JPH02359B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、プリンアグリコンの直接立体特異的
グリコシル化を含む、2′―デオキシアデノシン化
合物の合成中間体およびその製造方法に関する。 背景技術 ２―デオキシ―β―Ｄ―リボフラノシル（２―
デオキシ―β―Ｄ―エリスロ―ペントフラノシ
ル）部分をアグリコン中に導入する従来のグリコ
シル化方法は常にアノマー混合物並びに位置異性
体を生じ、このことによつて目的とする2′―デオ
キシ−ヌクレオシドの収率が極めて低くなる。こ
れらの欠点に鑑み、対応する、3′位及び5′位が保
護されたβ―Ｄ―リボヌクレオシドの2′―水酸基
のフエノキシチオカルボニル化〔ジヤーナルオブ
アメリカンケミカルソサイエテイー（J.A.C.S.）、
1983年第105巻第4059頁〕又はイミダゾリルチオ
カルボニル化〔ジヤーナルオブオーガニツクケミ
ストリー（J.Org.Chem.）1982年第47巻第485頁
及びケミカルフアーマシユーテイカルブレチン
（Chem.Pharm.Bull.）、1983年第31巻第1842頁〕
を用いる４工程脱酸素法が目的とする2′―デオキ
シヌクレオシドを得るために開発されているが、
この技術が欠いているものは、予備形成されたリ
ボヌクレオシドの存在を必要とせず、しかもその
後の求核的置換のために最も有用なハロヘテロ環
誘導体の存在下に適用され得る改良されたやり方
である。 発明の開示 上述の従来技術の欠点を解消した本発明は、式 を有するプリン化合物のナトリウム塩を１―クロ
ロ―２―デオキシ―３，５―ジ―Ｏ―ｐ―トルオ
イル―α―Ｄ―エリスロ―ペントフラノースによ
り極性溶媒中でグリコシル化することを特徴とす
る式 を有する９―（２―デオキシ―３，５―ジ―Ｏ―
ｐ―トルオイル―β―Ｄ―エリスロ―ペントフラ
ノシル）プリンの製造方法、ならびに上記式で
表される新規なプリン化合物を提供するものであ
る。次いでこれを脱保護基条件下にアンモノリシ
スに付すと、式 （式中、Ｘは水素又は塩基である）を有する対
応する2′―デオキシアデノシン化合物を得ること
ができる。 本発明の方法におけるグリコシル化工程は極性
溶媒、好ましくはアセトニトリル中で周囲温度で
実施される。プリン化合物のナトリウム塩はプリ
ン化合物と水素化ナトリウムとの反応によつてそ
の場で（インサイチユーで）形成されるのが好ま
しい。この反応は通常0.5時間以内に完結する。
グリコシル化は周囲温度で完結するまで通常約15
時間以内で実施される。こグリコシル化工程の特
異性及び生成される目的とする６―クロロ―９―
グリコシル化生成物の高収率はともに予期できな
いものであつた。糖アノマー化を起しやすくその
結果α―及びβ―ヌクレオシド生成物のほぼ等量
混合物を生ずる極性溶媒を用いたにも拘らず目的
とするβ―グリコシル化は迅速であつて、感知し
得るアノマー化を起すことなく優先的に起る。出
発物質である１―クロロ―２―デオキシ―３，５
―ジ―Ｏ―ｐ―トルオイル―Ｄ―エリスロ―ペン
トフラノースは固体状態においてα―配置を有す
るので、ブロツクされた2′―デオキシ―β―ヌク
レオシドの独占的形成は、アニオン性ヘテロ環窒
素よるC1炭素における直接ワルデン反転（SN２）
によるものと考えられる。反応混合物が微量の位
置異性体を含有する場合には、生成物は好ましく
はカラムクロマトグラフイーの如き適当な方法に
より反応混合物から単離される。アンモノリシス
は６―クロロ―９―ペントフラノシルプリン生成
物のメタノール性はアンモニア溶液を、高められ
た温度、好ましくは約100℃に反応が完了するま
で、通常約５〜約12時間加熱することにより実施
される。本発明の新規プリン化合物を脱保護基条
件下にアンモノリシスすることにより得られる式
の化合物すなわち2′―デオキシアデノシン及び
２―クロロ―2′―デオキシアデノシンは有用な細
胞毒付与物質であり、また、2′―デオキシアデノ
シン類似体製造用中間体として有用である〔プロ
セデユアアメリカンアソシエーシヨンカンサーリ
サーチ（Proc.Am.Assoc.Cancer Res.）1980年
第71巻第302頁及びカンサーリサーチ（Cancer
Res.）、1982年第42巻3911頁参照〕。 以下本発明を、本発明の最良の形態を示す実施
例により説明する。 一般的方法 融点はトーマス―フーバー（Thomas―
Hoover）キヤピラリ融点装置を用いて測定され
たが、補正はされていない。核磁気共鳴（1H
NMR）スペクトルはジエオル（JEOL）FX900
スペクトロメーターを用いて90MHzで測定され
た。化学シフト値は内部標準としてのトリメチル
シランに対するデルタ（δ）値（ppm）で表示さ
れる。紫外（UV）スペクトル（shはシヨルダー
を意味する）はカーリイモデル（Cary Model）
15スペクトロフオトメーター上に記録された。蒸
発操作は30℃未満の浴温度で減圧下に行なわれ
た。 実施例 １ ２，６―ジクロロ―９―（２―デオキシ―３，５
―ジ―Ｏ―ｐ―トルオイル―β―Ｄ―エリスロ―
ペントフラノシル）―プリン ａ 無水CH3CN（35ml）中の２，６―ジクロロプ
リン（0.95ｇ、５ミリモル）と水素化ナトリウ
ム（油中50％、0.25ｇ、5.2ミリモル）との混
合物を周囲温度で窒素雰囲気下に30分間撹拌し
た。撹拌しながら、乾燥した粉末状の１―クロ
ロ―２―デオキシ―３，５―ジ―Ｏ―ｐ―トル
オイル―α―Ｄ―エリスロ―ペントフラノース
（1.95ｇ、５ミリモル）を少しずつ20分かけて
加え、更に15時間撹拌を継続した。少量の不溶
物質を濾別し、溶媒を蒸発させると、油状残渣
が得られ、これを溶媒としてトルエンとアセト
ンの混合溶媒（トルエン／アセトンの体積比＝
９／１）を用いてシリカゲルカラム（５×60
cm）により精製した。２種のヌクレオシドが以
下に述べる順序で単離された。標記の化合物は
EtOHから結晶化され、収量が1.60ｇ（59％）、
融点159〜162℃（文献による融点155〜157℃）
であつた。 ｂ Ｎ―７グリコシル異性体である２，６―ジク
ロロ―７―（２―デオキシ―３，５―ジ―Ｏ―
ｐ―トルオイル―β―Ｄ―エリスロ―ペントフ
ラノシル）プリンが単離され、EtOHから結晶
化され、収量0.35ｇ（13％）、融点141〜143℃
であつた。 1H NMR（Me2SO−d6）δ6.88（ｔ，１，C1，
Ｈ，ピーク幅14.5Hz）、7.36及び7.90（ｍ，８，
ph）、9.28（ｓ，１，C8 Ｈ） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ C26H22Cl2N4O5 (541.4)とし 57.68 4.09 10.35 ての計算値 実 測 値 57.55 4.00 10.36 ２―クロロ―６―アミノ―９―（２―デオキシ
―β―Ｄ―エリスロ―ペントフラノシル）プリ
ン（２―クロロ―2′―デオキシアデノシン） ｃ 実施例1a）の２，６―ジクロロ―９―ペン
トフラノシルプリン生成物（2.50ｇ、4.6ミリ
モル）をCH3OH／NH3（０℃において飽和、
60ml）中に溶解させて得た溶液を100℃で５時
間加熱し、混合物を蒸発乾固させた。残渣を溶
媒としてCHCl3とMeOHとの混合溶媒
（CHCl3／MeOHの体積比＝８／２）を用いて
シリカゲルカラム（５×40cm）により精製し
た。均一固体をEtOHから結晶化すると分析的
に純粋な標記化合物0.87ｇ（71％）が得られ、
このものは融点220℃でこの温度で軟化し、再
び固化し褐色となつて300℃未満では溶融しな
い（文献には融点が210〜215℃（軟化点）であ
り、次いで固化し褐色となると記載されてい
る）。 実施例 ２ ６―クロロ―９―（２―デオキシ―３，５―ジ
―Ｏ―ｐ―トルオイル―β―Ｄ―エリスロ―ペ
ントフラノシル）プリン ａ 実施例１と同様にして６―クロロプリンのナ
トリウム塩〔ジヤーナルオブメデイカルケミス
トリー（J.Med.Chem.）、1984年第27巻第175頁
記載の方法により、６―クロロプリン0.77ｇ
（５ミリモル）と油中50％NaH0.25ｇ（5.2ミリ
モル）とから調製〕と、１―クロロ―２―デオ
キシ―３，５―ジ―Ｏ―ｐ―トルオイル―α―
Ｄ―エリスロ―ペントフラノース（2.0ｇ、
5.15ミリモル）とをCH3CN（50ml）中で反応さ
せ、EtOHから結晶化させると、融点107〜109
℃の結晶状標記化合物1.51ｇ（59％）が得られ
た。 1H NMR（Me2SO−d6）δ6.76（ｔ，１，C1，
Ｈ，ピーク幅14.5Hz）、7.36及び7.94（ｍ，８，
ph）、8.80（ｓ，１，C2 Ｈ）、9.00（ｓ，１，C1 Ｈ） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ C26H23ClN4O5 (506.9)とし 61.60 4.57 11.05 ての計算値 実 測 値 61.73 4.72 11.03 ｂ Ｎ―７グリコシル異性体である６―クロロ―
７―（２―デオキシ―３，５―ジ―Ｏ―ｐ―ト
ルオイル―β―Ｄ―エリスロ―ペントフラノシ
ル）プリンが単離されEtOHから結晶化され
た。その収量0.29ｇ（11％）、融点152〜153℃
であつた。 1H NMR（Me2SO−d6）δ6.96（ｔ，１，C1，
Ｈ，ピーク幅14.5Hz）、7.36及び7.94（ｍ，８，
ph）、8.94（ｓ，１，C2 Ｈ）9.26（ｓ，１，C8 Ｈ） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ C26H23ClN4O5 (506.9)とし 61.60 4.57 11.05 ての計算値 実 測 値 61.55 4.49 11.05 ６―アミノ―９―（２―デオキシ―β―Ｄ―エ
リスロ―ペントフラノシル）プリン（2′―デオ
キシアデノシン） ｃ 実施例2a）の６―クロロ―９―ペントフラ
ノシルプリン生成物（1.01ｇ、２ミリモル）を
MeOH／NH3（18ml）中に溶解して得た溶液を
100℃で12時間加熱し次いで蒸発乾固させた。
得られた残渣の水溶液をCHCl3（２×25ml）で
抽出し、次いでエーテル（２×25ml）で抽出し
た後、蒸発乾固させた。残渣を水から結晶化さ
せると、0.41ｇ（78％）の標記化合物が得られ
た。このものの融点は186〜189℃（文献による
融点187〜189℃）であつた。また標記の2′―デ
オキシアデノシン生成物の全ての他の物理化学
的性質も文献で報告されている2′―デオキシア
デノシンと同一であつた。
グリコシル化を含む、2′―デオキシアデノシン化
合物の合成中間体およびその製造方法に関する。 背景技術 ２―デオキシ―β―Ｄ―リボフラノシル（２―
デオキシ―β―Ｄ―エリスロ―ペントフラノシ
ル）部分をアグリコン中に導入する従来のグリコ
シル化方法は常にアノマー混合物並びに位置異性
体を生じ、このことによつて目的とする2′―デオ
キシ−ヌクレオシドの収率が極めて低くなる。こ
れらの欠点に鑑み、対応する、3′位及び5′位が保
護されたβ―Ｄ―リボヌクレオシドの2′―水酸基
のフエノキシチオカルボニル化〔ジヤーナルオブ
アメリカンケミカルソサイエテイー（J.A.C.S.）、
1983年第105巻第4059頁〕又はイミダゾリルチオ
カルボニル化〔ジヤーナルオブオーガニツクケミ
ストリー（J.Org.Chem.）1982年第47巻第485頁
及びケミカルフアーマシユーテイカルブレチン
（Chem.Pharm.Bull.）、1983年第31巻第1842頁〕
を用いる４工程脱酸素法が目的とする2′―デオキ
シヌクレオシドを得るために開発されているが、
この技術が欠いているものは、予備形成されたリ
ボヌクレオシドの存在を必要とせず、しかもその
後の求核的置換のために最も有用なハロヘテロ環
誘導体の存在下に適用され得る改良されたやり方
である。 発明の開示 上述の従来技術の欠点を解消した本発明は、式 を有するプリン化合物のナトリウム塩を１―クロ
ロ―２―デオキシ―３，５―ジ―Ｏ―ｐ―トルオ
イル―α―Ｄ―エリスロ―ペントフラノースによ
り極性溶媒中でグリコシル化することを特徴とす
る式 を有する９―（２―デオキシ―３，５―ジ―Ｏ―
ｐ―トルオイル―β―Ｄ―エリスロ―ペントフラ
ノシル）プリンの製造方法、ならびに上記式で
表される新規なプリン化合物を提供するものであ
る。次いでこれを脱保護基条件下にアンモノリシ
スに付すと、式 （式中、Ｘは水素又は塩基である）を有する対
応する2′―デオキシアデノシン化合物を得ること
ができる。 本発明の方法におけるグリコシル化工程は極性
溶媒、好ましくはアセトニトリル中で周囲温度で
実施される。プリン化合物のナトリウム塩はプリ
ン化合物と水素化ナトリウムとの反応によつてそ
の場で（インサイチユーで）形成されるのが好ま
しい。この反応は通常0.5時間以内に完結する。
グリコシル化は周囲温度で完結するまで通常約15
時間以内で実施される。こグリコシル化工程の特
異性及び生成される目的とする６―クロロ―９―
グリコシル化生成物の高収率はともに予期できな
いものであつた。糖アノマー化を起しやすくその
結果α―及びβ―ヌクレオシド生成物のほぼ等量
混合物を生ずる極性溶媒を用いたにも拘らず目的
とするβ―グリコシル化は迅速であつて、感知し
得るアノマー化を起すことなく優先的に起る。出
発物質である１―クロロ―２―デオキシ―３，５
―ジ―Ｏ―ｐ―トルオイル―Ｄ―エリスロ―ペン
トフラノースは固体状態においてα―配置を有す
るので、ブロツクされた2′―デオキシ―β―ヌク
レオシドの独占的形成は、アニオン性ヘテロ環窒
素よるC1炭素における直接ワルデン反転（SN２）
によるものと考えられる。反応混合物が微量の位
置異性体を含有する場合には、生成物は好ましく
はカラムクロマトグラフイーの如き適当な方法に
より反応混合物から単離される。アンモノリシス
は６―クロロ―９―ペントフラノシルプリン生成
物のメタノール性はアンモニア溶液を、高められ
た温度、好ましくは約100℃に反応が完了するま
で、通常約５〜約12時間加熱することにより実施
される。本発明の新規プリン化合物を脱保護基条
件下にアンモノリシスすることにより得られる式
の化合物すなわち2′―デオキシアデノシン及び
２―クロロ―2′―デオキシアデノシンは有用な細
胞毒付与物質であり、また、2′―デオキシアデノ
シン類似体製造用中間体として有用である〔プロ
セデユアアメリカンアソシエーシヨンカンサーリ
サーチ（Proc.Am.Assoc.Cancer Res.）1980年
第71巻第302頁及びカンサーリサーチ（Cancer
Res.）、1982年第42巻3911頁参照〕。 以下本発明を、本発明の最良の形態を示す実施
例により説明する。 一般的方法 融点はトーマス―フーバー（Thomas―
Hoover）キヤピラリ融点装置を用いて測定され
たが、補正はされていない。核磁気共鳴（1H
NMR）スペクトルはジエオル（JEOL）FX900
スペクトロメーターを用いて90MHzで測定され
た。化学シフト値は内部標準としてのトリメチル
シランに対するデルタ（δ）値（ppm）で表示さ
れる。紫外（UV）スペクトル（shはシヨルダー
を意味する）はカーリイモデル（Cary Model）
15スペクトロフオトメーター上に記録された。蒸
発操作は30℃未満の浴温度で減圧下に行なわれ
た。 実施例 １ ２，６―ジクロロ―９―（２―デオキシ―３，５
―ジ―Ｏ―ｐ―トルオイル―β―Ｄ―エリスロ―
ペントフラノシル）―プリン ａ 無水CH3CN（35ml）中の２，６―ジクロロプ
リン（0.95ｇ、５ミリモル）と水素化ナトリウ
ム（油中50％、0.25ｇ、5.2ミリモル）との混
合物を周囲温度で窒素雰囲気下に30分間撹拌し
た。撹拌しながら、乾燥した粉末状の１―クロ
ロ―２―デオキシ―３，５―ジ―Ｏ―ｐ―トル
オイル―α―Ｄ―エリスロ―ペントフラノース
（1.95ｇ、５ミリモル）を少しずつ20分かけて
加え、更に15時間撹拌を継続した。少量の不溶
物質を濾別し、溶媒を蒸発させると、油状残渣
が得られ、これを溶媒としてトルエンとアセト
ンの混合溶媒（トルエン／アセトンの体積比＝
９／１）を用いてシリカゲルカラム（５×60
cm）により精製した。２種のヌクレオシドが以
下に述べる順序で単離された。標記の化合物は
EtOHから結晶化され、収量が1.60ｇ（59％）、
融点159〜162℃（文献による融点155〜157℃）
であつた。 ｂ Ｎ―７グリコシル異性体である２，６―ジク
ロロ―７―（２―デオキシ―３，５―ジ―Ｏ―
ｐ―トルオイル―β―Ｄ―エリスロ―ペントフ
ラノシル）プリンが単離され、EtOHから結晶
化され、収量0.35ｇ（13％）、融点141〜143℃
であつた。 1H NMR（Me2SO−d6）δ6.88（ｔ，１，C1，
Ｈ，ピーク幅14.5Hz）、7.36及び7.90（ｍ，８，
ph）、9.28（ｓ，１，C8 Ｈ） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ C26H22Cl2N4O5 (541.4)とし 57.68 4.09 10.35 ての計算値 実 測 値 57.55 4.00 10.36 ２―クロロ―６―アミノ―９―（２―デオキシ
―β―Ｄ―エリスロ―ペントフラノシル）プリ
ン（２―クロロ―2′―デオキシアデノシン） ｃ 実施例1a）の２，６―ジクロロ―９―ペン
トフラノシルプリン生成物（2.50ｇ、4.6ミリ
モル）をCH3OH／NH3（０℃において飽和、
60ml）中に溶解させて得た溶液を100℃で５時
間加熱し、混合物を蒸発乾固させた。残渣を溶
媒としてCHCl3とMeOHとの混合溶媒
（CHCl3／MeOHの体積比＝８／２）を用いて
シリカゲルカラム（５×40cm）により精製し
た。均一固体をEtOHから結晶化すると分析的
に純粋な標記化合物0.87ｇ（71％）が得られ、
このものは融点220℃でこの温度で軟化し、再
び固化し褐色となつて300℃未満では溶融しな
い（文献には融点が210〜215℃（軟化点）であ
り、次いで固化し褐色となると記載されてい
る）。 実施例 ２ ６―クロロ―９―（２―デオキシ―３，５―ジ
―Ｏ―ｐ―トルオイル―β―Ｄ―エリスロ―ペ
ントフラノシル）プリン ａ 実施例１と同様にして６―クロロプリンのナ
トリウム塩〔ジヤーナルオブメデイカルケミス
トリー（J.Med.Chem.）、1984年第27巻第175頁
記載の方法により、６―クロロプリン0.77ｇ
（５ミリモル）と油中50％NaH0.25ｇ（5.2ミリ
モル）とから調製〕と、１―クロロ―２―デオ
キシ―３，５―ジ―Ｏ―ｐ―トルオイル―α―
Ｄ―エリスロ―ペントフラノース（2.0ｇ、
5.15ミリモル）とをCH3CN（50ml）中で反応さ
せ、EtOHから結晶化させると、融点107〜109
℃の結晶状標記化合物1.51ｇ（59％）が得られ
た。 1H NMR（Me2SO−d6）δ6.76（ｔ，１，C1，
Ｈ，ピーク幅14.5Hz）、7.36及び7.94（ｍ，８，
ph）、8.80（ｓ，１，C2 Ｈ）、9.00（ｓ，１，C1 Ｈ） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ C26H23ClN4O5 (506.9)とし 61.60 4.57 11.05 ての計算値 実 測 値 61.73 4.72 11.03 ｂ Ｎ―７グリコシル異性体である６―クロロ―
７―（２―デオキシ―３，５―ジ―Ｏ―ｐ―ト
ルオイル―β―Ｄ―エリスロ―ペントフラノシ
ル）プリンが単離されEtOHから結晶化され
た。その収量0.29ｇ（11％）、融点152〜153℃
であつた。 1H NMR（Me2SO−d6）δ6.96（ｔ，１，C1，
Ｈ，ピーク幅14.5Hz）、7.36及び7.94（ｍ，８，
ph）、8.94（ｓ，１，C2 Ｈ）9.26（ｓ，１，C8 Ｈ） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ C26H23ClN4O5 (506.9)とし 61.60 4.57 11.05 ての計算値 実 測 値 61.55 4.49 11.05 ６―アミノ―９―（２―デオキシ―β―Ｄ―エ
リスロ―ペントフラノシル）プリン（2′―デオ
キシアデノシン） ｃ 実施例2a）の６―クロロ―９―ペントフラ
ノシルプリン生成物（1.01ｇ、２ミリモル）を
MeOH／NH3（18ml）中に溶解して得た溶液を
100℃で12時間加熱し次いで蒸発乾固させた。
得られた残渣の水溶液をCHCl3（２×25ml）で
抽出し、次いでエーテル（２×25ml）で抽出し
た後、蒸発乾固させた。残渣を水から結晶化さ
せると、0.41ｇ（78％）の標記化合物が得られ
た。このものの融点は186〜189℃（文献による
融点187〜189℃）であつた。また標記の2′―デ
オキシアデノシン生成物の全ての他の物理化学
的性質も文献で報告されている2′―デオキシア
デノシンと同一であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｘは水素原子又は塩素原子である。）
を有する９―（２―デオキシ―３，５―ジ―Ｏ―
ｐ―トルオイル―β―Ｄ―エリスロ―ペントフラ
ノシル）プリン。 ２ 式 （式中、Ｘは水素原子又は塩素原子である。）
を有するプリン化合物のナトリウム塩を１―クロ
ロ―２―デオキシ―３，５―ジ―Ｏ―ｐ―トルオ
イル―α―Ｄ―エリスロ―ペントフラノースによ
り極性溶媒中でグリコシル化することを特徴とす
る、式 を有する９―（２―デオキシ―３，５―ジ―Ｏ―
ｐ―トルオイル―β―Ｄ―エリスロ―ペントフラ
ノシル）プリンの製造法。 ３ 極性溶媒がアセトニトリルである、特許請求
の範囲第２項記載の方法。 ４ プリン化合物のナトリウム塩を、該プリン化
合物と水素化ナトリウムとの反応により周囲温度
でその場で形成する、特許請求の範囲第３項記載
の方法。
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