DE1795357A1 - 2-Thio-pyrimidin-nucleoside - Google Patents

2-Thio-pyrimidin-nucleoside

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DE1795357A1
DE1795357A1 DE19681795357 DE1795357A DE1795357A1 DE 1795357 A1 DE1795357 A1 DE 1795357A1 DE 19681795357 DE19681795357 DE 19681795357 DE 1795357 A DE1795357 A DE 1795357A DE 1795357 A1 DE1795357 A1 DE 1795357A1
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benzene
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Peter Dr Strehlke
Helmut Dr Vorbrueggen
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Description

SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT - Patentabteilung -
2-Thio-pyrimidin-nuoleoside
asssascsssssssssssassasattBa
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe, Y ein Stickstoffatom oder eine.ÖH-Gruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, Halogen, eine Nitro-, eine Nitril-, eine niedere Alkylamino, eine niedere Alkoxygruppe oder die Gruppe -(CHg)n-CO-A mit η in der Bedeutung von 0,1 oder 2 und mit A in der Bedeutung einer O-Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, einer Amino- oder einer niederen Alkylarninogruppe
und
Z einen Zückerrest bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man aufc einer Verbindung der allgemeinen Formel
109882/1119
-2-
BAD ORlGfNAL
SCHEBING AG
H-N
worin X, Y und R die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einem Silylierungsreagenz die entsprechende Disilylverbindung herstellt, wobei als Silylierungsreagenzien Verbindungen der allgemeinen Formel
B-Si-
worin A, bis A, niedere Alkylgruppen und B eine elektrofuge Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, eine Acetamido- oder eine Trimethylsilylaminogruppe, bedeuten, gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, verwendet werden können, die Disilylverbindung mit einem in üblicher Weise geschützten Halogenzucker in Gegenwart einer Lewis-Säure zum geschützten N.-Nucleosid umsetzt und aus diesem die Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel
H. » R
worin
109882/1819
BAD ORIGINAL
JAM !01HO GAS
SCHERING AG - 3 -
X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe, Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe,
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit, 1-4 C-Atomen, Halogen, eine Nitro-, eine Nitril-, eine niedere Alkylamino, eine niedere Alkoxygruppe, oder die Gruppe -(CH2)n-C0-A mit η in der Bedeutung von 0,1 oder 2 und mit A in der Bedeutung einer O-Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, einer Amino- oder einer niederen Alkylaminogruppe
und
Z einen Zuckerrest bedeuten,
mit der Maßgabe, daß R nicht Wasserstoff oder eine Methylgruppe sein kann, wenn Y CH ist.
Als Zuckerreste Z kommen vorzugsweise die von Ribose, 2-Desoxyribose oder Glucose in Frage.
Der Umsatz der heterocyclischen Dißilylverbindung mit dem geschützten Halogenzucker wird zwischen 0° und 600C, bevorzugt bei Raumtemperatur, vorzugsweise in Benzol oder Toluol durchgeführt. Als Lösungsmittel für die Reaktion kommen weiterhin Chloroform, Acetonitril, Kitromethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran in Frage, übliche Schutzgruppen für HalogenzTicker sind z.B. die Benzoyl-, Toluyl-, und Acetylgruppen. Die Schutzgruppen lassen sich z.B. durch alkoholische Lösungen von Ammoniak oder Alkoholaten abspalten.
109882/1819
JAWs)* O C- Ais BAD ORiOINAL
Als Lewis-Säuren kommen für die Reaktion vorzugsweise Silberperehlorat oder Quecksilberhalogenide in Betracht. *
Der Ablauf dieser modifizierten Hilbert-Johnson-Reaktion mit geschützten Halogenzuckern zu N,-Nucleosiden ist höchst überraschend, da in der Literatur (J.Am.Chem.Soc. J2*(1957) 6446) bei analogen Reaktionen keine N-Nucleoside, sondern nur O-Glykoside erhalten wurden.
• ■
Das neue Verfahren liefert im Gegensatz zu den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen (Chem.Pharm.Bull»9^ (1961) 709> iP_ (1962) 3O8j Biochem. J (1968) 1427) - die gewünschten Verbindungen in weniger Stufen und sehr guten Ausbeuten. Das neue Verfahren eröffnet daher einen überraschend einfachen Weg zur Herstellung von 2-Thio-pyrimidin-nucleosiden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen ^ besitzen cytotoxische, antivirale, enzymhemmende sowie antihyperthyroide Wirkungen.
-5-
109882/1819
Ga
!*D
B e i s ρ 1 e 1
6,4 g 2-Thiouracil werden mit 130 ml Hexamethyl-disilazan, l,5*ml 4
* * Trimethylchlorsilan und 50 ml Dioxan 16 Stunden am Rückfluß gekocht,
Nach Abdestillieren aller bis 120°C/760 mm siedenden Bestandteile wird der Rückstand am Kugelrohr destilliert.
Kp 14O°C/O,4 Torr. Ausbeute 12,8 g (quantitativ) 2-Trimethylsilylthio-4-trimethylsilyloxypyrimidin.
6,8 g 2-Trimethylsilylthio-4-trimethylsilyloxypyrimidin werden in 80 ml absolutem Benzol gelöst und mit einer Lösung vJbn 12,1 g 1-Chlort,3,5-tri-O-benzoylribofuranose in 80 ml absolutem Benzol versetzt. Bei Zugabe einer Lösung von 5*2 g Silberperchlorat in 100 ml absolutem Benzol färbt sich die Lösung gelb und ein weißer Niederschlag von Silberchlorid fällt aus.
Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur im Dunkeln wird die Mischung mit gesättigten Lösungen von Natriumhydrogencarbonat, Natriumthiosulfat und Kochsalz je einmal extrahiert und nach dem Trocknen eingedampft.
Ausbeute 15 g rohes 2-Thiouridin-tribenzoat.
Durch Auskochen des Rohproduktes mit Hexan (2 χ 300 ml) entfernt man Reste des unumgesetzten Zuckers und erhält so 10,5 G (73»5$ der Theorie) des dünnschichteinheitlichen aber nicht kristallinen Produktes.
[a] = -28,4° (c- 0,5 in Chloroform).
3,5 E 2-Thiouridin-tribqnzoat werden in 250 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst und über Nacht stehengelassen. Dann dampft man im Vakuum ein, vorteilt dem Rückstand in Wnuser/EGG.ip;-ester und extrahiert dje wässrige Phase noch sechsmal mit Ä'thor.
Nach Eindampfet» der wHssrif.fm I'hrVie erhMlt wan \ ,C^ rohffr.ii.Thio-
109882/1819
uridin (quantitative Ausbeute), das aus Xthanol/Wasser umkristallisiert wird. %
. . ■ » t » Schmelzpunkt 214 - 215°C
- + 59,5° (c « 0,5 in Wasser).
Beispiel 2
10 g 2-Thiouracil-5-essigsäureäthylester, 100 ml Hexajnethyldisilazan und 1,5 ml Trimethylchlorsilan werden 2 Stunden unter Rückfluß
• ■■'■..
gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 angegeben. Der ^ 2-Trimethylsilylthio-4-trimethylsilyloxy-pyrimidin-5-essigsäure-Mthylester siedet bei 1700C bei einem Druck von 0,1 Torr; Ausbeute 14,8 g (88 % der Theorie).
5,38 g 2-Trimethylsilylthio-4-trimethylsilyloxy-pyrinlidln-5-eßsigsäure-äthylester und 7,22 g l-Chlor-2,3,5-trl-0-benzoyl-ribofuranose in 60 ml absolutem Benzol werden mit 3»H g Silberperchlorat in JO ml absolutem Benzol versetzt. Man rührt noch 15 Minuten bei Raumtemperatur und arbeitet dann auf wie unter Beispiel 1 beschrieben. Die Ausbeute beträgt 10,5 g. Aus Aceton/Cyclohexan kristallisieren 7*8 g (78 % der Theorie) 2-Thiouridin-5-essiesäure-äthylestertribenzoat. Schmelzpunkt IIS - 1200C
[α]Ώ = -83° ( c » 0,5 in Chloroform).
3,3 g 2-Thiouridin-5-essißsäure-äthylester-tribenzoat werden in 250 ml absolutem Methanol gelöst und mit 5*25 ml 1 m Natriummethylat-
o lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Hach tfeutrace .
α> lisation mit Dowex 50 (H -Form) wird das Lösungsmittel im Vakuum 0»
1^ abgedampft und der Rückstand in EnsigesterA'asser verteilt. Die ob wässrige Phase wird noch zweimal mit Essißester extrahiert. Man (O behandelt die wässrige Lösung mit Kohle, filtriert, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aur» Methanol/Wasser (Ί : 1). Aur.bouto 1,18 r. (7^ '" ιίμΓ Theorie) 2.-Thlourfciin«5-^ssJgsäure-inethy!est*»r.
ORiOINAL
Schmelzpunkt 195 - 197°C,
β +19,8° ( c = 0,5 in Wasser).
Beispiel 3
10 g 5-Äthyl-2-thiouracil werden mit 100 ml Hexamethyl-disilazan und 2 ml Trimethylchlorsilan 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 angegeben, erhält man 17»5 g S-Trimethylsilylthlo-^-trimethylsilyloxy-S-äthyl-pyrimidin.
Siedepunkt 120°C/0,01 Torr.
1(Jg 2-Trimethylsilylthio-4-trimethylsilyloxy-5-äthyl-pyrimidin werden mit 6 g l-Chlor-J^-di-O-p-tfoluyl^-desoxy-ribofuranose und 3,7 g Silberperchlorat in 100 ml Benzol 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 angegeben, erhält man 7,1 g Rohprodukt (8l # der Theorie). Durch fraktionierte Kristallisation aus Essigsäureäthylester erhält man das ß-Anomere, Schmelzpunkt 199 - 202°C, [0J0 ~-82,5° (c«0,5 in Chloroform),
und das a-Anomere (aus Aceton kristallisiert), Schmelzpunkt 164 - 166°C
dp t= + 6° (c = 0,5 in Chloroform),des 2-Thio*-5-äthyl-2'-desoxyuridin-ditoluylats.
450 mg des reinen ß-Anomers werden mit 80 ml ammoniakgesättigtem Methanol 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft ein, schüttelt das zurückgebliebene öl mit Äther,bis das Nucleosid völlig kristallin ist, dekantiert und kristallisiert das Produkt au#s Ac.eton/Äther um. Ausbeute I80 mg (75 ?» der Theorie). 2-Thio-5-äthyl-2f-desoxyuridIn schmilzt bei IO7 - l88°C. *+ 6,5° ( c m- 0,5 in MeOH)
109882/1819 -8-
ORIGINAL
SCHEEING AG - fc - : ' -..· «
Beispiel
5 g a-Trimethylsilylthio-^-tr.imethylsilyloxy-S-äthyl-pyrimidin,
■·■*♦ hergestellt wie in Beispiel 2 angegeben, werden mit 5»72 g Aeeto- *"" bromglucose und 3,8 g Silberperchlorat in 150 ml Toluol 75 Minuten lang auf 6O°C erwärmt und dann wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Man erhält 6,1 g (85 % der Theorie) dttnnschichteinheitliches, aber nicht kristallines 2-Thio-5-äthyl-l-ß-D-tetraacetylglucopyranosyl-uracil. Nach der Verseifung wie in Beispiel.1 angegeben, erhält man in quantitativer Ausbeute ebenfalle nicht kriet&l· lines 2-Thio-5-äthyl-l-ß-D-glucopyranosyl-uracil.
Nach Behandlung mit Pyridin/Benzoylchlorid erhält man kristallines 2-Thio-5-äthyl-l·£-D-glucopyranosyl-uracll-tetrabenzoat in 8o£-iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von I56 - 15?°C· [a]D -+ 98,5° ( c - 0,5 in Chloroform).
Beispiel 5
5,2 g 2-Thio-6-azauracil, 100 ml Hexamethyldisilazan und 1,5 wl Trimethylchlorsilan geben nach 1 Stunde Kochen im Rückfluß und Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben* in quantitativer Ausbeute ^-Trimethylsilylthio-S-trimethyl-silyloxy-l^^-triazin, Kp. 1200C /0,1 Torr.
11 g ^-Trimethylsilylthio-S-trimethyl-silyloxy-l^^-triazin, 20 g l-Chlor-2,5,5-tri-0-benzoylribofuranose und 12 g Silberperchlorat in 200 ml Benzr>l werden über Nacht gerUhrt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben. Man erhält 18,5 g (78 ^ der Theorie) kristallines 2-Thio-5-azauridin-trlbcn?',oat, das aus ν/οπίβ Chloroform und Äthanol umlcristni llsiort, oinen Schmelzpunkt von 173° C hat. 109882/1819
BAD OBKSUNM, -λ-
SCHERING AG — - 9Γ-
-35*5° (c -0,5 in Chloroform).
12 g 2-Thio-5-azauridin-tribenzoat werden, wie bei Beispiel 1 angegeben, mit 1,2 1 ammoniakgesättigtem Methanol verseift. Man erhält 4,6 g (87 £ der Theorie) Rohprodukt. Nach Umkristalll· eieren aus Äthanol erhält man 5*7 g kristallines 2-Thio-6-azauridin (70 % der Theorie) Schmelzpunkt 197,5°C, „ - 96,6° ( c - 0,5 in Wasser). t
_1 O~
109882/1819
AO -ίο- 1705357
Beispiel 6
500 mg 2-Thiouridin-5~eB8igsäure-äthyleetertribenzoat (vgl. Beispiel 2) werden in 40 ml einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung gelöst und 16 Stunden bei 24° C gerührt. Pie Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkrietallisiert. Man erhält 165 mg (68 $ der Theorie) 2-Thiouridin-5-essigsäureamid vom Schmelzpunkt 217 .- 218° 0.·
XO g 2-Thio-5tyanooytoein werden fein gemörsert und mit 500 toi Dioxan/Hoxafflethyldiailacan (ItI) und 1 g Aomoniumsuliat 24 . Stunden unter RÜokfluß gekooht. Ee wird ein Öl erhalten (15»5 g> 70 1*)% das leicht kristallisiert. (2-Trimethyleilylthio-4-trimothylsilylamino-5-oyanopyririidin)
Die lösung von 15,2 g 2-TriInethylBilylthio-4-triBethyloilylamino-5-cyanopyriiaidin und 24t7 g l-Chlor-2t3t5-tri-0~ben»oylrlbofuranoEje in 300 ml Bensol wird mit 10#7 g Silberpcrchlorat t gelöst In 100 nl Bensol, boi Rauntoaperatur veraetat. Es entsteht ein dicker Niederschlag, can rührt noch 2 Stunden, gibt 200 ml Eosißester hinau und arbeitet in Üblicher Weise auf· Man erhält 30,2 g rohe3 S-Chio-S-cyanocytidin-tribenEOat. Bas Produkt wird in wenig Hothylcnohlorid gelöqt und OjLt viel Äther Gefallt. Ea fallen 20 g atuorphcs llateriul auu, dop auo Aoeton/Cyelohexan kriotallieiert wird. Bio Kristalle eohcielgen boi 141 - 144° C (<rD « -50,7° C).
3 β 2-Thio-5-oyanooytidin-tx'ibonsoat worden in 90 «1 liothanol
- 11 -
109982/1819 .
gelÖBt und mit 7»5 ml 1 m NatriuramethylatlÖBung coraetzt. Kan läßt 3 Stunden boi Raumtemperatur otohon, engt boi JO0 C auf das halbe Volumen ein und läßt die Lösung über !lacht in Kühlechrank otehen. Ee ochciden sich 1,12 g Kristalle vom Schmelzpunkt 192 - 195° C ab.
Analyses 2-Thio-5-cyanocytidin (C10H12H^O. S-CH^OII): Ber. C 41,8 H 5,06 H 17,7 S 10,1 Gef. 0 42,2 H 5,50 H 17,4 S 9,85
Beispiel 8
"7 β 5-Methoxy-2-thiouraoil, 70 ml Hexamethyldisilazan und 2 al irimethylchlorsilan verden 20 Stunden im Rückfluß gekocht.
Bei Normaldruck wird eunächst alles leichteiedondo (bin 125° G) abdestilliert. Ber Rücketand wird im VasGeratrahlvakuum boi 100° C Vaoserbadteiaperatur von leichtsiedenden Rooten befreit und dann bei 0,05 Torr und 140° C im Kugelrohr destilliert.
Man erhält 13,2 ß kristallines 2-Tricothylailylthio-4~tri3setbylßilyloxy-5-Hothoxy-pyrinidin nit den Schmelzpunkt 64 - 65° C.
13 β 2-TriEicthyloilyltliio-4-trii;iethyl3ilylory-5-iaGthoxy-pyrimidin in 50 &1 Benzol, 20 β l~Chlor-2,3,5-tribonsoyl-ribofuranose in 50 nl Benzol und 9 G A^ClO. in 150 nl Benzol werdDn 2 Stunden bei RromteEiperatur gerührt. Die Lösung iat zunaühot klar und grünlich, opäter cclblich. Mach etva 5 Minuten beginnt die Abacheidung von Silberchlorid. Hau gibt 300 icl Eaoigootor zu, ochüttelt cit Kaliunhydroconcarbor.at neutral, gibt dann
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BAD OB)GiNAL SCHEEIIiOAO -12-. 17953S7
geeättigte Natriumthiosulfat-löoung zu und schüttelt erneut. Eine sich bildende Emulsion wird durch Filtration über Kieselgur getrennt· Die organische Phaoe wird noch 2 χ mit Kochsalz-, lösung geschüttelt» getrocknetr mit Kohle gekocht und eingedampft· Man erhält 22 g eines fast farblosen UIs. Dieses wird in 20 ml Chloroform gelöst und mit 150 ml Hexan vernetzt. Hit der ausgefallenen Substanz wiederholt man diese Prozedur und erhält so 19 g (75 #) 5-Hethoxy-2-thiouridin-tribenzoat als farbloses Harz, das nach dem Dünnachichtchromatograraa (Laufmittel Äther) praktisch einheitlich ist· ' 2,6 g dea öligen 5-Methoxy~2-thiouridin-tribenzoats werden in 100 ml ammoniakge sättigt em Methanol über liacht gerührt. Man dampft im Vakuum ein, schüttelt den Rückstand mit Essig« ester, wobei 5-Methoxy-2-thiouridin kristallisiert, !fen filtriert und erhält go 600 mg Kristalle. Aus dem Essigestor scheiden ßich bei Stehen über Nacht noch weitere 100 mg Kristalle ab. Die Gesaratausbeute beträgt 92 #· Bach TJnkristalliaieren aus Äthanol schmilzt die Substanz bei 221 - 222° 0. Analyse: (C10H14N2O6S)
Ber, C 41,4 Π 4,82 H 9,65 S 11,0 Gef. C 41,5 H 4,99 H 9,60 S 11,5 aD 24 « -f-18,2 (o = 0,5, in H2O)
20 g 2-Thio-5-WGthyl-6-azauracil werden nit 200 ml lioxamcthyl· und 10 ml Trinethylchloroilan 2 Stunden unter RUcJc-
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8AO OR[GiNAL
fluß ßekocht. liach Aufarbeitung analog Beiopiel 6 erhUlt man 38,7 ß (97 /^) 3-TrimethylGilylthio~5-triraethylsilyloxy-6-Eiethyl-l,2,4~triazin ala intensiv gelbes öl mit dem Siedepunkt 160° C/0t02 Torr.
28,7 g 3-Triraethylsilylthio-5-trimethylsilylo:xy-6-raethyl-l,2,4-triaain, 50 g l-Chlor~2,3»5,tri~0-benzoylribofuranose und 20,7 g Silberperchlorat werden in 400 ml Benzol umgesetzt, Kach 30 Minuten Reaktionszeit wird die lösung über ilaoht stehen gelassen (+4° C) und analog Beispiel 7 aufgearbeitet. Maxi erhält 77 g Eohprodukt, das dünnochichtchromatographisch im JBysteia Chloroform/10 £ iso-Propanol faet einheitlich ist und nach 1-wöchigem Stehen, ohne Lösungsmittel zum Teil kristallisiert· Man verreibt mit Benzol und erhält 8,8 g farblose Kristalle von 2-Thio-5-methyl-6-azauridin-tribenzoat, die nach Umkristallisieren aus Benzol/faethanol bei 151 - 154° C schmelzen»
20 g des öligen Tribenzoat3 werden mit 600 nl annoniakgeoUttigteia Methanol Über !lacht bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkelbraune Lösung wird eingedampft und in Äther/tfastser verteilt. Ein au3£efalleneu achv/arzeo, schnierises Produkt wird in Hothylenchlorid/Kethanol gelöst und nit viel Äther und Walser vernetzt. Die wä33rigcn Phasen werden vereinigt und noch 2 χ mit Äther und Eunigester extrahiert, dann eingedampft. Man erhält 7,5 g (OO r/>) oineo gelben Produktes. Aus Ätliartol ge-νάηηΐν man zunächüt 0,0 g air.orphe3 Material, dann kri3tallieioron 1,5 β 2-Thlo-5-ine1.:hyl-6-aza\iridin (16 $) t die na oh
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BAD ORIGINAL SCIIERIHG AG -14·
Umkristallisieren aus Methanol bei 210 - 220° C sohmelzen. Analyse»
Ber. C 59,5 H 4,75 H 15,3 S 11,6 Gef. C 59,7 H 4,99 H 14,9 S 11,2 « ,. 84,2° C (ο β 0,5 in Methanol)
Beispiel 10
50,6 g Oxalessigsäure-Üthylester-thioeemiearbazoTi werden in 500 ml Äthanol suspendiert und mit 2 Xqulvalcnten l· η äthanolischer KOH versetzt, Each 5 Minuten bei Baumteaperatur wird mit konzentrierter Salzsäure ein pH von etwa 5 eingestellt und die Lösung eingedampft. Der Eüokstand wird Bit Esoigester gekocht und heiß filtriert. Dann dampft man den Essigester ab und kristallisiert den Bückötand aus Kasser um. Han erhält 20 g (80 #) 6-Aza-2-thiouracil-5-es3igaäure-äthylester mit dem Schmelzpunkt 186 - 188° C.
10 g 6-Aza~2-thiouracil~5-e83igsäure-äthyleBtcr werden mit 100 ml Hcxaraothyldioilazan und 1 ml Trimethylchlorsilan eine Stunde im Rückfluß gekocht, ITach Aufarbeitung erhält man 12,9 g (77 ?') 5-Trinothyloilylthio-5~trlmoth:/löiiyloxy-l,2,4-triaHiTi-6-ecoicsüuro-äthyleotcr alö farbloses öl ait dem Siodopunkt 14O0 C/0,01 Torr.
19,1g 5-Trimethylsilylthio-5-trlwothylsilyloxjr-l, 2,4-triazin-C-csDigoäuro~äthyleDtcr, 25 g l-Chlor-2,5»5-tri-0-bonsoylrihofuranooü und 14,5 g SiIberperohlornt worden in 400 ml Benzol uiigoaotr,t (Eeaktionsjieit 1 Stunde), Kaoh Aufarbeitung v/ie
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in BoiDpiel 7 beschrieben, erhält can 32 g -2-Thio<-6*azauridln-> 5-essigsä'ure-äthylester-tribenzoat alo Rohprodukt, das praktisch dünnschichtohromatographisch einheitlich ist, jedoch ' nicht kristallin erhalten werden konnte. Die Ausbeute ist quantitativ.
21 g 2-Thio-6-azauridin-5-eeeigsäure-äthylester-tribenzoat werden mit 1 1 0,1 π Hatriummethylat in Methanol 24 Stunden stehen gelassen. Dann neutralisiert nan mit verdünnter met hanoliaeher Schwefelsäure, filtriert das Natriumsulfat ab, dampft ein und verteilt den Rückstand in Vaseer/Xther. Sie' wässrigen Phasen extrahiert man noch 2 χ nit Ither und dampft dann im Vakuum ein» Man löst das Rohprodukt in 50 ml Wasser, filtriert über 30 β Bowex 50 (H -Porm) (eluieren mit 250 ml Wasser), entfärbt die braune lösung mit Kohle und dampft ein. Die Sub·* stanz wird zuerst aus Acetonitril, dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält A g (30 Jt) 2-Thio-6-azauridin-5-eBsigsäuremcthylester mit dem Schmelzpunkt 127 · 129° C·
Beispiel 11
9#95 g 5~Carbäthoxy-2-thiocytosin und 10,8 g (=> 13,4 ml) Trimethy 1 chlorsilan werden in 50 ml Benzol mit 13,9 r<l Triethylamin tropfenwoiGQ versetzt. Man rührt bei Iteuutcr.peratur noch 21 Stunden, sau^t das Triäthylar.inhvdroohlorid unter Feucht!£- keitofiusachluß über eine liutachc ab und destilliert nach Abdampfen des Benzols iia Vakuum daa 2-Tririethylöilylthio-4-triraeithyloilyloxy-5-carbäthoxy-pyriwicIin (Siedepunkt 140°/0,8 i'orr,
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BAD ORIGINAL
SCHERING AO - 16 -
Ausbeute 8,1 g (47 # 11 g des Troduktea in 90 ml Benzol, 16 g l-Chlor-2,3i5-tri~ O-benzoyl-ribofuranose in 130 ml Benzol und 7 g Silborper-' ohiorat in 150 ml Beneol werden cuaainnengegeben und 30 Ilinuten bei Raumtemperatur gerührt· Hau arbeitet auf wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält 27 g «ligea Rohprodukt, das durch Chromatographie an der 30-fachen Menge Kieselgel (EIutionsiaittel Xther) rein erhalten wird· Sie Ausbeute an kri-
βtallinea l-(2,3»5-Tri-O-bonzoyl-riboftiranosyl)-5-oarbäthoxy· φ 2-thiocytpsin beträgt 13 # der Theorie (Schmelzpunkt 153 -.155° C)
Analyse :(C„H2oH»0gS)$ .
Ber. 0 61,5 H 4,51 H 6,53 S 4,97 Gtf· C 61,1 H 4,70 Hf6;21 S 5,10 300 ng des Tribenzoats werden in 30 al Xthanol sit 1,5 ml 1 jcolarer Iatriumäthylatlösung vereettt und Über liacht stehengelassen. Dann neutralioiert man mit Dowex 50 (Il^-Pom), daiapft ein, verteilt den Eliokatand in Vasoer/Xther, dampft ^ die wüsorigo Phase ein und kriotalliaiert den Eüoketand auo Xthanol. Kan erhält 35 *ΰ (23 $) dee krlotaXlincn 5-Carbäth oxy-2-tliiocytidinDj die Substanz schmilzt nioht unter 200° Cf eersotzt. sich aber ab ca. 170° C.
Beispiel 12 ·
7,35 β Acetobrootfluoose, 8,1 g 2-Trimothyluilylthio~4~trii3O-thylöilylamino-5-carbäthoxypyrinlcIin und 4»i) 3 Silborporohlo-
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BAD ORIGINAL
rat werden in 200 ml Benzol eunachst bei Raumtemperatur übor Nacht, dann bei 60° C eine Stundo lang gerührt. Each Aufarbeitung, analog Beispiel 1, erhält man 9 g (75 #) Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (20-fache Menge) chromatographiert. Mit Xther/Pentan/Triäthylamin (78*20»2) eluiert man 2,7 S l-(ß-D-Tetraacotylgluoopyranosyl)-5-carbäthoxy-2-thiocytosin. Nach Umkristallisation aus Äther/Pentan (3:1) schmilzt die
bei 159-141° C. '
Analyse« (
Substanz bei 159-141° C. \.
Ber. 0 47»7 H5,ll 1*7,95 S 6,06 · . ,Gef. C 47,7 H 5,53 H 8,10 S 6,08 1,8 g des kristallinen Tribenzoats werden mit 200 xul ammoniakgesättigtem Methanol 4,5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen· Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise. Man erhält 600 ing kristallines l-(ß-D-Gluoopyranosyl)-5-carbäthoxy-2-thiocytösin (aus Methanol/Äther) (49 # der Theorie, Schmela- ,^ punkt 118 - 120° C (unter starker Zersetzung)). Laut IIKR-Spek- , trum liegt der Xthyloster vor.
• _ ί
Beiopiel 15
1,6 g l-Chlor-2,3,5-tri-0-acetyl-ribofuranoöo v/urdon in 70 ml absolutem Benaol gelöst. Haoh Zugabe von 1,7 g 3-TriRethylsilyl-thio-S-trlnethyloilyloxy-l^^-trifiziu in 6,04 ml absolutem Benzol wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 1,07 g Sllborperohlorat in 15 ml Benaol zugegeben, llacn einer Stunde Ruhron bei Raumteinperotur wurde analog Bciupiel 1 aufgetirboltei·
-ID-
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" ORlOINAL
SCHEEING AG - 18 -
Es "blieben 1,78 g l-ß-D-RLboiuranosyl-2-thio-6-azauracil-2·, 3' ,5'-tri-0-acetat zurück. Kristallisation aus Benzol lieferte farblose Nadeln in einer Ausbeute von 1,16 g (60 % der · Theorie, Schmelzpunkt 76 - 80° C).
Die Verseifung des Triacetats mit Natriummethylat analog Beispiel 2 ergibt in 60 #iger Ausbeute das 2-Thio-6-azauridin (vgl. Beispiel 5).
Beispiel
14,7 g Acetobromglucose wurden in 300 ml absolutem Benzol gelöst. Nach Zugabe von 13,2 g 3-TΓiJaethylsilylthio-5-trimethylsilyloxy-l,2,4-triazin in 48,3 ml absolutem Benzol gelöst wurden 8,3 g Silberperchlorat in 100 al Benzol zugesetzt und es wurde 3 Stunden bei Baumtemperatur gerührt. Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Aus Äthanol kristallisierte das l-ß-D-Glucopyraaosyl^-thio-ö-azauracil^1,3', 4',6l-tetra-0-acetat als farblose Nadeln in einer Ausbeute von 12,5 g (68 % der Theorie, Schmelzpunkt 225° C). Die Verseifung von 5 g des Tetraacetats analog Beispiel 2 liefert in 85 %iger Ausbeute (2,7 g) das l-(ß-D-Glucopyranosyl)-2-thio-6-azaurazil vom Schmelzpunkt 246 - 250° C (unter Zersetzung).
Beispiel 15
1,5 g l-Chlor-2,3»4-tri-0-acetyl-ribopyranose wurden in 70 ml absolutem Benzol gelöst. Nach Zugabe von 1,7 g 3-Trimethyl-
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eilylthio-5-trlwethylailylo^r-lf2t4-tria2ln in 6,04 nl absolutem Benzol wurden 1,07 g Silberperohiorat in 15 ml Benzol bei Raumtemperatur sugesetst« ZTach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Nach Kohlebehandlung blieben 1,35 g l-ß-D-Ribopyranoeyl-2-thio-6-a2auraeil-2l,3l,4l-tri-0-acetat öle dtinnschichtchroiaatographisch einheitliche amorphe Substanz zurück· 620 mg des öligen Triacetate werden mit 100 nl 0,05 molaver Natriummethylatlöeung in Methanol 3 Stunden bei Haumtempe-» ratur stehengelassen. Han neutralisiert mit einem Ionenaus- ~tauscher (lit-Pore), dampft ein, löst den RUokstand In Wasser und filtriert die LSeimg über eine Ionenaustauscheraäule (H+-FOrH 1 ζ 10 ca). Hach Eindampfen dee Eluate erhält man 300 mg l-(ß-B-RibopyranoByl)-2-thio-6-azauracil. Schmelzpunkt 239 - 241° C (aus Methanol).
Beispiel 16
50 m Hol (β 6t36 g) 2-53iio-cyto3in vurdon in einem Gexaiech von. 100 xsl üexaiaethyldiailazan, 60 ml Dioxnn. und 1 ial Trimethy1chloreilan 96 Stunden bei 150° C Bädtemperatur gekocht. überschüssiges Gcuisch wurde bei lloraaldrucl: abäeotllliert (Siedepunkt bie 128° C). Der Rückstand vnzrde in Kußolrohr bei 160° C Luftbad und 0,01 2orr destilliert. D:i3 Bostillat ist ein hollßtilbes ziihflttosigea öl.
Avabcute: 12,4 g (91 £) aoilylanlno-pyriiaidiii.
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ÖAD OBK-HNAL
45',S a MoI (=12,4 g) 2-Trinetbylsilylthio~4-triinethylsilyl-. anino-pyrimidin wurden in 200 ml absolut em Benzol gelöst und alt einer Löeung von 55 m Mol («= 26,46 g) 2t,3l»5f-5ribeneoyl~· ribofuranosylohlorid in 120 öl Benzol versetzt. Zu der entstehenden grünlich blauen Lösung werden 45,5 a Mol (» 9,44 g) ,, Silberperchlorat in 100 ml Benzol zugegeben· Sie Lösung färbt sich sofort gelb, und es fällt farblose flockige Substanz aus. Die Suspension wurde 18 Stunden bei 24° C gerührt, anschliefiend mit Chloroform verdünnt und mit 5 nl Äthanol versetzt.
t Kaoh Zugabe von gesättigter NaHCO, - Lösung (bis pH-s 8) wurde Na2S2O, zugesetzt, bis 2 klare Phasen entstanden. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige mehrmals mit CHCl, extra· hiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über lia^SO, getrocknet und abgedampft. Der Rückstand (30,68 g) wurde an Al2O, (Aktivitätostufo II neutral) chromatographiort » 19»8 g farbloser Sirup der au3 ClUOH kristallisiorto. Ausbeute β 18,2 g (70 $) 2-Thiocytidintribenzoat. Schmelzpunkt 193 - 195° 0. :
10 η Mol (» 5,71 g) 2~Thiooytiäintribcnaoat wurden in 200 al methanoliochem Ammoniak gelbot, 48 Stunden bei 24 C stohongelaasen, abgedaiapft. Dor Rückstand wurde in HgO gelöot und oehrraals iait Xthor extrahiert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthanol kriatallisiert.
Ausbeute ι 2,12 g (=* 82 £) 2-Shiooytldin» SchBjelzpunkt 208 - 209° C,
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BAD ORtQiHAL
SCIIERIIiG AS -21-
Ebenfalls 2,07 g (» 80/S) 2-Thiooytidin wurden bei der Verseifung von 10 m Hol (= 5»71 ß) 2-Thiocytidintribonaoat mit 1,05 al !•molarer KaOCH, löoung in 50 ml absolutem Methanol erhalten·
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Claims (1)

  1. SCHERING AG
    --22 -
    Patentansprüche
    1.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Fonpel
    .. R
    worin
    X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe, Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, Halogen, eine Nitro-, eine Nitril-, eine niedere Alkylamino ,oder eine niedere Alkoxygruppe oder die Gruppe -(CHj^n" CO-A mit η in der Bedeutung von 0, 1 oder 2 und mit A in der Bedeutung einer O-Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, einer Amino- oder einer niederen Alkylaminogruppe,
    und
    Z einen Zuckerrest bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H-N.
    worin X, Y und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, »it einem Silyliorunßsreagcnz die entsprechende Disilylverbindung herstellt, wobei als Silylierunßsreagenzien Verbindungen der
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    allgemeinen Formel
    ;<V/-B*£) OBfGINAL
    SCHERING AG
    B-Si-
    worin A, "bis A, niedere Alkylgruppen und B eine elektrofuge Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, eine Acetamido- oder eine Trimethylsilylaminogruppe, bedeuten, gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, verwendet werden können, die Disilylverbindung mit einem in üblicher Weise geschützten Halogenzucker in Gegenwart einer Lewis-Säure zum geschützten ϊϊ-,-Nucleosid umsetzt und aus diesem die Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet, ·
    2.)Verbindungen der allgemeinen Formel
    H-v . ti ^R
    worin
    X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe, I ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, Halogen, eine Nitro-, eine Nitril, eine niedere Alkylamino- oder eine niedere Alkoxygruppe, oder die Gruppe -(CH0) - CO-A mit η in der Bedeutung von O, 1 oder 2 und mit A in der Bedeutung einer O-Alkylgmppe mit 1-5 C-Atomen, einer Amino- oder einer niederen Alkyl-
    (O
    es • aminogruppe
    •ö % und
    Z einen Zuckerrest bedeuten,
    »it der Maßgabe, daß ß nicht Wasserstoff oder eine Methylerupp«
    • BAD ORIGINAL
    SOHEHIKQ AG ' - 24" - " " ; '"*
    sein kann, wenn Y CH ist.
    3) Synthetisch hergestellter 2-^
    4) 2-Thio-5-8thyl-2*-desoxy
    5) 2-Thio-5-äthyl-l-ß-D-glucopyranosyl-uracil.
    6) 2-Thlo-6-aza-uridln.
    7) 2-Thiouridin~5-essigsäureamid. 0) 2-Thio-5-cyanocytidin.
    10) 2-Thio-5-methyl-6-azauridin.
    11) 2-Tliio-6-azäuridin-5-essigsäure-meth.ylester.
    12) 5-Carbäthoxy-2-thiocytidin.
    15) l-(ß-D-GlucopyTanoByl)-5-carbäthoxy-2-tliiocytoBin· 14) l-(ß-D-Glucopyranosyl)-2-thio-6-azauracil. 15)l-(ß-D-Ribopyranosyl)-2-thio-6-azauracil.
    16) 2-Thiocytidin.
    109882/1Ö19
    BAD OBlGlNAL
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