JPH0615557B2 - ２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶 - Google Patents
２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶Info
- Publication number
- JPH0615557B2 JPH0615557B2 JP2037695A JP3769590A JPH0615557B2 JP H0615557 B2 JPH0615557 B2 JP H0615557B2 JP 2037695 A JP2037695 A JP 2037695A JP 3769590 A JP3769590 A JP 3769590A JP H0615557 B2 JPH0615557 B2 JP H0615557B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- deoxy
- dmdc
- cytidine
- methylidene
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン
（２′−deoxy−２′−methylidenecytidine,ＤＭＤ
Ｃ）の新規な水和物に関するものである。
（２′−deoxy−２′−methylidenecytidine,ＤＭＤ
Ｃ）の新規な水和物に関するものである。
ＤＭＤＣは下記構造式で表わされる化合物であり、抗腫
瘍作用、抗ウイルス作用を有し、極めて有用なものであ
る。従来、ＤＭＤＣは塩酸塩等の酸付加塩の形態に調製
されていた（特開昭６３−２３０６９９号公報、特開昭
６３−２５８８１８号公報、特開平１−１９７４９７号
公報、Nucleoside & Nucleotides,8,７４３〜７５２
（１９８９）、J.Med.Chem.,３１，１０６３〜１０６４
（１９８８）など参照）。
瘍作用、抗ウイルス作用を有し、極めて有用なものであ
る。従来、ＤＭＤＣは塩酸塩等の酸付加塩の形態に調製
されていた（特開昭６３−２３０６９９号公報、特開昭
６３−２５８８１８号公報、特開平１−１９７４９７号
公報、Nucleoside & Nucleotides,8,７４３〜７５２
（１９８９）、J.Med.Chem.,３１，１０６３〜１０６４
（１９８８）など参照）。
〔発明が解決しようとする課題〕 ＤＭＤＣの塩酸塩は結晶として得られているものの、該
結晶は吸湿性を示し、不安定であるという問題があっ
た。
結晶は吸湿性を示し、不安定であるという問題があっ
た。
たとえば、ＤＭＤＣの塩酸塩を、たとえば３０℃、相対
湿度９２％の条件下で保存した場合には徐々に分解さ
れ、安定性の点で問題を有していた。さらに、この安定
性の欠如はＤＭＤＣの塩酸塩を水に溶解させた場合には
より顕著であり、たとえばのＤＭＤＣの塩酸塩を水に溶
解させたものを室温（２５℃）条件下１０日間保存した
時のＤＭＤＣの残存率は７０％前後である。
湿度９２％の条件下で保存した場合には徐々に分解さ
れ、安定性の点で問題を有していた。さらに、この安定
性の欠如はＤＭＤＣの塩酸塩を水に溶解させた場合には
より顕著であり、たとえばのＤＭＤＣの塩酸塩を水に溶
解させたものを室温（２５℃）条件下１０日間保存した
時のＤＭＤＣの残存率は７０％前後である。
このようなＤＭＤＣの塩酸塩のもつ吸湿性、安定性にお
ける欠点は、ＤＭＤＣの塩酸塩を有効成分とする医薬製
剤を調製する際に問題となる。たとえば、製剤調剤のた
めに湿気に配慮した特別の製造装置を必要とし、製剤調
製後も厳密な包装を要する。また、安定性が悪いため、
有効期限の短い薬剤とならざるをえず、特に液状製剤の
調製は事実上不可能なことであった。
ける欠点は、ＤＭＤＣの塩酸塩を有効成分とする医薬製
剤を調製する際に問題となる。たとえば、製剤調剤のた
めに湿気に配慮した特別の製造装置を必要とし、製剤調
製後も厳密な包装を要する。また、安定性が悪いため、
有効期限の短い薬剤とならざるをえず、特に液状製剤の
調製は事実上不可能なことであった。
したがって、ＤＭＤＣの塩酸塩は生理活性上は有用な化
合物であるにもかかわらず、製剤化のための特別な工夫
を見い出さない限り、医薬品として市場に供し得ないと
いう問題を有していた。
合物であるにもかかわらず、製剤化のための特別な工夫
を見い出さない限り、医薬品として市場に供し得ないと
いう問題を有していた。
本発明者らは、上述の問題を克服するために種々検討を
重ねた結果、ＤＭＤＣの２水和物結晶が吸湿性もなく、
かつ非常に安定であることを発見して本発明を完成させ
た。
重ねた結果、ＤＭＤＣの２水和物結晶が吸湿性もなく、
かつ非常に安定であることを発見して本発明を完成させ
た。
すなわち、本発明はＤＭＤＣの２水和物結晶およびその
製造法に関するものである。
製造法に関するものである。
以下、ＤＭＤＣの２水和物結晶（以下、本発明化合物と
称することもある。）の理化学的性質およびその製造法
について詳述する。
称することもある。）の理化学的性質およびその製造法
について詳述する。
Ｉ．理化学的性質 粉末Ｘ線回折パターン 本発明化合物は、ターゲット：Cu,電圧：50KV,電流30mA
の条件下で、次のようなＸ線回折パターンを示す。
の条件下で、次のようなＸ線回折パターンを示す。
ｄ（Å） 相対強度 2.90 40 3.08 47 3.29 54 3.71 100 3.89 35 4.08 91 5.73 31 7.51 66 7.79 56 吸湿性 本発明化合物は温度３０℃、相対湿度９２％の条件下に
６日間開放状態で放置しても重量変化はみられず、吸湿
性を有しない。すなわち、上記条件下で本発明化合物を
放置後、乾燥減量法およびカールフィシャー法により水
分含量を測定した結果、本発明化合物の水分含量はそれ
ぞれの方法で１３．１％および１３．４％と測定され、
２水和物の理論値（１３．０９％）と一致した。なお乾
燥減量法、カールフィシャー法による水分含量の測定は
（財）日本公定書協会発行の「第十一改正、日本薬局
方」第Ｂ−６０頁および第Ｂ−１７９頁に記載の方法で
行った。
６日間開放状態で放置しても重量変化はみられず、吸湿
性を有しない。すなわち、上記条件下で本発明化合物を
放置後、乾燥減量法およびカールフィシャー法により水
分含量を測定した結果、本発明化合物の水分含量はそれ
ぞれの方法で１３．１％および１３．４％と測定され、
２水和物の理論値（１３．０９％）と一致した。なお乾
燥減量法、カールフィシャー法による水分含量の測定は
（財）日本公定書協会発行の「第十一改正、日本薬局
方」第Ｂ−６０頁および第Ｂ−１７９頁に記載の方法で
行った。
安定性 本発明化合物を蒸留水に溶解させたもの（０．０４％，
pH７．０）を被検液とし、これを２５℃で２４０時間、
または６０℃で１時間放置して本発明化合物の水溶液の
安定性を検討した。また対照としてＤＭＤＣの塩酸塩を
蒸留水に溶解させたもの（０．１％，pH３．２）を対照
として２５℃で６７２時間放置した。その結果、本発明
化合物の分解は認められず、本発明化合物が極めて安定
であることが確認された（第１表参照）。
pH７．０）を被検液とし、これを２５℃で２４０時間、
または６０℃で１時間放置して本発明化合物の水溶液の
安定性を検討した。また対照としてＤＭＤＣの塩酸塩を
蒸留水に溶解させたもの（０．１％，pH３．２）を対照
として２５℃で６７２時間放置した。その結果、本発明
化合物の分解は認められず、本発明化合物が極めて安定
であることが確認された（第１表参照）。
条件 カラム：イナートシルＯＤＳ−２（ガスクロ工業
（株）） 溶出液：５０mMテトラエチルアンモニウムアセテ
ート緩衝液（pH７．０、２％アセトニトリル含有） 検 出：２７０nm 流 速：１ml／分 融点 本発明化合物の融点は約１０７℃である。
（株）） 溶出液：５０mMテトラエチルアンモニウムアセテ
ート緩衝液（pH７．０、２％アセトニトリル含有） 検 出：２７０nm 流 速：１ml／分 融点 本発明化合物の融点は約１０７℃である。
元素分析 計算値（％）Ｃ：43.63、Ｈ：6.23，Ｎ：15.27 実測値（％）Ｃ：43.53、Ｈ：6.22，Ｎ：15.26 II．本発明化合物の製造法 本発明化合物を調製するの使用するＤＭＤＣは、たとえ
ばシチジンから保護基の導入、２′位水酸基の酸
化、２′位ケト基のメチリデン化および保護基の除
去からなる一連の反応プロセスにより調製することがで
きる。該反応プロセスを化学構造式で示せば以下のとお
りである。
ばシチジンから保護基の導入、２′位水酸基の酸
化、２′位ケト基のメチリデン化および保護基の除
去からなる一連の反応プロセスにより調製することがで
きる。該反応プロセスを化学構造式で示せば以下のとお
りである。
〔式中、Ｒ１およびＲ２は保護基を示す。〕 保護基の導入反応〔（Ａ）→（Ｂ）〕 Ｒ１およびＲ２で表わされるアミノ基、水酸基の保護基
としては通常用いられているものを使用することができ
る。具体的にＲ１で表わされるアミノ基の保護基として
は、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシア
セチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル、ペンタノイル、
ピバロイル、ベンゾイル、ｏ−（ジブロモメチル）ベン
ゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメ
チルベンゾイル、ｐ−トリオイル、ｐ−アニソイル、ｐ
−ハロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−メトキ
シベンゾイルなどのアシリ基を例示することができる。
なお、Ｒ２で表わされる水酸基の保護基としてはアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、ナフトイル
などのアシル基、メトキシメチル、２−メトキシエトキ
シメチル、テトラヒドロピラニルなどのエーテル型保護
基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メ
チルジイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、
テトライソプロピルジシロキシルなどのシリル基を例示
することができる。
としては通常用いられているものを使用することができ
る。具体的にＲ１で表わされるアミノ基の保護基として
は、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシア
セチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル、ペンタノイル、
ピバロイル、ベンゾイル、ｏ−（ジブロモメチル）ベン
ゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメ
チルベンゾイル、ｐ−トリオイル、ｐ−アニソイル、ｐ
−ハロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−メトキ
シベンゾイルなどのアシリ基を例示することができる。
なお、Ｒ２で表わされる水酸基の保護基としてはアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、ナフトイル
などのアシル基、メトキシメチル、２−メトキシエトキ
シメチル、テトラヒドロピラニルなどのエーテル型保護
基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メ
チルジイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、
テトライソプロピルジシロキシルなどのシリル基を例示
することができる。
保護基の導入は、使用した保護基の導入法として通常用
いられる方法に従って行えばよい。たとえば、Ｒ１で表
わされるアシル基の導入は、シチジン１モルに対して１
〜５倍モルのアシル化剤（Ｒ１に対応する酸の酸無水物
または酸塩化物）を用いて反応溶媒（たとえば、ピリジ
ン、ピコリン、ジエチルアニリン、ジメチルアミノピリ
ジン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラ
ブチルアミン、トリエチルアミンなどの単独または混合
溶媒）中で反応温度０〜５０℃で１〜３０時間反応させ
ることにより実施することができる。また、Ｒ２で表わ
される水酸基の保護基の導入もシリル保護基を例に挙げ
て説明すれば、シチジン誘導体１モルに対して１〜３倍
モルのシリル化剤を使用してアシル化と同様の反応条件
にて反応させることにより実施することができる。
いられる方法に従って行えばよい。たとえば、Ｒ１で表
わされるアシル基の導入は、シチジン１モルに対して１
〜５倍モルのアシル化剤（Ｒ１に対応する酸の酸無水物
または酸塩化物）を用いて反応溶媒（たとえば、ピリジ
ン、ピコリン、ジエチルアニリン、ジメチルアミノピリ
ジン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラ
ブチルアミン、トリエチルアミンなどの単独または混合
溶媒）中で反応温度０〜５０℃で１〜３０時間反応させ
ることにより実施することができる。また、Ｒ２で表わ
される水酸基の保護基の導入もシリル保護基を例に挙げ
て説明すれば、シチジン誘導体１モルに対して１〜３倍
モルのシリル化剤を使用してアシル化と同様の反応条件
にて反応させることにより実施することができる。
２′位水酸基の酸化反応〔（Ｂ）→（Ｃ）〕 化合物（Ｂ）の２′位水酸基の酸化方法としては、クロ
ム酸−ピリジン−無水酢酸の複合体などを用いるクロム
酸酸化（Ａ法）、または塩化オキサリル−ジメチルスル
ホキシドなどにより生じる活性化ジメチルスルホキシド
を用いる活性化ジメチルスルホキシド酸化（Ｂ法）を用
いることができる。酸化反応は、化合物１モルに対して
１〜１０倍モルの酸化剤の存在下、Ａ法の場合には−１
０℃〜室温、Ｂ法の場合には−８０〜−１０℃で１〜１
０時間反応させることにより実施することができる。
ム酸−ピリジン−無水酢酸の複合体などを用いるクロム
酸酸化（Ａ法）、または塩化オキサリル−ジメチルスル
ホキシドなどにより生じる活性化ジメチルスルホキシド
を用いる活性化ジメチルスルホキシド酸化（Ｂ法）を用
いることができる。酸化反応は、化合物１モルに対して
１〜１０倍モルの酸化剤の存在下、Ａ法の場合には−１
０℃〜室温、Ｂ法の場合には−８０〜−１０℃で１〜１
０時間反応させることにより実施することができる。
２′位ケト基のメチリデン化反応〔（Ｃ）→（Ｄ）〕 化合物（Ｃ）の２′位ケト基のメチリデン化反応は化合
物（Ｃ）とウィッティヒ試薬（トリフェニルホスフィン
メチレンなど）とを反応させることにより行うことがで
きる。
物（Ｃ）とウィッティヒ試薬（トリフェニルホスフィン
メチレンなど）とを反応させることにより行うことがで
きる。
反応に使用するウイッティヒ試薬は、使用直前に一般式
〔(C6H5)3P+-CH3〕Ｘ−（式中、Ｘ−はＢｒ−、Ｉ−な
どのハロゲンイオンを示す。）で表わされるトリフェニ
ルホスホニウム化合物（たとえば臭化メチルトリフェニ
ルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウ
ムなど）と強アルカリ（たとえば、水素化カリウム、水
素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムメト
キシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド
など）から常法に従って調製したものを使用するのが好
ましい。ウィッティッヒ試薬の使用量は化合物（Ｃ）１
モルに対して１〜３モル程度である。
〔(C6H5)3P+-CH3〕Ｘ−（式中、Ｘ−はＢｒ−、Ｉ−な
どのハロゲンイオンを示す。）で表わされるトリフェニ
ルホスホニウム化合物（たとえば臭化メチルトリフェニ
ルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウ
ムなど）と強アルカリ（たとえば、水素化カリウム、水
素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムメト
キシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド
など）から常法に従って調製したものを使用するのが好
ましい。ウィッティッヒ試薬の使用量は化合物（Ｃ）１
モルに対して１〜３モル程度である。
ウィッティッヒ試薬を用いるメチリデン化反応は、溶媒
（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテ
ル、ベンゼン、ジメチルスルホキシドなどの単独もしく
は混合溶媒）中、化合物（Ｃ）とウィッティッヒ試薬を
反応温度−３０〜３０℃で０．５〜２０時間反応させる
ことにより実施することができる。
（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテ
ル、ベンゼン、ジメチルスルホキシドなどの単独もしく
は混合溶媒）中、化合物（Ｃ）とウィッティッヒ試薬を
反応温度−３０〜３０℃で０．５〜２０時間反応させる
ことにより実施することができる。
保護基の除去反応〔（Ｄ）→（Ｅ）〕 保護基の除去は、使用した保護基において通常用いられ
ている除去法を適宜選択して実施することができる。た
とえば、Ｒ１がアシル基である場合、保護基の除去は、
メタノール−アンモニア混合溶液（１：１）（メタリッ
クアンモニア）、濃アンモニア水などを用いるアルカリ
加水分解法より除去することができ、Ｒ２の水酸基の保
護基としてシリル基を用いた場合にはフッ化アンモニウ
ム処理、酸性もしくはアルカリ性加水分解によりシリル
基を除去することができる。
ている除去法を適宜選択して実施することができる。た
とえば、Ｒ１がアシル基である場合、保護基の除去は、
メタノール−アンモニア混合溶液（１：１）（メタリッ
クアンモニア）、濃アンモニア水などを用いるアルカリ
加水分解法より除去することができ、Ｒ２の水酸基の保
護基としてシリル基を用いた場合にはフッ化アンモニウ
ム処理、酸性もしくはアルカリ性加水分解によりシリル
基を除去することができる。
保護基の除去反応後の反応終了液はそのまま本発明化合
物の調製に使用するＤＭＤＣを含有する水性溶液として
使用してもよく、また該反応終了液から常法（各種クロ
マトグラフィー法、再結晶法など）を適宜応用してＤＭ
ＤＣの酸付加塩として取得してもよい。
物の調製に使用するＤＭＤＣを含有する水性溶液として
使用してもよく、また該反応終了液から常法（各種クロ
マトグラフィー法、再結晶法など）を適宜応用してＤＭ
ＤＣの酸付加塩として取得してもよい。
本発明化合物は、ＤＭＤＣを含有する水性溶液からＤＭ
ＤＣ、水素イオン、水酸イオン以外の他の物質（イオン
を含む）をできる限り除去した後、水、好ましくは蒸留
水から結晶化させる方法により調製することができる。
さらに好ましくはＭＤＣを含有する水性溶液からＤＭＤ
Ｃ、水素イオン、水酸イオン以外の他の物質（イオンを
含む）を除去した後、該溶液を濃縮して固形物を得、得
られた固形物を水から結晶化させる方法を採用すればよ
り純粋な結晶を得ることができる。
ＤＣ、水素イオン、水酸イオン以外の他の物質（イオン
を含む）をできる限り除去した後、水、好ましくは蒸留
水から結晶化させる方法により調製することができる。
さらに好ましくはＭＤＣを含有する水性溶液からＤＭＤ
Ｃ、水素イオン、水酸イオン以外の他の物質（イオンを
含む）を除去した後、該溶液を濃縮して固形物を得、得
られた固形物を水から結晶化させる方法を採用すればよ
り純粋な結晶を得ることができる。
ＤＭＤＣを含有する水性溶液としては少なくともＤＭＤ
Ｃを含有する水性溶液であれば特に制限されず、たとえ
ばＤＭＤＣの無水物、ＤＭＤＣの塩酸塩、硫酸塩、臭化
水素酸塩、りん酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒
石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩などの酸付加物を水に溶解させたものを使用する
ことができる。また、ＤＭＤＣ合成時の最終合成中間体
（たとえば、２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ４
−アシルシチジン、２′−デオキシ−２′−メチリデン
−４−Ｏ−アルキルウリジンなど）から常法により脱ア
シル化、アミノ化してＤＭＤＣを調製した際に生じる反
応液自体をＤＭＤＣを含有する水性溶液として使用して
もよい。
Ｃを含有する水性溶液であれば特に制限されず、たとえ
ばＤＭＤＣの無水物、ＤＭＤＣの塩酸塩、硫酸塩、臭化
水素酸塩、りん酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒
石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩などの酸付加物を水に溶解させたものを使用する
ことができる。また、ＤＭＤＣ合成時の最終合成中間体
（たとえば、２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ４
−アシルシチジン、２′−デオキシ−２′−メチリデン
−４−Ｏ−アルキルウリジンなど）から常法により脱ア
シル化、アミノ化してＤＭＤＣを調製した際に生じる反
応液自体をＤＭＤＣを含有する水性溶液として使用して
もよい。
ＤＭＤＣを含有する水性溶液からＤＭＤＣ、水素イオ
ン、水酸イオン以外の他の物質、イオンを除去するため
の方法は特に制限されず、除去すべき物質に応じた最適
な方法を適宜選択して行えばよい。具体的にはＤＭＤＣ
の塩酸塩を水に溶解させたものをＤＭＤＣを含有する水
性溶液として使用する場合、該溶液を陰イオン交換樹脂
（たとえばアンバーライト４０２（ＯＨ型）、など）に
接触させれば、溶液中の塩素イオン（Ｃｌ−）を除去す
ることができる。
ン、水酸イオン以外の他の物質、イオンを除去するため
の方法は特に制限されず、除去すべき物質に応じた最適
な方法を適宜選択して行えばよい。具体的にはＤＭＤＣ
の塩酸塩を水に溶解させたものをＤＭＤＣを含有する水
性溶液として使用する場合、該溶液を陰イオン交換樹脂
（たとえばアンバーライト４０２（ＯＨ型）、など）に
接触させれば、溶液中の塩素イオン（Ｃｌ−）を除去す
ることができる。
２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ４−ベンゾイル
シチジンに濃アンモニア水を作用させてＤＭＤＣを調製
した反応液をＤＭＤＣを含有する水性溶液とする場合に
は、該溶液を陰イオン交換樹脂と接触させることにより
溶液中のベンゾイルアミンを除去することができる。
シチジンに濃アンモニア水を作用させてＤＭＤＣを調製
した反応液をＤＭＤＣを含有する水性溶液とする場合に
は、該溶液を陰イオン交換樹脂と接触させることにより
溶液中のベンゾイルアミンを除去することができる。
このようなして得られたＤＭＤＣ、水素イオン、水酸イ
オン以外の他の物質（イオンを含む）が実質的に除去さ
れた溶液を濃縮して粗結晶などの固型物を得る。
オン以外の他の物質（イオンを含む）が実質的に除去さ
れた溶液を濃縮して粗結晶などの固型物を得る。
また、除去すべき物質が揮発性のものである場合には、
ＤＭＤＣを含有する水性溶液を乾燥処理、好ましくは凍
結乾燥処理することによりＤＭＤＣ、水素イオン、水酸
イオン以外の物質の除去とその後の濃縮操作を同時に行
うことができる。
ＤＭＤＣを含有する水性溶液を乾燥処理、好ましくは凍
結乾燥処理することによりＤＭＤＣ、水素イオン、水酸
イオン以外の物質の除去とその後の濃縮操作を同時に行
うことができる。
得られた固型物は水、好ましくは蒸留水に８０〜１００
℃に加熱しながら溶解させた後、攪拌しながら３０℃前
後まで冷却し、析出してくる結晶をＤＭＤＣの２水和物
結晶として取得する。
℃に加熱しながら溶解させた後、攪拌しながら３０℃前
後まで冷却し、析出してくる結晶をＤＭＤＣの２水和物
結晶として取得する。
このようにして得られた本発明化合物は、所望により該
結晶を少量の水で洗浄後、通常の結晶性化合物の乾燥に
用いられている方法、たとえば清浄な空気浴を用いる方
法などにより乾燥させることもできる。
結晶を少量の水で洗浄後、通常の結晶性化合物の乾燥に
用いられている方法、たとえば清浄な空気浴を用いる方
法などにより乾燥させることもできる。
以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明する。
実施例１ １）３′，５′−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）−Ｎ４−ベンゾイルシチジンの合
成 Ｎ４−ベンゾイルシチジン５ｇ（２０．６mmol）をピリ
ジン５０mlに溶解させ、これに１，１，３，３−ジクロ
ロテトライソプロピルジシクロキサン７．１ml（２２．
６mmol）を加え、０℃で３時間、続けて室温で３時間攪
拌反応させた。反応後、反応液に氷水を加えた後溶媒を
減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、
水で３回分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた後、溶媒を減圧下留去させた。残渣をシリカゲル
カラム（５×１０cm）に吸着させ、３３％酢酸エチル−
ヘキサンの混合溶媒で溶出して目的化合物画分を得、こ
れを減圧下濃縮して３′，５′−Ｏ−（テトライソプロ
ピルジシロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ４−ベンゾイ
ルシチジンの非結晶性粉末７．３ｇ（収率８６％）を得
た。
ン−１，３−ジイル）−Ｎ４−ベンゾイルシチジンの合
成 Ｎ４−ベンゾイルシチジン５ｇ（２０．６mmol）をピリ
ジン５０mlに溶解させ、これに１，１，３，３−ジクロ
ロテトライソプロピルジシクロキサン７．１ml（２２．
６mmol）を加え、０℃で３時間、続けて室温で３時間攪
拌反応させた。反応後、反応液に氷水を加えた後溶媒を
減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、
水で３回分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた後、溶媒を減圧下留去させた。残渣をシリカゲル
カラム（５×１０cm）に吸着させ、３３％酢酸エチル−
ヘキサンの混合溶媒で溶出して目的化合物画分を得、こ
れを減圧下濃縮して３′，５′−Ｏ−（テトライソプロ
ピルジシロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ４−ベンゾイ
ルシチジンの非結晶性粉末７．３ｇ（収率８６％）を得
た。
元素分析：Ｃ２８Ｈ４３Ｎ３Ｏ７Ｓｉ・Ｈ２Ｏとして 計算値C:55.32%,H:7.46%,N:6.91% 実測値C:55.54%,H:7.41%,N:6.99% ２）３′，５′−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）−２′−ケト−Ｎ４−ベンゾイル
シチジンの合成 三酸化クロム（CrO3）５ｇ（４０mmol）、ピリジン８．
３ml（８０mmol）および無水酢酸５ml（４０mmol）を塩
化メチレン１１０mlに混合溶解させてクロム酸コンプレ
ックス溶液を得た。これに３′，５′−Ｏ−（テトライ
ソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ４−ベ
ンゾイルシチジン５．９ｇ（１０mmol）を溶解させて、
室温で１時間攪拌させた。反応後、反応液に酢酸エチル
５００mlを滴下してシリカゲルカラム（６×１．５cm）
に通液して濾液を得た。集めた濾液を減圧下乾固させ
て、残渣をシリカゲルカラム（３．０×２１cm）に吸着
させ、２５％酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒にて溶出
し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して３′，５′−
Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイ
ル）−２′−ケト−Ｎ４−ベンゾイルシチジン４．６ｇ
（収率７８％）を得た。
ン−１，３−ジイル）−２′−ケト−Ｎ４−ベンゾイル
シチジンの合成 三酸化クロム（CrO3）５ｇ（４０mmol）、ピリジン８．
３ml（８０mmol）および無水酢酸５ml（４０mmol）を塩
化メチレン１１０mlに混合溶解させてクロム酸コンプレ
ックス溶液を得た。これに３′，５′−Ｏ−（テトライ
ソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ４−ベ
ンゾイルシチジン５．９ｇ（１０mmol）を溶解させて、
室温で１時間攪拌させた。反応後、反応液に酢酸エチル
５００mlを滴下してシリカゲルカラム（６×１．５cm）
に通液して濾液を得た。集めた濾液を減圧下乾固させ
て、残渣をシリカゲルカラム（３．０×２１cm）に吸着
させ、２５％酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒にて溶出
し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して３′，５′−
Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイ
ル）−２′−ケト−Ｎ４−ベンゾイルシチジン４．６ｇ
（収率７８％）を得た。
融点：１３５〜１３７℃ 元素分析：Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ７Ｓｉ２として 計算値C:57.21%,H:7.03%,N:7.15% 実測値C:57.08%,H:7.12%,N:7.01% ３）３′，５′−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）−２′−デオキシ−２′−メチリ
デン−Ｎ４−ベンゾイルシチジンの合成 臭化メチルトリフェニルホスホニウム１０．７ｇ（３０
mmol）をテトラヒドロフラン６０mlに懸濁させ、−２０
℃に冷却し、これにｎ−ブチルリチウム溶液１５．８ml
（２５mmol）を滴下して１時間攪拌反応させた。この溶
液にテトラヒドロフラン２０mlに３′，５′−Ｏ−（テ
トライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−
２′−ケト−Ｎ４−ベンゾイルシチジン２．９ｇ（５mm
ol）を溶解させたものを滴下して−２０℃で１時間反応
させたのち、室温にもどしてさらに２時間攪拌反応させ
た。反応後、反応液に１規定の臭化アンモニウム水溶液
５０mlを加え、さらに酢酸エチルで分配した。分配後、
有機層を２回水洗いして無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラ
ム（２．４×２０cm）に吸着させ、２５％酢酸エチル−
ヘキサンの混合溶媒で溶出して３′，５′−Ｏ−（テト
ライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２′
−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ４−ベンゾイルシチ
ジンの非結晶性粉末0.9gを得た。
ン−１，３−ジイル）−２′−デオキシ−２′−メチリ
デン−Ｎ４−ベンゾイルシチジンの合成 臭化メチルトリフェニルホスホニウム１０．７ｇ（３０
mmol）をテトラヒドロフラン６０mlに懸濁させ、−２０
℃に冷却し、これにｎ−ブチルリチウム溶液１５．８ml
（２５mmol）を滴下して１時間攪拌反応させた。この溶
液にテトラヒドロフラン２０mlに３′，５′−Ｏ−（テ
トライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−
２′−ケト−Ｎ４−ベンゾイルシチジン２．９ｇ（５mm
ol）を溶解させたものを滴下して−２０℃で１時間反応
させたのち、室温にもどしてさらに２時間攪拌反応させ
た。反応後、反応液に１規定の臭化アンモニウム水溶液
５０mlを加え、さらに酢酸エチルで分配した。分配後、
有機層を２回水洗いして無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラ
ム（２．４×２０cm）に吸着させ、２５％酢酸エチル−
ヘキサンの混合溶媒で溶出して３′，５′−Ｏ−（テト
ライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２′
−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ４−ベンゾイルシチ
ジンの非結晶性粉末0.9gを得た。
元素分析：Ｃ２９Ｈ４３Ｎ３Ｏ６Ｓｉ２として 計算値C:59.46%,H:7.40%,N:7.17% 実測値C:59.39%,H:7.52%,N:7.10% ４）２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ４−ベンゾ
イルシチジンの合成 ３′，５′−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−
１，３−ジイル）−２′−デオキシ−２′−メチリデン
−Ｎ４−ベンゾイルシチジン３４３mg（１mmol）をテト
ラヒドロフラン１０mlに溶解させ、これに１規定のフッ
化テトラブチルアンモニウム２．２ml加え、０℃で３０
分間攪拌反応させた。反応液を酢酸で中和後、溶媒を減
圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラム（１．６
×３０cm、溶出溶媒：８％エタノール−クロロホルム）
で展開し、ジエチルエーテル−エタノールから結晶化し
て２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ４−ベンゾイ
ルシチジン３０２mg（収率８８％）を得た。
イルシチジンの合成 ３′，５′−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−
１，３−ジイル）−２′−デオキシ−２′−メチリデン
−Ｎ４−ベンゾイルシチジン３４３mg（１mmol）をテト
ラヒドロフラン１０mlに溶解させ、これに１規定のフッ
化テトラブチルアンモニウム２．２ml加え、０℃で３０
分間攪拌反応させた。反応液を酢酸で中和後、溶媒を減
圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラム（１．６
×３０cm、溶出溶媒：８％エタノール−クロロホルム）
で展開し、ジエチルエーテル−エタノールから結晶化し
て２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ４−ベンゾイ
ルシチジン３０２mg（収率８８％）を得た。
融点：３００℃以上 元素分析：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ５として 計算値C:59.47%,H:4.99%,N:12.24% 実測値C:59.28%,H:5.05%,N:12.11% ５）２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン塩酸塩
の合成 ２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ４−ベンゾイル
シチジン１３９mg（０．５mmol）をメタノリックアンモ
ニア１０mlに溶解させ、室温で６時間攪拌反応させた
後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム
（１．６×１０cm、溶出溶媒：２０％エタノール−クロ
ロホルム）で展開して目的化合物画分を集め、これに１
規定塩酸を２ml加え、溶媒を減圧下留去後、残渣をアセ
トン−メタノールより結晶化して２′−デオキシ−２′
−メチリデンシチジン（ＤＭＤＣ）の塩酸塩１１５mg
（収率８３％）を得た。
の合成 ２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ４−ベンゾイル
シチジン１３９mg（０．５mmol）をメタノリックアンモ
ニア１０mlに溶解させ、室温で６時間攪拌反応させた
後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム
（１．６×１０cm、溶出溶媒：２０％エタノール−クロ
ロホルム）で展開して目的化合物画分を集め、これに１
規定塩酸を２ml加え、溶媒を減圧下留去後、残渣をアセ
トン−メタノールより結晶化して２′−デオキシ−２′
−メチリデンシチジン（ＤＭＤＣ）の塩酸塩１１５mg
（収率８３％）を得た。
６）ＤＭＤＣの２水和物の調製 上述のＤＭＤＣの塩酸塩１ｇを蒸留水１００mlに溶解さ
せ、これを陰イオン交換樹脂アンバーライト４０２（Ｏ
Ｈ型）（ローム・アンド・ハース社製）と接触させた。
せ、これを陰イオン交換樹脂アンバーライト４０２（Ｏ
Ｈ型）（ローム・アンド・ハース社製）と接触させた。
接触後、陰イオン交換樹脂を濾去して得られる液を減圧
下濃縮して粗結晶を得た。
下濃縮して粗結晶を得た。
得られた粗結晶を８０℃に加熱した蒸留水に攪拌しなが
ら添加して溶解させ、これを攪拌しながら３０℃まで徐
々に冷却して結晶を析出させ、ＤＭＤＣの２水和物を得
た。
ら添加して溶解させ、これを攪拌しながら３０℃まで徐
々に冷却して結晶を析出させ、ＤＭＤＣの２水和物を得
た。
得られたＤＭＤＣの２水和物の理化学的性質は前述した
ものと同じであった。
ものと同じであった。
実施例２ 実施例１の４）で調製した２′−デオキシ−２′−メチ
リデン−Ｎ４−ベンゾイルシチジン３．４ｇ（１０mmo
l）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，３０ml）に溶解
させ、濃アンモニア水３０mlを加え、密栓して２４時間
攪拌した。反応液を水400mlで希釈後、アンバーライト
ＩＰＡ−４０２（ＯＨ型，１００ml）カラムを通過さ
せ、さらに水で溶出した。続いて、ＤＭＤＣの溶出画分
を集め濃縮し、得られた粗結晶（２．１ｇ）を水（３５
ml）から再結晶して、ＤＭＤＣの２水和物の結晶を１．
７ｇ（収率６１％）得た。
リデン−Ｎ４−ベンゾイルシチジン３．４ｇ（１０mmo
l）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，３０ml）に溶解
させ、濃アンモニア水３０mlを加え、密栓して２４時間
攪拌した。反応液を水400mlで希釈後、アンバーライト
ＩＰＡ−４０２（ＯＨ型，１００ml）カラムを通過さ
せ、さらに水で溶出した。続いて、ＤＭＤＣの溶出画分
を集め濃縮し、得られた粗結晶（２．１ｇ）を水（３５
ml）から再結晶して、ＤＭＤＣの２水和物の結晶を１．
７ｇ（収率６１％）得た。
本発明化合物は、従来のＤＭＤＣの塩酸塩と同じ生理活
性を有する一方、物性の点においては吸湿性もなく、か
つ固体状態および液体状態のいずれにおいても安定であ
るという塩酸塩に比べてはるかにすぐれた特性を有する
ものであり、抗腫瘍剤または抗ウイルス剤の原体として
きわめて有用なものである。
性を有する一方、物性の点においては吸湿性もなく、か
つ固体状態および液体状態のいずれにおいても安定であ
るという塩酸塩に比べてはるかにすぐれた特性を有する
ものであり、抗腫瘍剤または抗ウイルス剤の原体として
きわめて有用なものである。
Claims (3)
- 【請求項１】２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジ
ンの２水和物結晶。 - 【請求項２】２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジ
ンを含有する水性溶液から２′−デオキシ−２′−メチ
リデンシチジン、水素イオン、水酸イオン以外の物質
（イオンを含む）を除き、水から結晶化させて２′−デ
オキシ−２′−メチリデンシチジンの２水和物結晶を得
ることを特徴とする２′−デオキシ−２′−メチリデン
シチジンの２水和物結晶の製造法。 - 【請求項３】２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジ
ンを含有する水性溶液から２′−デオキシ−２′−メチ
リデンシチジン、水素イオン、水酸イオン以外の物質
（イオンを含む）を除去後、該溶液を濃縮して固型物を
得、得られた固型物を水から結晶化させて２′−デオキ
シ−２′−メチリデンシチジンの２水和物結晶を取得す
ることを特徴とする２′−デオキシ−２′−メチリデン
シチジンの２水和物結晶の製造法。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2037695A JPH0615557B2 (ja) | 1990-02-19 | 1990-02-19 | ２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶 |
| ES91102225T ES2067780T3 (es) | 1990-02-19 | 1991-02-16 | 2'-desoxi-2'-metilidenocitidina dihidrato, metodos para su produccion y composiciones. |
| DE69107098T DE69107098T2 (de) | 1990-02-19 | 1991-02-16 | 2'-Deoxy-2'-Methylidenecytidin-dihydrat, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mischmaterial. |
| DK91102225.9T DK0443471T3 (da) | 1990-02-19 | 1991-02-16 | 2-Deoxy-2-methylidencytidin-dihydrat, fremgangsmåder til fremstilling heraf, samt præparater |
| AT91102225T ATE118012T1 (de) | 1990-02-19 | 1991-02-16 | 2'-deoxy-2'-methylidenecytidin-dihydrat, verfahren zu ihrer herstellung und mischmaterial. |
| EP91102225A EP0443471B1 (en) | 1990-02-19 | 1991-02-16 | 2'-Deoxy-2'-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions |
| CA002036507A CA2036507C (en) | 1990-02-19 | 1991-02-18 | 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions |
| KR1019910002636A KR960010947B1 (ko) | 1990-02-19 | 1991-02-19 | 2'-데옥시-2'메틸리덴시티딘 이수화물 이의 제조방법 및 조성물 |
| US07/656,824 US5183882A (en) | 1990-02-19 | 1991-02-19 | 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions |
| US07/959,267 US5412089A (en) | 1990-02-19 | 1992-10-09 | 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions |
| KR1019960017263A KR0174212B1 (ko) | 1990-02-19 | 1996-05-21 | 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘 이수화물 함유 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2037695A JPH0615557B2 (ja) | 1990-02-19 | 1990-02-19 | ２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03240794A JPH03240794A (ja) | 1991-10-28 |
| JPH0615557B2 true JPH0615557B2 (ja) | 1994-03-02 |
Family
ID=12504690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2037695A Expired - Fee Related JPH0615557B2 (ja) | 1990-02-19 | 1990-02-19 | ２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5183882A (ja) |
| EP (1) | EP0443471B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0615557B2 (ja) |
| KR (2) | KR960010947B1 (ja) |
| AT (1) | ATE118012T1 (ja) |
| CA (1) | CA2036507C (ja) |
| DE (1) | DE69107098T2 (ja) |
| DK (1) | DK0443471T3 (ja) |
| ES (1) | ES2067780T3 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5401726A (en) * | 1988-08-25 | 1995-03-28 | Yoshitomi Pharaceutical Industries, Ltd. | 2'methylidenepyrimidine nucleoside compounds, their use and method for production thereof |
| JPH0615557B2 (ja) * | 1990-02-19 | 1994-03-02 | ヤマサ醤油株式会社 | ２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶 |
| US5589587A (en) * | 1992-05-12 | 1996-12-31 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors |
| PT714400E (pt) * | 1993-08-19 | 2000-05-31 | Merck & Co Inc | Forma cristalina termodinamicamente estavel do sal de acido benzoico de 4"-desoxi-4"-epimetilamino-avermectina b1a/b1b e processos para a sua preparacao |
| NZ279030A (en) * | 1994-01-07 | 1997-05-26 | Merrell Pharma Inc | 2'-deoxy-2'-(fluoromethylene)cytidine |
| WO1996001834A1 (fr) * | 1994-07-12 | 1996-01-25 | Yamasa Corporation | 2'-desoxy-2'-(methylidene substitue ou non substitue)-4'-thionucleoside |
| US5665711A (en) * | 1995-12-12 | 1997-09-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Antitumor composition for oral administration |
| EP2106788A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-10-07 | Ipsen Pharma | Liquid and freeze dried formulations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR910008800B1 (ko) * | 1987-03-19 | 1991-10-21 | 야마사 쇼오유 가부시끼가이샤 | 2'-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체, 그 제조법, 및 그 용도 |
| JPS63258818A (ja) * | 1987-04-16 | 1988-10-26 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 制ガン剤 |
| ES2072286T3 (es) * | 1988-12-07 | 1995-07-16 | Yamasa Shoyu Kk | Compuestos de 2'-metiliden-nucleosidos de pirimidina. |
| JPH0615557B2 (ja) * | 1990-02-19 | 1994-03-02 | ヤマサ醤油株式会社 | ２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶 |
-
1990
- 1990-02-19 JP JP2037695A patent/JPH0615557B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-16 AT AT91102225T patent/ATE118012T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-16 DE DE69107098T patent/DE69107098T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-16 EP EP91102225A patent/EP0443471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-16 DK DK91102225.9T patent/DK0443471T3/da active
- 1991-02-16 ES ES91102225T patent/ES2067780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-18 CA CA002036507A patent/CA2036507C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-19 KR KR1019910002636A patent/KR960010947B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-02-19 US US07/656,824 patent/US5183882A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-10-09 US US07/959,267 patent/US5412089A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-21 KR KR1019960017263A patent/KR0174212B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69107098T2 (de) | 1995-06-29 |
| US5412089A (en) | 1995-05-02 |
| DK0443471T3 (da) | 1995-06-26 |
| EP0443471B1 (en) | 1995-02-01 |
| KR910021351A (ko) | 1991-12-20 |
| KR0174212B1 (ko) | 1999-02-01 |
| US5183882A (en) | 1993-02-02 |
| ATE118012T1 (de) | 1995-02-15 |
| EP0443471A1 (en) | 1991-08-28 |
| DE69107098D1 (de) | 1995-03-16 |
| KR970005016A (ko) | 1997-01-29 |
| CA2036507C (en) | 1996-09-10 |
| CA2036507A1 (en) | 1991-08-20 |
| KR960010947B1 (ko) | 1996-08-14 |
| ES2067780T3 (es) | 1995-04-01 |
| JPH03240794A (ja) | 1991-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3099366B2 (ja) | ５−ｏ−デソサミニルエリスロノライド誘導体 | |
| JPH053476B2 (ja) | ||
| JPH02359B2 (ja) | ||
| JP2899577B2 (ja) | ２’，２’−ジフルオロシチジン類の選択的単離法 | |
| JPH0615557B2 (ja) | ２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶 | |
| JP2008515968A (ja) | ２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンの製造方法 | |
| JPH059197A (ja) | ２‐アルキニルアデノシン誘導体 | |
| EP0080819B1 (en) | 11-0-alkylerythromycin a derivatives | |
| JP2670032B2 (ja) | １−ｎ−エチルシソマイシンの製造方法 | |
| JPS5896098A (ja) | エリスロマイシンａ誘導体 | |
| JP2640980B2 (ja) | Ｎ▲上６▼，ｎ▲上６▼―ジ置換―アデノシン―３’，５’―環状リン酸及びその製法 | |
| DE69719673T2 (de) | D-pentofuranose-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JP3259429B2 (ja) | ５−ｏ−デソサミニルエリスロノライドａ誘導体 | |
| JPH059198A (ja) | ２‐アルキニルアデノシン誘導体 | |
| JP2511803B2 (ja) | ２’−アルキリデンシチジン誘導体の製造に有用な化合物 | |
| JPH02215781A (ja) | ６’―デオキシ―６’―ハロゲノネプラノシンａおよびその製造法 | |
| JPS6152839B2 (ja) | ||
| JP2009519325A (ja) | ２’、２’−ジフルオロヌクレオシドと中間体の製造プロセス | |
| JP2646459B2 (ja) | Ｎ▲上６▼，ｎ▲上６▼―ジ置換ーアデノシン―３′，５′―環状リン酸又はその塩及びその製造方法 | |
| JP3025541B2 (ja) | ２−置換アデノシン誘導体および循環器疾患用薬 | |
| JPH0443076B2 (ja) | ||
| JPH05140179A (ja) | ９，５′‐シクロヌクレオシド誘導体および該誘導体を製造するための合成中間体 | |
| JPH02233692A (ja) | 新規なｎ↑６，２′―ｏ―ジ置換―アデノシン―３′，５′―環状リン酸及びその製法 | |
| JPS5982396A (ja) | ５―置換ウラシルヌクレオシドの製造法 | |
| JPH05163294A (ja) | ２−置換アデノシン誘導体および循環器疾患用薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100302 Year of fee payment: 16 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100302 Year of fee payment: 16 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100302 Year of fee payment: 16 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100302 Year of fee payment: 16 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |