DE2454052A1 - Verfahren zur herstellung von n-acylpentapeptiden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von n-acylpentapeptidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von N-Acy.lpentapeptiden
Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-Acylpentapeptiden. Insbesondere bezieht
sich die Erfindung auf ein neues Verfahren zur Herstellung von N-Acylpentapeptiden in hoher Ausbeute durch
Kultivierung von Streptomyces naniwaensisin einem Kulturmedium, das einen Vorläufer oder Vorläufer der N-Acylpentapeptide enthält.
Kultivierung von Streptomyces naniwaensisin einem Kulturmedium, das einen Vorläufer oder Vorläufer der N-Acylpentapeptide enthält.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen N-Acylpentapeptide
weisen nachstehende allgemeine Formel auf:
au ca, ca, ca,
OH, OH,«, CH, \/ \/
CH CH
OH CU, I OU
I/O V**»n
ii2
(D
509821/1053
in der P ein Acylrest ist.
Die N-Acylpentapeptide der vorstehenden Formel (I), in
der R Butyl, Propyl oder-Acetyl ist, wurden von N. Kuwana
et al in den japanischen Patentschriften 39 U46/73 und
ζ? 310/73 als Pepsidine A, B und C bezeichnet.
In der japanischen Patentschrift 35 900/70 wird das Pepsi-
din C von S. Murao et al als "S-PI" bezeichnet. Es sind
auch andere N-Acylpentapeptide der vorstehenden allgemeinen Formel (I) mit anderen Acylresten bekannt.
Es ist bekannt, daß alle diese N-Acylpentapeptide eine hohe Antipepsinaktivität aufweisen und daß sie durch Kultivieren
von verschiedenen Actinomyces (Strahlenpilzen) erhalten werden. Die vorerwähnten Pepsidine A, B und C
werden beispielsweise durch Kultivieren von Streptomyces naniwaensis EF 44-201 (ATCC 21689), einer Actinomycesart,
erhalten.
Zur Kultivierung von Actinomyces zur Bildung von N-Acylpentapeptiden
können verschiedene Nährböden verwendet werden, die verschiedene üblicherweise bei der Zubereitung
von Nährböden verwendete Bestandteile enthalten, die zur Kultivierung v~n anderen Actinorvees verwendet werden.
Der Nährboden kann z.B. Zucker, wie Glukose und dgl., als Kohlenstoffquelle, Pepton und Fleischextrakt als Stick-
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stoffquelle und Natriumchlorid und verschiedene andere anorganische Salze enthalten.
Es ist bekannt, daß die Ausbeute an N-Acylpentapeptiden von der Art und/oder den Anteilen dieser in einem gegebenen
Nährmedium enthaltenen Bestandteile abhängt (vgl. Japanese Agricultural and Biological Chemistry 35, 10,
11477-1481 (1971) und japanische Patentschrift 8996/72).
Es wurde jedoch gefunden, daß die Herstellung von N-Acylpentapeptiden
in guter Ausbeute und/oder eine selektive Herstellung von bestimmten N-Acylpentapeptiden bei Ver-r
wendung eines Nährbodens, der nur aus den üblichen Bestandteilen für die Kultivierung von Actinomyces besteht,
nicht erreicht werden können.
tJberraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß die Ausbeute an N-Acylpentapeptiden beträchtlich erhöht werden
kann, wenn ein Vorläufer oder Vorläufer der N-Acylpentapeptide
in einen üblichen zur Kultivierung von Actinomyces verwendeten Nährboden eingebracht werden und daß
ferner hauptsächlich ein bestimmtes N-Acylpentapeptid erhalten werden kann, wenn ein bestimmter Vorläufer, dessen
Acylrest dem bestimmten N-Acylpentapeptid entspricht, dem Nährboden zugegeben wird.
Der Ausdruck "Vorläufer", wie er hier verwendet wird,
bezeichnet Verbindungen, die einen Rest in einem entsprechenden N-Acylpentapeptid zur Verfügung stellen, ein-
6 0 9 8 21/10 5 3
schließlich solcher Verbindungen, die als "N-Acylrestdonator"
bezeichnet werden können*, z.B. M-Amino-3-hydroxy-6-methyl-heptansMure
(AHMHAX per se oder in Form ihrer Derivate.
Als N-Acylrestdonatoren können aliphatische Säuren in
Form ihrer anorganischen Salze, Ester und Amide erwähnt werden, wie Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze der Essigsäure,
Propionsäure und Buttersäure, Ester von höheren Alkoholen, Polyalkoholen und anderen Alkoholen und
aliphatischen Säuren, z.B. Stearyl- und Oleylacetat, -propionat und -butylat, und von Aminogruppen enthaltenden
Verbindungen abgeleiteten Amiden, z.B. Aminosäuren und Aminozucker, insbesondere S-Acetylvalin und N-Acetylglukosamin.
In diesem Zusammenhang wurde gefunden, daß die Verwendung eines coenzymartigen Acetylrestdonators
wie eines Thiolesters der Fettsäuren, z.B. S-Acetylglutathion,
zur vorwiegenden Herstellung von Pepsidin C besonders bevorzugt wird.
Die Menge an verwendetem Vorläufer ist nicht kritisch. Es wird jedoch im allgemeinen bevorzugt, eine Menge von
0,05 - 2,0% Gewicht/Volumen eines einzigen Vorläufers oder einer Mischung derselben, bezogen auf das verwendete
Nährmedium, zu verwenden, um gute Ergebnisse zu erhalten.
Der Vorläufer oder die Vorläufer können in einen Nährboden in Form deren wässriger Lösung eingebracht werden.
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Sie können dem Medium auf einmal oder in Teilen zugegeben
werden. .
Die Zusammensetzung des Nährmediums bei der Verwendung eines Vorläufers und die angewandten Bedingungen zur
Kultivierung von Actinomyces naniv.-aensis EF UU-201 in
diesem Medium gemäß der Erfindung sind nicht kritisch. Im allgemeinen kann die Kultivierung unter Schütteln
und/oder Belüften bei einer Temperatur von etwa 20 2U0C
während 10 - 120 Stunden durchgeführt werden.
Die Menge an in der kultivierten Brühe gebildeten Pepsidinen
wird gemäß der verbesserten Methode zur Bestimmung der Antipepsinaktivität bestimmt, wie sie in der japanischen
Patentschrift 35 900/70 beschrieben ist. 0,5 ml einer aus der kultivierten Brühe genommenen Probe wird
mit einer Pufferlösung auf eine geeignete Konzentration verdünnt und 0,5 ml einer 0,01%-igen Pepsinlösung wird
zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 10 Minuten auf 37 .G erwärmt. Zur Mischung werden 2,5 ml einer 1%-igen
wässrigen Caseinlösung CpH 1,6) zugegeben, 10 Minuten auf 370C erwärmt und schließlich 2 ml einer 0,5 5 molaren
Trichloressigsäure zugegeben. Die Mischung wird 10 Minuten
in einem siedenden Wasserbad gehalten und dann mit Eis gekühlt. Der sich ergebende Niederschlag wird
durch Filtration abgetrennt. Zu 1ml des Filtrats werden
5 ml einer 0,"+U molaren wässrigen Natriumcarbonatlösung
und 1 ml Phenolreagenz (Folin's Reagenz) zugegeben. Nach 30-minütigem Erwärmen auf 37°C wird die Lichtabsorbtion
der Mischung bei 660 nyu gemessen. Gleichzeitig wird die
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Lichtabsorption der Pufferlösung, die keine kultivierte
Brühe enthält, zum Vergleich gemessen. Der Unterschied zwischen den beiden Lichtabsorptionswerten wird als Wert
der Pepsininhibierungsaktivität der untersuchten Probe genommen.
Unabhängig von dem vorerwähnten Lichtabsorptionsversuch wird eine Kurve, die die Pepsininhibierungsaktivität als
Standardmaß zeigt, graphisch aufgetragen, und zwar unter Verwendung von Lichtabsorptionswerten, die in ähnlicher
Weise, wie vorstehend beschrieben, von wässrigen Lösungen erhalten werden, die standardisiertes kristallines Pepsidin
C in verschiedenen Konzentrationen enthalten.
Die Gesamtmenge an in der kultivierten Brühe enthaltenden Pepsidinen werden dann durch Vergleich der Werte der
Pepsininhibierungsaktivität in bezug auf die vorerwähnte Kurve als Standardmaß erhalten.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden N-Acylpentapeptide
in höherer Ausbeute als bei bekannten Verfahren erhalten. Dies ergibt sich aus den Ergebnissen der nachstehenden
Beispiele. Ferner ist besonders darauf hinzuweisen, daß eine bedeutende Erhöhung der Ausbeute bei
einem bestimmten N-Acylpentapeptid durch geeignete Auswahl des Vorläufers erreicht werden kann.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
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15 1 eines Nährmediums mit einem Gehalt von 3% Glukose, 3% Pepton, 1% Fleischextrakt und 0,5% Natriumchlorid
wurden hergestellt, nachstehend als "Nährmedium A" bezeichnet.
Das Nährmedium A wurde in einem 30 1 Fermentiergefäß in üblicher Weise sterilisiert. Nach der Sterilisation
mit Dampf betrug das Gesamtvolumen des sterilisierten Nährmediums 15,6 1 und wies einen pH-Wert von
6,5 auf.
300 ml einer Flüssigkeit von Streptomyces naniv.'aer.sis
EF 4U-201,-die getrennt kultiviert wurden, wurden auf
das vorerwähnte, sterilisierte Nährmedium eingeimpft und die Mischung bei 27 C insgesamt 1^U Stunden kultiviert,
wobei bei 300 U/min unter Belüftung mit 15 1 steriler Luft je Minute gerührt wurde. Nach 21,5-stündiger Kultivierung
wurden 500 ml einer wässrigen Lösung, die 150 g Natriumacetat enthielt, in Anteilen der Kultivierungsflüssigkeit
zugegeben und die Kultivierung während des verbleibenden Zeitraums fortgesetzt. Die kultivierte Brühe wurde
zur Entfernung des Myzels filtriert.
Zum Vergleich wurde eine andere Kultivierung unter gleichen Bedingungen durchgeführt, jedoch mit der Ausnahme,
daß keine wässrige Natriumacetatlösung zugegeben wurde.
Die erhaltenen N-Acylpentapeptide, die in dem Filtrat
enthalten waren, wurden gemäß vorerwähnter Methode be-
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stimmt. Die auf diese Weise erhaltenen Ergebnisse sind
in der nachstehenden Tabelle I angegeben.
pH-Wert trockene ZeI- relative Ausbeuten Anfang Ende len (g/dl) Pepsidine+ Pepsidin C
Vergleich 6,5 8,8 1,12 100 100 mit Vor- 6 5 9 t 1 20 112 11H
läufer ' ' '
eine Mischung von Pepsidinen
Die quantitative Bestimmung der einzelnen auf diese Weise
erhaltenen Pepsidine wurde folgendermaßen durchgeführt :
Ein Butanolextrakt der kultivierten Brühe wurde auf einer
Dünnschichtplatte aus Kieselgel als Fleck aufgebracht und mit Benzol: Methanol : Essigsäure (80 : 20 : 5, auf das
Volumen bezogen) entwickelt. Die den einzelnen Pepsidinen entsprechenden Flecke, die mit Hilfe der Rydon-Smith-Reaktion
aufgezeigt wurden, wurden durch Abkratzen von der Platte und Extrahieren mit Wasser getrennt gewonnen. Die
PepsininhibierungsaktivitMt der einzelnen Pepsidine wurde
dann gemäß der vorstehend beschriebenen Weise bestimmt.
Aus den Werten in vorstehender Tabelle I ist ersichtlich, daß die relative Ausbeute an Pepsidinen durch den Zusatz
von Natriumacetat als Vorläufer erhöht wurde.
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Das Filtrat wurde mit Ammoniumsulfat ausgesalzen und
das gewonnene Produkt in Methanol gelöst. Die Methanollösung wurde durch nachfolgende Chromatographie auf
Aktivkohle und einem Anior.enaus tauschharz gereinigt. Es wurden 3,9 g Pepsidin C erhalten. In ähnlicher Weise
wurden 3,2 g Pepsidin C von der kultivierten Vergleichsbrühe erhalten.
15 1 eines Nährmediums, nachstehend als "Nährmedium B"
bezeichnet, wurden hergestellt, das 5% Pepton, 0,1% Salz, 0,1% Kaliumdihydrogenphosphat, 0,0001% Eisen(II)-sulfat,
0,0001% Mangansulfat, 0,0001% Kupfer(II)-sulfat und 0,0001% Zinksulfat enthielt. Zum Nährmedium B wurde
1% Natriumacetat als Vorläufer zugegeben.
Das erhaltene Nährmedium wurde in üblicher Weise in einem
30 1 Fermentiergefäß sterilisiert. Nach der Sterilisation betrug das Gesamtvolumen des NMhrmediums 14,5 1
und wies einen pH-Wert von 6,8 auf.
Zum Vergleich wurde ein dem Nährmedium B ähnliches Nährmedium getrennt ohne Zusatz von Natriumacetat hergestellt
In beide auf diese Weise hergestellten Nährmedien wurde Streptomyces naniwaensds EF 44-201 in gleicher Weise, wie
in Beispiel 1 beschrieben, eingeimpft.
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- ίο -
Nach UO-stündiger Kultivierung unter Belüftung wurde
das Myzel des eingeimpften Streptomyces naniwaensis aus beiden kultivierten Flüssigkeiten durch Filtration entfernt
.
Die Werte bezüglich der beiden Kulturmedien sind nachstehend
angegeben:
pH-Wert trockene ZeI- relative Ausbeuten Anfang Ende len (g/dl) Pepsidine+ Pepsidin C
Vergleich 6,9 8,8 0,63 100 100 Taufet" 6'8 8>9 °'55 162 2U1
eine Mischung von Pepsidinen
Aus dem Vergleich der vorstehenden Wert ist ersichtlich,
daß eine beträchtliche Erhöhung der Ausbeute an Pepsidinen und insbesondere an Pepsidin C im Vergleich zum Kontrollversuch
erhalten wurde.
Jeweils 100 ml der N^hrmedier A und B, die gemäß den vorstehenden
Beispielen hergestellt waren, wurden in Schüttelkolben mit einem Fassungsvermögen von 50 ml aufgeteilt
und der Inhalt der Kolben in üblicher Weise sterilisiert. Die sterilisierten Medien in den Kolben wurden mit Strepto-
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- ii -
myces naniwaens'is EF UU-201 geimpft und die Kultivierung
unter Schütteln bei 27°C durchgeführt.
Gegen Ende der U8-stündigen Kultivierung wurde 1% Natriumacetat
als Vorläufer zum Kulturmedium A zugegeben und die Kultivierung weitere 24 Stunden fortgesetzt.
Zum Kulturmedium B wurde andererseits 1% Natriumacetat be'im Beginn des Kultivierens zugegeben und die Kultivierung
kontinuierlich .96 Stunden durchgeführt.
Die bei den kultivierten Brühen erhaltenen Werte sind
nachstehend angegeben:
h | (%] | Tabelle III | Vorläufer | relative | Ausbeuten | |
72 | O | Zusatz von | pH-Wert d. Filtrates |
Pepsidi- ne+ |
Pepsi- din C |
|
Kultivierung | 72 | 1 | I Zeitpunkt d. Zugabe |
8,3 | 100 · | 100 |
Medium | 96 | O | 8,5 | 123 | 123 | |
A | 96 | 1 | nach 48 h | 8,9 | 100 | 100 |
A | - | 8,9 | 153 | 193 | ||
B | Beginn | |||||
B |
eine Mischung von Pepsidinen
Aus einem Vergleich der vorstehenden Werte mit jenen der
Kontrollversuche ist ersichtlich, daß eine bedeutende Erhöhung der Bildung von gemischten Pepsidinen und Pepsidin
C bei den kultivierten Brühen, bei denen ein Vorläufer zugegeben wurde, beobachtet wird.
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Beispiel *♦
0,1% S-Acetylglutathion oder AHMHA als Vorläufer wurden
bei der Herstellung zum vorerwähnten Nährmedium B zugegeben. Die Kultivierung und Bestimmung der kultivierten
Brühe wurde gemäß Beispiel 2 durchgeführt. Die erhaltenen Werte sind nachstehend angegeben:
Zusatz an Vorläufer
Kulti- pH-Wert relative Aus· vierung d. FiI- beuten
trats
Konzentra tion (%) |
Zeit punkt d. Zu satzes |
(h) | 8,8 | Pepsi- dine + |
Pepsi- din C |
|
S-Acetyl- gluta- thion |
0 | - | 96 | 8,9 | 100 | 100 |
!t | 0,1 | Beginn | 96 | 8,5 | 152 | 184 |
AHMHA | 0 | - | 72 | 8,6' | 100 | 100 |
» | 0,1 | Beginn | 72 | 189 | 234 | |
eine Mischung von Pepsidinen
Aus vorstehenden Werten ist ersichtlich, daß die Zugabe von bestimmten Vorläufern die Ausbeute an Pepsidinen im
Vergleich zu Kontrollversuchen, bei denen keine Vorläufer zugegeben werden, beträchtlich erhöht. Besonders führt der
Zusatz von Vorläufern zu einer erhöhten Bildung von Pepsidin C.
5 0 9 8 2 1/10 5 3
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von N-Acylpentapeptiden
durch Kultivierung von Actinomyces, dadurch g e kennzeichne
t, daß die Kultivierung in einem Kulturmedium durchgeführt wird,, das mindestens
einen Vorläufer der N-Acylpentapeptide enthält.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Natriumacetat als Vorläufer
verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß S-Acetylglutathion als Vorläufer
verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Amino-3-hydroxy-6-methylheptansäure
oder deren Derivate als Vorläufer verwendet werden.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennze ichnet, daß Streptomyces r.aniwaensis
EF 44-201 (ATCC 21689) als Actinomyces eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung
von Pepsidin C, dadurch gekennzeichnet, daß man Streptomyces naniwaensis
EF 44-201 (ATCC 21689) in einem Natriumacetat oder S-Acetylglutathion als Vorläufer enthaltendem Nährmedium
kultiviert.
50 9 821/1053
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-
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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Japanese Agricultural and Biological Chemistry 35, 10, 1477-1481, 1971 * |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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D2 | Grant after examination | ||
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8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |