DE2032424A1 - 2 Thio 5 aza cytosin und dessen Nucleoside - Google Patents
2 Thio 5 aza cytosin und dessen NucleosideInfo
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Description
SCHERINGAG
2032424 Berlin, den 22. Juni 197O
2-Thio-5-aza-cytosin· und dessen Nucleoside.
Es ist bekannt, daß l-Glycosyl-5-aza-cytosine starke cancerostatische
Wirksamkeit aufweisen (Experentia 24,, 922 (1968) und Cancer Res. 28,
1955 (1968) ). .
In einer vor kurzer Zeit veröffentlichten Arbeit (J. Org. Chem.
491 (1970) ) wird die direkte Glycosidierung des silylierten 5-Azacytosins
nach der Hilbert-Johnson-Reaktion (j. Amer. Chem. Soc. 52,
4489 (1930) ) beschrieben. Nach dieser Methode wurde jedoch das 5~
Azacytidin nur in sehr schlechten Ausbeuten erhalten, während das Tri-0-acylderivat überhaupt nicht rein dargestellt werden konnte.
Wie von den 6-Azauridinnucleosiden bekannt ist, lassen sich bei der
Anwendung bestimmter Derivate des 2-Thio-6-azauracils die gleichen
antiviralen, antibakteriellen und cytotoxischen Wirkungen erzielen, ohne daß dabei die nachteiligen Wirkungen der 6-Azauracilderivate auftreten.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, die bisher noch nicht bekannten 2-Thio-5-aza-cytosinnucleoside zugänglich
zu machen.
Es wurde nun gefunden, daß sich die Bissilylverbindungen des bisher
unbekannten 2-Thio-5-aza-cytosins leicht und in guten Ausbeuten mit
den entsprechenden Zuckerderivaten zu den geschützten 2-Thio-5-azacytoein-nucleosiden
umsetzen, wenn man die Umsetzung in Gegenwart
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von Friedel-Crafts-Katalysatoren vornimmt.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-Thio-5-aza-cytosin
und den davon abgeleiteten Nucleosiden der allgemeinen Formel I
I,
Z einen geschützten Zuckerrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß
man Guanidylthioharnstoff mit Trialkylorthoformiat in einem aprotischen
Lösungsmittel erhitzt, das entstandene 2-Thio-5-&z&-cytosin in üblicher
Weise isoliert, 2-Thio-5-aza-cytosin in einem basischen Lösungsmittel wie I^ridin mit einem Silylierungsmittel wie Trialkylchlorsilan oder
Hexaalkyldisilazan umsetzt, die Bis(trialkyl)-silylverbindung der allgemeinen
Formel II
I)IH-Si -Alk AJk
\ II,
AIk
worin Alk niederes Alkyl mit 1-4 C-Atoinen bedeutet, isoliert und diese Verbindung der Formel II mit einem 1-p-Acyl-, 1-0-Alkyl- bzw. 1-Halogenderivat des geschützten Zuckers in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators zum geschützten N,-Nucleosid umsetzt. Als Zuckerreste Z kommen vorzugsweise die von D-Ribose, 2-Desoxy-D-ribose und D-Glucose infrage.
worin Alk niederes Alkyl mit 1-4 C-Atoinen bedeutet, isoliert und diese Verbindung der Formel II mit einem 1-p-Acyl-, 1-0-Alkyl- bzw. 1-Halogenderivat des geschützten Zuckers in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators zum geschützten N,-Nucleosid umsetzt. Als Zuckerreste Z kommen vorzugsweise die von D-Ribose, 2-Desoxy-D-ribose und D-Glucose infrage.
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Zweckmäßigerweise werden alle freien Hydroxygruppen der Zucker geschützt.
Als Zuckerschutzgruppen eignen sich die in der Zuckerchemie
geläufigen Schutzgruppen, wie zum Beispiel die Acetyl-, Benzoyl-,
p-Chlorobenzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-Toluyl- und Benzylgruppen. Außer
den bereits genannten Schutzgruppen kommen noch unter anderem - im
Hinblick auf die Anwendung - die Reste folgender Säuren in Betracht:
Propionsäure, η-Butt er säure,. n-Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure,
Undecylsäure, Ölsäure, Pivalinsäure, Cyclopentylpropinsäure, Phenylessigsäure,
Adamantancarbonsäure. , '
Als Friedel-Crafts-Katalysatoren eignen sich für die Reaktion insbesondere,
solche, die in den Lösungsmitteln löslich sind, in denen die Reaktion durchgeführt wird; wie zum Beispiel Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid,
Zinkchlorid und Bortrifluorid-Ätherat.
Die Reaktion kann in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln
durchgeführt werden, in denen die Silylverbindung - eventuell erst
nach Zusatz des Friedel-Crafts-Katalysators - löslich ist, wie zum
Beispiel Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Acetonitril.
Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder höheren- oder tieferen Temperaturen,
vorzugsweise bei 0-50° C, durchgeführt werden. Die Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in annähernd äquimolekularer Menge in die
Reaktion eingesetzt, die Silylverbindung wird jedoch häufig in geringem
Überschuß angewendet, um einen möglichst quantitativen Umsatz der Zuckerkomponente zu erreichen.
Der erfindungsgemäße Ablauf des neuen Verfahrens war nicht zu erwarten
und ist höchst überraschend, denn es ist bekannt, daß bereits l-(Glycosyl)-
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5-aaa-cytosine und -uracile sowohl im sauren als auch im basischen
P„-Bereich sehr unbeständig sind. Die nach dem neuen Verfahren hergestellten
im Zuckerrest acylierten 2-Thio-5-aza-cytosinnucleoside besitzen cytotoxische,
antivirale, enzymhemmende und antipsoriatische Eigenschaften. Die gute Resorptionsfähigkeit macht sie besonders für die lokale Anwendung in Form
von Lösungen, Salben und Geleen geeignet«
Die Erfindung betrifft weiterhin das 2-Thio-5-aza-cytosin und die davon
abgeleiteten Nucleoside der allgemeinen Formel I.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutern.
k In den Beispielen sind die Temperaturen jeweils in C angegeben.
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2-Thio-5-aza-cytosin '
5,91 g Guanidylthioharnstoff (50 m Mol) wurden mit 25 ml absolutem DMF
und 15 ml Triäthylorthoformiat 50 Minuten unter Rückfluß gerührt (155 )·
Die Lösung .kühlte über Nacht ab. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. ■
Fps über 35O°(j3ersetzung)
Ausbeute: 5*73 g (89»5$ der Theorie)
Ausbeute: 5*73 g (89»5$ der Theorie)
2-Trimethylsilylthio-4-trimethylsilylamino-l,3>
5-triazin 25,5 g 2-Thio-5-aza-cytosin (200 m Mol) wurden in 350 ml absolutem
Pyridin und I50 ml Hexamethyldisilazan suspendiert.' Nach Zugabe von
2 ml Trimethylsilylchlorid wurde 5 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsprodukt
begann auszukristallisieren bevor vollständige Lösung
erreicht war. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle über eine getrocknete
Nutsche abgesaugt, mit absolutem Benzol gewaschen und im
Ölpumpenvakuum getrocknet.
Ausbeute} 39,4 g (72$ der Theorie)
Ausbeute} 39,4 g (72$ der Theorie)
Beispiel 3 '
(2-1,3' ,5>-Tri-0-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-2-thio-5-aza-cytosin
1>63 g Bistrimethylsilyverbindung des 2-Thio-5-aza-cytosins (6. m Mol)
wurden in 60 ml absolutem CH,CN suspendiert. Unter Rühren wurden dann
1,6 ml SnCl. (14 m Mol) zugetropft, wobei sich die Silylverbindung
unter leichtem Erwärmen löste. Die Lösung wurde auf 10° C abgekühlt
und mit 2,52 g (5. m Mol) 1-0-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoylribofuranose
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versetzt. Der Zucker ging rasch in Lösung und es wurde noch 30 Minuten
nachgerührt. Dann wurde mit I50 ml CHpCIp verdünnt, mit eiskalter
' NaHCO,-Lösung und dann mit V/asser gewaschen. Die klare organische
Losung wurde über MgSO. getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es blieben
2,86 g eines Öles zurück, das in Essigester gelöst zur Kristallisation angesetzt wurde. Das Nucleosid kristallisierte in Nadeln.
Fp:'201-203°
Ausbeute? 2,27 g (80,5$ der Theorie)
(2',?'i4*,6'-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-2-thio-5-aza-cytosin
In 180 ml absolutem Acetonitril wurden 3»26 g Bistrimethylsilylverbindung
des 2-Thio-5-aza-cytosins (12 m Mol) suspendiert. Unter Rühren wurden dann 3»2 ml SnCl. (27,4 m Mol) zugetropft, wobei sich die Silylverbindung
unter leichtem Erwärmen löste. Die Lösung wurde auf 10 Cabgekühlt und mit 3,9 g (10 m Mol) Pentaacetylglucopyranose versetzt. Der Zucker ging
rasch in Lösung,und es wurde noch 30 Minuten nachgerührt. Es wurde wie
in Beispiel 3 aufgearbeitet. Das Nucleosid kristallisierte aus Äthanol in farblosen Nadeln.
Pp» 246-2470
Ausbeute: 2,69 δ (58»Tfi der Theorie)
(2',3'»4'i6' -Tetra-O-acetyl-'ß-D-glucopyranosyl) -2-thio-5-aza-cy tosin
Ia 180 ml absolutem Acetonitril wurden 3»26 g Bistrimethylsilylverbindung
des 2-Thde-5-aza~cy'tosins (12 m Mol) suspendiert. Unter Rühren wurden dann
5,2 ml SnCl.(27,4 m Mol) zugetropft, wobei sich die Silylverbindung
109884/1936
unter leichtem Erwärmen löste. Die Lösung wurde auf 10 abgekühlt und
mit 4,11 g ( 10 m Mol) Acetobromglucose versetzt. Die Halogenose löste
sich rasch und es wurde 20 Minuten bei 10° nachgerührt. Es wurde wie in
Beispiel 3 aufgearbeitet. Das Nucleosid kristallisierte aus Äthanol in
farblosen Nadeln.
Pp: 246-2470
Ausbeute: 2,90 g (63,4$ der Theorie),
Beispiel 6 , .
(2',3'>
4'-Tri-O-acetyl-ß-D-ribopyranosyl)~2-thio-3~aza-cytosin
In 120 ml abs. Acetonitril wurden 3»26 g Bistrimethylsilylverbindung
des 2-Thio-5-aza-cytosins (12 m Mol) suspendiert, unter Rühren wurden
dann 3»2 ml SnCl. (27,4 m Mol) zugetropft, wobei sich die Silylverbindung
unter leichtem Erwärmen löste. Die Lösung wurde auf 10° C abgekühlt und
mit 3»18 g Tetraacetylribopyranose (lO m Mol) versetzt. Der Zucker ging
rasch in Lösung,und es wurde noch 1 h nachgerührt. Es wurde wie in Beispiel
3 aufgearbeitet. Das Kucleosid kristallisierte aus ithanol in
feinen Nadeln. '
Fp: 237-239°
Ausbeute» 4-,"97 g-(51,9# der Theorie). ,
Fp: 237-239°
Ausbeute» 4-,"97 g-(51,9# der Theorie). ,
1098 84/1936
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Thio-5-aza-cytosin und den davon
abgeleiteten Nucleosiden der allgemeinen Formel I
z ■ .
worin Z einen geschützten Zuckerrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man Guanidylthioharnstoff mit Trxalkylorthoformiat in einem
aprotischen Lösungsmittel erhitzt, das entstandene 2-Thio-5-aza-cytosin
in üblicher Weise isoliert, 2-Thio-5-aza-cytosin in einem basischen
Lösungsmittel wie Pyridin mit einem Silylierungsmittel wie Trialkylchlorsilan oder Hexaalkyldxsilazan umsetzt, die Bis(trialkyl)-silylverbindung
der allgemeinen Formel II
II,
worin Alk niederes Alkyl mit I-4 C-Atomen bedeutet, isoliert uncL
diese Verbindung der Formel II mit einem 1-0-Acyl-, 1-O-Alkyl- bzw.
1-Halogenderivat des geschützten Zuckers in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators
zum geschützten N,-Nucleosid umsetzt.
- 9 -T 0 9 8 8 4/1936
SCHERINO AG . -'/ -
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid und Bortrifluorid-Ätherat
als Friedel-Crafts-Katalysatoren verwendet.
3· 2-Thio-5-aza-cytosin,
4· Bis-trialkylsilylderivate des 2-Thio-5-aza-cytosins, vorzugsweise
das Bistrimethylsilylderivat.
5· 2-Thio-5-aza-cytosinnucleoside der allgemeinen Formel I
Z
worin Z einen geschützten Zuckerrest "bedeutet.
worin Z einen geschützten Zuckerrest "bedeutet.
6. (2·,3',5l-Tri-0-benzpyl-ß-D-ribofuranosyl)-2 -thio-5-aza-cytosin.
7. (21,3' ,^l-t6l-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyi)-2-thio-5-aza-cytosin.
8. (21,3·1 ifl-Tri-0-acetyl-ß-D-ribopyranosyl)-2-thio-5-aza-cytosin.
9· Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäss Anspruch 5*
109884/1936
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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