DE1518703B2

DE1518703B2 - Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure

Info

Publication number: DE1518703B2
Application number: DE1518703A
Authority: DE
Inventors: Takaaki Fujisawa Aoyagi; Masato Funabashi Inaoka; Shizuo Yokohama Kadoya; Tosaku Tokio Miki; Takeo Ichikawa Naito; Atsuji Tokio Okano; Motonori Tokio Shindo
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1964-03-23
Filing date: 1965-03-19
Publication date: 1974-05-30
Also published as: GB1097313A; DE1518703C3; CH460747A; DE1518703A1; FR1448032A; SE346780B; US3499925A; NL6503605A

Description

Um die Alkaliionen aus einer wäßrigen Lösung des in vorstehend beschriebener Weise erhaltenen Reaktionsproduktes zu entfernen, wird die wäßrige Lösung durch eine Kolonne eines sauren Kationen-Ionenaustauschharzes gegeben. Das Eluat wird konzentriert, und Aceton oder Äthanol werden zu der Lösung zugefügt, um die Kristalle des gewünschten Produktes auszufällen.

2. Wenn Erdalkalihydroxyde oder -oxyde als alkalische Mittel verwendet werden:

Es wird eine entsprechende Menge an verdünnter Schwefelsäure zu der Reaktionslösung zugegeben, um die Erdalkaliionen als schwer lösliches Bariumoder Calciumsulfat auszufällen.

Gemäß der Erfindung kann auch Kohlendioxydgas in die Reaktionslösung eingeleitet werden, um schwer lösliches Barium- oder Calciumcarbonat auszufällen.

Auch mit Hilfe von Phosphorsäure oder Oxalsäure werden schwerlösliche Erdalkaliphosphate bzw. -oxalate ausgefällt.

Auf diese Weise werden die in der Reaktionslösung enthaltenen anorganischen Ionen leicht mittels eines sehr einfachen Verfahrens entfernt.

Wenn bei den vorstehend beschriebenen Verfahren ein Überschuß an Säuren oder Kohlendioxydgas angewandt wurde, so können die überschüssigen Anionen entfernt werden, indem die Lösung durch eine Säule aus einer kleinen Menge eines schwach basischen Ionenaustauschharzes gegeben wird.

Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand aus Wasser/Aceton oder Wasser/Aceton/Methanol umkristallisiert.

Man erhält Kristalle von trans-4-Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure, welche die folgende sterische Konfiguration besitzt:

oder

NH₇CH

COOH

Sie stellt ein farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 380 bis 390⁰C (Zers.; nicht korrigiert, im Luftbad) dar und hat charakteristische Infrarotabsorptionen bei 1637, 1535 und 1383 cm"¹.

Die Salze der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure zeigen die folgenden Schmelzpunkte:

HCl-SaIz(C₈H₁₅NO₂-HCl)

238 bis 240° C (Zers.)
HBr-SaIz(C₈H₁₅NO₂-HBr)

227 bis 229° C (Zers.) .

AU-SaIz(C₈H₁₅NO₂-HCl-AuCl₃)

204 bis 206° C (Zers.)

pt-saiz[(c₈H₁₅No₂-Hci)₂ptci₄] ';','■

254 bis 255° C (Zers.) ·

Das cis-Isomere, das die folgende sterische Konfiguration zeigt

COOH

NH₇CH

COOH

NH₂CH₂

ist ein farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 242° C (Zers.) und hat charakteristische Infrarotabsorptionsbanden bei 1640, 1565, 1515, 1415 und 1310 cm-¹.
Die trans - 4 - Aminocyclohexan - 1 - carbonsäure ist in ihrem sechsfachen Volumen Wasser bei Raumtemperatur löslich, jedoch in Methanol unlöslich. Weiterhin ist das salzsaure Salz der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure in Methanol stärker löslich als dasjenige der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure.

Beide Isomere unterscheiden sich auch in den

Spektren der kernmagnetischen Resonanzabsorption.

Die durch das vorliegende Verfahren erzielbaren

Vorteile gehen aus folgenden Vergleichsversuchen hervor.

Vergleichsversuche

Die Isomerisierung eines Gemisches von eis- und trans - 4 - Aminomethylcyclohexan - 1 - carbonsäure durch Erhitzen mit metallischem Natrium in Amylalkohol wurde unter folgenden Bedingungen durchgeführt:

Versuch 1: 6stündiges Erhitzen in einem Autoklav. .
Versuch 2: 12stündiges Erhitzen unter Rückfluß.

Versuch Γ

5,0 g eines Gemisches von eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure, 1,1 g metallisches Natrium und 50 ml Amylalkohol wurden 6 Stunden in einem Autoklav auf 160° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung bei vermindertem Druck eingedampft, wobei ein weißer Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in etwa' 100 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung durch eine Kolonne mit einem stark sauren Ionenaustauschharz geleitet und diese mit 5%igem Ammoniakwasser entwickelt und gespült, bis die Ninhydrin-Farbreaktion der durchlaufenden Lösung negativ ausfiel. Das ausfließende wäßrige Ammoniak, bei dem die Ninhydrin-Reaktion positiv ausfiel, wurde gesammelt und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rück-Standes aus Wasser—Alkohol wurden 4,6 g (Ausbeute 92%) weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 380 bis 390° C (Zers.) erhalten. Dieses Produkt wurde auf Grund des Infrarotspektrums (KBr) als trans-4 - Aminomethylcyclohexan - 1 - carbonsäure identi-

fiziert. '■'■'. ■■■■·· ■'■ :. ■ . ' ■·-:■■.■■..:,;■.,.:.·.·.. ,; ■

Versuch 2 ..

(Bekanntes Verfahren nach Liebigs Ann. d. Chem., Bd. 310, 1899, S. 194 bis 204)

5,0 g eines Gemisches von eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, 1,1 g metallisches Natrium und 50 ml Amylalkohol wurden 12 Stunden

unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung auf die gleiche Weise wie in Versuch 1 behandelt. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden in Wasser/Alkohol umkristallisiert, wobei 3,5 g (Ausbeute 70%) weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 26O⁰C (teilweises Zusammenfallen) und vom Zersetzungspunkt 360 bis 380⁰C erhalten wurden. Das Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) war beinahe das gleiche wie dasjenige von trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, es waren aber einige Unterschiede in einem Teil des Absorptionsspektrums festzustellen.

Ein Vergleich des Ergebnisses gemäß Versuch 1 mit demjenigen gemäß Versuch 2 ergab die folgenden Unterschiede:

a) Die Ausbeute von 92% bei Versuch 1 ist der bei Versuch 2 erhaltenen Ausbeute von 70% überlegen. Dieser Unterschied ist für die technische Ausführung des Verfahrens von weittragender Bedeutung.

b) Der Schmelzpunkt von 380 bis 390⁰C (Zers.) der gemäß Versuch 1 erhaltenen Kristalle unterscheidet sich scharf im Vergleich zu dem Schmelzpunkt von 260⁰C (teilweises Zusammenfallen) und dem Zersetzungspunkt von 360 bis 380° C der gemäß Versuch 2 erhaltenen Kristalle.

c) Wie ein Vergleich der Infrarotabsorptionsspektra (KBr) der gemäß den Versuchen 1 und 2 erhaltenen Kristalle zeigt, finden sich in dem Infrarotabsorptionsspektrum der Kristalle gemäß Versuch 2 Absorptionen bei 1150, 880 und 805 cm"¹, die auf die Anwesenheit des cis-Isomeren zurückzuführen sind. Die Abwesenheit dieser Absorptionen in dem Spektrogramm der gemäß Versuch 1 erhaltenen Kristalle beweist die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Verfahrens im Hinblick auf die Reinheit des erhaltenen Produkts.

Ausden obigen drei Merkmalen ergibt sich also insgesamt die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte trans - 4 - Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure hat eine starke Antiplasminwirkung ohne toxische Nebenwirkungen.

Nachstehend wird das erfindungsgemäße Verfahren an Hand von Beispielen erläutert.

B eispiel 1

In einem Autoklav wurden innerhalb von 8 Stunden 2 g eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure bei 200⁰C mit 20 ml Äthylalkohol umgesetzt, in dem 0,44 g Natriummetall gelöst worden waren. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich ein weißer Rückstand bildete. Der Rückstand wurde in 40 ml Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung wurde durch eine Kolonne eines stark sauren Kationen-Austauschharzes (NH^) gegeben. Das" Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich eine weiße Masse ergab. Hierzu wurde eine ausreichende Menge Aceton gegeben, und es wurden 1,95 g eines weißen Pulvers erhalten. Dieses Pulver wurde aus Wasser/Aceton umkristallisiert und ergab 1,85 g (Ausbeute 92,5%) eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 380 bis 390⁰C (Zers.). Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde als trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure mittels des Infrarotspektrums identifiziert.

Beispiel2

In einem Autoklav wurden 2,0 g cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure bei 210⁰C 16 Stunden mit 0,76 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung in derselben Weise wie im Beispiel 1 behandelt. Das erhaltene Produkt wurde aus Wasser/Aceton umkristallisiert und ergab 1,91 g (Ausbeute 95,5%) an Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 380 bis 390° C (Zers.).

'S Beispiels

1,0 g eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminocyclohexan-1-carbonsäure und 10 ml 2-Äthylhexanol, worin 0,22 g Natriummetall gelöst worden waren, wurden unter Rückfluß 14 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit 10 ml Wasser geschüttelt und dann die wäßrige Schicht abgetrennt. Die Extraktion wurde zweimal mit 8 ml Wasser wiederholt, worauf die Extrakte vereinigt wurden. Die erhaltenen Extrakte wurden in praktisch derselben Weise wie im Beispiel 1 behandelt, wobei 0,94 g (Ausbeute 94%) an weißenKristallen mit einem Schmelzpunkt von 380 bis 390° C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 4

In einem Autoklav wurden 2,0 g eines Gemisches der eis- und trans^Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure bei 190⁰C 12 Stunden mit 20 ml tertiärem Butylalkohol umgesetzt, worin 0,74 g Kaliummetall gelöst worden waren. Die Reaktionslösung wurde in praktisch derselben Weise wie im Beispiel 1 behandelt, wobei 1,84g (Ausbeute 92%) an trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure erhalten wurden.

Beispiel 5

In einem Autoklav wurden 2,0 g eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure bei 185° C 6 Stunden mit 20 ml Amylalkohol umgesetzt, worin 1,2 g Natriumäthylat gelöst worden waren. Die Reaktionslösung wurde in praktisch derselben Weise wie im Beispiel 1 behandelt, wobei 1,8 g (Ausbeute 90%) an trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure erhalten wurden.

B e i s ρ i e 1 6

1,0 g eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure, 0,38 g Natriumamid und 10 ml n-Octylalkohol wurden unter Rückfluß 14 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in praktisch derselben Weise wie im Beispiel 3 behandelt, wobei sich 0,91 g (Ausbeute 91%) an trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure ergaben.

Beispiel 7

In einem Autoklav wurden 2,0 g cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure bei 190⁰C 12 Stunden mit 20 ml Pyridin umgesetzt, worin 1,2 g Natriummethylat gelöst worden waren. Die Reaktionslösung wurde in praktisch derselben Weise wie im Beispiel 1 behandelt, wobei 1,83 g (Ausbeute 91,5%) an trans-4 - Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure erhalten wurden.

Beispiel 8

1,0 g eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure und 0,54 g Natriumbicarbonat wurden in 10 ml n-Octylalkohol suspendiert und das Gemisch dann unter Rückfluß 10 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in praktisch derselben Weise wie im Beispiel 3 behandelt. Die auf diese Weise erhaltenen Rohkristalle wurden aus Wasser/Aceton/Methanöl umkristallisiert, wobei 0,82 g (Ausbeute 82%) an trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 380 bis 390° C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 9

1,0 g eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure und 0,57 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 10 ml n-Octylalkohol suspendiert und anschließend unter Rückfluß 12 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde dann in derselben Weise wie im Beispiel 3 behandelt, wobei 0,80 g (Ausbeute 80%) an trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure erhalten wurden.

Beispiel 10

1,0 g eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure und 0,63 g Kaliumhydroxyd in Pulverform wurden in 10 ml 2-Äthylhexanol suspendiert und anschließend unter Rückfluß 7 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde dann in praktisch derselben Weise wie im Beispiel 3 behandelt, wobei 0,77 g (Ausbeute 77%) an trans-4 -Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure erhalten wurden.

Beispiel 11 ^3S

In einem Autoklav wurden 1,6 g (0,01 Mol) eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, 2,4 g (0,0075 Mol) Bariumhydroxyd und 10 ml Wasser bei 200 bis 220° C 15 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und hierzu verdünnte Schwefelsäure zugefügt. Das ausgefällte Bariumsulfat wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde aus wasserhaltigem Aceton umkristallisiert, wobei sich 1,55 g rohe Kristalle ergaben. Die so erhaltenen Kristalle wurden weiterhin aus Wasser/Methanol/Aceton umkristallisiert und ergaben 1,4 g (Ausbeute 89%) trans - 4 -Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure, die einen Schmelzpunkt von 380 bis 390° C (Zers.) zeigte und die keine anorganischen Salze enthielt. Ihr Schmelzpunkt und ihr Infrarotspektrum stimmten gut mit denjenigen einer authentischen Probe überein.

55

Beispiel 12

In einen Autoklav wurden 1,6 g (0,01 Mol) eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, 0,45 g (0,008 Mol) Calciumoxyd und 10 ml Wasser bei 200° C 8 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt, verdünnte Schwefelsäure zugegeben und das ausgefällte Calciumsulfat abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in warmem Wasser gelöst, und unlösliche Substanzen wurden durch Filtrieren entfernt. Die Lösung wurde dann zur Trockene eingedampft, der Rückstand in einer geringen Menge wasserhaltigem Methanol gelöst und die erhaltene Lösung filtriert. Zu dem Filtrat wurde Aceton gegeben, worauf 1,1 g (Ausbeute 81%) trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 386° C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 13

In einem Autoklav wurden 1,6 g (0,01 Mol) eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, 2,4 g (0,0075 Mol) Bariumhydroxyd und 10 ml Wasser in derselben Weise wie im Beispiel 11 erhitzt. Kohlendioxydgas wurde in die Reaktionslösung eingeleitet und das ausgefällte Bariumcarbonat abfiltriert. Das Filtrat wurde durch eine Kolonne eines schwach sauren Ionenaustauschharzes (ein sulfoniertes Polystyrolharz, Handelsname »Amberlite IRC-50«) gegeben und das Eluat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dann aus wasserhaltigem Methanol umkristallisiert, wobei 1,45 g (Ausbeute 90%) trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure erhalten wurden.

B e i s ρ i e 1 14

In einem Autoklav wurden 1,6 g (0,01 Mol) eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, 0,45 g (0,008 Mol) Calciumoxyd und 10 ml Wasser in derselben Weise wie im Beispiel 11 erhitzt. Eine berechnete Menge Phosphorsäure wurde der Reaktionslösung zugegeben und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde dann in derselben Weise wie im Beispiel 11 behandelt, wobei 1,4 g (Ausbeute 89%) trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure erhalten wurden.

Beispiel 15

In einem Autoklav wurden 1,6 g eines Gemisches der eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexari-l -carbonsäure, 0,45 g Calciumoxyd und 10 ml Wasser in derselben Weise wie im Beispiel 11 erhitzt. Eine berechnete Menge Oxalsäure wurde der Reaktionslösung zugefügt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde dann in derselben Weise wie im Beispiel 11 behandelt, wobei 1,4 g (Ausbeute 89%) trans-4 -Aminomethylcyclohexan - 1 - carbonsäure erhalten wurden.

Beispiel 16

In einem Autoklav wurden 1,6 g cis-4-Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure, 2,4 g Bariumhydr oxyd und 10 ml Wasser erhitzt und in derselben Weise wie im Beispiel 11 behandelt, wobei 1,4 g trans-4 - Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure erhalten wurden.

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Claims

1 2 α-Isomeren nicht als ausreichend betrachten, wie Patentansprüche: sich aus dem beschriebenen Zersetzungspunkt abschätzen läßt.

1. Verfahren zur Herstellung von trans-4-Amino- Erfindungsgemäß kann nun in vorteilhafter Weise methylcyclohexan-1-carbonsäure durch Isomeri- 5 die eis- in die trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carsieren von cis-4-Aminomethylcyclohexan-l-car- bonsäure übergeführt werden.

bonsäure oder dieser in einem Gemisch der eis- Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung und trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbon- von trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure säuren enthaltenen Säure mit Hilfe von Natrium durch Isomerisieren von cis-4-Ammomethylcycloin Amylalkohol bei erhöhter Temperatur, da- 10 hexan-1-carbonsäure oder dieser in einem Gemisch durch gekennzeichnet, daß die Isomeri- der eis- und trans^-Aminomethylcyclohexan-l-carsierung bei 160 bis 250° C durchgeführt wird, als bonsäure enthaltenen Säure mit Hilfe von Natrium Lösungsmittel außer Amylalkohol auch andere in Amylalkohol bei erhöhter Temperatur besteht geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische Aiko- darin, daß die Isomerisierung bei 160 bis 250°C hole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, stickstoff- 15 durchgeführt wird, als Lösungsmittel außer Amylhaltige heterocyclische Amine oder Wasser und alkohol auch andere geradkettige, verzweigtkettige als Isomerisierungsmittel außer Natrium auch oder cyclische Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatoandere Alkalimetalle, Alkaliamide, -alkoholate, men, stickstoffhaltige heterocyclische Amine oder -hydroxyde, -carbonate, -bicarbonate, Erdalkali- Wasser und als Isomerisierungsmittel außer Natrium oxyde oder -hydroxyde verwendet werden und 20 auch andere Alkalimetalle, Alkaliamide, -alkoholate, trans - 4 - Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure -hydroxyde, -carbonate, -bicarbonate, Erdalkalioxyde aus dem erhaltenen Gemisch durch Eluieren der oder -hydroxyde verwendet werden und transwäßrigen Lösung des Isomerisierungsproduktes 4 - Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure aus dem durch eine mit einem sauren Kationenaustausch- erhaltenen Gemisch durch Eluieren der wäßrigen harz beschickte Kolonne bzw. nach Fällen schwer- 25 Lösung des Isomerisierungsproduktes durch eine löslicher Erdalkaliverbindungen mit Hilfe von mit einem sauren Kationenau.stauschharz beschickte Kohlendioxyd, Schwefelsäure, Phosphorsäure Kolonne bzw. nach Fällen schwerlöslicher Erdalkalioder Oxalsäure abgetrennt wird. verbindungen mit Hilfe von Kohlendioxyd, Schwefel-

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- säure, Phosphorsäure oder Oxalsäure abgetrennt zeichnet, daß man als alkalisches Mittel Natrium-, 30 wird.

Kalium- oder Bariumhydroxyd oder Calcium- Als Alkalimetalle können Natrium-, Kalium- oder

oxyd verwendet. Lithiummetall, ferner auch Alkalimetallverbindungen

verwendet werden. Als Erdalkalioxyde und-hydroxyde können vorzugsweise Barium- oder Calciumoxyd

' 35 und die Hydroxyde davon eingesetzt werden. Als

Lösungsmittel können z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tertiärer Butyl-,

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel- n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octylalko-

lung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbon- hol, 2-Äthylhexanol, Cyclohexylalkohol, Pyridin, Pico-

säure durch Isomerisieren von cis-4-Aminomethyl- 40 lin oder Chinolin verwendet werden. Es wird zweck-

cyclohexan-1-carbonsäure oder dieser in einem Ge- mäßig bei Atmosphärendruck gearbeitet. Falls Lö-

misch von eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan- sungsmittel mit niedrigeren Siedepunkten als 180° C

1-carbonsäure enthaltenen Säure. verwendet werden, wird in einem Autoklav gearbeitet.

Es ist bekannt, daß 4-Aminomethylcyclohexan- Es ist erforderlich, das Reaktionsgemisch mehr als

1-carbonsäure eine wertvolle Substanz mit Antiplas- 45 4 Stunden zu erhitzen. Jedoch ist es unvorteilhaft,

min-Wirkung ist (vgl. belgische Patentschrift 617216). das Erhitzen länger fortzusetzen, da eine Neben-

Es wurde ferner gefunden, daß das trans-Isomere eine reaktion unter Verminderung der Ausbeute eintreten

weit stärkere Antiplasmin-Aktivität als das cis-Iso- kann. Wenn ein Gemisch der beiden Isomeren als

mere besitzt. Ausgangsmaterial verwendet wird, so verläuft die

Es ist daher von großer Bedeutung, wenn es ge- 50 Isomerisierungsreaktion praktisch in der gleichen

lingt, das cis-Isomere oder ein Gemisch der eis- und Weise unabhängig von dem Mischungsverhältnis

trans-Isomeren in das trans-Isomere zu überführen. der beiden Isomeren.

Bei einem bekannten Verfahren gemäß Liebigs Das Isomerisierungsgemisch wird in folgender Weise

Annalen der Chemie, Bd. 301, 1900, S. 194, wurden aufgearbeitet:

zwei Isomere von 4-Aminomethylcyclohexan-l-car- 55 1. Wenn Alkalimetalle oder Alkaliverbindungen

bonsäure als α-Isomeres (leicht löslich in Methanol) als alkalische Mittel eingesetzt werden:

und jS-Isomeres (kaum löslich in Methanol) bezeich- . Die Reaktionslösung wird unter vermindertem

net. Das 0-Isomere wurde unter Rückflußbedingungen Druck eingeengt, wenn wasserlösliche organische

in Gegenwart von Natrium und Amylalkohol erhitzt, Lösungsmittel angewandt wurden und der Rück-

um es in das α-Isomere zu überführen. Bei diesem 60 stand in Wasser gelöst. Falls wasserunlösliche orga-

Verfahren wurde jedoch das /9-Isomere, wie die nach- nische Lösungsmittel eingesetzt wurden, wird Wasser

stehenden Vergleichsversuche zeigen, nur teilweise zu der Reaktionslösung oder zu dem durch Abdestil-

isomerisiert. Deshalb wurde das α-Isomere aus dem lation des Lösungsmittels von der Reaktionslösung

Reaktionsprodukt mittels eines komplizierten Um- unter vermindertem Druck erhaltenen Rückstand

kristallisationsverfahrens unter Ausnützen der Unter- 65 zugefügt. Auf diese Weise wird das gewünschte Pro-

schiedlichkeit der Löslichkeit zwischen den beiden dukt als wäßrige Lösung extrahiert. Wenn Wasser

Isomeren abgetrennt. Jedoch läßt sich andererseits als Lösungsmittel eingesetzt wird, kann die Reak-

die Reinheit des nach diesem Verfahren erhaltenen tionslösung direkt verwendet werden.