CH623804A5

CH623804A5 -

Info

Publication number: CH623804A5
Application number: CH303877A
Authority: CH
Inventors: Wilhelmus Hubertus Jos Boesten
Original assignee: Stamicarbon
Priority date: 1976-03-11
Filing date: 1977-03-10
Publication date: 1981-06-30
Also published as: JPS52111537A; FR2343717A1; BE852248A; US4111980A; NL7602544A; DE2710504A1; FR2343717B1; GB1574641A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Phenylglycin. Ein solches Verfahren ist von praktischer Bedeutung durch die Anwendung von D-Phenyl-glycin als Ausgangsstoff für die Herstellung des Antibiotikums a-Aminobenzylpenicillin und von L-Phenylglycin für die Herstellung des Süssstoffes L-Asparagin-L-phenylglycin-alkylester.

Es ist bekannt (siehe Journal of American Chemical Society, Bd. 47, 1925, S. 1170), dass racemisches Phenylglycin durch Salzbildung mit optisch aktiver Camphersulfonsäure optisch getrennt werden kann, wobei das optisch zu trennende racemische Phenylglycin normalerweise durch Hydrolyse des betreffenden Nitrils mit einem grossen Übermass starker Säure, z.B. Salzsäure, hergestellt wird (siehe Journal of Chemical Society, Bd. 42, 1920, Seite 2264).

Der Nachteil einer solchen Methode zur Herstellung von optisch aktivem Phenylglycin aus racemischem Phenylglycin-nitril ist die grosse Salzmenge, die als Nebenprodukt anfällt, weil das Hydrolysegemisch nach der Hydrolyse des Nitrils zur Gewinnung des Phenylglycins mit z.B. Ammoniak neutralisiert werden muss.

Es wurde nunmehr gefunden, dass optisch aktive Camphersulfonsäure nicht zur optischen Trennung von racemischem Phenylglycin geeignet ist, sondern auch sehr gut, ohne Einbusse an optischer Aktivität, für die Hydrolyse von Phenylglycinamid zu Phenpylglycin verwendet werden kann, so dass bedeutend weniger neutralisierte Säure als Nebenprodukt anfällt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Phenylglycin, bei dem racemisches Phenylglycin hergestellt wird, das anschliessend mit Hilfe optisch aktiver Camphersulfonsäure optisch getrennt wird, ist dadurch gekennzeichnet, dass von racemischem Phenylglycinamid ausgegangen wird, das mit Hilfe der bei der optischen Trennung anzuwendenden optisch aktiven Camphersulfonsäure zu dem optisch zu trennenden racemischen Phenylglycin hydrolysiert wird.

Das beim erfindungsgemässen Verfahren benötigte Phenylglycinamid kann ohne Bildung von neutralisierter Säure als Nebenprodukt aus Phenylglycinnitril erhalten werden, z.B. auf die in Journal of the Chemical Society 1951, Seite 3479-3489 oder in der nicht vorveröffentlichten niederländischen Patentanmeldung 7 509 867 beschriebene Weise.

Wenn beim erfindungsgemässen Verfahren nur eine der Antipoden von Phenylglycin erwünscht ist und die andere Antipode racemisiert werden muss, zeigt sich, dass die Racemisierung sehr gut dadurch erfolgen kann, dass eine wässerige Lösung der zu racemisierenden Antipode einige Zeit zusammen mit dem zu hydrolysierenden Phenylglycinamid erhitzt wird, so dass Racemisierung und Hydrolyse in einem 5 Reaktor stattfinden können, ohne dass die dabei vorhandene Camphersulfonsäure racemisiert.

Die Hydrolyse des Phenylglycinamids kann bei verschiedenen Temperaturen stattfinden, z.B. bei einer Temperatur von 80 bis 130°C. Wenn während der Hydrolyse zugleich'die 10 unerwünschte Antipode racemisiert wird, erweist sich eine Temperatur von z.B. 100 bis 120°C als sehr günstig.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird das Phenylglycinamid in das Salz von Phenylglycin und optisch aktiver Camphersulfonsäure umgesetzt, wobei als Nebenprodukt das 15 Ammoniumsalz der optisch aktiven Camphersulfonsäure anfällt. Bei der optischen Trennung kann, nach Abscheidung der diastereo-isomeren Salze, die Camphersulfonsäure unter gleichzeitiger Bildung eines anderen Ammoniumsalzes als Nebenprodukt aus diesem Ammoniumsalz zurückgewonnen 20 werden. Diese Menge Ammoniumsalz ist erheblich geringer als die Menge Nebenprodukt, die beim vorgenannten bekannten Verfahren anfällt..

Die optische Trennung kann in einem flüssigen Reaktionsmittel stattfinden, in dem die dabei anfallenden diastereo-2s isomeren Salze in ausreichendem Masse unterschiedlich gut löslich sind, z.B. in Wasser, Essigsäure, Methanol, Äthanol und Gemischen dieser Lösungsmittel. In solchen Lösungsmitteln ist das Salz von D-Phenylglycin mit D-Campher-sulfonsäure (D-D-Salz) bedeutend weniger gut löslich als das 30 Salz von L-Phenylglycin mit D-Camphersulfonsäure (L-D-Salz) und löst sich das das Salz von L-Phenylglycin mit L-Camphersulfonsäure (L-L-Salz) erheblich schlechter als das Salz von D-Phenylglycin mit L-Camphersulfonsäure (D-L-Salz).

35 Man kann bei der optischen Trennung auch ein flüssiges Reaktionsmittel benutzen, in dem sich die betreffenden di-astereo-isomeren Salze völlig lösen, das Lösungsmittel anschliessend entfernen und den zurückbleibenden festen Stoff einer selektiven Extraktion mit z.B. einem der vorgenannten 40 Lösungsmittel unterziehen.

Das auf diese Weise erhaltene diastereo-isomere Salz lässt sich sehr gut mit Hilfe von Ammoniakwasser in das optisch aktive Phenylglycin und das Ammoniumsalz der verwendeten optisch aktiven Comphersulfonsäure umsetzen, aus dem 45 die optisch aktive Camphersulfonsäurse mit Hilfe eines Ionenaustauschers zurückgewonnen werden kann.

Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen näher erläutert.

50 Beispiel I

In einem mit einem Rührwerk und einem Heizmantel versehenen Autoklaven wird ein Gemisch von 5,0 g (33,3 mlMol) D-L-Phenylglycinamid, 13,2 g (60,6 mlMol) L-Phenylglycin, das 15,5 Gew.-% D-Phenylglycin enthält, 42,1 g 55 (172,9 mlMol) 95,5 gew.-%iger D-Camphersulfonsäure und 57 ml Wasser unter ständigem Rühren 12 Stunden auf einer Temperatur von 115°C gehalten.

Nach dieser Reaktionszeit wird der Autoklav auf 40°C gekühlt und werden die anfallenden Kristalle abfiltriert und 60 mit 7 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung bei 50°C und 12 mm Hg fallen 13,0 g D-Phenylglycin-D-camphersulfon-säure-salz an.

Von dem auf diese Weise erhaltenen D-D-Salz werden 7,7 g (20 mlMol) in 20 ml Wasser gelöst und unter Rühren 65 mit konzentriertem Ammoniak auf pH 7,5 neutralisiert. Das anfallende D-Phenylglycin wird abfiltriert und auf dem Filter mit 10 ml Wasser und 10 ml Methanol gewaschen. Nach Trocknung bei 50°C und 12 mm Hg fallen 2,7 g D-Phenyl-

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glycin an (Ausbeute 90%) mit einer spezifischen Drehung von [a]D20 = -155° (c = 1,0; 1 N . HCl).

In der Literatur (siehe die niederländische Patentanmeldung 7 207 734) ist für optisch reines D-Phenylglycin bekannt: [a]D20 = -156,3° (c = 1,0; 1 N . HCl).

Die Selektivität des D-Phenylglycins beträgt somit 99,3%.

Dem aus dem Gemisch im Autoklaven erhaltenen Filtrat wird so viel Ammoniak beigegeben, bis der pH-Wert 7 beträgt. Das dabei auskristallisierte L-Phenylglycin wird abfiltriert und mit 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung bei 50°C und 12 mm Hg werden 12,1 g L-Phenylglycin erhalten (Ausbeute 95,3%).

Beispiel II

In einem mit einem Rührwerk und Rückflusskühler versehenen Kolben werden 1,5 g (0,01 g Mol) DL-Phenylglycin-amid, 5,0 g D-Camphersulfonsäure . H20 (0,02 g Mol) und 5 10 ml Wasser eingeleitet. Unter ständigem Rühren wird 16 Stunden lang auf Siedetemperatur (ungefähr 102°C) erhitzt. Aminosäureanalyse des mit 16 ml Wasser verdünnten Reaktionsgemisches weist aus, dass das Reaktionsgemisch 4,7 Gew.-% Phenylglycin und 0,1 Gew.-% Phenylglycinamid ent-lo hält. Demzufolge sind 98% des DL-Phenylglycinamids hy-drolysiert.

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Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Phe-nylglycin, bei dem racemisches Phenylglycin hergestellt wird, das anschliessend mit Hilfe optisch aktiver Camphersulfon-säure optisch getrennt wird, dadurch gekennzeichnet, dass von racemischem Phenylglycinamid ausgegangen wird, das mit Hilfe der bei der optischen Trennung anzuwendenden optisch aktiven Camphersulfonsäure zum optisch zu trennenden racemischen Phenylglycin hydrolysiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei eine der Antipoden von Phenylglycin racemisiert wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Racemisierung dadurch erfolgt, dass eine wässerige Lösung der betreffenden Antipode einige Zeit zusammen mit dem zu hydrolysierenden Phenylglycinamid erhitzt wird.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Racemisierung und Hydrolyse bei einer Temperatur von 100 bis 120°C ausgeführt werden.

4. Optisch aktives Phenylglycin, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.