PT714400E - Forma cristalina termodinamicamente estavel do sal de acido benzoico de 4"-desoxi-4"-epimetilamino-avermectina b1a/b1b e processos para a sua preparacao - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "FORMA CRISTALINA TERMODINAMICAMENTE ESTÁVEL DO SAL DE ÁCIDO BENZÓICO DE 4”-DESOXI-4"-£i>/-METILAMINO-AVER-MECTINA Bla/BIb E PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O sal do ácido benzóico de 4"-desoxi-4"-e/n'-metilamino-avermecti-na Bla/BIb é conhecido e, na descrição da Publicação da Patente Europeia EP 0465121-A1, reconhecido como um sal estável. O aumento da estabilidade, relativamente à estabilidade do sal hidrocloreto anteriormente descrito, conferiu uma duração muito mais longa a éste importante insecticida agrícola quando em armazenamento.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Esta invenção visa a mais estável de quatro formas cristalinas do sal de ácido benzóico de 4"-desoxi-4M-epz-metilamino-avermectina B la/Blb, um conhecido insecticida agrícola, e processos para o preparar.

As quatro formas cristalinas que foram identificadas são designadas como formas A, B, C e D, três das quais são hidratadas (B, C e D). A forma cristalina mais termodinamicamente estável é o hemi-hidrato B. Conhecer a forma cristalina mais estável e descobrir processos de produzir o produto nessa forma é extremamente importante na medida em que produz uma substância a granel com uma homogeneidade cristalina que não vai transformar-se noutro hábito cristalino quando em armazenamento. -2-

Os novos processos para produzir a forma cristalina B compreende a cristalização do composto a partir de um solvente orgânico contendo uma quantidade controlada de água.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO O novo composto desta invenção é o sal de ácido benzóico de 4"-desoxi-4"-ep/-metilamino-avermectina Bla/Blb cristalino, hemi-hidrato em forma substancialmente pura.

Tem a fórmula estrutural:

onde R é -CH3 (BIa) ou -H (Blb) e refere-se a uma forma cristalina B, de Tipo B ou designação similar. -3- A curva da calorimetria de varrimento diferencial (DSC), determinada a uma velocidade de aquecimento de 20°C/min. sob um fluxo de azoto numa taça aberta, é caracterizada por uma endotermia com perda de água relativamente grande com uma temperatura de pico de 74°C e uma enorme endotermia de fusão/decomposição com uma temperatura de pico de 155°C, temperatura inicial extrapolada de 150°C com um aquecimento associado de 56 Joules/gm. O padrão de difracção de pó aos raios X para o Tipo B, caracteriza-se por espaçamentos d-de 18,13, 9,08, 8,68, 5,03, 4,61, 4,53, 3,97 e 3,82 Â. A solubilidade aquosa depende do pH. A pH 5, o tampão de acetato, tem uma solubilidade de 0,32 mg/ml. O novo processo desta invenção compreende a recristalização do composto em qualquer estado energético a partir de um solvente orgânico aquoso. O solvente orgânico aquoso útil no novo processo é, preferivelmente, acetonitrilo com 2-4% p/p de água; éter metil t-butílico (MTBE) com 0,5 a 0,8% p/p de água; ou isopropanol (IPA) com 0,1-0,3% p/p de água. O composto de forma cristalina A, C ou D é dissolvido no solvente orgânico a cerca de 50-60°C tratado com a necessária quantidade de água, semeado com cristais do Tipo B, arrefecido até e envelhecido a cerca de 15-30°C durante cerca de 2-4 horas e mais arrefecido até cerca de 5°C durante um período de cerca de 1-2 horas. O produto cristalino é recolhido num filtro e seco in vacuo. A utilidade e os métodos de usar o sal de ácido benzóico aqui descrito e a base livre do mesmo são bem conhecidos dos especialistas na técnica e encontram-se descritos em pormenor na literatura científica e de patentes como no pedido de patente europeia EP 0465121. -4-

Tem uma actividade parasiticida significativa como anti-helmintí-co, ectoparasiticida, insecticida e acaricida, na saúde de humanos e de animais, e na agricultura. Como pesticida agrícola tem actividade contra as pragas de insectos em grãos armazenados, como Tribolium sp., Tenebrio sp., e em plantas agrícolas, como aranhiços (Tetranychus sp.) e afídios, (Acyrthiosiphon sp.); contra ortópteros migratórios, como gafanhotos, e estágios imaturos de insectos que vivem em tecido vegetal. O composto é útil como nematócido para o controlo de nemátodes do solo e parasitas vegetais como Meloidogyne sp. que tem importância na agricultura. O composto é activo contra outras pragas das plantas como a lagarta de cereais do Sul e as larvas do gorgulho do feijão mexicano.

Os compostos são aplicados usando técnicas conhecidas como vaporizações, pós, emulsões e afins, sobre as searas em crescimento ou armazenadas para as proteger contra essas pragas agrícolas. Para o tratamento de searas em crescimento, o composto é administrado a uma velocidade de cerca de 5-50 gms por hectare. Para a protecção de searas armazenadas é, normalmente, administrado pela aspersão de um soluto contendo entre 0,1-10 ppm do composto.

EXEMPLO

Preparação de Produto do Tipo B

Materiais MATERIAL DE TIPO A (obtido por cristalização a partir de MTBE) ACETONITRILO (GRAU HPLC) ÁGUA (Dl)

Quantidades 3,59 Kg 94,2 p% 2,33 Kg 95,7 p% 5,92 Kg (5,61 Kg por ensaio) 40 L (KF = 0,2 mg/ml)

570 mL -5-

Procedimento

Um balão de fundo redondo de 4 tubuladuras de 50 L foi equipado com um agitador mecânico, uma abertura N2, termopar e funil. Depois de purgar o recipiente com N2, adicionou-se acetonitrilo (12 L, KF = 0,2 mg/ml) e aqueceu-se até 50-55°C, e carregou-se a substância de Tipo A. Depois de completa a adição, (30 min.), a mistura foi deixada em repouso por mais 10 min. numa atmosfera de azoto para produzir um soluto transparente vermelho-acastanhado. A mistura foi diluída com acetonitrilo adicional (6 L), juntou-se água (270 mL) e, a 45°C, adicionaram-se as sementes de cristal da forma Tipo B (10 g). A formação de cristais começou imediata e rapidamente a 45°C. A cristalização deve iniciar-se, e ocorre largamente, a >35°C para assegurar a formação de cristais do Tipo B. A mistura foi arrefecida a 20°C durante um período de 45 min. e deixou-se repousar durante 2,5 horas. A lama cristalina ficou mais espessa durante este período fazendo com que fosse difícil agitá-la. Adicionou-se acetonitrilo (2L), e a lama foi arrefecida até 5°C durante 1 hora. Depois de repousar a 5°C durante 30 min., a lama foi fitrada sobre um funil Cenco-Lapp de 22 polegadas de diâmetro revestido com paper e polipropileno. O líquido-mãe voltou a ser reciclado para o recipiente de cristalização para enxaguar e transferir o produto restante. O bolo foi lavado com acetonitrilo húmido, frio, (2°C) (5 X 4L, cada 1,5% (v/v) em água). O bolo foi parcialmente seco com uma corrente de azoto passada através do bolo durante 30 min, e foi então transferdo para o secador de Hull. -6- O bolo foi seco a 30°C in vacuo (25 pol.) durante 3 dias até um peso constante e um teor em acetonitrilo <0,1 p% por G.C. O produto da mistura foi de 4,95 Kg de substância do Tipo B.

Análises de Bla anidro

PM FÓRMULA CFA: RAIOS X HPLC* TLC TITULAÇÃO* uv* KF GC 1008.26

CsóHgiNOis PÓ ESBRANQUIÇADO HIDRATO DE TIPO B CRIST. 95,9 P% 97.8 área%

MANCHA ÚNICA r 100% (Acido perclórico)

Uma% 333,245 nm em metanol 1.08 p% CH3CN <0,01% HEXANOS <0,01% MTBE nd, <0,01%

IP Ac nd, <0,01% * corrigido para KF, GC

Lisboa, 25 de Fevereiro de 2000

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto cristalino sal de ácido benzóico de 4"-desoxi-4"-epi-metilamino-avermectina Bla/Blb, hemi-hidrato em forma substancialmente pura.
2. 2. Um processo para a preparação do composto cristalino sal de ácido benzóico de 4"-desoxi-4"-e/?í-metilamino-avermectina B la/Blb, hemi-hidrato (Tipo B) em forma substancialmente pura que compreende a recris-talização de qualquer outra sua forma ou misturas de formas a partir de um solvente orgânico aquoso pela dissolução do material de partida no solvente orgânico a uma temperatura de 50-60°C adicionando cerca de 0,1 a 4% p/p de água; arrefecimento até cerca de 45-35°C; semeadura com cristais de Tipo B; espera até que a cristalização esteja essencialmente completa; arrefecimento até e espera a 15 a 30°C durante cerca de 2-4 horas, arrefecimento até cerca de 5°C durante 1-2 horas, recolha dos sólidos e secagem.
3. 3. O processo de Reivindicação 2 onde o solvente orgânico aquoso é acetonitrilo com 2-4% p/p de água; éter metil-t-butílico com 0,5 a 0,8% p/p de água; ou isopropanol com 0,1 a 0,3% p/p de água.
4. 4. O processo de Reivindicação 3 onde o solvente aquoso é acetonitrilo com 2-4% p/p de água.
5. 5. Um método para o controlo de insectos agrícolas, que compreende a aplicação, sobre uma área infestada desses insectos agrícolas, de uma quantidade eficaz do sal estável de Reivindicação 1. -2-
6. 6. Uma composição útil para o tratamento de infestações de insectos em plantas ou produtos vegetais que compreende um suporte inerte e uma quantidade eficaz do sal estável de Reivindicação 1. Lisboa, 25 de Fevereiro de 2000

   JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA