AT272317B - Verfahren zur Herstellung von L-α-Methyl-β-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von   L-x-Methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin   
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In dieser Gleichung bedeuten   R und R   Wasserstoff, Alkyl, insbesondere Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl oder Pentyl, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder substituiert sein können, z. B. durch einkerniges Aryl, insbesondere Phenyl, und RI veranschaulicht Alkyl, insbesondere Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl. 



      < x-Methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin   oder oc-MethylDOPA, wie es üblicherweise bezeichnet wird, hat sich beim Menschen als starkes, blutdrucksenkendes Mittel erwiesen. Die wertvolle biologische Aktivität dieser Verbindungen kommt, wie meistens bei den Aminosäuren, dem L-Isomer zu. Das D-Isomer ist als blutdrucksenkendes Mittel völlig inaktiv, ist aber ebenso toxisch wie das L-Isomer. Es ist daher von Wichtigkeit, die L-Form als von der D-Form freies Produkt zur Anwendung in der Medizin zu erhalten. 



  Bekannte technische Synthesen von   L-fx-MethylDOPA   machen es erforderlich, die Spaltung der optischen Isomeren am Ende der Synthese auszuführen. Dies führt zu einer Anhäufung von unverwendbarem D-Isomer, welches weder direkt noch indirekt leicht oder billig in das L-Isomer umgewandelt werden kann. Es besteht daher ein dringender Bedarf für ein wirtschaftliches und praktisches Syntheseverfahren für   L-x-MethylDOPA,   bei dem nicht die unverwendbare D-Form entsteht.

   Eine Teillösung dieses Problems ist durch Entwicklung eines Verfahrens gegeben worden, bei dem ein als Zwischenprodukt auftretendes DL-Ó-Acylamido-Ó-(3,4-di-O-substituiertes benzyl)-propionitril in die D- und L-Isomeren gespalten wurde, worauf eine Hydrolyse des L-Isomers zu L-Ó-Amino-Ó-(3,4-di-O-substituiertem benzyl)propionamid erfolgte, welches dann zu   L-ot-MethylDOPA   hydrolysiert wurde. Dieses Verfahren hatte den Vorteil, dass das D-Isomer des Zwischenproduktes leicht in ein D, L-Gemisch racemisiert wurde, das in die Spaltungsstufe zurückgeführt werden konnte ; auf diese Weise wurde eine Anhäufung des wertlosen D-Isomers vermieden. 
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   Das L-Ó-Acylamido-Ó-(3,4-di-O-substituierte benzyl)-propionitril mit der Strukturformel I wird mit einem Überschuss an Halogenwasserstoffsäure, wie Bromwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise bei einer Anfangskonzentration von etwa 4 bis 12 n, bei erhöhter Temperatur von wenigstens etwa   600 C   bis zu einer beliebig hohen Temperatur, bei der keine unerwünschte Verkohlung und übermässige Drucke entstehen, vorzugsweise bei etwa   100-200   C,   behandelt. Das Erhitzen kann in einem offenen Behälter, in einem geschlossenen Behälter oder in einer mit einer Druckregeleinrichtung versehenen Vorrichtung vorgenommen werden.

   Es hat sich 

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 als vorteilhaft erwiesen, den Reaktionsbehälter entweder intermittierend oder automatisch auf etwa 6, 3 bis 8, 4 atü zu entlüften, während die Temperatur bei etwa 130   C gehalten wird. Eine solche Vorgangsweise ermöglicht die Entfernung von gasförmigem Alkyl-oder Phenalkylchlorid, das als Nebenprodukt bei der Hydrolyse der   R- und RI-Gruppe (n)   entsteht, und eine dadurch bedingte Verschiebung des Hydrolysegleichgewichts in die gewünschte Richtung. Die für die vollständige Umsetzung erforderliche Zeit variiert auch in Abhängigkeit anderer Bedingungen, und es wurde gefunden, dass etwa 3 h bei 130   C unter Druckanwendung bis etwa 12 h bei 100   C unter Atmosphärendruck erforderlich sind. 



   Nachdem die Hydrolyse beendet ist, wird die Mischung von überschüssiger Salzsäure durch Eindampfen unter Vakuum bis zum Entstehen eines dicken Schlammes, erneute Zufuhr von Wasser und erneutes Eindampfen zu einem Schlamm, befreit. Diese Vorgangsweise wird so lange wiederholt, bis die freie Halogenwasserstoffsäure entfernt ist, und üblicherweise sind drei solcher Einengungsvorgänge notwendig. 



  Der Schlamm wird dann in Wasser aufgelöst und kann mit Aktivkohle und einer geringen Menge Schwefeldioxyd entfärbt werden. Nach dem Filtrieren wird die Lösung bei 60-70 C mit Ammoniumhydroxyd auf einen pH-Wert von etwa 4-6, üblicherweise etwa 5-5, 5, eingestellt. Während des Neutralisationsvorganges hat es sich als vorteilhaft erwiesen, eine inerte Atmosphäre, wie eine Stickstoffatmosphäre, aufrechtzuerhalten, um einer durch oxydativen Einfluss bewirkten Verfärbung in der Nähe des Neutralpunktes vorzubeugen. Die warme Lösung wird dann langsam auf etwa 5-10 C abgekühlt, um die Kristallisation zu beschleunigen, und bei dieser Temperatur belassen, bis in etwa 4 oder 5 h die Kristallisation beendet ist.

   Das L-Ó-MethylDOPA-Produkt wird dann auf einem   Vakuumfilter,   in einer Zentrifuge oder unter Anwendung anderer bekannter Methoden abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. 



   Das neue Verfahren gemäss der Erfindung hat gegenüber bekannten Methoden den entschiedenen Vorteil, dass unter Anwendung obiger Bedingungen L-Ó-MethylÓDOPA in einer Kristallform erhalten wird, die leicht abfiltrierbar ist, und die Kristallform ermöglicht in Kombination mit der Tatsache, dass das reine L-Isomer in kaltem Wasser, verglichen mit dem DL-Gemisch, nur schwer löslich ist, eine leichte Entfernung von verunreinigenden Ammoniumsalzen, die sich im allgemeinen bei andern Verfahren als ein Problem erwiesen hat. 



   Beispiel :   L- < x-Methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin :   
248 g (1, 0 Mol)   L- < x-Acetamido- < x-vanillylpropionitril   wurden mit 500 ml (5, 75 Mol) konzentrierter Salzsäure in einem Druckreaktor behandelt, in dem ein Druck von etwa 6, 3 atü aufrechterhalten wurde. Das System wurde dann auf   1300 e   erhitzt und bei dieser Temperatur und dem angegebenen Druck während 4 h belassen. 



   Das Hydrolysat wurde dann bei einem Druck von 20 mm Hg zu einem dicken Schlamm eingeengt. 



  Es wurde zweimal mit Wasser versetzt und wieder zur Schlammkonsistenz eingedampft ; der Schlamm wurde dann mit Wasser auf eine Konzentration von etwa 1 g Produkt je 4 ml Lösung verdünnt. Man versetzte mit   4%,   bezogen auf das Produktgewicht, Entfärbungskohle (Darco G-60 R) und etwa 1% Schwefeldioxyd (molare Menge), worauf man die Mischung auf 70   C erhitzte und filtrierte. Das heisse Filtrat mit einer Temperatur von   700 e   wurde unter   Stickstoffatmosphäre   mit konz. Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 5, 1 bis 5, 3 eingestellt, worauf die Kristallisation einsetzte. Das Gemisch wurde dann langsam auf 5   C abgekühlt, bei welcher Temperatur es 4 h gealtert wurde.

   Das Produkt wurde abfiltriert und mit dem zweifachen Volumen, das vom Filterkuchen verdrängt wird, an kaltem Wasser 
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C)erhält man in etwa gleichen Ausbeuten   L- < x-Methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von L-Ó-Methyl-ss-(3,4-di-hydroxyphenyl)-alanin, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.2 <Desc/Clms Page number 3> worin R und RI gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Alkyl oder Phenalkyl und R2 Alkyl bedeuten, mit einer Halogenwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur umsetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I EMI3.1 R2propionitril mit heisser Chlorwasserstoffsäure umsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion unter Druck ausführt.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 100-200 C ausführt.