PL80196B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL80196B1
PL80196B1 PL1969135860A PL13586069A PL80196B1 PL 80196 B1 PL80196 B1 PL 80196B1 PL 1969135860 A PL1969135860 A PL 1969135860A PL 13586069 A PL13586069 A PL 13586069A PL 80196 B1 PL80196 B1 PL 80196B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzene
solution
group
evaporated
methanol
Prior art date
Application number
PL1969135860A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL80196B1 publication Critical patent/PL80196B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0898—Compounds with a Si-S linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Uprawniony z patentu: Schering AktiengeseBschaft, Bergkamen (Republika Federalna Niemiec) i Berlin Zachodni Sposób wytwarzania 2-tiopirymidynonukleozydów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-tiopirymidyno-nukleozydów o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupe NH, Y oznacza atom azotu lub grupe CH, R ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe nitrowa, grupe ni¬ trylu, nizsza grupe alkiloaminowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe o wzorze —(CH2)n—CO—A, w którym n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, A oznacza grupe 0-alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe aminowa lub nizsza grupe alkiloaminowa, a dalej we wzorze 1 symbol Z oznacza rodnik cukru.Do rodników cukru o symbolu Z zaliczaja sie korzystnie rodniki rybozy, 2-dezoksyrybozy lub glikozy.Dotychczas znane sposoby wytwarzania takich zwiazków [Chem. Pharm. Buli 9 (1961) 709 10, (1962) 308; Biochem 7 (1968) 1427] stosuja jako zwiazek wyjsciowy glikozylotiomocznik, który kon- densuje sie z pochodnymi kwasu akrylowego. Tak otrzymany produkt kondensacji nastepnie oyklizuje sie, a produkt koncowy wyodrebnia sie ostatecznie na drodze chromatografii. Omówiony sposób jest uciazliwy i rozwlekly, co jest powodem niezbyt wysokich wydajnosci.W celu wyeliminowania omówionych niedogod¬ nosci postawiono zagadnienie opracowania proste¬ go sposobu wytwarzania 2-tiopirymidynonukleozy¬ dów o wzorze 1 na drodze innej reakcji, charakte- 2 ryzujacego sie mniejsza iloscia etapów postepo¬ wania i wyzsza wydajnoscia.Cel ten osiaga sie w sposobie wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym wszyst- 5 kie symbole maja wyzej podane znaczenie, pole¬ gajacym wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji, ewen¬ tualnie w obecnosci trzeciorzedowej aminy, ze 10 srodkiem sililujacym o ogólnym wzorze 3, w kt6- rym Ai, A2 i A8 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, a B oznacza grupe nukleofilowa, taka jak atom chlorowca, grupa acetamidowa lub trójmetylosili- loaminowa, otrzymana pochodna dwusililowa pod- 15 daje sie nastepnie reakcji z zabezpieczonym chlo- rowcocukrem w obecnosci nadchloranu srebra, po czym grupy zabezpieczajace odszczepia sie, a pro¬ dukt koncowy wyodrebnia sie w znany sposób.Reakcje heterocyklicznego zwiazku dwusililowego 20 z chlorowcocukrem zawierajacym grupy zabezpie¬ czajace prowadzi sie w temperaturze 0—60°C, ko¬ rzystnie w temperaturze pokojowej, korzystnie w benzenie lub toluenie. Ponadto jako rozpuszczal¬ niki mozna stosowac w reakcji chloroform, aceto- 25 nitryl, nitrometan, dioksan lub czterowodorofuran.Grupe zabezpieczajaca w chlorowcocukrze stano¬ wi na przyklad grupa benzoilowa, toluilowa i ace- tylowa. Grupy zabezpieczajace mozna odszczepiac na przyklad alkoholowymi roztworami amoniaku 30 lub alkoholanów. 801968*196 Przebieg tej tak zmodyfikowanej reakcji Hilber- ta-Johnsona z zastosowaniem zabezpieczonych chlo- rowcocukrów, prowadzacy do otrzymania Ni-nu- kleozydów, jest zupelnie nieoczekiwany, poniewaz wedlug literatury (J. Am. Chem. Soc. 79 (1957/6446) w analogicznych reakcjach zamiast N-nukleozydów otrzymano O-glikozydy.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie 2-tio- pirymidyno-nukleozydy nie tylko na drodze mniej¬ szej ilosci etapów postepowania, lecz takze z bar¬ dzo wysoka wydajnoscia. Sposób wedlug wynalazku otwiera przeto zaskakujaco latwa droge wytwarza¬ nia 2-tiopirymidynonukleozydów.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie cytotoksyczne, przeciwwiruso- we^ blokujace enzymy oraz antyhypertyroidalne 1 znajduja zastosowanie jako substancje czynne o cennych wlasciwosciach farmakologicznych, oraz jako produkty posrednie. ; Przyklad I. 6,4 g 2-tiouracylu i 50 ml diok¬ sanu utrzymano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godz. Po oddestylowaniu wszystkich skladników wrzacych do 120°C/760 mm Hg, otrzy¬ mana pozostalosc destylowano w rurze z rozsze¬ rzeniem kulistym. Otrzymano 13*8 g (ilosciowo) 2- -trójmetylosililotio-4-trójmetylosililoksypirymidyny o temperaturze wrzenia 140°C/0,4 tor. 6,8 g trójme- tylosililotio-4-trójmelylosililoksypirymidyny rozpu¬ szczono w 80 ml absolutnego benzenu i potrakto¬ wano roztworem 12,1 g l-chloro-2,3,5-trój-0-ben- zoilorybofuranozy w 80 ml absolutnego benzenu.Po dodaniu roztworu 5,2 g nadchloranu srebra w 100 ml absolutnego benzenu, roztwór zabarwil sie na zólto i wytracil sie bialy osad chlorku srebra.Po jednogodzinnym pozostawieniu w ciemnosci w temperaturze pokojowej, mieszanine ekstraho¬ wano kolejno jednorazowo nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu, tiosiarczanem sodu i soli kuchennej i po osuszeniu odparowano.Otrzymano 15 g surowego trójbenzoesanu 2-tiou- rydyny. Surowy produkt ekstrahowano heksanem (2X300 ml) w temperaturze wrzenia w celu usu¬ niecia resztek nieprzereagowanego cukru i otrzy- manp 10,5 g (73,5% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu jednorodnego wedlug chromatografii cienko¬ warstwowej, lecz niekrystalicznego [a] 2 = — 28,4° (G = 0,5 w chloroformie). 3,5 g trójbenzoesanu 2-tiourydyny rozpuszczono w 250 ml metanolu nasyconego amoniakiem i po¬ zostawiono na noc. Nastepnie odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, rozdzielono pozostalosc miedzy woda i octanem etylu i warstwe wodna ekstrahowano szesciokrotnie eterem.Po odparowaniu warstwy wodnej otrzymano 1,65 g surowej 2-tiopirymidyny (wydajnosc iloscio¬ wa), która przekrystalizowano z mieszaniny etanol- -woda. Temperatura topnienia 214—215°C [a]D = = + 39,3° (c = 0,5 w wodzie).Przyklad II. 10 g estru etylowego kwasu 2- -tiouracylo-5-octowego, 100 ml szesciometylodwu- silazanu i 1,5 ml trójmetylochlorosilanu utrzymano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin. Obróbke koncowa przeprowadzano wedlug przykladu I. Ester etylowy kwasu 2-trójmetylosfli* lotio-4-trójmetylosililoksypirymidyno-5-octówegó wrze w temperaturze 170°C pod cisnieniem 0,1 tor.Wydajnosc 14,8 g (88% wydajnosci teoretycznej), fi 5,38 estru etylowego kwasu 2-trójmetylosililotio-4- -trójmetylosililoksypirymidyno-5-octowego i 7,22 g_ l-chloro-2,3,5-trój-0-benzoilorybofuranozy w 60 ml absolutnego benzenu potraktowano 3,11 g nadchlo¬ ranu srebra w 30 ml absolutnego benzenu, nastep- io nie mieszano w ciagu 15 minut i przerobiono we¬ dlug przykladu I.Wydajnosc 10,5 g. Po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny aceton-cykloheksan otrzymano 7,8 g (78% wydajnosci teoretycznej) trójbenzoesanu estru ety- 15 lowego kwasu 2-tiourydyho-5-octowego o tempera¬ turze topnienia 118—120°C; [a]t = T-83° (c = 0,5 w chloroformie). 3,3 g trójbenzoesanu esljru etylo¬ wego kwasu 2-tiourydyno-5-octowego rozpuszczono w 250 ml absolutnego metanolu i potraktowano 20 5,25 ml 1 m roztworu metanolanu sodu i pozosta-. wiono na noc w temperaturze pokojowej. Po zo¬ bojetnieniu zywica Dowex 50 C (postac H+) roz¬ puszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc rozdzielono miedzy octanem 25 etylu i wode. Warstwe wodna ekstrahowano dwu¬ krotnie octanem etylu. Roztwór wodny potrakto¬ wano weglem aktywnym, przesaczono, odparowano- i pozostalosc krystalizowano z mieszaniny metanol- -woda (4:1). 80 Otrzymano 1,18 g (74% wydajnosci teoretycznej) estru metylowego kwasu 2-tiourydyno-5-octowegOv o temperaturze topnienia 195—197°C [a]D = 19,8* (c = 0,5 w wodzie). 500 mg trójbenzoesanu estru etylowego kwasu 2-tiourydyno-5-octowego rozpuszczono w 40 ml ste¬ zonego wodnego roztworu amoniaku i mieszano w temperaturze 24°C w ciagu 16 godzin. Roztwór odparowano, a pozostalosc przekrystalizowano z me¬ tanolu. Otrzymano 165 mg (68% wydajnosci teore¬ tycznej) 2-tiourydyno-5-acetamidu (amidu kwasu 2-tiourydyno-5-octowego) o temperaturze topnienia 217—218°C.Przyklad III. 10 g 5-etylo-2-tiouracylu, 100 ml 45 szesciometylodwusilazanu i 2 ml trójmetylochloro¬ silanu utrzymano przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Po obróbce koncowej wedlug przykladu I otrzy¬ mano 17,5 g 2-trójmetylosililotio-4-trójmetylosililo- 50 ksy-5-etylopirydymidyny o temperaturze wrzenia 120°C/0,01 tor. 4,7 g 2-trójmetylosililotio-4-trójmety- losililoksy-5-etylopirymidyny, 6 g l-chloro-3,5-dwu- -0-p-toluilo-2-dezoksyrybofuranozy i 3,7 g nadchlo¬ ranu srebra w 100 ml benzenu mieszano w ciagu 55 30 minut w temperaturze pokojowej. Przeróbke przeprowadzono wedlug przykladu I i otrzymano 7,1 g surowego produktu (81% wydajnosci teore¬ tycznej).W wyniku frakcjonowanej krystalizacji z octanu 60 etylu otrzymano fJ-anomer dwutoluilanu 2-tio-5- -etylo-2'-dezoksyurydyny o temperaturze topnienia 199—202°C. [a]D=—82,5° (c=0,5 w chloroformie) oraz a anomer (krystalizuje z acetonu) o temperaturze topnienia 164—165°C; [a]D+6° (c=0,5 w chlorofor- 65 mie). 3580196 450 mg czystego p-anomeru potraktowano 80 ml metanolu nasyconego amoniakiem i pozostawiono w temperaturze pokojowej w ciagu 48 godzin. Na¬ stepnie odparowano, pozostaly olej wstrzasano y. eterem do uzyskania nukleozydu w postaci kry¬ stalicznej, zdekantowano, po czym produkt: prze- krystalizowano z mieszaniny aceton-eter. Otrzy¬ mano 180 mg (75% wydajnosci teoretycznej) 2-tio- -5-etylo-2'-dezóksyurydyny o temperaturze topnie¬ nia 187—188°C; [a]D= + 6,5° (c = 0,5 w CH,OH). 95 g l-chloro-3,5-dwu-0-p-toluilo-2-dezoksyrybo- furanozy zdyspergowano w 150 ml benzenu, po czym dodano roztwór 70,5 g 2-trójmetylosililotio-4- -trójmetylosililoksy-5-etylopiiymidyny w 250 ml benzenu, a nastepnie przy chlodzeniu roztwór 54 g nadchloranu srebra w 700 ml benzenu, po czym natychmiast wytracil sie serowaty osad. Po 30 mi¬ nutach dodano 1 litr chloroformu, odsaczono chlo¬ rek srebra i przesacz zobojetniono natychmiast nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu.Nastepnie wstrzasano jeszcze jeden raz z nasyco¬ nym roztworem tiosiarczanu sodu i roztworem soli kuchennej, po czym odparowano.Otrzymana mieszanine anomerów ogrzewano do wrzenia w 1 litrze mieszaniny octanu etylu i ace¬ tonu 1,5:1, nastepnie pozostawiono do ochlodzenia i odsaczono 61,6 g czystego dwutoluilanu ^-anomeru 5-etylo-2'-dezoksyurydyny (temperatura topnienia 196—198°C). Przesacz odparowano, proces powtó¬ rzono, przy czym otrzymano jeszcze 6,8 g /ff-ano- meru. Ogólna wydajnosc wynosila 56,5%.« Z malej ilosci mieszaniny aceton-eter krystalizo¬ walo nastepnie 30 g a-anomeru.Przyklad IV. 4 g 2-trójmetylosililotio-4-trój- metylosililoksy-5-etylopirymidyny wytworzonej we¬ dlug przykladu III, 5,72 acetobromoglukozy i 3,8 g nadchloranu srebra w 150 ml toluenu ogrzewano w ciagu 75 minut do temperatury 60°C i nastepnie przerobiono wedlug przykladu I. Otrzymano 6,1 g (85% wydajnosci teoretycznej) niekrystalicznego 2- -tio-5-etylo-l-P-D-czteroacetyloglukopiranozyloura- cylu jednolitego wedlug chromatografii cienko¬ warstwowej.Po przeprowadzeniu zmydlania wedlug przykla¬ du I otrzymano z ilosciowa wydajnoscia równiez niekrystalipzny 2-tio-5-etylo-l-P-D-glikopiranozylou- racyL Po potraktowaniu mieszanina pirydyna/chlo¬ rek benzoilu otrzymano krystaliczny czterobenzo- esan 2-tio-5-etylo-l-P-D-glikopiranozylouracylu z 80% wydajnoscia, o temperaturze topnienia 156— 157°C; [a]D= +98,5° (c=0,5 w chloroformie).Przyklad V. 5,2 g 2-tio-6-azauracylu, 100 ml szesciometylodwusilazanu i 1,5 ml trójmetylochlo- rosilanu utrzymano przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna, nastepnie przerobiono wedlug przykladu I otrzymano z ilosciowa wydajnoscia 3-trójmetylosi- lilotio-5-trójmetylosililoksy-l,2,4-triazyne o tempe¬ raturze wrzenia 120°/0,1 tor. 11 g 3-trójmetylosililotio-5-trójmetylosililoksy-l,2, 4-triazyny, 20 g l-chloro-2,3,5-trój-0-benzoilorybo- furanozy i 12 g nadchloranu srebra w 200 ml ben¬ zenu mieszano w ciagu nocy, dalsza obróbke pro¬ wadzono wedlug przykladu I. Otrzymano 18,5 g <78% wydajnosci teoretycznej) krystalicznego trój- benzoesanu 2-tio-5-azaurydyny, który po przekryr stalizowaniu z malej ilosci chloroformu i etanolu wykazuje temperature topnienia 173°C; [a]D- = —35,5° (c=0,5 w chloroformie). 5 12 g trójbenzoesanu 2-tio-5-azauiydyny zmydlano wedlug przykladu I za pomoca 1,2 1 metanolu na¬ syconego amoniakiem. Otrzymano 4,6 g (87% teorii) produktu surowego. Po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu otrzymano 3,7 g krystalicznej 2-tio-6-azaury- io dyny (70% wydajnosci teoretycznej) o temperatu¬ rze 197,5°C; [a]D=—96,6° (c=0,5 w wodzie).Przyklad VI. 18 g 2-tiotyminy (1), 200 ml szesciometylodwusilazanu (HMD) i 10 ml trójme- tylochlorosilanu ogrzewano do wrzenia pod chlód- 16 nica zwrotna w ciagu 20 godzin.Pod cisnieniem normalnym oddestylowano naj¬ pierw wiekszosc HMD, nastepnie resztki HMD usu¬ nieto w temperaturze 100°/15 tor, pozostalosc de¬ stylowano w temperaturze 120°/0,02 tor w kuliscie 10 rozszerzonej rurze. Otrzymano 34,6 g (75,5% wy¬ dajnosci teoretycznej) 2-trójmetylosililotio-4-trójme- tylosililoksy-5-metylopiryniidyny (2). Do mieszaniny skladajacej sie z 34,6 g zwiazku (2) w 250 ml benzenu i 42,2 g l-a-chloro-3,5-dwu70-p-touilo-2-; 25 -dezoksyrybofuranozy (3) ^w 250 ml benzenu (nie rozpuszcza sie calkowicie) dodano odrazu przy chlodzeniu lodem 22,6 g nadchloranu srebra w 350 ml benzenu, przy czym wyklarowal sie po¬ czatkowo metny roztwór. Po okolo 10 minutach 10 rozpoczelo sie wydzielanie chlorku srebra. Po jed-, nogodzinnym mieszaniu w ciemnosci, roztwór wpro¬ wadzono do nasyconego roztworu kwasnego we¬ glanu sodu i wytrzasano do zobojetnienia. Bez czekania na wytworzenie sie warstw dodano okolo 85 200 ml nasyconego roztworu tiosiarczanu sodu) wstrzasano ponownie i oddzielono warstwy.Warstwe organiczna wytrzasano z nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono i« odparowano.Surowy produkt juz krystaliczny rozpuszczono w mieszaninie 350 ml metanolu i 150 ml acetonu i pozostawiono na noc w lodówce. Wytracone krysztaly (11,6 g = 22% wydajnosci teoretycznej) topnieja w temperaturze 197—201°C i stanowia pra¬ wie czysty p'-anomer dwutoluilanu 2-tiotymidy- ny (4).Lug macierzysty odparowano i pozostalosc roz¬ puszczono na goraco w okolo 250 ml metanolu i 50 ml octanu etylu. Przy powolnym chlodzeniu wytracilo sie 25,5 a-anomeru w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 182—184°C.Analiza a-anomeru. Obliczono: G—63,1%, H— 5,26%, N—5,66%, S—6,47%; otrzymano: C—63,0%, H—5,33%, N—5,67%, S—6,73%, [a]D=+2,8° (c= 5B 0,5, chloroform).Analiza p-anomeru. Otrzymano: C—62,9%, H— 5,34%, N—5,80%, S—6,71%, [a]D 96,8° (c=0,5 chloroform).Czysty a- lub 0-anomer zadano 175-krotna iloscia eo metanolu nasyconego amoniakiem i pozostawiono w ciagu 2 dni w temperaturze pokojowej, nastep¬ nie odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, dwukrotnie dekantowano eterem i oleista pozosta¬ losc krystalizowano. w Otrzymano z 62% wydajnoscia a-2-tiorymidyne 45tpm o temperaturze topnienia 152—153°C; [a]D = 51,5° (c—0,58, metanol) oraz p-anomer z wydajnoscia 82% o temperaturze topnienia 182—183°C; [a]D= +16*, c»*0,5 w metanolu.Przyklad VII. W roztworze etanolami sodo¬ wego swiezo przygotowanym z 7,55 g sodu i 205 ml etanolu, rozpuszczono 24,9 g tiomocznika. W ciagu 40 minut dodano 40 g nitrylu kwasu etoksymetyle- nomolonowego (utrzymany w stanie cieklym przez lagodne ogrzewanie) i utrzymano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Nastepnie dodano 575 ml wody, roztwór zakwaszono 60 ml lodowatego kwasu octowego i utrzymano we wrze¬ niu w ciagu 5 minut Po ochlodzeniu roztworu wytracone krysztaly odsaczono. Otrzymano 57 g (98% wydajnosci teoretycznej) 2-tio-5-cyjanOcytozy- ny (7). Zwiazek jest zólty i krystalizuje z miesza¬ niny dwumetyloformamid/woda. 10 g zwiazku (7) starto w mozdzierzu i utrzy¬ mano we wrzeniu w ciagu 24 godzin z 500 ml mieszaniny dioksan/szesciometylodwusilazan (1 :1) ii g siarczanu amonu. Otrzymano 13,5 g (70% wydajnosci teoretycznej) 2-trójmetylosililotio-4-trój- metylosililoamino-5-cyjano-piiymidyny (8) w posta¬ ci oleju, który latwo krystalizuje. Roztwór 15,2 g zwiazku (8) i 24,7 g l-chloro-2,3,5-trój-0-benzoilo- rybofuranozy (9) w 300 ml benzenu zadano w tem¬ peraturze pokojowej 10,7 g nadchloranu srebra roz¬ puszczonego w 100 ml benzenu. Powstal gesty osad, mieszano jeszcze w ciagu 2 godzin, dodano 200 ml octanu etylu i postepowano w znany sposób.Otrzymano 30,2 g surowego trójbenzoesanu 2-tio- -5-cyjanocytydyny (10). Produkt rozpuszczono w ma¬ lej ilosci chlorku metylenu i wytracono duza iloscia eteru. Wytracilo sie 20 g bezpostaciowego produk¬ tu, który przekrystalizowano z mieszaniny aceton- -cykloheksan. Krysztaly topnieja w temperaturze 141—144°C; [a] =—50,7°. 3 g zwiazku (10) rozpuszczono w 90 ml meta¬ nolu i rozlozono 7,5 ml 1 m roztworu metanolanu sodu, pozostawiono w ciagu 3 godzin w tempera¬ turze pokojowej, zatezono w temperaturze 30°C do polowy objetosci i pozostawiono na noc w lodówce.Wytracilo sie 1,12 g krystalicznego produktu o tem¬ peraturze topnienia 192—195°C.Analiza. 2-tio-5-cyjanocytydyna (CioH^N^S' •CHjOH).Obliczono: C—41,8%, H—5,06%, N—17,7%, S— 10,1%, otrzymano C—42,2%, H—5,50%, N—17,4%, S—9,85%.Przyklad VIII. Mieszanine skladajaca sie i 206 g estru metylowego kwasu metoksyoctowego i 222 g estru etylowego kwasu mrówkowego wkro- plono w ciagu 8 godzin do ochlodzonej lodem za¬ wiesiny 120 g wodorku sodu w oleju (50%).Mieszanine reakcyjna pozostawiono w lodówce w ciagu nocy, nastepnie dodano 1 1 lodowatej wo¬ dy, ekstrahowano eterem, warstwe wodna zakwa¬ szono przy silnym chlodzeniu rozcienczonym kwa¬ sem siarkowym (1:1). Produkt ekstrahowano ete¬ rem, faze eterowa przemyto roztworem kwasnego weglanu potasu, osuszono i odparowano, a pozo¬ stalosc frakcjonowano. Otrzymano 66,4 estru etylo¬ wego kwasu formylometoksyoctowego. 15 40 g estru etylowego kwasu formylometoksyocto¬ wego i 42 g weglanu potasu wprowadzono do ffr- racego roztworu 23,2 g tiomocznika w 34 ml wpdyf mieszano w ciagu 2 godzin, dodano 200 ml wod|V B Mieszanine doprowadzono do wartosci pE=3 za pomoca stezonego kwasu solnego i wytracony osat) odsaczono. Otrzymano 32 g (74% wydajnosci teore¬ tycznej) 5-metoksy-2-tiouracylu, który po przekry- stalizowaniu z wody topnieje z rozkladem w tem- io peraturze 270°C. 7 g 5-metoksy-2-tiouracylu, 70 ml szesciometylo- dwusilazanu i 2 ml trójmetylochlorosilanu utrzy¬ mano przy wrzeniu w ciagu 20 godzin. Pod cisnie¬ niem normalnym oddestylowano najpierw wszystkie- latwo wrzace skladniki (do 125°C). Latwo lotne resztki usunieto z pozostalosci pod próznia wytwo¬ rzona pompka wodna przy temperaturze lazni wodnej 100°C i nastepnie destylowano w kuliscie rozszerzonej rurze pod cisnieniem 0,05 tora w tem¬ peraturze 140°C. Otrzymano 13,2 g krystalicznej' 2-trójmetylosililotio-4-trójmetylosililoksy-5-metoksyi- pirymidyny o temperaturze topnienia 64—65°C. 13 g 2-trójmetylosililotio-4-trójmetylosililoksy-5- 25 -metoksypirymidyny w 50 ml benzenu, 20 g 1-chlo- ro-2,3,5-trójbenzoilorybofuranozy w 50 ml benzenu i 9 g AgC104 w 150 ml benzenu mieszano w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Roztwór byl najpierw klarowny, nastepnie zielony, pózniej so zólty. Po okolo 5 minutach rozpoczelo sie wydzie¬ lanie chlorku srebra. Dodano 300 ml octanu etylu, zobojetniono przez wstrzasanie z kwasnym wegla¬ nem sodu, dodano nasycony roztwór tiosiarczanu sodu i wstrzasano ponownie. Tworzaca sie emulsje 35 rozdzielono saczeniem przez ziemie okrzemkowa.Warstwe organiczna wstrzasano 2 razy z roztworem soli kuchennej, osuszono, utrzymano przy wrzeniu z weglem i odparowano. Otrzymano 22 g prawie bezbarwnego oleju, który rozpuszczono w 20 ml 40 chloroformu i potraktowano 150 ml heksanu. Wy¬ tracona substancje ponownie potraktowano tak sa¬ mo i otrzymano 19 g (73% wydajnosci teoretycznej) trójbenzoesanu 5-metoksy-2-tiourydyny w postaci bezbarwnej zywicy, która w chromatogramie cien- 45 kowarstwowym (rozpuszczalnik eter) jest praktycz¬ nie jednolita. 2,6 g oleistego trójbenzoesanu 5-metoksy-2-tiou- rydyny mieszano w ciagu nocy w 100 ml meta¬ nolu nasyconego amoniakiem, nastepnie odparowa¬ no pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wy¬ trzasano z ^octanem etylu, przy czym wykrystali¬ zowala 5-metoksy-2-tiourydyna, która odsaczono uzyskujac 800 mg krysztalów. Przy staniu w ciagu nocy wytracilo sie jeszcze 100 mg krysztalów 65 z octanu etylu. Ogólna wydajnosc wynosila 92%.Po przekrystalizowaniu substancja topnieje w temperaturze 221—222°C.Analiza. Dla wzoru CioH^l^OeS obliczono: C— 41,4%, H—4,28%, N—9,65%, S—11,00%. Otrzymano: C-41,3%, H-4,99%, N—9,68%, S—11,5% Mg = =+18,2° (c=0,5 w H20).Przyklad IX. 20 g 2-tio-5-metylo-6-azauracy- lu, 200 ml HMD i 10 ml trójmetylochlorosilanu 65 utrzymano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna 50 60^f ciagu 2 godzin. Po obróbce sposobem podanym W przykladzie VI otrzymano 38,7 g (97% wydaj¬ nosci teoretycznej) 3-trójmetylosililotio-5-trójmety- losililoksy-6'-metylo-l,2r4-triazyny (18) w postaci intensywnie zóltego oleju o temperaturze wrzenia 16pKVQ,02 jtor. 3i,7 g zwiazku (18), 50 g l-chloro-2,3,6-trój-0- -benzoilorybofuranozy i 20,7 g nadchloranu srebra przereagowano w 400 ml benzenu. Po 30 minutach reakcji roztwór pozostawiono na noc (+4°C). 10% izopropanol jest prawie jednolity i przy stanie w ciagu 1 tygodnia bez rozpuszczalnika czesciowo wykrystalizowal. Przetarto z benzenem i otrzyma¬ no 8,8 g bezbarwnych krysztalów trójbenzoesanu 2-tio-5-metylo-6-azaurydyny (19), które topnieja po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzen-metanol w temperaturze 151—154°C. 20 g oleistego trójbenzoesanu mieszano w ciagu nocy w temperaturze pokojowej z 600 ml meta¬ nolu nasyconego amoniakiem. Ciemnobrazowy roz¬ twór odparowano i rozdzielono miedzy eterem i woda. Wytracony czerwony mazisty produkt roz¬ puszczono w mieszaninie chlorek metylenu — me¬ tanol i potraktowano duza iloscia eteru i wody.Warstwy wodne polaczono i ekstrahowano jeszcze dwa razy eterem i octanem etylu po czym odde¬ stylowano. Otrzymano 7,5 g (80% wydajnosci teo¬ retycznej) zóltego produktu. Z etanolu otrzymano najpierw 0,8 g bezpostaciowego produktu, nastepnie wykrystalizowalo 1,5 g 2-tio-5-metylo-6-azaurydyny (16% wydajnosci teoretycznej), która po przekry- ?stalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 218—220°C.Analiza. Obliczono: C—39,3%, N—4,73%, S—11,6%.Otrzymano: C—39,7%, H—4,99%, N—14,96%, S— 11,2%. [ Przyklad X. 30,6 g tiosemikarbazonu estru etylowego kwasu szczawiowooctowego zdyspergowa- no w 500 ml etanolu i potraktowano dwoma równo¬ waznikami In etanolowego roztworu KOH. Po 5 minutach stezonym kwasem solnym doprowadzo¬ no w temperaturze pokojowej do wartosci pH oko¬ lo 3, nastepnie roztwór odparowano. Pozostalosc utrzymano we wrzeniu z octanem etylu i przesa¬ czono na goraco, nastepnie octan etylu odparo¬ wano i pozostalosc przekrystalizowano z wody.•Otrzymano 20 g (80% wydajnosci teoretycznej) -estru etylowego kwasu 6-aza-2-tiouracylo-5-octowe- go (20) o temperaturze topnienia 186—188°C. 10 g zwiazku (20), 100 ml HMD i 1 ml trójme- tylochlorosilanu utrzymano we wrzeniu pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po obróbce otrzy¬ mano 12,9 g (77% wydajnosci teoretycznej) estru -etylowego 3-trójmetylosililotio-5-trójmetylosilioksy- -l,2,4-triazyno-6-octowego w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 140°C/0,01 tor. 19,1 g zwiazku (21), 23 g l-chloro-2,3,5-trój-0- -benzoilorybofuranozy i 14,5 g nadchloranu srebra przereagowano w 400 ml benzenu w ciagu 1 go¬ dziny.Po obróbce podanej w przykladzie VII otrzymano Jako surowy produkt 32 g trójbenzoesanu estru 1196 etylowego kwasu ?-tio-azaurydyno-*-octoweg0 OH z wydajnoscia ilosciowa, który wedlug chromato¬ grafii cienkowarstwowej jest jednolita, chociaz ni* jest krystaliczny. s 21 g zwiazku (22) w 1 litrze 0,1 m metanolami sodu w metanolu pozostawiono na 24 godziny, na¬ stepnie zobojetniono rozcienczonym metanolowym kwasem siarkowym, odsaczono siarczan sodu, od¬ parowano i pozostalosc rozdzielono w ukladzie wo- 10 da/eter. Warstwe wodna ekstrahowano 2 razy ete¬ rem, nastepnie odparowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Surowy produkt rozpuszczono w 50 ml wody, przesaczono przez 30 g Dowexu 50 (H+), eluowano za pomoca 250 ml wody, odbarwiono li brazowy roztwór weglem i odparowano.Substancje przekrystalizowano najpierw z aceto- nitrylu, nastepnie z etanolu. Otrzymano 4 g (38% wydajnosci teoretycznej) estru metylowego kwasu 2-tio-6-azaurydyno-5-octowego o temperaturze top- *° nienia 127—129°C.Przyklad Xl. 9,95 g 5-karboetoksy-2-tiocyto- zyny i 10,8 g (=13,4 ml) i trójmetylochlorosilanu w 50 ml benzenu zadano po kropli 13,9 ml trój- etyloaminy. Calosc mieszano w temperaturze po- 26 kojowej w ciagu 21 godzin, chlorowodorek trójety- loaminy odsaczono na nuczy z zabezpieczeniem przed wilgocia i po odparowaniu "benzenu desty¬ lowano w prózni 2-trójmetylosililotio-4-trójmetylo- sililoksy-5-karboetoksypirymidyne (temperatura 80 wrzenia 140°/0,8 tora; wydajnosc 8,1 g (47%). 11 g otrzymanego zwiazku w 90 ml benzenu, zmieszano z 16 g l-chloro-2,3,5-trój-0-benzoilorybo- furanozy w 130 ml benzenu i 7 g nadchloranu srebra w 150 ml benzenu i w ciagu 30 minut mieszano w temperaturze pokojowej, po czym prze¬ rabiano wedlug przykladu I i otrzymano 27 g olei¬ stego surowego produktu, który oczyszczono za po¬ moca chromatografii na 30-krotnej ilosci zelu krze¬ mionkowego (eluent: eter). Otrzymano krystaliczna 1- (2,3,5-trój-O-benzoilorybofuranozylo) -5-karboetok- sy-2-tiocytozyne z wydajnoscia wynoszaca 13% wy¬ dajnosci teoretycznej, o temperaturze topnienia 153—155°C. 45 Analiza: (C3jH2ftN3OjS) Obliczono: C—61,5% H—4,51% N—6,53% S—4,97% Otrzymano: C—61,1% H—4,70% N—6,21% S—5,10% 60 300 mg trójbenzoesanu w 30 ml etanolu zadano 1,5 ml 1 m roztworem metanolanu sodu i odsta¬ wiono na noc. Nastepnie zobojetniono za pomoca zywicy Dowex-50 postac H+, zatezono, pozostalosc rozdzielono miedzy woda i eterem, odparowano 55 warstwe wodna i pozostalosc przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 35 mg (23%) krystalicznej 5-karboetoksy-2-tiocytydyny, nietopniejacej ponizej temperatury 200°C, lecz rozkladajacej sie w tempe¬ raturze 170°C. 60 Przyklad XII. 7,35 g acetobromoglikozy, 8,1 g 2-trójmetylosililotio-4-trójmetylosililoamino - 5 -kar- boetoksypirymidyny i 4,9 g nadchloranu srebra mieszano w 200 ml benzenu w ciagu nocy w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 1 godzi- 65 ny w temperaturze 60°C. Po obróbce wedlug przy-11 kladu I ottzymano 9 g (75% wydajnosci teoretycz* nej) surowego produktu. Chromatografowano go na zelu krzemionkowym stosujac 20-krotna jego ilosc.Za- pomoca mieszaniny eter-pentan-trójetyloamina (78 i 20 :2) wyeluowana 2,7 g l-(P-D-czteroaeetylo- glikopiranozylo)-5-karboetoksy-2-tiocytozyny. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny eter-pentan (3 :1) zwiazek ten topnieje w temperaturze 139—141*0.Analiza: (dH^NjOuS) Obliczono: C—47,7% H—5,11% N—7,95% S—6,00% Otrzymano: C—47,7% H—5,33% N—8,10% S—6,08% 1,8 krystalicznego trójbenzoesanu z 200 ml me¬ tanolu nasyconego amoniakiem odstawiono na 4,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym pod¬ dano dalszej zwyklej obróbce. Otrzymano 600 mg krystalicznej l-(0-D-glikopiranozylo)-5-karboetoksy- -2-tiocytozyny (z mieszaniny metanol-eter). (49% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 118—120°C (silny rozklad). Wedlug widma jadro* wego rezonansu magnetycznego (NMR-Spektrum) jest to ester etylowy tego zwiazku.Przyklad XIII. 14,7 g acetobromoglikozy roz¬ puszczono w 300 ml absolutnego benzenu. Po do¬ daniu 13,2 g 3-trójmetylosililotio-5-trójmetylosililok- sy-l,2,4-triazyny rozpuszczonej w 48,3 ml absolut¬ nego benzenu wprowadzono 8,3 g nadchloranu srebra w 100 ml benzenu i calosc mieszano w cia¬ gu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Dalsza obróbke prowadzono wedlug przykladu I. Z etanolu wykrystalizowal 2,3,4,6-cztero-0-octan 1-jJ-D-gliko- piranozylo-2-tio-6-azauracylu w postaci bezbarw¬ nych igiel w ilosci 12,5 g (co stanowi 68% wydaj¬ nosci teoretycznej), o temperaturze topnienia 225°C.Po przeprowadzeniu zmydlenia 5 g czterooctanu wedlug przykladu I otrzymano 2,7 g l-(0-D-gliko- piranozylo)-2-tio-6-aza-uracylu (85% wydajnosci teo¬ retycznej), o temperaturze topnienia 246—250°C z rozkladem.Przyklad XIV. 1,5 g l-chloro-2,3,4-trój-0-ace- tylorybopiranozy rozpuszczono w 70 ml absolutnego benzenu. Po dodaniu 1,7 g 3-trójmetylosililotio-5- -trójmerylosililoksy-l,2,4-triazyny w 6,04 ml abso¬ lutnego benzenu wyprowadzono 1,07 g nadchloranu srebra w 15 ml benzenu w temperaturze poko¬ jowej.Po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej dalsza obróbke prowadzono wedlug i przykladu I. Po potraktowaniu weglem aktywnym otrzymano 1,35 g bezpostaciowego 2,3,4-trój-O-octa- nu, l-P-D-rybopiranozylo-2-tio-6-azauracylu, jedno¬ litego wedlug chromatografii cienkowarstwowej. 620 mg oleistego trójoctanu i 100 ml 0,05 m roz¬ tworu metanolami sodowego w metanolu pozosta¬ wiono na okres 3 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Po zobojetnieniu jonitem (postac H+) odpa¬ rowano, pozostalosc rozpuszczono w wodzie i roz¬ twór przesaczono przez kolumne z jonitem (postac H+, 1X10 cm). Po odparowaniu eluatu otrzymano 300 mg l-(0-D-rybopiranozylo)-2-tio-6-azauracylu, o temperaturze topnienia 239—241°C (z metanolu).Przyklad XV. 50 mmoli (=6,36 g) 2-tiocytozyny utrzymywano we wrzeniu w kapieli o temperaturze 150°C w mieszaninie 100 ml szesciometylodwusila- 196 12 zanu, 60 ml dioksanu i 1 ml trójmetylochlorosilamk w ciagu 96 godzin. Nadmiar mieszaniny oddestylo¬ wano pod normalnym cisnieniem. (Temperatura wrzenia do 128°C). Pozostalosc destylowano w ru- 5 rze z rozszerzeniem kulistym, w temperaturze ka¬ pieli powietrznej 160°C pod cisnieniem 0,01 tora.Destylat stanowil jasnozólty, lepki olej. Otrzymano 12,4 g 2-trójmetylosililotio-4-trójmetylosililoamino- pirymidyny (91% wydajnosci teoretycznej). w 45,5 mmola (=12,4 g) 2-trójmetylosililotio-4-trój- metylosililoaimnopirymidyny rozpuszczono w 200 ml absolutnego benzenu i zadano roztworem 55 mmola (=26,46 g) chlorku 2/,3'5'-trójbenzoilorybofuranozylu w 120 ml benzenu. Do powstalego zielonkawo-nie- 15 bieskiego roztworu dodano 45,5 mmola (=9,44 g) nadchloranu srebra w 100 ml benzenu. Roztwór zabarwil sie natychmiast na kolor zólty i wytra¬ cila sie bezbarwna, klaczkowata substancja. Za¬ wiesine te mieszano w ciagu 18 godzin w tem- io peraturze 24°C po czym rozcienczono ja chloro¬ formem i potraktowano 5 ml etanolu. Po dodaniu nasyconego roztworu NaHCOj (do uzyskania war¬ tosci pH=8), dodano Na^O, do powstania 2 przez¬ roczystych warstw. Warstwe organiczna oddzielono^ 20 a warstwe wodna ekstrahowano kilkakrotnie za pomoca CHClj. Polaczone fazy organiczne suszona nad NajS04 i odparowano. Pozostalosc w ilosci 30,68 g chromatografowano na AljO, (obojetny, Il-gi stopien aktywnosci) otrzymujac 19,8 g bezbarwne- M go syropu, który krystalizowano z CHjOH* Otrzymano 18,2 g trójbenzoesanu 2-tiocytydyny (70% wydajnosci teoretycznej), o temperaturze top¬ nienia 193—195°C. 10 mmola (=5,71 g) trójbenzoesanu 2-tiocytydyny 15 rozpuszczono w 200 ml metanolowego roztworu amoniaku, odstawiono na okres 48 godzin w tem¬ peraturze 24°C, po czym odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w wodzie, ekstrahowano kilkakrotnie eterem i odparowano. Pozostalosc przekrystalizo- 40 wano z etanolu.Otrzymano 2,12 g 2-tiocytydyny (82% wydajnosci teoretycznej), o temperaturze topnienia 208—209°C Podobnie 2,07 g 2-tiocytydyny (80% wydajnosci teoretycznej) otrzymano po przeprowadzeniu zmyd- 45 lenia 10 mmoli (=5,71 g) trójbenzoesanu 2-tiocy¬ tydyny za pomoca 1,05 ml 1 m roztworu NaOCHfT w 50 ml absolutnego metanolu. PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania 2-tiopirymidyno-nukleozy- dów o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupe NH, Y oznacza atom azotu 55 lub grupe CH, R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca,, grupe nitrowa, grupe nitrylu, nizsza grupe alkilo- aminowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe o wzorze —(CHj)n—CO—A, w którym h oznacza 60 liczbe 0, 1 lub 2, A oznacza grupe 0-alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe aminowa lub nizsza, grupe alkiloaminowa, a dalej we wzorze 1 sym¬ bol Z oznacza rodnik cukru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X, Y i Z~ 65 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji,.80 196 13 ewentualnie w obecnosci trzeciorzedowej aminy, ze srodkiem sililujacym o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym Alf A2 i A8 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, a B oznacza grupe nukleofilowa, taka jak atom -chlorowca, grupa acetoamidowa lub trójmetylosi- 14 liloaminowa, otrzymana pochodna dwusililowa pod¬ daje sie nastepnie reakcji z zabezpieczonym chlo- rowcocukrem w obecnosci nadchloranu srebra, po czym grupy zabezpieczajace odszczepia sie, a pro¬ dukt wyodrebnia sie w znany sposób. H H Wiór 2 B—Si Wiór 3 PL PL PL PL PL
PL1969135860A 1968-09-18 1969-09-17 PL80196B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19681795357 DE1795357A1 (de) 1968-09-18 1968-09-18 2-Thio-pyrimidin-nucleoside

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL80196B1 true PL80196B1 (pl) 1975-08-30

Family

ID=5708152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1969135860A PL80196B1 (pl) 1968-09-18 1969-09-17

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3708469A (pl)
JP (1) JPS5250795B1 (pl)
AT (1) AT311560B (pl)
BE (1) BE739035A (pl)
BR (1) BR6912517D0 (pl)
CA (1) CA930732A (pl)
CH (1) CH523893A (pl)
DE (1) DE1795357A1 (pl)
DK (1) DK123823B (pl)
ES (1) ES371463A1 (pl)
FR (1) FR2018355B1 (pl)
GB (1) GB1286854A (pl)
IE (1) IE33314B1 (pl)
NL (1) NL6914196A (pl)
PH (1) PH9966A (pl)
PL (1) PL80196B1 (pl)
RO (1) RO54466A (pl)
SE (1) SE364513B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH541566A (de) * 1969-04-11 1973-09-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
DE2032424A1 (de) * 1970-06-23 1972-01-20 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 2 Thio 5 aza cytosin und dessen Nucleoside
FR2066931A2 (en) * 1970-10-30 1971-08-13 Schering Ag 2-thio -6-aza-uridine derivs
US3975374A (en) * 1970-12-21 1976-08-17 The Upjohn Company Process for preparing 2-thiouracil nucleosides
GB1376437A (en) * 1970-12-21 1974-12-04 Upjohn Co Nucleoside derivatives and the preparation thereof
DE2122991C2 (de) * 1971-05-04 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden
US4090021A (en) * 1971-10-08 1978-05-16 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of N6 -substituted adenosine nucleotides and products resulting therefrom
US3919193A (en) * 1973-07-06 1975-11-11 Icn Pharmaceuticals 3-Deazaguanosine and derivatives thereof
US4171431A (en) * 1976-08-19 1979-10-16 The Upjohn Company Nucleosides and process
DE2721466A1 (de) * 1977-05-12 1978-11-16 Robugen Gmbh Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden
DE2757365A1 (de) * 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
US4423212A (en) * 1980-12-18 1983-12-27 The Upjohn Company Nucleosides and process
US4760137A (en) * 1984-08-06 1988-07-26 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds
CA1269659A (en) * 1984-08-06 1990-05-29 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FR2018355A1 (pl) 1970-05-29
CA930732A (en) 1973-07-24
SE364513B (pl) 1974-02-25
US3708469A (en) 1973-01-02
ES371463A1 (es) 1971-10-16
NL6914196A (pl) 1970-03-20
IE33314L (en) 1970-03-18
AT311560B (de) 1973-11-26
IE33314B1 (en) 1974-05-15
JPS5250795B1 (pl) 1977-12-27
PH9966A (en) 1976-06-16
DK123823B (da) 1972-08-07
FR2018355B1 (pl) 1974-02-22
CH523893A (de) 1972-06-15
GB1286854A (en) 1972-08-23
SU399133A3 (pl) 1973-09-27
DE1795357A1 (de) 1972-01-05
RO54466A (pl) 1973-05-17
BE739035A (pl) 1970-03-18
BR6912517D0 (pt) 1973-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3798209A (en) 1,2,4-triazole nucleosides
CA2105112C (en) A process for anomerizing nucleosides
USRE29835E (en) 1,2,4-Triazole nucleosides
PL80196B1 (pl)
Winkley et al. Pyrimidine nucleosides. I. Synthesis of 6-methylcytidine, 6-methyluridine, and related 6-methylpyrimidine nucleosides
Fox et al. Nucleosides. XII. Direct Synthesis of 2'-Deoxycytidine and its α-Anomer1, 2
DK147858B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5&#39;-deoxy-5-fluorcytidin eller 5&#39;-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte dera
JPS60208992A (ja) Ｎ−グリコシル化カルボン酸誘導体
Moyroud et al. L-Ribonucleosides from L-xylose
EP0173059A2 (en) Method for the production of 2&#39;-deoxyadenosine compounds
De las Heras et al. Nucleosides. XCIV. Synthesis of some C-nucleosides by 1, 3-dipolar cycloadditions to 3-(ribofuranosyl) propiolates
Rosenthal et al. Branched-chain sugar nucleosides. Synthesis of 3′-C-ethyl (and 3′-C-butyl) uridine
US2852505A (en) Aminodeoxyglycosidopurines
WO1984000759A1 (en) Desoxyuridine derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
NZ528575A (en) Process for the preparation of 2&#39;-halo-beta-L-arabinofuranosyl nucleosides
US3472837A (en) Unsaturated nucleosides and process for their preparation
Green et al. The synthesis of oligoribonucleotides—VIII: The preparation of ribonucleoside 2′, 5′-bisketals
US20040019198A1 (en) Method of forming glycosidic bonds from thioglycosides using an N,N-dialkylsulfinamide
Jandu et al. 4'-Thio-Nucleosides via in Situ Pyranose-Furanose Rearrangements: A Short Synthesis of the Antiherpes Agent 2'-Deoxy-5-ethyl-4'-thiouridine via Direct Coupling of a Silylated Pyrimidine Base with a 4-Thiopyranose Sugar
IL47338A (en) Acylated derivatives of pyrazofurin and process for their preparation
Kumar et al. Aminoacyl derivatives of nucleosides, nucleotides and polynucleotides. Part 35. Synthesis of 2'(3')-O-aminoacyl triribonucleoside diphosphates using the triester method
Glaudemans et al. Synthesis of the Two 2-O-Nitro-3, 5-di-Op-nitrobenzoyl-D-arabinofuranosyl Chlorides, an Anomeric Pair of Crystalline Pentofuranosyl Halides Having a Nonparticipating Group at C-2
Faivre-Buet et al. Synthesis of 1′-deoxypsicofuranosyl-deoxynucleosides as potential anti-HIV agents
CA1269660A (en) Process for the preparation of glycosyl fluorides protected on the oxygen
Schmidt et al. Bicyclic nucleosides related to pyrimidine nucleosides. IV. Synthesis of 4-and 6-ribofuranosylthiazolo [5, 4-d] pyrimidines and 4-arabinofuranosylthiazolo [5, 4-d] pyrimidines