PT714400E - Forma cristalina termodinamicamente estavel do sal de acido benzoico de 4"-desoxi-4"-epimetilamino-avermectina b1a/b1b e processos para a sua preparacao - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "FORMA CRISTALINA TERMODINAMICAMENTE ESTÁVEL DO SAL DE ÁCIDO BENZÓICO DE 4”-DESOXI-4"-£i>/-METILAMINO-AVER-MECTINA Bla/BIb E PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O sal do ácido benzóico de 4"-desoxi-4"-e/n'-metilamino-avermecti-na Bla/BIb é conhecido e, na descrição da Publicação da Patente Europeia EP 0465121-A1, reconhecido como um sal estável. O aumento da estabilidade, relativamente à estabilidade do sal hidrocloreto anteriormente descrito, conferiu uma duração muito mais longa a éste importante insecticida agrícola quando em armazenamento.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção visa a mais estável de quatro formas cristalinas do sal de ácido benzóico de 4"-desoxi-4M-epz-metilamino-avermectina B la/Blb, um conhecido insecticida agrícola, e processos para o preparar.
As quatro formas cristalinas que foram identificadas são designadas como formas A, B, C e D, três das quais são hidratadas (B, C e D). A forma cristalina mais termodinamicamente estável é o hemi-hidrato B. Conhecer a forma cristalina mais estável e descobrir processos de produzir o produto nessa forma é extremamente importante na medida em que produz uma substância a granel com uma homogeneidade cristalina que não vai transformar-se noutro hábito cristalino quando em armazenamento. -2-
Os novos processos para produzir a forma cristalina B compreende a cristalização do composto a partir de um solvente orgânico contendo uma quantidade controlada de água.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO O novo composto desta invenção é o sal de ácido benzóico de 4"-desoxi-4"-ep/-metilamino-avermectina Bla/Blb cristalino, hemi-hidrato em forma substancialmente pura.
Tem a fórmula estrutural:
onde R é -CH3 (BIa) ou -H (Blb) e refere-se a uma forma cristalina B, de Tipo B ou designação similar. -3- A curva da calorimetria de varrimento diferencial (DSC), determinada a uma velocidade de aquecimento de 20°C/min. sob um fluxo de azoto numa taça aberta, é caracterizada por uma endotermia com perda de água relativamente grande com uma temperatura de pico de 74°C e uma enorme endotermia de fusão/decomposição com uma temperatura de pico de 155°C, temperatura inicial extrapolada de 150°C com um aquecimento associado de 56 Joules/gm. O padrão de difracção de pó aos raios X para o Tipo B, caracteriza-se por espaçamentos d-de 18,13, 9,08, 8,68, 5,03, 4,61, 4,53, 3,97 e 3,82 Â. A solubilidade aquosa depende do pH. A pH 5, o tampão de acetato, tem uma solubilidade de 0,32 mg/ml. O novo processo desta invenção compreende a recristalização do composto em qualquer estado energético a partir de um solvente orgânico aquoso. O solvente orgânico aquoso útil no novo processo é, preferivelmente, acetonitrilo com 2-4% p/p de água; éter metil t-butílico (MTBE) com 0,5 a 0,8% p/p de água; ou isopropanol (IPA) com 0,1-0,3% p/p de água. O composto de forma cristalina A, C ou D é dissolvido no solvente orgânico a cerca de 50-60°C tratado com a necessária quantidade de água, semeado com cristais do Tipo B, arrefecido até e envelhecido a cerca de 15-30°C durante cerca de 2-4 horas e mais arrefecido até cerca de 5°C durante um período de cerca de 1-2 horas. O produto cristalino é recolhido num filtro e seco in vacuo. A utilidade e os métodos de usar o sal de ácido benzóico aqui descrito e a base livre do mesmo são bem conhecidos dos especialistas na técnica e encontram-se descritos em pormenor na literatura científica e de patentes como no pedido de patente europeia EP 0465121. -4-
Tem uma actividade parasiticida significativa como anti-helmintí-co, ectoparasiticida, insecticida e acaricida, na saúde de humanos e de animais, e na agricultura. Como pesticida agrícola tem actividade contra as pragas de insectos em grãos armazenados, como Tribolium sp., Tenebrio sp., e em plantas agrícolas, como aranhiços (Tetranychus sp.) e afídios, (Acyrthiosiphon sp.); contra ortópteros migratórios, como gafanhotos, e estágios imaturos de insectos que vivem em tecido vegetal. O composto é útil como nematócido para o controlo de nemátodes do solo e parasitas vegetais como Meloidogyne sp. que tem importância na agricultura. O composto é activo contra outras pragas das plantas como a lagarta de cereais do Sul e as larvas do gorgulho do feijão mexicano.
Os compostos são aplicados usando técnicas conhecidas como vaporizações, pós, emulsões e afins, sobre as searas em crescimento ou armazenadas para as proteger contra essas pragas agrícolas. Para o tratamento de searas em crescimento, o composto é administrado a uma velocidade de cerca de 5-50 gms por hectare. Para a protecção de searas armazenadas é, normalmente, administrado pela aspersão de um soluto contendo entre 0,1-10 ppm do composto.
EXEMPLO
Preparação de Produto do Tipo B
Materiais MATERIAL DE TIPO A (obtido por cristalização a partir de MTBE) ACETONITRILO (GRAU HPLC) ÁGUA (Dl)
Quantidades 3,59 Kg 94,2 p% 2,33 Kg 95,7 p% 5,92 Kg (5,61 Kg por ensaio) 40 L (KF = 0,2 mg/ml)
570 mL -5-
Procedimento
Um balão de fundo redondo de 4 tubuladuras de 50 L foi equipado com um agitador mecânico, uma abertura N2, termopar e funil. Depois de purgar o recipiente com N2, adicionou-se acetonitrilo (12 L, KF = 0,2 mg/ml) e aqueceu-se até 50-55°C, e carregou-se a substância de Tipo A. Depois de completa a adição, (30 min.), a mistura foi deixada em repouso por mais 10 min. numa atmosfera de azoto para produzir um soluto transparente vermelho-acastanhado. A mistura foi diluída com acetonitrilo adicional (6 L), juntou-se água (270 mL) e, a 45°C, adicionaram-se as sementes de cristal da forma Tipo B (10 g). A formação de cristais começou imediata e rapidamente a 45°C. A cristalização deve iniciar-se, e ocorre largamente, a >35°C para assegurar a formação de cristais do Tipo B. A mistura foi arrefecida a 20°C durante um período de 45 min. e deixou-se repousar durante 2,5 horas. A lama cristalina ficou mais espessa durante este período fazendo com que fosse difícil agitá-la. Adicionou-se acetonitrilo (2L), e a lama foi arrefecida até 5°C durante 1 hora. Depois de repousar a 5°C durante 30 min., a lama foi fitrada sobre um funil Cenco-Lapp de 22 polegadas de diâmetro revestido com paper e polipropileno. O líquido-mãe voltou a ser reciclado para o recipiente de cristalização para enxaguar e transferir o produto restante. O bolo foi lavado com acetonitrilo húmido, frio, (2°C) (5 X 4L, cada 1,5% (v/v) em água). O bolo foi parcialmente seco com uma corrente de azoto passada através do bolo durante 30 min, e foi então transferdo para o secador de Hull. -6- O bolo foi seco a 30°C in vacuo (25 pol.) durante 3 dias até um peso constante e um teor em acetonitrilo <0,1 p% por G.C. O produto da mistura foi de 4,95 Kg de substância do Tipo B.
Análises de Bla anidro
PM FÓRMULA CFA: RAIOS X HPLC* TLC TITULAÇÃO* uv* KF GC 1008.26
CsóHgiNOis PÓ ESBRANQUIÇADO HIDRATO DE TIPO B CRIST. 95,9 P% 97.8 área%
MANCHA ÚNICA r 100% (Acido perclórico)
Uma% 333,245 nm em metanol 1.08 p% CH3CN <0,01% HEXANOS <0,01% MTBE nd, <0,01%
IP Ac nd, <0,01% * corrigido para KF, GC
Lisboa, 25 de Fevereiro de 2000
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um composto cristalino sal de ácido benzóico de 4"-desoxi-4"-epi-metilamino-avermectina Bla/Blb, hemi-hidrato em forma substancialmente pura.
- 2. Um processo para a preparação do composto cristalino sal de ácido benzóico de 4"-desoxi-4"-e/?í-metilamino-avermectina B la/Blb, hemi-hidrato (Tipo B) em forma substancialmente pura que compreende a recris-talização de qualquer outra sua forma ou misturas de formas a partir de um solvente orgânico aquoso pela dissolução do material de partida no solvente orgânico a uma temperatura de 50-60°C adicionando cerca de 0,1 a 4% p/p de água; arrefecimento até cerca de 45-35°C; semeadura com cristais de Tipo B; espera até que a cristalização esteja essencialmente completa; arrefecimento até e espera a 15 a 30°C durante cerca de 2-4 horas, arrefecimento até cerca de 5°C durante 1-2 horas, recolha dos sólidos e secagem.
- 3. O processo de Reivindicação 2 onde o solvente orgânico aquoso é acetonitrilo com 2-4% p/p de água; éter metil-t-butílico com 0,5 a 0,8% p/p de água; ou isopropanol com 0,1 a 0,3% p/p de água.
- 4. O processo de Reivindicação 3 onde o solvente aquoso é acetonitrilo com 2-4% p/p de água.
- 5. Um método para o controlo de insectos agrícolas, que compreende a aplicação, sobre uma área infestada desses insectos agrícolas, de uma quantidade eficaz do sal estável de Reivindicação 1. -2-
- 6. Uma composição útil para o tratamento de infestações de insectos em plantas ou produtos vegetais que compreende um suporte inerte e uma quantidade eficaz do sal estável de Reivindicação 1. Lisboa, 25 de Fevereiro de 2000JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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