DE3002197A1

DE3002197A1 - 5-alkylsubstituierte pyrimidin-nukleoside, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte virostatische und cytostatische mittel

Info

Publication number: DE3002197A1
Application number: DE19803002197
Authority: DE
Inventors: Kailash Kumar Dr. 2359 Lentföhrden Gauri; Gebhard Dr. 7300 Esslingen Kiefer
Original assignee: Robugen GmbH Pharmaceutische Fabrik; Robugen GmbH
Current assignee: Robugen GmbH Pharmaceutische Fabrik; Robugen GmbH
Priority date: 1980-01-22
Filing date: 1980-01-22
Publication date: 1981-07-23

Description

5-Alkylsubstituierte Pyrimidin-Nukleoside, Verfahren zu
deren Berstellung und daraus hergestellte virostatische | und cytostatische Mittel Die Erfindung betrifft die durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstände.
Es ist bekannt, daß 5-Alkyl-desoxyuridine eine brauchbare virostatische Wirkung besitzen, insbesondere 5-Sthyl- und 5-Propyl-2'-desoxyuridin (DOS 1 620 185) sind bekannte, brauchbare Virostatika.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte neue 5-Alkyl-substituierte Pyrimidin-Nukleoside nicht nur virostatisch sondern auch in sehr vorteilhafter Weise cytostatisch wirksam sind.
Die Erfindung betrifft daher neue 5-Alkyl-substituierte Pyrimidin-Nukleoside der allgemeinen Formel (I): worin: R = -NH2 oder -OH, R1 = einen C2-C8-Alkyl- bzw.-Alkenylrest, der gegebenenfalls durch ein F-, C1-, Br- oder Jodatom substituiert ist, R2 = -C1 oder -H, R3 = -H oder -OH, R4 = -OH, -NH2 oder tO-NO2 und R5 = -OH, -OSO2NH2, -NH2, -NHSO3H, -NHR', worin R' = C3-C6 Alkyl, oder -NHCXNHR", worin X für O oder S und RD für C1-C6-Alkyl, F oder Cl stehen, bedeuten Wie in der Formel 1 bereits angedeutet, können diese Verbindungen in der sogenannten α- oder ß-Konfiguration vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im Prinzip auf folgende Weise hergestellt werden: Wenn R für -NH2 steht, kann man von an sich bekannten 5-Alkyl-desoxycytidinen, , deren Aminogruppe durch übliche Schutzgruppen geschützt ist, ausgehen. Die OH-Gruppe in 5'-Stellung kann man durch Umsetzung des vorbezeichneten Ausgangsproduktes mit Thionylchlorid gegen ein Chloratom austauschen. Das Chloratom kann z.B. durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Azid gegen die NH2-Gruppe oder die Azidogruppe ausgetauscht werden. Die Azido-Gruppe kann ihrerseits wiederum durch katalytische Hydrierung zur Aminogruppe reduziert werden.
Wenn R4 für eine Amino- oder O-NO2-Gruppe steht, kann man von der entsprechenden Hydroxyverbindung ausgehen, diese mit Salpetersäure nitrieren so daß R4 dann für die O-NO2-Gruppe steht. Diese O-NO2-Gruppe kann durch Umsetzung mit Ammoniak gegen eine Aminogruppe ausgetauscht werden. Alternativ kann man zur Einführung der Aminogruppe auch von der entsprechenden Jodverbindung ausgehen und das Jodatom mit Ammoniak gegen die Aminogruppe austauschen.
Wenn R für die OH-Gruppe steht, geht man von den an sich bekannten 5-Alkyl-desoxyuridinen aus. Die Einführung der Reste R4 und R5 erfolgt analog zur oben geschilderten Verfahrensweise.
Wenn R und R3 für OH- Stehen, geht man von den an sich bekannten 5-Alkyl-arabinosiden aus. Auch hier erfolgt die Einführung der Reste R4 und R5 in der oben skizzierten Weise.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine ausgeprägte cytostatische Wirksamkeit besitzen. Versuche mit Ehrlich-Ascites-Tumor bei der Maus haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Entwicklung dieses Tumors sehr wirkungsvoll hemmen. Beispielsweise hemmt 5'-Amino-5-äthyl-2' ,5'-didesoxyuridin die Entwicklung dieses Tumors vollständig.
Beim 1-(2'-Desoxy-B-D-ribofuranosyl)-5-äthyl-6-chloruracil beträgt die Tumorhemmung 75 %. Die Hemmwirkung von 5-Äthyl-5'-azido-2',5'-didesoxyuridin beträgt c. 50 %.
Weitere vorteilhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:

0

A n-Hexyl

H-N T /

O < N /

H2N-H2 0

k (rII)

L

HO

HO

(III)

Der Rest R1 steht vorteilhafterweise für einen Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylrest und der C2-C8-Alkenylrest hat vorzugsweise 2 bis 4 C-Atomew Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als Arzneimittel in Verbindung mit einem üblichen pharmazeutisch verträglichen flüssigen oder festen Träger angewendet. Derartige Arzneimittel können oral, parenteral oder lokal angewendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 5-Lthyl-5'-chlor-2',5'-didesoxyuridin Man löst einerseits 7,5 ml (100 mMol) Thionylchlorid in 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) und andererseits 10,0 g (39,0 mMol? 5-Äthyl-2'-desoxyuridin (EDU) in 100 ml HMPT. Die letztere Lösung wird bei Raumtemperatur in die Thlonylchloridlösung eingetropft Die erhaltene gelbliche Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 1/2 Stunden wird die Reaktionsmischung auf 600 ml Eiswasser gegossen und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. man erhält eine weiße Substanz, die abgesaugt und aus EtOH umkristallisiert wird.
Ausbeute: 8,90 g (83,2 %) Fp. 165-167,5 °C DC: Chloroform / Isopropanol 9,5 / 0,5 (v/v) Beispiel 2 Ausgehend von 5-Äthyl-5'-tosyloxy-2',5'-didesoxyuridin erhält man durch Umsetzung mit Na-Azid das 5-Äthyl-5'-azido-2',5'-didesoxyuridin Schmelzpunkt: 173 -175 °C (Zers.).
5-Äthyl-5'-amino-2',5'-didesoxyuridin: 0,84 g (3 mMol).5'-Azido-5-äthyl-2',5'-didesoxyuridin, Fp. 181 °C /Zers.) löst man in einem Gemisch aus 19 ml 95 %-igem Äthanol und 2 ml Wasser. Dazu gibt man 500 mg 10 % Pd/C-Katalysator. Man erhitzt den Ansatz unter Rühren auf dem blbad auf 80 °C unter Einleiten von Wasserstoff.
Nach beendeter Reaktion (DC) saugt man vom Katalysator ab und engt das Filtrat am Rotationsverdampfer bei einer Wasserbadtemperatur von 50 0C ein. Der Katalysator wird noch mit wenig Äthanol/Wassergemischt nachgewaschen.
Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Man erhält die oben bezeichnete Verbindung als farblosen Rückstand. Sie wird im Exsiccator im blpumpen-Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 700 mg (91 % d. Th.) Schmelzpunkt: 156 - 159 °C.
Beispiel 3 Darstellung von -[2'-Desoxy-3'-5'-di-O-(p-toluyl)-B-D-ribofuranosyl]-5-äthyl-6-chloruracil

0

ir XZ2HE

0 Z1

p-Toluyl-O-H2 .0

k H

I H

O-p-Toluyl

7,0 g (22mMol) silyliertes 5-Äthyl-6-chloruracil 7,8 g (20 mMol) 2-Desoxy-di-O-(p-toluyl)-D-ribofuranosylchlorid 0,72 g HgBr2 50 ml Acetonitril absol.
Zu der Suspension von 7,8 g (20 mMol) 2-Desoxy-di-O-(p-toluyl)-D-ribofuranosylchlorid in 50 ml Acetonitril absol. gibt man nacheinander 7,0 g (22 mMol) 2,4-Bis-O-trimethylsilyl-5-äthylpyrimidin und 0,72 g HgBr2.
Man rührt bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß. Nach einiger Zeit erhält man dabei eine schwarze Lösung. Nach 2 Stunden wird ein schwarzer Niederschlag abgesaugt, der in CHC13 gelöst wird. Die Mutterlauge wird insgesamt noch 10 Stunden stehen gelassen. Dann wird das Acetonitril am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in CHCl3 aufgenommen. Man extrahiert mit ca. 20 ml 30 %-iger KJ Lösung; dann wird die organische Phase am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und auf eine kurze Keiselgel-60-Säule aufgetragen, man eluiert mit Äthanol-Chloroform 1/1 Die Fraktionen 1-10 werden vereinigt und am Rotationsverdampfer von Lösungsmittel befreit Der Rückstand wird beim Stehen über Nacht fest.
Ausbeute: 4,6 g, (43,8 % d.Th.) DC: CHCl3 / Et2O 8/2, (v/v).
1-(2'-Desoxy-ß-D-ribofuranosyl)-5-äthyl-6-chloruracil Man stellt ein Reaktionsgemisch aus folgenden Komponenten her: 3,6 g If2'-Desoxy-3 ',5'-di-O-(p-toluyl ) -B-D-ribofuranosyl] -5-äthyl-6-chloruracil (6,83 mMol) 0,63 ml 30 %-ige NaOCH3-Lösung (3,5 mMol) 70 ml MethAnol abs.
Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur durchreagieren. Die Festsubstanz löst sich innerhalb von 10 Minuten vollständig auf.Gemäß DC keine Umsetzung. Bei pH-Messung findet man pH 6-7 (es hat wahrscheinlich nur Na-Salzbildung der p-Toluylsäure stattgefunden). Deshalb gibt man NaOCH3-Lösung bis pH 9-10 zu. Nach einer Stunde Stehen ist gemäß DC kein Ausgangsprodukt mehr nachzuweisen. Mit Dowex 50 (H+) wird neutrali siert, dann abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird einmal mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit A-Kohle geklärt, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Man erhält 1,4 g hellgelbe Substanz 70,4 % d.Th.
DC: CHCl3 / Isopr. 9/1 (v/v).

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. 5-Alkyl-substituierte Pyrimidin-Nukleoside der allgemeinen Formel I: worin: R = -NH2 oder -OH, R1 = einen C2-C8-Alkyl- bzw. -Alkenylrest, der gegebenenfalls durch ein F-, Cl-, Br- oder Jodatom substituiert ist, R2 = -Cl oder -H, R3 = -H oder -OH, R4 = -OH, -NH2 oder-O-NO2 und R5 = -OH, -OSO2NH2, -NH2, -NHSO3H, -NHR', worin R' = C3-C6-Alkyl, oder -NHCXNHR", worin X für O oder S und R" für C1-C6-Alkyl, F oder Cl stehen, bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) wenn R für -NH2 steht, ausgehend von einem an sich bekannten 5-Alkyl-desoxycytidin, dessen Aminogruppe durch eine übliche Schutzgruppe geschützt ist, die OH-Gruppe in 5'-Stellung durch Umsetzung mit Thionylchlorid gegen ein Chloratom austauscht, dieses Chloratom durch Umsetzung mit Ainmoniak oder einem Azid gegen die NH2-Gruppe bzw. die Azidogruppe austauscht und im letzteren Falle die Azido-Gruppe durch katalytische Hydrierung zur Aminogruppe reduziert; b) wenn R4 für eine Amino- oder -O-N02 Gruppe steht, die entsprechende Hydroxyverbindung mit Salpetersäure behandelt, wobei man das entsprechende Nitrat erhält, welches gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Ammoniak in die entsprechende Aminoverbindung überführt werden kann; oder von der 3'-Jodverbindung ausgeht und das Jodatom mit Ammoniak gegen eine Aminogruppe austauscht; oder von der 3'-Azido-Verbindung ausgeht und entweder mit Triphenylphosphin oder katalytisch zur Aminoverbindung reduziert.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in einem üblichen, pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, gegebenenfalls in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Formulierungsmittel.