DE2422737C3 - Verfahren zur Herstellung der D-Aminosäuren D-(-)-Valin und D-(-)-Alanin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung der D-Aminosäuren D-(-)-Valin und D-(-)-Alanin

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Description

R-CH NH
O=C C=O
N
H
in der R eine Methyl- oder Isopropylgruppe darstellt, mit der Dihydropyrimidinase zur entsprechenden L-Carbamoylaminosäure hydrolysiert,
b) die selektiv erhaltene L-Form der Carbamoylaminosäure aus dem Hydrolyseprodukt abtrennt,
c) die zurückbleibende D-Form des 5-substituierten Hydantoins in wäßriger Lösung bei einem pH-Wert über 7 bei erhöhter Temperatur racemisiert,
d) das erhaltene Racemat erneut der enzymatisehen Hydrolyse zuführt und
e) die in b) erhaltene L-Carbamoylaminosäure durch Erwärmen in wäßriger Lösung und Zugabe einer äquimolaren Säuremenge in die entsprechende: D-Aminosäure umwandelt.
2. Verfahren gernäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dihydropyrimidinase in von einer Faserstruktur umhüllten Form verwendet.
3. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Racemisierung des D-5-substituierten Hydantoins ohne vorherige Abtrennung der L-Carbamoylaminosäure durchführt.
4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Racemisierung den D-5-substituierten Hydantoins zusammen mit der «nzymatischen Hydrolyse durchführt.
Es ist bekannt, daß natürliche Aminosäuren optisch aktiv sind und ihre räumliche Struktur dem Typ zugehört, der im allgemeinen mit dem Buchstaben L bezeichnet wird.
Bei der chemischen Synthese von Aminosäuren erhält man Racemate, falls man nicht bereits von asymmetrischen Verbindungen ausgeht.
Die Möglichkeit, bestimmte optische Antipoden von Aminosäuren auf einfache und wirtschaftliche Weise herzustellen, stellt bis heute ein Problem dar, das nicht zufriedenstellend gelös I wurde.
Über die zur Herstellung von Aminocarbonsäuren angewendeten Methoden wird in »Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie«, 3. Auflage, Ergänzungsband, 1970, Seite 140 bis 149 eine Übersicht gegeben.
In Ergänzung bekannter, häufig trotz erheblichen Verfahrensaufwands unbefriedigend verlaufender Methoden zur Gewinnung optisch reiner Aminocarbonsäuren wurde nun überraschenderweise gefunden, daß aus Kalbsleber extrahierte Dihydropyrimidinase racemisches 5-Methyl- und 5-Isopropyl-hydantoin stereoselektiv derart hydrolysiert, daß lediglich die L-Form in die entsprechende L-Carbamoylaminosäure umgewandelt wird, die ihrerseits leicht in die entsprechende D-Aminosäure überführt werden kann. Da die verbleibende D-Form dieser substituierten 5-Hydantoine ihrerseits leicht wieder racemisiert werden kann, ergibt sich hieraus eine günstige selektive Herstellungsmöglichkeit der D-Aminosäuren D-( —)-Alanin und D-(—)-Valin. Bei diesen in der Natur nicht vorkommenden Produkten handelt es sich um interessante Ausgangsverbindungen, die auf dem Gebiet der Chemie der Antibiotica eingesetzt werden können und so den Zugang zu in der Natur nicht vorkommenden antibiotischen Substanzen ermöglichen.
Es ist bekannt, daß Dihydropyrimidinase, hergestellt aus Kalbsleber nach den Angaben von D. P. W a 11 a c h und S. Grisolia (J. Biol. Chem. 226 277 [1957]) 4,5-Dihydrouracil, Dihydrothymin und Hydantoin hydrolysiert überraschenderweise wurde jetzt gefunden, daß bei Einwirkung dieses Enzyms auf die in Anspruch 1 genannten racemischen 5-substituierten Hydantoine lediglich die L-Form in streng selektiver Weise hydrolysiert wird.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung der D-Aminosäuren D-( —)-Alanin und D-( —)-Valin unter Anwendung der enzymatischen Hydantoinhydrolyse mittels aus Kalbsleber extrahierter Dihydropyrimidinase in wäßrigem Milieu bei einem pH-Wert von 6 bis 11, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) das Racemat eines 5-substituierten Hydantoins der allgemeinen Formel
R-CH—NH
O= C
C=O
N
II
in der R eine Methyl- oder Isopropylgruppe darstellt, mit der Dihydropyrimidinase zur entsprechenden L-Carbamoylaminosäure hydrolysiert,
b) die selektiv erhaltene L-Form der Carbamoylaminosäure aus dem Hydrolyseprodukt abtrennt,
c) die zurückbleibende D-Form des 5-Hydantoins in wäßriger Lösung bei einem pH-Wert über 7 bei erhöhter Temperatur racemisiert,
d) das erhaltene Racemat erneut der enzymatischen Hydrolyse zuführt und
e) die in b) erhaltene L-Carbamoylaminosäure durch Erwärmen in wäßriger Lösung und Zugabe einer äquimolaren Säuremenge in die entsprechende D-Aminosäure umwandelt.
Die Hydrolyse gemäß Verfahrensstufe a) wird durch Einhalten des pH-Werts von 6 bis 11 durchgeführt Es versteht sich, daß außerdem günstige Bedingungen für die Temperatur und die Konzentration der Reaktionskomponenten gewählt werden. Die Hydrolyse erfolgt nach dem Schema:
H2O
► CH-NH-CO-NH2
I
COOH
Da die bei der Hydrolyse gebildete L-Carbamoyiaminosäure Alkali verbraucht, wird der pH-Wert während der Reaktion durch Zusatz von Alkali beim Ausgangswert gehalten. Die Abtrennung der L-Carbamoylaminosäure von dem D-5 Hydantoin, das nicht hydrolysiert wird, kann durch verschiedene Methoden erfolgen. So ist es durch vorsichtige Zugabe einer Säuremenge, die dem verwendeten Alkali äquivalent ist, unter schwachem Rühren und Kühlen auf 0°C möglich, die Abtrennung des größten Teils der L-Carbamoylamiüosäure zu erzielen, wohingegen das D-5-Hydantoin in Lösung bleibt
Es hat sich auch gezeigt, daß, falls die wäßrigen Lösungen, die das D-5-Hydantoin und etwas L-Carbamoylaminosäure enthalten, auf einen pH-Wert über 7 gebracht werden, der Drehwert bis zu einem Null-Wert abfällt oder selbst auf einen geringfügig entgegengesetzten Wert da das D-5-Hydantoin racemisiert, wohingegen sich die L-Carbamoylaminosäure nicht verändert.
Die Racemisierungsgeschwindigkeit des D-5-Hydantoins ist eine Funktion des pH-Werts und der Temperatur; sie ist um so schneller, je höher die Temperatur ist und je mehr der pH-Wert auf Werte über 7 ansteigt
Optisch inaktives 5-Hydantoin, das auf diesem Wege gebildet wird, wird in den folgenden Arbeitsgängen verwendet.
Es hat sich gezeigt, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren die gebildeten L-Carbamoylaminosäuren beim Auflösen in Wasser und Erwärmen zum Sieden, nach der Reaktion
CH-NH-CO-NH2 + H2O
COOH
CH-NH, τ CO, + NH,
COOH
zerfallen.
Die gebildete Aminosäure kann mit einem hohen optischen Reinheitsgrad durch einfaches Verdampfen des Wassers im Vakuum isoliert werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
1 1 einer 142 g 5-Isopropylhydantoin enthaltenden
ίο Lösung, die auf einen pH-Wert von 8.0 durch Zusatz von Natirumhydroxid gebracht wurde, wurde in ein 2-1-Gefäß, ausgerüstet mit einer Reguliervorrichtung für den pH-Wert und einem Rührer, gegossen. Nach dem Einsetzen des Rührens wurden 10 cm3 einer Lösung von Dihydropyrimidinase, erhalten aus Kalbsleber, zugesetzt Gleichzeitig wurde die pH-Regulierungsvorrichtung zur automatischen Konstanthaltung des pH-Werts bei etwa 8,0 durch Steuerung der Zugabe von 5 n-Natriumhydroxidlösung in Gang gesetzt. Die Reaktion, die zu Beginn sehr rasch verlief, ließ nach, als das L-(—)-5-Isopropylhydantoin verbraucht war.
Die Apparatur wurde über Nacht in Gang gehalten, und daher verlief die Umsetzung bis zum Verbrauch von 100 cm3 der Natriumhydroxidlösung. Am nächsten Morgen wurde die Natriumhydroxidzugabe unterbrochen und langsam eine Menge von 5 n-Chlorwasserstoffsäure zugefügt, die der Gesamtmenge des vorher verwendeten Natriumhydroxids entsprach. Es begannen sich einige weiße Kristalle zu bilden, deren Abscheidung
τ,ο durch Kühlen des Gefäßes auf 0°C während einiger Stunden vervollständigt wurde. Durch Filtrieren und Waschen mit 100 cm3 eisgekühltem Wasser erhielt man 60 —70 g eines festen Produkts A sowie die Wasch wasser B und Mutterlaugen C, die getrennt behandelt wurden.
Der Feststoff A bestand aus feuchtem L-( + )-Carbamylvalin vom [λ],+ 15° (c=1, In-NH4OH), das Spuren von Natriumchlorid und Proteinsubstanzen enthielt. Es wurde in 200 cm3 Wasser suspendiert und durch Dampf zum Sieden erhitzt, während eine äquimolare Menge von 10%iger HCl zugefügt wurde. Das Produkt löste sich, und es entwickelte sich Kohlendioxid. Durch Verdampfen unter Vakuum erhielt man einen Rückstand, der aus D-(-)-Valin und Ammoniumchlorid bestand, aus dem das D-( — )-Valin auf übliche Weise in praktisch quantitativer Ausbeute isoliert wurde. Das Produkt hatte einen Drehwert von [λ] ;-28,3(c= 8,6 n-HCI)und einen Schmelzpunkt von 310-315°C (in einer geschlossenen Kapillare). Durch
so Behandeln der Mutterlaugen war es darüber hinaus möglich, geringe Mengen des Produkts zu erhalten. Die Waschwässer B konnten direkt in einem folgenden Arbeitsgang verwendet werden. Die Mutterlaugen C hatten einen pH-Wert von etwa 2,5 und einen beträchtlichen Drehwert, da sie D-( + )-Isopropylhydantoin vom [α] ·;: +134° (Äthanol) enthielten. Wurden sie auf den pH-Wert 8,5-9 gebracht und 24-36Std. auf 35 -40° C gehalten, so verloren sie die Drehkraft, da das D-( + )-Isopropylhydantoin racemisierte. Sie wurden
(,o durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 7 gebracht und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der feste Rückstand wurde erneut mit Wasser bei 60°C behandelt und filtriert. Die Lösung enthielt neben Natriumchlorid etwa 70 g 5-lsopropylhy-
(■5 dantoin und 10 —20g L-( + )-Carbamylvalin in Form seines Natriumsalzes. Diese Lösung konnte nach Zugabe von 72 g 5-lsopropylhydantoin für einen weiteren Arbeitseans verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wurde noch wirtschaftlicher, wenn man das Enzym mittels irgendeiner Technik, die zum Unlöslichmachen von Enzymen verwendet wird, wie der Technik, Enzyme chemisch an Träger zu binden oder der Technik gemäß DT-OS 19 32 426, die darin besteht, Enzyme mit faserförmigen Strukturen zu umhüllen, unlöslich macht. Tatsächlich wurde es hierdurch möglich, mit Lösungen zu arbeiten, die kein Protein enthielten und die Abtrennung und Reinigung des Produkts und die Rückführung des unveränderten 5-Hydantoins erleichterten.
Beispiel 2
Es wurde 1 1 einer Lösung hergestellt, die enthielt:
a) 500 cm3 der Mutterlaugen eines vorhergehenden Arbeitsgangs, die wie nachstehend beschrieben behandelt waren,
b) 57 g synthetisches 5-Methylhydantoin und
c) destilliertes Wasser und Natriumhydroxid in einer zur Bildung eines Liters Lösung vom pH-Wert 8,5 ausreichenden Menge.
In eine kleine Glassäule wurden 60 cm3 Dihydropyrimidinaselösung gemäß der italienischen Patentschrift 8 36 462 (DT-OS 19 32 426) eingeschlossen. Die Lösung, die bei 35° C gehalten wurde, wurde durch eine Pumpe aus dem Gefäß eingebracht, in dem sie über die Fasern durch die Kolonne und wieder zum Gefäß zurückgeleitet wurde. Das Gefäß war mit zwei Rührern und pH-stat (automatische Aufrechterhaltung des pH-Werts) ausgerüstet. Der pH-Wert wurde unter Verwendung einer 5 n-Natriumhydroxidlösung bei 8,5 gehalten. Der Natriumhydroxidverbrauch nahm ab, als die Reaktion voranschritt und brach praktisch nach einem Gesamtverbrauch von etwa 100 cm3 ab.
Die Lösung wurde in das Gefäß zurückgeführt, und unter schwachem Rühren wurde 5 n-Chlorwasserstoffsäure in einer der verwendeten Natirumhydroxidmenge entsprechenden Menge zugefügt.
Das Gefäß wurde einige Stunden bei 00C gehalten, worauf das auskristallisierte L-(-)-Carbamylalanin A vom [λ] '■ -9,6° (Wasser) abfiltriert und nach und nach mit 100 cm3 eisgekühltem Wasser gewaschen wurde.
Die Waschwässer B und die Mutterlaugen C wurden wiedergewonnen und getrennt gelagert. Das L-(-)-Carbamylalanin wurde in 200 cm3 Wasser gelöst, die Lösung wurde zum Sieden erwärmt, wobei eine äquimolare Menge 10%ige HCl langsam zugefügt wurde, und es wurde anschließend im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man einen Rückstand von D-(w)-Alanin und Ammoniumchlorid, aus dem das D-{-)-Alanin mittels einer üblichen Methode in praktisch quantitativer Ausbeute isoliert wurde; [«]ί-14,2ο (c=2-5, 1 n-HCl); optische Reinheit 97%.
Die auf den pH 8,5 gebrachten Mutterlaugen C zeigten nach 48stündiger Lagerung bei 30—35° C praktisch keine Drehkraft Sie wurden mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 7 gebracht und im Vakuum auf ein Volumen von 100 cm3 konzentriert, wodurch das Natriumchlorid entfernt wurde. Es wurde bei etwa 600C filtriert und der Niederschlag wurde mit 10-20 cm3 gesättigter Natriumchloridlösung, erwärmt auf 600C, gewaschen. Der Rückstand auf dem Filter bestand aus Draktisch reinem Natriumchlorid. Das filtrierte Produkt und die Waschlösung, die mit den Waschwässern B vereint waren, wurden zu destilliertem Wasser gefügt, um ein Volumen von 500 cm3 zu erreichen, und in einem nachfolgenden Arbeitsgang verwendet.
s Die Verwendung von unlöslich gemachtem Enzym ermöglichte auch die praktisch fast gänzliche Umwandlung von 5-Hydantoin in L-Carbamoylaminosäuren über lediglich einen Arbeitsgang, da es möglich war, die Racemisierung von D-5-Hydantoin durchzuführen,
ίο wenn das l.-5-Hydantoin verbraucht war.
Beispiel 3
556 g synthetisches 5-Methylhydantoin wurden in
is Wasser gelöst, anschließend wurden Wasser und Natriumhydroxid zur Erzielung eines Volumens von 2 I und eines pH-Werts von 8,5 zugefügt. Unter Bezugnahme auf die Figur wurde etwa die Hälfte dieser Lösung in ein Gefäß A gefüllt, das 50 g einer Dihydropyrimidinase umhüllenden Faser, hergestellt gemäß Beispiel 2, enthielt.
Die Faser war in einem ringförmigen Korb enthalten, der aus einem dichtmaschigen, auch nach oben hin geschlossenen Metallnetz bestand. Das Gefäß A war mit einem Rührer, pH-stat und einer Stauvorrichtung ausgerüstet, die die behandelte Flüssigkeit in ein weiteres Gefäß B leitete, das ebenfalls mit einem Rührer und einem pH-stat ausgerüstet war. Das Gefäß B hatte eine Entleerungsmöglichkeit am Boden, die mit einer peristaltischen Pumpe C verbunden war, die dazu geeignet war, die Flüssigkeit aus dem Gefäß B in das Gefäß D zu pumpen, das über dem Gefäß A angebracht und ebenfalls mit einer Stauvorrichtung ausgerüstet war.
Diejenige Menge der Lösung, die nicht in das Gefäß A gefüllt wurde, wurde in das Gefäß S gebracht und mit Natriumhydroxid auf den pH-Wert 9,5 gebracht
Die Pumpe C, die Rührer und die pH-staten wurden in Gang gesetzt, wobei einer der letztgenannten, der mit A verbunden war, den pH-Wert bei 8,5 hielt und durch die Flüssigkeit mit dem pH-Wert 9,5, die in Denthalten war, gespeist wurde, und der andere, der mit B verbunden war, den pH-Wert von 9,5 einhielt und mit einer 5 n-Natriumhydroxidlösung gespeist wurde.
Die Gefäße A und B wurden bei der Temperatur von 35°C gehalten.
Beim Ablauf der Reaktion floß die Flüssigkeit von D nach A, worin sich L-( — )-Carbamylalanin bildete, und von dort zu B, wo aufgrund des höheren pH-Werts
so überschüssiges D-( + )-5-Methylhydanioin vom [α] +4,8° (Äthanol) sehr rasch racemisiert
Die Reaktion wurde bis zum Verbrauch von 780 cm3 5 n-NaOH fortgeführt, und anschließend wurde die Natriumhydroxidzugabe unterbrochen und die Reak-
5s tion weitere 3-4 Std. fortgeführt, wobei sich der pH-Wert in dem Gefäß B allmählich verminderte. Dabei wurden 90% des ursprünglichen Hydantoins in L-{—)-Carbamylalanin umgewandelt; 10% verblieben in der Mutterlauge. Die gesamte Lösung wurde anschließend
to in lediglich einem Gefäß gewonnen, in das konzentrierte Chlorwasserstoffsäure langsam unter schwachem Rahren in einer der Gesamtmenge an verwendetem Natriumhydroxid entsprechenden Menge zugeführt wurde. L-(—)-Carbamylalanin kristallisierte reichlich
hs aus, und seine Abscheidung wurde durch Kühlen aul etwa 0° C während einiger Stunden beschleunigt
Das kristallisierte, durch Filtration abgetrennte Produkt wurde mit einer geringen Menge Wasser bei
0°C gewaschen und enthielt etwa 480 g durch Wasser und Spuren von Natriumchlorid verunreinigtes L-( — )-Carbamy!alanin (95%; [λ] -9,6° in Wasser. Durch saure Hydrolyse erhielt man hieraus D-(-)-Alanin in 85prozentiger Ausbeute.
Weitere Produktmengen konnten durch eine geeignete Behandlung der Mutterlaugen und Waschwässer erhalten werden, die 124,5 g L-( - )-Carbamylalanin enthielten.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung der D-Aminosäuren D-(—)-Alanin und D-(—)-Valin unter Anwendung der enzymatischem Hydantoinhydrolyse mittels aus Kalbsleber extrahierter Dihydropyrimidinase in wäßrigem Milieu bei einem pH-Wert von 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) das Racemat eines 5-substituierten Hydantoins der allgemeinen Formel
DE2422737A 1973-05-11 1974-05-10 Verfahren zur Herstellung der D-Aminosäuren D-(-)-Valin und D-(-)-Alanin Expired DE2422737C3 (de)

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