DE1543238B1

DE1543238B1 - Verfahren zur Trennung von racemischen Gemischen optisch aktiver Enantiomorpher

Info

Publication number: DE1543238B1
Application number: DE19651543238
Authority: DE
Inventors: Wantuck Joseph Anthony; Krieger Kenneth Harris; James Lago
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1964-11-17
Filing date: 1965-11-16
Publication date: 1970-07-30
Also published as: BR6574171D0; NL6514950A; NL151050B; US3405159A; GB1092748A; CH491835A

Description

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Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur reichende Verweilzeit der Mutterlauge zur Einstellung

Trennung racemischer Gemische optisch aktiver des Gleichgewichts angewandt werden, viele Verfah-

Enantiomorpher, welches die direkte Kristallisation renszyklen automatisch durchgeführt werden können.

" eines Enantiomorphen aus einer übersättigten Lösung Die Durchführung vieler Verfahrenszyklen ergibt

der racemischen Mischung gestattet. Die Erfindung be- 5 letzten Endes eine vollständige Trennung der Enantio-

trifft auch ein Verfahren zur Reindarstellung optischer morphen, wobei das eine Enantiomorphe in reiner

Antipoden, welche Bestandteile eines racemischen Form im Kessel 2 und das andere Enantiomorphe in

Gemisches sind, bei dem nur eine einzigeLösungs- reiner Form im Kessel 1 und außerdem eine gesättigte

vorrichtung und eine einzige Kristallisationsvorrich- Lösung der racemischen Mischung anfallen,

tung und die neue Stufe der selektiven Auflösung nur io Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur

eines Enantiomorphen aus einer racemischen Mischung Trennung racemischer Gemische der optisch aktiven

der Enantiomorphen angewendet wird, bei dem der d- und L-Enantiomorphen von a-Acetylamino-a-vanil·-

optische Antipode als praktisch reiner, ungelöster IyI - propionitril, 3 - (3,4 - Dihydroxyphenyl) - alanin,

Feststoff zurückbleibt. Weiterhin betrifft sie auch eine N - Benzoyl - dichloramphetamin, Threo -1 - (p - nitro-

kontinuierliche Arbeitsweise zur Ausführung der- 15 phenyl) - 2 - aminopropan -1,3 - diol, Natriumammo-

artiger Trennungen in einem Verfahren, welches nur niumtartrat, Zinkammoniumlactaten, Atropinsulfat,

zwei Stufen, nämlich eine Lösungs- und eine Kristalli- Dilactyldiamid und Histidin-monohydrochlorid durch

sationsstufe, einschließt. Animpfen einer übersättigten Lösung der racemischen

Die Trennung von optischen Isomeren durch einen Mischung mit dem gewünschten kristallisierten Enan-

Kristallisationsprozeß wird in Chemical Reviews, 63, 20 tiomorph und Abtrennen des auskristallisierten Enan-

1963, auf den Seiten 297 bis 309 beschrieben. Im tiomorphen von der Mutterlauge, bei dem man (a) die

dortigen Beispiel 3 auf S. 302 wird beispielsweise die Löslichkeit der nach der Abtrennung des auskristalli-

Trennung von DL-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino- sierten Enantiomorphen erhaltenen Lösung bezüglich

propan-l,3-diol beschrieben. des auskristallisierten Enantiomorphs erhöht, (b) zu

Gemäß dem bekannten Verfahren wird in einem 35 der Lösung mindestens die doppelte Menge, bezogen Kessel 1 eine gesättigte Lösung der racemischen auf das auskristallisierte Enantiomorph, an feinzerteil-Mischung hergestellt. Diese gesättigte Lösung wird ter, fester racemischer Mischung gibt, (c) den nicht dann in einen Kessel 2 übergeführt, in welchem sie ab- gelösten optischen Antipoden abtrennt, ihn gegebenengekühlt und mit Kristallen des einen der beiden Enan- falls in an sich bekannter Weise racemisiert und wieder tiomorphen angeimpft wird. Es bildet sich daraufhin 30 in Stufe (b) verwendet und (d) die Mutterlauge der ein Niederschlag dieses Enantiomorphen. Die Mutter- Stufe (c) wieder in eine übersättigte Lösung überführt, lauge wird darauf in den Kessel 1 zurückgeleitet, er- Eine wichtige Anwendung der vorliegenden Erfinwärmt und wiederum gesättigt, indem in ihr so viel dung ist die Trennung einer racemischen Mischung Gewichtsteile racemischer Mischung gelöst werden, von a-Acetylamino-a-vanillyl-propionitril, eines Zwiwie Gewichtsteile des einen Enantiomorphen in dem 35 schenprodukts bei der Herstellung von L-a-Methyl-Kessel 2 auskristallisiert waren. Die so erhaltene 3,4-dihydroxyphenylalanin (a-Methyldopa), welches Lösung wird dann in einen Kessel 3 übergeführt und ein kräftiges Mittel gegen hohen Blutdruck beim gekühlt. Dabei kristallisiert der Antipode aus. Die Menschen darstellt. Dieses Zwischenprodukt wird Mutterlauge aus dem Kessel 3 wird in den Kessel 1 durch die zweistufige Hydrolyse des abgetrennten zurückgeleitet, und das Verfahren wird wiederholt. 40 x-Acylaminonitrils zu dem entsprechenden L-a-Amino-

Erfindungsgemäß wird in einem Kessel 1 eine ge- propionamid, dann zu der entsprechenden L-a-Amino-

sättigte Lösung der racemischen Mischung hergestellt. propionsäure und Umwandlung der Methoxylgruppen

Diese gesättigte Lösung wird in einen Kessel 2 über- am Ring in die entsprechenden Hydroxyle leicht in

geführt, in welchem sie abgekühlt und mit Kristallen a-Methyldopa übergeführt.

des einen Enantiomorphen angeimpft wird. Die 45 Bei der Synthese des starkwirksamen a-Methyldopa Mutterlauge wird in den Kessel! zurückgeleitet, ist es von Bedeutung, daß die Isomeren in irgendeinem erwärmt und mit einem Überschuß der racemischen Stadium des Verfahrens getrennt werden, da nur die Mischung behandelt, dessen Gewicht mindestens dem L-Form des Produkts beim Menschen aktiv ist. Die Zweifachen des Gewichts des im Kessel 2 auskristalli- Synthese des Produkts kann man unter Verwendung sierten einen Enantiomorphen gleich ist. Dadurch 5° optisch-inaktiver Zwischenprodukte erreichen, um ein wird in der Mutterlauge im wesentlichen nur das eine racemisches a-Methyldopa herzustellen; aber in Enantiomorphe aus der zugesetzten racemischen diesem Fall muß das Endprodukt getrennt werden, Mischung aufgelöst, während der Antipode ungelöst um die reine i-Form zu erhalten, woraus sich ein zurückbleibt. Die erhaltene gesättigte Lösung wird 50%ig^er Verlust in der letzten Stufe des Verfahrens dann wieder in den Kessel 2 geleitet und abgekühlt, 55 ergibt, da das Endprodukt durch keines der bekannten wobei wiederum nur das eine Enantiomorphe kristalli- Racemisierungsverfahren ohne Zerstörung der Versiert. Die Mutterlauge wird in den Kessel 1 zurück- bindung vollständig racemisiert werden kann. Die Begeführt und das Verfahren wiederholt. deutung des Acylaminonitril-Zwisehenprodukts liegt

Das beanspruchte Verfahren liefert somit das erste in der Tatsache, daß die Verbindungen leicht durch die

Enantiomorphe durch bevorzugte Kristallisation und 60 selektive Kristallisation des erwünschten Isomeren aus

das zweite Enantiomorphe durch bevorzugte Lösung einer Lösung der racemischen Mischung abgetrennt

des ersten Enantiomorphen. Ein wesentlicher Vorteil werden können und daß zusätzlich das unerwünschte

des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem Isomere leicht in eine racemische Mischung der beiden

bekannten Verfahren besteht darin, daß an Stelle von Enantiomorphen nach gut bekannten Racemisierungs-

drei Kesseln oder Reaktionsgefäßen nur zwei ver- 65 methoden, d.h., durch Behandlung des D-Isomeren

wendet werden. Noch wichtiger ist der Vorteil, daß in mit einer geringen Menge einer Base, wie Natrium-

der sogenannten Lösungszone, wenn ein großer Über- cyanid in Dimethylsulf oxydlösung umgewandelt wer-

schuß der racemisehen Mischung und eine dafür aus- den kann. Demnach erlaubt die Trennung in der

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Acylaminonitrilstufe die maximale Ausnutzung der welche kristallisiert und in der Kristallisationszone aus

Zwischenprodukte, woraus sich ergibt, daß eine der Lösung abgetrennt wurde). Bei dieser Stufe wird

erhöhte Ausbeute bei der Herstellung des bedeuten- das erwünschte Isomere aus der racemischen Mischung

den Mittels gegen hohen Blutdruck («-Methyldopa) selektiv herausgelöst, und das unerwünschte Isomere

erzielt wird. 5 verbleibt im Auflösungsgefäß als ungelöster fester

Das vorliegende Verfahren ist auch deswegen von Stoff, welchen man intermittierend oder kontinuierlich Bedeutung, weil es sich im beanspruchten Rahmen bei aus dem Auflösungsgefäß abziehen kann. Die Trender Trennung verschiedener racemischer Mischungen nung der beiden D- und L-Enantiomorphen aus ihrem von Enantiomorphen anwenden läßt, in denen nur ein racemischen Gemisch wird demnach unter Verwendung optischer Antipode biologisch brauchbar ist. Wenn io nur eines einzigen Kristallisators zur Herstellung des man derartige Verbindungen durch chemische Synthe- gewünschten Isomeren und eines einzigen Lösungssen oder chemische Partialsynthesen herstellt, ist das gefäßes zur Entfernung des unerwünschten Isomeren erhaltene Produkt im allgemeinen eine racemische erreicht. Wo sich unerwünschtes Isomeres ansammelt, Modifikation, welche in ihre enantiomorphen Be- kann man dieses unerwünschte Isomere entfernen und standteile getrennt werden muß. Beispiel hierfür sind 15 mittels bekannter Methoden racemisieren und das bei der industriellen Herstellung einer Vielzahl von racemisierte Produkt anschließend als Rohmaterial für Aminosäuren und Aminosäurederivaten, ebenso wie bei das Trennverfahren einsetzen,
der chemischen Synthese bestimmter Antibiotica, wie DievorliegendeErfindungberuhtaufdemGrundsatz, Chloramphenicol, durchaus geläufig. daß eine Lösung, welche in bezug auf eines der Enan-

Bei den früheren Verfahren zur Trennung race- 20 tiomorphen einer racemischen Mischung gesättigt ist

mischer Mischungen durch selektive Kristallisation und in bezug auf dessen optische Antipoden weniger

war es notwendig, zunächst eine übersättigte Lösung als gesättigt ist, selektiv nur den genannten optischen

der racemischen Mischung herzustellen und die über- Antipoden löst, wenn sie mit ausreichend fester race-

sättigte Lösung anschließend mit einer Menge eines mischer Mischung, um die Lösung bezüglich des ge-

der kristallinen Enantiomorphen zu impfen. An- 25 nannten Antipoden zu sättigen, in Berührung ge-

schließend an die Abtrennung des Impfgutes und des bracht wird. Wenn demnach die zugefügte Menge an

kristallisierten Enantiomorphen und das Filtrieren aus fester racemischer Mischung gerade ausreichend ist,

der Lösung, wurde es dann für notwendig gehalten, um die Lösung bezüglich des genannten Antipoden zu

die Konzentration des optischen Antipoden durch sättigen, wird sein Enantiomorphes als ungelöster Fest-

Animpfen in der gleichen Weise herabzusetzen, um 30 stoff zurückbleiben, wodurch man eine neue Trennung

eine vollständige Trennung zu erzielen. Anschließend der Enantiomorphen durch selektive Lösung nur eines

an die beiden Kristallisationen wurden die Mutter- Enantiomorphen aus einer racemischen Mischung er-

laugen in das Verfahren zurückgeleitet und neuerlich reicht.

mit der racemischen Mischung übersättigt. Bei einem Es ist bekannt, daß Verbindungen, welche optische derartigen Kristallisationsverfahren wurde es als 35 Isomerie zeigen, in jeglicher von verschiedenen racewichtig angesehen, die Menge jedes der Enantio- mischen Modifikationen vorkommen können. Eine morphen, welche aus der Lösung abgetrennt werden, dieser Modifikationen ist als racemisches Gemisch besorgfältig auszugleichen, so daß die endgültigen kannt. Diese Modifikation ist eine mechanische Mi-Mutterlaugen optisch inaktiv sind, d. h., gleiche schung einzelner Kristalle der d- und L-Formen der Mengen beider Isomerer enthalten. Um dieses Gleich- 4° Verbindung. Eine andere von diesen Modifikationen gewicht zu erreichen, ist es erforderlich, die Menge des ist eine racemische Verbindung. Diese Modifikation kristallinen Impfgutes und die Teilchengröße des ergibt sich, wenn sich ein Paar von Enantiomorphen Impfgutes sorgfältig zu lenken, da die Geschwindigkeit unter Bildung einer racemischen Verbindung ver- und die Gesamtmenge an Kristallisation aus der einigt, in welchem Falle die Kristalle der racemischen Lösung beide von der Gesamtoberfläche der verfüg- 45 Mischung gleiche Mengen beider Isomerer enthalten baren Kristalle sowie der Zeit, durch welche die ge- und identisch sind. Die physikalischen Eigenschaften nannten Kristalle mit der übersättigten Lösung in Be- dieser racemischen Verbindungen sind merklich verrührung sind, abhängig ist. Angesichts der Möglich- schieden von den physikalischen Eigenschaften jedes keit der Verunreinigung jedes der Kristallisatoren der sich bildenden Enantiomorphen. Noch eine weitere durch spontane Kernbildung und daraus sich ergeben- 50 racemische Modifikation ist die racemische feste Lödes gleichzeitiges Kristallisieren der beiden Enantio- sung. Diese besondere Modifikation unterscheidet sich morphen ist es wünschenswert, diese Möglichkeit einer von einem racemischen Gemisch dadurch, daß sie nur Verunreinigung auf ein Minimum zu reduzieren. eine einzige Phase enthält, so wie es bei einer race»

Erfindungsgemäß bringt man eine übersättigte mischen Verbindung der Fall ist. Sie kann andererseits

Lösung einer racemischen Mischung mit Kristallen 55 von einer racemischen Verbindung unterschieden

des erwünschten Isomeren in Berührung, um die be- werden, da alle Mischungen, welche aus der race-

vorzugte Kristallisation dieses Isomeren zu bewirken mischen festen Lösung und einem der Enantiomorphen

und derart die Übersättigung der Lösung in bezug auf zusammengesetzt sind, sich als eine einzige Phase ver-

das betreffende Isomere herabzusetzen. Das in dieser halten werden, wogegen jegliche Mischung, welche aus

Weise erhaltene kristalline Material wird von der 60 einer racemischen Verbindung und einem der Enantio-

Lösung abgetrennt, welche in bezug auf das uner- morphen zusammengesetzt ist, aus zwei Phasen besteht,

wünschte Isomere übersättigt bleibt und nur zumindest Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf dieTren-

gesättigt bezüglich des gewünschten Isomeren bleibt. nung der racemischen Modifikation beschränkt, welche

Die Lösung wird in ein Lösungsgefäß übergeführt und als racemisches Gemisch gekennzeichnet worden ist,

die Temperatur erhöht und anschließend mit aus- 65 und läßt sich nicht anwenden zur Trennung entweder

reichend fester racemischer Mischung in Berührung racemischer Verbindungen oder racemischer fester

gebracht, um die Lösung vollständig zu sättigen (an- Lösungen in ihre sie bildenden Enantiomorphen. Zur

nähernd die zweifache Gewichtsmenge an Material, Bestimmung, ob irgendeine spezielle racemische Modi-

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fikation gemäß dem vorliegenden Verfahren getrennt diamid bei Temperaturen oberhalb 35° C durchgeführt werden kann oder nicht, wendet man nachfolgende werden, da unter dieser Temperatur das Racemat in der einfache Gefrierpunktbestimmung an. Man bestimmt Form einer racemischen Verbindung vorliegt, zuerst den Gefrierpunkt der zu trennenden racemischen Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden

Modifikationen nach herkömmlichen Methoden, fügt 5 Erfindung stellt man eine gesättigte Lösung von anschließend der racemischen Modifikation eine kleine a-Acetylamino-oc-vanillyl-propionitril in Wasser bei Menge entweder der reinen Ώ- oder der L-Enantio- 35°Cher. Die Lösung bringt man anschließend in ein morphen-Form hinzu und bestimmt den Gefrierpunkt Kristallisationsgefäß, senkt die Temperatur annähernd neuerlich. Wenn der Gefrierpunkt der racemischen um 7° C und führt kristallines L-a-Acetylamino-Modifikation durch die Zugabe des reinen Enantio- io a-vamllyl-propionitril in das Kristallisationsgefäß ein, morphen erhöht wird, dann ist die spezielle Modi- um die Kristallisation des erwünschten L-Isomeren herfikation ein racemisches Gemisch, welches nach dem vorzurufen. Dann wird das kristalline Material von erfindungsgemäßen Verfahren getrennt werden kann. der Lösung getrennt und die Lösung, welche in bezug Wenn andererseits der Gefrierpunkt der racemischen -auf das L-Isomere erschöpft ist, in das Lösegefäß Modifikation gesenkt wird, ist die Modifikation als 15 zurückgeführt und die Temperatur der Lösung wieracemische Verbindung bekannt; oder falls der Ge- derum auf 35°C eingestellt. Der Lösung fügt man frierpunkt der gleiche bleibt, ist die Modifikation als unter Bewegung dann ausreichend DL-a-Acetylaminoracemische feste Lösung bekannt, und in keinem dieser a-vanillyl-propionitrü hinzu, um die Lösung in bezug beiden Fälle kann die Modifikation nach dem erfin- auf das x-Isomere vollständig zu sättigen, wobei als dungsgemäßen Verfahren getrennt werden. 20 ungelöster Feststoff das entsprechende D-Isomere im

Ein weiteres, wichtiges Kennzeichen zur Bestimmung, Gewicht gleich etwa der halben Menge der raceob eine spezielle racemische Mischung nach dem mischen Mischung, welche dem Lösungsgefäß hinzuerfindungsgemäßen Verfahren getrennt werden kann, gefügt wurde, zurückbleibt. Die gesättigte Lösung ist die Löslichkeitseigenschaft der racemischen Mi- bringt man dann neuerlich in die Kristallisationszone schung im Verhältnis zur Löslichkeit jedes der ge- 25 und beginnt das Verfahren von vorn. Auf diese Weise nannten Enantiomorphen. Damit ein racemisches Ge- erreicht man eine wirksame Trennung der D- und misch nach dem vorliegenden Verfahren getrennt L-Isomeren von a-Acetylammo-a-vanillyl-propionitril werden kann, muß das racemische Gemisch in dem in einem Zweistufenverfahren, welches nur eine gewählten Lösungsmittel eine größere Löslichkeit auf- Kristallisationszone und eine Lösungszone umfaßt, weisen als jede der es bildenden Enantiomorphen 30 Die Auswahl des Lösungsmittels zur Verwendung allein. im erfindungsgemäßen Verfahren hängt von den Lös-

Racemische Mischungen können ferner von race- lichkeitseigenschaften der zu trennenden racemischen mischen Verbindungen durch Röntgenstrahlenanalyse Mischung ab. Wenn es möglich ist, bevorzugt man aus unterschieden werden. Im Falle eines racemischen Ge- wirtschaftlichen Gründen die Verwendung von Wasser misches lassen sich die Röntgen-Beugungsdiagramme 35 oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel, obwohl, des Racemats und jeder der Enantiomorphen von ein- wenn es die Löslichkeitseigenschaften des zu trennenander nicht unterscheiden, jedoch im Falle einer race- den Materials erforderlich machen, ein verhältnismäßig mischen Verbindung zeigt das Röntgen-Beugungs- preiswertes organisches Lösungsmittel verwendet werdiagramm des Racemats deutliche Unterschiede vom den kann, wie z. B. ein niederes Alkanol (Methanol, Röntgen-Beugungsdiagramm der einzelnen Enantio- 40 Äthanol, Isopropanol u. dgl.) ein niederes Alkylmorphen. keton (Aceton, _ Methyläthylketon, Methylisobutyl-

Das vorhegende verbesserte Trennungsverfahren ist keton u.dgl.), Äther einschließlich Dioxan, niederwirksam zur Trennung der beanspruchten racemischen molekulare aliphatische Ester, wie z. B. Methyl-, Gemische von optisch aktiven organischen Verbin- Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Amylester der Essig-, düngen, wobei die einzigen Erfordernisse sind, daß die 45 Propion- und Buttersäuren, niedere Alkylnitrile, wie racemische Modifikation der Verbindung bei der Tem- ζ. B. Acetonitril, Propionitril und Butyronitril, aroperatur der Trennung eine racemische Mischung der matische Kohlenwasserstoffe und halogeniert« aro-Enantiomorphen ist und daß die Löslichkeit der matische Kohlenwasserstoffe oder Gemische dieser Mischung größer ist als die jedes der sie bildenden Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser. Enantipmorphen. Das Verfahren ist auch anwendbar 50 Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann auf racemische Mischungen von DL-3-(3,4-Dihydroxy- man die übersättigte Lösung der racemischen Mischung phenyl) - alanin, N - Benzoyl - dichloramphetamin, auf einer Zahl von verschiedenen Wegen bilden. Eine dl - Threo - 1 - (p - nitrophenyl) - 2 - aminopropan- Methode ist es, eine gesättigte Lösung bei erhöhter 1,3-diol, die racemische Mischung von DL-Natrium- Temperatur herzustellen und dann die Temperatur zu ammoniumtartrat, die racemische Mischung der 55 senken, bis die Lösung in bezug auf das zu trennende Zinkammoniumsalze der Milchsäure, dl-Atropin- Material übersättigt ist. Die Temperaturspanne darf sulfat, die DL-Form von Dilactyldiamid und DL-Histi- nicht so groß sein, daß eine spontane Kristallisation din-monohydrochlorid. Es ist bei der Anwendung des der racemischen Mischung eintritt, da man in diesem vorliegenden Verfahrens zur Trennung racemischer Falle keine Trennung erreicht. Die gewählte Tempe-Mischungen derartiger Verbindungen von Bedeutung, 60 raturspanne hängt von der Änderung der Löslichkeit daß die Übergangstemperaturen, bei welchen die race- der Mischung mit der Temperatur ab und soll derart mische Mischung in eine racemische Verbindung umge- ausgesucht werden, daß die Lösung zumindest in wandelt wird, bekannt sind. So muß man die Trennung einem Ausmaß von 5 g/l, aber nicht mehr als etwa von Natriumammoniumtartrat bei Temperaturen un- 20 g/l übersättigt ist.

terhalb 27° C, der Übergangstemperatur für die Um- 65 Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfinwandlung des Racemats von einer racemischen Mi- dung stellt man eine gesättigte Lösung der racemischen schung in eine racemische Verbindung, ausführen. In Mischung bei einer Temperatur oberhalb Raumentsprechender Weise muß die Trennung von Dilactyl- temperatur, d. h. bei etwa 35 bis 40° C her und senkt

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die Temperatur anschließend auf etwa 20 bis 3O⁰C in Lösungsmittels aus der gesättigten Lösung entweder

Abhängigkeit von der Änderung der Löslichkeit des durch Erhöhung der Temperatur oder durch Senken

gelösten Stoffes mit der Temperatur. Bei der Bildung des Druckes. Diese Verfahrensweise ist besonders

der übersättigten Lösung senkt man die Temperatur brauchbar, wenn die wäßrige Lösung eine geringe

auf einen solchen Punkt, daß das Ausmaß der Über- 5 Menge eines polaren Lösungsmittels, wie z. B. Meth-

sättigung etwa 5 g/l beträgt. anol, enthält, welches sehr flüchtig ist. ;

Die gekühlte, beimpfte Lösung, welche, abhängig Die bevorzugte Methode zum Hervorrufen der

von der Alterungszeit, entweder gesättigt oder noch Übersättigung ist mittels Bildung einer gesättigten

ein wenig übersättigt an dem erwünschten Enantio- Lösung bei einer Temperatur und Senken der Tempe-

morphen ist und noch übersättigt mit dem anderen io ratur, um die Übersättigung hervorzurufen. Diese Ver-

Enantiomorphen, wird filtriert, um eine 30- bis 50%ige fahrensweise ist besonders vorteilhaft, da sie nicht die

Gewinnung eines der Enantiomorphen in Reinheits- Zugabe eines verunreinigenden Materials erforderlich

graden, welche im Bereich von 95 bis 100 % liegen, macht; es ergibt sich so keine Ansammlung von Fremd-

zu ergeben. Die Anwendung der Impfkristalle des material in der Mutterlauge der Kristallisation, und

erwünschten Enantiomorphen wird mit der Verfah- 15 das Verfahren arbeitet kontinuierlich in nur zwei

rensweise wechseln. Vorzugsweise fügt man wenigstens Stufen.

5 g Impfmaterial je Liter der übersättigten Lösung zu, Ein besonders wichtiger Vorteil des vorliegenden üblicherweise 150 je Liter oder sogar mehr. Die Menge Verfahrens ist es, daß man nur ein Kristallisationsder eingesetzten Impfkristalle ist eine Angelegenheit gefäß und nur ein Lösungsgefäß braucht. Das erder Praxis. Die Obergrenze ist eine Funktion der 20 wünschte Isomere kristallisiert im Kristallisationsgefäß Viskosität der Aufschlämmung. Die Menge an an- in hoher optischer Reinheit aus, und das unerwünschte zuwendendem Impfmaterial hängt teilweise auch von Isomere bleibt im Lösungsgefäß ungelöst zurück. Bisder Teilchengröße ab, da kleinere Teilchen eine her hat man es bei der Trennung racemischer Mischungrößere Impffläche je Gewichtseinheit besitzen. Die gen durch direkte Kristallisation als notwendig er-Impfwirksamkeit (d. h, die Kombination der Menge 25 achtet, das Ausmaß der Herstellung sowohl des d- als und der Teilchengröße) lenkt die Geschwindigkeit des auch des L-Isomeren genau auszugleichen, damit die Abbaus der Übersättigung. Wenn die Menge gering Mutterlauge eine Lösung des Racemats enthält. Bei ist oder die Teilchen groß sind, ist die Geschwindigkeit den zwei benötigten Kristallisationsgefäßen machte gering. Große Mengen und kleine Teilchengrößen dies eine sorgfältige Lenkung der Temperatur und der erhöhen die Kristallisationsgeschwindigkeit. Je geringer 3Q Menge der Impfkristallfläche, welche für das Kristalldie Geschwindigkeit, desto mehr Verunreinigung ist wachstum zur Verfügung steht, erforderlich, da die' möglich; Aus praktischen Erwägungen ist die Aufent- Kristallisationsgeschwindigkeit von der zur Verfügung haltszeit in dem Lösegefäß im allgemeinen der im stehenden Fläche des Impfmaterials abhängig ist. Kristallisationsgefäß gleichgesetzt und eine gering- Bei dem vorliegenden Verfahren besteht keine Notfügige Menge des Löseisomeren in der festen Phase 35 wendigkeit, das Ausmaß der Bildung der D- und ist ausreichend, um eine ausgeglichene Sättigung in L-Isomeren auszugleichen, so daß sie genau gleich sind, einem bewegten Lösegefäß aufrechtzuerhalten. wenn es auch wünschenswert ist, daß das Impf-

Eine zweite Arbeitsweise zur Bildung einer über- kristallisomere von gleichförmiger, kleiner Teilchensättigten Lösung besteht darin, die Lösungen bei kon- größe ist, damit das Produkt, zur Erzielung einer stanter Temperatur zu halten und den pH-Wert der 40 hohen optischen Reinheit, in höchstmöglicher Gewäßrigen Lösung so einzustellen, daß die Löslichkeit schwindigkeit gebildet wird. Alles was erforderlich ist, des zu trennenden Bestandteils erhöht wird. Wenn besteht darin, daß die verarmte Lösung, welche aus demnach die racemische Mischung der Verbindung in dem Kristallisationsgefäß zurückkommt, bei einer· wäßriger Lösung eine schwach ionisierte Substanz ist, erhöhten Temperatur mit ausreichend racemischer aber in saurer oder alkalischer Lösung leicht Salze 43 Mischung in Berührung gebracht wird, um die Lösung bildet, kann man das zu trennende Material in einer in bezug auf das entfernte Isomere zu sättigen, wobei wäßrigen Lösung der Säure oder einer Base auflösen das andere Isomere in Lösung bei seinem Sättigungsund Übersättigung der Lösung erreichen, indem man punkt zurückgehalten wird. Bei Zugabe der festen die Lösung teilweise oder vollständig neutralisiert. So racemischen Mischung wird das Isomere, welches anwird im Falle eines Amins die racemische Mischung 50 schließend kristallisiert, in bevorzugter Weise aufin einer sauren Lösung gelöst, um eine gesättigte oder gelöst, und der optische Antipode bleibt in der Löannähernd gesättigte Lösung des Aminsalzes zu bilden. sungszone als ungelöster Feststoff zurück, welcher Die Übersättigung erreicht man dann durch teilweise gesammelt und zur Racemisierung abgetrennt wird, oder vollständige Neutralisierung des Salzes unter Ver- Bei einer Methode der kontinuierlichen Arbeitsweise Wendung von wasserlöslichem Alkali, wodurch man 55 pumpt man eine übersättigte Lösung der racemischen einen Anteil der Aminverbindung aus ihrer Salzform Mischung in ein Kristallisiergefäß und fügt Impfbefreit. In entsprechender Weise bildet man eine kristalle, mit einer Teilchengröße von annähernd wäßrige Lösung eines Salzes einer organischen Säure 50 Mikron in einer Konzentration von etwa 200 g/l durch Auflösen einer organischen Säure in einer der gesättigten Lösung hinzu. Die Kristallisation bealkalischen Lösung, welche die saure Funktion teil- 60 ginnt unmittelbar, und die erschöpfte Lösung entfernt weise oder vollständig neutralisiert, wie deren Am- man durch eine mit Leitblechen versehene Abzugsmonium oder Alkalisalz. Übersättigung erreicht man strecke mit einer derartigen Geschwindigkeit, daß die dann durch partielles Ansäuern der gesättigten Lö- übersättigte Lösung im Krislallisationsgefäß eine sung des Säuresalzes, wobei man auf diese Weise einen nominelle Verweilzeit von etwa 20 Minuten aufweist. Teil des Salzes in seine weniger lösliche freie Säureform 65 Die erschöpfte Lösung wird anschließend in einen umwandelt. Ablaßkessel gepumpt, die Temperatur um etwa 5 bis

Eine weitere Arbeitsweise zur Bildung einer über- 15°C erhöht und die recamische feste Mischung unter

sättigten Lösung besteht in der Verflüchtigung des Bewegung der zufließenden erschöpften Lösung in

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einer Menge zugefügt, welche gleich dem annähernd welcher die Temperatur der erschöpften Lösung auf doppelten der Menge des kristallinen Isomeren ist, das 35°C- der Temperatur des Lösekessels erhöht,
im Kristallisator aus der Lösung abgetrennt wurde (die Nachstehend wird ein typischer Versuchsverlauf zuzufügende Menge wird aus der optischen Drehung beschrieben. Sowohl Löse- als auch Kristallisierkessel der erschöpften Lösung berechnet). Damit die Lösung 5 werden mit Lösungen befällt,- welche bei der Tempeim Lösegefäß vollkommen gesättigt wird, ist es er- ratur des Kessels an racemischen Gemischen gesättigt forderlich, daß die zugefügte racemische Mischung sind. Die Lösung besteht aus ungefähr 50 g racemischer eine kleine Teilchengröße besitzt und daß die Lösung Mischung je Liter eines Lösungsmittelgemisches, welbei der erhöhten Temperatur des Lösegefäßes kräftig ches aus 70 Gewichtsprozent Isopropanol und 30 Gebewegt wird. Die auf diese Weise gebildete gesättigte io wichtsprozent Wasser bereitet wird. Dann wird die Lösung wird aus dem Lösegefäß durch ein Filter ent- Lösung mit einer solchen Geschwindigkeit gepumpt, fernt, um das ungelöste, unerwünschte Isomere und daß die nominelle Verweilzeit im Kristallisierkessel verbliebene Kristalle des erwünschten Isomeren ab- etwa 20 Minuten beträgt und der Umlauf im System zutrennen und eine spontane Kristallisation des Race- ausgeglichen ist. Impfkristalle von L-a-Acetylamiriomats aus der übersättigten Lösung im Kristallisier- 15 a-vanillyl-propionitril werden dem in Bewegung ge^ gefäß zu vermeiden. Das nach dieser Arbeitsweise haltenen Abschnitt des Kristallisierkessels in einer aus dem Lösekessel entfernte feste Material ist ein Menge von 200 g je Liter zufließender Lösung zuGemisch des unerwünschten Isomeren, welches mit gefügt. Die L-a-Acetylamino-a-vanillyl-propionitrilgeringen Mengen des erwünschten Isomeren ver- Kristalle, welche sich bilden, werden in einem Absetzunreinigt ist und welches man dann racemisieren und 20 bereich gesammelt und die Lösung in den Kristallisator dem Lösekessel zwecks weiterer Trennung zurück- gepumpt, um neuerlich an dem L-Isomeren gesättigt führen kann. zu werden. Eine racemische Mischung der d- und Bei einer anderen Verfahrensweise, welche zur Her- L-Isomeren fügt man unter Bewegung periodisch dem stellung von im wesentlichen reinen kristallinen Iso- Lösekessel in einer Menge zu, welche etwa dem doppelmeren im Kristallisiergefäß und seinem im wesentlichen 25 ten Gewicht der Kristalle, die im Kristallisierkessel reinen Antipoden im Lösegefäß führt, füllt man den hergestellt worden sind, äquivalent ist. Das in jedem Lösekessel mit Lösungsmittel und genügend racemi- Kessel hergestellte feste Material wird während des scher Mischung, um die Lösung bei der Temperatur ganzen Ablaufs des Verfahrens periodisch entfernt, des Lösegefäßes zu übersättigen. Dann läßt man das Die Verfahrensbedingungen sind nachstehend an-Verfahren in der oben beschriebenen Weise ohne die 30 geführt:
Zugabe weiterer racemischer Mischung arbeiten. Bei

dieser Arbeitsweise scheidet sich im Kristallisierkessel 1. Temperatur im Lösekessel 35° C

reines, kristallines Isomeres aus der Lösung ab, und 2. Temperatur im Kristallisierkessel 28⁰C

und das gewünschte Isomere wird aus dem Überschuß 3. Verweilzeit im Kristallisierkessel.. 20 Minuten

an racemischer Mischung aufgelöst, bis die gesamte 35 4. Rauminhalte im Kristallisierkessel

racemisehe Mischung aus dem Lösekessel erschöpft ist gesamt 221

und die Kristallisationsgeschwindigkeit im Kristalli- Kristallisierbereich 15 1

sierkessel praktisch auf Null fällt, wobei zu diesem 5. Kristallisiergeschwindigkeit 5,7 g/l und

Zeitpunkt die Lösung, welche in der Vorrichtung um- Stunde

läuft, in bezug auf das Isomere, welches bei der 40 6. Gesamtbetriebszeit 55V₄Stunden

Kristallisierkesseltemperatur auskristallisieren soll, ge- 7. L-N-Aceytl-Impfmenge ... 3000 g;200g/I

sättigt ist und in bezug auf dessen Antipoden über- 8. L-N-Acetyl auskristallisiert ...... 3910 g

sättigt ist. Das im Kristallisierkessel enthaltene feste 9. Durchschnittliche Temperatur-Material ist im wesentlichen reines kristallines Iso- differenz 7⁰C

meres, und der Feststoff, welcher im Auflösekessel 45

enthalten ist, ist dessen reiner Antipode. Die optische Drehung [«]₄₀₅ einer reinen Probe bei

einer Konzentration von 10 bis 20 mg/cm³ beträgt

—123°, während gemäß dem vorliegenden Beispiel

Beispiel! ^eme optische Drehung von —116,5° gemessen wurde

Kontinuierliche Trennung von a-Acetylamino-a-vanil-

lylpropionitril . .

Beispiel 2

Die Apparatur besteht aus zwei 30-1-Kesseln, welche ■ . . „

bei konstanter Temperatur gehalten werden. Der Auf- Ansatzw_e_1Se Trennung von .

lösungskessel ist innen mit Filtern ausgerüstet und 55 DL-a-Acetylammo^-vaniUyl-propiomtril

wird auf einer Temperatur von 35° C gehalten. Das Dieser Versuch wird in einer ähnlichen Vorrichtung

Kristallisiergefäß besteht aus einem 30-1-Kessel, welcher wie der im Beispiel 1 beschriebenen und mit dem mit einem inneren Absetzraum und einer mit Leit- gleichen Lösungsmittelgemisch ausgeführt, jedoch in blechen versehenen Abzugsstrecke ausgestattet ist. Die einem kleineren Maßstab und mit einem Kristalüsator, Lösung wird vom Lösekessel durch einen Wärme- 60 welcher mit inneren Filtern an Stelle eines Absetzaustauscher gepumpt, um ihre Temperatur auf 5O⁰C raumes versehen ist. Das Lösegefäß (ein 3-1-Harzzu erhöhen und jegliche Kerne der Kristalle der kessel) wird zu Anfang mit einer racemischen DL-Festracemischen Mischung, welche das Filter passieren, Stoffmischung gefüllt, welche im Verhältnis zu der aufzulösen. Ein zweiter Wärmeaustauscher in dieser erwarteten Produktion im Kristallisiergefäß steht. Der Leitung kühlt die Lösung auf die Kristallisations- 65 Kristallisierkessel wird mit Impfmaterial von geringer temperatur von 28°C. Die Leitung, welche die er- Teilchengröße gefüllt, welches eine große Oberfläche schöpfte Lösung vom Kristallisierkessel zum Löse- bietet (die Kristallisationsgeschwindigkeit ist von der kessel zurückführt, enthält einen Wärmeaustauscher, Oberfläche des Impfmaterials abhängig). Die Pump-

geschwindigkeit wird für eine nominelle Verweilzeit von 45 Minuten im Kristallisiergefäß und für einen ausgeglichenen Umlauf im System eingestellt. Es werden keine anschließenden Zugaben von DL-Feststoffen vorgenommen, und sobald der Versuch abgeschlossen ist, wird der Inhalt des Löse- und des Kristallisiergefäßes filtriert und der erhaltene Kuchen getrocknet. Die Temperatur des Lösegefäßes wird bei etwa 37⁰C und die Temperatur des Kristallisators bei etwa 25⁰C aufrechterhalten.

Verfahrensangaben

IO

Zeit	Lösekessel temperatur	Kristallisier kessel temperatur	Bemerkungen
	(⁰C)	(°C)
9.30 Uhr	36,8	33 bis 28	Beimpft
11.30 Uhr	36,9	25,0
12.30 Uhr	37,0	25,0
13.30 Uhr	36,9	25,0
15.30 Uhr	37,0	25,0
19.00 Uhr	37,0	25,0
20.00 Uhr	37,0	25,0
21.30 Uhr	37,0	25,0	Versuchsende

Zusammenstellung der Angaben

1. Kristallisiergeschwindigkeit 7,03 g/l und Stunde

2. Verweilzeit 45 Minuten

3. Temperaturdifferenz 12°

4. Materialbestand 98,7%

5. Gesamte Versuchsdauer .. 12 Stunden

6. Impf gutmenge 200 g/l

Impfgutgröße 50 Mikron

Oberfläche 5000 cm²/g

7. Qualität nach den Drehungen:

Produkt 100% L

Ω Feststoffe im Lösungs-

kessel 97,5% d

8. Nettomenge an kristallisiertem Produkt 157,4 g

Beispiel 3

Trennung von
DL-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)alanin(DOPA)

DOPA wurde durch Röntgenanalyse als racemische Mischung ermittelt (die Röntgen-Pulverdiagramme der dl- und der Isomeren-Formen sind identisch). Die DL-Form ist etwa doppelt so löslich als das Isomere (8,9 und 4,2 g/l in 0,00In-HCl bei 25°C).

Zwei gläserne 4-1-Harzkessel, welche mit Bewegungseinrichtungen, Leitblechen und inneren Röhrenfiltern aus Frittenglas ausgestattet sind, werden untereinander durch zwei Pumpen verbunden, deren jede von einem Satz der inneren Filter absaugt und in solcher Weise in den anderen Kessel übergeführt, daß ein kontinuierlicher Kreislauf des Filtriervorganges aufrechterhalten werden kann.

Zu Beginn wird eine Lösung von 0,3n-Salzsäure bei 45°C mit DL-DOPA in dem ersten der beiden Kessel gesättigt und zusätzliches dl-DOPA als feste Phase in diesem Kessel eingeführt. Bei 45 ⁰C gesättigtes Filtrat wird aus dem ersten Kessel in den zweiten Kessel gepumpt; gleichzeitig werden zusätzliches Lösungsmittel und Feststoff zugefügt, um das Volumen im »Lösekessel« aufrechtzuerhalten. Das Filtrat, welches in den zweiten Kessel (»Kristallisator«) gelangt, wird auf 32° C gekühlt und mit dem L-Isomeren als Impfmaterial in freier Berührung gelassen. Schließlich wird der Kreislauf vervollständigt, indem man aus den Filtern des »Kristallisators« zum »Lösekessel« zurückpumpt. Durch das Verfahren der selektiven Kristallisation kristallisiert L-Isomeres auf dem L-Impfmaterial in dem »Kristallisator« aus und das vom »Kristallisator« zurückgeführte Filtrat ist am L-Isomeren erschöpft, jedoch noch immer bei der Temperatur des Lösegefäßes an L-Isomerem gesättigt. In dem Lösegefäß findet der Vorgang der selektiven Auflösung des L-Isomeren in Gegenwart der DL-Feststoffe statt. Das Gesamtgewicht an DL-Feststoffen, welche dem Lösegefäß als feste Phase zugefügt werden, sobald man eine bei 45°C gesättigte Lösung erhalten hat, beträgt 800 g.

Nach 30stündigem Pumpen mit einer derartigen Geschwindigkeit, daß die nominelle Verweilzeit in jedem Kessel 1 Stunde beträgt, wird der Inhalt der beiden Gefäße getrennt filtriert. Man gewinnt aus dem »Kristallisator« 390 g an im wesentlichen reinem L-Isomeren (netto, nach Abzug des Impfmaterials). In entsprechender Weise ergeben sich aus dem Lösegefäß 410 g Feststoffe, welche aus 400 g des D-Isomeren und 10 g des L-Isomeren zusammengesetzt sind. Während das reine D-Isomere einen [<x]₀ von —30,1° bei einer Konzentration von 5,1 g/100 cm³ in HCl aufweist, beträgt der gefundene Wert für das nach diesem Beispiel gewonnene Produkt —13°.

Beispiel 4
Trennung von N-Benzoyl-dichloramphetamin

Auch diese Verbindung bildet eine racemische Mischung, wie durch Röntgenanalyse festgestellt wurde. Die Löslichkeit der DL-Form ist in Aceton oder o-Dichlorbenzol etwas weniger als zweimal so groß wie die des Isomeren.

Die Apparatur ist ähnlich der im obigen Beispiel 3 beschriebenen. In einem 20-Stunden-Versuch unter Verwendung von o-Dichlorbenzol als Lösungsmittel beträgt die Gewinnung von reinem L-Isomeren im »Kristallisator« 78 g (netto nach Abzug des Impfmaterials). Die feste Phase, welche in dem »Lösegefäß« zurückbleibt, wiegt ebenfalls 78 g und ist im wesentlichen reines D-Isomeres. Im Verlaufe des Versuches wurde eine Gesamtmenge von 156 g der DL-Form über das ursprünglich in Lösung befindliche hinaus dem »Lösegefäß« zugeführt. Die optische Drehung des N-Benzoyl-3,4-dichlor-amphetamins beträgt —89 bis —90°, während das reine Produkt eine Drehung von —92° aufweist (gemessen in Methanol bei l%ig^er Konzentration).

Beispiel 5

Trennung von
DL-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-aminopropan-l,3-diol

Auch diese Verbindung bildet eine racemische Mischung, wie durch Röntgenanalyse festgestellt wurde. Die Löslichkeit der DL-Form in Isopropanol beträgt etwa das Doppelte von der des Isomeren.

Die Apparatur ist der im Beispiel 3 beschriebenen, ähnlich. Das Lösungsmittel ist Isopropanol. Nach 30stündiger Versuchsdauer entfernt man 285 g im wesentlichen reines'L-Isomeres aus dem »Kristallisator« und 295 g Feststoffe, welche 290 g des L-Isomeren

«nthalten, werden aus dem »Lösegefaß« entfernt. Während des ganzen Versuchs wird zwischen den Gefäßen eine Temperaturdifferenz von 25 ⁰C aufrechterhalten.

Die optische Drehung [oc]_rm des reinen Materials beträgt bei l%iger Konzentration in Methanol —23,7 bis —24,0°, während die Drehung gernäß dem vorliegenden Beispiel einen Wert von —23,0° ergibt.

Bei allen obigen Beispielen zeigt die Lösung, welche aus dem Lösungsgefäß austritt, eine optische Drehung von im wesentlichen 0°, was bedeutet, daß in dem »Lösegefäß« ein Wiederausgleiehen der optischen Aktivität stattfindet.

Claims

Patentansprüche: *5

1. Verfahren zur Trennung racemischer Gernische der optisch aktiven D- und L-Enantiomorphen von «■'Acetylamino-a-vanillyl'propionitril, 3-(3,4»Dihydroxyphenyl)-alanin, N-Benzoyl-dichlorampet' so amin, Threp-l-(p^nitrophenyl)-2-arninopropan* l,3»d/ipl, Natriumammoniumtartrat, Zinkammo» niumlactaten, Atropinsulfat, Düactyldiamid oder Histidin-monohydrochlorid durch Animpfen einer Übersättigten Lösung der racemischen Mischung mit dem gewünschten kristallisierten Enantiomorpfi und Abtrennen des auskristallisierten Enantio* von der Mutterlauge, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) die Löslichkeit der nach der Abtrennung des auskristallisierten Enantiomorphen erhaltenen Lösung bezüglich des auskristallisierten Enantiomorphs erhöht,

(b) zu der Lösung mindestens die doppelte Menge, bezogen auf das auskristallisierte Enantiomorphe, an feinzerteilter, fester racemischer Mischung gibt,

(c) den nicht gelösten optischen Antipoden abtrennt, ihn gegebenenfalls in an sich bekannter Weise racemisiert und wieder in Stufe (b) verwendet und

(d) die Mutterlauge der Stufe (c) wieder in eine übersättigte Lösung überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man wenigstens 5 g eines kristallinen Enantiomorphen mit einer Teilchengröße von 50 bis 200 Mikron zu jedem Liter der übersättigten Lösung des racemischen Gemische zufügt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein racemisches Gemisch von p- und L-öi-Acetylamino-a-vanillyl-propionitril mit etwa 150 bis 20Qg a-Acetylamino-a-vanillylpropionitril je Liter der übersättigten Lösung in Form von Kristallen mit einer Teilchengröße von 50 bis 100 Mikron in Berührung bringt.