DE1198365B - Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Derivats des Vitamins B - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C 07 d

Deutsche Kl.: 12 ρ-1/01

M45343IVd/12p
18. Mai I960
12. August 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Bis-[4-hydroxy-methyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridyl-(3)-methyl]-sulfids der Formel

CH₂OH

CH₂OH

CH₂-S-CH₂

Diese Verbindung ist hervorragend zur Behandlung von zerebralen Funktionsstörungen beim Menschen, insbesondere zur Therapie der Epilepsie, geeignet.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Sulfids IV, das darin besteht, daß man ein Säureadditionssalz des 3,4-Bis-brommethyl-5-hydroxy-6-methylpyridins in wäßriger Lösung mit einem wasserlöslichen anorganischen Sulfid oder Hydrogensulfid, vorzugsweise mit Alkali- oder Ammoniumsulfid bzw. -hydrogensulfid, umsetzt. Das so erhaltene Bis-[4-hydroxy-methyl-5-hydroxy-6-me-

CH₂Br

H(

CH₂Br

Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Derivats des Vitamins B₁.

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,

Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Gustav Schorre,
Darmstadt-Eberstadt

thyl-pyridyl-(3)-methyl]-sulfid (IV) wird nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Nach dem Verfahren der Erfindung wird das Sulfid IV in sehr guter Ausbeute und großer Reinheit erhalten.

Das Verfahren nach der Erfindung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

HO

II

HO

CH₂OH

CH₂SH

HX

- III

CH₂OH

CH₂-S-CH₂

IV

X = Säureanion.

Die eingeklammerten, als Zwischenprodukte wahrscheinlich auftretenden Verbindungen werden aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert. Offensichtlich bildet sich aus dem Dibromid I in wäßriger Lösung leicht das Monobromid II, das anschließend bei so Gegenwart eines wasserlöslichen anorganischen Sulfids oder Hydrogensulfids in die Mercaptoverbindunglll übergeht, die unter den Reaktionsbedingungen in das erwünschte Sulfid der Formel IV umgewandelt wird. Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, vor der Umsetzung mit dem Sulfid bzw. Hydrogensulfid die wäßrige Lösung des Dibromids I einige Zeit lang, z. B. etwa 15 Minuten, auf etwa bis 7O⁰C zu erwärmen. Vorteilhaft arbeitet man

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so,, daß man die durch Erwärmen vorbehandelte wäßrige Lösung des Dibromids I zu einer wäßrigen Lösung eines Sulfids oder Hydrogensulfids zutropfen läßt. Dabei fällt das gewünschte Sulfid der Formel IV aus der Reaktionslösung aus.

Als wasserlösliches anorganisches Sulfid bzw. Hydrogensulfid kann z. B. ein Erdalkali-, Alkalioder Ammoniumsulfid bzw. -hydrogensulfid verwendet werden. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Natriumsulfid oder Natriumhydrogensulfid.

Das Sulfid IV wird vom Reaktionsgemisch abfiltriert. Aus dem Filtrat kann nach Zusatz von Ammoniak weiteres Sulfid (IV) isoliert werden.

Das Verfahren nach der Erfindung gestattet die Herstellung des Sulfids IV unter Verwendung billiger Ausgangsmaterialien in guter Ausbeute und höchster Reinheit.

Beispiel 1

Eine Lösung von 18,5 g 3,4-Bis-brommethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridin-hydrobromid in 400 ecm Wasser, die 15 Minuten auf 60⁰C erwärmt wurde, wird in 6 bis 7 Stunden einer mit Schwefelwasserstoff gesättigten Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 50 ecm Wasser bei 10 bis 15°C unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Das ausfallende Bis-[4-hydroxy-methyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridyl-(3)-me- thyl]-sulfid wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. F. 219°C (Ausbeute: 6,6 g).

Das Filtrat wird mit einem Gemisch von 50 ecm Dioxan, 100 ecm konzentrierter Ammoniaklösung und 1 g Tierkohle 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, Tierkohle abfiltriert und Filtrat eingeengt. Ausbeute 1.1 g Bis-[4-hydroxy-methyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridyl-(3)-methyl]-sulfid, F. 218 bis 220⁰C (Ausbeute insgesamt: 85%).

Beispiel 2

Man löst 17 g Natriumhydrogensulfid in 100 ecm Wasser und läßt in 8 Stunden eine Lösung von 37 g 3,4 - Bis - brommethyl - 5 - hydroxy - 6 - methyl - pyridinhydrobromid in 800 ecm Wasser unter Rühren zutropfen. Der Niederschlag wird abgesaugt (7,7 g,

F. 219 bis 220⁰C) und das Filtrat mit 100 ecm Dioxan, 200 ecm konzentrierter Ammoniaklösung und 2 g Tierkohle 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abtrennen der Tierkohle wird das Filtrat im Vakuum auf ein kleines Volumen (100 ecm) eingeengt und das Bis-[4-hydroxy-methyI-5-hydroxy-6-methyI-pyridyl-(3)-methyl]-sulfid abgesaugt. Ausbeute 7,05 g, F. 219°C (Ausbeute insgesamt: 81%).

Beispiel 3

Einer Lösung von 200 g NagS ■ H2O in 500 ecm Wasser wird unter Rühren eine Lösung von 185 g 3,4 - Bis - brommethyl - 5 - hydroxy - 6 - methyl - pyridin-

• hydrobromid, die vorher ^x/4 Stunde auf 6O⁰C

[5 erwärmt wird, in 6 bis 7 Stunden bei 10 bis 15°C tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und anschließend das ausgefallene Bis- ^-hydroxy-methyl-S-hydroxy-o-methyl-pyridyl-(3)-methyl]-sulfid abgesaugt (Ausbeute 59 g), F. 219 bis 220°C.

Aus dem Filtrat können durch Versetzen mit 500 ecm Äthanol, 1000 ecm konzentriertem Ammoniak und 5 g Tierkohle weitere 8,5 g des Bis-[4-hydroxymethyl - 5 - hydroxy - 6 - methyl - pyridyl - (3) - methyl]-sulfids gewonnen werden.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Derivates des Vitamins Be, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säureadditionssalz des S^-Bis-brommethyl-S-hydroxy-6-methyl-pyridins in wäßriger Lösung mit einem wasserlöslichen anorganischen Sulfid oder Hydrogensulfid, vorzugsweise mit Alkali- oder Ammoniumsulfid bzw. -hydrogensulfid, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die wäßrige Lösung des Säureadditionssalzes des 3,4-Bis-brommethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridins vor der Umsetzung mit dem Sulfid bzw. Hydrogensulfid einige Zeit lang erwärmt. _______

In Betracht gezogene Druckschriften:
Int. Z. Vitaminforsch., Bd. 31, S. 51 bis 57 (1960).