DE1277855B - D-5-Brom-5-fluor-6-methoxy-5, 6-dihydro-2-desoxyuridin - Google Patents

D-5-Brom-5-fluor-6-methoxy-5, 6-dihydro-2-desoxyuridin

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Publication number
DE1277855B
DE1277855B DEH52390A DEH0052390A DE1277855B DE 1277855 B DE1277855 B DE 1277855B DE H52390 A DEH52390 A DE H52390A DE H0052390 A DEH0052390 A DE H0052390A DE 1277855 B DE1277855 B DE 1277855B
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DE
Germany
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deoxyuridine
fluoro
dihydro
bromo
methoxy
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Pending
Application number
DEH52390A
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English (en)
Inventor
Robert Duschinsky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl:
Deutsche KL:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07d
A61k
12 ρ-7/01
30 h-2/36
P 12 77 855.1-44 (H 52390)
17. April 1964
19. September 1968
Die Erfindung betrifft D-S-Brom-S-fluor-o-methoxy-5,6-dihydro-2'-desoxyuridin der Formel
OH
N
O=C
C-Br
C-H
' ^OCH3
(D
in der X den /^-Desoxyriboserest bedeutet, und ein Verfahren zur Herstellung desselben.
Die durch die Formel I dargestellte Substanz interferiert mit dem Nucleinsäure-metabolismus und behindert somit das Wachstum von Mikroorganismenzellen, besonders auch von Tumorzellen. Diese Verbindung ist deshalb als antibakterielles Mittel sowie als Mittel gegen Tumoren wertvoll. Es wird angenommen, daß diese Verbindung die Funktion einer Transportform des Antimetaboliten 2'-Desoxy-5-fluoridin ausübt, in welcher Transportform das 5,6-Dihydro-nucleosid enzymatisch nicht gespalten wird, bis es an der richtigen Stelle im Organismus als ungesättigtes Nucleosid oder Nucleotid freigesetzt wird. In Versuchen mit transplantablen Mäuse-D-5-Brom-5-fluor-6-methoxy-5,6-dihydro-2'-desoxyuridin
Anmelder:
F. Hoffmann-La Roche & Co., Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
7850 Lörrach, Friedrichstr. 3
Als Erfinder benannt:
Robert Duschinsky, Essex Fells, N. J. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 2. Mai J963 (277440) --
tumoren erwies sich das Verfahrensprodukt cancerostatisch wirksam. Resultate solcher Versuche bei Leukämie B 92 A an der Maus sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. (Die Versuchsführung entsprach der von B u r c h e η a 1 et al. in Cancer, 2, 113 [1949], beschriebenen.)
IO
'5
Verbindung
Dosis (mg kg- 10) Wirkung
Molare Wirksamkeit*)
D-S-Brom-S-fluor-o-methoxy-5,6-dihydro-2'-desoxyuridin
5-Fluor-2'-desoxyuridin
(FUDR) = Vergleichssubstanz
4,8 bis 10,8 12,3 bis 49,2 + bis + +
3,6
1
*) Molverhahnis Verbindung II zu Verbindung I bei therapeutisch optimaler Dosierung.
Bewertungsmaßstab für die Wirkung ist das Verhältnis: Uberlebenszeit behandelter Tiere zu Überlebenszeit unbehandelter Tiere. Ein Quotient von 1 bis 1,25 bedeutet Unwirksamkeit (Tod der unbehandelten Tiere in 8 bis 9 Tagen); ein Quotient von 1.5 bis 2 ist mit + : ein Quotient von 2 bis 3 (Tiere überleben gelegentlich 50 Tage) mit + + : ein Quotient > 3 (Tiere überleben mehrheitlich 50 Tage) mit + + + bezeichnet.
Das oben als Vergleichssubstanz angeführte 5-Fluor-2'-desoxyuridin (FUDR) ist eine bekannte Substanz, die als Cytostatikum vorgeschlagen worden ist. Wie aus der Gegenüberstellung der Resultate ersichtlich ist, ist die erfindungsgemäße Substanz dem FUDR hinsichtlich der Wirkung überlegen, wobei die Toxizität (LD50, mg/kg-Werte intraperitoneale und orale Verabreichung) für die beiden Substanzen gleich sind.
«09 617/560
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Fluor-2'-desoxyuridin in an sich bekannter Weise mit Methylhypobromit, welche Verbindung auch in situ gebildet werden kann, umsetzt.
Diese letztere Umsetzung kann z. B. bewerkstelligt werden, indem man 5-Fluor-2'-desoxyuridin mit Brom in Gegenwart von Methanol zur Reaktion bringt.
Die Anlagerungsreaktion wird zweckmäßig in Abwesenheit von freiem Bromwasserstoff durchgeführt. Im Verlauf der Reaktion entstehender Bromwasserstoff kann mittels Silbercarbonat, Silberacetat oder eines Ionenaustauscherharzes entfernt werden.
Man erhält ein Diastereomerengemisch, aus dem die Verbindung der Formel I, z. B. durch Kristallisation oder durch Extraktion, abgetrennt wird.
Beispiel 2Q
Eine Lösung von 41,6 g (0,52 Mol) Brom in 960ml Methanol wird bei -5°Cmit 143,2 g (0,52 Mol) Silbercarbonat versetzt und danach 30 Minuten gerührt. Die so erhaltene Methylhypobromitlösung wird in ein eiskaltes Gemisch von 50 g (0,203 Mol) 5-Fluor-2'-desoxyuridin und 750 ml Methanol filtriert, 60 Minuten bei etwa 2°C gerührt, mit weiteren 45 g Silbercarbonat versetzt und noch 60 Minuten gerührt. Die hellgelbe Lösung wird filtriert und im Vakuum auf etwa 400 ml eingeengt. Danach wird über Kieselgur filtriert und das Filtrat zu einem farblosen Sirup eingeengt, der in 100 ml Äther aufgenommen wird. Aus der ätherischen Lösung kristallisieren 30,46 g S-Brom-S-fluor-o-methoxy-S^-dihydro-2'-desoxyuridin vom Schmelzpunkt 151 bis 152:C; [α] ο = +52,6° (Methanol). Auf Zusatz von weiteren 110 ml Äther zur Mutterlauge wird eine zweite Fällung von 24,49 g erhalten. Schmelzpunkt 112 bis 115°C; [a]0 = +22,2°.
Die erste Fällung, 30,46 g, wird aus 55 ml Butylacetat umkristallisiert, wobei 24,66 g reines D-5-Brom-5-fluor-6-rnethoxy-5,6-dihydro-2'-desoxyuridin vom Schmelzpunkt 166,5 bis 167,5 C erhalten werden. Die zweite Kristallfraktion gibt nach Umkristallisieren aus Äthylacetat-Petroläther und Butylacetat weitere 6,2 g reines D-Isomeres, so daß die Gesamtausbeute an reinem D-S-Brom-S-fluor-o-methoxy-5,6-dihydro-T-desoxyuridin mit [a]D = +58,7° (c == 4 in Wasser) 42,2% der Theorie beträgt.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. D-S-Brom-S-fluor-o-methoxy-S^-dihydro-2'-desoxyuridin der Formel
OH
/C\/F
N C-Br
O=C
\N
/C~H
^OCH3
in der X den p'-Desoxyriboserest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Fluor-2'-desoxyuridin in an sich bekannter Weise mit Methylhypobromit, welche Verbindung auch in situ gebildet werden kann, umsetzt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft,
Bd. 41 (1908), S. 609 und 616;
Journal of Biological Chemistry, Bd. 190 (1951),
S-. 95 und 96.
SOt 617/560 9.6t 0 Bundesdruckerei Berlin
DEH52390A 1963-05-02 1964-04-17 D-5-Brom-5-fluor-6-methoxy-5, 6-dihydro-2-desoxyuridin Pending DE1277855B (de)

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