上表4中所列出的結果可以看出的，可以看出，包含吡氟醯草胺的結晶變體I的水分散性粒劑（WG）展現出比使用無定形吡氟醯草胺製備的相同顆粒劑顯著更高的可分散性。 實例 7 ：儲存穩定性測試
組成物S1、S2和S3的儲存穩定性按照國際農藥分析協作委員會（the Collaborative International Pesticides Analytical Council）CIPAC MT 46.3的程序確定。
將組成物S1、S2和S3的樣品儲存在54°C下，持續1個月、3個月和6個月的時間段。在每個儲存時間結束時藉由HPLC測量吡氟醯草胺的濃度。藉由觀察測量組成物中顆粒的聚集。每種配製物中吡氟醯草胺的原始濃度係40%。
結果在下表5中示出。
如由表5中所列出的結果可以看出的，吡氟醯草胺的結晶變體I展現出比無定形吡氟醯草胺顯著更高的儲存穩定性。 [表5]
樣品 1個月 3個月 6個月
吡氟醯草胺的濃度（%） 聚集 吡氟醯草胺的濃度（%） 聚集 吡氟醯草胺的濃度（%） 聚集
S1 31 + 26 +++ 19 +++++
S2 39 - 39 - 38 -
S3 38 - 38 - 37 -
備註： 「+」意指少量聚集； 「+++++」意指大量聚集；以及 「-」意指無聚集。
無
僅藉由實例的方式，參考附圖在下文描述本發明之實施方式，其中：
[圖1]係吡氟醯草胺的結晶變體I之紅外（IR）光譜；
[圖2]係吡氟醯草胺的結晶變體I之X射線繞射（XRD）光譜；
[圖3]係吡氟醯草胺的結晶變體I之差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；以及
[圖4]係無定形吡氟醯草胺之X射線粉末繞射光譜（X-RPD）。
無

Claims (18)

  1. 一種N-(2,4-二氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)-3-吡啶甲醯胺（吡氟醯草胺）的結晶變體I，其在25 oC下使用Cu-Kα輻射所記錄的X射線粉末繞射圖（XRD）中展現出作為2θ ± 0.2度的以任意組合的以下反射中的至少4個： 2θ = 6.9 ± 0.2                                   (1) 2θ = 7.1 ± 0.2                                   (2) 2θ = 13.7 ± 0.2                                 (3) 2θ = 15.2 ± 0.2                                 (4) 2θ = 16.8 ± 0.2                                 (5) 2θ = 17.5 ± 0.2                                 (6) 2θ = 17.9 ± 0.2                                 (7) 2θ = 18.1 ± 0.2                                 (8) 2θ = 18.4 ± 0.2                                 (9) 2θ = 19.6 ± 0.2                                 (10) 2θ = 20.9 ± 0.2                                 (11) 2θ = 22.3 ± 0.2                                 (12) 2θ = 23.3 ± 0.2                                 (13) 2θ = 23.5 ± 0.2                                 (14) 2θ = 23.7 ± 0.2                                 (15) 2θ = 24.0 ± 0.2                                 (16) 2θ = 24.4 ± 0.2                                 (17) 2θ = 25.7 ± 0.2                                 (18) 2θ = 26.6 ± 0.2                                 (19) 2θ = 28.5 ± 0.2                                 (20) 2θ = 33.7 ± 0.2                                 (21) 2θ = 36.6 ± 0.2                                 (22) 2θ = 42.1 ± 0.2                                 (23)。
  2. 如請求項1所述之吡氟醯草胺的結晶變體I，其中，該XRD繞射圖展現出以下反射中的至少4個： 2θ = 7.1 ± 0.2                                   (2) 2θ = 13.7 ± 0.2                                 (3) 2θ = 16.8 ± 0.2                                 (5) 2θ = 17.5 ± 0.2                                 (6) 2θ = 18.4 ± 0.2                                 (9) 2θ = 19.6 ± 0.2                                 (10) 2θ = 20.9 ± 0.2                                 (11) 2θ = 22.3 ± 0.2                                 (12) 2θ = 23.3 ± 0.2                                 (13) 2θ = 23.5 ± 0.2                                 (14) 2θ = 23.7 ± 0.2                                 (15) 2θ = 24.0 ± 0.2                                 (16) 2θ = 24.4 ± 0.2                                 (17) 2θ = 25.7 ± 0.2                                 (18) 2θ = 26.6 ± 0.2                                 (19) 2θ = 28.5 ± 0.2                                 (20) 2θ = 33.7 ± 0.2                                 (21) 2θ = 42.1 ± 0.2                                 (23)。
  3. 如請求項1所述之吡氟醯草胺的結晶變體I，其中，該XRD繞射圖展現出以下反射中的至少5個： 2θ = 7.1 ± 0.2                                   (2) 2θ = 16.8 ± 0.2                                 (5) 2θ = 17.5 ± 0.2                                 (6) 2θ = 19.6 ± 0.2                                 (10) 2θ = 20.9 ± 0.2                                 (11) 2θ = 23.3 ± 0.2                                 (13) 2θ = 23.5 ± 0.2                                 (14) 2θ = 23.7 ± 0.2                                 (15) 2θ = 24.0 ± 0.2                                 (16) 2θ = 24.4 ± 0.2                                 (17) 2θ = 25.7 ± 0.2                                 (18) 2θ = 26.6 ± 0.2                                 (19) 2θ = 33.7 ± 0.2                                 (21)。
  4. 一種吡氟醯草胺的結晶變體I，其中該結晶變體I展現出在3370 cm -1、1669 cm -1、1590 cm -1、1550 cm -1、1504 cm -1、1231 cm -1、1127 cm -1、960 cm -1、919 cm -1、818 cm -1、767 cm -1、727 cm -1、696 cm -1和600 cm -1中的一個或多個的波數（cm - 1，± 0.2%）處具有特徵官能基振動峰的IR光譜。
  5. 一種吡氟醯草胺的結晶變體I，其中該結晶變體I展現出約161.5°C的熔點。
  6. 一種吡氟醯草胺的結晶變體I，其中該結晶變體I展現出具有起始於159.2°C處、峰最大值在161.5°C處、以及偏移在162.7°C處的吸熱熔融峰的差示掃描量熱法（DSC）曲線。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之吡氟醯草胺的結晶變體I，其由基本上如圖1中所示出的IR光譜表徵，和/或由基本上如圖2中所示出的X射線粉末繞射圖案表徵，和/或由基本上如圖3中所示出的DSC熱譜圖表徵。
  8. 一種用於製備如任一項前述請求項所述之吡氟醯草胺的結晶變體I之方法，該方法包括： i) 將吡氟醯草胺溶解在包含一種或多種溶劑的溶劑系統中； ii) 使吡氟醯草胺的結晶變體I從在步驟i) 中所形成的溶液中沈澱；以及 iii) 分離該沈澱的吡氟醯草胺的結晶變體I。
  9. 如請求項8所述之方法，其中，該溶劑系統包含一種或多種酯。
  10. 如請求項9所述之方法，其中，該一種或多種酯係環狀碳酸酯。
  11. 如請求項10所述之方法，其中，該環狀碳酸酯係包含具有從2至5個碳原子的伸烷基基團的環狀碳酸伸烷基酯。
  12. 如請求項11所述之方法，其中，該溶劑系統包含碳酸伸丙酯、碳酸伸乙酯或其混合物。
  13. 一種吡氟醯草胺的結晶變體I，其係藉由如請求項8至12中任一項所述之方法可獲得的。
  14. 一種組成物，其包含如請求項1至7中任一項或請求項13所述之吡氟醯草胺的結晶變體I和至少一種助劑。
  15. 如請求項14所述之組成物，其中，該組成物係水懸劑（SC）或水分散性粒劑（WG）。
  16. 一種用於在場所控制不希望的植物生長之方法，該方法包括對該場所施用如請求項1至7或13中任一項所述之吡氟醯草胺的結晶變體I、或如請求項14或15中任一項所述之組成物。
  17. 一種吡氟醯草胺的結晶變體I在控制不希望的植物生長中之用途。
  18. 一種溶劑系統用於提供具有改進的穩定性的吡氟醯草胺的結晶形式之用途。
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