DE1518703C3

DE1518703C3 - Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure

Info

Publication number: DE1518703C3
Application number: DE1518703A
Authority: DE
Inventors: Takaaki Fujisawa Aoyagi; Masato Funabashi Inaoka; Shizuo Yokohama Kadoya; Tosaku Tokio Miki; Takeo Ichikawa Naito; Atsuji Tokio Okano; Motonori Tokio Shindo
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1964-03-23
Filing date: 1965-03-19
Publication date: 1975-01-16
Also published as: GB1097313A; DE1518703B2; CH460747A; DE1518703A1; FR1448032A; SE346780B; US3499925A; NL6503605A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trans^-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure durch Isomerisieren von cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure oder dieser in einem Gemisch von eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure enthaltenen Säure.

Es ist bekannt, daß 4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure eine wertvolle Substanz mit Antiplasmin-Wirkung ist (vgl. belgische Patentschrift 617216). Es wurde ferner gefunden, daß das trans-Isomere eine weit stärkere Antiplasmin-Aktivität als das cis-Isomere besitzt.

Es ist daher von großer Bedeutung, wenn es gelingt, das cis-Isomere oder ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren in das trans-Isomere zu überführen.

Bei einem bekannten Verfahren gemäß Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 301, 1900, S. 194, wurden zwei Isomere von 4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure als α-Isomeres (leicht löslich in Methanol) und ß-Isomeres (kaum löslich in Methanol) bezeichnet. Das /Msomere wurde unter Rückflußbedingungen in Gegenwart von Natrium und Amylalkohol erhitzt, um es in das α-Isomere zu überführen. Bei diesem Verfahren wurde jedoch das /3-Isomere, wie die nachstehenden Vergleichsversuche zeigen, nur teilweise isomerisiert. Deshalb wurde das α-Isomere aus dem Reaktionsprodukt mittels eines komplizierten Umkristallisationsverfahrens unter Ausnützen der Unterschiedlichkeit der Löslichkeit zwischen den beiden Isomeren abgetrennt. Jedoch läßt sich andererseits die Reinheit des nach diesem Verfahren erhaltenen α-Isomeren nicht als ausreichend betrachten, wie sich aus dem beschriebenen Zersetzungspunkt abschätzen läßt.

Erfindungsgemäß kann nun in vorteilhafter Weise die eis- in die trans^-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure übergeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure durch Isomerisieren von cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure oder dieser in einem Gemisch der eis- und trans^-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure enthaltenen Säure mit Hilfe von Natrium in Amylalkohol bei erhöhter Temperatur besteht darin, daß die Isomerisierung bei 160 bis 250° C durchgeführt wird, als Lösungsmittel außer Amylalkohol auch andere geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, stickstoffhaltige heterocyclische Amine oder Wasser und als Isomerisierungsmittel außer Natrium auch andere Alkalimetalle, Alkaliamide, -alkoholate, -hydroxyde, -carbonate, -bicarbonate, Erdalkalioxyde oder -hydroxyde verwendet werden und trans-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure aus dem φ erhaltenen Gemisch durch Eluieren der wäßrigen Lösung des Isomerisierungsproduktes durch eine mit einem sauren Kationenäustauschharz beschickte Kolonne bzw. nach Fällen schwerlöslicher Erdalkaliverbindungen mit Hilfe von Kohlendioxyd, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Oxalsäure abgetrennt wird.

Als Alkalimetalle können Natrium-, Kalium- oder Lithiummetall, ferner auch Alkalimetallverbindungen verwendet werden. Als Erdalkalioxyde und -hydroxyde können vorzugsweise Barium- oder Calciumoxyd und die Hydroxyde davon eingesetzt werden. Als Lösungsmittel können z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tertiärer Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octylalkohol, 2-Äthylhexanol, Cyclohexylalkohol, Pyridin, Picolin oder Chinolin verwendet werden. Es wird zweckmäßig bei Atmosphärendruck gearbeitet. Falls Lösungsmittel mit niedrigeren Siedepunkten als 180° C verwendet werden, wird in einem Autoklav gearbeitet. Es ist erforderlich, das Reaktionsgemisch mehr als , 4 Stunden zu erhitzen. Jedoch ist es unvorteilhaft, ■▼ das Erhitzen länger fortzusetzen, da eine Nebenreaktion unter Verminderung der Ausbeute eintreten kann. Wenn ein Gemisch der beiden Isomeren als Ausgangsmaterial verwendet wird, so verläuft die Isomerisierungsreaktion praktisch in der gleichen Weise unabhängig, von dem Mischungsverhältnis ' der beiden Isomeren.

Das Isomerisierungsgemisch wird in folgender Weise aufgearbeitet:

1. Wenn Alkalimetalle oder Alkaliverbindungen als alkalische Mittel eingesetzt werden:

Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, wenn wasserlösliche organische Lösungsmittel angewandt wurden und der Rückstand in Wasser gelöst. Falls wasserunlösliche organische Lösungsmittel eingesetzt wurden, wird Wasser zu der Reaktionslösung oder zu dem durch Abdestillation des Lösungsmittels von der Reaktionslösung unter vermindertem Druck erhaltenen Rückstand zugefügt. Auf diese Weise wird das gewünschte Produkt als wäßrige Lösung extrahiert. Wenn Wasser als Lösungsmittel eingesetzt wird, kann die Reaktionslösung direkt verwendet werden.

Um die Alkaliionen aus einer wäßrigen Lösung des in vorstehend beschriebener Weise erhaltenen Reaktionsproduktes zu entfernen, wird die wäßrige Lösung durch eine Kolonne eines sauren Kationen-Ionenaustauschharzes gegeben. Das Eluat wird konzentriert, und Aceton oder Äthanol werden zu der Lösung zugefügt, um die Kristalle des gewünschten Produktes auszufällen.

2. Wenn Erdalkalihydroxyde oder -oxyde als alkalische Mittel verwendet werden:

Es wird eine entsprechende Menge an verdünnter Schwefelsäure zu der Reaktionslösung zugegeben, um die Erdalkaliionen als schwer lösliches Bariumoder Calciumsulfat auszufällen.

Gemäß der Erfindung kann auch Kohlendioxydgas in die Reaktionslösung eingeleitet werden, um schwer lösliches Barium- oder Calciumcarbonat auszufällen.

Auch mit Hilfe von Phosphorsäure oder Oxalsäure werden schwerlösliche Erdalkaliphosphate bzw. -oxalate ausgefällt.

Auf diese Weise werden die in der Reaktionslösung enthaltenen anorganischen Ionen leicht mittels eines sehr einfachen Verfahrens entfernt.

Wenn bei den vorstehend beschriebenen Verfahren ein Überschuß an Säuren oder Kohlendioxydgas angewandt wurde, so können die überschüssigen Anionen entfernt werden, indem die Lösung durch eine Säule aus einer kleinen Menge eines schwach basischen Ionenaustauschharzes gegeben wird.

Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand aus Wasser/Aceton oder Wasser/Aceton/Methanol umkristallisiert.

Man erhält Kristalle von trans-4-Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure, welche die folgende sterische Konfiguration besitzt:

oder

NH, CH-

COOH

Sie stellt ein farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 380 bis 39O⁰C (Zers.; nicht korrigiert, im Luftbad) dar und hat charakteristische Infrarotabsorptionen bei 1637, 1535 und 1383 cm"¹.

Die Salze der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure zeigen die folgenden Schmelzpunkte:

HCl-SaIz (C₈H₁₅NO₂ · HCl)

238 bis 240⁰C (Zers.)
HBr-SaIz (C₈H₁₅NO₂ · HBr)

227 bis 229° C (Zers.) ■-..

Au-SaIz (C₈H₁₅NO₂ · HCl · AuCl₃)

204 bis 206⁰C (Zers.)
Pt-SaIzC(C₈H₁₅NO₂-HCl)₂PtCl₄] _Λ

254 bis 255° C (Zers.) . '

Das cis-Isomere, das die folgende sterische Konfiguration zeigt

COOH

NH₇CH

COOH

NH₂CH₂

ίο ist ein farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 242° C (Zers.) und hat charakteristische Infrarotabsorptionsbanden bei 1640, 1565, 1515, 1415 und 1310cm-¹.
Die trans - 4 - Aminocyclohexan - 1 - carbonsäure ist in ihrem sechsfachen Volumen Wasser bei Raumtemperatur löslich, jedoch in Methanol unlöslich. Weiterhin ist das salzsaure Salz der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure in Methanol stärker löslich als dasjenige der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure.

Beide Isomere unterscheiden sich auch in den

Spektren der kernmagnetischen Resonanzabsorption.

Die durch das vorliegende Verfahren erzielbaren

Vorteile gehen aus folgenden Vergleichsversüchen hervor.

Vergleichsversuche

Die Isomerisierung eines Gemisches von eis- und trans - 4 - Aminomethylcyclohexan - 1 - carbonsäure durch Erhitzen mit metallischem Natrium in Amylalkohol wurde unter folgenden Bedingungen durchgeführt:

Versuch. 1: 6stündiges Erhitzen in einem Autoklav.
Versuch 2: 12stündiges Erhitzen unter Rückfluß.

Versuch 1

5,0 g eines Gemisches von eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, 1,1 g metallisches Natrium und 50 ml Amylalkohol wurden 6 Stunden in einem Autoklav auf 16O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung bei vermindertem Druck eingedampft, wobei ein weißer Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in etwa 100 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung durch eine Kolonne mit einem stark sauren Ionenaustauschharz geleitet und diese mit 5%igem Ammoniakwasser entwickelt und gespült, bis die Ninhydrin-Farbreaktion der durchlaufenden Lösung negativ ausfiel. Das ausfließende wäßrige Ammoniak, bei dem die Ninhydrin-Reaktion positiv ausfiel, wurde gesammelt und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Wasser—Alkohol wurden 4,6 g (Ausbeute 92%) weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 380 bis 390° C (Zers.) erhalten. Dieses Produkt wurde auf Grund des Infrarotspektrums (KBr) als trans-4 - Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure identifiziert. ' ■■■■■: ."■■■■

Versuch 2

(Bekanntes Verfahren nach Liebigs Ann. d. Chem., Bd. 310, 1899, S. 194 bis 204)

5,0 g eines Gemisches von eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, 1,1 g metallisches Natrium und 50 ml Amylalkohol wurden 12 Stunden

unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung auf die gleiche Weise wie in Versuch 1 behandelt. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden in Wasser/Alkohol umkristallisiert, wobei 3,5 g (Ausbeute 70%) weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 26O⁰C (teilweises Zusammenfallen) und vom Zersetzungspunkt 360 bis 380⁰C erhalten wurden. Das Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) war beinahe das gleiche wie dasjenige von trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, es waren aber einige Unterschiede in einem Teil des Absorptionsspektrums festzustellen.

Ein Vergleich des Ergebnisses gemäß Versuch 1 mit demjenigen gemäß Versuch 2 ergab die folgenden Unterschiede:

a) Die Ausbeute von 92% bei Versuch 1 ist der bei Versuch 2 erhaltenen Ausbeute von 70% überlegen. Dieser Unterschied ist für die technische Ausführung des Verfahrens von weittragender Bedeutung.

b) Der Schmelzpunkt von 380 bis 390° C (Zers.) der gemäß Versuch 1 erhaltenen Kristalle unterscheidet sich scharf im Vergleich zu dem Schmelzpunkt von 260⁰C (teilweises Zusammenfallen) und dem Zersetzungspunkt von 360 bis 380⁰C der gemäß Versuch 2 erhaltenen Kristalle.

c) Wie ein Vergleich der Infrarotabsorptionsspektra (KBr) der gemäß den Versuchen 1 und 2 erhaltenen Kristalle zeigt, rinden sich in dem Infrarotabsorptionsspektrum der Kristalle gemäß Versuch 2 Absorptionen bei 1150, 880 und 805 cm"¹, die auf die Anwesenheit des cis-Isomeren zurückzuführen sind. Die Abwesenheit dieser Absorptionen in dem Spektrogramm der gemäß Versuch 1 erhaltenen Kristalle beweist die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Verfahrens im Hinblick auf die Reinheit des erhaltenen Produkts.

Ausden obigen drei Merkmalen ergibt sich also insgesamt die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte trans - 4 - Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure hat eine starke Antiplasminwirkung ohne toxische Nebenwirkungen.

Nachstehend wird das erfindungsgemäße Verfahren an Hand von Beispielen erläutert.

B eispiel 1

In einem Autoklav wurden innerhalb von 8 Stunden 2 g eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure bei 200⁰C mit 20 ml Äthylalkohol umgesetzt, in dem 0,44 g Natriummetall gelöst worden waren. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich ein weißer Rückstand bildete. Der Rückstand wurde in 40 ml Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung wurde durch eine Kolonne eines stark sauren Kationen-Austauschharzes (NH₁J") gegeben. Das' Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich eine weiße Masse ergab. Hierzu wurde eine ausreichende Menge Aceton gegeben, und es wurden 1,95 g eines weißen Pulvers erhalten. Dieses Pulver wurde aus Wasser/Aceton umkristallisiert und ergab 1,85 g (Ausbeute 92,5%) eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 380 bis 390⁰C (Zers.). Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde als trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure mittels des Infrarotspektrums identifiziert.

Beispiel2

In einem Autoklav wurden 2,0 g cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure bei 210⁰C 16 Stunden mit 0,76 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung in derselben Weise wie im Beispiel 1 behandelt. Das erhaltene Produkt wurde aus Wasser/Aceton umkristallisiert und ergab 1,91 g (Ausbeute 95,5%) an Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 380 bis 390° C (Zers.).

'5 Beispiel 3

1,0 g eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminocyclohexan-1-carbonsäure und 10 ml 2-Äthylhexanol, worin 0,22 g Natriummetall gelöst worden waren, wurden unter Rückfluß 14 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit 10 ml Wasser geschüttelt und dann die wäßrige Schicht abgetrennt. Die Extraktion wurde zweimal mit 8 ml Wasser wiederholt, worauf die Extrakte vereinigt wurden. Die erhaltenen Extrakte wurden in praktisch derselben Weise wie im Beispiel 1 behandelt, wobei 0,94 g (Ausbeute 94%) an weißehKristallen mit einem Schmelzpunkt von 380 bis 390⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 4

In einem Autoklav wurden 2,0 g eines Gemisches der eis- und trans^-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure bei 190⁰C 12 Stunden mit 20 ml tertiärem Butylalkohol umgesetzt, worin 0,74 g Kaliummetall gelöst worden waren. Die Reaktionslösung wurde in praktisch derselben Weise wie im Beispiel 1 behandelt, wobei 1,84 g (Ausbeute 92%) an trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure erhalten wurden.

Beispiel 5

In einem Autoklav wurden 2,0 g eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure bei 185° C 6 Stunden mit 20 ml Amylalkohol umgesetzt, worin 1,2 g Natriumäthylat gelöst worden waren. Die Reaktionslösung wurde in praktisch derselben Weise wie im Beispiel 1 behandelt, wobei 1,8 g (Ausbeute 90%) an trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure erhalten wurden.

B ei spiel 6

1,0 g eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure, 0,38 g Natriumamid und 10 ml n-Octylalkohol wurden unter Rückfluß 14 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in praktisch derselben Weise wie im Beispiel 3 behandelt, wobei sich 0,91 g (Ausbeute 91%) an trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure ergaben.

, Beispiel7

^r

In einem Autoklav wurden 2,0 g cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure bei 190⁰C 12 Stunden mit 20 ml Pyridin umgesetzt, worin 1,2 g Natriummethylat gelöst worden waren. Die Reaktionslösung wurde in praktisch derselben Weise wie im Beispiel 1 behandelt, wobei 1,83 g (Ausbeute 91,5%) an trans-4 - Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure erhalten wurden.

Beispiel 8

1,0 g eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure und 0,54 g Natriumbicarbonat wurden in 10 ml n-Octylalkohol suspendiert und das Gemisch dann unter Rückfluß 10 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in praktisch derselben Weise wie im Beispiel 3 behandelt. Die auf diese Weise erhaltenen Rohkristalle wurden aus Wasser/Aceton/Methanol umkristallisiert, wobei 0,82 g (Ausbeute 82%) an trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 380 bis 390⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 9

1,0 g eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure und 0,57 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 10 ml n-Octylalkohol suspendiert und anschließend unter Rückfluß 12 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde dann in derselben Weise wie im Beispiel 3 behandelt, wobei 0,80 g (Ausbeute 80%) an trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure erhalten wurden.

B ei s ρ iel 10

1,0 g eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure und 0,63 g Kaliumhydroxyd in Pulverform wurden in 10 ml 2-Äthylhexanol suspendiert und anschließend unter Rückfluß 7 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde dann in praktisch derselben Weise wie im Beispiel 3 behandelt, wobei 0,77 g (Ausbeute 77%) an trans-4 - Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure erhalten wurden.

B eis piel 11

In einem Autoklav wurden 1,6 g (0,01 Mol) eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, 2,4 g (0,0075 Mol) Bariumhydroxyd und 10 ml Wasser bei 200 bis 220° C 15 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und hierzu verdünnte Schwefelsäure zugefügt. Das ausgefällte Bariumsulfat wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde aus wasserhaltigem Aceton umkristallisiert, wobei sich 1,55 g rohe Kristalle ergaben. Die so erhaltenen Kristalle wurden weiterhin aus Wasser/Methanol/Aceton umkristallisiert und ergaben 1,4 g (Ausbeute 89%) trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure, die einen Schmelzpunkt von 380 bis 390⁰C (Zers.) zeigte und die keine anorganischen Salze enthielt. Ihr Schmelzpunkt und ihr Infrarotspektrum stimmten gut mit denjenigen einer authentischen Probe überein.

Beispiel 12

In einen Autoklav wurden 1,6 g (0,01 Mol) eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, 0,45 g (0,008 Mol) Calciumoxyd und 10 ml Wasser bei 200° C 8 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt, verdünnte Schwefelsäure zugegeben und das ausgefällte Calciumsulfat abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in warmem Wasser gelöst, und unlösliche Substanzen wurden durch Filtrieren entfernt. Die Lösung wurde dann zur Trockene eingedampft, der Rückstand in einer geringen Menge wasserhaltigem Methanol gelöst und die erhaltene Lösung filtriert. Zu dem Filtrat wurde Aceton gegeben, worauf 1,1g (Ausbeute 81%) trans - 4 -Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 386° C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 13

In einem Autoklav wurden 1,6 g (0,01 Mol) eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure, 2,4 g (0,0075 Mol) Bariumhydroxyd und 10 ml Wasser in derselben Weise wie im Beispiel 11 erhitzt. Kohlendioxydgas wurde in die Reaktionslösung eingeleitet und das ausgefällte Bariumcarbonat abfiltriert. Das Filtrat wurde durch eine Kolonne eines schwach sauren Ionenaustauschharzes (ein sulfoniertes Polystyrolharz, Handelsname »Amberlite IRC-50«) gegeben und das Eluat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dann aus wasserhaltigem Methanol umkristallisiert, wobei 1,45 g (Ausbeute 90%) trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure erhalten wurden.

B e i s ρ i e 1 14

In einem Autoklav wurden 1,6 g (0,01 Mol) eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, 0,45 g (0,008 Mol) Calciumoxyd und 10 ml Wasser in derselben Weise wie im Beispiel 11 erhitzt. Eine berechnete Menge Phosphorsäure wurde der Reaktionslösung zugegeben und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde dann in derselben Weise wie im Beispiel 11 behandelt, wobei 1,4 g (Ausbeute 89%) trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure erhalten wurden.

Beispiel 15

In einem Autoklav wurden 1,6 g eines Gemisches der eis- und trans^-Ammomethylcyclohexan-l-carbonsäure, 0,45 g Calciumoxyd und 10 ml Wasser in derselben Weise wie im Beispiel 11 erhitzt. Eine berechnete Menge Oxalsäure wurde der Reaktionslösung zugefügt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde dann in derselben Weise wie im Beispiel 11 behandelt, wobei 1,4 g (Ausbeute 89%) trans-4 - Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure erhalten wurden.

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Beispiel 16

In einem Autoklav wurden 1,6 g cis-4-Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure, 2,4 g Bariumhydroxyd und 10 ml Wasser erhitzt und in derselben Weise wie im Beispiel 11 behandelt, wobei 1,4 g trans-■ 60 4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure erhalten wurden.

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Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure durch Isomerisieren von cis-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure oder dieser in einem Gemisch der cis- und trans - 4 - Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäuren enthaltenen Säure mit Hilfe von Natrium in Amylalkohol bei erhöhter Temperatur, dadurch gekennzeichnet, daß die Isomerisierung bei 160 bis 250⁰C durchgeführt wird, als Lösungsmittel außer Amylalkohol auch andere geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, stickstoffhaltige heterocyclische Amine oder Wasser und als Isomerisierungsmittel außer Natrium auch andere Alkalimetalle, Alkaliamide, -alkoholate, -hydroxyde, -carbonate, -bicarbonate, Erdalkalioxyde oder -hydroxyde verwendet werden und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure aus dem erhaltenen Gemisch durch Eluieren der wäßrigen Lösung des Isomerisierungsproduktes durch eine mit einem sauren Kationenaustauschharz beschickte Kolonne bzw. nach Fällen schwerlöslicher Erdalkaliverbindungen mit Hilfe von Kohlendioxyd, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Oxalsäure abgetrennt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als alkalisches Mittel Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxyd oder Calciumoxyd verwendet.